專利名稱：頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說是提供抗菌藥物一頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物
及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
目前，公開的文獻(xiàn)僅報道了頭孢唑肟鈉(Ceftizoxime sodium) (C13H12N5Na05S2，分 子量405. 38， CAS號68401-82-1)，到目前為止，國內(nèi)外尚沒有公開的文獻(xiàn)報道本發(fā)明的 頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物及其制備方法和用途。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所涉及的是頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物及其制備方法和用途，進(jìn)一步說，是涉 及抗菌感染藥物，即烷基酰乙醛亞硫酸藥學(xué)上可接受鹽結(jié)晶水合物及其制備方法和用途， 其分子式為C13H12N5Na05S2 nH20， n = 1. 5 1. 85。 本發(fā)明獲得的含有結(jié)晶水的頭孢唑肟鈉，令人驚奇的是，含結(jié)晶水的頭孢唑肟鈉
引濕性遠(yuǎn)低于含有不結(jié)晶水的頭孢唑肟鈉，含有結(jié)晶水的頭孢唑肟鈉比不含結(jié)晶水的更能
穩(wěn)定的存在，便于儲存和運(yùn)輸，易于制成制劑。此外，無水物的潮解使得在處理時要隔絕空
氣防止粘連等，而水合物具有良好的滑動性，從而改善制劑的可操作性。 令人驚奇的是，特征性的，本發(fā)明的水合物的熱分析(TG-DSC或者TG-DTA)圖譜的
失重平臺下具有對應(yīng)的吸熱峰，熱分析圖譜顯示出頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物，如頭孢唑肟鈉
1. 82水合物、頭孢唑肟鈉1. 75水合物、頭孢唑肟鈉1. 5水合物等。 本發(fā)明的頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物能穩(wěn)定存儲。將頭孢唑肟鈉水合物和無水物樣 品進(jìn)行引濕性試驗取頭孢唑肟鈉無水物和本發(fā)明的水合物約5g，置于干燥恒重的表面 皿中，精密稱重，25t:、相對濕度為70%，分別于試驗0h和48h取樣，計算引濕增重的百分 率，結(jié)果顯示，無水物引濕性比本發(fā)明的水合物都高得多，本發(fā)明的頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物 能更好地穩(wěn)定存儲結(jié)果見表1。在RH75^、3(TC條件下，將頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物樣品密 閉西林瓶中進(jìn)行6個月的加速穩(wěn)定性試驗，頭孢唑肟鈉HPLC法測定含量與純度的條件 C18(250mmX4. 6mm，5iim)乙腈_磷酸鹽緩沖液(取擰檬酸1. 42g，無水磷酸氫二鈉1. 73g， 加水溶解并稀釋至1000ml，調(diào)節(jié)pH值至3. 6) (85 : 15)為流動相；檢測波長為254nm，柱溫 為4(TC，流速lml/min，測定發(fā)現(xiàn)其含量基本不變，有關(guān)物質(zhì)無明顯增加。試驗結(jié)果說明本
發(fā)明的頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物具有良好的存儲穩(wěn)定性。
表l.引濕試驗結(jié)果 取樣時間(48小時) 與0小時相比，增重％ 頭孢唑肟鈉1. 75水合物 1. 37 頭孢唑后鈉無水物 7.69 頭孢唑肟鈉衍生物——頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物的制備包括如下方法 方法A.在反應(yīng)容器中，加頭孢唑肟酸，加水、Cl-C6的低分子醇、四氫呋喃、乙腈中的一種或幾種，攪拌，1(TC下滴加C1-C12的低分子胺，攪拌溶解，加活性炭0. lg，攪拌30 分鐘，過濾，水洗，過濾，1(TC下在濾液中滴加碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉、 異辛酸鈉的一種或幾種與水、Cl-C6的低分子醇、四氫呋喃、C3-C8的低分子酮中的一種或 幾種的溶液，攪拌0. 5-3小時，用無機(jī)酸或有機(jī)酸或其溶液調(diào)節(jié)pH至7. 