專利名稱：：新穎的γ分泌酶抑制劑的制作方法
背景技術(shù)：
：公開于2000年8月13日的WO00/50391公開了具有氨磺酰部分的化合物，所述化合物可以用于治療和預(yù)防阿爾茨海默氏病以及其它與淀粉狀蛋白質(zhì)沉積有關(guān)的疾病。就當(dāng)前對于神經(jīng)變性疾病(比如阿爾茨海默氏病)的治療和預(yù)防的關(guān)注而言，對于本領(lǐng)域的有利貢獻就是提供可用于上述治療或者預(yù)防的化合物。本發(fā)明作出了上述貢獻。發(fā)明概述本發(fā)明提供了作為γ-分泌酶抑制劑(例如，拮抗劑)和具有下式I的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和/或酯，其中R1選自未被取代的芳基、被一個或者多個R5基團取代的芳基、未被取代的雜芳基和被一個或者多個R5基團取代的雜芳基；R2選自-C(O)-Y、-亞烷基-C(O)-Y、-亞烷基-環(huán)亞烷基-C(O)-Y、-環(huán)亞烷基-亞烷基-C(O)-Y、-亞烷基-環(huán)亞烷基-亞烷基-C(O)-Y、-環(huán)亞烷基-C(O)-Y、-S(O)-Y、-亞烷基-S(O)-Y、-亞烷基-環(huán)亞烷基-S(O)-Y、-環(huán)亞烷基-亞烷基-S(O)-Y、-亞烷基-環(huán)亞烷基-亞烷基-S(O)-Y、-環(huán)亞烷基-S(O)-Y、-S(O2)-Y、-亞烷基-S(O2)-Y、-亞烷基-環(huán)亞烷基-S(O2)-Y、-環(huán)亞烷基-亞烷基-S(O2)-Y、-亞烷基-環(huán)亞烷基-亞烷基-S(O2)-Y和-環(huán)亞烷基-S(O2)-Y；其中各個所述亞烷基或者環(huán)亞烷基未被取代或者任選被一個或者多個羥基取代，條件是沒有羥基鍵接在還鍵接至硫原子的碳原子上；R3各自獨立地選自H、烷基、-O-烷基、-OH、-N(R9)2、酰基和芳酰基；或者部分(R3)2連同式I中所示它們連接的環(huán)碳原子限定成羰基，-C(O)-，條件是當(dāng)m為大于1的整數(shù)時，式I所示環(huán)中最多存在一個羰基；R3A和R3B各自獨立地選自H和烷基；R5獨立地選自鹵素、-CF3、-OH、烷氧基、-OCF3、-CN、-NH2、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)O-芳基、-OC(O)-芳基、-C(O)NR6R7、-亞烷基-NR6R7、-N(R6)C(O)-烷基、-N(R6)C(O)-芳基、-N(R6)C(O)-雜芳基和-N(R6)C(O)NR6R7；Y選自-NR6R7、-N(R12)(CH2)bNR6R7(其中b為2～6的整數(shù))、芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基烷基、雜芳基環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、芳基烷基雜環(huán)烷基、取代芳基、取代雜芳基、取代芳基烷基、取代芳基環(huán)烷基、取代雜芳基烷基、取代雜芳基環(huán)烷基、取代芳基雜環(huán)烷基和取代雜環(huán)烷基烷基；其中在所述Y基團中的所述取代芳基、取代雜芳基、取代芳基烷基、取代芳基環(huán)烷基、取代雜芳基烷基、取代雜芳基環(huán)烷基、取代芳基雜環(huán)烷基或者取代雜環(huán)烷基烷基中，芳基或者雜芳基部分被獨立地選自以下的一個或者多個取代基所取代鹵素、-CF3、-OH、烷氧基、-OCF3、-CN、-NH2、-C(O)O-烷基、OC(O)-烷基、-C(O)O-芳基、-OC(O)-芳基、-C(O)NR6R7、-亞烷基-NR6R7、-N(R6)C(O)-烷基、-N(R6)C(O)-芳基、-N(R6)C(O)-雜芳基、-N(R6)C(O)NR6R7和烷基；或者Y選自以下基團R6和R7獨立地選自H、烷基、被1～4個羥基取代的烷基、環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)烷基，條件是如果R6和/或R7為被1～4個羥基取代的烷基，那么沒有羥基鍵接在還鍵接氮的碳原子上；R8獨立地選自H、-OH、烷基、-O-烷基、被1～4個羥基取代的烷基和-C(O)O-烷基；或者如果r大于1和至少兩個R8基團選自烷基、-O-烷基、被1～4個羥基取代的烷基和-C(O)O-烷基，那么這兩個R8基團連同它們連接的環(huán)碳原子一起限定一個環(huán)；R9各自獨立地選自H、烷基、被1～4個羥基取代的烷基、環(huán)烷基、被1～4個羥基取代的環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、-C(O)O-烷基、-亞烷基-O-亞烷基-OH、被一個或者多個R5基團取代的芳基、被一個或者多個R5基團取代的雜芳基、未被取代的雜芳基、未被取代的芳基、-亞烷基-C(O)O-烷基、-(SO2)-烷基、-(SO2)-芳基和羥基烷基-O-烷基，條件是當(dāng)R9為被一個或者多個羥基取代的烷基時，沒有羥基鍵接在還鍵接氮的碳原子上；R10各自獨立地選自H和烷基；R11選自芳基、取代芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基、芳基烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基烷基、雜芳基環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、烷氧基烷基、取代雜芳基、取代芳基烷基、取代芳基環(huán)烷基、取代雜芳基烷基和取代芳基雜環(huán)烷基；其中所述R11基團的所述取代雜芳基、取代芳基烷基、取代芳基環(huán)烷基、取代雜芳基烷基和取代芳基雜環(huán)烷基中的芳基或者雜芳基部分被一個或者多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、-CF3、-OH、烷氧基、-OCF3、-CN、-NH2、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)O-芳基、-OC(O)-芳基、-C(O)NR6R7、-亞烷基-NR6R7、-N(R6)C(O)-烷基、-N(R6)C(O)-芳基、-N(R6)C(O)-雜芳基和-N(R6)C(O)NR6R7；R12選自H、烷基、芳基和被一個或者多個取代基取代的芳基，所述取代基獨立地選自鹵素、-CF3、-OH、烷氧基、-OCF3、-CN、-NH2、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)O-芳基、-OC(O)-芳基、-C(O)NR6R7、-亞烷基-NR6R7、-N(R6)C(O)-烷基、-N(R6)C(O)-芳基、-N(R6)C(O)-雜芳基和-N(R6)C(O)NR6R7；m為0～3的整數(shù)，并且如果m大于1，那么m個部分可以彼此相同或者不同；n為0～3的整數(shù)，并且如果n大于1，那么n個部分可以彼此相同或者不同；o為0～3的整數(shù)，并且如果o大于1，那么o個部分可以彼此相同或者不同；條件是m+n+o為1、2、3或者4；p為0～4的整數(shù)，并且如果p大于1，那么p個部分可以彼此相同或者不同；r為0～4的整數(shù)，并且如果r大于1，那么r個部分可以彼此相同或者不同；s為0～3的整數(shù)，并且如果s大于1，那么s個部分可以彼此相同或者不同；和Z選自雜環(huán)烷基、取代雜環(huán)烷基、-NH2、-NH(烷基)、其中各個烷基可以相同或者不同的-N(烷基)2、-NH(環(huán)烷基)、-NH(取代環(huán)烷基)、-N(烷基)(環(huán)烷基)、-N(烷基)(取代環(huán)烷基)、-NH(芳烷基)、-NH(取代芳烷基)、-N(烷基)(芳烷基)、-NH(雜環(huán)烷基)、-NH(取代雜環(huán)烷基)、-N(烷基)(雜環(huán)烷基)、-N(烷基)(取代雜環(huán)烷基)、-NH(雜芳烷基)、-NH(取代雜芳烷基)、-NH-亞烷基-(環(huán)烷基)、-NH-亞烷基-(取代環(huán)烷基)、-N(烷基)-亞烷基-(環(huán)烷基)、-N(烷基)-亞烷基-(取代環(huán)烷基)、-NH-亞烷基-(雜環(huán)烷基)、-NH-亞烷基-(取代雜環(huán)烷基)、-N(烷基)-亞烷基-(雜環(huán)烷基)、-N(烷基)-亞烷基-(取代雜環(huán)烷基)、苯并稠合雜環(huán)烷基、取代的苯并稠合雜環(huán)烷基、H和-N(羥烷基)2，其中各個烷基可以相同或者不同；其中基團Z的所述取代環(huán)烷基、取代雜環(huán)烷基、取代芳基或者取代雜芳基部分被獨立地選自以下的一個或者多個取代基所取代烷基、-OH、烷氧基、-OC(O)-烷基、-OC(O)-芳基、-NH2、-NH(烷基)、其中各個烷基相同或者不同的-N(烷基)2、-NHC(O)-烷基、-N(烷基)C(O)烷基、-NHC(O)-芳基、-N(烷基)C(O)-芳基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)NH2、-C(O)NH(烷基)、其中各個烷基相同或者不同的-C(O)N(烷基)2、-C(O)O-烷基、-亞烷基-C(O)O-烷基、哌啶基、吡咯烷基、芳基、雜芳基和其中兩個氧原子鍵接在相同碳原子上的-O-CH2CH2-O-，和條件是所述Z基團的芳基和雜芳基部分未被所述-O-CH2CH2-O-基團取代。本發(fā)明還提供了藥物組合物，其中包括有效量的一種或者多種式I化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明還提供了抑制γ-分泌酶的方法，包括給藥有效量(即，治療有效量)的一種或者多種式I化合物至需要治療的患者。本發(fā)明還提供了治療一種或者多種神經(jīng)變性疾病的方法，包括給藥有效量(即，治療有效量)的一種或者多種式I化合物至需要治療的患者。本發(fā)明還提供了抑制淀粉狀蛋白質(zhì)在神經(jīng)學(xué)組織(例如，腦)中、之上或者周圍沉積的方法，包括給藥有效量(即，治療有效量)的一種或者多種式I化合物至需要治療的患者。本發(fā)明還提供了治療阿爾茨海默氏病的方法，包括給藥有效量(即，治療有效量)的一種或者多種式I化合物至需要治療的患者。發(fā)明詳述在一種實施方案中，本發(fā)明提供了如上所述的式I化合物。在式I化合物的另一實施方案中，R2為-(C0-C12)亞烷基-C(O)-Y，-(C0-C6)亞烷基-(C3-C6)環(huán)亞烷基-(C0-C6)亞烷基-C(O)-Y，-(C0-C12)亞烷基-S(O)-Y，-(C0-C6)亞烷基-(C3-C6)環(huán)亞烷基-(C0-C6)亞烷基-S(O)-Y，-(C0-C12)亞烷基-S(O2)-Y，或者-(C0-C6)亞烷基-(C3-C6)環(huán)亞烷基-(C0-C6)亞烷基-S(O)2-Y。在式I化合物的另一實施方案中，R2為-(C3-C6)環(huán)亞烷基-C(O)-Y。在式I化合物的另一實施方案中，R2為-環(huán)亞丙基-C(O)-Y。在式I化合物的另一實施方案中，R2為-(C3-C6)環(huán)亞烷基-(C0-C6)亞烷基-C(O)-Y。在式I化合物的另一實施方案中，R2為-(C3-C6)環(huán)亞烷基-(C0-C6)亞烷基(OH)-C(O)-Y。在式I化合物的另一實施方案中，R2為-環(huán)亞丙基-CH2-C(O)-Y。在式I化合物的另一實施方案中，R2為-環(huán)亞丙基-CH(OH)-C(O)-Y。在式I化合物的另一實施方案中，R2為-(C3-C6)環(huán)亞烷基-S(O2)-Y。在式I化合物的另一實施方案中，R2為-環(huán)亞丙基-S(O2)-Y。在式I化合物的另一實施方案中，R2為-(C3-C6)環(huán)亞烷基-(C0-C6)亞烷基-S(O2)-Y。在式I化合物的另一實施方案中，R2為-環(huán)亞丙基-CH2-S(O2)-Y。在式I化合物的另一實施方案中，Y為在式I化合物的另一實施方案中，Y為在式I化合物的另一實施方案中，Y為在式I化合物的另一實施方案中，Y為在式I化合物的另一實施方案中，Y為在式I化合物的另一實施方案中，Y為在式I化合物的另一實施方案中，Y為在式I化合物的另一實施方案中，Y為在式I化合物的另一實施方案中，Y為在式I化合物的另一實施方案中，Y為在式I化合物的另一實施方案中，Y為在式I化合物的另一實施方案中，Y為在式I化合物的另一實施方案中，Y為在式I化合物的另一實施方案中，Y為在式I化合物的另一實施方案中，Y為在式I化合物的另一實施方案中，Y為在式I化合物的另一實施方案中，Y為在式I化合物的另一實施方案中，Y為在式I化合物的另一實施方案中，Y為在式I化合物的另一實施方案中，Y為在式I化合物的另一實施方案中，Y為在式I化合物的另一實施方案中，Y為在式I化合物的另一實施方案中，Y為在式I化合物的另一實施方案中，Y為-N(CH2CH2OH)2。在式I化合物的另一實施方案中，R2為-(C0-C12)亞烷基-C(O)-Y，-(C0-C6)亞烷基-(C3-C6)環(huán)亞烷基-(C0-C6)亞烷基-C(0)-Y，-(C0-C12)亞烷基-S(O)-Y，-(C0-C6)亞烷基-(C3-C6)環(huán)亞烷基-(C0-C6)亞烷基-S(O)-Y，-(C0-C12)亞烷基-S(O2)-Y，或者-(C0-C6)亞烷基-(C3-C6)環(huán)亞烷基-(C0-C6)亞烷基-S(O2)-Y，并且Y選自在式I化合物的另一實施方案中，R2為在式I化合物的另一實施方案中，R2為在式I化合物的另一實施方案中，R2為在式I化合物的另一實施方案中，R2為在式I化合物的另一實施方案中，R2為在式I化合物的另一實施方案中，R2為在式I化合物的另一實施方案中，R2為在式I化合物的另一實施方案中，R2為在式I化合物的另一實施方案中，R2為在式I化合物的另一實施方案中，R2為在式I化合物的另一實施方案中，R2為在式I化合物的另一實施方案中，R2為在式I化合物的另一實施方案中，R2為在式I化合物的另一實施方案中，R2為在式I化合物的另一實施方案中，R2為在式I化合物的另一實施方案中，R2為在式I化合物的另一實施方案中，R2為在式I化合物的另一實施方案中，R2為在式I化合物的另一實施方案中，R2為在式I化合物的另一實施方案中，R2為在式I化合物的另一實施方案中，R2為在式I化合物的另一實施方案中，R2為在式I化合物的另一實施方案中，R2為在式I化合物的另一實施方案中，R2為在式I化合物的另一實施方案中，R2為在式I化合物的另一實施方案中，R2為在式I化合物的另一實施方案中，R2為在式I化合物的另一實施方案中，R2為在式I化合物的另一實施方案中，R2為在式I化合物的另一實施方案中，R2為在式I化合物的另一實施方案中，R2為在式I化合物的另一實施方案中，R2為在式I化合物的另一實施方案中，R2為在式I化合物的另一實施方案中，R2為在式I化合物的另一實施方案中，R2為在式I化合物的另一實施方案中，R2為在式I化合物的另一實施方案中，R2為在式I化合物的另一實施方案中，R2為在式I化合物的另一實施方案中，R2為-(C0-C12)亞烷基-C(O)-Y，-(C0-C6)亞烷基-(C3-C6)環(huán)亞烷基-(C0-C6)亞烷基-C(O)-Y，-(C0-C12)亞烷基-S(O)-Y，-(C0-C6)亞烷基-(C3-C6)環(huán)亞烷基-(C0-C6)亞烷基-S(O)-Y，-(C0-C12)亞烷基-S(O2)-Y，或者-(C0-C6)亞烷基-(C3-C6)環(huán)亞烷基-(C0-C6)亞烷基-S(O2)-Y；Y為(R3)2中R3各自獨立地選自H、-OH、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-N(R9)2、-(C1-C6)?；?(C7-C13)芳酰基；R3A和R3B各自獨立地選自H和-(C1-C6)烷基；R5獨立地選自鹵素、-OH、-CF3和-O-(C1-C6)烷基；R11選自-(C6-C12)芳基、取代-(C6-C12)芳基、-(C6-C12)雜芳基和取代-(C6-C12)雜芳基，其中所述取代-(C6-C12)芳基和取代-(C6-C12)雜芳基被一個或者多個鹵素、-CF3、-OH或者-O-(C1-C6)烷基所取代；m為0或者1；n為0或者1；和o為0或者1。在式I化合物的另一實施方案中，R2選自-(C0-C12)亞烷基-C(O)-Y和-(C0-C6)亞烷基-(C3-C6)環(huán)亞烷基-(C0-C6)亞烷基-C(O)-Y；Y選自(R3)2中R3各自獨立地選自H、-OH、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-N(R9)2、-(C1-C6)?；?(C7-C13)芳酰基；或者(R3)2連同式I中所示其連接的環(huán)碳原子一起限定成羰基，條件是當(dāng)m為大于1的整數(shù)時，在式I所示環(huán)中最多存在一個羰基；R3A和R3B各自獨立地選自H和(C1-C6)烷基；R5獨立地選自鹵素、-OH、-CF3和-O-(C1-C6)烷基；R8獨立地選自H、-OH、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、被羥基取代的-(C1-C6)烷基和-C(O)O-(C1-C6)烷基，條件是如果R8為-OH或者被羥基取代的-(C1-C6)烷基；R9獨立地選自H、烷基和被羥基取代的-(C1-C6)烷基，條件是如果R9為被羥基取代的-(C1-C6)烷基，那么沒有羥基鍵接至還鍵接氮原子的碳原子上；R11選自(C6-C12)芳基、取代(C6-C12)芳基、(C6-C12)雜芳基和取代(C6-C12)雜芳基，其中所述取代(C6-C12)芳基和取代(C6-C12)雜芳基被一個或者多個鹵素、-CF3、-OH或者-O-(C1-C6)烷基所取代；Z選自雜環(huán)烷基；m為0或者1；n為0或者1；和o為0或者1。在式I化合物的另一實施方案中，R1為未被取代的芳基或者被一個或者多個R5基團取代的芳基。在式I化合物的另一實施方案中，R1為苯基。在式I化合物的另一實施方案中，R1為被一個或者多個R5基團取代的苯基。在式I化合物的另一實施方案中，R1為被一個或者多個鹵原子取代的苯基。在式I化合物的另一實施方案中，R1為被一個鹵原子取代的苯基。在式I化合物的另一實施方案中，R1為被氯取代的苯基(例如，對-氯苯基)。在式I化合物的另一實施方案中，R1為未被取代的雜芳基(例如，吡啶基、嘧啶基、噠嗪基(pyridazyl)、吡嗪基(pyrazyl))或者被一個或者多個R5基團取代的雜芳基。在式I化合物的另一實施方案中，R2為-C(O)Y、-(C1-C6)亞烷基-C(O)-Y、-(C3-C6)環(huán)亞烷基-C(O)-Y、-(C3-C6)環(huán)亞烷基-(C1-C6)亞烷基-C(O)-Y或者-(C1-C6)亞烷基-(C3-C6)環(huán)亞烷基-(C1-C6)亞烷基-C(O)-Y。