專利名稱：：一種石杉堿甲固體組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種石杉堿甲口服固體組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：石杉堿甲是從天然植物千層塔中提取的生物堿活性物質(zhì)，具有明顯的抗膽堿酯酶作用，是一種可逆性強效低毒乙酰膽堿酯酶(AchE)抑制劑，它通過抑制乙酰膽堿酯酶對乙酰膽堿的水解作用而提高突觸間的乙酰膽堿濃度，達到激活腦內(nèi)膽堿能遞質(zhì)系統(tǒng)的功能。神經(jīng)病理學(xué)的研究證實了學(xué)習(xí)和記憶力的喪失與乙酰膽堿能神經(jīng)功能的下降有直接的關(guān)系，石杉堿甲具有治療記憶障礙和癡呆作用，一般用于良性記憶障礙，提高患者指向記憶、聯(lián)想學(xué)習(xí)、圖像回憶、無意義圖形再認識及人像回憶等能力。對癡呆患者和腦器質(zhì)性病變引起的記憶障礙亦有改善作用?；瘜W(xué)名稱為(5R，服，llE)-5-氨基-11-乙叉基-5，6，9，10-四氫-7-甲基_5，9-甲撐環(huán)辛并(b)吡啶-2(lH)酮；分子式C15H18N20;分子量242.32。CN1110140、CN1306960等專利中已公開多種石杉堿甲提取分離方法及其制劑的制備方法，但未查閱到有關(guān)其穩(wěn)定性和有關(guān)物質(zhì)方面研究的資料。我們在研究中發(fā)現(xiàn)石杉堿甲口服固體制劑很不穩(wěn)定，易發(fā)生降解。通過對市售口服片劑的有關(guān)物質(zhì)進行檢測，也發(fā)現(xiàn)同樣存在主藥降解致使有關(guān)物質(zhì)超標(biāo)的現(xiàn)象，貯存四個月的產(chǎn)品即已出現(xiàn)有關(guān)物質(zhì)高達7%，大大超過國家藥典標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的小于4%的限度。由于石杉堿甲口服固體制劑中的主藥的降解會導(dǎo)致其含量降低，同時，有關(guān)物質(zhì)的增加可能會影響治療效果甚至產(chǎn)生不良反應(yīng)。因此，保證石杉堿甲口服固體制劑中有效成分的穩(wěn)定性和控制有關(guān)物質(zhì)的量具有重要的意義。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種穩(wěn)定的石杉堿甲固體組合物，達到改善主藥穩(wěn)定性，減少主藥的降解，避免有關(guān)物質(zhì)超標(biāo)的目的。本發(fā)明要解決的另一個技術(shù)問題是提供上述組合物的制備方法。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明人通過分析影響石杉堿甲穩(wěn)定性的因素，改變主藥與輔料的配伍來改善其穩(wěn)定性。石杉堿甲為白色或類白色結(jié)晶性粉末，在甲醇中易溶，在乙醇中溶解，在水中不溶，在0.Olmol/L鹽酸中微溶。本品含伯胺基，易氧化、降解。從結(jié)構(gòu)上分析，在酸性溶液中，伯胺成鹽，結(jié)構(gòu)趨于穩(wěn)定。因此，加入pH劑即可大大改善石杉堿甲口服固體制劑的穩(wěn)定性。本發(fā)明所述的穩(wěn)定的石杉堿甲固體組合物，包含有效劑量的石杉堿甲、填充劑、pH調(diào)節(jié)劑和潤滑劑。進一步地說，石杉堿甲約為組合物重量的0.020.09%，填充劑約為93.2199.58%，pH調(diào)節(jié)劑約為0.11.7%，潤滑劑約為0.35%所述pH調(diào)節(jié)劑選自枸櫞酸、磷酸、鹽酸，優(yōu)選枸櫞酸。所述填充劑選自微晶纖維素、乳糖或淀粉中的一種或幾種，優(yōu)選微晶纖維素。所述潤滑劑選自滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂中的一種或幾種。本發(fā)明所述的穩(wěn)定的石杉堿甲固體組合物，可以是膠囊或片劑的形式。上述石杉堿甲口服固體組合物的制備方法如下先將pH調(diào)節(jié)劑溶解于水中，向其中加入一定量的石杉堿甲，溶解后與填充劑混合攪拌均勻后，進行濕法制粒。制粒完畢，采用流化床干燥，整粒，與潤滑劑混合，最后進行膠囊填充或壓片。本發(fā)明所述的石杉堿甲固體組合物很好地解決了石杉堿甲口服固體制劑穩(wěn)定性不好，主藥易降解，有關(guān)物質(zhì)容易超標(biāo)的問題，同時制備工藝簡單，便于操作，易于工業(yè)化大生產(chǎn)。12個月長期穩(wěn)定性試驗和3個月加速試驗的結(jié)果表明，本發(fā)明制得的制劑質(zhì)量穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的要求?？梢詾閺V大患者提供更加安全、有效的石杉堿甲口服固體制劑。具體實施方式實施例1將0.5g枸櫞酸溶解于60ml水中，取約50ml加入0.05g石杉堿甲溶解，然后加入制粒機中，余下的10ml枸櫞酸水溶液沖洗溶解主藥的容器，沖洗液加入制粒機。再向其中投入119g微晶纖維素混合，中速攪拌均勻。然后在高速攪拌下，開啟切刀，進行濕法制粒。制粒完畢，進行流化床干燥，進風(fēng)溫度為85t:，出風(fēng)溫度為6(rC。最后將干燥的顆粒與0.7g硬脂酸鎂混合30min，填充4號膠囊IOOO粒，測得膠囊重約120mg/粒，其中石杉堿甲含量約為50iig/粒。