專利名稱：：三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物及其作為嘌呤能受體拮抗劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及三唑并[4，5-d]嘧啶衍生物及其在治療中的應(yīng)用。特別是，本發(fā)明涉及其中降低嘌呤能(purinergic)神經(jīng)傳遞可對(duì)其有益的疾病的治療。本發(fā)明尤其涉及阻斷腺苷受體、特別是腺苷A^受體，和治療運(yùn)動(dòng)病癥例如帕金森氏病。
背景技術(shù)：
：運(yùn)動(dòng)病癥是嚴(yán)重的健康問題，尤其是在老年人當(dāng)中更是如此。這些運(yùn)動(dòng)病癥經(jīng)常是腦損傷的結(jié)果。導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)病癥的涉及基底神經(jīng)節(jié)的病癥包括帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病和Wilson's病。此外，運(yùn)動(dòng)障礙經(jīng)常作為腦缺血和其它神經(jīng)病癥的后遺癥出現(xiàn)。帕金森氏病有4類典型的癥狀震顫、僵硬、運(yùn)動(dòng)不能和姿勢(shì)改變。該疾病通常還與抑郁癥、癡呆和總體認(rèn)知衰退有關(guān)。帕金森氏病的發(fā)病率為占總?cè)丝诘那Х种?。?duì)于年齡超過60歲的人，發(fā)病率增高至百分之一。黑質(zhì)中的多巴胺能神經(jīng)元變性以及隨后紋狀體中多巴胺間質(zhì)濃度的降低對(duì)于帕金森氏病的發(fā)展是決定性的。在帕金森氏病的臨床癥狀表現(xiàn)出之前，有80%的黑質(zhì)細(xì)胞需要被破壞。目前治療帕金森氏病的策略是基于遞質(zhì)替代治療(L-二羥基苯基乙酸(L-DOPA》、抑制單胺氧化酶(例如Depreny1)、多巴胺受體激動(dòng)劑(例如溴隱亭和阿樸嗎啡)和抗膽堿能劑(例如苯托品、鄰甲苯海拉明)。當(dāng)發(fā)展成"開關(guān)"癥狀時(shí)，遞質(zhì)替代治療特別不提供持續(xù)的臨床益處，尤其是長期治療后更是如此，并且這種治療還與手足徐動(dòng)癥和舞蹈病的不隨意運(yùn)動(dòng)、惡心和嘔吐有關(guān)。此外，目前的療法不治療導(dǎo)致患者持續(xù)認(rèn)知衰退的基礎(chǔ)性神經(jīng)變性病癥。盡管批準(zhǔn)了新的藥物，但是在醫(yī)療上仍然需要對(duì)運(yùn)動(dòng)病癥、尤其是帕金森氏病的改進(jìn)的治療。特別是需要要求較少給藥次數(shù)的有效治療、帶來較不嚴(yán)重副作用的有效治療和控制或逆轉(zhuǎn)基礎(chǔ)性神經(jīng)變性病癥的有效治療。最近，^腺苷受體阻斷已牽涉在運(yùn)動(dòng)病癥例如帕金森氏病的治療中(Richardson,P丄等人，TrendsPharmacol.Sci.1997，18，338-344)和腦缺血的治療中(Gao，Y.和Phillis，J.W.，LefeSci.1994，55，61-65)。最近已有人綜述性地描述了腺苷A2A受體拮抗劑在運(yùn)動(dòng)病癥例如帕金森氏病的治療中的潛在用途(Mally，J.和Stone，T.W.，CNSDrags,1998，10，311-320)。腺苷是天然嘌呤核苷，其具有多種充分證明的調(diào)節(jié)功能和生理作用。由于嘌呤能劑對(duì)CNS病癥的治療可能性，內(nèi)源性核苷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)作用在藥物開發(fā)中吸引了特別的注意(Jacobson，K.A.等人，IMed.Chem.1992，35，407-422)。最近，這種治療可能性已經(jīng)使得在腺苷受體激動(dòng)劑和拮抗劑領(lǐng)域中付出了相當(dāng)?shù)难芯颗?Bhagwhat，S.S.;Williams,M.Exp.Opin.Ther.Patents1995，5，547-558)。腺苷受體代表稱為嘌呤受體的嘌呤核苷酸和核苷受體組當(dāng)中的一個(gè)亞類(PJ。主要的藥理不同的腺苷受體亞型稱為A"A2A、A2B(高和低親和力)和A3(Fredholm，B.B.，等人，Pharmacol.Rev.1994，46，143-156)。腺苷受體存在于CNS中(Fredholm，B.B.，NewsPhysiol.Sci.，1995，10，122-128)。已有人綜述性地描述了Pi受體介導(dǎo)的活性劑的設(shè)計(jì)(Jacobson，K.A.，Suzuki,F.，DrugDev.Res.，1997，39，289-300;Baraldi，P.G.等人，Curr.Med.Chem.1995，2，707-722)，并且聲稱這樣的化合物可用于治療腦缺血或神經(jīng)變性病癥例如帕金森氏病(Williams,M.禾口Burnstock，G.PurinergicApproachesExp.Ther.(1997)，3-26.Editor:Jacobson，KennethA.;Jarvis，MichaelF.Publisher:Wiley-Liss，NewYork,N.Y.)。據(jù)推測，黃嘌呤衍生物例如咖啡因可給注意渙散多動(dòng)癥(ADHD)提供一定形式的治療。有很多研究證實(shí)了咖啡因在控制ADHD癥狀方面的有益作用(Garfinkel，B.D.等人，Psychiatry,1981，26，395-401).據(jù)信，拮抗腺苷受體是咖啡因在人體中的大部分有益作用的原因，并且因此腺苷A^受體被阻斷可能是在ADHD患者現(xiàn)察到的咖啡因的作用的原因。因此，選擇性A^受體拮抗劑可給ADHD提供有效治療，但是沒有目前的治療所帶來的不需要的副作用。人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到腺苷受體在睡眠模式的調(diào)節(jié)中起重要作用，并且實(shí)際上，腺苷拮抗劑例如咖啡因產(chǎn)生很強(qiáng)的剌激作用，并且可用于延長不眠(Porkka-Heiskanen，T.等人，Science,1997，276，1265-1268)。最近的證據(jù)表明，腺苷調(diào)節(jié)睡眠的作用有相當(dāng)一部分是經(jīng)由腺苷A2A受體介導(dǎo)的(Satoh，S.，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，1996)。因此，選擇性A^受體拮抗劑可有益地在睡眠障礙例如睡眠過度或嗜眠癥中對(duì)抗過度睡意。最近已經(jīng)觀察到，重性抑郁癥患者對(duì)腺苷激動(dòng)劑誘導(dǎo)的血小板剌激作用表現(xiàn)出遲鈍的反應(yīng)，這意味著在抑郁癥期間可發(fā)生A^受體功能的失調(diào)(Berk，M.等人，2001，Eur.Neuropsychopharmacol.il，183-186)。動(dòng)物模型中的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，阻斷A2A受體功能帶來了抗抑郁劑活性(ElYacoubi，M等人Br丄Pharmaco1.2001，134，68-77)。因此，A2A受體拮抗劑可給重性抑郁癥和其它情感性病癥患者提供新的療法。已經(jīng)有人綜述性地描述了腺苷A2A受體的藥理作用(Ongini，E.;Fredholm，B.B.TrendsPharmacol.Sci.1996，17(10)，364-372)。在上述通過阻斷A2腺苷受體來進(jìn)行的運(yùn)動(dòng)病癥的治療中，一種可能的基礎(chǔ)機(jī)制是，有證據(jù)表明，在CNS中，在腺苷A^受體與多巴胺D2受體之間有功能聯(lián)系。某些早期研究(例如Ferre，S.等人，剌激高親和力腺苷A2A受體降低大鼠紋狀體膜中多巴胺D2受體的親和力.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1991，88，7238-41)已經(jīng)總結(jié)在兩篇更近期的文章中(Fuxe，K.等人，AdenosineAdenineNucleotidesMol.Biol.Integr.Physiol.，[Proc.Int.Symp.]，5th(1995)，499-507.Editors:Belardinelli，Luiz;Pelleg，Amir.Publisher:Kluwer，Boston,Mass.;Ferre，S.等人，TrendsNeurosci.1997，20，482-487).作為這些對(duì)腺苷A^受體在CNS中的功能作用的研究，尤其是將A2受體與僵住癥聯(lián)系起來的體內(nèi)研究的結(jié)果(Ferre等人，Neurosci丄ett.1991，130，162-4;Mandhane，S.N.等人，Eur丄Pharmaco1.1997，328，135-141)，已經(jīng)對(duì)選擇性結(jié)合腺苷A^受體，從而可能有效治療帕金森氏病的活性劑進(jìn)行了研究。雖然許多有可能治療帕金森氏病的藥物已在運(yùn)動(dòng)病癥的治療中表現(xiàn)出有益作3/111頁用，但是腺苷A^拮抗劑治療的優(yōu)點(diǎn)是還可以治療基礎(chǔ)神經(jīng)變性病癥。已經(jīng)有人綜述性地描述了腺苷A2A拮抗劑的神經(jīng)保護(hù)作用(Ongini，E.;Adami，M.;Ferri，C.;Bertorelli，R.，Ann.N.Y.Acad.Sci.l997，825(神經(jīng)保護(hù)劑)，30-48)。特別是，最近有強(qiáng)有力的證據(jù)表明，阻斷A2A受體功能在小鼠中提供了抗MPTP誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性的神經(jīng)保護(hù)作用(Chen，J-F.，J.Neurosci.2001，21，RC143)。此外，最近有幾項(xiàng)研究已表明，通過飲食攝取咖啡因-一種已知的腺苷A2A受體拮抗劑可降低人中帕金森氏病的危險(xiǎn)性(Ascherio，A.等人，AnnNeurol.，2001，50，56-63;RossGW，等人，JAMA，2000，283，2674-9)。因此，A^受體拮抗劑可提供新的治療，以在神經(jīng)變性疾病例如帕金森氏病中提供神經(jīng)保護(hù)作用。黃嘌呤衍生物已作為可用于治療由腺苷^受體機(jī)能亢進(jìn)所引起的各種疾病例如帕金森氏病的腺苷A2受體拮抗劑被公開過(參見例如EP-A-565377)?！N卓越的黃嘌呤衍生的腺苷A2A選擇性拮抗劑是CSC[8-(3-氯苯乙烯基)咖啡因](Jacobson等人，F(xiàn)EBSLett.，1993，323，141-144).茶堿(l，3-二甲黃嘌呤)-一種支氣管擴(kuò)張藥物，其是作用于腺苷A和A^受體的混合拮抗劑，已經(jīng)在臨床上對(duì)其研究過。為了確定該腺苷受體拮抗劑的制劑是否有治療帕金森氏病的價(jià)值，對(duì)15名帕金森氏病患者進(jìn)行了開放試驗(yàn)，其中是用緩釋經(jīng)口茶堿制劑(150mg/天)治療最高達(dá)12周，l周后產(chǎn)生了4.44mg/L的血清茶堿水平?；颊咴谄骄繕?biāo)病廢得分方面表現(xiàn)出了顯著改善，有11名患者報(bào)告有中等或顯著主觀改善(Mally，J.，Stone，T.W丄Pharm.Pharmaco1.1994，46，515-517)。KF17837[(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-l，3-二丙基-7-甲基黃嘌呤]是選擇性腺苷A^受體拮抗劑，在經(jīng)口給藥時(shí)，其顯著改善通過腦室內(nèi)施用腺苷A^受體激動(dòng)劑CGS21680所誘導(dǎo)的僵住癥反應(yīng)。KF17837還減輕由氟哌啶醇和利血平引起的僵住癥。此外，KF17837增強(qiáng)閾下劑量的L-DOPA加芐絲肼的抗僵住癥作用，這意味著KF17837是中樞活性的腺苷A2A受體拮抗劑，并且腺苷A2A受體拮抗劑增強(qiáng)了黑質(zhì)紋狀體途徑的多巴胺功能(Kanda，T.等人，Eur丄Pharmaco1.1994，256，263-268)。KF17837的構(gòu)效關(guān)系(SAR)已經(jīng)公開過(Shimada，J.等人，Bioorg.Med.Chem丄ett.1997，7，2349-2352)。最近還提供了關(guān)于腺苷A2A受體拮抗劑KW-6002的數(shù)據(jù)(Kuwana，Y等人，Soc.Neurosci.Abstr.1997，23，119.14;和Kanda，T.等人，Ann.Neurol.1998，43(4)，507-513)。共享這些藥理性質(zhì)的新的非黃嘌呤結(jié)構(gòu)包括SCH58261及其衍生物(Baraldi，P.G.等人，吡唑并[4，3-e]-l，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶衍生物強(qiáng)效且選擇性的八^腺苷拮抗劑丄Med.Chem.1996，39，1164-71)。據(jù)報(bào)道，SCH58261(7-(2-苯基乙基)-5-氨基-2-(2-呋喃基)-吡唑并[4，3-e]-l，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶)能有效地治療運(yùn)動(dòng)病癥(Ongini，E.DrugDev.Res.1997，42(2)，63-70)，并且隨后又開發(fā)了一系列化合物(Baraldi，P.G.等人，J.Med.Chem.1998，41(12)，2126-2133)。上述討論表明，人運(yùn)動(dòng)病癥的可能有效治療應(yīng)當(dāng)包括起腺苷A^受體拮抗劑作用的活性劑。
發(fā)明內(nèi)容現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在結(jié)構(gòu)上與已知腺苷受體拮抗劑無關(guān)的三唑并[4，5-d]嘧啶衍生物對(duì)于腺苷(PJ受體，特別是腺苷A2A受體表現(xiàn)出意料不到的拮抗劑結(jié)合親和力。因此，這樣的化合物可用于治療其中阻斷嘌呤受體，特別是腺苷受體，更特別是腺苷A^受體可對(duì)其有益的病癥。特別是，這樣的化合物可適于治療運(yùn)動(dòng)病癥，例如導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)障礙的基底神經(jīng)節(jié)病癥。特別感興趣的病癥包括帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、痙攣狀態(tài)、亨廷頓氏舞蹈病和Wilson's病。這樣的化合物還可以特別適于治療抑郁癥、認(rèn)知或記憶減損，包括阿爾茨海默氏病、急性或慢性疼痛、ADHD和嗜眠癥，或適于神經(jīng)保護(hù)。本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽或其前藥在制備用于治療或預(yù)防其中阻斷嘌呤受體，特別是腺苷受體，更特別是A^受體可對(duì)其有益的病癥的藥物中的應(yīng)用其中!^選自H、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、鹵素、CN、NR5Re、NR4COR5、NR4CONR5R6、NR4C02R7和NR4S02R7;R2選自經(jīng)由不飽和碳連接的芳基；R3選自H、烷基、COR5、C02R7、CONR^CONR4NR5R6和S02R7;R4、R5和&獨(dú)立地選自H、烷基和芳基，或者當(dāng)R5和&在NR5Re基團(tuán)中時(shí)，Rs和R6可連接以形成雜環(huán)基，或者當(dāng)R^R5和Re在(CONR4NR5Re)基團(tuán)中時(shí)，R4和R5可連接以形成雜環(huán)基；且R7選自烷基和芳基。本文所用術(shù)語"烷基"是指支鏈或直鏈、環(huán)狀或開鏈、飽和或不飽和(例如鏈烯基或炔基)烴基，并且可以取代或未取代的。當(dāng)是環(huán)狀時(shí)，烷基優(yōu)選為cvc^，更優(yōu)選C5-C1Q，更優(yōu)選Q、Ce或Cp當(dāng)是開鏈的時(shí)，烷基優(yōu)選是CV&。，更優(yōu)選CVCe，更優(yōu)選是甲基、乙基、丙基(正丙基或異丙基)、丁基(正丁基、異丁基或叔丁基)或戊基(包括正戊基和異戊基)，更優(yōu)選甲基。因此應(yīng)當(dāng)理解，本文所用的術(shù)語"烷基"包括烷基(支鏈或直鏈)、鏈烯基(支鏈或直鏈)、炔基(支鏈或直鏈)、環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基。本文所用術(shù)語"低級(jí)烷基"是指甲基、乙基、丙基(正丙基或異丙基)或丁基(正丁基、異丁基或叔丁基)。本文所用術(shù)語"芳基"是指芳族基團(tuán)例如苯基或萘基，或含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的雜芳基例如吡啶基、吡咯基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、妣唑基、三唑基、咪唑基、嘧啶基、噴哚基、妣嗪基和噴唑基。本文所用術(shù)語"雜芳基"是指含有一個(gè)或多個(gè)優(yōu)選選自N、O和S的雜原子的芳族基團(tuán)，例如吡啶基、吡咯基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、妣唑基、三唑基、咪唑基、嘧啶基、噴哚基、妣嗪基和噴唑基。本文所用術(shù)語"非芳族雜環(huán)基"是指含有一個(gè)或多個(gè)優(yōu)選選自N、O和S的雜原子的非芳族環(huán)狀基團(tuán)，例如環(huán)狀氨基(包括氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基)或環(huán)狀醚(包括四氫呋喃基;)。本文所用術(shù)語"烷氧基"是指烷基-O-。本文所用術(shù)語"芳氧基"是指芳基-O-。本文所用術(shù)語"鹵素"是指氟、氯、溴或碘基團(tuán)。本文所用術(shù)語"前藥"是指本發(fā)明化合物的任何可藥用前藥。當(dāng)依據(jù)如上所定義的式(I)，任何RrRM選自烷基、烷氧基和烷硫基，特別是選自烷基和烷氧基時(shí)，則烷基或烷氧基或烷硫基的烷基可以是取代或未取代的。當(dāng)依據(jù)如上所定義的式(I)，任何RrRM選自芳基、芳氧基和芳硫基，特別是選自芳基和芳氧基時(shí)，則所述芳基或芳氧基的芳基可以是取代或未取代的。當(dāng)R5與R6或者R4與R5連接以形成雜環(huán)基時(shí)，所述雜環(huán)基可以是取代或未取代的。當(dāng)被取代時(shí)，一般存在l-3個(gè)取代基，優(yōu)選l個(gè)取代基。取代基可包括含碳基團(tuán)例如烷基，芳基(例如取代和未取代的苯基(包括烷基苯基、烷氧基苯基和鹵代苯基)，芳基烷基(例如取代和未取代的芐基)；鹵素原子和含有鹵素的基團(tuán)例如鹵代烷基(例如三氟甲基)，鹵代芳基(例如氯苯基)；含有氧的基團(tuán)例如醇(例如羥基、羥基烷基、羥基芳基、(芳基)(羥基)烷基)，醚(例如烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷氧基芳基、芳氧基芳基)，醛(例如甲醛)，酮(例如烷基羰基、芳基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基芳基、芳基羰基烷基、芳基羰基芳基、芳基烷基羰基、芳基烷基羰基烷基、芳基烷基羰基芳基)，酸(例如羧基、羧基烷基、羧基芳基)，酸衍生物例如酯(例如烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳氧基羰基烷基、烷氧基羰基芳基、芳氧基羰基芳基、烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷基;)，酰胺(例如氨基羰基、一-或二烷基氨基羰基、環(huán)氨基羰基、氨基羰基烷基、一-或二烷基氨基羰基烷基、芳基氨基羰基或芳基烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基或芳基烷基羰基氨基)，氨基甲酸酯.或二-烷基氨基磺?；⒁?或二-芳基氨基磺酰.或芳基-磺?；?烷基)氨基、烷基-或芳基-磺(例如烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳基烷氧基羰基氨基、氨基羰基氧基、一-或二-烷基氨基羰基氧基、芳基氨基羰基氧基或芳基烷基氨基羰基氧基)和脲(例如一-或二-烷基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基或芳基烷基氨基羰基氨基)；含氮基團(tuán)例如胺(例如氨基、一-或二-烷基氨基、環(huán)氨基、芳基氨基、氨基烷基、一-或二_烷基氨基烷基)，疊氮化物，腈(例如氰基、氰基烷基)，硝基，磺酰胺(例如氨基磺?；?、一基、烷基-或芳基-磺?；被?、烷基?；?芳基)氨基)；含硫基團(tuán)例如硫醇、硫醚、亞砜和砜(例如烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；⑼榱蚧榛?、烷基亞磺?；榛⑼榛酋；榛?、芳硫基、芳基亞磺酰基、芳基磺?；?、芳硫基烷基、芳基亞磺酰基烷基、芳基磺?；榛?和含有一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)雜原子的雜環(huán)基(例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、四氫呋喃基、吡喃基、吡喃酮基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、六氫氮雜革基、哌嗪基、嗎啉基、硫茚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、吲哚基、羥吲哚基、異吲哚基、吲唑基、二氫吲哚基、7-氮雜吲哚基、苯并吡喃基、香豆素基、異香豆素基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基、苯并噁嗪基、喹喔啉基、色烯基、色滿基、異色滿基、酞嗪基(phthalazinyl)和咔啉基)。當(dāng)任何RrR14選自芳基或選自含有芳基的基團(tuán)例如芳氧基或芳硫基時(shí)，優(yōu)選的取代基選自卣素、烷基(取代或未取代的；其中取代的烷基特別選自烷氧基烷基、羥基烷基、氨基烷基和鹵代烷基)、羥基、烷氧基、CN、N02、胺(包括氨基、一-和二-烷基氨基)、烷氧基羰基、氨基羰基、羧酰氨基、磺酰氨基、烷氧基羰基氨基和芳基，特別選自未取代的烷基、取代的烷基(包括烷氧基烷基和氨基烷基)、鹵素和胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)任何RrR14被烷基取代基或含有烷基的取代基(例如烷氧基或烷基羰基氨基)直接取代時(shí)，則直接連接在任何R^-Rm上的取代基的烷基部分可被上述取代基進(jìn)一步取代，特別是被鹵素、羥基、烷氧基、CN、胺(包括氨基、一-和二-烷基氨基)和芳基進(jìn)一步取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)任何&-1114被芳基取代基或含有芳基的取代基(例如芳氧基或芳基氨基羰基氨基)直接取代時(shí)，則直接連接在任何R^-Rm上的取代基的芳基部分可被上述取代基進(jìn)一步取代，特別是被下列基團(tuán)進(jìn)一步取代鹵素、烷基(取代或未取代的；其中取代的烷基特別選自烷氧基烷基、羥基烷基、氨基烷基和卣代烷基)、羥基、烷氧基、CN、N02、胺(包括氨基、一-和二-烷基氨基)、烷氧基羰基、氨基羰基、羧酰氨基、磺酰氨基、烷氧基羰基氨基和芳基。在另一個(gè)實(shí)施方案，所述芳基部分被下列基團(tuán)取代鹵素、烷基(包括CF》、羥基、烷氧基、CN、胺(包括氨基、一-和二-烷基氨基)和NO"在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述芳基部分被下列基團(tuán)取代未取代的烷基、取代的烷基(特別是烷氧基烷基和氨基烷基)、鹵素和胺。本文所用術(shù)語"直接取代"和"直接連接"是指取代基直接鍵合到任何R「RM上，而沒有任何介于中間的二價(jià)原子或基團(tuán)。在式(I)化合物中，！^選自H、烷基(包括支鏈和直鏈烷基、取代和未取代的烷基、和環(huán)狀以及開鏈的烷基;)、芳基(包括雜芳基;)、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、鹵素、CN、NRsR6(包括NH2)、NR4COR5、NR4CONR5R6、NR4C02R7和NR4S02R7。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物是定義如下的那些其中&選自烷基(包括支鏈和直鏈烷基、取代和未取代的烷基、和環(huán)狀以及開鏈的烷基)、芳基(包括雜芳基)、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、鹵素、CN，NRsR6(包括NH》、NR4COR5、NR4CONR5R6、NR4C02RJPNR4S02R7。