在式I化合物的另一實施方案中，R2為-(C3-C6)環(huán)亞烷基-C(O)-Y或者-(C3-C6)環(huán)亞烷基-(C1-C6)亞烷基-C(O)-Y。在式I化合物的另一實施方案中，R2為環(huán)亞丙基-(C1-C6)亞烷基-C(O)-Y或者環(huán)亞丙基-C(O)-Y。在式I化合物的另一實施方案中，R2為環(huán)亞丙基-CH2-C(O)-Y或者環(huán)亞丙基-C(O)-Y。在式I化合物的另一實施方案中，R2為-S(O)Y、-(C1-C6)亞烷基-S(O)-Y、-(C3-C6)環(huán)亞烷基-S(O)-Y、-(C3-C6)環(huán)亞烷基-(C1-C6)亞烷基-S(O)-Y或者-(C1-C6)亞烷基-(C3-C6)環(huán)亞烷基-(C1-C6)亞烷基-S(O)-Y。在式I化合物的另一實施方案中，R2為-(C3-C6)環(huán)亞烷基-S(O)-Y或者-(C3-C6)環(huán)亞烷基-(C1-C6)亞烷基-S(O)-Y。在式I化合物的另一實施方案中，R2為-環(huán)亞丙基-(C1-C6)亞烷基-S(O)-Y或者-環(huán)亞丙基-S(O)-Y。在式I化合物的另一實施方案中，R2為-環(huán)亞丙基-CH2-S(O)-Y或者-環(huán)亞丙基-S(O)-Y。在式I化合物的另一實施方案中，R2為-S(O2)Y、-(C1-C6)亞烷基-S(O2)-Y、-(C3-C6)環(huán)亞烷基-S(O2)-Y、-(C3-C6)環(huán)亞烷基-(C1-C6)亞烷基-S(O2)-Y或者-(C1-C6)亞烷基-(C3-C6)環(huán)亞烷基-(C1-C6)亞烷基-S(O2)-Y。在式I化合物的另一實施方案中，R2為-(C3-C6)環(huán)亞烷基-S(O2)-Y或者-(C3-C6)環(huán)亞烷基-(C1-C6)亞烷基-S(O2)-Y。在式I化合物的另一實施方案中，R2為-環(huán)亞丙基-(C1-C6)亞烷基-S(O2)-Y或者-環(huán)亞丙基-S(O2)-Y。在式I化合物的另一實施方案中，R2為-環(huán)亞丙基-CH2-S(O2)-Y或者-環(huán)亞丙基-S(O2)-Y。在式I化合物的另一實施方案中，(R3)2中的R3各自獨立地為H、-OH、-NH2、-NH(SO2)-烷基、-NH(SO2)-芳基、-(C2-C6)?；?例如，乙?；?或者(C7-C13)芳?；?例如，苯甲?；?。在式I化合物的另一實施方案中，(R3)2中的R3各自為H。在式I化合物的另一實施方案中，(R3)2連同式I中所示其連接的環(huán)碳原子一起限定成羰基，條件是當(dāng)m為大于1的整數(shù)時，在式I所示環(huán)中最多存在一個羰基。在式I化合物的另一實施方案中，(R3)2連同式I中所示其連接的環(huán)碳原子一起限定成羰基，并且m為1。在式I化合物的另一實施方案中，R3A和R3B各自獨立地為H或者(C1-C6)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基或者己基)。在式I化合物的另一實施方案中，R3A和R3B各自為H。在式I化合物的另一實施方案中，R5各自獨立地為鹵素(例如，Cl)、-CF3、-OH、烷氧基(例如，甲氧基)、-OCF3、-CN、-NH2、-C(O)O-烷基(例如，-C(O)O-CH3或者-C(O)O-CH2CH3)、-OC(O)-烷基(例如，-OC(O)-CH3)、-C(O)O-芳基(例如，-C(O)O-苯基)、-OC(O)-芳基(例如，-OC(O)-苯基)、-C(O)NR6R7(例如，-C(O)N(CH3)2)、-亞烷基-NR6R7(例如，-CH2-N(CH3)2或者-CH2CH2-N(CH3)2)、-N(R6)C(O)-烷基(例如，-N(CH3)C(O)-CH3或者-NHC(O)-CH3)、-N(R6)C(O)-芳基(例如，-N(CH3)C(O)-苯基或者-NHC(O)-苯基)、-N(R6)C(O)-雜芳基(例如，-N(CH3)C(O)-吡啶基或者-NHC(O)-吡啶基)或者-N(R6)C(O)NR6R7(例如，-N(CH3)C(O)N(CH3)2或者-NHC(O)N(CH3)2)。在式I化合物的另一實施方案中，Y選自在式I化合物的另一實施方案中，Y為r為2；其中一個R8為-(C1-C6)烷基，和另一個R8為-O-(C1-C6)烷基，以及兩個R8基團連同它們連接的環(huán)碳原子一起形成多環(huán)結(jié)構(gòu)。在式I化合物的另一實施方案中，Y為r為2；其中一個R8為-(C1-C6)烷基，和另一個R8為-O-(C1-C6)烷基，兩個R8基團都鍵接在相同的環(huán)碳原子上，并且兩個R8基團與它們連接的環(huán)碳原子一起，該兩個R8基團限定成螺環(huán)。在式I化合物的另一實施方案中，Y為在式I化合物的另一實施方案中，R6和R7獨立地選自H、甲基、乙基、羥乙基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-芳基(C1-C6)烷基、4-吡啶基甲基、在式I化合物的另一實施方案中，R8為H、-OH、甲基、甲氧基、乙氧基、-C(O)O-CH3、-C(O)O-CH2CH3或者被1～4個-OH基團取代的-(C1-C6)烷基。在式I化合物的另一實施方案中，R8為H、甲基、甲氧基、羥乙基或者羥甲基。在式I化合物的另一實施方案中，r為2，以及R8為-OH和-C(O)O-(C1-C6)烷基。在式I化合物的另一實施方案中，r為2，以及R8為-OH和羥甲基。在式I化合物的另一實施方案中，R8為羥甲基并且Z為N-嗎啉基。在式I化合物的另一實施方案中，R8為H和R9為羥乙基。在式I化合物的另一實施方案中，R8為H和R9為甲基。在式I化合物的另一實施方案中，至少一個R8為甲基和R9為羥乙基。在式I化合物的另一實施方案中，至少一個R8為甲基和R9為甲基。在式I化合物的另一實施方案中，至少一個R8為甲基和R9為H。在式I化合物的另一實施方案中，R9為H、-(C1-C6)烷基(例如，甲基)、被1～4個-OH基團取代的-(C1-C6)烷基(例如，-(CH2)2OH)、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-OH(例如，2-(2-羥基乙氧基)乙基)、(C3-C8)環(huán)烷基或者雜芳基，條件是R9不是羥甲基。在式I化合物的另一實施方案中，R9為H、甲基、環(huán)己基、2-吡啶基、2-羥乙基或者2-(2-羥基乙氧基)乙基。在式I化合物的另一實施方案中，R10為H或者-(C1-C6)烷基。在式I化合物的另一實施方案中，R10為H或者甲基。在式I化合物的另一實施方案中，R10為H。在式I化合物的另一實施方案中，R11選自-(C1-C6)烷基(例如，甲基或者乙基)、(C3-C8)-環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)、芳基(例如，苯基)、芳基(C1-C6)烷基(例如，芐基或者-(CH2)2苯基)和-(C1-C6)烷氧基烷基(例如，-CH2OCH3)。在另一實施方案中，式I化合物為以下結(jié)構(gòu)式所表示的化合物在另一實施方案中，式I化合物為以下結(jié)構(gòu)式所表示的化合物在另一實施方案中，式I化合物選自或者其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和/或酯。在另一實施方案中，式(I)化合物選自或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和/或酯。各個前面加有系數(shù)的所涉及部分(例如“m個部分”)是指通過該系數(shù)進行量化的部分。由此，例如，術(shù)語“m個部分”是指其數(shù)量由系數(shù)“m”表示的部分。如上所應(yīng)用，以及在整個說明書中，除非另有說明，以下術(shù)語應(yīng)當(dāng)理解為下列含義“AcOH”是指乙酸?！癇OP”是指苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-六氟磷酸鹽?！癱at.”是指催化量?！癈p”是指環(huán)戊二烯基。“DCE”是指二氯乙烷?！癉CM”是指二氯甲烷。“DIBAL”是指二異丁基氫化鋁?！癊DCl”是指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。“Et”是指乙基?！癏3O+”酸性水溶液?！癏ATU”是指O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽?！癏OBT”是指1-羥基苯并三唑水合物?！癓AH”是指氫化鋁鋰?！癓DA”是指二異丙基氨基鋰?！癕CPBA”是指間-氯過苯甲酸?！癕e”是指甲基?！癕sCl”是指甲磺酰氯?！癗MM”是指N-甲基嗎啉?！皌-Bu”是指叔丁基?！癙h”是指苯基?！癟BSCl”是指叔丁基二甲基氯化硅?！癟BSOTf”是指叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯?！癟BS”是指叔丁基二甲基甲硅烷基?！癟BAF”是指四丁基氟化銨?！癟ebbe試劑”是指“TEMPO”是指2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基自由基?！癟f”是指三氟甲磺?；！癟HF”是指四氫呋喃。“TLC”是指薄層色譜法?！癟s”是指甲苯磺?；?還稱為″tosyl″)。“患者”包括人類和動物?！安溉閯游铩笔侵溉祟愐约捌渌溉閯游?。術(shù)語“取代”是指指定原子上的一個或者多個氫原子替換為選定的指定基團，條件是在當(dāng)前條件下沒有超出指定原子的正常價，并且所述取代可以形成穩(wěn)定的化合物。只有當(dāng)所述結(jié)合能夠產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時，取代基和/或變量的結(jié)合才是允許的。術(shù)語“穩(wěn)定化合物”或者“穩(wěn)定結(jié)構(gòu)”是指具有足以從反應(yīng)混合物中分離至有效純度和配制成有效治療劑的穩(wěn)定性的化合物。術(shù)語“任選取代”是指任選被特定基團、自由基或者部分取代。對于化合物，術(shù)語“分離”或者“為分離形式”是指所述化合物從合成工藝、天然源或者其組合分離后的物質(zhì)狀態(tài)。對于化合物，術(shù)語“純化的”或者“為純化形式”是指根據(jù)在此所述純化工藝或者本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所熟知的工藝之后獲得的、通過在此所述標準分析技術(shù)或者本領(lǐng)域熟練結(jié)束人員所熟知的標準分析技術(shù)表征的具有充分純度的所述化合物的物理狀態(tài)?！巴榛笔侵缚梢詾橹辨溁蛘咧ф湶⑶以阪溕虾屑s1～約20個碳原子的脂族烴基。優(yōu)選烷基在鏈上含有約1～約12個碳原子。更優(yōu)選烷基在鏈上含有約1～約6個碳原子。支鏈是指一個或者多個低級烷基(比如甲基、乙基或者丙基)連接在直鏈烷基鏈上?！暗图壨榛笔侵缚梢詾橹辨溁蛘咧ф湹脑阪溕暇哂屑s1～約6個碳原子的基團。術(shù)語“取代烷基”是指可以被一個或者多個可以相同或者不同的取代基取代的烷基，所述各個取代基獨立地選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷基硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、羧基、-C(O)O-烷基和-S(烷基)。適宜烷基的非限制實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟代甲基、三氟甲基和環(huán)丙基甲基。“烯基”是指含有至少一個碳-碳雙鍵、可以為直鏈或者支鏈并且在鏈上含有約2～約15個碳原子的脂族烴基。優(yōu)選烯基在鏈上還有約2～約12個碳原子；并且更優(yōu)選在鏈上含有約2～約6個碳原子。支鏈是指一個或者多個低級烷基(比如甲基、乙基或者丙基)連接在直鏈烯基鏈上。“低級烯基”是指可以為直鏈或者支鏈的在鏈上具有約2～約6個碳原子的烯基。術(shù)語“取代烯基”是指可以被一個或者多個可以相同或者不同的取代基取代的烯基，各個取代基獨立地選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。適宜烯基的非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、n-戊烯基、辛烯基和癸烯基。“炔基”是指含有至少一個碳-碳三鍵、可以為直鏈或者支鏈并且在鏈上含有約2～約15個碳原子的脂族烴基。優(yōu)選炔基在鏈上還有約2～約12個碳原子，并且更優(yōu)選在鏈上含有約2～約4個碳原子。支鏈是指一個或者多個低級烷基(比如甲基、乙基或者丙基)連接在直鏈炔基鏈上?！暗图壢不笔侵缚梢詾橹辨溁蛘咧ф湹脑阪溕暇哂屑s2～約6個碳原子的炔基。適宜的炔基的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。術(shù)語“取代炔基”是指可以被一個或者多個可以相同或者不同的取代基取代的炔基，各個取代基獨立地選自烷基、芳基和環(huán)烷基?！皝喭榛笔侵竿ㄟ^從如上所定義的烷基中除去一個氫原子而獲得的雙官能團基團。亞烷基的非限制性實例包括亞甲基(即，-CH2-)、亞乙基(即，-CH2-CH2-或者-CH(CH3)-)和亞丙基(即，-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH2-CH3)-或者-CH2-CH(CH3)-)?！皝喭榛?OH)”是指被一個或者多個-OH基團取代的如上所定義的亞烷基。亞烷基(OH)的非限制性實例包括-CH(OH)-、-CH2CH(OH)-等等。“芳基”(有時簡寫為“Ar”)是指含有約6～約14個碳原子的芳香單環(huán)或者多環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選含有約6～約10個碳原子。所述芳基可以任選被一個或者多個可以相同或者不同的如本文所定義的“環(huán)狀系統(tǒng)取代基”所取代。適宜芳基的非限制性實例包括苯基和萘基?！半s芳基”是指含有約5～約14個環(huán)原子的芳香單環(huán)或者多環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)，優(yōu)選約5～約10個環(huán)原子，其中一個或者多個環(huán)原子為不是碳原子的元素，例如氮、氧或者硫，單獨或者組合使用。優(yōu)選雜芳基含有約5～約6個環(huán)原子?！半s芳基”可以任選被一個或者多個可以相同或者不同的如本文所定義的“環(huán)狀系統(tǒng)取代基”所取代。在雜芳基母體名稱前的前綴氮雜、氧雜或者硫雜分別指至少一個氮、氧或者硫原子作為環(huán)原子存在。雜芳基中的氮原子可以任選被氧化成相應(yīng)的N-氧化物。適宜的雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、苯硫基、嘧啶基、異唑基、異噻唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基和苯并噻唑基等等。“芳烷基”(或者“芳基烷基”)是指其中芳基和烷基為先前所述的芳基和烷基的芳基-烷基-基團。優(yōu)選芳烷基含有低級烷基。適宜的芳烷基的非限制性實例包括芐基、2-苯乙基和萘基甲基。鍵接至母體部分的鍵連接烷基?！巴榛蓟笔侵钙渲型榛头蓟鶠槿缦惹八龅耐榛头蓟耐榛?芳基-基團。優(yōu)選烷基芳基包括低級烷基。適宜的烷基芳基的非限制性實例包括鄰甲苯基、對甲苯基和二甲苯基。鍵接至母體部分的鍵連接芳基?！碍h(huán)烷基”是指含有約3～約10個碳原子的非芳香單環(huán)或者多環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選含有約5～約10個碳原子。優(yōu)選環(huán)烷基環(huán)含有約5～約7個環(huán)原子。所述環(huán)烷基可以任選被一個或者多個可以相同或者不同的如上所定義的“環(huán)狀系統(tǒng)取代基”所取代。適宜的單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基等等。適宜的多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括1-十氫化萘基、降莰烷基和金剛烷基等等?！胞u代”是指氟、氯、溴或者碘基團。優(yōu)選氟代、氯代或者溴代，并且更優(yōu)選氟代和氯代?！胞u素”是指氟、氯、溴或者碘。優(yōu)選氟、氯或者溴，并且更優(yōu)選氟和氯。“鹵代烷基”是指烷基中一個或者多個氫原子被如上所定義的鹵代基團替換的如上所定義的烷基?！碍h(huán)狀系統(tǒng)取代基”是指連接在芳環(huán)或者非芳環(huán)系統(tǒng)上的取代基，例如，其替換所述環(huán)系統(tǒng)上存在的氫。所述環(huán)狀系統(tǒng)取代基可以相同或者不同，各自獨立地選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳基烯基(aralkenyl)、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳基烯基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、?；?、芳?；?、鹵代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺?；?、烷基亞磺?；?、芳基亞磺酰基、雜芳基亞磺酰基、烷基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳烷基硫基、雜芳烷基硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可以相同或者不同，并且獨立地選自氫、烷基、芳基和芳烷基?！碍h(huán)狀系統(tǒng)取代基”還指其中1～2個環(huán)原子可以為雜原子的3～7個環(huán)原子的環(huán)，其通過同時取代所述芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或者雜環(huán)烯基環(huán)上的兩個環(huán)氫原子連接在芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或者雜環(huán)烯基環(huán)上。其非限制性實例包括等等?！