0左右，緩慢滴加 Cl-C6的低分子醇、C2-C8的低級醚、C3-C6的低分子酮、C2-C8的低級酯、C1-C6的低級鹵代 烴中的一種或幾種，1(TC以下放置，使固體充分析出，抽濾，少量C1-C6的低分子醇、C2-C8 的低級醚、C3-C6的低分子酮洗1-3次，過濾，所得固體用水與Cl-C6的低分子醇、C2-C8的 低級醚、C3-C8的低分子酮、Cl-C6的低級鹵代烴中的一種或幾種溶劑重結(jié)晶一次或多次， l(TC以下放置，使結(jié)晶充分析出，過濾，干燥，得頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物； 其中，反應(yīng)中所使用的頭孢唑肟酸ci-ci2的低分子胺堿(碳酸鈉、碳酸氫鈉、 氫氧化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉)的摩爾比一般可為i : 0.5-1.1 : 0.5-1. i;頭孢
唑肟酸(重量g)與水、Cl-C6的低分子醇、四氫呋喃、乙腈中的一種或幾種(體積ml)的 比為一般為l(g) : 1.5 20(ml);結(jié)晶或重結(jié)晶中使用的水與有機(jī)溶劑的體積比一般為 1 : 5 50。 或者方法B.在反應(yīng)容器中，加頭孢唑肟酸，加水、C1-C6的低分子醇、四氫呋喃、乙 腈中的一種或幾種，攪拌，在1(TC下在濾液中滴加碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、辛 酸鈉、異辛酸鈉的一種或幾種與水、C1-C6的低分子醇、四氫呋喃、C3-C8的低分子酮中的一 種或幾種的溶液，攪拌反應(yīng)0. 5-3小時，用無機(jī)酸或有機(jī)酸或其溶液調(diào)節(jié)pH至7. 0左右，緩 慢滴加Cl-C6的低分子醇、C2-C8的低級醚、C3-C6的低分子酮、C2-C8的低級酯、Cl-C6的 低級鹵代烴中的一種或幾種，1(TC以下放置，使固體充分析出，過濾，少量C1-C6的低分子 醇、C2-C8的低級醚、C3-C8的低分子酮洗1-3次，過濾，所得固體用水與Cl-C6的低分子醇、 C2-C8的低級醚、C3-C6的低分子酮、Cl-C6的低級鹵代烴中的一種或幾種為結(jié)晶溶劑進(jìn)行 一次或多次重結(jié)晶，過濾，干燥得頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物。 其中，反應(yīng)中所使用的頭孢唑肟酸堿(碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、辛
酸鈉、異辛酸鈉)的摩爾比一般可為i : o. 5-1. i : o. 5-1. i ;頭孢唑肟酸(重量g)與水、
Cl-C6的低分子醇、四氫呋喃、乙腈中的一種或幾種(體積ml)的比為一般為l(g) : 1.5 20(ml);結(jié)晶或重結(jié)晶中使用的水與有機(jī)溶劑的體積比一般為1 : 5 50。
頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物的結(jié)晶或重結(jié)晶溶劑選自水、乙腈、四氫呋喃、甲醇、乙醇、 異丙醇等；C2-C8的低級酯，包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯等；乙醚、甲乙醚，異丙醚； 二氯甲烷、氯仿等中的一種或幾種；頭孢唑肟鈉結(jié)晶結(jié)晶或重結(jié)晶溶劑，優(yōu)選水、甲醇、乙 醇、異丙醇，四氫呋喃、乙酸乙酯、乙醚、異丙醚、二氯甲烷、氯仿中的一種或幾種。在本發(fā)明 的制備方法中，在重結(jié)晶過程中先用水溶解頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物，溶解后可以使用活性 炭脫色，再用本發(fā)明限定的有機(jī)溶劑使其結(jié)晶。本發(fā)明的頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物可具有不 同的晶型。 本發(fā)明中的低級醇或低分子醇的碳原子數(shù)定義為Cl-C6 (即1-6個碳原子的醇)， 如甲醇、乙醇、異丙醇等；低級醚或低分子醚的碳原子數(shù)定義為C2-C8，如乙醚、丁醚等；低 級鹵代烴的碳原子數(shù)定義為Cl-C6，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；低級酯的碳原子數(shù) 定義為C2-C8，除非特別指明為甲酸低級酯的外，否則為包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙 酯等；低分子直鏈或支鏈烷烴或環(huán)烷烴的碳原子數(shù)定義為C5-C10，包括戊烷、正己烷、環(huán)己烷、石油醚等；低分子芳香烴的碳原子數(shù)定義為C6-C12，包括苯，甲苯等；C1-C6的低級酸的 碳原子數(shù)定義為1-6個碳原子的有機(jī)酸，包括甲酸、乙酸、丙酸等；C3-C8的低分子酮定義為 3-8個碳原子的酮，包括丙酮，丁酮、異己酮等；C1-C12的低分子胺定義為l-12個碳原子的 有機(jī)胺，包括二甲胺、二乙胺、三乙胺、環(huán)己胺、二環(huán)己胺等；關(guān)于任何一類描述為"低級或低 分子"化合物的碳原子數(shù)量的標(biāo)記方法只要在文本中出現(xiàn)一次，其它任何未進(jìn)行標(biāo)記的描 述為"低級或低分子"的同類化合物的碳原子數(shù)與本文本中已經(jīng)標(biāo)明的數(shù)量是一致的。