Rj尤選選自烷基(包括支鏈和直鏈烷基、取代和未取代的烷基、和環(huán)狀以及開鏈的烷基)、烷氧基、烷硫基、NRsR6(包括NH》、NR4COR5、NR4CONR5R6、NR4C02R7和NR4S02R7，更優(yōu)選選自NR5Re(包括NH2)、NR4COR5、NR4CONR5R6、NR4C02R7和NR4S02R7，更優(yōu)選選自NR5R6(包括NH2)和NR4COR5，更優(yōu)選選自NR5R6(包括NH2)，最優(yōu)選選自NH"當(dāng)Ri選自NRsR6時(shí)，在一個(gè)實(shí)施方案中，115和116獨(dú)立地選自氫、烷基和芳基，優(yōu)選選自氫。當(dāng)K選自NR4CORs時(shí)，在一個(gè)實(shí)施方案中，^是氫。當(dāng)&選自烷基時(shí)，Ri優(yōu)選為CVe烷基，更優(yōu)選為CVe飽和烷基，更優(yōu)選為低級(jí)烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，Ri選自取代的烷基，特別是鹵代烷基(包括CF》和芳基烷基(包括雜芳基烷基)，特別是鹵代烷基(包括CF3)。]^優(yōu)選是雜芳基，優(yōu)選是連接在式(I)嘧啶環(huán)上的雜芳基，這樣至少有一個(gè)雜原子與連接在所述嘧啶環(huán)上的不飽和碳原子相鄰。R^尤選是含有N、O或S的雜芳基。R2可含有一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2的芳基(包括其中R2是雜芳基)不是鄰位，鄰位-二取代的。優(yōu)選地，&的芳基(包括其中]12是雜芳基)不在任一個(gè)鄰位上被取代。本文所用的R2基團(tuán)的鄰位取代是指相對(duì)于R2與式(I)嘧啶部分的連接點(diǎn)的R2基團(tuán)的鄰位。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2選自呋喃基(包括2-呋喃基)、噻吩基(包括2-噻吩基)、吡啶基(包括2-吡啶基;)、噻唑基(包括2-和5-噻唑基;)、吡唑基(包括3-吡唑基;)、三唑基(包括4-三唑基)、妣咯基(包括2-妣咯基)和噁唑基(包括5-噁唑基)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，&選自2-呋喃基、2-噻吩基、2-噻唑基、2-吡啶基、3-吡唑基、2-吡咯基、4-三唑基和5-噁唑基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，112選自呋喃基、噻吩基、吡啶基、噻唑基和妣唑基，特別選自2-呋喃基、2-噻吩基、2-噻唑基、2-妣啶基和3-妣唑基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，&選自呋喃基、噻吩基和吡啶基，優(yōu)選選自2-呋喃基、2-噻吩基和2-吡啶基。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，112選自呋喃基，優(yōu)選選自取代或未取代的2-呋喃基。當(dāng)112不是雜芳基時(shí)，112優(yōu)選為苯基。在式(I)化合物中，Rs選自H、烷基(包括支鏈和直鏈烷基、取代和未取代的烷基、環(huán)狀和開鏈的烷基)、COR5、C02R7、CONR5R6、CONR4NR5R6和S02R7。當(dāng)&選自烷基時(shí)，&優(yōu)選為開鏈烷基，優(yōu)選開鏈CVe烷基(包括鏈烯基和炔基)，優(yōu)選開鏈CVe飽和烷基，優(yōu)選低級(jí)烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，113選自取代或未取代的甲基、乙基和丙基(正丙基或異丙基;)。當(dāng)113選自烷基，特別是選自飽和開鏈CVe烷基，特別選自低級(jí)烷基，尤其是選自甲基、乙基和丙基時(shí)，R3優(yōu)選是取代的烷基。優(yōu)選的取代基是芳基(包括雜芳基)、環(huán)烷基、非芳族雜環(huán)基、CN、COR5、C02R5、CONR5R6、CONR4NR5R6和C(=NR4)NRsRe，優(yōu)選是芳基(包括雜芳基)、CONR5R6、C02R5和COR5(特別是其中R5是芳基)，更優(yōu)選為芳基(包括雜芳基)、CONR5Re和CC^R5，更優(yōu)選為芳基(包括雜芳基)和CONR5R6，最優(yōu)選是芳基(包括雜芳基)。當(dāng)R3選自芳基烷基(包括雜芳基烷基)時(shí)，芳基(包括雜芳基)可以是未取代的，或者如下文在描述基團(tuán)Ru時(shí)所詳細(xì)定義的那樣被取代。芳基烷基(包括雜芳基烷基)優(yōu)選是芳基甲基(包括雜芳基甲基)。下文在描述基團(tuán)Ar時(shí)詳細(xì)列出了優(yōu)選的芳基。當(dāng)R3選自CONRsRe時(shí)，R5和&選自H、烷基(包括取代的烷基例如芳基烷基(包括雜芳基烷基))和芳基(包括雜芳基)，或者Rs和R6可以連接以形成雜環(huán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，R5和R6選自未取代的烷基和芳基烷基(包括雜芳基烷基)。所述芳基可以是取代或未取代的。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，Rs和Re當(dāng)中有一個(gè)是氫。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，Rs是H，且R6選自芳基烷基(包括雜芳基烷基)，優(yōu)選芳基甲基(包括雜芳基甲基)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R3選自H和取代的烷基，優(yōu)選地，其中所述烷基被芳基(包括雜芳基)或CONRsRe取代，優(yōu)選被芳基(包括雜芳基)取代，更優(yōu)選被取代的芳基(包括雜芳基)取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，Rs選自(CR^RJ。R8，其中n是l-6(n優(yōu)選為1、2或3，n優(yōu)選是l)，和R1Q獨(dú)立地選自H、烷基和芳基，且118選自芳基(包括雜芳基)、環(huán)烷基、非芳族雜環(huán)基、CN、COR5、C02R5、CONR5R6、CONR4NR5R6和C(=NR4)NR5R6，優(yōu)選選自芳基(包括雜芳基)、CONRsR6、C02R5和COR5(優(yōu)選其中R5是芳基)，更優(yōu)選選自芳基(包括雜芳基)、CONRsRe和CC^R5，更優(yōu)選選自芳基(包括雜芳基)和CONRsRe,最優(yōu)選選自芳基(包括雜芳基)。優(yōu)選地，R9和R1Q獨(dú)立地選自H和烷基(優(yōu)選開鏈飽和CVe烷基，優(yōu)選低級(jí)烷基，優(yōu)選甲基、乙基或丙基;)，更優(yōu)選選自H。優(yōu)選地，R^和Ri。當(dāng)中至少有一個(gè)是H，R^和Rw兩者優(yōu)選都是氫。當(dāng)Rs是芳基(包括雜芳基)時(shí)，所述芳基(包括雜芳基)可以是未取代的，或者如下文在描述Rn時(shí)所詳細(xì)定義的那樣被取代。下文在描述基團(tuán)Ar時(shí)詳細(xì)列出了優(yōu)選的芳基。當(dāng)R8選自CONRsRe時(shí)，R5和&選自H、烷基(包括取代的烷基例如芳基烷基(包括雜芳基烷基))和芳基(包括雜芳基)，或者Rs和R6可以連接以形成雜環(huán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，R5和&當(dāng)中有一個(gè)或兩個(gè)都選自未取代的烷基和芳基烷基(包括雜芳基烷21基)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R5和Re中至少一個(gè)選自芳基(包括雜芳基)。所述芳基可以是取代或未取代的。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，Rs和Re當(dāng)中有一個(gè)是氫。當(dāng)R8選自CORs時(shí)，Rs優(yōu)選為芳基(包括雜芳基)。當(dāng)R8選自C02R5時(shí)，R5優(yōu)選為烷基或芳基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R3選自H和(CR9^。)nR8，更優(yōu)選選自(CH2)nR8，優(yōu)選其中R8選自芳基(包括雜芳基)和CONRsRe，更優(yōu)選其中R8選自芳基(包括雜芳基)，更優(yōu)選其中R8選自取代的芳基(包括雜芳基)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rg選自(CR^R^XRn,其中R9、R^。和n如上所定義，且Rn選自取代的芳基(包括雜芳基)，優(yōu)選由式Ar(R^)a(RJb(RM)。所代表的一-、二-或三-取代的芳基(包括雜芳基)，其中Ar是芳基(包括雜芳基)；其中R『R^和Rm是相同或不同的取代基；且其中a、b禾Pc是0或l，條件是a+b+01。在一個(gè)實(shí)施方案中，基團(tuán)Ar選自苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，基團(tuán)Ar選自雜芳基例如上文所述的雜芳基，優(yōu)選選自單環(huán)或二環(huán)雜芳基，更優(yōu)選選自吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，優(yōu)選2-吡啶基)，吲哚基(包括2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基和7-吲哚基)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基，優(yōu)選2-呋喃基;)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基，優(yōu)選2-噻吩基;)、異噴哚基、二氫噴哚基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、妣嗪基、嘧啶基、喹啉基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、吲唑基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基和二氫苯并呋喃基，優(yōu)選選自吡啶基(優(yōu)選2-吡啶基)、吲哚基、呋喃基(優(yōu)選2-呋喃基)和噻吩基(優(yōu)選2-噻吩基)，最優(yōu)選選自吡啶基(優(yōu)選2-吡啶基)、呋喃基(優(yōu)選2-呋喃基)和噻吩基(優(yōu)選2-噻吩基)。在一個(gè)實(shí)施方案中，基團(tuán)Ar選自苯基、吡啶基(優(yōu)選2-吡啶基)、呋喃基(優(yōu)選2-呋喃基)、噻吩基(優(yōu)選2-噻吩基)和噴哚基，特別選自苯基、吡啶基(優(yōu)選2-吡啶基)、呋喃基(優(yōu)選2-呋喃基)和噻吩基(優(yōu)選2-噻吩基)。取代基R『1113和1114可選自上文所述的任何取代基。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R12、R^和RM選自NR5Re(包括Nf^和NHR5)、烷基(取代或未取代的；優(yōu)選CVe開鏈烷基;)、烷氧基(包括氟烷氧基)、鹵素(包括F、Cl、Br和I)、N02、CN、羥基、NHOH、CHO、CONR5R6、C02R5、NR4COR5(優(yōu)選NHCOR5)、NR4C02R7(優(yōu)選NHC02R7)、NR4S02R7(優(yōu)選NHS02R7)、OC02R7和芳基(包括雜芳基)。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R12、R^和Rw選自NRsRe(包括NH2和NHRs)、烷基(取代或未取代的；優(yōu)選開鏈飽和烷基)、和鹵素(優(yōu)選F或Cl，特別是F)。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R12、R13和R14選自NR5R6(包括NH2和NHR5，優(yōu)選是NH2)和烷基(取代或未取代的；優(yōu)選d-6開鏈飽和烷基)。當(dāng)R『&3和1114選自取代的烷基時(shí)，所述烷基優(yōu)選選自烷氧基烷基、羥基烷基、氨基烷基(包括NH^烷基、一-烷基氨基烷基和二-烷基氨基烷基)、鹵代烷基(特別是氟烷基(包括CF》)、氰基烷基、烷硫基烷基、烷基羧基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基和烷基磺?；被鼉?yōu)選選自烷氧基烷基、羥基烷基、氨基烷基和卣代烷基(特別是氟烷基(包括CF》)，最優(yōu)選選自烷氧基烷基和氨基烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，取代基R『1113和1114選自鹵素、烷基(包括CF》、羥基、烷氧基、烷硫基、CN、胺(包括氨基、一-和二-烷基氨基)和N02。當(dāng)Ar基團(tuán)是苯基時(shí)，苯環(huán)可以是一-、二-或三-取代的，優(yōu)選其中取代基選自如上所述的NRsRe、烷基、烷氧基、鹵素、N02、CN、羥基、CONR5R6、C02R5、NR4COR5、NR4C02R7、NR4S02R7和OC02R7，更優(yōu)選選自NR5Re(包括NH2和NHR5，優(yōu)選為NH》、烷基(取代或未取代的；優(yōu)選Cm開鏈飽和烷基；當(dāng)是取代的烷基時(shí)，其優(yōu)選選自烷氧基烷基、羥基烷基、氨基烷基和卣代烷基(特別是氟烷基(包括CF^，更優(yōu)選選自烷氧基烷基和氨基烷基)和鹵素(優(yōu)選F或C1，特別是F)。當(dāng)(a+b+c)是2或3時(shí)，優(yōu)選至少有一個(gè)取代基是NRsRe，特別是NHp當(dāng)Ar基團(tuán)是吡啶基時(shí)，吡啶基(優(yōu)選是2-吡啶基)優(yōu)選是單取代的，優(yōu)選是6-取代的。優(yōu)選的取代基選自如上所述的烷基(包括取代和未取代的、飽和和不飽和的(例如鏈烯基，包括乙烯基)；優(yōu)選是CVe開鏈烷基)、烷氧基、鹵素、芳基、N02、NHOH和CHO，更優(yōu)選選自烷基(取代或未取代的；優(yōu)選CVe開鏈飽和烷基；當(dāng)是取代的烷基時(shí)，其優(yōu)選選自烷氧基烷基、羥基烷基、氨基烷基和卣代烷基(特別是氟烷基(包括CF》)，更優(yōu)選選自烷氧基烷基和氨基烷基)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，113選自CHR^Rn，其中Rg和Rn如上所定義，優(yōu)選其中Ar是取代的吡啶基或取代的苯基。當(dāng)Ar是取代的苯基時(shí)，優(yōu)選地，&2和]113當(dāng)中至少有一個(gè)，或者R『Ru和RM當(dāng)中至少有一個(gè)是NRsRe，優(yōu)選是NH^在式(I)化合物中，R4、Rs和R6獨(dú)立地選自H、烷基(包括支鏈和直鏈烷基、取代和未取代的烷基、環(huán)狀和開鏈的烷基)和芳基(包括雜芳基)，或者當(dāng)R5和Re在任何NRsRe中時(shí)，R5和Re可連接以形成雜環(huán)，或者當(dāng)RpR5和R6在(CONR4NR5Re)基團(tuán)中時(shí)，&和115可連接以形成雜環(huán)。在式(I)化合物中，R7選自烷基(包括支鏈和直鏈烷基、取代和未取代的烷基、環(huán)狀和開鏈的烷基)和芳基(包括雜芳基)。當(dāng)R4-R7獨(dú)立地選自烷基時(shí)，優(yōu)選地，&-&選自CV6烷基，優(yōu)選選自CV6飽和烷基，更優(yōu)選選自低級(jí)烷基。當(dāng)&和116或者114和115連接以形成雜環(huán)時(shí)，所述雜環(huán)可以是飽和、部分不飽和或芳族的，優(yōu)選是飽和的。所述雜環(huán)優(yōu)選是5、6或7元環(huán)，優(yōu)選是5或6元環(huán)，并且可含有一個(gè)或多個(gè)優(yōu)選選自N、O和S的另外的雜原子。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，^是NH^Rx是2-呋喃基，且113是芳基甲基(包括雜芳基甲基;)。在一個(gè)本發(fā)明實(shí)施方案中，式(I)化合物選自如權(quán)利要求41所述的那些。在另一個(gè)本發(fā)明實(shí)施方案中，式(I)化合物選自如權(quán)利要求42所述的那些。當(dāng)是手性的時(shí)，式(I)化合物可以是成對(duì)的對(duì)映體的外消旋混合物形式，或者是對(duì)映體純的形式。依據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防其中阻斷嘌呤受體，特別是腺苷受體，更特別是腺苷A^受體可對(duì)其有益的病癥的方法，所述方法包括給需要這樣的治療的個(gè)體施用有效劑量的式(I)化合物或其可藥用鹽或前藥。所述病癥可由于嘌呤受體的機(jī)能亢進(jìn)弓|起。特別值得關(guān)注的病癥是其中阻斷嘌呤受體，特別是腺苷受體，更特別是腺苷a2a受體可對(duì)其有益的那些。這些病癥可包括運(yùn)動(dòng)病癥例如帕金森氏病、藥物誘導(dǎo)的帕金森神經(jīng)功能障礙、腦炎后帕金森神經(jīng)功能障礙、由中毒(例如MPTP、錳、一氧化碳)引起的帕金森神經(jīng)功能障礙和創(chuàng)傷后帕金森氏病(拳擊手酩酊樣狀態(tài)綜合征)。其中阻斷嘌呤受體可對(duì)其有益的其它運(yùn)動(dòng)病癥包括進(jìn)行性核上(supemuclear)麻痹、亨廷頓氏舞蹈病、多發(fā)性全身萎縮、皮質(zhì)基底變性、Wilsons病、Hallerrorden-Spatz病、進(jìn)行性蒼白球萎縮、多巴反應(yīng)性張力障礙帕金森神經(jīng)功能障礙、痙攣狀態(tài)或?qū)е庐惓?dòng)作或姿勢(shì)的其它基底神經(jīng)節(jié)病癥。本發(fā)明還能有效地治療具有開關(guān)現(xiàn)象的帕金森氏??；具有冷凍(劑量惡化結(jié)束時(shí))的帕金森氏病；和具有顯著運(yùn)動(dòng)障礙的帕金森氏病。式(I)化合物可以與用于治療運(yùn)動(dòng)病癥的一種或多種其它藥物例如L-DOPA或多巴胺激動(dòng)劑聯(lián)合使用或給藥，這些組分可在相同制劑中或者在單獨(dú)的制劑中以同時(shí)或依次給藥。其中阻斷嘌呤受體，特別是腺苷受體，更特別是腺苷A^受體可對(duì)其有益的其它病癥包括急性和慢性疼痛；例如神經(jīng)病性疼痛、癌癥疼痛、三叉神經(jīng)痛、偏頭痛以及與頭痛有關(guān)的其它病癥、原發(fā)性和繼發(fā)性痛覺過敏、炎性疼痛、感受傷害疼痛、脊髓癆、幻肢疼痛、脊髓損傷疼痛、中樞疼痛、皰疹后疼痛和HIV疼痛；情感性病癥，包括心境障礙例如雙相性精神障礙、季節(jié)性情感障礙、抑郁癥、躁狂抑郁癥、非典型抑郁癥和單抑郁(monodepressive)??；中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)變性病癥，包括皮層基底變性、脫髓鞘疾病(多發(fā)性硬化、彌散性硬化)、Freidrich's共濟(jì)失調(diào)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病(肌萎縮性側(cè)索硬化、進(jìn)行性延髓萎縮)、多發(fā)性全身萎縮、脊髓病、神經(jīng)根病、外周神經(jīng)病(糖尿病性神經(jīng)病、脊髓癆、藥物引起的神經(jīng)病、維生素缺乏)、全身性紅斑狼瘡、肉芽腫性疾病、橄欖體腦橋小腦萎縮、進(jìn)行性蒼白球萎縮、進(jìn)行性核上麻痹、痙攣狀態(tài)；精神分裂癥和相關(guān)精神病(pyshoses);認(rèn)知病癥，包括癡呆、阿爾茨海默氏病、額顳癡呆、多梗塞性癡呆、AIDS癡呆、與亨廷頓氏舞蹈病有關(guān)的癡呆、雷維小體癡呆、老年癡呆、與年齡有關(guān)的記憶減損、與癡呆有關(guān)的認(rèn)知減損、Korsakoff綜合征、癡呆pugilans;注意力病癥例如注意缺乏活動(dòng)過強(qiáng)疾病(ADHD)、注意缺乏病癥、小(minimal)腦機(jī)能障礙、腦損傷兒童綜合征、運(yùn)動(dòng)過度反應(yīng)兒童期和活動(dòng)過強(qiáng)兒童綜合征；中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，包括創(chuàng)傷性腦損傷、神經(jīng)外科手術(shù)(手術(shù)創(chuàng)傷)、用于腦損傷的神經(jīng)保護(hù)、顱內(nèi)壓增高、腦水腫、腦積水、脊髓損傷；腦缺血，包括短暫性缺血發(fā)作、中風(fēng)(血栓性中風(fēng)、缺血性中風(fēng)、栓塞性中風(fēng)、出血性中風(fēng)、腔隙中風(fēng))、蛛網(wǎng)膜下出血、腦血管痙攣、用于中風(fēng)的神經(jīng)保護(hù)、圍生期窒息、淹溺、心搏停止、硬膜下血腫、心肌缺血；肌肉缺血；睡眠障礙例如睡眠過度和嗜眠癥；眼睛病癥例如視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷和糖尿病性神經(jīng)??；心血管病癥例如跛行和低血壓；和糖尿病及其并發(fā)癥。依據(jù)本發(fā)明另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽或前藥在制備用于治療或預(yù)防個(gè)體中運(yùn)動(dòng)病癥的藥物中的應(yīng)用。依據(jù)本發(fā)明另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防運(yùn)動(dòng)病癥的方法，包括給需要這樣的治療的個(gè)體施用有效劑量的本發(fā)明式(I)化合物或其可藥用鹽或前藥。依據(jù)本發(fā)明另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽或前藥在制備用于個(gè)體神經(jīng)保護(hù)的藥物中的應(yīng)用。依據(jù)本發(fā)明另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了神經(jīng)保護(hù)的方法，包括給需要這樣的治療的個(gè)體施用有效劑量的式(I)化合物或其可藥用鹽或前藥。用于神經(jīng)保護(hù)的藥物或方法可用于治療患有神經(jīng)變性病癥例如運(yùn)動(dòng)病癥或有患所述病癥危險(xiǎn)的個(gè)體。依據(jù)本發(fā)明另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽或前藥在治療中的應(yīng)用。本發(fā)明可用于人或動(dòng)物個(gè)體，更優(yōu)選哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選人個(gè)體。依據(jù)本發(fā)明另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物自身，不包括其中&是H，且R3選自甲基的化合物，更優(yōu)選不包括其中&是H，且R3選自未取代的低級(jí)烷基的化合物，更優(yōu)選不包括其中&是H，且R3選自未取代的烷基的化合物，更優(yōu)選不包括其中Ri是H的化合物。依據(jù)本發(fā)明另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物自身，不包括其中R3是甲基的化合物，優(yōu)選不包括其中R3是未取代的低級(jí)烷基的化合物，更優(yōu)選不包括其中R3是未取代的烷基的化合物。依據(jù)本發(fā)明另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了制備新的式(I)化合物的方法。式(I)化合物可依據(jù)常規(guī)合成方法制得。例如，其中I^是NH2的式(I)化合物可通過標(biāo)準(zhǔn)方法例如在反應(yīng)方案1中舉例說明的方法合成。反應(yīng)方案l《2《S》W其中113是烷基(包括芳基烷基、雜芳基烷基和(CIM^。)。CC^R5)的式(4)化合物可由式(3)化合物通過標(biāo)準(zhǔn)方法例如在合適的堿例如氫化鈉存在下與合適的烷基鹵或取代的烷基鹵反應(yīng)來制得。其中R3是(CRgRJnCONRsRe或(CR^RJnCONRANRsRe的式(4)化合物可由其中R3是(CR^RJnCC^Rs的式(4)化合物通過標(biāo)準(zhǔn)方法例如與合適的胺或肼直接反應(yīng)來制得，或者通過首先將酯基C02R5水解成羧酸，然后與合適的胺或肼在標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)試劑例如DCC存在下反應(yīng)來制得。