碍h(huán)烯基”是指含有約3～約10個碳原子的非芳香單環(huán)或者多環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選含有約5～約10個碳原子，其含有至少一個碳-碳雙鍵。優(yōu)選環(huán)烯基環(huán)含有約5～約7個環(huán)原子。所述環(huán)烯基可以任選被一個或者多個可以相同或者不同的如上所定義的“環(huán)狀系統(tǒng)取代基”所取代。適宜的單環(huán)環(huán)烯基的非限制性實例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基等等。適宜的多環(huán)環(huán)烯基的非限制性實例為降莰烯基。“雜環(huán)烯基”是指含有約3～約10個環(huán)原子的非芳香單環(huán)或者多環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)，優(yōu)選約5～約10個環(huán)原子，其中環(huán)系統(tǒng)中的一個或者多個原子為不是碳原子的元素(例如單獨或者聯(lián)合使用的氮、氧或者硫)并且其中含有至少一個碳-碳雙鍵或者碳-氮雙鍵。在所述環(huán)狀系統(tǒng)中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選雜環(huán)烯基含有約5～約6個環(huán)原子。在雜環(huán)烯基母體名稱前的前綴氮雜、氧雜或者硫雜分別指至少一個氮、氧或者硫原子作為環(huán)原子存在。所述雜環(huán)烯基可以任選被一個或者多個環(huán)狀系統(tǒng)取代基所取代，其中“環(huán)狀系統(tǒng)取代基”如上所定義。所述雜環(huán)烯基的氮或者硫原子可以任選被氧化成相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或者S，S-二氧化物。適宜的單環(huán)氮雜雜環(huán)烯基的非限制性實例包括1，2，3，4-四氫吡啶、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶、1，4，5，6-四氫嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基和2-吡唑啉基等等。適宜的氧雜雜環(huán)烯基的非限制性實例包括3，4-二氫-2H-吡喃、二氫呋喃和氟代二氫呋喃等等。適宜的多環(huán)氧雜雜環(huán)烯基的非限制性實例為7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烯基。適宜的單環(huán)硫雜雜環(huán)烯基環(huán)的非限制性實例包括二氫噻吩基和二氫噻喃基等等?！半s環(huán)烷基”是指含有約3～約10個環(huán)原子的非芳香飽和單環(huán)或者多環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)，優(yōu)選約5～約10個環(huán)原子，其中環(huán)系統(tǒng)中的一個或者多個原子為不是碳原子的元素(例如單獨或者聯(lián)合使用的氮、氧或者硫)。在所述環(huán)狀系統(tǒng)中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選雜環(huán)烷基含有約5～約6個環(huán)原子。在雜環(huán)烷基母體名稱前的前綴氮雜、氧雜或者硫雜分別指至少一個氮、氧或者硫原子作為環(huán)原子存在。所述雜環(huán)烷基在碳原子和/或雜原子上可以任選被一個或者多個可以相同或者不同的如上所定義的“環(huán)狀系統(tǒng)取代基”取代。所述雜環(huán)烷基的氮或者硫原子可以任選被氧化成相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或者S，S-二氧化物。適宜的大環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)的非限制性實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，4-二氧戊環(huán)基、四氫呋喃基、四氫噻吩基和四氫噻喃基等等。應(yīng)當(dāng)指出，在本發(fā)明含雜原子的環(huán)狀系統(tǒng)中，沒有羥基連接在與N、O或者S相鄰的碳原子上，以及沒有N或者S基團連接在與其它雜原子相鄰的碳原子上。由此，例如，在以下環(huán)中沒有-OH直接連接在標記為2和5的碳原子上?！胺蓟s環(huán)烷基”是指衍生于稠合芳基和雜環(huán)烷基的基團，其中芳基和雜環(huán)烷基環(huán)共用兩個原子，并且環(huán)中的共用原子可以都是碳原子或者當(dāng)雜原子中的一個或者多個為氮原子時，其中一個或者兩個共用原子可以為氮。適宜的芳基雜環(huán)烷基的非限制性實例包括二氫苯并呋喃、二氫異苯并呋喃、二氫吲哚和二氫異吲哚。鍵接至母體部分的鍵連接雜環(huán)烷基環(huán)?！胺蓟h(huán)烷基”是指衍生于稠合芳基和環(huán)烷基的基團，其中所述芳基和環(huán)烷基環(huán)具有兩個共用的碳原子。優(yōu)選芳基環(huán)烷基為其中芳基為苯基和環(huán)烷基為由約5～約6個環(huán)原子組成的環(huán)烷基的那些芳基環(huán)烷基。所述芳基環(huán)烷基可以任選被一個或者多個環(huán)狀系統(tǒng)取代基所取代，其中“環(huán)狀系統(tǒng)取代基”如上所定義。適宜的芳基環(huán)烷基的非限制性實例包括1，2，3，4-四氫萘基等等。鍵接至母體部分的鍵連接非芳香碳原子。“環(huán)烷基芳基”是指衍生于如本文對芳基環(huán)烷基所述的稠合芳基環(huán)烷基的基團，不過鍵接至母體部分的鍵連接芳香碳原子?！半s芳基環(huán)烷基”是指衍生于如本文所定義的稠合雜芳基和環(huán)烷基的基團，其中所述雜芳基和環(huán)烷基環(huán)具有兩個共用的碳原子。優(yōu)選雜芳基環(huán)烷基為其中雜芳基為由約5～約6個環(huán)原子組成的雜芳基和環(huán)烷基為由約5～約6個環(huán)原子組成的環(huán)烷基的那些雜芳基環(huán)烷基。在雜芳基前的前綴氮雜、氧雜或者硫雜分別指至少一個氮、氧或者硫原子作為環(huán)原子存在。所述雜芳基環(huán)烷基可以任選被一個或者多個環(huán)狀系統(tǒng)取代基所取代，其中“環(huán)狀系統(tǒng)取代基”如上所定義。雜芳基環(huán)烷基中雜芳基部分的氮原子任選可以被氧化成相應(yīng)的N-氧化物。適宜的雜芳基環(huán)烷基的非限制性實例包括5，6，7，8-四氫喹啉基、5，6，7，8-四氫異喹啉基、5，6，7，8-四氫喹啉喔基、5，6，7，8-四氫喹唑啉基、4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑基、4，5，6，7-四氫苯并唑基、1H-4-氧雜-1，5-二氮雜萘-2-酮基和1，3-二氫咪唑-[4，5]-吡啶-2-酮基等等。鍵接至母體部分的鍵連接非芳香碳原子?！碍h(huán)烷基雜芳基”是指衍生于如本文雜芳基環(huán)烷基中所述的稠合雜芳基環(huán)烷基基團，不過鍵接至母體部分的鍵連接芳香碳原子?！胺蓟┗笔侵钙渲蟹蓟拖┗鶠槿缦惹八龅姆蓟拖┗姆蓟?烯基-基團。優(yōu)選芳基烯基含有低級烯基。適宜的芳基烯基的非限制性實例包括2-苯乙烯基2-萘乙烯基。鍵接至母體部分的鍵連接烯基?！胺蓟不笔侵钙渲蟹蓟腿不鶠槿缦惹八龅姆蓟腿不姆蓟?炔基-基團。優(yōu)選芳基炔基含有低級炔基。鍵接至母體部分的鍵連接炔基。適宜的芳基炔基的非限制性實例包括苯乙炔基和萘乙炔基。“雜芳烷基”(或者“雜芳基烷基”)是指其中雜芳基-烷基-基團，其中雜芳基和烷基如先前所述。優(yōu)選雜芳烷基包含低級烷基。適宜的雜芳烷基的非限制性實例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。鍵接至母體部分的鍵連接烷基?！半s芳基烯基”是指雜芳基-烯基-基團，其中所述雜芳基和烯基如先前所定義。優(yōu)選雜芳基烯基含有低級烯基。適宜的雜芳基烯基的非限制性實例包括2-(吡啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基。鍵接至母體部分的鍵連接烯基?！半s芳基炔基”是指雜芳基-炔基-基團，其中所述雜芳基和炔基如先前所定義。優(yōu)選在芳基炔基含有低級炔基。適宜的雜芳基炔基的非限制性實例包括吡啶-3-基乙炔基和喹啉-3-基乙炔基。鍵接至母體部分的鍵連接炔基?！傲u烷基”是指HO-烷基-基團，其中烷基如先前所定義。優(yōu)選羥烷基含有低級烷基。適宜的羥烷基的非限制性實例包括羥甲基和2-羥乙基?！磅；笔侵窰-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、環(huán)烷基-C(O)-、環(huán)烯基-C(O)-或者環(huán)炔基-C(O)-，其中所述多種基團如先前所述。鍵接至母體部分的鍵連接羰基。優(yōu)選?；图壨榛?。適宜?；姆窍拗菩詫嵗柞；?、乙?；⒈；?、2-甲基丙酰基、丁?；铜h(huán)己酰基?！胺减；笔侵阜蓟?C(O)-，其中所述芳基如先前所述。鍵接至母體部分的鍵連接羰基。適宜芳?；姆窍拗菩詫嵗ū郊柞；约?-和2-萘甲?；??！半s芳?；笔侵鸽s芳基-C(O)-，其中所述雜芳基如先前所述。適宜的雜芳?；姆窍拗菩詫嵗燉；瓦量?2-基甲?；?。鍵接至母體部分的鍵連接羰基。“烷氧基”是指烷基-O-基團，其中所述烷基如先前所述。適宜的烷氧基的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和庚氧基。鍵接至母體部分的鍵連接醚氧原子?！胺佳趸笔侵阜蓟?O-基團，其中所述芳基如先前所述。適宜的芳氧基的非限制性實例包括苯氧基和萘氧基。鍵接至母體部分的鍵連接醚氧原子?！胺纪榛趸笔侵阜纪榛?O-基團，其中所述芳烷基如先前所述。適宜芳烷基氧基的非限制性實例包括芐氧基和1-或者2-萘甲氧基。鍵接至母體部分的鍵連接醚氧原子?！巴榛被笔侵钙渲械系囊粋€或者多個氫原子被如上所定義的烷基所取代的-NH2或者-NH3+基團。“芳基氨基”是指其中氮上的一個或者多個氫原子被如上所定義的芳基所取代的-NH2或者-NH3+基團?！巴榛蚧笔侵竿榛?S-基團，其中所述烷基如先前所述。適宜的烷基硫基的非限制性實例包括甲硫基、乙硫基、1-丙硫基和庚硫基。鍵接至母體部分的鍵連接硫原子?！胺蓟蚧笔侵阜蓟?S-基團，其中所述芳基如先前所述。適宜的芳基硫基的非限制性實例包括苯硫基和萘硫基。鍵接至母體部分的鍵連接硫原子?！胺纪榛蚧笔侵阜纪榛?S-基團，其中所述芳烷基如先前所述。適宜的芳烷基硫基的非限制性實例為苯甲硫基。鍵接至母體部分的鍵連接硫原子?！胺纪榱蚧笔侵阜纪榛?S-基團，其中的芳烷基如前所述。適當(dāng)?shù)姆纪榱蚧姆窍拗菩詫嵗瞧S硫基。鍵接至母體部分的鍵連接硫原子?！巴檠豸驶笔侵竿榛?O-C(O)-。適宜的烷氧羰基的非限制性實例包括甲氧羰基和乙氧羰基。鍵接至母體部分的鍵連接羰基。“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-。適宜的芳氧基羰基的非限制性實例包括苯氧羰基和萘氧羰基。鍵接至母體部分的鍵連接羰基?！胺蓟檠趸驶笔侵阜纪榛?O-C(O)-。適宜的芳基烷氧基羰基的非限制性實例是芐氧羰基。鍵接至母體部分的鍵連接羰基?！巴榛酋；笔侵竿榛?S(O2)-基團。優(yōu)選其中烷基為低級烷基的那些烷基磺酰基。鍵接至母體部分的鍵連接磺酰基。“烷基亞磺?；笔侵竿榛?S(O)-。優(yōu)選烷基亞磺?；鶠槠渲型榛鶠榈图壨榛哪切┩榛鶃喕酋；ｆI接至母體部分的鍵連接亞硫?；??！胺蓟酋；笔侵阜蓟?S(O2)-基團。鍵接至母體部分的鍵連接磺?；??！胺蓟鶃喕酋；笔侵阜蓟?S(O)-基團。鍵接至母體部分的鍵連接亞硫?；?。術(shù)語“環(huán)亞烷基”是指取代在帶有環(huán)狀基團的亞烷基中的相同碳原子。其非限制性實例包括和還應(yīng)當(dāng)指出，在此假定正文、方案、實施例和表格中出現(xiàn)的具有不飽和化合價的任何雜原子連接有充分數(shù)量的氫原子，以飽和其化合價。當(dāng)化合物中的官能團被稱為“保護”官能團時，這是指該基團處于修飾形式，從而排除當(dāng)所述化合物進行反應(yīng)時受保護位置的不期望副反應(yīng)。適宜的保護基團可以由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員確認并且可以參考標準教科書，比如，例如T.W.Greene等人的ProtectiveGroupsinorganicSynthesis(1991)，Wiley，NewYork，其全文在此引入作為參考。當(dāng)任何變量(例如，芳基、雜環(huán)、R3等等)在任何組分或者在式I中出現(xiàn)超過一次時，它在各次出現(xiàn)時的定義與其它各次出現(xiàn)時的定義無關(guān)。關(guān)于化合物中各部分(例如，取代基、基團或者環(huán))的數(shù)目，除非另外限定外，詞組“一個或者多個”和“至少一個”是指可以存在化學(xué)上允許數(shù)量的部分，關(guān)于該部分的最大數(shù)量的確定完全屬于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員的知識范圍。在本文中使用的術(shù)語“組合物”意圖包括含有規(guī)定量的指定成分的產(chǎn)品，以及任何由規(guī)定量的指定成分組合物直接或者間接得到的產(chǎn)品。作為化學(xué)鍵的波形線通常表示例如，含有(R)-和(S)-立體化學(xué)的可能異構(gòu)體的混合物或者其中任意一種。例如，是指包含和在此還預(yù)期本發(fā)明化合物的前藥和溶劑化物。在此使用的術(shù)語“前藥”表示為藥物前體的化合物，該化合物通過給藥至主體，通過新陳代謝或者化學(xué)過程進行化學(xué)轉(zhuǎn)化，從而形成式I化合物或者其鹽和/或溶劑化物。關(guān)于前藥的論述提供于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugsasNovelDeliverySystems(1987)Volume14oftheA.C.S.SymposiumSeries以及提供于BioreversibleCarriersinDrugDesign，(1987)EdwardB.Roche主編，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress，它們的全文都在此引入作為參考?！叭軇┗铩笔侵副景l(fā)明化合物與一個或多個溶劑分子的物理結(jié)合。這種物理結(jié)合涉及不同程度的離子鍵和共價健，包括氫鍵連接。在某些情形中所述溶劑化物能夠得到分離，例如，當(dāng)一個或者多個溶劑分子結(jié)合入結(jié)晶固體的晶格中時。“溶劑化物”包括溶液相和可分離的溶劑化物。適宜的溶劑化物的非限制性實例包括乙醇化物和甲醇化物等等。“水合物”為其中溶劑分子為H2O的溶劑化物?！坝行Я俊被蛘摺爸委熡行Я俊币鈭D是描述本發(fā)明化合物或者組合物有效抑制γ-分泌酶并且由此在適宜的患者中產(chǎn)生期望治療學(xué)效果的量。式I化合物可以形成鹽，所述鹽同樣包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。除非另有說明，在此涉及的式I化合物應(yīng)當(dāng)理解為包括其鹽。在此使用的術(shù)語“鹽”表示與無機和/或有機酸形成的酸式鹽以及與無機和/或有機堿形成的堿式鹽。此外，當(dāng)式I化合物兼具堿性部分(比如但不限于吡啶或者咪唑)和酸性部分(比如但不限于羧酸)時，可以形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)，其包括在在此使用的術(shù)語“鹽”中。優(yōu)選藥學(xué)上可接受的(即，無毒、生理學(xué)可接受的)鹽，不過其它鹽也是有效的。式I化合物的鹽可以通過以下方式形成，例如，通過使式I化合物與一定量(比如等當(dāng)量)的酸或者堿在比如一種鹽沉淀的介質(zhì)或者水介質(zhì)中反應(yīng)，隨后將其凍干。例證性的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊丙酸鹽、二葡糖酸鹽(digluconates)、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、glucoheptanoates、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乙二酸鹽、pectinates、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽(比如在此所記載的那些磺酸鹽)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(亦稱甲苯磺酸鹽)和十一酸鹽等等。此外，通常認為適用于由堿性藥物化合物形成藥學(xué)上有效的鹽的酸在以下文獻中得到了論述，例如，P.Stahl等人，CamilleG.(eds.)HandbookofPharmaceuticalSalts.Properties，SelectionandUse，(2002)Zurich；Wiley-VCH；S.Berge等人JournalofPharmaceuticalSciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，InternationalJ.ofPharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等人，ThePracticeofMedicinalChemistry(1996)，AcademicPress，NewYork；和TheOrangeBook(Food&DrugAdministration，Washington，D.C.，在它們的網(wǎng)址上)。這些公開文獻都在此引入作為參考。例證性的堿式鹽包括銨鹽、堿金屬鹽(比如鈉、鋰和鉀鹽)、堿土金屬鹽(比如鈣和鎂鹽)、與有機堿(例如，有機胺)形成的鹽(比如，N，N′-雙芐基乙撐二胺、二環(huán)己基胺、哈胺(與N，N-二(去氫松香基)乙二胺形成的鹽)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺)和與氨基酸(比如精氨酸和賴氨酸等等)形成的鹽。