本發(fā)明的產(chǎn)物的干燥方式可以為在不同溫度(如20-100°C )、干燥時間(0. 5小時 到數(shù)日)、或附有其它干燥劑(包括硅膠，五氧化二磷、無水氯化鈣、無水硫酸鈉等)的環(huán)境 條件下、或使用常壓或減壓的方式對最后的產(chǎn)物進(jìn)行干燥。其干燥溫度優(yōu)選在30-60°C。
本發(fā)明的頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物用途本發(fā)明的頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物用于制 備固體制劑、注射劑、其中注射劑包括注射用凍干粉針制劑、無菌分裝粉針制劑、片劑、膠囊 劑、顆粒劑等；并可用于制備頭孢唑肟鈉無水物。無水物的制備可由本發(fā)明的結(jié)晶水合物經(jīng) 不同的干燥方法獲得，其制備可在不同溫度(如60-10(TC)、干燥時間(數(shù)小時到數(shù)日)、或 附有其它干燥劑(包括硅膠，分子篩、五氧化二磷、氫氧化鈉、無水碳酸鈉、無水氯化鈣、無 水硫酸鈉、無水硫酸鎂等)的環(huán)境條件下、或并使用常壓或減壓的方式對最后的產(chǎn)物進(jìn)行 干燥，也可先由苯蒸餾帶水的方法，并結(jié)合其它本文中描述的干燥方法干燥后獲得。
用于制備片劑(包括口含片，速崩片等)、膠囊、顆粒劑，其中可含有藥學(xué)上可接 受的填充劑，如淀粉、變性淀粉、乳糖、微晶纖維素、環(huán)糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸鈣、氨基酸 等；藥學(xué)上可接受的崩解劑，如淀粉、變性淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡 咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、表面活性劑(十二烷基硫酸鈉等)；藥學(xué)上可接受的潤濕劑 和粘合劑，如膠化淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻 酸及其鹽；藥學(xué)上可接受的潤滑劑和助流劑，如硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇4000-8000、滑
石粉、微粉硅膠、十二烷基硫酸鎂等；藥學(xué)上可接受的甜味劑和香精，如阿斯巴甜、甜蜜素、 糖精鈉、三氯蔗糖、食用香精等； 本發(fā)明的結(jié)晶水合物不同于無水物的潮解使得在處理時要隔絕空氣防止粘連等，
而結(jié)晶水合物具有良好的滑動性，從而改善制劑的可操作性；并使制備的固體制劑具有良
好的溶出性能，使得其容易被吸收進(jìn)入血液循環(huán)，改善生物利用度，并有利于快速發(fā)揮其作
用。從另一個方面，使得其防止出現(xiàn)在進(jìn)行無菌分裝時不易因為吸潮而導(dǎo)致分裝時產(chǎn)生堵
塞使得裝量發(fā)生差異導(dǎo)致劑量不足，從而帶來產(chǎn)品的不合格，或因為不合格的產(chǎn)品沒有被
抽檢到形成實(shí)際上的漏檢，進(jìn)而流入市場，在臨床治療中對患者的治療代理負(fù)面的效果，或
者因劑量不足危及病人的生命。或者在分裝時，因為吸潮而導(dǎo)致整個生產(chǎn)線被迫暫停，嚴(yán)重
降低設(shè)備的生產(chǎn)能力，大大增加工時費(fèi)用等的隱患。 頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物的針劑，其制備方法為 無菌分裝的粉針的制備按照通常慣例使用無菌原料進(jìn)行分裝。 凍干粉針制劑的制備方法為取頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物，可以加藥學(xué)上可接受凍 干支持劑或輔形劑、穩(wěn)定劑、注射用水，攪拌使溶解，若需要，可用藥學(xué)上可接受的酸堿調(diào)節(jié) pH為6. 0 8. O，加活性碳0. 005 0. 5% (W/V)攪拌15 45min，過濾，補(bǔ)水，無菌過濾， 按0. 5 2g/瓶分裝，冷凍干燥，壓塞，得成品。 