其中R3是(CR9^。)nC(=NR4)NR5R6的式(4)化合物可由其中R3是(CR^RJnCN的式(4)化合物通過標(biāo)準(zhǔn)方法例如在三甲基鋁存在下用合適的胺處理來制得。其中R3是(CRgRJnCN的式(4)化合物可由式(3)化合物通過標(biāo)準(zhǔn)方法例如在合25適的堿如氫化鈉存在下用合適的取代的烷基鹵處理來制得。其中R3是CONR5R6或CONR4NR5R6的式(4)化合物可由式(3)化合物通過標(biāo)準(zhǔn)方法例如用合適的異氰酸酯(R5NCO或ReNCO)或氨基甲酰氯(RsReNCOCl或R5R6NR4NC0C1)處理來制得。其中R3是COR5、C02R7或S02R7的式(4)化合物可由式(3)化合物通過標(biāo)準(zhǔn)方法例如在合適的堿如三乙胺存在下用合適的酰氯(R5COCl)、氯甲酸酯(C1C02R7)或磺酰氯(R7S02C1)處理來制得。式(3)化合物可由已知的式(2)氯化合物通過標(biāo)準(zhǔn)方法例如芳基或雜芳基偶聯(lián)反應(yīng)來制得。合適的芳基或雜芳基偶聯(lián)反應(yīng)包括在合適的催化劑例如鈀絡(luò)合物存在下與合適的芳基或雜芳基硼酸衍生物、芳基或雜芳基三烷基錫烷衍生物或芳基或雜芳基卣化鋅衍生物的反應(yīng)。式(3)化合物還可以由式(7)化合物通過標(biāo)準(zhǔn)方法例如用亞硝酸異戊酯處理來制得。式(7)化合物是文獻(xiàn)中已知的，或者可由式(6)化合物通過標(biāo)準(zhǔn)方法例如在適宜的催化劑如Pd存在下用氫還原來制得。式(6)化合物是文獻(xiàn)中已知的或者可由已知的式(5)化合物通過標(biāo)準(zhǔn)方法例如上述芳基或雜芳基偶聯(lián)反應(yīng)來制得。其中&是NR5R6的式(1)化合物可由式(4)化合物通過標(biāo)準(zhǔn)方法例如用合適的醛或酮進(jìn)行還原胺化或者通過在合適的堿存在下用合適的烷基鹵處理來獲得。其中是NR4CONR5R6，R4是H的式(1)化合物可由式(4)化合物通過標(biāo)準(zhǔn)方法例如用合適的異氰酸酯(R5NCO或ReNCO)或氨基甲酰氯(R5R6NC0C1)處理來制得。其中&是NI^CONRsRe,其中R4是烷基的式(1)化合物可通過首先進(jìn)行如上所述的附加的烷基化步驟而如上所述制得。其中&是NR4COR5、NR4C02R7或NR4S02R7，其中R4是H的式(1)化合物可由式(4)化合物通過標(biāo)準(zhǔn)方法例如在合適的堿存在下用合適的酰氯(R5COCl)、氯甲酸酯(C1C02R7)或磺酰氯(R7S02C1)處理來制得。其中&是NR4COR5、NR4C02R7或NR4S02R7，114是烷基的式(1)化合物可通過首先進(jìn)行如上所述的附加的烷基化步驟而如上所述制得。其中&是NH2的式(1)化合物可通過標(biāo)準(zhǔn)方法例如在反應(yīng)方案2中舉例說明的方法合成。反應(yīng)方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中R3是烷基(包括芳基烷基、雜芳基烷基和(CRgRJnCC^Rs)的式(4)化合物可由式(10)化合物通過標(biāo)準(zhǔn)方法例如上述芳基或雜芳基偶聯(lián)反應(yīng)來制得。其中R3是烷基的式(10)化合物是文獻(xiàn)中已知的，或者可通過類似于文獻(xiàn)中描述的方法制得。例如，其中R3是烷基的式(10)化合物可由其中R3是烷基的式(9)化合物通過標(biāo)準(zhǔn)方法例如用亞硝酸異戊酯處理來制得。其中R3是烷基的式(9)化合物是文獻(xiàn)中已知的，或者可通過類似于文獻(xiàn)中描述方法制得，例如通過在合適的溶劑中，優(yōu)選在高溫下用合適的胺處理已知的式(8)化合物來制得。其中&是NH2的式(1)化合物還可以通過標(biāo)準(zhǔn)方法例如在反應(yīng)方案3中舉例說明的方法合成。反應(yīng)方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中R3是烷基(包括芳基烷基、雜芳基烷基和(CIM^。)。C02R5)的式(4)化合物可由其中R3是烷基的式(15)化合物通過標(biāo)準(zhǔn)方法例如用亞硝酸異戊酯處理來制得。其中R3是烷基的式(15)化合物可由其中R3是烷基的式(14)化合物通過標(biāo)準(zhǔn)方法例如在合適的催化劑如Pd存在下用氫還原來制得。其中R3是烷基的式(14)化合物是文獻(xiàn)中已知的，或者可由其中X是合適的離去基團(tuán)例如甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯基的式(13)化合物通過標(biāo)準(zhǔn)方法例如在合適的堿如三乙胺存在下用合適的胺處理來制得。其中X是合適的離去基團(tuán)的式(13)化合物是文獻(xiàn)中已知的，或者可由式(12)化合物通過標(biāo)準(zhǔn)方法例如在合適的堿如三乙胺或2，6-二甲基吡啶存在下用甲苯磺酰氯或三氟甲磺酸酐處理來制得。式(12)化合物是文獻(xiàn)中已知的，或者可由式(11)化合物通過標(biāo)準(zhǔn)方法例如上述芳基或雜芳基偶聯(lián)反應(yīng)來制得。其它式(1)化合物可通過標(biāo)準(zhǔn)方法例如反應(yīng)方案4中舉例說明的方法來制得。反應(yīng)方案4其中&是H、烷基或芳基的式(l)化合物可由其中Ri是H、烷基或芳基的式(16)化合物通過標(biāo)準(zhǔn)方法例如上述芳基或雜芳基偶聯(lián)反應(yīng)來制得。其中&是H、烷基或芳基的式(16)化合物是文獻(xiàn)中已知的，或者可通過類似于文獻(xiàn)中描述的方法制得。其中&是烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、CN或NRsRe的式(l)化合物可由其中&是鹵素的式(1)化合物通過標(biāo)準(zhǔn)方法例如使用合適的親核試劑(如果需要的話在合適的堿存在下)如醇、硫醇、氰化物或胺(HNR5Re)進(jìn)行親核取代來制得。其中&是鹵素的式(1)化合物可由如上所述的其中&是鹵素的式(16)化合物制得。其中&是鹵素的式(16)化合物是文獻(xiàn)中已知的，或者可通過類似于文獻(xiàn)中描述的方法制得。其中是NR4CONRsR6、NR4COR5、NR4C02R7或NR4S02R7，其中114是烷基或芳基的式(l)化合物可由其中Ri是NR5Re，Rs是H，且R6是烷基或芳基的式(1)化合物通過上述方法制得。在一些情況下，制備其中選擇R3以行使保護(hù)基的功能的式(l)化合物可能是有利的，例如，合適的保護(hù)基將是芐基或取代的芐基例如3，4-二甲氧基芐基。這種性質(zhì)的化合物可如上所述制得，并且可通過標(biāo)準(zhǔn)方法例如用例如TFA處理來除去保護(hù)基R3，以生成其中R3是H的式(1)化合物。之后可使用其中R3是H的式(1)化合物來通過上述方法制備其中R3如上所定義的其它式(1)化合物。在式(l)化合物中，基團(tuán)Rp&和113可如上所定義被進(jìn)一步取代，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，合適的取代基可依據(jù)上述方法直接引入，或者可通過將自身是直接引入的取代基進(jìn)一步官能化來引入。例如，當(dāng)基團(tuán)Rp&或]13含有硝基取代基時(shí)，可通過標(biāo)準(zhǔn)方法將其還原成氨基。之后可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種標(biāo)準(zhǔn)方法將所得氨基進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成其它官能團(tuán)；例如酰胺、脲、氨基甲酸酯、磺酰胺或烷基胺。依據(jù)本發(fā)明另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了包含式(I)化合物和可藥用載體或賦形劑的藥物組合物，以及制備所述組合物的方法，該方法包括將式(I)化合物與可藥用載體或賦形劑混合。本發(fā)明所用的藥物組合物包含本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或前藥，并且還包含28可藥用載體和任選本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它治療組分。術(shù)語"可藥用鹽"是指用可藥用無毒酸，包括無機(jī)酸和有機(jī)酸制得的鹽。當(dāng)式(I)化合物是堿性的時(shí)，鹽可以用可藥用無毒酸，包括無機(jī)酸和有機(jī)酸制得。這樣的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、對(duì)甲苯磺酸等。特別優(yōu)選的是鹽酸、氫溴酸、磷酸和硫酸，最特別優(yōu)選的是鹽酸鹽?？刹捎萌我夂线m的給藥途徑以給患者提供有效劑量的本發(fā)明化合物。例如，可采用經(jīng)口、直腸、非胃腸道(靜脈內(nèi)、肌內(nèi))、透皮、皮下、等給藥途徑。劑型包括片劑、錠劑、分散液、懸浮液、溶液、膠囊、貼劑等。在任何給定情況下，最合適的途徑將取決于所治療病癥的嚴(yán)重程度。本發(fā)明最優(yōu)選的給藥途徑是經(jīng)口途徑。方便起見，組合物可以在單位劑型中提供，并且可通過藥物領(lǐng)域眾所周知的任何方法制得。在實(shí)際應(yīng)用中，可依據(jù)常規(guī)藥物混合技術(shù)將本發(fā)明化合物作為活性組分與藥物載體充分混合。根據(jù)給藥例如經(jīng)口或非胃腸道(例如靜脈內(nèi))給藥所需的制劑形式，載體可呈多種不同的形式。在制備用于經(jīng)口劑型的組合物中，對(duì)于經(jīng)口液體制劑(例如懸浮液、溶液和酏劑)或氣霧劑，可使用任何常規(guī)藥物介質(zhì)作為載體，例如水、二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑、著色劑等；或者，對(duì)于經(jīng)口固體制劑例如粉劑、膠囊和片劑，可使用載體例如淀粉、糖、微晶纖維素、纖維素、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等，其中相對(duì)于液體制劑，固體經(jīng)口制劑是優(yōu)選的。最優(yōu)選的固體經(jīng)口制劑是片劑。因?yàn)槠湟子诮o藥，片劑和膠囊代表最有利的經(jīng)口劑量單位形式，其中使用固體藥物載體。如果需要的話，可通過標(biāo)準(zhǔn)水或非水技術(shù)將片劑包衣。除了上述常規(guī)劑型以外，化合物還可以通過控釋手段和/或遞送裝置例如在下列美國專利中描述的那些來給藥3,845,770;3,916,899;3,536,809;3,598,123;3,630,200;4,008,719;4,687,660;和4,769,027，將這些專利的公開內(nèi)容引入本發(fā)明以作參考。適于經(jīng)口給藥的本發(fā)明所用的藥物組合物可以作為分別含有預(yù)定量活性組分的不連續(xù)單位例如膠囊、扁囊劑或片劑或氣霧劑噴劑，作為粉劑或粒劑，在水液體中的溶液或懸浮液，水包油乳劑或油包水液體乳劑來提供。這樣的組合物可通過任何制藥方法來制備，但是所有方法都包括將活性組分與構(gòu)成一種或多種必需組分的載體混合的步驟。一般情況下，組合物是這樣制得的將活性組分與液體載體或細(xì)分散的固體載體或二者均勻且充分地混合，然后如果需要的話，將產(chǎn)物制成所需遞送形狀。例如，片劑可通過任選與一種或多種輔助成分壓縮或模制來制得。壓制片可通過將可自由流動(dòng)形式例如粉末或顆粒形式的任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或表面活性劑或分散劑混合的活性組分在合適的機(jī)器中壓片來制得。模制片可通過將用惰性液體稀釋劑潤濕的化合物粉末的混合物在合適的機(jī)器中模制來獲得。可用下列實(shí)施例來進(jìn)一步定義本發(fā)明。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，可在不背離本發(fā)明目的和實(shí)質(zhì)的情況下對(duì)材料和方法作許多改變。29具體實(shí)施方式實(shí)施例合成實(shí)施例可用如表1所示的下列實(shí)施例來舉例說明本發(fā)明。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>2W7-(2-呋喻基)-3-《3,4-亞甲基二氣基f基〗-3M-fl，2,31玉唑并〖4，S-d]嘧啶-S-騃2103-(4-氨基-3-乙基芐基)-7-(2-呋喃基)-31-[1，2,31三唑并[4,5-d嘧喊-5-膾2112-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-〖1,2,3三唑并14，S-d嘧啶-3-基)-l-苯基6酮212N-(3-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-i,2,3]三唑并[4，闊嘧啶-3-甲基)笨基》噻吩-2-甲酰胺2137-(J-呋喃基)-3-《fi-雍基甲基-2-Hfc啶基甲基》-3-1,2,3三唑并4,S-d嘧啶-5-胺鹽酸鹽酉-(3-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-〖1，2，3三唑并〖4，5-d+甲基)苯基)-3，3-二甲基丁號(hào)胺215教-(3-(5-氨基-7-(2-呋喃基〗-3H-11,2,31三唑并[4,5-d嘧啶-3-甲基)笨基)環(huán)丙鎵甲繞胺57<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>2234-《S-氨基-7-0-呋喃基)-3H-〖1,2,3〗三喳并W，S-4嘧突-3-基乙?；?,膪224W-(3-(5-氨基-7-《2-呋喃基》-3H-i，2,3〗三唑并〖4,5-d嘧啶-3-基甲基)笨基》丙磺酰胺225N-(3-(5-氨基-7-(2-呋喃碁)-3H-〖i,2，3三唑并4,5-d嘧啶-3-基甲基)笨基)氦-2-痿繚磺酰凝226》《2-呋喃基》-3，《6-《W-甲基氨基》甲基，2-Ht^基甲基》-纖-1,2，3〗三唑并H,5-d噢咬-5-缺鹽酸藍(lán)2272-《5-氨基-7-(2-呋喃基》-3H-〖1,2，3〗三峻并[4,5-d〗嘧啶-3-基)-l-(4-(N，N-二6基氨基》苯基》乙翻2287-(2-呋喃基)，3-異丙基-3-吡啶基甲基》-3H-〖1,2,3〗三唑并[4,5-i〗嘧啶-5-胺59<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>0.5mmol)在DMF(2mL)中的溶液用NaH(20mg，60%，0.5mmol)處理，攪拌20分鐘，然后用2-氟芐基溴(60iU，0.5mmol)處理。讓該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時(shí)用水中止反應(yīng)，用EtOAc萃取，干燥(MgSO》并真空濃縮。通過色譜法純化粗產(chǎn)物(EtOAc:庚烷，1:4-EtOAc:庚烷，2:1)，獲得了N，N-二(2-氟芐基)-3-(2-氟芐基)-7-(2-呋口南基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(實(shí)施例2)(28mg，11%)，為黃色固體，和本標(biāo)題化合物(34mg，22%)，為黃色固體。方法C3-(3-氨基節(jié)基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(實(shí)施例5)在50°C，將7-(2-呋喃基)-3-(3-硝基芐基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(152mg，0.45mmo1)在EtOH(2mL)中的溶液用SnCl2(305mg，1.35mmol)在濃鹽酸(0.7mL)中的溶液處理，攪拌2小時(shí)，冷卻，用水稀釋，堿化至pH10(5-M，NaOH)，并過濾，獲得了本標(biāo)題化合物(127mg，92%)，為白色固體。方法DN-(3-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基)苯基-(l-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰胺(實(shí)施例9)將3-(3-氨基芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(125mg，0.41mmo1)在DMF(2mL)中的溶液用Et3N(85yL，0.61mmol)和1-甲基咪唑-4-磺酰氯(74mg，0.41mmol)處理，在室溫?cái)嚢柽^夜，倒入水內(nèi)，用EtOAc萃取，干燥(MgS04)并真空濃縮。通過色譜法純化粗產(chǎn)物[Si02;EtOAc:MeOH(l:10)]，獲得了本標(biāo)題化合物(26mg，14%)，為膏狀固體。方法E5-氨基-N-芐基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲酰胺(實(shí)施例lO)將7-(2-呋喃基)-lH-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(202mg，l.Ommol)在DMF(3mL)中的溶液用異氰酸芐酯(123yL，l.Ommol)和催化量的DMAP處理，在室溫?cái)嚢柽^夜，用EtOAc稀釋，并過濾，獲得了本標(biāo)題化合物(62mg，19%)，為桃色固體。方法F5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基乙酸乙酯(實(shí)施例14)將7-(2-呋喃基)-lH-[l，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(101mg，0.5mmo1)在DMF(4mL)中的溶液用4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(5mg，0.04mmo1)和溴乙酸乙酯(55iiL，0.5mmo1)處理，在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，并通過色譜法直接純化[Si02;EtOAc:庚烷(l:2)]，獲得了本標(biāo)題化合物(50mg，35%)，為白色固體。方法G7-(2-呋喃基)-3-(3-羥基節(jié)基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(實(shí)施例18)在0。C，將7-(2-呋喃基)-3-(3-甲氧基芐基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(119mg，0.37mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液用三溴化硼(l-M二氯甲烷溶液，8.8mL，8.8mmol)以3天的時(shí)間分批處理，真空濃縮，并通過過濾分離，獲得了本標(biāo)題化合物(114mg，100%)，為黃色固體。方法H6-(5-甲基-2-呋喃基)-5-硝基嘧啶-2，4-二胺將6-氯-5-硝基嘧啶-2，4-二胺(10g，60%純度，32mmo1)在THF(300mL)中的溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(75mL)、5-甲基呋喃-2-硼酸(7.33g，0.058mo)和Pd(PPh3)4(lg，0.865mmol)處理，并在氬氣氛下劇烈攪拌回流過夜。將該混合物冷卻至室溫，用EtOAc(400mL)和水(300mL)稀釋，過濾以除去不溶物，用EtOAc(2X100mL)萃取濾液。將合并的有機(jī)相干燥(MgSOJ，真空濃縮，用二氯甲烷研制所得固體并過濾，獲得了本標(biāo)題化合物(6g，72%)，為黃色固體；mp196.3-196.9°C;IRv腿(Nujoiycm—13442，3169，2930，1629，1463，1377，1027，and790;NMRSH(400MHz，DMSO)7.40(2H，brs)，7.09(2H，brs)，6.87(1H，dd，J0.5，3.2Hz)，6.26(2H，dd，J1.0，3.3Hz)和2.28(3H，s).方法I6-(5-甲基-2-呋喃基)嘧啶-2，4，5-三胺將6-(5-甲基-2-呋喃基)-5-硝基嘧啶-2，4-二胺(6.6g，29.6mmo1)和10%Pd/C(0.66g)在MeOH(100mL)中的懸浮液于4(TC和氫氣氛下加熱3小時(shí)，冷卻至室溫，經(jīng)由硅藻土過濾，并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(5.8g，99%)，為灰白色固體；IRv咖x(DR)/cm—13333，2237，1634，1458，1237，1025，963and828;NMRSH(400MHz，DMS0)6.77(1H，dd，J0.5，3.2Hz)，6.21-6.17(3H，m)，5.14(2H，s)，4.21(2H，s)，禾口2.35(3H，s).方法J7-(5-甲基-2-呋喃基)-lH-[l，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(實(shí)施例19)將6-(5-甲基-2-呋喃基)嘧啶-2，4，5-三胺(5.8g，30.1mmo1)在二氧雜環(huán)己烷(116mL)中的溶液用亞硝酸異戊酯(4.1mL，30.5mmo1)處理，在8(TC加熱3.5小時(shí)，冷卻至室溫，過濾所得沉淀，用二氧雜環(huán)己烷(10mL)和庚烷(2X15mL)洗滌，然后用庚烷研制并過濾，獲得了本標(biāo)題化合物(4.7g，77%)，為沙狀固體。方法K7-(lH-吡唑-3-基)-lH-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(實(shí)施例21)將7-(l-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)-lH-吡唑-3-基)-lH-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(120mg，0.361mmo1)在MeOH(2mL)中的溶液用HC1(4-M的二氧雜環(huán)己烷溶液，lmL)處理，攪拌2小時(shí)，過濾并用乙醚洗滌所得固體，獲得了本標(biāo)題化合物(76mg，100%)，為黃色固體。方法L4-甲基苯磺酸(2-氨基-6-(2-呋喃基硝基嘧啶-4-基)酉旨將2-氨基-6-(2-呋喃基)-5-硝基嘧啶-4(1H)-酮(l.OOg，4.50mmol)在二氯甲烷(50mL)中的懸浮液用三乙胺(0.941mL，6.75mmol)和對(duì)甲苯磺酰氯(944mg，4.95mmol)處理，攪拌1小時(shí)，用二氯甲烷(SOmL)稀釋，用^MHCl(加mL)洗滌，干燥(MgS04)，真空濃縮，通過色譜法純化[Si02;異己烷EtOAc(2:l)]，獲得了本標(biāo)題化合物(410mg，24%)，為黃色固體；NMRSH(400MHz，CDC13)7.95(2H，d，J8.5Hz)，7.59-7.57(lH，m)，7.39(2H，d，J8.5Hz)，7.237.21(1H，m)，6.59-6.51(lH，m)，5.39(2H，brs)，2.48(3H，s);保留時(shí)間5.68分鐘。方法M6-(2-呋喃基)-5-硝基-N4-(2-吡啶基甲基)嘧啶-2，4-二胺將4-甲基苯磺酸(2-氨基-6-(2-呋喃基)；硝基嘧啶-4-基)酯(478mg，1.27mmol)在二甲氧基乙烷(15mL)中的溶液用三乙胺(0.531mL，3.81mmol)和2-吡啶甲基胺(0.393mL，3.81mmoi;)處理，攪拌16小時(shí)，倒入水(100mL)中，將所得固體過濾，獲得了本標(biāo)題化合物(275mg，69%)，為黃色固體；NMRSH(400MHz，CDC13)8.70-8.58(2H，m)，7.70-7.66(lH，m)，7.55-7.54(lH，m)，7.28(1H，d，J8.0Hz)，7.24-7.20(lH，m)，7.07-7.06(lH，m)，6.54-6.52(lH，m)，5.26(2H，brs)和4.83(2H，d，J5.0Hz);保留時(shí)間1.44分鐘。方法N7-(2-呋喃基)-3-(2-吡啶基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(實(shí)施例24)將6-(2-呋喃基)-5-硝基-N4-(2-吡啶基甲基)嘧啶-2，4-二胺(270mg，0.864mmol)和10%Pd/C(92mg，0.086mmol)在EtOH(30mL)和EtOAc(10mL)中的溶液于氫氣氛下攪拌l小時(shí)，經(jīng)由硅藻土過濾，并真空濃縮。將所得黃色油狀物溶解在二氧雜環(huán)己烷(25mL)中，用亞硝酸異戊酯(0.109mL，0.815mmol)處理，在10(TC攪拌6小時(shí)，冷卻至室溫，經(jīng)由硅藻土過濾，真空濃縮，用乙醚研制，獲得了本標(biāo)題化合物(110mg，46%)，為黃色固體。