堿性含氮基團可以與試劑進行季銨化，所述溶劑比如低級鹵代烷基(例如，甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸鹽(例如，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸鹽)、長鏈鹵化物(例如，癸基、月桂基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物)芳烷基鹵化物(例如，芐基和苯乙基溴化物)和其它溶劑。所有上述酸式鹽和堿式鹽都確定為本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的鹽，并且基于本發(fā)明目的，認為所有的酸式鹽和堿式鹽都等同于相應(yīng)化合物的游離形式。具有羧基的本發(fā)明化合物可以與醇形成藥學(xué)上可接受的酯。適宜的醇的實例包括甲醇和乙醇。同樣，具有羥基的本發(fā)明化合物可以與羧酸(例如，乙酸)形成藥學(xué)上可接受的酯。式I化合物、其鹽、溶劑化物和前藥可以以它們的互變異構(gòu)形式(例如，為酰胺或者亞氨醚)存在。在此預(yù)期所有上述互變異構(gòu)形式都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物(包括這些化合物的鹽、溶劑化物和前藥以及前藥的鹽和溶劑化物)的所有立體異構(gòu)體(例如，幾何異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體等等)都預(yù)期包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，所述化合物比如由于多種取代基上的不對稱碳原子而可以存在立體異構(gòu)體的化合物，所述立體異構(gòu)體包括光學(xué)異構(gòu)體形式(即使在不存在不對稱碳原子時都可以存在)、旋光異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形式。本發(fā)明化合物的單個立體異構(gòu)體，例如，可以基本上不含其它異構(gòu)體，或者可以例如，作為外消旋物存在或者與其它所有或其它選擇的立體異構(gòu)體混合存在。本發(fā)明手性中心可以具有如IUPAC1974Recommendations所定義的S或者R構(gòu)型。術(shù)語“鹽”、“溶劑化物”和“前藥”等等的應(yīng)用意圖同樣適用于本發(fā)明化合物對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、外消旋物或者前藥的鹽、溶劑化物和前藥。在此還意圖將式I化合物以及式I化合物的鹽、溶劑化物和/或前藥的多晶形式包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。在此認為，在本發(fā)明說明書和/或權(quán)利要求中具有不飽和化合價的任何通式、化合物、部分或者化學(xué)說明具有飽和化合價所需的氫原子數(shù)。根據(jù)本發(fā)明的化合物具有藥理學(xué)性能；特別是，式I化合物可以用于治療或者預(yù)防神經(jīng)變性疾病，比如阿爾茨海默氏病以及其它與淀粉狀蛋白質(zhì)沉積有關(guān)的疾病。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，術(shù)語“神經(jīng)變性疾病”具有其通常接受的醫(yī)藥含義，描述了源于異常神經(jīng)元功能(包括神經(jīng)元死亡和神經(jīng)遞質(zhì)或者神經(jīng)中毒物質(zhì)的異常釋放)的疾病和癥狀。在本發(fā)明情形中，它還包括所有由異常β淀粉狀蛋白質(zhì)水平所引起的疾病。上述疾病的實例包括但不限于，阿爾茨海默氏病、與老齡相關(guān)的癡呆癥、腦或者系統(tǒng)性淀粉樣變、具有淀粉樣變性的遺傳腦出血和唐氏先天愚癥。畫于環(huán)系統(tǒng)中的線，比如，例如表示所示線(鍵)可以連接在任何可取代的環(huán)碳原子上。如本領(lǐng)域所熟知，其中于從具體原子畫出的鍵末端沒有表明基團的鍵表示有甲基通過該鍵連接在所述原子上。例如表示表示和表示式I化合物可以通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所熟知的多種方法和如下所述方法進行制備。藥物組合物可以包含一種或者多種式I化合物。對于由本發(fā)明所述化合物制備藥物組合物而言，惰性、藥學(xué)上可接受的載體可以為固體或者液體。固體形式制劑包括粉劑、片劑、可分散的粒劑、膠囊、扁囊劑和栓劑。粉劑和片劑可以包括約5％～約95％的活性化合物。適宜的固體載體是本領(lǐng)域已知的固體載體，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖或者乳糖。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊可以用作適于口服給藥的固體劑型。藥學(xué)上可接受的載體的實例和制造多種組合物的方法可以發(fā)現(xiàn)于A.Gennaro(主編)，Remington′sPharmaceuticalSciences，第十八版，(1990)，MackPublishingCo.，Easton，Pennsylvania中，其在此引入作為參考。液體形式制劑包括液劑、混懸劑和乳劑。水或者水-丙二醇溶液可以作為胃腸外注射的實例或者加入甜味劑和遮光劑用于口服液劑、混懸劑和乳劑。液體形式制劑還可以包括用于鼻內(nèi)給藥的液劑。適用于吸入的氣霧制劑可以包括液劑或者粉末形式的固體，其可以協(xié)同有藥學(xué)上可接受的載體，比如惰性壓縮氣體(例如，氮氣)。還包括在使用前不久意圖轉(zhuǎn)化為用于口服或者胃腸外給藥的液體形式制劑的固體制劑。上述液體形式包括液劑、混懸劑和乳劑。本發(fā)明化合物還可以經(jīng)皮遞送。經(jīng)皮給藥組合物可以為乳膏劑、洗劑、氣霧劑和/或乳劑的形式，并且可以包含在本領(lǐng)域用于此目的通常所用的基質(zhì)或者容器型透皮貼片中。還可以將藥物制劑配制成單位劑型。在這種形式下，制劑被再分成含有適當(dāng)量活性化合物的適宜尺寸單位劑量，例如實現(xiàn)期望目的的有效量。單位制劑劑量中活性化合物的量可以根據(jù)具體應(yīng)用而變化或者調(diào)節(jié)為約0.01mg～約1000mg，優(yōu)選約0.01mg～約750mg，更優(yōu)選約0.01mg～約500mg，并且最優(yōu)選約0.01mg～約250mg。使用的實際劑量可以取決于患者需要以及進行治療的癥狀的嚴重程度進行變化。對于具體情形確定適當(dāng)?shù)膭┝糠桨冈诒绢I(lǐng)域熟練技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。為了方便起見，可以根據(jù)需要在每日期間將總每日劑量分開和分份給藥。本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥量和給藥頻率可以根據(jù)伺服臨床醫(yī)生的判斷進行調(diào)節(jié)，考慮比如患者年齡、狀況和計量以及進行治療的癥狀的嚴重程度。一般口服服藥的推薦日劑量方案可以為約0.04mg/天～約4000mg/天，一次或者分為四個劑量給藥。本發(fā)明代表性的化合物包括但不限于實施例1～24化合物。式I化合物可以通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所熟知的多種方法和如下所述方法進行制備。一般方案1AR2中-(C0-C12)亞烷基鏈的形成反應(yīng)步驟(a)NaOH/H2O/EtOH或者THF/LiOH/H2O(b)(C(O)Cl)2/DCM/DMF(cat.)或者SOCl2/溶劑(c)重氮甲烷(d)Ag+/H2O/有機共溶劑(e)LAH(f)DIBAL(g)RuCl3(cat.)/NaIO4(h)乙硼烷(i)Dess-Martin或者Swern氧化條件(例如，如Dess，D.B.，Martin，J.C.，J.Org.Chem.，1983，vol.48，始于p，4155；Omura，K.，Swern，D.Tetrahedron，1978，vol.34，始于p.1651中所述；其全部內(nèi)容在此引入作為參考)(j)甲氧基甲基三苯基磷溴化物(或者氯化物)/堿(k)H3O+(l)NaClO2酯I可以通過，例如U.S.SerialNo.10/358,898(化合物19)中所述進行制備；該申請的全文在此引入作為參考?；衔颕可以通過直接水解(即，步驟(a))轉(zhuǎn)化為羧酸II，或者通過兩步方法轉(zhuǎn)化為羧酸II，其中在步驟(e)中將酯I還原成醇VI，隨后在步驟(g)中氧化VI。化合物II的羧酸側(cè)鏈可以利用Arndt-Eistert合成，經(jīng)中間體III和IV得到同系化，例如如W.E.Bachmann，Org，React.1，38-39，1942(其全文在此引入作為參考)中所述，從而得到同系化的羧酸V?；衔颲的羧酸側(cè)鏈可以通過重復(fù)Arndt-Eistert合成步驟(即，使用化合物V作為原料，然后順序運用步驟(b)、(c)和(d))得到進一步同系化。通過按上述方式重復(fù)Arndt-Eistert合成步驟，可以制備得到任何期望長度的亞烷基鏈(例如，如以下一般方案1B中所述)。另外，同系化可以通過或者用DIBAL還原化合物I(即，步驟(f))或者在步驟(i)中氧化醇VI制備醛VII而得到進行。醇VI可以通過在步驟(e)中還原化合物I或者通過在步驟(h)中還原化合物II而得到制備。隨后，醛VII可以在Wittig反應(yīng)條件(例如，步驟(j))下進行反應(yīng)生成烯醇醚VIII，其隨后水解成醛IX(例如，步驟(k))。在另一種醛IX的合成方法中，首先可以將醇VI轉(zhuǎn)化為碘化物(例如通過三苯基膦與碘的組合(一般方案1Aa))，隨后用氰化物取代碘化物和用DIBAL還原所得的腈，從而可以得到醛IX。一般方案1Aa醛IX的替代合成法反應(yīng)步驟(aa)PPh3/I2(bb)n-Bu4NCN(cc)DIBAL可以從醛IX開始重復(fù)使用Wittig反應(yīng)條件的相同同系化循環(huán)，或者可以將醛IX氧化成相應(yīng)的酸V和通過重復(fù)如上所述的Arnd-Eistert合成步驟進行進一步同系化，從而提供化合物X，如下方案1B所示。一般方案1B羧酸側(cè)鏈的反復(fù)同系化當(dāng)然，一般方案1A中的原料I僅僅是多種可以用作制備根據(jù)式I化合物的可能原料中的一種。例如，描述于一般方案1A和1B中的同系化反應(yīng)條件并不限于其中下標n和o都是0(例如，化合物I)的原料。一般方案2AR2中環(huán)亞丙基部分的形成反應(yīng)步驟(m)SOCl2/MeOH(n)Tebbe試劑(o)H3O+(p)t-BuSiMe2-OS(O2)CF3/Et3N(q)MCPBA(r)Ph3CH3P+Cl-/BuLi(s)四丁基氟化銨(t)Et2Zn/ICH2Cl(u)RuCl3/NaIO4在步驟(m)中可以將羧酸X(例如，根據(jù)一般方案1B制備的羧酸)轉(zhuǎn)化為甲酯XI，然后可以通過許多已知方法將該甲酯轉(zhuǎn)化為烯丙基醇XVII。例如，可以通過在步驟(n)中用Tebbe試劑進行烯化作用將甲酯XI轉(zhuǎn)化為烯醇酯XII(S.H.Pine等人，Org.Synth.，69，72-79，1990，其全文在此引入作為參考)，隨后在步驟(o)中通過水解將其轉(zhuǎn)化為酮XIII。然后，在步驟(p)中將酮XIII轉(zhuǎn)化為甲硅烷基烯醇醚XIV，和在步驟(q)中對其進行氧化(N.Yamamoto，M.Isobe，Tetrahedron1993，49(30)，6581-6590，其在此引入作為參考)，從而形成叔丁基二甲基甲硅氧基酮XV。在步驟(r)中對酮XV進行Wittig烯化作用，得到化合物XVI。在步驟(s)中對化合物XVI的甲硅烷基保護基進行裂解，形成烯丙基醇XVII，該烯丙基醇XVII在步驟(t)中進行環(huán)丙烷化(cyclopropanated)，從而得到醇XVIII。然后在步驟(u)中對醇XVIII進行氧化，從而得到羧酸XIX。如果期望，可以如上一般方案1B中所述對所述羧酸進行進一步同系化，從而得到化合物XX。一般方案2Aa酮XIII的替代合成法反應(yīng)步驟(dd)HN(OMe)Me/i-PrMgCl(ee)MeMgBr(ff)DIBAL(gg)Dess-Martin過碘烷(periodinane)在步驟(dd)中可以將酯XI轉(zhuǎn)化為N-甲基-N-甲氧基酰胺，該化合物可以進一步與甲基格氏試劑反應(yīng)(ee)，從而得到酮XIII。另外，酯XI可以通過，例如用DIBAL還原轉(zhuǎn)化成醛。所得醛與甲基格氏試劑反應(yīng)可以得到仲醇，該仲醇在步驟(gg)中可以被氧化成酮XIII。一般方案2Ab酮XIII轉(zhuǎn)化為醇XVII的替代方法反應(yīng)步驟(hh)LDA/2-[N，N-二(三氟甲基磺酰基)氨基]-5-氯吡啶(ii)MeOH/CO/Pd(PPh3)4(cat.)(jj)DIBAL酮XIII可以在步驟(hh)中轉(zhuǎn)化為烯醇三氟甲酸酯。隨后，在步驟(ii)中可以使用一氧化碳對上述烯醇三氟甲酸酯進行羰基化反應(yīng)，從而得到共軛酯。在步驟(jj)中對上述酯進行還原，例如用過量DIBAL進行還原，從而得到醇XVII。一般方案2BR2中-(C3-C6)環(huán)亞烷基部分的形成Hal＝I，Br，Ts當(dāng)R2側(cè)鏈具有緊鄰亞甲基定位的羰基時，環(huán)亞烷基部分而非環(huán)丙基可以通過，例如一般方案2B所述方法得到形成。例如，在適宜的堿存在下，可以使化合物XXI與二鹵化物或者雙甲苯磺酸酯反應(yīng)，從而形成環(huán)亞烷基酮XXII。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認可，XXI僅僅是XI的特例，其中c至少為1。同樣，一般方案2A和2B中的原料XX和XXI并非在一般方案2A和2B中用來制備根據(jù)式I化合物的唯一可能原料。例如，描述于一般方案2A和2B中的成環(huán)反應(yīng)條件并不限于其中下標n和o都為0的原料(例如，化合物XX和XXI)。一般方案3R2中亞烷基鏈增長和-(C3-C6)環(huán)亞烷基形成的結(jié)合本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認可，可以將亞烷基鏈增長方法(例如，一般方案1A和1B)和環(huán)亞烷基形成方法(例如，一般方案2A和2B)以不同方式結(jié)合，從而形成根據(jù)式I化合物R2上側(cè)鏈亞烷基和環(huán)亞烷基部分的不同組合。例如，如一般方案3所示，可以對化合物I進行同系化，從而將亞烷基鏈延長至期望的程度，然后可以形成環(huán)亞烷基部分，隨后，如果期望，通過另外進行亞烷基的同系化，從而得到化合物XXIII。一般方案4R2中-C(O)-、-S(O)-和-S(O2)-部分的形成可以通過與硼氫化合物反應(yīng)將羧酸X或者XX或者XXIII還原成相應(yīng)的醇XXIV。隨后，可以使醇XXIV與適宜的試劑(比如甲磺酰氯和三乙胺)反應(yīng)，從而形成具有適宜的離去基團的化合物，例如甲磺酸酯XXV。隨后，可以用硫代乙酸鉀對甲磺酸酯基團進行替換，從而形成硫代乙酸酯XXVI，該酯進行水解(例如，甲醇鈉的甲醇溶液)后形成硫醇XXVII。用磺酰氯對該硫醇XXVII進行氧化，從而得到亞磺酰氯XXVIII(Youn，J.-H.；Herrmann，R.；Synthesis1987(1)，72，其全文在此引入作為參考)。用過量氯氣對硫醇XXVII進行氧化，從而得到磺酰氯XXIX(Barnard，D.；Percy，E.J.；JChemSoc1962，1667，其全文在此引入作為參考)。另外，羧酸X或者XX或者XXIII與草酰氯反應(yīng)(任選存在催化量的DMF)得到酰氯XXX。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認可，描述于以上一般方案4中的反應(yīng)并不限于所示的具體原料，也可以用其它羧酸化合物進行反應(yīng)。一般方案5R5中Y部分的引入R2中的Y部分可以通過任選在有機堿(比如三乙胺)存在下，使適當(dāng)?shù)膩喕酋Ｂ?、磺酰氯或者酰?例如，如方案4中所制備)與適當(dāng)?shù)腍Y反應(yīng)而得到引入。例如，可以使化合物XXVIII、XXIX和XXX與HY(例如，其中HY為哌啶、吡咯烷、取代哌啶、取代吡咯烷等等)反應(yīng)，從而形成根據(jù)式I的化合物XXXI、XXXII和XXXIII。化合物XXXIII還可以通過應(yīng)用酰胺形成條件，將羧酸X、XX或者XXIII與HY偶聯(lián)起來得到制備，所述酰胺形成條件例如Humphrey，J.M.，Chamberlin，R.，Chem.Rev.，1997，Vol.97，pp.2243-2266中所述的條件，其全部內(nèi)容在此引入作為參考。一般方案6哌啶核的替代形成法本發(fā)明化合物的哌啶“核”可以通過使烯烴XXXVII和亞胺XXXIX發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)而得到制備。烯烴XXXVII可以通過醛XXXIV與正膦XXXV的Wittig反應(yīng)得到制備，形成α，β-不飽和酮XXXVI。烯醇醚XXXVII可以通過用TBSCl捕獲烯醇化物XXXVI而得到形成。所得TBS烯醇醚XL可以用弱酸進行水解，從而形成哌啶酮XLI?？梢詫⑼猉LI還原成醇XLII。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認可，可以對酮XLI和醇XLII進行進一步修飾，從而得到化合物XLIII和XLIV，其表示本文權(quán)利要求的結(jié)構(gòu)I的子集。根據(jù)式I的化合物的具體制備實施例描述如下。實施例1的制備實施例1甲酯1按照類似于U.S.SerialNo.10/358,898中實施例173中乙酯5的方式進行制備，如下所示。甲酯1的制備步驟1向冷(6℃)的6-溴吡啶甲酸(40.0g，198mmol)的無水甲醇(750mL)混合物中緩緩加入亞硫酰氯(58mL)。使溫度逐漸升高至34℃，同時所有的6-溴吡啶甲酸都得到了溶解。將此混合物回流5小時。在真空下將溶劑除去，將所得殘余物溶于2L乙酸乙酯中，并且用2L飽和碳酸鈉對其進行洗滌。所得水相用1.5L乙酸乙酯進行再提取。合并的有機相用1.5L鹽水洗滌、用無水MgSO4干燥、過濾和濃縮至干燥，從而得到為灰白色固體的6-溴吡啶甲酸甲酯(34.0g)。