其藥學(xué)上可接受的pH調(diào)節(jié)劑可以是藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸、無機(jī)堿或有機(jī)堿，也可以是廣義的路易斯酸或堿，可以含有一種或者幾種，可以是鹽酸、磷酸、丙酸、 醋酸及醋酸鹽、如醋酸鈉等，乳酸以及乳酸藥用鹽、枸櫞酸藥用鹽、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸 氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、酒石酸及其藥用鹽、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、 反丁烯二酸、順丁烯二酸、多羥基羧酸及藥用鹽，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、蘋果酸、 蘇糖酸、葡庚糖酸等中的一種或者幾種。 其藥學(xué)上可接受的抗氧劑和穩(wěn)定劑可以是亞硫酸、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦亞硫 酸鹽、連二亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽，有機(jī)硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巰基丙醇、巰基乙酸及 鹽、硫代乳酸及鹽、硫代二丙酸及鹽、苯酚類化合物，如沒食子酸及鹽、咖啡酸、咖啡酸鹽、阿 魏酸、阿魏酸鹽、二叔丁基對苯酚、2，5-二羥基苯甲酸、2，5-二羥基苯甲酸鹽、苯酚或其衍 生物、水楊酸或其鹽；抗壞血酸及抗壞血酸鹽、異抗壞血酸及異抗壞血酸鹽、煙酰胺、酒石 酸、硝酸鹽、磷酸鹽、醋酸藥用鹽、檸檬酸鹽、EDTA及EDTA鹽、如EDTA 二鈉、EDTA四鈉、N- 二 (2-羥乙基)甘氨酸等中的一種或者幾種。 去熱源和除菌方式可以是加入配液量0.005 3%的活性炭去熱源，微孔濾膜除 菌和熱壓滅菌，也可以采用超濾除菌、去熱源。超濾方法中，超濾器可選用平板式、巻式、管 式、中空纖維式或圓盒式等，優(yōu)選巻式和中空纖維式超濾器，采用截留相對分子質(zhì)量為5萬 至30萬的濾膜除去大部分發(fā)熱性物質(zhì)和細(xì)菌后，再采用截留相對分子質(zhì)量4000 30000 的超濾膜除去剩余熱源，優(yōu)選相對分子質(zhì)量6000 30000的超濾膜。 本發(fā)明的頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物，適用于；用于制備對革蘭氏陽性或陰性細(xì)菌敏 感菌所致的人或動物的呼吸系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、五官、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、敗血癥、 皮膚軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染、肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致腦膜炎和單純性淋病等 疾病的治療或預(yù)防的藥物中的應(yīng)用。 用量用法一般情況下，對于頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物1.成人常用量一次1 2g，每8 12小時1次；嚴(yán)重感染者的劑量可增至一次3 4g，每8小時1次。治療非復(fù) 雜性尿路感染時， 一次0. 5g，每12小時1次。2. 6個月及6個月以上的嬰兒和兒童常用量 按體重一次50mg/kg，每6 8小時l次。3.腎功能損害者腎功能損害的患者需根據(jù)其損 害程度調(diào)整劑量?？捎米⑸溆盟?、氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液溶解后緩慢靜脈注射，亦 可加在10%葡萄糖注射液、電解質(zhì)注射液或氨基酸注射液中靜脈滴注30分鐘 2小時。


圖1為頭孢唑肟鈉1. 75水合物的熱分析圖譜。 熱分析測試條件Setaram公司Setsys 16，樣品量5mg左右，升溫速度10K/min， N2流速50ml/min，溫度室溫 400。C左右。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1頭孢唑肟鈉1. 75水合物的制備在50ml三角瓶中加頭孢唑肟酸10g、水 20ml，攪拌使成懸浮液，在5t:下滴加三乙胺4ml，攪拌溶解，加活性炭0. lg，攪拌30分鐘， 抽濾，水洗，抽濾，5t:下在濾液中滴加20ml異辛酸鈉和乙醇混合溶液(含異辛酸鈉6. 5g)， 攪拌，冰醋酸調(diào)節(jié)pH至7. 0左右，緩慢滴加丙酮50ml和乙醇150ml混合溶液，5°C以下放 置，使固體充分析出，抽濾，少量乙醇洗3次，抽濾，所得固體用水-乙醇-丙酮混合溶劑重