方法0(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)乙酸(實(shí)施例26)將5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基乙酸乙酯(547mg，1.89mmo1)在MeOH(5mL)中的溶液用NaOH水溶液(2mL，2-M，4mmo1)處理，回流10分鐘，冷卻，用鹽酸水溶液(1-M)酸化，過濾并干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(417mg，85%)，為白色固體。方法P(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-N-(3-氯苯基)乙酰胺(實(shí)施例31)將(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)乙酸(140mg，0.5mmol)在DMF(lmL)中的懸浮液用羰基二咪唑(81mg，0.5mmo1)處理，在室溫?cái)嚢?小時(shí)，用3-氯苯胺(53iiL，0.5mmol)處理，將該混合物在5(TC加熱16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻，用水(3mL)稀釋并過濾，獲得了本標(biāo)題化合物(94mg，48%)，為膏狀固體。方法Q3-(2-氟芐基)-7-(2-噻唑基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(實(shí)施例34)在-78t:、氬氣氛下，將噻唑(0.10mL，1.43mmol)在無水THF(5mL)中的攪拌溶液用n-BuLi(0.9mL，1.6-M的己烷溶液，1.43mmol)處理，攪拌30分鐘，用ZnCl2溶液(1.8mL，l-M的Et20溶液，1.80mmo1)處理，并讓其逐漸溫?zé)嶂潦覝?。將該混合物?-氯-3-(2-氟芐基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(200mg，0.714mmo1)和Pd(PPh3)4(50mg)處理，回流2小時(shí)，并在飽和NH4Cl(20mL)與EtOAc(20mL)之間分配。將有機(jī)相干燥(MgS04)，真空濃縮，并通過色譜法純化[sio2;異己烷EtOAc(i:i)]，獲得了本標(biāo)題化合物(70mg，30%)，為膏狀固體。方法RN-(2-氨基-6-(2-呋喃基)-5-硝基嘧啶-4-基)-6-氯吡啶-3-甲酰胺將6-(2-呋喃基)-5-硝基嘧啶-2，4-二胺(500mg，2.26mmo1)在吡啶(10mL)中的溶液用6-氯煙酰氯(438mg，2.49mmol)處理，在8(TC攪拌16小時(shí)，冷卻至室溫，倒入水(100mL)中，用EtOAc(2X25mL)萃取，將合并的有機(jī)相干燥(MgS04)，真空濃縮，通過色譜法純化[Si02;異己烷EtOAc(3:2)]，獲得了本標(biāo)題化合物(430mg，82%)，為黃色固體；NMRSH(400MHz，DMS0)11.14(1H，s)，8.86(1H，d，J2.5Hz)，8.27(1H，dd，J8.5，2.5Hz)，7.93(1H，m)，7.77(2H，brs)，7.65(1H，d，J7.5Hz)，7.09(1H，d，J4.5Hz)，6.72-6.70(1H，m);保留時(shí)間2.41分鐘。方法T6-氯-N-(7-(2-呋喃基)-lH-[l，2，3]三唑并[45-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-甲酰胺(實(shí)施例44)將N-(2-氨基-6-(2-呋喃基)-5-硝基嘧啶-4-基)-6-氯吡啶-3-甲酰胺(153mg，0.423mmol)和10%Pd/C(82mg，42.3ymol)在EtOH(20mL)和EtOAc(5mL)中的溶液于氫氣氛下攪拌3小時(shí)，經(jīng)由硅藻土過濾，真空濃縮，獲得了N-(2，5-二氨基-6-(2-呋喃基)嘧啶-4-基)-6-氯吡啶-3-甲酰胺，為黃色油狀物。在0°C向該產(chǎn)物在EtOH(5mL)和2-MHCl(5mL)內(nèi)的溶液中滴加亞硝酸鈉(87mg，1.27mmo1)在水(2mL)中的冰冷溶液。將該混合物在0t:攪拌1小時(shí)，在室溫?cái)嚢鑜小時(shí)，用5-MNaOH中和，攪拌16小時(shí)，將所得固體過濾，獲得了本標(biāo)題化合物(40mg，28%)，為棕色固體。方法U6-氯-N4-(3-硝基芐基)嘧啶-2，4，5-三胺將4，6-二氯嘧啶-2，5-二胺(700mg，3.91mmo1)、3-硝基芐基胺鹽酸鹽(885mg，4.69mmo1)和三乙胺(1.6mL，11.7mmo1)在nBuOH(20mL)中的混合物回流17小時(shí)，真空濃縮，將殘余物在EtOAc(10mL)與H2O(5mL)之間分配。將有機(jī)相干燥(MgS04)并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為橙色固體(906mg，76%)，其不用進(jìn)一步純化直接用于下一反應(yīng)；NMRSH(400MHz，CDC13)8.16(1H，s)，8.10(1H，d，J8.0Hz)，7.80(1H，d，J7.5Hz)，7.62(1H，t，J7.5Hz)，7.25(1H，t，J6.0Hz)，5.69(2H，71s)，4.67(2H，d，J6.0Hz)和3.93(2H，brs).方法V3-氯甲基-N，N-二甲基苯甲酰胺將3-(氯甲基)苯甲酰氯(426iiL，3mmo1)和Et3N(626iiL，4.5mmol)在THF(5mL)中的溶液用二甲胺(1.5mL，2-M的THF溶液，3mmo1)處理，在室溫?cái)嚢鑜小時(shí)，倒入水內(nèi)，用EtOAc萃取，干燥(MgSO》并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(580mg，98%)，為無色油狀物；NMRSH(400MHz，CDC13)7.46-7.34(4H，m)，4.59(2H，s)，3.11(3H，s)和2.98(3H，s);元素分析C^H^N6O2'0.2H20的計(jì)算值C，49.38;H，4.28，N，28.79.實(shí)測值:C，49.25;H，4.09;N，28.47.方法W7-(2-呋喃基)-3-(2-甲氧基-5-硝基芐基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(實(shí)施例66)在0。C，將7-(2-呋喃基)-lH-[l，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(606mg，3mmo1)在DMF(5mL)中的溶液用CsC03(977mg，3mmo1)處理，攪拌1小時(shí)，用2-甲氧基-5-硝基芐基溴(738mg，3mmol)處理，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用水(10mL)稀釋該反應(yīng)混合物，過濾并通過色譜法純化所得固體[&02;EtOAc:庚烷(2:l)]，獲得了本標(biāo)題化合物(279mg，25%)，為黃色固體。方法X3-(2-氟芐基)-7-(5-噁唑基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(實(shí)施例69)在-78°C、氬氣氛下，將噁唑(138mg，2.Ommol)在無水THF(1OmL)中的攪拌溶液用n-BuLi(1.25mL，1.6-M的己烷溶液，2.0mmo1)處理，攪拌30分鐘，用ZnCl2溶液(2.0mL，l-M的E^O溶液，2.0mmo1))處理，讓其逐漸溫?zé)嶂潦覝?。將該混合物?-氯-3-(2-氟芐基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(280mg，l.Ommol)和Pd(PPh3)4(100mg)處理，回流4小時(shí)，并在飽和NH4C1溶液(10mL)與EtOAc(10mL)之間分配。將有機(jī)相干燥(MgSO》，真空濃縮并通過色譜法純化[SiC^;異己烷EtOAc(l:1)，然后僅用EtOAc]，獲得了本標(biāo)題化合物(6mg，2%)，為米色固體。方法Y3-(2-氟芐基)-7-(lH-三唑-4-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(實(shí)施例80)將7-氯-3-(2-氟芐基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(145mg，0.50mmo1)、三丁基l-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)-lH-三唑-5-基錫烷(336mg，0.75mmo1)和Pd(PPh3)2Cl2(35mg，0.05mmol)在DMF(2mL)中的混合物于80°C振搖17小時(shí)，然后通過色譜法直接純化[Si02;異己烷EtOAc(2:l)]，獲得了3-(2-氟芐基)-7-(l-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)-lH-三唑-5-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，為無色油狀物。將所得產(chǎn)物溶解在MeOH(lmL)中，用HC1溶液(0.5mL，4-M的二氧雜環(huán)己烷溶液)處理，攪拌17小時(shí)，真空濃縮并用乙醚研制殘余物，獲得了本標(biāo)題化合物(16mg，10%)，為灰白色固體。方法Z3-(4-羥基氨基-2-吡啶基甲基)-7-(5-甲基-2-呋喃基)-3H-[l，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(實(shí)施例87)將7-(5-甲基-2-呋喃基)-3-(4-硝基-2-吡啶基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(60mg，0.17mmol)在EtOH(40mL)、MeOH(20mL)和水(15mL)中的溶液用氯化銨(280mg，5.23mmol)和鋅(138mg，2.05mmol)處理，攪拌1小時(shí)，經(jīng)由硅藻土過濾，真空濃縮至約20mL，用鹽水(20mL)稀釋，用EtOAc(3X20mL)萃取，將合并的有機(jī)相干燥(MgSO》并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(40mg，73%)，為黃色固體。方法AA3-(3-氨基甲基芐基)-7-(lH-吡唑-3-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(實(shí)施例101)將7-(l-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)-lH-吡唑-5-基)-lH-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(330mg，lmmol)在無水DMF(5mL)中的攪拌溶液用NaH(40mg，60%油懸浮液，lmmol)處理，攪拌15分鐘，用N-(3-(溴甲基)芐基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，lmmol)處理，并攪拌1小時(shí)。將該混合物在EtOAc(20mL)與H2O(20mL)之間分配，將有機(jī)相干燥(MgSO》，真空濃縮并通過色譜法純化[sio2;異己烷EtOAc(i:i)]。將所得黃色漿狀物溶解在MeOH(3mL)中，用HCl(2mL，4-M的二氧雜環(huán)己烷溶液)處理，攪拌17小時(shí)，將所得固體過濾，獲得了本標(biāo)題化合物(258mg，80%)，為膏狀固體。方法AB2-溴甲基-6-(甲氧基甲基)吡啶在(TC，將6-甲氧基甲基-2-吡啶甲醇(860mg，5.64mmo1)和三苯基膦(1.78g，6.77mmo1)在二氯甲烷(40mL)中的溶液分批用CBr4(2.80g，8.43mmol)處理，攪拌1小時(shí)，真空濃縮并通過色譜法純化[Si02;異己烷EtOAc(3:l)]，獲得了本標(biāo)題化合物(1.20g，99%)，為無色油狀物;(1.20g，99%)asacolourlessoil;NMRSH(400MHz，CDC13)7.71(1H，t，J8.0Hz)，7.35(2H，d，J8.0Hz)，4.58(2H，s)和4.54(2H，s).通過方法AB由合適的醇還合成了下列新化合物。2-溴甲基-4-甲基吡啶NMRSH(400MHz，CDC13)8.43(1H，d，J5.0Hz)，7.26-7.25(lH，m)，7.03(1H，d，J5.0Hz)，4.51(2H，s)和2.36(3H，s).2-溴甲基-6-乙基吡啶NMRSH(400MHz，CDC13)7.60(1H，t，J7.5Hz)，7.26(1H，d，J7.5Hz)，7.08(1H，d，J7.5Hz)，4.53(2H，s)，2.82(2H，q，J7.5Hz)和1.30(3H，t，J7.5Hz).4-溴甲基-2-乙基吡啶NMRSH(400MHz，CDC13)8.51(IH，d，J5.0Hz)，7.17-7.16(1H，m)，7.13-7.11(1H，m)，4.37(2H，s)，2.84(2H，q，J7.5Hz)和1.32(3H，t，J7.5Hz).(4-溴甲基-3，5-二氟苯基)碳酸叔丁酯NMRSh(400MHz，CDC13)6.80(2H，m)，4.49(2H，s)禾P1.56(9H，s).2-氟-5-碘節(jié)基溴NMRSH(400MHz，DMS0)7.94-7.91(1H，dd，J2.5，7.5Hz)，7.76-7.71(lH，73m)，7.12-7.06(1H，dd，J8.5，10.0Hz)和4.66-4.64(2H，s).2-烯丙氧基甲基-6-溴甲基吡啶NMRSH(400MHz，CDC13)7.71(1H，t，J7.5Hz)，7.40(1H，d，J7.5Hz)，734(1H，d，J7.5Hz)，6.03-5.93(lH，m)，5.37-5.32(lH，m)，5.26-5.22(lH，m)，4.64(2H，s)，4.54(2H，s)和4.14-4.12(2H，m).4-硝基-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲氧基節(jié)基溴NMRSH(400MHz，CDC13)7.99(1H，d，J2.0Hz)，7.84(1H，dd，J8.4，2.0Hz)，7.49(1H，d，J8.4Hz)，5.41(2H，s)，4.55(2H，s)，3.82(2H，m)，0.96(2H，m)和0.01(9H，s).2-溴甲基-4，6-二異丙基吡啶NMRSH(400MHz，CDC13)7.12(1H，s)，6.93(1H，s)，4.52(2H，s)，3.03(1H，sept，J7.0Hz)，2.87(1H，sept，J7.0Hz)，1.29(6H，d，J7.0Hz)禾口1.25(6H，d，J7.0Hz).2-溴甲基-6-異丙基吡啶NMRSH(400MHz，CDC13)7.63-7.59(1H，m)，7.27-7.25(lH，m)，7.10-7.08(1H，m)，4.54(2H，s)，3.06(1H，sept，J7.0Hz)和1.30(6H，d，J7.0Hz).2-溴甲基-6-乙烯基吡啶NMRSH(400MHz，CDC13)7.66(1H，t，J7.5Hz)，7.34-7.28(2H，m)，6.81(1H，dd，J10.5,17.5Hz)，6.22(1H，dd，Jl.O，17.5Hz)，5.51(1H，dd，Jl.O，10，5Hz)和4.55(2H，s).2-溴甲基-5-乙基噻吩NMRSH(400MHz，DMS0)6.85-6.82(1H，d，J3.5Hz)，6.71-6.68(1H，d，J3.5Hz)，4.59-4.55(2H，s)，2.81-2.75(2H，m)禾口1.25-1.20(3H，m).2-溴甲基-6-正丙基吡啶NMRSH(400MHz，CDC13)7.59(1H，t，J7.5Hz)，7.26(1H，d，J7.5Hz)，7.06(1H，d，J7.5Hz)，4.53(2H，s)，2J6(2H，t，J7.5Hz)，1J4(2H，sext，J7.5Hz)和0.97(3H，t，J7.5Hz).2-溴甲基-6-異丁氧基甲基吡啶NMRSh(400MHz，CDC13)7.71(1H，t，J7.5Hz)，7.41(1H，d，J7.5Hz)，7.33(1H，d，J7.5Hz)，4.62(2H，s)，4.53(2H，s)，3.33(2H，d，J6.5Hz)，1.91-2.01(1H，m)和0.96(6H，d，J6.5Hz).5-溴甲基-2-異丙基吡啶NMRSH(400MHz，CDC13)8.54(1H，m)，7.65(1H，dd，J2.5，8.0Hz)，7.16(1H，d，J8.0Hz)，4.47(2H，s)，3.07(1H，sept，J7.0Hz)禾口1.30(6H，d，J7.0Hz).2-溴甲基-6-異丙氧基甲基吡啶NMRSH(400MHz，CDC13)7.7l-7.67(lH，m)，7.42-7.40(lH，m)，7.33-7.31(1H，m)，4.63(2H，s)，4.53(2H，s)，3.75(1H，sept，J6.0Hz)和1.25(6H，d，J6.0Hz》方法AC2-溴甲基-4-硝基吡啶將2-甲基-4-硝基吡啶(1.79g，13.0mmol)在CCl4(30mL)中的溶液用N-溴琥珀酰亞胺(2.31g，13.0mmol)和過氧化苯甲酰(420mg，1.30mmol)處理，在80°C攪拌16小時(shí)，冷卻至室溫，經(jīng)由硅藻土過濾，真空濃縮并通過色譜法純化[&02;異己烷EtOAc(15:l)]，獲得了本標(biāo)題化合物(700mg，25%)，為無色油狀物；NMRSh(400MHz，CDC13)8.89(1H，d，J5.0Hz)，8.19(1H，d，J2.0Hz)，7.96(1H，dd，J5.0，2.0Hz)and4.66(2H，s).通過使用方法AC溴化合適的芳基烷基化合物，還合成了下列新化合物。2-溴甲基-6-甲基-4-硝基吡啶NMRSjj(400MHz，CDC13)7.99-7.98(1H，m)，7.79(1H，d，J2.0Hz)，4.60(2H，s)禾P2.71(3H，s).7-溴甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯NMRSH(400MHz，CDC13)7.57(1H，d，J4.0Hz)，7.55(1H，dd，J8.0，1.5Hz)，7.27(1H，d，J7.5Hz)，7.19(1H，t，J7.5Hz)，6.58(1H，d，J3.5Hz)，5.24(2H，s)禾口1.68(9H，s).5-溴甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯NMRSH(400MHz，CDC13)8.11(1H，brd，J8.5Hz)，6.72(1H，d，J3.5Hz)，7.59(1H，d，J1.5Hz)，7.35(1H，dd，J8.5，1.5Hz)，6.54(1H，d，J4.0Hz)，4.64(2H，s)禾口1.67(9H，s).7-溴甲基-5-氯吲哚-1-甲酸叔丁酯NMRSH(400MHz，CDC13)7.58(1H，d，J3.5Hz)，7.51(1H，d，J2.0Hz)，7.27(1H，m)，6.52(1H，d，J3.5Hz)，5.15(2H，s)，禾P1.67(9H，s).7-溴甲基-5-甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯NMRSh(400MHz，CDC13)7.53(1H，d，J4.0Hz)，7.32(1H，s)，7.09(1H，s)，6.49(1H，d，J3.5Hz)，5.21(2H，s)，2.41(3H，s)禾口1.66(9H，s).5-溴甲基-7-氟吲哚-1-甲酸叔丁酯NMRSH(CDC13)7.65(1H，d，J4.0Hz)，7.35(1H，d，J1.5Hz)，7.07(1H，dd，J13.0，1.5Hz)，6.56(1H，dd，J3.5，1.5Hz)，4.56(2H，s)禾P1.65(9H，s).5-溴甲基-4-氯吲哚-1-甲酸叔丁酯NMRSh(400MHz，CDC13)8.03(1H，d，J8.5Hz)，7.63(1H，d，J4.0Hz)，7.36(1H，d，8.5Hz)，6.71(1H，d，J3.5Hz)，4.75(2H，s)禾口1.67(9H，s).7-溴-5-溴甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯NMRSH(400MHz，CDC13)7.57(1H，s)，7.56-7.52(2H，m)，6.54(1H，d，J3.5Hz)，4.56(2H，s)禾口1.66(9H，s).5-溴甲基-6-氯吲哚-1-甲酸叔丁酯NMRSH(400MHz，CDC13)8.23(1H，brs)，7.60(1H，s)，7.58(1H，d，J3.5Hz)，6.51(1H，d，J4.5Hz)，4J1(2H，s)禾口1.67(9H，s).5-溴甲基-6-氟吲哚-1-甲酸叔丁酯NMRSH(400MHz，CDC13)7.88(1H，brd，Jll.OHz)，7.57(1H，d，J4.0Hz)，7.54(1H，d，J7.0Hz)，6.52(1H，d，J4.5Hz)，4.64(2H，s)禾口1.67(9H，s).752-溴甲基-5-氟吲哚-1-甲酸叔丁酯NMRSh(400MHz，CDC13)8.12(1H，dd，J9.0，4.5Hz)，7.15(1H，dd，J8.5，2.5Hz)，7.04(1H，dt，J9.0，2.5Hz)，6.66(1H，s)，4.90(2H，s)禾口1J2(9H，s).5-溴甲基-7-氯吲哚-1-甲酸叔丁酯NMRSH(400MHz，CDC13)7.56(1H，d，J4.0Hz)，7.49(1H，d，J2.0Hz)，s)，6.54(1H，d，J3.5Hz)，4.56(2H，s)和1.65(9H，s).2-(l-溴丙基)-5，6-二甲基吡啶NMRSH(400MHz，CDC13)7.39(1H，d，J8.0Hz)，7.18(1H,d，J8.0Hz)，7.37(1H4.93(1H，t，J7.5Hz)，2.49(3H，s)，2.27(3H，s)，2.29-2.24(2H，m)禾P1.02(3H，t，J7.0Hz);M/Z228(M+H)+.通過使用方法八(將2-(1-甲氧基丙基)-6-甲基吡啶溴化，合成了下列新化合物。2-溴-l-(6-甲基吡啶-2-基)丙酮NMRSH(400MHz，CDC13)7.91(1H，d，J7.5Hz)，7J4(1H，t，J7.5Hz)，7.35(1H，d，J7.5Hz)，6.13(1H，q，J7.0Hz)，2.62(3H，s)和1.89(3H，d，J7.0Hz).方法AD7-甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯將7-甲基吲哚(1.18g，9mmo1)在無水THE(50mL)中的攪拌溶液用NaH(360mg，60%油懸浮液，9mmol)處理，攪拌10分鐘，用二碳酸二叔丁酯(2.3mL，9.3mmol)處理，攪拌1小時(shí)，用4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(催化量)處理，并攪拌1小時(shí)。將該混合物在EtOAc(50mL)與飽和NH4C1溶液(30mL)之間分配，將有機(jī)相干燥(MgS04)，真空濃縮，并通過色譜法純化[Si02;異己烷EtOAc(5:l)]，獲得了本標(biāo)題化合物(2.35g，100%)，為橙色油狀物；NMRSH(400MHz，CDC13)7.51(1H，d，J4.0Hz)，7.37(1H，d，J7.5Hz)，7.13(1H，t，J7.5Hz)，7.08(1H，d，7.5Hz)，6.51(1H，d，J4.0Hz)，2.64(3H，s)禾卩1.63(9H，s).使用方法AD由合適的吲哚化合物合成了下列新化合物。