步驟2在3，5-二氟苯基硼酸(40，6g，263.9mmol)、四(三苯基膦)化鈀(23.5g，20.3mmol)和碳酸鈉(45.2g，426mmol)存在下，在甲苯(572mL)和乙醇(286mL)中將6-溴吡啶甲酸甲酯(43.8g，202.8mmol)在80℃下加熱16小時。將上述混合物冷卻至室溫，并且在rotovap中對其進行濃縮，從而除去溶劑。將所得殘余物吸收于1.3LDCM中并且用800mL水將其洗滌兩次。合并的水相用500mLDCM進行提取。將有機相合并，然后用鹽水洗滌、干燥和濃縮，從而得到大約90g深色半固體物質(zhì)。將上述物質(zhì)與280mLDCM混合并且將其裝載在1.5L硅膠吸附塔(使用己烷進行預(yù)填充)上，和用梯度為10～30％的乙酸乙酯己烷溶液對其進行洗脫。將溶劑蒸發(fā)并進行干燥后，得到45.6g灰白色產(chǎn)品。步驟3在氫氣氣氛下，將得自于步驟2的產(chǎn)品(45.6g，183.0mmol)的甲醇(2.4L)和冰醋酸(600mL)溶液在氧化鉑(12.5g)存在下攪拌72小時。然后，用氮氣對上述反應(yīng)混合物進行排空，將反應(yīng)混合物過濾和隨后在真空下對其進行濃縮。將所得殘余物吸收在水中、用飽和碳酸鈉對其進行處理和用DCM對其進行提取。所得有機相用無水Na2SO4進行干燥并且在真空下進行濃縮，從而得到淡黃色泡沫(44.5g)。步驟4用4-氯苯磺酰氯(110g，523mmol)對得自于步驟3的產(chǎn)品(44.5g，174mmol)的吡啶(300mL)溶液進行處理。將上述混合物在60℃下加熱4小時、冷卻至室溫、在真空下進行濃縮和在硅膠上對所得殘余物進行快速色譜法(用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫)，從而得到70.5g為白色粉末的甲酯。反應(yīng)方案1步驟1向0℃的7.0g(16.3mmol)酯1化合物的20.0mL無水THF溶液中，滴加加入50.0mL在甲苯中大約為1M的Tebbe試劑，隨后向其中滴加加入8.0mL吡啶。在環(huán)境溫度下將上述混合物攪拌3小時，通過將混合物導(dǎo)入大約200g碎冰中將反應(yīng)猝滅。然后將大約200mLDCM加入其中，并且將所得混合物攪拌30分鐘。然后，將有機相與水相和無機沉淀分離。用DCM對水相進行再提取，和將有機相合并。然后，用無水硫酸鈉將合并的有機相干燥過夜，然后將所得固體濾過Celite(即，硅藻土過濾劑)。將有機溶劑蒸發(fā)和對所得殘余物進行快速色譜法(200g硅膠，10～15％乙酸乙酯的己烷溶液作為溶劑)，從而得到大約6.0g烯醇醚2。步驟2向1.0g烯醇醚2的20.0mL丙酮和5mLDCM(為了溶解加入)混合物中加入0.5mLTFA。將所得混合物攪拌45分鐘，在此期間溶液中有沉淀產(chǎn)生。將上述混合物的揮發(fā)性組分除去，從而得到固體殘余物。將所得固體殘余物再溶于DCM中并且用50％飽和NaHCO3水溶液對其進行洗滌。然后對所得溶液進行干燥、濃縮和使其通過10g硅膠塞，使用10％DCM、10％EtOAc和80％己烷的混合物作為溶劑，從而得到900mg酮3。步驟3向10.05g(24.3mmol)酮3的140mLDCM混合物中加入4.92g(48.6mmol)三乙胺和8.00g(30.4mmol)叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯。將上述混合物攪拌過夜、用冰凍水和鹽水(飽和NaCl水溶液)洗滌、用無水硫酸鈉干燥、濃縮和隨后將其在60℃下暴露于高真空下2小時，從而得到13.9g粗TBS烯醇醚4。步驟4在1小時時間內(nèi)，向13.9g粗TBS烯醇醚4的100.0mLDCM溶液中滴加加入4.54gMCPBA的100.0mLDCM溶液(含有57～86％活性物質(zhì)的工業(yè)MCPBA)。將上述混合物再另外攪拌25分鐘。因為通過反應(yīng)混合物后處理部分的NMR分析得知反應(yīng)未進行完全(使用如下所述的后處理條件)，再將在10mLDCM中的1.0gMCPBA加入其中，并且將所得混合物再另外攪拌20分鐘。然后，所得混合物用飽和NaHCO3水溶液和鹽水進行洗滌、用無水硫酸鈉干燥和對其進行濃縮。所得產(chǎn)品用色譜法在120g硅膠上進行純化，使用10％EtOAc的己烷溶液作為溶劑，從而得到9.3g酮5。步驟5在-40℃下，向3.5g(9.9mmol)甲基三苯基膦溴化物的THF(20mL)懸浮液中加入3.8mL(9.6mmol)2.5M正丁基鋰的己烷溶液。在-40℃下將上述懸浮液攪拌5分鐘，然后在0℃下將其攪拌25分鐘。然后將2.0g(3.7mmol)酮5的無水THF(10.0mL)溶液緩緩加入到上述懸浮液中。將所得反應(yīng)混合物在0℃下攪拌過夜。上述反應(yīng)混合物用水猝滅、用EtOAc提取、用水和鹽水洗滌并且隨后用無水硫酸鎂進行干燥。所得濃縮產(chǎn)品通過使用0～15％梯度的乙酸乙酯己烷溶液的色譜法進行純化，從而得到950mg烯烴6。步驟6向1.0g(2.0mmol)烯烴6的THF(32.0ml)混合物中加入4.0mL(4.0mmol)TBAF(在THF中為1M)。然后，將上述混合物攪拌2h。對混合物進行的TLC分析(20％EtOAc/己烷；固定相二氧化硅)表明反應(yīng)已經(jīng)進行完全，并且產(chǎn)生了更為極性的產(chǎn)品。將溶劑從上述混合物中蒸發(fā)并且將所得殘余物分配在DCM和水之間。將有機相和水相分離，所得有機相用水和鹽水洗滌、用無水硫酸鎂干燥并進行濃縮，從而得到1.0g粗醇7。步驟7在0℃下，向20.0mLDCM和14.0mL(14mmol)1M二乙基鋅己烷溶液的混合物中滴加加入1.0mL(14mmol)氯碘甲烷。在0℃下將上述混合物攪拌10分鐘，然后向其中滴加加入1.0g醇7的20.0mLDCM溶液。在環(huán)境溫度下，將上述混合物攪拌3.5小時。上述反應(yīng)混合物用NH4Cl水溶液(20％)猝滅、用DCM提取并且隨后用水和鹽水進行洗滌。將有機相和水相分離，所得有機相用無水硫酸鎂干燥并進行濃縮。所得產(chǎn)品通過使用0～25％梯度的乙酸乙酯己烷溶液的硅膠色譜法進行純化，從而得到550mg環(huán)丙基甲醇8。步驟8向4.0mLCCl4和4.0mLCH3CN混合物中的550mg(1.24mmol)化合物8中加入1.1g(4.98mmol)NaIO4的6.0mL水溶液，隨后加入25mg(0.12mmol)RuCl3·H2O。將所得暗褐色混合物攪拌過夜，然后將其分配在DCM和水之間。將水相和有機相分離，所得水相用DCM進行再提取。將有機相合并，然后用鹽水洗滌、用無水硫酸鎂干燥和進行濃縮，從而得到560mg粗酸9。步驟9向560mg(1.19mmol)酸9的DCM(18.0ml)溶液中加入0.625mL(7.15mmol)草酰氯。將上述混合物攪拌2.5小時。將溶劑除去并且將所得殘余物置于高真空下5小時，從而得到550mg酰氯10。步驟10(a)重氮甲烷的制備。將14.0mL5MNaOH和67.0mL乙醚加入到250mL燒瓶中。使用冰/NaCl浴將上述混合物冷卻至-5℃(內(nèi)部溫度)。在振蕩下，將3.0g(20.4mmol)1-甲基-3-硝基-1-亞硝基胍分份加入到上述混合物中。將黃色醚層傾析入預(yù)冷卻的燒瓶中并且用數(shù)個KOH小丸對其進行干燥。將所得重氮甲烷溶液保持在松散封蓋的燒瓶中、用冰/NaCl冷卻并且在生成之后10分鐘之內(nèi)使用。(b)將得自于步驟(a)的重氮甲烷溶液加入到預(yù)冷卻(0℃)的550mg酰氯10的10.0mLTHF溶液中。在環(huán)境溫度下將上述混合物放置過夜。然后，加入2.0mL乙酸從而猝滅剩余的重氮甲烷。在室溫下將上述反應(yīng)混合物濃縮至體積大約為15mL，然后用100mLDCM進行稀釋、用水和飽和NaHCO3水溶液進行洗滌、用無水硫酸鈉干燥并且在真空中在30℃的溫度下對其進行濃縮。使用30％乙酸乙酯己烷溶液使上述濃縮產(chǎn)品通過5g硅膠塞，從而得到300mg重氮酮11。步驟11在75～80℃下，將含有250mg重氮酮11、8.0mL二氧六環(huán)、4.0mL水和15mg苯甲酸銀的混合物加熱2小時。然后，將上述反應(yīng)混合物分配在DCM和水之間，所得水相用DCM再提取5次。合并的有機相用無水硫酸鈉進行干燥并且對其進行濃縮。然后，使所得濃縮產(chǎn)品通過5g硅膠塞，應(yīng)用0～5％梯度甲醇的DCM溶液。通過反向色譜法(C-4相，水-乙腈，0，1％TFA)對其進行進一步純化，從而得到140g酸12。步驟12向15mg(0.032mmol)酸12的1.0mLDCM混合物中加入5.2mgHOBT、7.3mgEDCl，隨后向其中加入5mg2-哌嗪-1-基-乙醇和7μL三乙胺。將上述混合物攪拌3小時并且用水進行洗滌。然后，將有機相加載到制備薄層色譜板(硅膠)上，使用5％甲醇的DCM溶液作為溶劑，然后通過反相HPLC(C-4柱，乙腈-水)進行進一步純化，從而得到10mg實施例1化合物。實施例11HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.82(2H，d，J＝8.05Hz)，7.50(2H，d，J＝8.05Hz)，7.12(2H，d，J＝7.12Hz)，6.73(1H，t，J＝8.4Hz)，5.10(1H，s)，4.60(1H，m)，3.77(1H，m)，3.63(2H，t，J＝5.1Hz)，3.51(2H，m)，3.34(1H，m)，3.18(1H，d，J＝16.8Hz)，2.69-2.40(6H，serm)，1.99(1H，m)，1.45-1.01(7H，serm)，0.70(1H，m)，0.33(1H，m)，0.14(1H，m)，-0.27(1H，m).LCMS(ES)保留時間3.73min，m/z582.1(M+H)+.實施例2～6的制備以下實施例2～6通過使酸12與適當(dāng)?shù)沫h(huán)胺(即，不是2-哌嗪-1-基-乙醇)在與上述步驟12所述條件相似的條件下反應(yīng)得到制備。由此，例如，實施例2通過使酸12與哌啶(而非2-哌嗪-1-基-乙醇)反應(yīng)而得到制備。實施例7～18的制備以下實施例7～18通過在比如吡啶或者三乙胺的堿存在下，以及任選在比如二甲基氨基吡啶的催化劑存在下，使如上所述制備的酸9或者酰氯10與適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)而得到制備(參見，例如Humphrey，J.M.，Chamberlin，R.，Chem.Rev.，1997，vol.97，pp.2243-2266)。實施例19的制備實施例19反應(yīng)方案2步驟1在0℃下，向690mg(1.56mmol)化合物8的DCM(15.0mL)溶液中加入0.434mL(3.12mmol)三乙胺，隨后向其中滴加加入0.145mL(1.87mmol)甲磺酰氯。將上述混合物攪拌2小時、用NaHCO3水溶液和鹽水對其進行洗滌。將有機相和水相分離，并且然后用無水MgSO4對其有機相進行干燥。然后，將溶劑蒸發(fā)，從而得到850mg粗產(chǎn)物13。步驟2在55℃下，在10.0mLDMF中將850mg(1.64mmol)化合物13和373mg(3.27mmol)硫代乙酸鉀的混合物攪拌6小時。然后，將溶劑蒸發(fā)，并且將所得殘余物分配在DCM和水之間。所得有機相用水和鹽水洗滌。然后，將溶劑蒸發(fā)，和所得殘余物通過硅膠柱色譜進行純化，使用0～100％梯度DCM的己烷溶液。從而得到760mg硫代醋酸酯14。步驟3向760mg(1.52mmol)硫代醋酸酯14的脫氣甲醇(15mL)和DCM(1mL，基于溶解性加入)混合物中加入21mg(0.38mmol)甲醇鈉。在氮氣下將上述混合物加熱至高達55℃，保持40分鐘，然后將溶劑蒸發(fā)。將所得殘余物分配在DCM和水之間，所得水相用DCM再提取三次和用乙酸乙酯再提取一次。將有機相合并，并且隨后用飽和NH4Cl水溶液和鹽水對其進行洗滌，將溶劑蒸發(fā)，從而形成殘余物。得到了670mg粗硫醇15，其在步驟4中直接進行使用，不需要進行進一步純化。步驟4將氯氣鼓泡入90mg硫醇15的2mL乙酸/水(按體積為50/1)溶液中10分鐘。然后將溶劑蒸發(fā)。將所得殘余物分配在DCM和水之間，然后將有機相和水相分離。所得有機相用NaHCO3水溶液洗滌、干燥和將溶劑蒸發(fā)，從而得到粗磺酰氯16。步驟5將上述粗磺酰氯16溶于1.5～2.0mL吡啶中。用4-哌啶子基哌啶對上述溶液進行處理，然后在60℃下將其加熱過夜。然后，將上述反應(yīng)混合物分配在飽和NaHCO3水溶液和DCM之間，所得有機相用水和鹽水洗滌，并且進行干燥。然后，將有機相和水相分離，并且將水相中的溶劑蒸發(fā)。隨后，所得殘余物通過制備TLC進行純化，使用5％MeOH/DCM作為溶劑，從而得到47mg實施例19化合物。實施例191HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.89(2H，d，J＝8.8Hz)，7.54(2H，d，J＝8.8Hz)，7.04(2H，d，J＝7.3Hz)，6.73(1H，m)，5.18(1H，s)，4.71(1H，dd，J＝2.9，7.3Hz)，3.99(1H，d，J＝13.2Hz)，3.86(2H，d，J＝14.0Hz)，2.83(1H，dt，J＝2.2，12.0Hz)，2.71(1H，dt，J＝2.2，12.0Hz)，2.54-2.35(5H，serm)，2.17(1H，d，J＝14.0Hz)，2.20(1H，m)，1.88(1H，m)，1.72-1.55(7H，serm)，1.47-1.30(5H，serm)，1.14(3H，m)，0.58(1H，m)，0.28(1H，m)，0.00(1H，m).LCMS(ES)保留時間4.01min；m/z＝656.4(M+H)+實施例20～24的制備實施例20～24利用與制備實施例19相似的方法進行制備，但是其中使用適當(dāng)?shù)陌诽鎿Q步驟5中的4-哌啶子基哌啶。由此，例如，實施例21得到制備，利用N-甲基哌嗪，而非4-哌啶子基哌啶。實施例25的制備實施例25反應(yīng)方案3步驟1向110mg(0.25mmol)醇8的15mLDCM溶液中加入127mg(0.3mmol)Dess-Martin過碘烷，隨后加入31mg(0.37mmol)NaHCO3。然后，在室溫下將上述反應(yīng)混合物攪拌2小時，并且用0.4g硫代硫酸鈉的飽和NaHCO3中將其猝滅。所得產(chǎn)品用DCM提取、用水和鹽水洗滌、干燥、濃縮和通過硅膠柱色譜進行純化，使用0～25％梯度乙酸乙酯的己烷溶液，從而得到92mg醛17。步驟2向600mg(1.37mmol)醛17的12mL乙腈溶液中加入533mg(8.2mmol)KCN、22mg(0.068mmol)Znl2和269mg(1.78mmol)TBDSCl。然后，在50℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌過夜。將溶劑蒸發(fā)，并且將所得殘余物再溶于EtOAc中和用水以及鹽水對其進行洗滌，從而得到化合物18。步驟3將化合物18(638mg，1.1mmol)溶于10mLDCM中，將其冷卻至-78℃，并且用1.78mL(1.78mmol)DIBAL對其進行處理。使此反應(yīng)混合物升溫至0℃并且在此溫度下將其攪拌2小時。然后，將1.5mL1NH2SO4加入其中，在0℃下將所得反應(yīng)混合物再攪拌一小時。所得反應(yīng)混合物用水和鹽水洗滌、干燥和進行濃縮，從而得到醛19。步驟4在0℃下，向155mg(0.265mmol)醛19的4mL叔丁醇和1mL水混合物中加入73mg(0.532mmol)NaH2PO4、0.118mL2-甲基-2-丁烯和77mg(0.85mmol)亞氯酸鈉。在室溫下將上述反應(yīng)混合物攪拌1.5小時。然后，將飽和NH4Cl(3ml)和EtOAc(15ml)加入其中。所得有機層用鹽水洗滌、干燥并進行濃縮，從而得到羧酸20。步驟5將160mg(0.267mmol)酸20溶于2mLTHF中，并且用0.53mL(0.534mmol)1MTBAF的THF溶液對其進行處理。將其攪拌過夜之后，反應(yīng)用水猝滅，用EtOAc和DCM對其進行提取。所得有機層用鹽水洗滌、干燥并進行蒸發(fā)，從而得到羧酸21。步驟6在0℃下，向65mg(0.134mmol)羧酸21和34mg(0.20mmol)4-哌啶子基哌啶的2.0mLDCM混合物中加入59mg(0.134mmol)[1，4′]-聯(lián)哌啶和0.044mL(0.402mmol)NMM。在室溫下將上述混合物攪拌5小時、用鹽水猝滅并且用EtOAc和DCM對其進行提取。所得有機層用鹽水洗滌、干燥并進行濃縮。所得產(chǎn)品通過制備TLC進行純化，使用6％甲醇的DCM溶液，從而得到33.5mg為非對映體混合物的實施例25化合物。實施例25(非對映體混合物)1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.90(1.1H，m)，7.82(1.1H，m)，7.54(2.1H，m)，7.14(2.2H，m)，7.04(2.2H，m)，6.72(0.9H，m)，5.04-4.80(1.4H，serm)，4.72(0.3H，d)，4.63-4.44(1.1H，serm)，4.36(0.4H，m)，4.26(0.3H，m)，4.10-3.77(1.5H，m)，3.59(0.7H，m)，3.52-3.32(0.8H，serm)，3.00(0.5H，m)，2.85(0.5H，m)，2.69-2.34(6.5H，serm)，2.1-0.7(23.8H，serm)，0.65-0.22(3.2H，serm)，0.12(0.4H，m)，-0.38(0.4H，m)，-0.50(0.2H，m).LCMS(ES)單峰，保留時間3.63min；m/z＝636.2(M+H)+實施例26～29的制備實施例26～29利用與制備實施例25相似的方法進行制備，但是其中使用適當(dāng)?shù)陌诽鎿Q步驟6中的4-哌啶子基哌啶。由此，例如，實施例26利用L-脯氨醇進行制備，而非用4-哌啶子基哌啶。實施例30和31的制備實施例30實施例31甲酯22按照類似于U.S.SerialNo.10/358,898中實施例173中乙酯5的方式進行制備，如下所示。甲酯25的制備步驟1用K2CO3(16.6g，120mmol)對6-溴吡啶甲酸(20.0g，99mmol)的DMF(60mL)溶液進行處理，隨后用MeI(6.8mL，109mmol)對其進行處理。18小時之后，所得反應(yīng)混合物用H2O進行稀釋并且用EtOAc進行提取(2×)。合并的有機提取液用H2O(3×)和鹽水洗滌、用MgSO4干燥和在真空中進行濃縮，從而得到為灰白色固體的溴化物22(16.9g，79％)。