實施例2將1.2g磷酸溶解于60ml水中，取約50ml溶解石杉堿甲0.05g，然后加入制粒機中，余下的10ml溶解主藥的容器，沖洗液加入制粒機。再向其中投入112g乳糖與125g微晶纖維素混合，中速攪拌均勻。然后在高速攪拌下，開啟切刀，進行濕法制粒。制粒完畢，進行流化床干燥，進風(fēng)溫度為85°C，出風(fēng)溫度為60°C。最后將干燥的顆粒與10g微粉硅膠混合30min，填充4號膠囊1000粒，測得膠囊重約240mg/粒，其中石杉堿甲含量約為50yg/粒。實施例3將1.24g枸櫞酸溶解于60ml水中，取約50ml溶解石杉堿甲0.075g，然后加入制粒機中。余下10ml枸櫞酸水溶液沖洗溶解主藥的容器，沖洗液加入制粒機。向其中投入180g預(yù)膠化淀粉混合，中速攪拌均勻。然后在高速攪拌下，開啟切刀，進行濕法制粒。制粒完畢，進行流化床干燥，進風(fēng)溫度為85°C，出風(fēng)溫度為60°C。最后將干燥的顆粒與0.8g硬脂酸鎂、滑石粉7g，混合30min，填充4號膠囊1000粒，膠囊重約185mg/粒，石杉堿甲含量約為75iig/粒。實施例4取約50mllmo1/1的稀鹽酸，溶解石杉堿甲0.05g，然后加入制粒機中。另取10mllmo1/1的稀鹽酸沖洗溶解主藥的容器，沖洗液加入制粒機。再向其中投入60g預(yù)膠化淀粉與微晶纖維素60g混合，中速攪拌均勻。然后在高速攪拌下，開啟切刀，進行濕法制粒。制粒完畢，進行流化床干燥，進風(fēng)溫度為85°C，出風(fēng)溫度為60°C。最后將干燥的顆粒與6g滑石粉混合30min，壓片，片重約120mg，其中石杉堿甲含量約為50yg/片。實施例5加速試驗及長期穩(wěn)定性考察結(jié)果穩(wěn)定性考察方法長期(20°C、60%)6個月，12個月。加速(40°C、75%)IO天，I個月，2個月，3個月。有關(guān)物質(zhì)測定方法色譜條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠填充劑；以乙腈-磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀2.72g，加水lOOOml溶解，用磷酸調(diào)節(jié)pH值至2.5)(14:86)為流動相；檢測波長為310nm;流速0.7ml/min;柱溫30°C。樣品處理取本品的細粉適量，用0.01M的鹽酸溶液溶解并制成每1ml中含有20g的溶液，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；精密量取適量，用上述溶劑稀釋制成每1ml中含有0.8g的溶液作為對照溶液。測定取對照溶液501注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的10%，再精密量取供試品溶液與對照品溶液各50iU，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分保留時間的2倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，除溶劑峰與主峰相對保留時間為0.2以前的輔料峰外，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積，即有關(guān)物質(zhì)的含量不得超過4.0%。以上4個實施例的有關(guān)物質(zhì)考察結(jié)果如下表所示<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>從以上結(jié)果可以看出，采用本發(fā)明制備的石杉堿甲組合物在長期留樣12個月和加速試驗3個月，有關(guān)物質(zhì)均小于4.0%，符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。權(quán)利要求一種石杉堿甲固體組合物，含有石杉堿甲、pH調(diào)節(jié)劑、填充劑和潤滑劑。2.按照權(quán)利要求1所述的固體組合物，其中石杉堿甲為組合物重量的0.020.09%，pH調(diào)節(jié)劑為0.11.7%，填充劑為93.2199.58%，潤滑劑為0.35%。3.按照權(quán)利要求2所述的固體組合物，其中pH調(diào)節(jié)劑選自枸櫞酸、磷酸或鹽酸。4.按照權(quán)利要求2所述的固體組合物，其中pH調(diào)節(jié)劑為枸櫞酸。5.按照權(quán)利要求2所述的固體組合物，其中填充劑選自微晶纖維素、乳糖或淀粉中的一種或幾種。6.按照權(quán)利要求2所述的固體組合物，其中填充劑為微晶纖維素。7.按照權(quán)利要求2所述的固體組合物，其中潤滑劑選自滑石粉、微粉硅膠或硬脂酸鎂中的一種或幾種。8.按照權(quán)利要求17任一項所述固體組合物的制備方法，包括如下步驟先將pH調(diào)節(jié)劑溶解于水中，然后向其中加入石杉堿甲，溶解后與填充劑混合攪拌，制粒，流化床干燥，整粒，再與潤滑劑混合，進行膠囊填充或壓片。全文摘要本發(fā)明提供一種石杉堿甲口服固體組合物，包含石杉堿甲、填充劑、pH調(diào)節(jié)劑和潤滑劑。本發(fā)明還提供上述組合物的制備方法，先將pH調(diào)節(jié)劑溶解于水中，加入石杉堿甲，溶解后與填充劑混合攪拌，制粒，干燥，整粒，與潤滑劑混合，進行膠囊填充或壓片。文檔編號A61P25/00GK101721416SQ20091019194公開日2010年6月9日申請日期2009年12月16日優(yōu)先權(quán)日2009年12月16日發(fā)明者張旭申請人:重慶藥友制藥有限責(zé)任公司