5-氯-7-甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯NMRSH(400MHz，CDC13)7.52(1H，d，J4.0Hz)，7.35(1H，d，J2.0Hz)，7.07(1H，d，J1.5Hz)，6.46(1H，d，J3.5Hz)，2.61(3H，s)，禾口1.63(9H，s).5，7-二甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯NMRSH(CDC13)7.48(1H，d，J4.0Hz)7.16(lH，s)，6.92(1H，s)，6.44(1H，d，J4.0Hz)，2.60(3H，s)2.38(3H，s)禾口1.62(9H，s).7-氟-5-甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯NMRSH(CDC13)7.59(1H，d，J4.0Hz)，7.10(1H，s)，6.84(1H，d，J13.5Hz)，6.50-6.47(lH，m)，2.40(3H，s)禾P1.64(9H，s).4-氯-5-甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯NMRSH(400MHz，CDC13)7.92(1H，d，J8.0Hz)，7.57(1H，d，J3.5Hz)，7.15(1H，d，J8.5Hz)，6.66(1H，d，J3.5Hz)，2.46(3H，s)禾口1.66(9H，s).7-溴-5-甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯NMRSH(400MHz，CDC13)7.47(1H，d，J3.5Hz)，7.35(1H，s)，7.26(1H，s)，6.44(1H，d，J4.0Hz)，2.38(3H，s)禾口1.64(9H，s).6-氯-5-甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯NMRSH(400MHz，CDC13)8.17(1H，brs)，7.53(1H，d，J3.5Hz)，7.38(1H，s)，6.46(1H，d，J3.0Hz)，2.44(3H，s)，1.67(9H，s).6-氟-5-甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯NMRSH(400MHz，CDC13)7.79(1H，brd，J10.5Hz)，7.51(1H，d，J3.5Hz)，7.30(1H，d，J7.5Hz)，6.46(1H，d，J3.5Hz)，2.34(3H，s)和1.66(9H，s).5-氟-2-甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯NMRSH(400MHz，CDC13)8.04(1H，dd，J9.0，4.5Hz)，7.07(1H，ddJ9.0，2.5Hz)，6.92(1H，dt，J9.5，3.0Hz)，6.27(1H，s)，2.58(3H，d，J1.5Hz)禾口1.67(9H，s).7-氯-5-甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯NMRSH(400MHz，CDC13)7.50(1H，d，J3.5Hz)，7.22(1H，s)，7.14(1H，s)，6.46(1H，d，J4.0Hz)，2.38(3H，s)禾口1.64(9H，s).使用方法AD由2，6-二氟-4-羥基芐基醇合成了下述新化合物。(3，5-二氟_4_羥基甲基苯基)碳酸叔丁酯IRv腿(DR)/cm—13388，2983，1775，1605，1446，1396，1373，1289，1146，1072，967和882;NMRSH(400MHz，CDC13)6.79(2H，m)，4J5(2H，d，J6.5Hz)，1.84(1H，t，J6.5Hz)和1.56(9H，s).方法AE2，6-二氟-4-羥基芐基醇將3，5-二氟苯酚(25g，0.19mol)和KOH(85X，12.7g，0.19mol)的混合物用滴加水(50mL)處理，在6(TC攪拌1小時(shí)，通過滴加甲醛溶液(37%，15.6mL，0.19mol)和水(50mL)來進(jìn)行處理，在4(TC攪拌過夜。將該混合物冷卻，用6-MHC1酸化，過濾，用水洗滌所得固體，干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(15g，49%)，為白色固體NMRSjj(400MHz，DMSO)10.28(1H，s)，6.43(2H，m)，4.99(1H，t，J5.6Hz)和4.37(2H，d，J5.6Hz).方法AF7-(2-呋喃基)-3-(6-吲哚基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(實(shí)施例152)將6-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)吲哚_1-甲酸叔丁酯(135mg，4.08mmo1)和NaOMe(22mg，4.08mmo1)在MeOH(10mL)中的混合物回流l小時(shí)，用NaOMe(110mg，20.4mmol)處理，再回流4小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?7小時(shí)。將該混合物真空濃縮至一半體積，過濾所得沉淀，用水洗滌，獲得了本標(biāo)題化合物(90mg，96%)，為膏狀固體。方法AG3-(2，6-二氟-4-甲氧基芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(實(shí)施例156)在0。C，將3-(2，6-二氟-4-羥基芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，775-d]嘧啶-5-胺鹽酸鹽(130mg，0.34mmol)在DMF(5mL)中的溶液用CsC03(223mg，0.68mmol)處理，攪拌10分鐘，用碘甲烷(21iiL，0.34mmol)處理，并在室溫?cái)嚢?0分鐘。將該反應(yīng)混合物用水(10mL)稀釋，過濾，獲得了本標(biāo)題化合物(122mg，100%)，為白色固體。方法AH2-氟-5-碘節(jié)基醇將2-氟；碘苯甲醛(U"g，4.692mmol)在異丙醇(25mL)中的溶液用硼氫化鈉(0.379g，10.02mmol)處理，在室溫?cái)嚢?8小時(shí)，倒入水(125mL)內(nèi)，并用異丙基醚(2X25mL)萃取。將合并的有機(jī)相干燥(Na2S04)，并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(U87g，99%)，為淺黃色固體。NMRSH(400MHz，CDC13)7.77(1H，m)，7.57(1H，m)，6.82(1H，t，J8.8Hz)，4J3(2H，d，J6.1Hz)，禾口1.79(1H，t，J6.1Hz).方法AI3-(叔丁氧基羰基氧基)-4-硝基苯甲酸將3-羥基-4-硝基苯甲酸(1.83g，lOmmol)在THF(10mL)中的溶液用Et3N(3.4mL，24mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.40mL，llmmol)處理，并在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入10%檸檬酸溶液(20mL)內(nèi)，用EtOAc(2X10mL)萃取，干燥(MgS04)并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(2.36g，83%)，為膏狀固體；IRv腿(Nujol)/cm—12985，1772，1717and1592;NMRSH(400MHz，DMS0)13.85(1H，s)，8.26(1H，d，J8.5Hz)，8.04(1H，dd，J8.5，2.0Hz)，7.98(1H，d，J2.0Hz)禾口1.49(9H，s).方法AJ(5-溴甲基-2-硝基苯基)碳酸叔丁酯在(TC，將3-(叔丁氧基羰基氧基)-4-硝基苯甲酸(2.26g，8mmo1)和N-甲基嗎啉(1.85mL，16.8mmol)在THF(20mL)中的溶液用氯甲酸異丁酯(1.09mL，8.4mmol)處理，并攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物加到NaBH4(605mg，16mmol)在MeOH(16mL)內(nèi)的冷(-78tO溶液中，并在室溫?cái)嚢鑜小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用EtOAc(20mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(10mL)和10%檸檬酸溶液(10mL)洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮，獲得了(5-羥基甲基-2-硝基苯基)碳酸叔丁酯(1.36g，86%)，為膏狀固體。使用方法AB將該產(chǎn)物直接溴化，獲得了本標(biāo)題化合物(961mg，58%)，為黃色油狀物NMRSH(400MHz，CDC13)8.09(1H，d，J8.4Hz)，7.41(1H，dd，J8.4，2.0Hz)，7.34(1H，d，J2.0Hz)，4.47(2H，s)和1.58(9H，s).方法AK3-(3-硝基芐基)-7-(lH-吡唑-3-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺鹽酸鹽(實(shí)施例266)將7-氯-3-(3-硝基芐基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(306mg，lmmol)、l-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)-lH-吡唑-5-基硼酸(2mmo1)、Pd(PPh3)4(100mg)和飽和碳酸氫鈉(5mL)在THF(20mL)中的溶液回流2小時(shí)，用水(20mL)稀釋，用EtOAc(2X20mL)萃取，干燥(MgS04)，真空濃縮并通過色譜法純化[Si02;CH2C12:EtOAc(6:l)]，獲得了3-(3-硝基芐基)-7-(l-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)-lH-吡唑-5-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(156mg，34%)，為淺黃色槳狀物。將3-(3-硝基芐基)-7-(l-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)-lH-吡唑-5-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(156mg，0.34mmo1)在MeOH(2mL)中的溶液用4-MHCl的二氧雜環(huán)己烷溶液(4mL)處理，在室溫?cái)嚢?小時(shí)，真空濃縮，用乙醚研制并過濾，獲得了本標(biāo)題化合物(110mg，97%)，為黃色固體。方法AL3-(6-乙酰氨基甲基-2-吡啶基甲基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(實(shí)施例177)將7-(2-呋喃基)-3-(6-鄰苯二甲酰亞氨基甲基-2-吡啶基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(210mg，0.465mmo1)在EtOH(50mL)中的懸浮液用乙二胺(62y1，0.929mmo1)處理，在9(TC攪拌3小時(shí)，將所得澄清的溶液冷卻至室溫，，并真空濃縮，獲得了3-(6-氨基甲基-2-吡啶基甲基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺。在0°C，將該產(chǎn)物在吡啶(10mL)中的溶液用乙酰氯(109ml，1.53mmo1)處理，攪拌10分鐘，倒入水(70mL)內(nèi)，用EtOAc(3X20mL)萃取，將合并的有機(jī)相干燥(MgS04)，真空濃縮并通過色譜法純化[Si02;EtOAc]，獲得了本標(biāo)題化合物(110mg，65%)，為米色固體。方法AM3-(6-烯丙氧基甲基-2-吡啶基甲基)-N，N-二烯丙基-7-(2-呋喃基)-3H-[l，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(實(shí)施例182)在0。C，將7-(2-呋喃基)-3-(6-羥基甲基-2-吡啶基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(120mg，0.377mmo1)在DMF(5mL)中的溶液用氫化鈉(30mg，0.743mmo1)處理，攪拌15分鐘，用烯丙基溴(96iU，l.llmmol)處理，在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，真空濃縮至約2mL，并通過色譜法純化[Si02;異己烷EtOAc(3:l)]，獲得了本標(biāo)題化合物(50mg，30%)，為黃色固體。方法AN6-烯丙氧基甲基-2-吡啶甲醇在(TC，將2，6-吡啶二甲醇(5.0g，35.9mmo1)在DMF(30mL)中的溶液用氫化鈉(1.44g，35.9mmol)處理，攪拌30分鐘，用烯丙基溴(3.42ml，39.5mmo1)處理，在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，倒入水(150mL)內(nèi)，用EtOAc(3X30mL)萃取，并將合并的有機(jī)相干燥(Mgso4)，真空濃縮并通過色譜法純化[sio2;異己烷EtOAc(3:i-i:i)]，獲得了本標(biāo)題化合物(1.56g，24%)，為無色油狀物NMRSH(400MHz，CDC13)7.69(1H，t，J7.5Hz)，7.37(1H，d，J7.5Hz)，7.13(1H，d，J7.5Hz)，6.04-5.93(lH，m)，5.38-5.21(2H，m)，4.74(2H，d，J5.0Hz)，4.65(2H，s)，4.15-4.09(2H，m)和3.76(1H，t，J5.0Hz).通過方法AN由合適的醇合成了下列新化合物2-(1-甲氧基丙基)-6-甲基吡啶NMRSh(400MHz，CDC13)7.58(1H，t，J8.0Hz)，7.18(1H，d，J8.0Hz)，7.04(1H，d，J8.0Hz)，4.17(1H，dd，J5.5，7.5Hz)，3.30(3H，s)，2.55(3H，s)，1.84-1.69(2H，m)和0.93(3H，t，J7.5Hz).6-異丁氧基甲基吡啶-2-甲醇NMRSH(400MHz，CDC13)7.69(1H，t，J7.5Hz)，7.37(1H，d，J7.5Hz)，7.13(1H，d，J7.5Hz)，4J4(2H，s)，4.63(2H，s)，3.94(1H，brs)，3.33(2H，d，J6.5Hz)，1.91-2.01(1H，m)和0.96(6H，d，J6.5Hz).6-異丙氧基甲基吡啶-2-甲醇NMRSH(400MHz，CDC13)7.70-7.66(1H，m)，7.39(1H，d，J7.5Hz)，7.11(1H，d，J8.0Hz)，4J4(2H，s)，4.64(2H，s)，3J5(1H，sept，J6.0Hz)和1.25(6H，d，J6.0Hz).方法AO3-異丙基-4-硝基節(jié)基溴在-70°C，通過向4-硝基芐基溴(432mg，2mmo1)在THF(5mL)內(nèi)的溶液中滴加異丙基氯化鎂(lmL，2-M的Et20溶液，2mmo1)處理，攪拌1小時(shí)，用DDQ(499mg，2.2mmo1)處理，并在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入水(10mL)中，用EtOAc(2X10mL)萃取，干燥(MgS04)，真空濃縮并過濾。通過色譜法純化所得固體[Si02;EtOAc:庚烷(l:4)]，獲得了本標(biāo)題化合物(183mg，35%)，為淺黃色固體，其不用進(jìn)一步純化直接用于下一反應(yīng)。使用方法AO由4-硝基芐基溴合成了下述新化合物3-乙基-4-硝基芐基溴NMRSh(400MHz，CDC13)7.87(1H，d，J8.3Hz)，7.37(1H，s)，7.35(1H，d，J8.3Hz)，4.47(2H，s)，2.92(2H，q，J7.5Hz)禾口1.30(3H，t，J7.5Hz).方法AP2_(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基4-硝基-2-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基)苯甲酸將2-羥基-4-硝基苯甲酸(l.83g，lOmmol)在THF(加mL)中的溶液用N，N-二異丙基乙基胺(3.92mL，22mmol)和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(3.46mL，20mmo1)處理，攪拌16小時(shí)，然后通過色譜法直接純化[Si02;EtOAc:庚烷(l:4)]，獲得了本標(biāo)題化合物(5.82mg，定量產(chǎn)率)，為白色固體，其不用進(jìn)一步純化直接用于下一反應(yīng)；NMRSH(400MHz，CDC13)8.09-8.07(1H，m)，7.87-7.85(2H，m)，5.50(2H，s)，5.35(2H，s)，3J8(4H，t，J8.5Hz)，1.00-0.8S(4H，m)，0.00(9H，s)和0.03(9H，s).方法AQ2-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基-4-硝基節(jié)基醇在Ot:，將2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基4-硝基-2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基)苯甲酸(2.91mg，5mmol)在Et2O(10mL)中的溶液用LiAlH4(190mg，22mmo1)處理，并攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物倒入水(20mL)中，用EtOAc(2X10mL)萃取，干燥(MgSCg并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(1.35g，91%)，為輕微不純的無色油狀物；80NMRSH(400MHz，CDC13)7.96-7.99(1H，m)，7.90(1H，dd，J8.5，2.0Hz)，7.55(1H，d，J8.5Hz)，5.35(2H，s)，4J8(2H，s)，3.80-3.74(2H，m)，0.99-0.94(2H，m)禾口0.00(9H，s).方法AR4，6-二異丙基-2-吡啶甲醇通過向2-妣啶甲醇(5.00g，45.8mmol)、濃硫酸(2.44ml，45.8mmol)、硫酸亞鐵(II)七水合物(1.53g，5.50mmol)和異丙基碘(13.7ml，137mmol)在DMSO(150mL)內(nèi)的溶液中滴加過氧化氫(27.5wt^水溶液，17.0rnL，137mmol)來進(jìn)行處理，用冰浴冷卻以將內(nèi)溫保持在25-30°C。再加入一部分硫酸亞鐵(II)七水合物(1.53g，5.50mmol)，用1小時(shí)讓該混合物冷卻至室溫，倒入水(500mL)中，用5-MNaOH堿化至pH9，用二氯甲烷(3X100mL)萃取，將合并的有機(jī)相干燥(MgSCg，真空濃縮并通過色譜法純化[Si02;異己烷EtOAc(3:2)]，獲得了4，6-二異丙基-2-妣啶甲醇(500mg，6%)，為無色油狀物；NMRSH(400MHz，CDC13)6.90(1H，s)，6.85(1H，s)，4.69(2H，brs)，4.35(1H，brs)，3.03(1H，sept，J7.0Hz)，2.87(1H，sept，J7.0Hz)，1.30(6H，d，J7.0Hz)和1.25(6H，d，J7.0Hz)，和6-異丙基-2-吡啶甲醇(900mg，13%)，為無色油狀物。通過方法AR由2-吡啶甲醇還合成了下述的新化合物6-正丙基-2-吡啶甲醇NMRSH(400MHz，CDC13)7.58(1H，t，J7.5Hz)，7.03(2H，t，J7.5Hz)，4J2(2H，s)，4.15(1H，brs)，2J7(2H，t，J7.5Hz)，1J7(2H，sept，J7.5Hz)和0.97(3H，t，J7.5Hz).方法AS5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-甲酸叔丁酯(實(shí)施例203)在0。C，將7-(2-呋喃基)-lH-[l，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(300mg，1.^mmol)在DMF(5mL)中的溶液用60%氫化鈉的礦物油分散液(60mg，l.^mmol)處理，攪拌30分鐘，用4-(溴甲基)苯基碳酸叔丁酯(471mg，1.64mmol)處理，在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，并通過色譜法純化[Si02;EtOAc:庚烷(l:2)]，獲得了本標(biāo)題化合物(55mg，12%)，為米色固體。方法AT2-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-l-苯基乙酮(實(shí)施例211)將7-(2-呋喃基)-lH-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(101mg，0.5mmo1)在DMF(2mL)中的溶液用2-溴苯乙酮(100mg，0.5mmo1)和三乙胺(105yL，0.75mmo1)處理，在室溫?cái)嚢?天，用水(100mL)稀釋并過濾。通過色譜法純化所得固體[&02;己烷EtOAc，(3:1-1:l)]，獲得了本標(biāo)題化合物(20mg，13%)，為黃色固體。方法AU7-(2-呋喃基)-3-(6-羥基甲基-2-吡啶基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺鹽酸鹽(實(shí)施例213)將6-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)吡啶-2-甲醛(62mg，0.193mmo1)在MeOH(20mL)中的溶液用乙酸(5mL)、二甲胺(2-M的MeOH溶液，1.93mL，3.86mmo1)和氰基硼氫化鈉(242mg，3.86mmo1)處理，攪拌16小時(shí)并真空濃縮。用飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)處理殘余物，用EtOAc(3X10mL)萃取，并將合并的有機(jī)相干燥(MgS04)，真空濃縮并通過色譜法純化[Si02;EtOAc]，獲得了游離堿，為黃色固體。將所得固體懸浮在MeOH(lmL)中，用HC1(4-M的二氧雜環(huán)己烷溶液，0.25mL)處理，攪拌10分鐘，真空濃縮，用乙醚研制，獲得了本標(biāo)題化合物(22mg，29%)，為黃色固體。方法AV3-(6-氰基甲基-2-吡啶基甲基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(實(shí)施例220)將3-(6-溴甲基-2-吡啶基甲基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(200mg，0.517mmo1)和氰化鈉(51mg，1.03mmo1)在DMF(5mL)中的溶液于S(TC攪拌l6小時(shí)，倒入水(40mL)中，用EtOAc(3X8mL)萃取，將合并的有機(jī)相干燥(Mgso4)，真空濃縮并通過色譜法純化[sio2;異己烷EtOAc(i:i)]，獲得了本標(biāo)題化合物(50mg，26%)，為黃色固體。方法AW3-(4-羥基芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(實(shí)施例221)在0。C，將7-(2-呋喃基)-lH-[l，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(400mg，1.98mmo1)在DMF(3mL)中的溶液用60%氫化鈉的礦物油分散液(80mg，1.98mmo1)處理，攪拌30分鐘，用4-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基)芐基溴(1.23g，3.96mmo1)處理，在室溫?cái)嚢?8小時(shí)，并通過色譜法純化[Si02;EtOAc:庚烷(l:2)]。將所得黃色固體溶解在MeOH:DMF(l:2)中，通過離子交換柱(IsoluteSPESCX-2)，真空濃縮，用水和乙醚洗滌，獲得了本標(biāo)題化合物(41mg，7%)，為淺黃色固體。方法AXN-(3-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)苯基)丙磺酰胺(實(shí)施例224)在0。C，將7-(2-呋喃基)-lH-[l，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(153mg，0.5mmo1)在吡啶(2mL)中的溶液用丙磺酰氯(62yL，0.55mmo1)處理，并在室溫振搖16小時(shí)。將該混合物倒入水(50mL)中，用EtOAc(2X10mL)萃取，用10%檸檬酸(10mL)洗滌，并將合并的有機(jī)相干燥(MgSO》，真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(lllmg，54%)，為膏狀固體。方法AY7-(2-呋喃基)-3-(6-(1甲基氨基)甲基-2-吡啶基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(實(shí)施例226)在0°C，將N-甲基-2，2，2-三氟乙酰胺(197mg，1.55mmo1)在DMF(5mL)中的溶液用氫化鈉(60%礦物油分散液；62mg，1.55mmol)處理，攪拌15分鐘，用3-(6-溴甲基-2-吡啶基甲基)-7-(2-呋喃基)-3H-[l，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(120mg，0.310腿ol)處理，在5(TC攪拌1小時(shí)，冷卻至室溫，倒入水(20mL)中，用EtOAc(3X10mL)萃取，并將合并的有機(jī)相干燥(MgS04)，真空濃縮，獲得了N-(6-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)-2-吡啶基甲基)-N-甲基三氟乙酰胺。