步驟2用三丁基(乙烯基)錫(25.1mL，86mmol)和Pd(Ph3P)2Cl2(2.0g，2.85mmol)對溴化物22(16.9g，78.2mmol)的二氧六環(huán)(120mL)溶液進行處理，并且將其加熱至回流。48小時之后，將上述反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且在真空中對其進行濃縮。所得殘余物用飽和NH4Cl水溶液進行稀釋和用EtOAc進行提取(3×)。將合并的有機提取液與KF(20g)的H2O(300mL)溶液一起攪拌30分鐘，將其濾過Celite并且用EtOAc進行沖洗。所得濾液用鹽水洗滌、用MgSO4干燥和在真空下進行濃縮。通過快速色譜法(5→15％EtOAc/己烷)后，得到為黃色固體的化合物23(9.3g73％)。步驟3用氧化鉑(2.0g)對化合物23(22.5g，138mmol)的甲醇(400mL)和冰醋酸(100mL)溶液進行處理，并且在H2(1atm)下對其進行攪拌。36小時之后，將上述反應(yīng)混合物濾過Celite、用MeOH進行沖洗并且在真空中進行濃縮。所得殘余物用飽和碳酸鈉進行稀釋和用CH2Cl2進行提取(2×)。合并的有機提取液用H2O洗滌、用MgSO4干燥和在真空下進行濃縮，從而得到為澄清油的胺24(23.5g，＞99％)。步驟4用Et3N(57mL，411mmol)和4-氯苯磺酰氯(34.8g，165mmol)對胺24(23.5g，137mmol)的DCE(400mL)溶液進行處理，并且將其加熱回流。18小時之后，將上述反應(yīng)混合物冷卻至室溫，和用1NHCl、1NNaOH、H2O對其進行順序洗滌，用MgSO4干燥并且在真空中進行濃縮。在EtOAc/己烷(1∶4)中進行重結(jié)晶，從而得到化合物25(26.5g)。將濾液濃縮和如上所述進行重結(jié)晶，從而得到第二批化合物25(5.0g)，對其濾液進行如上所述進一步重結(jié)晶，從而得到第三批為白色固體的化合物25(4.2g，總收率75％)。反應(yīng)方案4步驟1在-20℃下，通過滴加加入i-PrMgCl(43.5mL，87mmol；在THF中為2.0M)對酯25(10.0g，28.9mmol)和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(4.24g，43.5mmol)的THF(290mL)溶液進行處理。將上述反應(yīng)混合物在2小時期間內(nèi)升溫至環(huán)境溫度。再另外放置2小時后，用飽和NH4Cl水溶液將上述反應(yīng)混合物猝滅和用EtOAc對其進行提取(2×)。合并的有機層用鹽水洗滌、用MgSO4干燥和在真空中進行濃縮，從而得到為澄清油的酰胺26(10.8g，＞99％)。步驟2在0℃下，用MeMgBr(19.3mL，58mmol；在Et2O中為3.0M)對粗酰胺26(10.8g)的THF(260mL)溶液進行處理。2小時之后，用飽和NH4Cl水溶液將上述反應(yīng)混合物猝滅和用Et2O對其進行提取(2×)。合并的有機層用鹽水洗滌、用MgSO4干燥和在真空下進行濃縮。在0℃下對其進行研磨(5％EtOAc/己烷)，從而得到酮27(5.99g)。將濾液進行如上所述濃縮和研磨，從而另外得到0.7g為白色固體的酮27(總收率70％)。步驟3在-78℃下，用LDA(6.84mL，13.67mmol；在庚烷/THF/乙苯中為2.0M)對酮27(4.1g，12.43mmol)的THF(80mL)溶液進行處理。30分鐘之后，將2-[N，N-二(三氟甲基磺?；?氨基]-5-氯吡啶(6.35g，16.16mmol)的THF(20mL)溶液滴加加入其中。4小時之后，將上述反應(yīng)混合物升溫至0℃。再過30分鐘之后，上述反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3水溶液稀釋和用Et2O進行提取(2×)。合并的有機層用鹽水洗滌、用MgSO4干燥和在真空下進行濃縮，從而得到粗產(chǎn)物28。將所得固體殘余物加入到CH3CN溶液中[已經(jīng)用CO(g)排空了45分鐘]。用n-Bu3N(5.92mL，24.86mmol)、MeOH(60mL)、LiCl(0.53g，12.43mmol)和(Ph3P)4Pd(1.40g，1.25mmol)對上述溶液進行處理。上述反應(yīng)混合物經(jīng)抽空和接觸CO(1atm)，并且在1atmCO下將其加熱至回流。24小時之后，將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并且對其進行濃縮，從而除去甲醇。所得殘余物用Et2O和1NHCl稀釋并且用Et2O進行提取(2×)。合并的有機層用1NHCl、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌、用MgSO4干燥和在真空下對其進行濃縮。進行快速色譜法(3→10％EtOAc/己烷)，從而得到為澄清油的酯29(Rf＝0.53，10％EtOAc/己烷，2.05g，2步驟總和為44％)以及未反應(yīng)的酮27(Rf＝0.63，10％EtOAc/己烷，930mg)。步驟4在-78℃下，用DIBAL(25mL，25mmol；在己烷中為1.0M)對酯29(2.38g，6.40mmol)的THF(60mL)溶液進行處理，并且在30分鐘時間內(nèi)將其升溫至環(huán)境溫度。再另外2小時之后，反應(yīng)混合物用1NHCl猝滅并且用CH2Cl2進行提取(2×)。合并的有機層用H2O洗滌、用MgSO4干燥和在真空下進行濃縮。進行快速色譜法(20％EtOAc/己烷)，從而得到為澄清油的烯烴30(2.03g，92％)。步驟5在-20℃下，通過在20分鐘時間內(nèi)滴加氯碘甲烷(2.10mL，29mmol)，對Et2Zn(29mL，29mmol；在己烷中為1.0M)的DCE(50mL)溶液進行處理。再過5分鐘之后，將烯烴30(2.0g，5.90mmol)的DCE(30mL)溶液滴加加入其中并且在30分鐘時間內(nèi)將反應(yīng)混合物升溫至環(huán)境溫度。再過2.5小時之后，用飽和NH4Cl水溶液將上述反應(yīng)混合物猝滅和用CH2Cl2對其進行提取(2×)。合并的有機層用H2O洗滌、用MgSO4干燥和在真空中進行濃縮，從而得到為白色固體的醇31(1.98g，94％)。步驟6在0℃下，用Ph3P(630mg，2.40mmol)、咪唑(375mg，5.5mmol)和I2(609mg，2.40mmol)對醇31(650mg，1.82mmol)的CH3CN/甲苯(30mL，1∶2)溶液進行處理。1.5小時之后，用飽和NH4Cl水溶液將上述反應(yīng)混合物猝滅和用Et2O對其進行提取。合并的有機層用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌、用MgSO4干燥和在真空下對其進行濃縮。進行快速色譜法(5％EtOAc/己烷)，從而得到為白色固體的碘化物32(600mg，70％)。步驟7用n-Bu4NCN(1.90g，7.0mmol)對碘化物32(2.73g，5.84mmol)的CH3CN(60mL)溶液進行處理。1.5小時之后，所得反應(yīng)混合物用H2O進行稀釋并且用EtOAc(2×)進行提取。合并的有機層用鹽水洗滌、用MgSO4干燥和在真空下進行濃縮。進行快速色譜法(10％EtOAc/己烷)，從而得到為白色固體的腈33(1.85g，86％)。步驟8在-78℃下，用DIBAL(5.6mL，5.6mmol；在己烷中為1.0M)對腈33(1.38g，3.76mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液進行處理，并且在2小時期間內(nèi)將其升溫至-10℃。再過1小時之后，用1NHCl和2mLMeOH將上述反應(yīng)混合物猝滅并且對其進行劇烈攪拌。30分鐘之后，用CH2Cl2對所得雙相溶液進行提取(3×)。合并的有機層用H2O洗滌、用MgSO4干燥和在真空下進行濃縮，從而得到粗產(chǎn)物34(1.4g)。將所得粗殘余物溶于t-BuOH/H2O(4∶1，40mL)溶液中，冷卻至0℃，和用NaH2PO4(1.04g，7.52mmol)、2-甲基-2-丁烯(9.4mL，18.8mmol；在THF中為2.0M)和NaClO2(1.09g，12.0mmol)對其進行處理，并且將其升溫至環(huán)境溫度。45分鐘之后，上述反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl水溶液進行稀釋和用EtOAc進行提取(3×)。合并的有機層用H2O和鹽水洗滌、用MgSO4干燥和在真空中進行濃縮，從而得到為白色固體的酸35(1.56g，＞99％)。步驟9用草酰氯(60μL，0.70mmol)對酸35(30mg，0.078mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液進行處理。30分鐘之后，所得反應(yīng)混合物在真空中進行濃縮、用CH2Cl2(1mL)進行稀釋和用Et3N(98μL，0.70mmol)進行處理，隨后用4-哌啶子基哌啶(27mg，0.16mmol)對其進行處理。3小時之后，所得反應(yīng)混合物經(jīng)制備TLC(5％MeOH/CH2Cl2)直接進行純化，從而得到為黃色油狀的實施例30化合物(25mg，60％)。實施例301HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.77(dd，J＝8.1，4.4Hz，2H)，7.46(dd，J＝8.8，5.9Hz，2H)，4.75-4.54(m，2H)，3.92(m，1H)，3.73(m，1H)，3.40(d，J＝16.2Hz，1H)，2.99(m，1H)，2.59-2.43(m，7H)，1.94-1.67(m，6H)，1.58-1.43(m，5H)，1.22-1.02(m，6H)，0.97(t，J＝7.3Hz，3H)，0.90-0.50(m，5H)，LCMS(ES)保留時間3.62min，m/z536.1(M+H+).步驟9a用哌啶(15μL，0.156mmol)、Et3N(31μL，0.22mmol)和BOP試劑(60mg，0.135mmol)對酸35(40mg，0.104mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液進行處理。18小時之后，所得反應(yīng)混合物經(jīng)制備TLC(25％EtOAc/己烷)直接進行純化，從而得到實施例31化合物。實施例31為黃色固體(35.3mg，75％)。LCMS(ES)保留時間4.38min，m/z453.1(M+H+)。實施例32～33的制備以下實施例32～33通過使酸35與適當(dāng)?shù)沫h(huán)胺(即，不是2-哌啶子基哌啶)在與以上步驟9所述相似的條件下進行反應(yīng)而得到制備。由此，例如，實施例33可以通過使酸35與+(+/-)-1，4-二氮雜雙環(huán)[4.4.0]癸烷反應(yīng)進行制備，而不是用2-哌啶子基哌啶。實施例34～38的制備以下實施例34～38通過使酸35與適當(dāng)?shù)沫h(huán)胺(即，不是哌啶)在與以上步驟9a所述相似的條件下進行反應(yīng)而得到制備。由此，例如，實施例34通過使酸35與(R)-(+)-3-吡咯烷醇而不是哌啶反應(yīng)進行制備。實施例39～40的制備實施例39實施例40烯烴36通過US0229902中實施例1中給出的方法進行制備。反應(yīng)方案5步驟1在0℃下，用TFA(3.7mL，48.4mmol)對Et2Zn(48.4mL，48.4mmol；在己烷中為1.0M)的CH2Cl2(20mL)溶液進行處理。5分鐘之后，將CH2I2(3.9mL，48.4mmol)加入其中。再過5分鐘之后，將烯烴36(5.2g，12.1mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液加入其中，并且將該反應(yīng)混合物緩緩升溫至環(huán)境溫度。2小時之后，所得反應(yīng)混合物用甲醇猝滅、用H2O稀釋和用CH2Cl2(4×)提取，隨后用EtOAc(2×)進行提取。合并的有機層經(jīng)洗滌、用MgSO4干燥和在真空中進行濃縮，從而得到為澄清油的甲硅烷基醚37(6.1g，＞99％)。步驟2在0℃下，用TBAF110mL，110mmol；在THF中為1.0M)對甲硅烷基醚37(25g，56.3mmol)的THF(250mL)溶液進行處理，并且將其升溫至環(huán)境溫度。18小時之后，所得反應(yīng)混合物在真空中進行濃縮，用1NHCl和Et2O進行稀釋并且用Et2O(3×)進行提取。合并的有機層用1NHCl(2×)、H2O和鹽水洗滌、用MgSO4干燥和在真空下對其進行濃縮。進行快速色譜法((0→5％MeOH/CH2Cl2)，從而得到為白色固體的粗醇38(26.2g)。步驟3在0℃下，用吡啶(8.7mL，101mmol)對粗醇38(26.2g)的CH2Cl2(500mL)溶液進行處理，隨后用Dess-Martin過碘烷(34g，80mmol)對其進行處理，并且將其升溫至環(huán)境溫度。2.5小時之后，將H2O(3滴)加入其中。再過30分鐘之后，所得反應(yīng)混合物在真空中進行濃縮、用Et2O稀釋并且用飽和NaHCO3/Na2S2O3(1∶1)水溶液進行洗滌。所得水層用Et2O進行反提取(2×)。合并的有機層用1NHCl(2×)、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌、用MgSO4干燥和在真空下進行濃縮。在0℃下對其進行研磨(2∶3∶25EtOAc/Et2O/己烷)，從而得到為白色固體的粗醛39(20.3g)。步驟4在0℃下，用MeMgBr(28mL，84mmol；在Et2O中為3.0M)對醛39(20.3g)的THF(500mL)溶液進行處理，并且在1小時期間內(nèi)將其升溫至環(huán)境溫度。再過15分鐘之后，反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl水溶液猝滅并且在真空下進行濃縮。所得水溶液用Et2O進行提取(2×)。合并的有機層用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌、用MgSO4干燥和在真空中進行濃縮，從而得到為白色固體的醇40(17.8g，三步產(chǎn)率為92％)。步驟5在0℃下，用吡啶(6.6ml，77mmol)對醇40(17.8g，51.8mmol)的CH2Cl2(500mL)溶液進行處理，隨后用Dess-Martin過碘烷(28.8g，68mmol)對其進行處理并且將其升溫至環(huán)境溫度。4小時之后，所得反應(yīng)混合物在真空中進行濃縮、用Et2O稀釋并且用飽和NaHCO3/Na2S2O3(1∶1)水溶液進行洗滌。所得水層用Et2O進行反提取(2×)。合并的有機層用1NHCl(2×)、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌、用MgSO4干燥和在真空下進行濃縮。在0℃下對其進行研磨(10％EtOAc/己烷)，從而得到酮41(13.5g)。對濾液進行如上所述濃縮和研磨，從而再次得到為白色固體的41(2.1g，總收率88％)。步驟6在-78℃下，用LDA(4.1mL，8.25mmol；在庚烷/THF/乙苯中為2.0M)對酮41(2.56g，7.50mmol)的THF(50mL)溶液進行處理。30分鐘之后，將2-[N，N-二(三氟甲基磺?；?氨基]-5-氯吡啶(3.8g，9.68mmol)的THF(10mL)的溶液滴加加入其中。4小時之后，將上述反應(yīng)混合物升溫至0℃。再過2.5小時之后，上述反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3水溶液稀釋和用Et2O進行提取(2×)。合并的有機層用鹽水洗滌、用MgSO4干燥和在真空下進行濃縮，從而得到粗產(chǎn)物42。將所得固體殘余物加入到CH3CN溶液中[已經(jīng)用CO(g)排空了30分鐘]。所得溶液用n-Bu3N(3.57mL，15mmol)、MeOH(25mL)、LiCl(0.32g，7.5mmol)和Ph3P(0.39g，1.5mmol)和Pd(dba)2(0.43g，0.75mmol)進行處理。上述反應(yīng)混合物經(jīng)抽空和接觸CO(1atm)，并且在1atmCO下將其加熱至回流。12小時之后，將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并且對其進行濃縮，從而除去甲醇。所得殘余物用Et2O和1NHCl稀釋并且用Et2O進行提取(3×)。合并的有機層用1NHCl、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌、用MgSO4干燥和在真空下進行濃縮。進行快速色譜法(3→10％EtOAc/己烷)，從而得到為澄清油的酯43(Rf＝0.53，10％EtOAc/己烷，790mg，2步驟總和為27％)以及未反應(yīng)的酮41(Rf＝0.63，10％EtOAc/己烷，730mg)。步驟7在-78℃下，用DIBAL(14mL，14mmol；在己烷中為1.0M)對酯43(1.79g，4.66mmol)的THF(50mL)溶液進行處理，并且在30分鐘時間內(nèi)將其升溫至環(huán)境溫度。再過1小時之后，將上述反應(yīng)混合物冷卻至0℃、用1NHCl猝滅并且用CH2Cl2對其進行提取(3×)。合并的有機層用H2O洗滌、用MgSO4干燥和在真空下進行濃縮。進行快速色譜法(20％EtOAc/己烷)，從而得到為澄清油的烯烴44(1.5g，90％)。步驟8在-20℃下，通過在20分鐘時間內(nèi)滴加加入氯碘甲烷(1.24mL，17mmol)對Et2Zn(17mL，17mmol；在己烷中為1.0M)的DCE(30mL)溶液進行處理。再過5分鐘之后，將烯烴44(1.5g，4.21mmol)的DCE(20mL)溶液滴加加入其中并且在30分鐘時間內(nèi)將反應(yīng)混合物升溫至環(huán)境溫度。再過2.5小時之后，用飽和NH4Cl水溶液將上述反應(yīng)混合物猝滅和用CH2Cl2對其進行提取(2×)。合并的有機層用H2O洗滌、用MgSO4干燥和在真空中進行濃縮，從而得到為澄清油的醇45(1.57g，＞99％)。步驟9在0℃下，用Ph3P(1.3g，5.0mmol)、咪唑(0.82g，12.0mmol)和I2(1.27g，5.0mmol)對醇45(1.5g，4.21mmol)的CH3CN/甲苯(40mL，1∶2)溶液進行處理。20分鐘之后，用飽和NH4Cl水溶液將上述反應(yīng)混合物猝滅和用Et2O對其進行提取(2×)。