6結(jié)晶，5t:以下放置，使結(jié)晶充分析出，抽濾，4(rC真空干燥4h左右，得類白色結(jié)晶5. 8g， X 粉末衍射在3-80°范圍內(nèi)測定有多個明顯的特征峰，熔點(diǎn)205t:分解(ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS,未校正)，HPLC :純度99 % ;卡氏法測定水分為7. 26 % ，熱分 析平臺失重約7. 1%，這與樣品含有1. 75個結(jié)晶水的結(jié)果(理論值7. 22% )在誤差范圍 內(nèi)，元素分析理論值C 35. 74%，H 3. 58%，N 16.03%， S 14. 68%， Na5. 26% ;實(shí)測值C 35. 68%， H 3. 63%， N 16. 11%， S 14. 76%， Na5. 34%。 實(shí)施例2頭孢唑肟鈉1. 75水合物的制備在250ml三角瓶中加頭孢唑肟酸20g、 水50ml，攪拌使成懸浮液，在5t:下滴加無水碳酸鈉2. 9g的水溶液20ml，攪拌使溶，加活性 炭0. 2g，攪拌30分鐘，抽濾，水洗，抽濾，用冰乙酸調(diào)節(jié)pH至7. 0左右，緩慢滴加丙酮100ml 和乙醇250ml，5t:以下放置，使固體充分析出，抽濾，少量乙醇洗3次，抽濾，所得固體用水、
乙醇、異丙醇、異丙醚為結(jié)晶溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，5t:以下放置，使結(jié)晶充分析出，抽濾，4(rc真
空干燥4h左右，得類白色結(jié)晶14. lg，熔點(diǎn)204。C分解(ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS,未校正)，HPLC :純度99. 0% ;卡氏法測定水分為7. 16%，熱分析平臺失重約 7. 21 %，這與樣品含有1. 75個結(jié)晶水的結(jié)果(理論值7. 22% )在誤差范圍內(nèi)，元素分析 理論值C 35.74%，H 3.58%， N 16.03%， S 14. 68%， Na5. 26% ;實(shí)測值C 35.63%， H 3. 65%，N 16. 08%，S 14. 61 % ， Na5. 21 % 。 實(shí)施例3取頭孢唑肟鈉水合物100g，攪拌使溶，加甘露醇20g， EDTA 二鈉0. 05g， 加注射用水400 500ml左右，攪拌使溶，用l-5M左右的檸檬酸和磷酸氫二鈉溶液調(diào)節(jié)pH 為6. 5 7. 5，加活性碳0. 01 0. 5% (W/V)攪拌15-30min，過濾，用0. 22微米微孔濾膜過 濾，按0. 5g/瓶或lg/瓶分裝，真空冷凍干燥，壓塞，得成品。 實(shí)施例4取無菌的頭孢唑肟鈉水合物10Kg，以無菌分裝工藝按O. 5g/瓶或0. 75g/ 瓶或lg/瓶或2g/瓶分裝，加塞、壓塞，軋鋁蓋得成品。 實(shí)施例5取無菌的頭孢唑肟鈉1. 75結(jié)晶水合物2Kg，以無菌分裝工藝按主藥
0. 5g/瓶或lg/瓶或1. 5g/瓶分裝，加塞、壓塞，軋鋁蓋得成品。 實(shí)施例6頭孢唑肟鈉1. 75結(jié)晶水合物片或膠囊(50mg/粒) 處方頭孢唑肟鈉1. 75結(jié)晶水合物 50g 微晶纖維素 145g 羧甲基淀粉鈉 5g 5% PVP K30(50X的乙醇水溶液) 適量 硬脂酸鎂 2g 將頭孢唑肟鈉1. 75結(jié)晶水合物、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉過100目篩，混勻，用 5% PVP 30的50%的乙醇水溶液適量為粘合劑制軟材，過18-24目篩制粒，干燥，過14-20 目篩整粒后，加硬脂酸鎂混合，壓片或灌裝膠囊。 實(shí)施例7頭孢唑肟鈉1. 75結(jié)晶水合物口含片(100mg/片) 處方頭孢唑肟鈉1. 75結(jié)晶水合物 100g 甘露醇 180g 低取代羥丙基纖維素 20g 5 % PVPK30 (50 %的乙醇水溶液) 適量 硬脂酸鎂 2g
7
將頭孢唑躬鈉1. 75結(jié)晶水合物、甘露醇、低取代羥丙基纖維素過100目篩，混勻， 用5XPVP 30的50%的乙醇水溶液適量為粘合劑制軟材，過18-24目篩制粒，干燥，過 14-20目篩整粒后，加硬脂酸鎂混合，壓片。 可以理解，從本專業(yè)角度，很多細(xì)節(jié)的變化是可能的，這并不因此限制本發(fā)明范圍 和精神，本發(fā)明并不限于上述實(shí)施例。
權(quán)利要求
頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物，其特征在于分子式為C13H12N5NaO5S2·nH2O，n＝1.5～1.85。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物，其特征在于為頭孢唑肟鈉結(jié)晶 1. 75水合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物，其特征在于為頭孢唑肟鈉結(jié)晶1. 5 水合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物的制備方法，其特征在于其制備方 法包括方法A.在反應(yīng)容器中，加頭孢唑肟酸，加水、C1-C6的低分子醇、四氫呋喃、乙腈中的一 種或幾種，攪拌，1(TC下滴加C1-C12的低分子胺，攪拌溶解，加活性炭0. lg，攪拌30分鐘，抽 濾，水洗，過濾，1(TC下在濾液中滴加碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉、異辛酸 鈉的一種或幾種與水、Cl-C6的低分子醇、四氫呋喃、C3-C8的低分子酮、Cl-C6的低級鹵代 烴中的一種或幾種的溶液，攪拌反應(yīng)O. 5-3小時，用無機(jī)酸或有機(jī)酸或其溶液調(diào)節(jié)pH至7. 0 左右，緩慢滴加Cl-C6的低分子醇、C2-C8的低級醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低級酯中 的一種或幾種，1(TC以下放置，使固體充分析出，抽濾，少量C1-C6的低分子醇、C2-C8的低 級醚、C3-C6的低分子酮洗1-3次，過濾，所得固體用水與Cl-C6的低分子醇、C2-C8的低級 醚、C3-C6的低分子酮、Cl-C6的低級鹵代烴中的一種或幾種溶劑重結(jié)晶一次或多次，1(TC 以下放置，使結(jié)晶充分析出，過濾，干燥，得頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物；或者方法B.在反應(yīng)容器中，加頭孢唑肟酸，加水、C1-C6的低分子醇、四氫呋喃、乙腈中 的一種或幾種，攪拌，在1(TC下在濾液中滴加碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉、 異辛酸鈉的一種或幾種與水、Cl-C6的低分子醇、四氫呋喃、C3-C8的低分子酮中的一種或 幾種的溶液，攪拌反應(yīng)0. 5-3小時，用無機(jī)酸或有機(jī)酸或其溶液調(diào)節(jié)pH至7. 0左右，緩慢 滴加Cl-C6的低分子醇、C2-C8的低級醚、C3-C6的低分子酮、C2-C8的低級酯、Cl-C6的低 級鹵代烴中的一種或幾種，1(TC以下放置，使固體充分析出，過濾，少量C1-C6的低分子醇、 C2-C8的低級醚、C3-C6的低分子酮洗1-3次，過濾，所得固體用水與Cl-C6的低分子醇、 C2-C8的低級醚、C3-C8的低分子酮、Cl-C6的低級鹵代烴中的一種或幾種為結(jié)晶溶劑進(jìn)行 一次或多次重結(jié)晶，過濾，干燥得頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物用途，其特征在于用于制備固體制 劑、注射劑、其中注射劑包括注射用凍干粉針制劑、無菌分裝粉針制劑、片劑、膠囊劑、顆粒 劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物用途，其特征在于用于制備頭孢唑 月虧鈉無水物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物用途，其特征在于用于制備對革蘭 氏陽性或陰性細(xì)菌敏感菌所致的人或動物的呼吸系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、五官、尿路感染、腹腔感 染、盆腔感染、敗血癥、皮膚軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染、肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致腦 膜炎和單純性淋病等疾病的治療或預(yù)防的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物及其制備方法和用途，該頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物具有較好的存儲穩(wěn)定性，適用于制備對革蘭氏陽性或陰性細(xì)菌敏感菌所致的人或動物的呼吸系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、五官、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、敗血癥、皮膚軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染、肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致腦膜炎和單純性淋病等疾病的治療或預(yù)防的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61K9/48GK101781316SQ20101012796
公開日2010年7月21日 申請日期2010年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月17日
發(fā)明者劉力 申請人:劉力