將該產(chǎn)物在MeOH(20mL)中的溶液用鈉(71mg，3.10mmo1)在MeOH(10mL)中的溶液處理，攪拌16小時(shí)，真空濃縮，用EtOAc(20mL)處理，經(jīng)由硅藻土過濾，并真空濃縮。將所得固體懸浮在MeOH(2mL)中，用HC1(4-M的二氧雜環(huán)己烷溶液，l.OmL)處理，攪拌10分鐘，真空濃縮，用乙醚研制，獲得了本標(biāo)題化合物(80mg，58%)，為黃色固體。方法AZ3-(lH-苯并三唑-5-基甲基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(實(shí)施例158)將5-甲基-1H-苯并三唑(666mg，5mmo1)在THF(20mL)中的混合物用NaH(60%分散液，200mg，5mmol)處理，在室溫?cái)嚢?0分鐘，用二碳酸二叔丁酯(115mg，5mmo1)處理，并攪拌過夜。將該混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)處理，用EtOAc(2X10mL)萃取，干燥(MgS04)，經(jīng)由二氧化硅塞過濾，真空濃縮，獲得了5-甲基苯并三唑-l-甲酸叔丁酯(是與6-甲基區(qū)域異構(gòu)體的混合物)(1.08g，92%)，為無色油狀物。將5-甲基-lH-苯并三唑-l-甲酸叔丁酯(是與6-甲基區(qū)域異構(gòu)體的混合物)(1.08g，4.63mmo1)、過氧化苯甲酰(112mg，0.46mmo1)和N-溴琥珀酰亞胺(0.76g，4.63mmol)在CCl"25mL)中的溶液回流過夜，冷卻，過濾，真空濃縮并通過色譜法純化[si02;異己烷EtOAc(io:i)]，獲得了s-(溴甲基)-iH-苯并三唑-i-甲酸叔丁酯(666mg，46%)(是與6-溴甲基區(qū)域異構(gòu)體的混合物)，為無色油狀物。將7-(2-呋卩南基)-lH-[l，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(404mg，2mmo1)在DMP(4mL)中的溶液用NaH(60X分散液，80mg，2mmo1)處理，在室溫?cái)嚢?0分鐘，用5-(溴甲基)-lH-苯并三唑-1-甲酸叔丁酯(是與6-溴甲基區(qū)域異構(gòu)體的混合物)(624mg，2mmo1)在DMF(2mL)中的溶液處理，并攪拌過夜。將該混合物真空濃縮并通過色譜法純化[Si02，異己烷EtOAc(2:l)]，獲得了5-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基-1H-苯并三唑-1-甲酸叔丁酯(135mg，24%)(是與6-取代的區(qū)域異構(gòu)體的混合物)，為白色固體。將5-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基-1H-苯并三唑-1-甲酸叔丁酯(是與6-取代的區(qū)域異構(gòu)體的混合物)(135mg，0.3lmmol)在MeOH(5mL)和THF(5mL)中的溶液用40%二甲胺水溶液(0.176mL，1.56mmo1)處理，回流25分鐘，真空濃縮，用乙醚研制所得固體，過濾，用MeOH研制，過濾并干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(31mg，30%)，為黃色固體。方法BA4-((5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基)-2-甲基苯基氨基甲酸乙酯(實(shí)施例274)在室溫，通過向3-(4-氨基-3-甲基芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(260mg，0.812mmo1)在吡啶(5mL)內(nèi)的懸浮液中滴加氯甲酸乙酯83(0.155mL，1.62mmol)來進(jìn)行處理，攪拌30分鐘，倒入水(30mL)中，用EtOAc(2X10mL)萃取，并將合并的有機(jī)相干燥(MgSO》，真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(318mg，100%)，為米色固體。方法BBN-(4-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)-2-甲基苯基)甲酰胺(實(shí)施例244)將4-((5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基)-2-甲基苯基氨基甲酸乙酯(318mg，0.81mmo1)和LiAlH4(62mg，1.62mmol)在無水THF(30mL)中的混合物回流過夜，冷卻至室溫，用13%NaOH水溶液(O.lmL)處理，然后用水(0.3mL)處理，攪拌30分鐘，經(jīng)由硅藻土過濾，并真空濃縮。用THF研制所得固體，過濾，獲得了本標(biāo)題化合物(20mg，7%)，為黃色固體。方法BC7-氟-5-甲基噴哚將水合氯醛(7.3g，44mmo1)、硫酸鈉十水合物(52g，160mmo1)和水(100mL)的溶液緩慢地加到2-氟-4-甲基苯胺(5.0g，40mmo1)、羥基胺鹽酸鹽(ll.lg，160mmol)和濃鹽酸(3mL)在H2O(50mL)內(nèi)的攪拌溶液中。將該反應(yīng)混合物回流1小時(shí)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)，過濾，并將所得固體從MeOH/H20中結(jié)晶，獲得了棕色晶體(1.53g)。然后在攪拌下將于7(TC將所得產(chǎn)物以少量多次的方式加到濃硫酸(20mL)中，攪拌1小時(shí)，然后在快速攪拌下緩慢地加到冰/H2O(200mL)中，用EtOAc(2X25mL)萃取兩次，將合并的有機(jī)相干燥(MgS04)，并真空濃縮，獲得了7-氟-5-甲基靛紅(1.68g，24%)，為深紅色樹膠狀物。將7-氟-5-甲基靛紅(1.68g，9.43mmo1)在無水THF(50mL)中的溶液緩慢地加到LiAlH4(U8g，31mmol)在無水THF(50mL)內(nèi)的冰冷的攪拌著的懸浮液中，回流2小時(shí)，冷卻至室溫，然后依次用水(1.2mL)、15^NaOH(1.2mL)和H20(3mL)處理。將該溶液經(jīng)由硅藻土墊過濾，用THF充分洗滌濾餅，將深藍(lán)色濾液真空濃縮并通過色譜法純化[SiC^;異己烷EtOAc(9:l)]，獲得了本標(biāo)題化合物(480mg，41%)，為淺藍(lán)色油狀物；NMRSH(CDC13)8.19(1H，brs)，7.21-7.16(2H，m)，6.74(1H，d，J12.0Hz)，6.51-6.46(1H，m)和2.42(3H，s).方法BE3-(7-氟-5-噴哚基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(實(shí)施例246)將7-(2-呋喃基)-lH-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(303mg，1.5mmo1)在DMF(2mL)中的攪拌懸浮液用NaH(60%油分散液，60mg，1.5mmo1)處理，攪拌10分鐘，緩慢地用5-溴甲基-7-氟吲哚-1-甲酸叔丁酯(460mg，1.5mmo1)在DMF(lmL)中的溶液處理，攪拌2小時(shí)，然后通過色譜法直接純化[Si02;異己烷EtOAc(2:l)]，獲得了BOC保護(hù)的產(chǎn)物(180mg，0.417mmo1)，為淺綠色固體。將該產(chǎn)物溶解在MeOH(5mL)中，用甲醇鈉(113mg，2mmol)處理，回流4小時(shí)，冷卻至室溫，用水稀釋，過濾，獲得了本標(biāo)題化合物(118mg，81%)，為膏狀固體。方法BF3-(3-(4-氟芐基氨基)芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(實(shí)施例252)將3-(3-氨基芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(200mg，0.65mmo1)和4i分子篩在THF(10mL)中的懸浮液用4-氟苯甲醛(0.04mL，0.37mmol)處理，在4(TC加熱3小時(shí)，冷卻至室溫，用三乙酰氧基硼氫化鈉(400mg，1.89mmo1)和乙酸(O.lmL)處理，并攪拌15分鐘。通過加入飽和碳酸氫鈉(5mL)來中止該反應(yīng)，用EtOAc(2X5mL)萃取，將合并的有機(jī)相干燥(MgS04)，真空濃縮并通過色譜法純化[(Si02;EtOAc:庚烷(l:2)]，獲得了本標(biāo)題化合物(60mg，44%)，為白色固體。方法BG2-(2-甲氧基乙基)-6-(三苯基甲氧基)甲基吡啶在(TC，將(甲氧基甲基)三苯基氯化轔(2.79g，8.13mmo1)在THF(50mL)中的攪拌溶液用滴加n-BuLi(1.6-M的己烷溶液，5.08mL，8.13mmo1)處理，攪拌1小時(shí)，用6-(三苯基甲氧基)甲基吡啶-2-甲醛(1.54g，4.06mmol)在THF(15mL)中的溶液處理，讓其溫?zé)嶂潦覝夭⒈３诌^夜。用飽和NH4Cl溶液(5mL)處理該反應(yīng)，用水(50mL)稀釋，用EtOAc(2XS0mL)萃取，將合并的有機(jī)相用異己烷(50mL)稀釋，干燥(MgS04)，經(jīng)由二氧化硅過濾并真空濃縮，獲得了2-(2-甲氧基乙烯基)-6-(三苯基甲氧基)甲基吡啶(1.58g)，為黃色油狀物。將該烯烴粗產(chǎn)物和10%Pd/C(216mg，0.203mmol)在EtOAc(50mL)中的溶液于氫氣氛下攪拌16小時(shí)，經(jīng)由硅藻土過濾并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(1.08g，65%)，為黃色油狀物；NMRSH(400MHz，CDC13)7.67-7.64(1H，m)，7.52-7.49(6H，m)，7.32-7.21(10H，m)，7.09-7.07(lH，m)，4.34(2H，s)，3.69(2H，t，J6.5Hz)，3.32(3H，s)和2.98(2H，t，J6.5Hz);M/Z410(M+H)+.方法BH2-溴甲基-6-(2-甲氧基乙基)吡啶將2-(2-甲氧基乙基)-6-(三苯基甲氧基)甲基吡啶(1.08g，2.64mmol)在4-MHC1的二氧雜環(huán)己烷溶液(lOmL，40.0mmol)中的溶液攪拌4小時(shí)，并真空濃縮。將殘余物在二氯甲烷(15mL)與飽和碳酸氫鈉溶液(15mL)之間分配，用二氯甲烷(10mL)萃取水相，將合并的有機(jī)相干燥(MgS04)，真空濃縮，獲得了6-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-甲醇。在0°C，將該產(chǎn)物在二氯甲烷(40mL)中的溶液用三苯基膦(830mg，3.16mmol)處理，然后用四溴化碳(1.31g，3.96mmol)分批處理，攪拌1小時(shí)，真空濃縮并通過色譜法純化[Si02;異己烷EtOAc(4:l)]，獲得了本標(biāo)題化合物(303mg，50%)，為黃色油狀物；NMRSh(400MHz，CDC13)7.60(1H，t，J7.5Hz)，7.28(1H，d，J7.5Hz)，7.13(1H，d，J7.5Hz)，4.53(2H，s)，3J6(2H，t，J6.5Hz)，3.35(3H，s)和3.05(2H，t，J6.5Hz).表2中提供了實(shí)施例1-274的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。使用下列條件進(jìn)行HPLC:柱WatersXterraRP18(50X4.6mm);粒徑5yM;流動(dòng)相MeOH:10mMNH4OAc水溶液(pH7緩沖液)；梯度50:50等度洗脫1分鐘，然后50:50至80:20的線性梯度5分鐘，之后是80:20等度洗脫3分鐘；流85速2.0mL/分鐘；檢測波長A=230nM。表2提供了保留時(shí)間。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>1435扱v,(N傘V纖43447,33,3S,2歡2853,W汰媳2WllarfNMR5(400WifeDMSO)8.13《l肌4Jl'Oft》,MO(1ftd,J3J跑〗，《2H，s)，6.87-6.85(諷邊),5.40(2FU),4.W(2Hq/7,0Hz〉and1.21(3H,t".OHz);An"Cakdfwd孫3N40^D,2恥:C鄉(xiāng)38;汰4JS,N,21,79,Po咖d:C;49.25;H,4.09;N,28.47.15BIS議(Nujoiycm''3490,3307.31眠2230,i95,1W2>W歸，J565,1463,1377'1283,1234,KHOod761;NMR^《柳卿5.75《颯豕X6.82-6.89(諷ra),7JS(豕》,-7譜Cmm),7,，-7Jl,7,(m,d,J3.5Hz),8,C風(fēng)》*16B6扱vu(Nujol)/wn13309,3i沐諷1639,l繊,！S8S,14沐1377,，1002,953and750;NMR9(400MHaDMSO)2《諷247Cmfc/7.0Kj),4.45(2H>t/WM^'M-6,K(鷉》,7.23^X3S鵬》，7,絲《1H,dt>/8.0,2,0他),7,S，《l汰id,".5,W跑》,IW-WSpftm^Anal,calcdforC!6HuNtO.0,6,:C57.86;玩4;沐PW*C,37.58;ft4,53;N,29抓17B扱v(Nujol)/c邁"3379,3336,3鵬》1§55,15i3,t456<l鄉(xiāng),1!24,!025and755:NMR&《鄉(xiāng)MIfcD總O〗3，跳s),6.83—&驢O汰irt,7.36(2汰3),7,53(IRA/7JIfc》,？.鄰<Ht6/WHr),7.67-7,W^H,m)，7.91d,/3.他),"3(l汰s);Aori,Cslcd.forC,諷jPjNjC)tC>53.34;線3,08;N,23451,Fo通A'C533銜H,N,23,15.18風(fēng)v幽(Nuion/caj'13451,32042161,l,MM,M沐Mil,f5，I8and774;NME&(柳MIfcDftfiO)5.57《6.57-6.63《I玩鵬)，6,M-6.74OHw)，"36<坊{1汰ad,744(1Ht/75Hz),7激《風(fēng)J5,0^),8.12ORd,".O泡)，W卿-292.0IR(DR)/cm-'3436,3W,!徴l,16線I微102od977;MUR&(柳MHeDMSO》15.5*WJ(HibrA7,斜(諷<J,/35IfeX7,07效brsX6.48(l汰鎢/35,/1,0跑》,i44(3玩3).歸B4,-213JW扱v鵬,yotf'3鄉(xiāng),雄,鵬,欲l,27,2測，23,,，1郷，l，,,,鵬，戰(zhàn)讓鄉(xiāng),NMR,MH^DMSO》7掘《l汰d,J3,0跑》,7.43-736《I線ffl),7Jl諷If整),7.28-7.15(3汰m),6.M械Jl,0<T3,5Hz),5.68(2Hs)and諷豕》，2，Kpmyb'3Ml,2SW,魯M,綴l,4fl2',NM&lMlfeHMSO》！O,幼(諷^JiOft)and.B《i線a,/2Jfe》88<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>30P39汲V(Ni^)fe坦43500-卿織2S35,1700nd1S23;NME&(柳MIfe,SO》《fflt7J9《I線4/3,5跑)》J9《l線傘7J4《l汰26(2H豕),6.87-6,84(l玩m)and5.08《2H》.31F錄扱V鵬(N一d)faiir，3437,3313,t,，1521mdi442;NMR|〖鄉(xiāng)WfcDMSO)W,fil(lHs》,8,12《I玩sX7,9!(lB,d,J3J跑),7,7S《l氏s〗，*MS(Oiil,/8.0lb),737《》itJ8.0跑》,730,0,WS(，H,d,J8.0跑〗，-《l汰鵬awJS,縛諷傘AmiOifcdforQiH;^M3ja,輔HOi50.02;3.57,N,25.27,Rwnd:C;50.13;線3.48;N,25.1132N鄉(xiāng)—192,0°C;旗v幽(P狡yatf13511，3194,l3g1476;miR8b《柳MIfeDMOT)8.128.1i(Hi貝)》7Jl(1H,抓J10他XJ60汰4i/8息0Ifc),121《mte豕》,&§70玩rt),&B*6,70n),3賴鄰,s〉,3,68(3汰s》;Aaal.CakdforC過nNA.02C4^:C,S5,絲;風(fēng)432,N,CSS.緣,線4.W;N,汰5良33B11鄉(xiāng)204,1-204,2,C;IRv,(DR)feiD"34903321,3200,i923,27,2490,t鄉(xiāng),l,,W1376,12%i4NMR&(4§0MHbD1<TO》5,83a)&S3-6J6《l汰a),7,0!《1汰私/5.035Hi》,7,W(Hi*U3,5,WHz),7J4微s),7,48(i琉iHJS.0,W飽》,7.8參《lft4J35跑》,g.傲—S,I2《l線m),Q30■p225~JSO°Cj扱v,P聚yoo'13520,3mr34>iI,i4381340,6,133ui鄰I;NMIIh000MifeiaSO》OS(l亂3,0跑Xg,15(lli<U3,0Kb)，7J0.7.44(2H>kr豕),-736(ffl,的,729.721(l汰琳7.21-《i汰》》敏",3《m》，35H51啤174>0-174,2*C;議v,(DRyon-1331,3188,2740,17%1648,43,l鵬福NMRIr(400MiSO》8腐《l玩*1J&》，,效<1H>械/S,0,W陶,7.43-7J5鵬m),7S1-7,W(5H,邊》旭d5.71纖豕》站C50鯽231,7—234.CJ°C;扱v鵬(DR)/cnr，34夢(mèng)8>34<M3309,節(jié)l，l柳,W沐W蹄,1317，ll跳Mrf1,;NMRlB(棚MfeWi^)》7,縫《風(fēng)i4J0J^35也),？J4(2H,te),tf激(諷t/7J,,6M(諷d4/l雙3卿,認(rèn)-643(l線贈(zèng),6,43-(l逸6:灘(l汰tJ1.7146(2fts》,5.078》and243(3Hs》，37N60啤2W.8—2汰，》QJIM1Ih(400MIfcWiISO》g.W-8,11(褲,751《i線dJ337,64(1HtJ7,SHz〉,7,29(2H,1，〉,7.德(l蘇4/7.SHz),6J0(!線d，J7,S跑)《6,雜-《1H>喊5.70《21,，>i,》.90<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table>體內(nèi)評(píng)價(jià)可能的抗帕金森氏病活件氟哌啶醇引起的低運(yùn)動(dòng)模型以前已經(jīng)證實(shí)，腺苷拮抗劑例如茶堿可逆轉(zhuǎn)多巴胺拮抗劑例如氟哌啶醇在嚙齒動(dòng)物中的行為抑制作用(MandhaneS.N.等人，腺苷A2受體調(diào)節(jié)氟哌啶醇在大鼠中引起的僵住癥.Eur丄Pharmaco1.1997，328，135-141)。該方法還被認(rèn)為是篩選可能具有抗帕金森氏病作用的藥物的有效方法。因此，新的腺苷拮抗劑阻斷氟哌啶醇在小鼠中引起的運(yùn)動(dòng)活動(dòng)不足的能力可用于評(píng)價(jià)體內(nèi)和可能的抗帕金森氏病效力。方法使用得自TUCK，UK的雌性TO小鼠(25-30g)進(jìn)行所有實(shí)驗(yàn)。將動(dòng)物分組(每組8只)[籠子大小-40(寬)X40(長)X20(高)cm]在12小時(shí)/黑暗周期(在早晨8點(diǎn)開始光照)中于溫度(20±2°C)和濕度(55±15%)控制的環(huán)境下飼養(yǎng)。讓動(dòng)物能自由獲得食物和水，并在開始實(shí)驗(yàn)使用之前讓它們熟悉環(huán)境至少7天。藥物使用鹽水將液體可注射的氟哌啶醇(得自BakerNorton,Harlow，Essex的1ml氟哌啶醇安瓿，分別含有氟哌啶醇BP5mg，批號(hào)P424)稀釋至0.02mg/ml的終濃度。測試化合物一般是作為在8%吐溫中的水懸浮液制得的。將所有化合物以10ml/kg的體積腹膜內(nèi)給藥。操作在測試之前1.5小時(shí)，給小鼠施用0.2mg/kg氟哌啶醇-將基準(zhǔn)運(yùn)動(dòng)活動(dòng)減小至少50%的劑量。測試物質(zhì)一般是在測試之前施用5-60分鐘。然后將動(dòng)物單獨(dú)置于干凈、透明的聚碳酸酯籠子[20(寬)X40(長)X20(高)cm，具有平坦的有孔的有機(jī)玻璃蓋]。通過將籠子置于包含3X6光電池陣列的框架上來測定水平運(yùn)動(dòng)活動(dòng)，其中所述光電池與將光束中斷制成列表的計(jì)算機(jī)相連。讓小鼠保持不受干擾以探測l小時(shí)，并且將在該期間的光束中斷數(shù)目記錄為運(yùn)動(dòng)活動(dòng)，將其與對(duì)照動(dòng)物的數(shù)據(jù)比較以確定統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。6-0HDA動(dòng)物帕金森氏病是進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病，其特征是肌肉僵硬、震顫運(yùn)動(dòng)缺乏(運(yùn)動(dòng)機(jī)能減退)和姿勢(shì)不穩(wěn)定。以前已經(jīng)確定，PD的初期不足是發(fā)射到皮層上的黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元損失所致，并且實(shí)際上在觀察到癥狀之前有相當(dāng)一部分紋狀體多巴胺已喪失了(約80-85%)。紋狀體多巴胺的喪失導(dǎo)致基底神經(jīng)節(jié)-調(diào)節(jié)平滑肌以及協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)的一系列神經(jīng)核的異?；顒?dòng)(BlandiniR等人，谷氨酸和帕金森氏病.Mol.Neurobiol.1996，12，73-94)。在帕金森氏病中的神經(jīng)化學(xué)缺陷可通過將多巴胺能神經(jīng)毒素6-羥基多巴胺局部注射到包含細(xì)胞體或黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元軸索纖維的腦區(qū)域內(nèi)來再現(xiàn)。通過僅在腦的一側(cè)來單側(cè)損傷黑質(zhì)紋狀體途徑，可觀察到運(yùn)動(dòng)抑制的行為不對(duì)稱。雖然單側(cè)損傷的動(dòng)物仍然是活動(dòng)的并且能夠自己維持，但是在受損一側(cè)上，余下的多巴胺敏感性神經(jīng)元變得對(duì)剌激超級(jí)敏感。這可通過觀察到的下述現(xiàn)象來證實(shí)全身施用多巴胺激動(dòng)劑例如阿樸嗎啡之后，動(dòng)物在與損傷一側(cè)相對(duì)的方向上表現(xiàn)出顯著轉(zhuǎn)動(dòng)。化合物在6-OHDA損傷的大鼠中引起對(duì)側(cè)轉(zhuǎn)動(dòng)的能力已被證實(shí)是預(yù)測藥物具有治療帕金森氏病效力的敏感模型。動(dòng)物使用得自CharlesRiv6r的雄性Sprague-Dawley大鼠來進(jìn)行所有實(shí)驗(yàn)。將動(dòng)物分組(每組5只)在12小時(shí)光照/黑暗周期(在早晨8點(diǎn)開始光照)中于溫度(20±2°C)和濕度(55±15%)控制的環(huán)境下飼養(yǎng)。讓動(dòng)物能自由獲得食物和水，并在傳遞后開始實(shí)驗(yàn)使用之前讓它們熟悉環(huán)境至少7天。藥物抗壞血酸、去郁敏、6-OHDA和阿樸嗎啡(Sigma-Aldrich，Poole，UK)。在手術(shù)之前，將6-OHDA新制成在0.2%抗壞血酸鹽中的濃度為4mg/mL的溶液。將去郁敏溶解在溫?zé)岬柠}水中，并以lml/kg的體積給藥。將阿樸嗎啡溶解在0.02%抗壞血酸鹽中，并以2mL/kg的體積給藥。將測試化合物懸浮在8%吐溫中，并以2mL/kg的體積注射。手術(shù)手術(shù)之前15分鐘，給動(dòng)物腹膜內(nèi)注射去甲腎上腺素能攝取抑制劑去郁敏(25mg/kg)以防止破壞發(fā)多巴胺神經(jīng)元。然后將動(dòng)物置于麻醉室中，并用氧氣與異氟烷的混合物麻醉。一旦無意識(shí)，即將動(dòng)物轉(zhuǎn)移到立體定位框架上，在框架上通過口罩保持麻醉。將動(dòng)物頭部的頂端剃光，并用碘溶液滅菌。一旦變干，即沿著頭皮的中線制做2cm長的切口，皮膚縮回并將其夾住以暴露出頭顱。然后在注射點(diǎn)上面通過熟練技術(shù)鉆一個(gè)小孔。為了損傷黑質(zhì)紋狀體途徑，將注射套管緩慢地降至在右內(nèi)側(cè)前腦束上面距離前囪前后-3.2mm、內(nèi)側(cè)-1.5mm的位置，并到達(dá)硬腦膜下7.2mm深度處。降低套管2分鐘之后，用4分鐘以0.5iiL/分鐘的速度輸注2iiL6-OHDA，最終的劑量為8yg。將套管保留5分鐘以促進(jìn)擴(kuò)散，之后將其緩慢地抽出。