合并的有機層用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌、用MgSO4干燥和在真空下對其進行濃縮。進行快速色譜法(3％EtOAc/己烷)，從而得到為澄清油的碘化物46(1.6g，79％)。步驟10用n-Bu4NCN(1.4g，5.1mmol)對碘化物46(1.6g，3.33mmol)的CH3CN(40mL)溶液進行處理。2小時之后，上述反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl水溶液進行稀釋和用Et2O進行提取(3×)。合并的有機層用H2O和鹽水洗滌、用MgSO4干燥和在真空下進行濃縮。進行快速色譜法(10％EtOAc/己烷)，從而得到為白色固體的腈47(1.0g，79％)。步驟11在-78℃下，用DIBAL(4.7mL，4.7mmol；在己烷中為1.0M)對腈47(1.0g，2.64mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液進行處理，并且在1小時期間內(nèi)將其升溫至0℃。再過15分鐘之后，用1NHCl和2mLMeOH將上述反應(yīng)混合物猝滅并且對其進行劇烈攪拌。30分鐘之后，用CH2Cl2對所得雙相溶液進行提取(3×)。合并的有機層用H2O洗滌、用MgSO4干燥和在真空下進行濃縮，從而得到粗產(chǎn)物48(950mg)。將所得粗殘余物溶于t-BuOH/H2O(4∶1，30mL)溶液中，冷卻至0℃，并且用NaH2PO4(730mg，5.28mmol)、2-甲基-2-丁烯(6.6mL，13.2mmol；在THF中為2.0M)和NaClO2(764mg，8.45mmol)對其進行處理，并且將其升溫至環(huán)境溫度。1.5小時之后，上述反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl水溶液進行稀釋和用EtOAc進行提取(3×)。合并的有機層用H2O洗滌、用MgSO4干燥和在真空中進行濃縮，從而得到為白色固體的酸49(1.03g，98％)。步驟12在0℃下，用i-Pr2NEt(110μL，0.625mmol)和HATU(61mg，0.163mmol)對酸49(50mg，0.125mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液進行處理。10分鐘之后，將2-甲基-2-哌嗪-1-基-丙-1-醇的二鹽酸化物(43mg，0.188mmol，WO2001007441)加入其中。18小時之后，上述反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl水溶液進行稀釋和用CH2Cl2進行提取(2×)。合并的有機層用飽和NaHCO3水溶液洗滌、用MgSO4干燥和在真空下進行濃縮。采用制備TLC(0.5∶4.5∶95，NH4OH/MeOH/CH2Cl2)，從而得到為黃色固體的實施例39化合物，將其溶于Et2O(2mL)中和用HCl(1.0mL，在Et2O中為1N)對其進行處理，隨后對其進行研磨，從而得到為黃色固體的鹽酸鹽(23.4mg，32％)。實施例391HNMR(游離堿)(CDCl3，400MHz)δ7.71(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44(d，J＝8.8Hz，2H)，4.54(d，J＝6.6Hz，1H)，3.67-3.55(m，4H)，3.42-3.34(m，2H)，2.97(m，1H)，2.82-2.52(m，6H)，1.95(m，1H)，1.66(m，1H)，1.56-1.43(m，2H)，1.21-0.90(m，7H)，0.86(m，1H)，0.75-0.52(m，6H)，0.23(m，1H).LCMS(ES)保留時間3.31min，m/z538.3(M+H+).步驟12a用草酰氯(100μL，1.16mmol)對酸49(50mg，0.125mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液進行處理。20分鐘之后，反應(yīng)混合物在真空中進行濃縮、用CH2Cl2(1mL)進行稀釋和用Et3N(130μL，1.20mmol)對其進行處理，隨后用(+/-)-1，4-二氮雜雙環(huán)[4.4.0]癸烷(140mg，1.0mmol)對其進行處理。18小時之后，上述反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl水溶液進行稀釋和用CH2Cl2進行提取(2×)。合并的有機層用飽和NaHCO3水溶液洗滌、用MgSO4干燥和在真空下對其進行濃縮。采用制備TLC(0.5∶4.5∶95NH4OH/MeOH/CH2Cl2)，從而得到為黃色油的實施例40化合物(42.0mg，65％)。實施例40LCMS(ES)保留時間3.45min，m/z520.3(M+H+)。實施例41～42的制備以下實施例40～41通過使酸49與適當(dāng)?shù)沫h(huán)胺(即，不是2-甲基-2-哌嗪-1-基-丙-1-醇)在與以上步驟12所述相似的條件下進行反應(yīng)而得到制備。由此，例如，實施例41通過使酸49與2-((2S)-2-甲基-哌嗪-1-基)-乙醇而非2-甲基-2-哌嗪-1-基-丙-1-醇反應(yīng)而得到制備。實施例43～44的制備以下實施例43～44通過使酸49與適當(dāng)?shù)沫h(huán)胺(即，不是(+/-)-1，4-二氮雜雙環(huán)[4.4.0]癸烷))在與以上步驟12a所述相似的條件下進行反應(yīng)而得到制備。由此，例如，實施例44通過使酸49與八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪而非(+/-)-1，4-二氮雜雙環(huán)[4.4.0]癸烷反應(yīng)得到制備。實施例45的制備實施例45反應(yīng)方案6步驟1環(huán)丙甲醛50如J.Am.Chem.Soc，1992，114(24)，9369-86(AndrewG.Myers，DragoyichS.Peter，和KuoY.Elaine)所述獲得。用1-三苯基亞膦基(triphenylphosphoranylidene)-2-丙酮(22.0g，63.0mmol)對上述醛(10.0g，28.4mmol)的甲苯(60mL)溶液進行處理，并且將反應(yīng)混合物加熱回流16小時。冷卻至室溫后，在真空下將溶劑除去，所得殘余物通過色譜法在硅膠上(用己烷/EtOAc8∶2洗脫)進行純化，從而得到6.0g酮51。步驟2在-78℃下，向在步驟1制備的酮51(6.0g，15.3mmol)的THF(20mL)溶液中緩緩加入KHMDS(17.0mmol，17.0mL，在THF中為1.0M)。在-30℃下，將上述反應(yīng)混合物攪拌1小時，將其冷卻至-78℃，然后用TBSCl(3.0g，17.0mmol)的THF(20mL)溶液對其進行處理。將該混合物在-78℃下攪拌2小時，然后用16小時使其升溫至室溫。用飽和NH4Cl水溶液猝滅后，所得混合物用EtOAc進行提取、用Na2SO4干燥并進行濃縮，從而得到7.74g二烯52。步驟3將步驟2中制備的二烯52(7.6g15.0mmol)、對-氯苯磺酰胺(1.44g，7，5mmol)、環(huán)丙甲醛(0.75g，10.5mmol)和THF(5mL)的混合物加熱回流12小時。冷卻至室溫后，將溶劑除去，從而得到順式和反式產(chǎn)品(順式/反式＝2∶1)的混合物，該混合物通過快速色譜法(用己烷/EtOAc8∶2洗脫)進行分離，從而得到1.50g為固體的期望順式磺酰胺53。步驟4在0℃下，向步驟3中制備的磺酰胺53(1.5g，2.0mmol)的DCM(15mL)溶液中緩緩加入濃HCl(0.75mL)。在0℃下攪拌2小時之后，用飽和NaHCO3對上述混合物進行中和，將各層分離，所得有機相用Na2SO4干燥并且進行濃縮。所得殘余物通過色譜法在硅膠上(用己烷/EtOAc9∶1洗脫)進行純化，從而得到1.2g為白色固體的酮54。步驟5向步驟4中制備的酮54(0.97g，1.5mmol)的THF(10mL)溶液中加入CeCl3.7H2O(0.12g)，隨后向其中加入NaBH4(0.61g，mmol)。將冷卻浴除去并且將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。所得混合物用水稀釋、用EtOAc提取、用Na2SO4干燥并進行濃縮。所得殘余物通過色譜法在硅硅膠上(用己烷/EtOAc7∶3洗脫)進行純化，從而得到0.69g為澄清油的醇55。步驟6在室溫下，將步驟5中制備的醇55(0.691g，1.1mmol)、乙酸酐(10.8g，106mmol)和對-甲苯磺酸一水合物(60mg，0.32mmol)溶液攪拌16小時。所得反應(yīng)混合物用水進行稀釋并用乙酸乙酯進行萃取。所得有機相用鹽水洗滌、用MgSO4干燥并且進行濃縮，從而得到0.67g為澄清油的化合物56。步驟7用TBAF(1.3ml，1.3mmol，在THF中為1M)對步驟6中制備的化合物56(610g，0.9mmol)的THF(40mL)溶液進行處理。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。在真空中除去溶劑之后，所得粗混合物用EtOAc進行提取。所得有機相用水洗滌，隨后用飽和NaHCO3水溶液洗滌并且用Na2SO4進行干燥。在真空下將溶劑除去，所得粗產(chǎn)品通過快速色譜法(用己烷/EtOAc7/3洗脫)進行純化，從而得到0.386g為澄清油的醇57。步驟8在0℃下，向快速攪拌的步驟7中制備的醇57(386mg，0.87mmol)的CH2Cl2(2mL)和H2O(0.5mL)溶液中順序加入4-乙酰氨基-TEMPO(1.8mg，0.01mmol)、[CH3(CH2)3]4N+HSO4-(77mg，0.23mmol)和NaBr(9mg，0.09mmol)。然后，將含有NaHCO3(250mg)的NaOCl(0.83M，2.1mL，1.74mmol)水溶液加入其中，并且將該混合物劇烈攪拌20分鐘。在減壓下將有機溶劑蒸發(fā)，將所得殘余物吸收在含有KI(60mg)的EtOAc(20mL)和檸檬酸(10％，10mL)水溶液中。所得水相用EtOAc進行再提取，和合并的有機相用Na2S2O3和鹽水進行洗滌，并且進行干燥(MgSO4)。在減壓下對有機相進行蒸發(fā)，從而得到396mg為黃色固體的酸58。步驟9向步驟8中制備的酸58(395mg，0.87mmol)的MeOH(15mL)溶液中加入K2CO3(723mg，5.23mmol)。在室溫下將此混合物攪拌1小時，在減壓下將溶劑除去。將所得殘余物吸收在水中，用1NHCl進行酸化并且用EtOAc進行提取。對有機相進行干燥(MgSO4)并且在減壓下對其進行濃縮，從而得到293mg酸59。步驟10向步驟9中制備的酸50(50mg，0.12mmol)的2.0mLDMF混合物中加入iPr2NEt(62mg，0.48mmol)和HATU(60mg，0.16mmol)。攪拌5分鐘之后，將2-甲基-2-哌嗪-1-基-丙-1-醇(為其二鹽酸鹽，43mg，0.18mmol)加入其中，并且將所得混合物在室溫下攪拌16小時。所得混合物用EtOAc稀釋、用水和鹽水洗滌并進行干燥(Na2SO4)。然后，將所得有機相加載到制備薄層色譜板(硅膠)上，用5％甲醇的DCM溶液作為溶劑，從而得到33mg實施例45化合物。實施例451HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.70(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.0Hz)，4.20(1H，t，J＝8.0Hz)，3.75-3.40(4H，m)，3.38-3.28(3H，m)，3.10-3.0(1H，m)，2.88-2.78(1H，m)，2.72-2.45(4H，m)，1.97-1.75(4H，m)，1.47-1.35(1H，m)，1.25-1.10(3H，m)，1.03(6H，s)，0.90-0.47(7H，m)，0.33-0.22(1H，m).LCMS(ES)保留時間2.60min，m/z554.1(M+H)+.實施例46～49的制備以下實施例46～49通過使酸59與適當(dāng)?shù)沫h(huán)胺(即，不是2-甲基-2-哌嗪-1-基-丙-1-醇)在與以上步驟10所述相似的條件下進行反應(yīng)而得到制備。由此，例如，實施例46通過使酸49與4-哌啶子基哌啶(而不是2-甲基-2-哌嗪-1-基-丙-1-醇)反應(yīng)得到制備。測定如Zhang等人(Biochemistry，40(16)，5049-5055，2001)所述對γ分泌酶活性進行測定，其全文在此引入作為參考?；钚曰蛘咭砸种瓢俜直然蛘咭詫γ富钚援a(chǎn)生50％抑制作用的化合物濃度表示。試劑抗體W02、G2-10和G2-11得自于Dr.KonradBeyreuther(UniversityofHeidelberg，Heidelberg，Germany)。W02識別Aβ肽的殘基5-8，而G2-10和G2-11則分別識別Aβ40和Aβ42的特定C-末端結(jié)構(gòu)。Biotin-4G8購自于Senetec(St.Louis，MO)。除非另作說明，本研究所用的所有組織培養(yǎng)試劑都來自LifeTechnologies，Inc.。抑胃肽A購自于RocheMolecularBiochemicals；DFK167來自EnzymeSystemsProducts(Livermore，CA)。cDNA構(gòu)建體、組織培養(yǎng)和細胞系構(gòu)建含有攜帶London突變的APP的前18個殘基和C-末端99個氨基酸的構(gòu)建體SPC99-Lon已經(jīng)得到了描述(Zhang，L.，Song，L.，和Parker，E.(1999)J.BioL.Chem.274，8966-8972)。通過插入到膜中，17個氨基酸信號肽得到處理，在Aβ的N-末端殘留一個另外的亮氨酸。將SPC99-lon克隆到pcDNA4/TO載體(Invitrogen)內(nèi)，并且將其轉(zhuǎn)染到已用pcDNA6/TR穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的293細胞中，其中所述pcDNA6/TR提供于T-REx系統(tǒng)(Invitrogen)中。在補充有10％胎牛血清、100單位/mL青霉素、100g/mL鏈霉素、250g/mLzeocin和5g毫升殺稻瘟菌素(Invitrogen)的Dulbecco改良Eagle培養(yǎng)基(DMEM)中對轉(zhuǎn)染細胞進行選擇。菌落根據(jù)Aβ形成進行篩選，即通過用0.1g/mL四環(huán)素誘導(dǎo)C99表達16～20小時和用夾層免疫測定法(見下文)分析條件培養(yǎng)基進行篩選。在這些研究中使用一種稱為pTRE.15的克隆。膜制備用0.1g/mL四環(huán)素誘導(dǎo)細胞中C99表達20小時。在收獲前，所述細胞用1M佛波醇12-豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)和1M布雷菲德菌素A(BFA)在37℃下預(yù)處理5～6小時。所述細胞用冷磷酸緩沖鹽溶液(PBS)洗滌三次，在含有20mMHepes(pH值7.5)、250mM蔗糖、50mMKCl、2mMEDTA、2mMEGTA和完整蛋白酶抑制劑片劑(Completeproteaseinhibitortablets)(RocheMolecularBiochemicals)的緩沖液A中進行收獲。將所述細胞烷基快速冷凍在液氮中并且在-70℃下對其進行貯存?zhèn)溆?。為了制備膜，將所述細胞再懸浮在緩沖液A中，并且將其裂解在600psi的氮炮中。將細胞裂解液以1500g離心10分鐘，從而除去細胞核和大的細胞碎片。將上清液在100000g下離心1小時。將膜團粒再懸浮于加有0.5MNaCl的緩沖液A中，通過在200000g下離心1小時對膜進行收集。鹽洗滌的膜團粒在此在緩沖液A中進行洗滌和在100000g下離心1小時。使用聚四氟乙烯-玻璃勻漿器將最終的膜團粒再懸浮于少量緩沖液A中。對蛋白質(zhì)濃度進行測定，然后將膜等份樣品快速冷凍在液氮中并且在-70℃下對其進行貯存。γ-分泌酶反應(yīng)以及Aβ分析為了測定γ-分泌酶活性，在37℃下，將細胞膜在含有20mMHepes(pH值7.0)和2mMEDTA的緩沖液中培養(yǎng)1小時。培養(yǎng)結(jié)束后，使用基于電化學(xué)發(fā)光(ECL)的免疫測定法對Aβ40和Aβ42進行測定。Aβ40用TAG-G2-10和生物素-W02抗體對進行確定，而Aβ42用TAG-G2-11和生物素-4G8進行確定。根據(jù)廠家說明使用ECL-M8儀器(IGENInternational，Inc.)對ECL信號進行測定。所給數(shù)據(jù)為各個試驗兩次或者三次測定的平均值。使用多于5種獨立膜制備物對所述γ-分泌酶活性特征進行確認。利用上述測定，實施例1～49的化合物顯示IC50值為約0.001～0.5μM。實施例1～11、17和19～48化合物顯示IC50值為約0.001～約0.2μM。實施例1～5、19～25、28～30、32、33、36～40、42、45、46和48化合物顯示IC50值為約0.001～約0.02μM。一些本發(fā)明化合物的γ-分泌酶抑制活性顯示如下實施例IC50(μM)10.002820.016430.013240.001450.0196190.0119200.0151210.0117220.0164230.0124240.0145250.0049290.0068300.0025320.0023330.0045360.0067380.0031400.0135420.0085450.0081480.0048雖然本發(fā)明已經(jīng)結(jié)合上述具體實施方案進行了描述，但是對于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員而言，其多種替代、變型和變體都是顯而易見的。所有這種替代、變型和變體都意圖包括在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和/或酯，其中R1選自未被取代的芳基、被一個或者多個R5基團取代的芳基、未被取代的雜芳基和被一個或者多個R5基團取代的雜芳基；R2選自-C(O)-Y、-亞烷基-C(O)-Y、-亞烷基-環(huán)亞烷基-C(O)-Y、-環(huán)亞烷基-亞烷基-C(O)-Y、-亞烷基-環(huán)亞烷基-亞烷基-C(O)-Y、-環(huán)亞烷基-C(O)-Y、-S(O)-Y、-亞烷基-S(O)-Y、-亞烷基-環(huán)亞烷基-S(O)-Y、-環(huán)亞烷基-亞烷基-S(O)-Y、-亞烷基-環(huán)亞烷基-亞烷基-S(O)-Y、-環(huán)亞烷基-S(O)-Y、-S(O2)-Y、-亞烷基-S(O2)-Y、-亞烷基-環(huán)亞烷基-S(O2)-Y、-環(huán)亞烷基-亞烷基-S(O2)-Y、-亞烷基-環(huán)亞烷基-亞烷基-S(O2)-Y和-環(huán)亞烷基-S(O2)-Y；其中各個所述亞烷基或者環(huán)亞烷基未被取代或者任選被一個或者多個羥基取代，條件是沒有羥基鍵接在還鍵接至硫原子的碳原子上；(R3)2中的R3各自獨立地選自H、烷基、-O-烷基、-OH、-N(R9)2、酰基和芳?