用EthiconW501Mersilk將皮膚縫合，將動(dòng)物從立體定位框架上取下來，并放回其飼養(yǎng)籠子中。在進(jìn)行行為測試之前，讓大鼠用2周的時(shí)間從手術(shù)中恢復(fù)。裝置使用由MedAssociates,SanDiego，USA提供的八站轉(zhuǎn)子流速計(jì)系統(tǒng)測定轉(zhuǎn)動(dòng)行為。每個(gè)站由不銹鋼滾球(45cm直徑X15cm高)構(gòu)成，不銹鋼滾球封閉在透明的有機(jī)玻璃蓋中，有機(jī)玻璃蓋沿著滾球的邊緣延伸，并延伸至29cm的高度。為了評(píng)價(jià)轉(zhuǎn)動(dòng)，將大鼠置于連接在彈簧系繩上的布夾套中，所述彈簧系繩與在滾球上面的光學(xué)轉(zhuǎn)子流速計(jì)連接，光學(xué)轉(zhuǎn)子流速計(jì)評(píng)價(jià)作為部分(45。)或完全(360°)轉(zhuǎn)動(dòng)的向左或向右的運(yùn)動(dòng)。所有8個(gè)站都與將數(shù)據(jù)列表的計(jì)算機(jī)相連。操作為了降低藥物測試期間的緊張，首先在連續(xù)4天的時(shí)間內(nèi)讓大鼠熟悉裝置15分鐘。在測試的當(dāng)天，在測試之前30分鐘，給大鼠腹膜內(nèi)注射測試化合物。就在測定之前給大鼠皮下注射閾下劑量的阿樸嗎啡，然后置于挽具上，并在l個(gè)小時(shí)的時(shí)間內(nèi)記錄轉(zhuǎn)動(dòng)次數(shù)。在這1個(gè)小時(shí)測試期間內(nèi)完全對(duì)側(cè)轉(zhuǎn)動(dòng)的總次數(shù)用作抗帕金森氏病藥物效力的指標(biāo)。12權(quán)利要求式(I)化合物或其可藥用鹽或其前藥其中R1選自NR5R6或NR4COR5；R2選自呋喃基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、三唑基、吡咯基或噁唑基；R3選自H或取代的飽和開鏈C1-6烷基；R4、R5和R6獨(dú)立地選自H、C1-6烷基和芳基，或者當(dāng)R5和R6在NR5R6基團(tuán)中時(shí)，R5和R6可連接以形成雜環(huán)基；且其中““芳基”是指芳族基團(tuán)例如苯基或萘基，或含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的雜芳基，例如吡啶基、吡咯基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、咪唑基、嘧啶基、吲哚基、吡嗪基或吲唑基；“雜環(huán)基“是指5、6或7元環(huán)，優(yōu)選是5或6元環(huán)，并且可含有一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的另外的雜原子.2.權(quán)利要求1的化合物，其中&選自NR5R6.3.權(quán)利要求1的化合物，其中是NH2.4.權(quán)利要求l-3中任一項(xiàng)的化合物，其中&不是鄰位，鄰位-二取代的。5.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R2沒有在任一鄰位上被取代。6.權(quán)利要求1的化合物，其中112選自2-呋喃基、2-噻吩基、2-噻唑基、2-吡啶基、3-吡唑基、2-吡咯基、4-三唑基和5-噁唑基。7.權(quán)利要求1的化合物，其中112選自呋喃基、噻吩基、吡啶基、噻唑基和吡唑基。8.權(quán)利要求1的化合物，其中112選自2-呋喃基、2-噻吩基、2-噻唑基、2-吡啶基和3-吡唑基。9.權(quán)利要求1的化合物，其中&是2-呋喃基。10.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自被下列基團(tuán)取代的開鏈CVe烷基芳基、環(huán)烷基、非芳族雜環(huán)基、CN、C02R5、CONR5R6、CONR4NR5R6或C(=NR4)NR5R6.11.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自被芳基取代的開鏈烷基.12.權(quán)利要求11的化合物，其中R3選自(CR^R^Rn,其中n是1-6，R9和R1Q獨(dú)立地選自H、開鏈飽和CVe烷基和芳基，且Rn選自取代的芳基，包括雜芳基.13.權(quán)利要求12的化合物，其中Rn選自式Ar(RA(RJb(RA所代表的一-、二-或三-取代的芳基，其中Ar是芳基；其中R『R^和Rm是相同或不同的取代基；且其中a、b和c是0或l，條件是a+b+c^1。14.權(quán)利要求12或13的化合物，其中n是1-3。15.權(quán)利要求12或13的化合物，其中n是1.16.權(quán)利要求12至15中任一項(xiàng)的化合物，其中每個(gè)和R1Q選自H和開鏈飽和d—e院基。17.權(quán)利要求12至15中任一項(xiàng)的化合物，其中&和R1Q當(dāng)中至少有一個(gè)或者每個(gè)Rg和R1Q是H.18.權(quán)利要求12至15中任一項(xiàng)的化合物，其中和R1Q都是或者每個(gè)和R1Q是H。19.權(quán)利要求13至18中任一項(xiàng)的化合物，其中R『Ru和RM獨(dú)立地選自NRsR6、開鏈烷基、Cw烷氧基、鹵素、N02、CN、羥基、NHOH、CHO、CONR5R6、C02R5、NR4COR5、NR4C02R7、NR4S02R7、OC02R7和芳基.20.權(quán)利要求13至18中任一項(xiàng)的化合物，其中R12、R13和R14獨(dú)立地選自NR5R6、開鏈烷基和鹵素。21.權(quán)利要求19或20的化合物，其中R12、R13和R14獨(dú)立地選自6開鏈烷基，并且所述CVe開鏈烷基是取代的d-e開鏈烷基，且選自烷氧基CVe開鏈烷基、羥基開鏈烷基、氨基CLe開鏈烷基和鹵代d.e開鏈烷基。22.權(quán)利要求19或20中任一項(xiàng)的化合物，其中R12、R13和R14獨(dú)立地選自未取代的CVe開鏈烷基、Nf^和氟。23.權(quán)利要求12至22中任一項(xiàng)的化合物，其中所述取代的芳基Rn或Ar選自苯基、吡啶基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、異吲哚基、二氫吲哚基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、妣嗪基、嘧啶基、喹啉基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、噴唑基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基和二氫苯并呋喃基。24.權(quán)利要求12至22中任一項(xiàng)的化合物，其中所述取代的芳基Rn或Ar選自苯基、吡啶基、吲哚基、呋喃基和噻吩基.25.權(quán)利要求24的化合物，其中所述取代的芳基Rn或Ar選自苯基、噻吩基、呋喃基和妣啶基。26.權(quán)利要求24的化合物，其中所述取代的芳基Rn或Ar選自苯基、2-噻吩基、2-呋喃基和2-妣啶基。27.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自7-(2-呋喃基)-lH-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，N，N-二(2-氟芐基)-3-(2-氟芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(2-氟芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(3-硝基芐基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(3-氨基芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基苯甲酸甲酯，3-(3，5-二甲氧基芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(5-氯-2-噻吩基)甲基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，N-(3-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基)苯基甲基_1H-咪唑-4-基)磺酰胺，5-氨基-N-芐基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基羧酰胺，7-(2-呋喃基)-3-(3-甲氧基芐基)-3H-[l，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(2-硝基芐基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(2-氨基芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基乙酸乙酯，3-(3-氰基芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(3-(3-吡啶基)丙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(3-三氟甲基芐基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(3-羥基芐基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(5-甲基-2-呋喃基)-lH-[l，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(2-氟芐基)-7-(5-甲基-2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(lH-吡唑-3-基)-lH-[l，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(2-氟芐基)-7-(5-噻唑基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(3-甲基芐基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(2-吡啶基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(3-吡啶基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)乙酸，3-(3-氯芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(2-氟芐基)-7-(lH-吡唑-3-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)乙酰胺，(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-N-(3-氯苯基)乙酰胺，7-(2-呋喃基)-3-(6-甲氧基-2-吡啶基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(2-噻吩基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(2-氟芐基)-7-(2-噻唑基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(2-氟芐基)-7-(2-噻吩基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(3-氨基芐基)-7-(5-甲基-2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(6-甲基-2-吡啶基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(2-氟芐基)-7-(5-甲基-2-噻唑基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，N-(3-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)芐基)氨基甲酸叔丁酯，3-(2，5-二甲氧基芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(2，6-二氟芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(2-氟芐基)-7-(4-甲基-2-噻唑基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-噻吩基)-lH-[l，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，6-氯-N-(7-(2-呋喃基)-lH-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-羧酰胺，3-(3-硝基芐基)-7-(5-噻唑基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(3-氨基甲基芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)-N，N-二甲基苯甲酰胺，3-(3-氨基芐基)-7-(2-噻吩基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)-N-甲基苯甲酰胺，3-(3-氨基芐基)-7-(5-噻唑基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(2-氟-5-甲氧基芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-N-(2-吡啶基)乙酰胺，(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-N-(2-吡啶基甲基)乙酰胺，(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-N-苯基乙酰胺，3-(3，5-二硝基芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(5-甲基-2-呋喃基)-3-(3-硝基芐基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(2，3-二氟芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(2，4-二氟芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(5-甲基-2-呋喃基)-3-(6-甲基-2-吡啶基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(2，6-二氟芐基)-7-(5-甲基-2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(5-甲基-2-呋喃基)-3-(2-噻吩基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(3-氯芐基)-7-(5-甲基-2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(4-甲氧基-2-吡啶基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(2-甲基芐基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(2，5-二氟芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(2-甲氧基-5-硝基芐基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(5-氨基-7-(5-甲基-2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)-1甲基苯甲酰胺，N-(3-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)芐基)乙酰胺，3-(2-氟芐基)-7-(5-噁唑基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(4-氯-2-吡啶基甲基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(6-氟-2-吡啶基甲基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(2-甲氧基芐基)-7-(5-甲基-2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，N-(3-(5-氨基-7-(5-甲基-2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)芐基)氨基甲酸叔丁酯，3-(2-氨基芐基)-7-(5-甲基-2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺鹽酸^!.，3-(3，5-二氨基芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(3-氨基甲基芐基)-7-(5-甲基-2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺鹽酸鹽，7-(2-呋喃基)-3-(2-甲氧基芐基)-3H-[l，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(2-氟-5-硝基芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(5-氨基-2-氟芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(2-氟芐基)-7-(lH-三唑-4-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(6-氯-2-吡啶基甲基)-7-(5-甲基-2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(5-甲基-2-呋喃基)-3-(6-苯基-2-吡啶基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(3-氨基芐基)-7-(2-噻唑基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(5-氨基-2-氟芐基)-7-(5-甲基-2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺鹽酸鹽，N-(3-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)芐基)-3-甲基丁酰胺，7-(5-甲基-2-呋喃基)-3-(4-硝基-2-吡啶基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(4-羥基氨基-2-吡啶基甲基)-7-(5-甲基-2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(2-甲基-3-硝基芐基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(3-氨基-2-甲基芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(3-氨基-4-甲基芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(3，5-二甲基異噁唑-4-基甲基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(3-甲基-2-硝基芐基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-環(huán)己基甲基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(3-甲基-4-硝基芐基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(3-甲基-2-吡啶基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(5-甲基-2-硝基芐基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(4-氨基-3-甲基芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)苯甲酸，3-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)苯甲酰胺，7-(2-呋喃基)-3-(2-甲基噻唑-4-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(3-氨基甲基芐基)-7-(lH-吡唑-3-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)-N-異丙基-N-甲基苯甲酰胺，3-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)-N-異丙基苯甲酰胺，3-(2-氨基-5-甲基芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(4-氰基-2-吡啶基甲基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基甲基)-3H-[l，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(8-喹啉基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(2-苯基噻唑-4-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7.(4-甲基-2-噻唑基)-3-(3-硝基芐基)-3H-[l，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(4-氯-3-硝基芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(1，2，5-苯并噁二唑-5-基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(6-甲氧基甲基-2-吡啶基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-芐基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(3-氨基-4-氯芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(4-硝基-2-吡啶基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(4-羥基氨基-2-卩比啶基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(6-甲基-4-硝基-2-吡啶基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(4-羥基氨基-6-甲基-2-卩比啶基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(4-氯-2-硝基芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(2-氨基-4-氯芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(4-氰基芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(3，4-二甲氧基芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺三氟乙酸鹽，7-(5-甲基-2-呋喃基)-3-(3-甲基-4-硝基芐基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(4-氨基-3-甲基芐基)-7-(5-甲基-2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(5-甲基-3-噁唑基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(3-甲基-4-吡啶基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(1，2，5-苯并噻二唑-4-基甲基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(2-吡嗪基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(4-氟-3-硝基芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(3-硝基芐基)-7-苯基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(4-甲基-2-吡啶基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，N-(2-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)-4-吡啶基甲基)氨基甲酸叔丁酯，7-(2-呋喃基)-3-(3-甲氧基-4-硝基芐基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(4-硝基芐基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(6-乙基-2-吡啶基甲基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(2-乙基-4-吡啶基甲基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)吲哚-1-甲酸叔丁酯，4-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)吲哚-1-甲酸叔丁酯，7-(2-呋喃基)-3-(4-吲哚基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，N-(4-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)芐基)氨基甲酸叔丁酯，3-(4-氨基芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，5-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)吲哚-1-甲酸叔丁酯，N-(4-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)-2-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯，3-(4-氨基甲基芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(5-乙基-2-呋喃基)-3-(3-硝基芐基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，6-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)吲哚-1-甲酸叔丁酯，3-(4-氨基-3-氟芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，(4-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)-3，5-二氟苯基)碳酸叔丁酯，3-(2，6-二氟-4-羥基芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(3-氨基芐基)-7-(5-乙基-2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(3-氨基芐基)-7-苯基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(6-吲哚基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(5-吲哚基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(7-噴哚基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(5-氟-2-硝基芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(2，6-二氟-4-甲氧基芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，N-(2-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)芐基)氨基甲酸叔丁酯，3-(lH-苯并三唑-5-基甲基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(2-甲氧基-4-硝基芐基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，N-(3-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)苯基乙酰胺，3-(2-氨基甲基芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(3-(N，N-二甲基氨基)芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(4-二氟甲氧基芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(6-鄰苯二甲酰亞氨基甲基-2-吡啶基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(3-氨基-4-氟芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基甲基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(5-溴-2-氟芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(2，3，5-三氟芐基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(2-氟-5-碘芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(2-呋喃基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(2-氨基-5-氟芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，(5-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)-2-硝基苯基)碳酸叔丁酯，3-(4-氨基-3-羥基芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(4-氨基-3-氟節(jié)基)-7-(5-甲基-2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(3-氨基芐基)-7-(lH-吡唑-3-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(3-羥基-4-硝基芐基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，N-(6-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)-2-吡啶基甲基)乙酰胺，N-(2-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)芐基)乙酰胺，7-(2-呋喃基)-3-(3-噻吩基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(3-氨基-2-甲基芐基)-7-(5-甲基-2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(3-甲基-2-噻吩基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(6-烯丙氧基甲基-2-吡啶基甲基)-N，N-二烯丙基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(6-甲氧基甲基-2-吡啶基甲基)-7-(5-甲基-2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(4-氨基芐基)-7-(5-甲基-2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(6-烯丙氧基甲基-2-吡啶基甲基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(6-烯丙氧基甲基-2-吡啶基甲基)-7-(5-甲基-2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(3-異丙基-4-硝基芐基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(喹啉-2-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(4-(N-甲基氨基)芐基)-3H-[l，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，2-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-1-(6-甲基-2-吡啶基)丙酮，3-(3-氨基芐基)-7-(lH-吡咯-2-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(3-硝基芐基)-7-(2-吡啶基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，N-(4-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)苯基)乙酰胺，7-(2-呋喃基)-3-(4-硝基-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲氧基芐基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(3-乙基-4-硝基芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(2-(2-噻吩基乙基》-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(6-異丙基-2-吡啶基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(l-(2H-四氫吡喃-2-基)吲唑-5-基甲基)-3H-[l，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(4，6-二異丙基-2-吡啶基甲基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(5-吲唑基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(2-羥基-4-硝基芐基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(6-乙烯基-2-吡啶基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-甲酸叔丁酯，3-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)吲哚-1-甲酸叔丁酯，6-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)吡啶-2-甲醛(carboxaldehyde)，2-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)吲哚-1-甲酸叔丁酯，3-(2-噴哚基甲基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(5-乙基-2-噻吩基甲基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(3，4-亞甲基二氧基芐基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(4-氨基-3-乙基芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，2-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-l-苯基乙酮，N-(3-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-甲基)苯基)噻吩-2-羧酰胺，7-(2-呋喃基)-3-(6-羥基甲基-2-吡啶基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺鹽酸鹽，N-(3-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-甲基)苯基)-3，3-二甲基丁酰胺，N-(3-(5-氨基-7.(2-呋喃基)-3H-[l，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-甲基)苯基)環(huán)丙烷羧酰胺，7-(2-呋喃基)-3-(6-正丙基-2-吡啶基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(6-異丁氧基甲基-2-吡啶基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(6-溴甲基-2-吡啶基甲基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(4-氨基-3-異丙基芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(6-氰基甲基-2-卩比啶基甲基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(4-羥基芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，2-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-1-(4-硝基苯基)乙酮，4-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基乙酰基)-芐腈，N-(3-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)苯基)丙磺酰胺，N-(3-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)苯基)_5_氯_2_噻吩磺酰胺，7-(2-呋喃基)-3-(6-(1甲基氨基)甲基-2-吡啶基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺鹽酸鹽，2-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-l-(4-(N，N-二乙基氨基)苯基)乙酮，7-(2-呋喃基)-3-(6-異丙基-3-吡啶基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，2-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮，7-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)-5-氯吲哚-1-甲酸叔丁酯，3-(5-氯-7-噴哚基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，N-(3-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)苯基)-3，5-二甲基異噁唑-4-基磺酰胺，3-(6-(N，N-二甲基氨基)甲基-2-吡啶基甲基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(6-甲硫基甲基-2-吡啶基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，2-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-1-(2-硝基苯基)乙酮，N-(3-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)苯基)-l，2_二甲基_1H-咪唑-4-基磺酰胺，N，N-二(6-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)-2-吡啶基甲基)甲磺酰胺，7-(2-呋喃基)-3-(6-甲基磺?；谆?2-吡啶基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，N-(6-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)-2-吡啶基甲基)-N-甲基甲磺酰胺，3-(3-氨基芐基)-7-(4，5-二甲基-2-噻唑基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(4-氨基-2-氟芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，2-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-l-二氫茚酮，7-(2-呋喃基)-3-(5-甲基-7-吲哚基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，N-(4-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)-2-甲基苯基)甲酰胺，2-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-l-苯基丙酮，3-(7-氟-5-噴哚基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(6-異丙氧基甲基-2-吡啶基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(6-乙基-2-吡啶基甲基)-7-(5-甲基-2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(4-氯-5-噴哚基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(7-溴-5-吲哚基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(6-氯-5-吲哚基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(3-(4-氟芐基氨基)芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(6-乙氧基-2-吡啶基甲基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(6-乙氧基-2-吡啶基甲基)-7-(5-甲基-2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(3-(2-吡啶基甲基氨基)芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(l-(4-三氟甲基苯基)乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(6-氟-5-噴哚基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(5-氟-2-噴哚基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(3，5-二甲基-4-硝基芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(l-(3-氟苯基)乙基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(7-氯-5-噴哚基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(4-氨基-3，5-二甲基芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(l-(3-氨基苯基)乙基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(6-(2-甲氧基乙基)-2-吡啶基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(2-呋喃基)-3-(1-(5，6-二甲基-2-吡啶基)丙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(3-硝基芐基)-7-(lH-吡唑-3-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺鹽酸鹽，7-(5-甲基-2-呋喃基)-3-(2-甲基-3-硝基芐基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(5-甲基-2-呋喃基)-3-(4-硝基芐基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，N-(4-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯，2-(5-氨基-3-(3-硝基芐基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)吡咯-1-甲酸叔丁酯，7-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-3-(3-硝基芐基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，3-(2-氟-4-硝基芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，7-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)-5-甲基吲哚-l-甲酸叔丁酯，禾口N-(4-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基)-2-甲基苯基)氨基甲酸乙酯。28.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自3-(2-氟芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺;7-(2-呋喃基)-3-(3-硝基芐基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺；3-(3-氨基芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺;3-(3-氨基芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺;7-(2-呋喃基)-3-(3-甲氧基芐基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺;7-(2-呋喃基)-3-(2-硝基芐基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺；3-(2-氨基芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺;禾口3-(3-氰基芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺。29.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是3-(4-氨基-3-甲基芐基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，或其可藥用鹽。全文摘要三唑并[4，5-d]嘧啶衍生物及其作為嘌呤能受體拮抗劑的應(yīng)用。式(I)化合物或其可藥用鹽或其前藥在治療或預(yù)防其中阻斷嘌呤受體，特別是腺苷受體，更特別是A2A受體可對(duì)其有益的病癥中的應(yīng)用，特別是其中所述病癥是運(yùn)動(dòng)病癥例如帕金森氏病，或者所述病癥是抑郁癥、認(rèn)知或記憶減退、急性或慢性疼痛、ADHD或嗜眠癥，或所述化合物用于個(gè)體中的神經(jīng)保護(hù)；用于治療的式(I)化合物；和新的式(I)化合物自身。文檔編號(hào)A61K31/505GK101691370SQ20091016466公開日2010年4月7日申請(qǐng)日期2002年1月10日優(yōu)先權(quán)日2001年1月10日發(fā)明者G·C·斯特拉頓,J·萊爾皮尼雷,R·J·吉勒斯皮,S·J·巴姆福德,S·M·維斯,S·萊昂納迪,S·高爾申請(qǐng)人:弗納里斯研究有限公司