；?；或者部分(R3)2連同式I中所示它們連接的環(huán)碳原子一起限定成羰基，-C(O)-，條件是當(dāng)m為大于1的整數(shù)時，在式I所示環(huán)中至多存在一個羰基；R3A和R3B各自獨立地選自H和烷基；R5獨立地選自鹵代、-CF3、-OH、烷氧基、-OCF3、-CN、-NH2、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)O-芳基、-OC(O)-芳基、-C(O)NR6R7、-亞烷基-NR6R7、-N(R6)C(O)-烷基、-N(R6)C(O)-芳基、-N(R6)C(O)-雜芳基和-N(R6)C(O)NR6R7；Y選自-NR6R7、-N(R12)(CH2)bNR6R7(其中b為2～6的整數(shù))、芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基烷基、雜芳基環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、芳基烷基雜環(huán)烷基、取代芳基、取代雜芳基、取代芳基烷基、取代芳基環(huán)烷基、取代雜芳基烷基、取代雜芳基環(huán)烷基、取代芳基雜環(huán)烷基和取代雜環(huán)烷基烷基；其中在所述Y基團中的所述取代芳基、取代雜芳基、取代芳基烷基、取代芳基環(huán)烷基、取代雜芳基烷基、取代雜芳基環(huán)烷基、取代芳基雜環(huán)烷基或者取代雜環(huán)烷基烷基中，所述的芳基或者雜芳基部分被獨立地選自以下的一個或者多個取代基所取代鹵素、-CF3、-OH、烷氧基、-OCF3、-CN、-NH2、-C(O)O-烷基、OC(O)-烷基、-C(O)O-芳基、-OC(O)-芳基、-C(O)NR6R7、-亞烷基-NR6R7、-N(R6)C(O)-烷基、-N(R6)C(O)-芳基、-N(R6)C(O)-雜芳基、-N(R6)C(O)NR6R7和烷基；或者Y選自以下基團和R6和R7獨立地選自H、烷基、被1～4個羥基取代的烷基、環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)烷基，條件是如果R6和/或R7為被1～4個羥基取代的烷基，那么沒有羥基鍵接在還鍵接氮原子的碳原子上；R8獨立地選自H、-OH、烷基、-O-烷基、被1～4個羥基取代的烷基和-C(O)O-烷基；或者如果r大于1和至少兩個R8基團選自烷基、-O-烷基、被1～4個羥基取代的烷基和-C(O)O-烷基，那么該兩個R8基團連同它們連接的環(huán)碳原子一起限定一個環(huán)；R9各自獨立地選自H、烷基、被1～4個羥基取代的烷基、環(huán)烷基、被1～4個羥基取代的環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、-C(O)O-烷基、-亞烷基-O-亞烷基-OH、被一個或者多個R5基團取代的芳基、被一個或者多個R5基團取代的雜芳基、未被取代的雜芳基、未被取代的芳基、-亞烷基-C(O)O-烷基、-(SO2)-烷基、-(SO2)-芳基和羥基烷基-O-烷基，條件是當(dāng)R9為被一個或者多個羥基取代的烷基時，沒有羥基鍵接在還鍵接氮原子的碳原子上；R10各自獨立地選自H和烷基；R11選自芳基、取代芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基、芳基烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基烷基、雜芳基環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、烷氧基烷基、取代雜芳基、取代芳基烷基、取代芳基環(huán)烷基、取代雜芳基烷基和取代芳基雜環(huán)烷基；其中所述R11基團的所述取代的雜芳基、取代芳基烷基、取代芳基環(huán)烷基、取代雜芳基烷基和取代芳基雜環(huán)烷基中的芳基或者雜芳基部分被一個或者多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、-CF3、-OH、烷氧基、-OCF3、-CN、-NH2、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)O-芳基、-OC(O)-芳基、-C(O)NR6R7、-亞烷基-NR6R7、-N(R6)C(O)-烷基、-N(R6)C(O)-芳基、-N(R6)C(O)-雜芳基和-N(R6)C(O)NR6R7；R12選自H、烷基、芳基和被一個或者多個取代基取代的芳基，所述取代基獨立地選自鹵素、-CF3、-OH、烷氧基、-OCF3、-CN、-NH2、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)O-芳基、-OC(O)-芳基、-C(O)NR6R7、-亞烷基-NR6R7、-N(R6)C(O)-烷基、-N(R6)C(O)-芳基、-N(R6)C(O)-雜芳基和-N(R6)C(O)NR6R7；m為0～3的整數(shù)，并且如果m大于1，那么m個部分可以彼此相同或者不同；n為0～3的整數(shù)，并且如果n大于1，那么n個部分可以彼此相同或者不同；o為0～3的整數(shù)，并且如果o大于1，那么o個部分可以彼此相同或者不同；條件是m+n+o為1、2、3或者4；p為0～4的整數(shù)，并且如果p大于1，那么p個部分可以彼此相同或者不同；r為0～4的整數(shù)，并且如果r大于1，那么r個部分可以彼此相同或者不同；s為0～3的整數(shù)，并且如果s大于1，那么s個部分可以彼此相同或者不同；和Z選自雜環(huán)烷基、取代雜環(huán)烷基、-NH2、-NH(烷基)、其中各個烷基可以相同或者不同的-N(烷基)2、-NH(環(huán)烷基)、-NH(取代環(huán)烷基)、-N(烷基)(環(huán)烷基)、-N(烷基)(取代環(huán)烷基)、-NH(芳烷基)、-NH(取代芳烷基)、-N(烷基)(芳烷基)、-NH(雜環(huán)烷基)、-NH(取代雜環(huán)烷基)、-N(烷基)(雜環(huán)烷基)、-N(烷基)(取代雜環(huán)烷基)、-NH(雜芳烷基)、-NH(取代雜芳烷基)、-NH-亞烷基-(環(huán)烷基)、-NH-亞烷基-(取代環(huán)烷基)、-N(烷基)-亞烷基-(環(huán)烷基)、-N(烷基)-亞烷基-(取代環(huán)烷基)、-NH-亞烷基-(雜環(huán)烷基)、-NH-亞烷基-(取代雜環(huán)烷基)、-N(烷基)-亞烷基-(雜環(huán)烷基)、-N(烷基)-亞烷基-(取代雜環(huán)烷基)、苯并稠合雜環(huán)烷基、取代的苯并稠合雜環(huán)烷基、H和-N(羥烷基)2，其中各個烷基可以相同或者不同；其中基團Z的所述取代環(huán)烷基、取代雜環(huán)烷基、取代芳基或者取代雜芳基部分被獨立地選自以下的一個或者多個取代基所取代烷基、-OH、烷氧基、-OC(O)-烷基、-OC(O)-芳基、-NH2、-NH(烷基)、其中各個烷基相同或者不同的-N(烷基)2、-NHC(O)-烷基、-N(烷基)C(O)烷基、-NHC(O)-芳基、-N(烷基)C(O)-芳基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)NH2、-C(O)NH(烷基)、其中各個烷基相同或者不同的-C(O)N(烷基)2、-C(O)O-烷基、-亞烷基-C(O)O-烷基、哌啶基、吡咯烷基、芳基、雜芳基和其中兩個氧原子鍵接在相同碳原子上的-O-CH2CH2-O-，和條件是所述Z基團中的芳基和雜芳基部分未被所述-O-CH2CH2-O-基團取代。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述R2選自-(C0-C12)亞烷基-C(O)-Y、-(C0-C6)亞烷基-(C3-C6)環(huán)亞烷基-(C0-C6)亞烷基-C(O)-Y、-(C0-C12)亞烷基-S(O2)-Y和-(C0-C6)亞烷基-(C3-C6)環(huán)亞烷基-(C0-C6)亞烷基-S(O2)-Y；其中所述亞烷基或者環(huán)亞烷基任選被一個或者多個羥基取代，條件是沒有羥基鍵接在還鍵接硫原子的碳原子上；Y選自以下基團和-NR6R7；(R3)2中的R3各自獨立地選自H、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰基和-(C7-C13)芳?；换蛘?R3)2部分連同式I中所示其連接的環(huán)碳原子一起限定成羰基，條件是當(dāng)m為大于1的整數(shù)時，在式I所示環(huán)中至多存在一個羰基；R3A和R3B各自獨立地選自H和(C1-C6)烷基；R5獨立地選自鹵代、-OH、-CF3和-O-(C1-C6)烷基；R11選自(C6-C12)芳基、取代(C6-C12)芳基、(C6-C12)雜芳基和取代(C6-C12)雜芳基，其中所述取代(C6-C12)芳基和取代(C6-C12)雜芳基被一個或者多個鹵素、-CF3、-OH或者-O-(C1-C6)烷基所取代；m為0或者1；n為0或者1；和o為0或者1。3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述R2選自-(C0-C12)亞烷基-C(O)-Y、-(C0-C6)亞烷基-(C3-C6)環(huán)亞烷基-(C0-C6)亞烷基-C(O)-Y、-(C0-C12)亞烷基-S(O)-Y、-(C0-C6)亞烷基-(C3-C6)環(huán)亞烷基-(C0-C6)亞烷基-S(O)-Y、-(C0-C12)亞烷基-S(O2)-Y和-(C0-C6)亞烷基-(C3-C6)環(huán)亞烷基-(C0-C6)亞烷基-S(O2)-Y。4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2為-(C3-C6)環(huán)亞烷基-C(O)-Y。5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2為-環(huán)亞丙基-C(O)-Y。6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2為-(C3-C6)環(huán)亞烷基-(C0-C6)亞烷基-C(O)-Y。7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2為-環(huán)亞丙基-(C0-C6)亞烷基-C(O)-Y。8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2為-環(huán)亞丙基-CH2-C(O)-Y。9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2為-環(huán)亞丙基-CH(OH)-C(O)-Y。10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2為-環(huán)亞丙基-S(O2)-Y。11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2為-(C3-C6)環(huán)亞烷基-(C0-C6)亞烷基-S(O2)-Y。12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2為-環(huán)亞丙基-CH2-S(O2)-Y。13.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中Y選自和-NR6R7。14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y選自和-N(CH2CH2OH)2。15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y為16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y為17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y為18.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y為19.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y為20.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y為21.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y為22.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y為23.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y為24.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y為25.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y為26.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自和27.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自具有一種以下結(jié)構(gòu)式的化合物和28.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自具有一種以下結(jié)構(gòu)式的化合物和29.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自具有以下結(jié)構(gòu)的化合物和或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和/或酯。30.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自具有以下結(jié)構(gòu)的化合物和或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和/或酯。31.以下結(jié)構(gòu)式的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和/或酯。32.以下結(jié)構(gòu)式的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物。33.以下結(jié)構(gòu)式的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和/或酯。34.以下結(jié)構(gòu)式的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和/或酯。35.以下結(jié)構(gòu)式的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和/或酯。36.以下結(jié)構(gòu)式的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和/或酯。37.以下結(jié)構(gòu)式的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和/或酯。38.以下結(jié)構(gòu)式的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和/或酯。39.以下結(jié)構(gòu)式的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和/或酯。40.以下結(jié)構(gòu)式的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和/或酯。41.以下結(jié)構(gòu)式的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和/或酯。42.以下結(jié)構(gòu)式的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和/或酯。43.一種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和/或溶劑化物以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或者載體。44.一種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求30化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和/或溶劑化物以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或者載體。45.一種在需要治療的患者中抑制γ-分泌酶的方法，包括給藥所述患者治療有效量的一種或者多種權(quán)利要求1化合物。46.一種在需要治療的患者中治療一種或者多種神經(jīng)變性疾病的方法，包括給藥所述患者治療有效量的一種或者多種權(quán)利要求1化合物。47.一種在需要治療的患者中抑制β淀粉狀蛋白質(zhì)沉積的方法，包括給藥所述患者治療有效量的一種或者多種權(quán)利要求1化合物。48.一種在需要治療的患者中治療阿爾茨海默氏病的方法，包括給藥所述患者治療有效量的一種或者多種權(quán)利要求1化合物。49.純化形式的權(quán)利要求1化合物。全文摘要下式的γ－分泌酶抑制劑在此應(yīng)當(dāng)插入如摘要紙件所示的化學(xué)式。其可用于治療多種神經(jīng)變性疾病，其中，例如R文檔編號A61P25/28GK1950358SQ200580014833公開日2007年4月18日申請日期2005年4月4日優(yōu)先權(quán)日2004年4月5日發(fā)明者T·阿斯貝洛姆,J·W·克拉德,H·B·喬西恩,D·A·彼薩尼斯基,趙志強,M·D·麥布萊爾申請人:先靈公司