專(zhuān)利名稱(chēng)：基于Fe₃O₄和水滑石的核殼型磁性納米復(fù)合粒子及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于磁性納米材料技術(shù)和藥物緩控釋技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種Fe:A和 鎂鋁水滑石的核殼型磁性納米復(fù)合粒子及其制備方法。
背景技術(shù)：
近年來(lái)，功能化的磁性納米復(fù)合物特別是磁性納米載藥粒子在生物醫(yī)藥上引起了 廣泛的關(guān)注(M. De, P. S.等人，胞ter. ， 2008， 20 ， 1-17)。磁性納米載 藥粒子通過(guò)注射或口服的方式進(jìn)入人體內(nèi)后，在病變部位的外部施加一定強(qiáng)度的磁 場(chǎng)，利用磁場(chǎng)的誘導(dǎo)性能，可以避開(kāi)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞的吞噬使磁性藥物載體 聚集定位到病變部位。隨后，藥物以各種方式定位釋放，集中在病變部位發(fā)揮作用， 從而降低了施藥劑量，達(dá)到高效、速效和低毒的作用(Lubbe, A. S.，等人， /ot/r朋J S"rgi'caJ / asearc/ , 2001, 95, 200-206)。近年來(lái)，科研工作者研制 了許多磁性藥物載體，包括活性炭/Fe，淀粉/Fe304，殼聚糖/Fe3(X，介孔硅^6203或 Fe304，高分子聚合物/Fe304，藥物插層水滑石/MgFeA等，以期在負(fù)載藥物后借助外加 磁場(chǎng)的引導(dǎo)達(dá)到磁控靶向定位治療疾病的目的(Zhang， H.等人，/. #ater. ， 2009 , 19， 3069-3077)。但是，這種磁靶向藥物傳輸和控制釋放系統(tǒng)依然存在許多 問(wèn)題，如磁性納米載藥粒子的粒徑分布不均勻，載藥量較低，磁性相對(duì)較弱等缺點(diǎn)。 因此，進(jìn)一步尋找合適的藥物載體和磁性物質(zhì)并制備粒徑均勻的磁性納米載藥粒子是 當(dāng)前磁耙向藥物傳輸和控制釋放領(lǐng)域的關(guān)鍵課題和研究重點(diǎn)。
水滑石(LDH)是一類(lèi)性能優(yōu)良的主-客體層狀結(jié)構(gòu)化合物，近年來(lái)在催化、光化 學(xué)和生物醫(yī)藥領(lǐng)域倍受關(guān)注。由于水滑石具有獨(dú)特的層間陰離子可交換性和適度焙燒 后結(jié)構(gòu)的可復(fù)原性(結(jié)構(gòu)記憶效應(yīng))，許多藥物包括抗炎藥和抗癌藥等被插層到水滑 石層間，制備出一類(lèi)生物相容性較好緩釋性能優(yōu)良的緩控釋制劑。綜合水滑石緩釋性 能和磁性納米粒子容易分離的優(yōu)點(diǎn)，Zhang等人制備了一類(lèi)基于藥物插層水滑石和鎂 鐵氧體(MgFe204)的磁性納米載藥粒子，發(fā)現(xiàn)其具有典型的核殼結(jié)構(gòu)和顯著的磁控藥 物緩釋性能(a. Zhang, H.等人，#ater. C/ e瓜，2009 ， 19， 3069-3077; b. 中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利2006101133260)。而Gabriela等人制備了磁性阿司匹林插層水滑石并 進(jìn)行了系列表征，發(fā)現(xiàn)其具有較強(qiáng)的磁性，阿司匹林和磁性粒子共存于阿司匹林插層 水滑石的表面形成一種無(wú)規(guī)則的復(fù)合物(Gabriela, C.等人，力"r朋7 of飽卵e"觀 a/7c/船卵eti'c飽taria/s， 2007, 311， 26-30)。最近，Li等人采用層層組裝的方 法在四氧化三鐵粒子的表面包覆水滑石后焙燒得到一種多功能磁性復(fù)合氧化物(Li, L.等人，C/ e瓜/M. 2009, 48, 1 - 6)。然而，在這些研究中的磁
性納米載藥粒子或多或少的存在著諸如形貌控制并不成熟，磁性相對(duì)較弱，制備工藝 復(fù)雜等缺點(diǎn)，限制了它們?cè)诖趴匕邢蚨ㄎ恢委熀退幬锟刂漆尫欧矫娴膽?yīng)用。
因此，本專(zhuān)利采用溶劑熱法預(yù)先制備出粒徑可控且分布均勻的四氧化三鐵 (Fe:,04)納米粒子，然后對(duì)其進(jìn)行表面修飾，使其表面包覆一層富含羥基的有機(jī)碳。 通過(guò)共沉淀自組裝在其表面進(jìn)一步包覆不同厚度的無(wú)機(jī)陰離子插層水滑石，經(jīng)過(guò)焙燒
4得到具有核殼結(jié)構(gòu)的磁控靶向藥物載體，然后借助水滑石的結(jié)構(gòu)記憶效應(yīng)負(fù)載藥物 (布洛芬，或雙氯酚酸，或去氧氟尿苷)得到一種新型的具有核殼結(jié)構(gòu)和磁靶向緩控 釋性能的磁性納米復(fù)合粒子。這種磁性納米復(fù)合粒子具有制備工藝相對(duì)簡(jiǎn)單，粒徑分 布均勻，核殼結(jié)構(gòu)完整，磁性較強(qiáng)，生物相容性好等優(yōu)點(diǎn)，是一類(lèi)性能優(yōu)良的磁控靶 向藥物緩控釋制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種FeA和鎂鋁水滑石的核殼型磁性納米復(fù)合粒子及其 制備方法，解決了一般的磁靶向藥物制劑粒徑不均勻，難以控制粒徑大小以及核殼結(jié) 構(gòu)不完整影響藥理學(xué)穩(wěn)定性的問(wèn)題。
本發(fā)明采用溶劑熱法預(yù)先制備出粒徑可控且分布均勻的四氧化三鐵納米粒子，然 后在其表面包覆一層富含羥基的有機(jī)碳。通過(guò)共沉淀自組裝在其表面進(jìn)一步包覆不同 厚度的無(wú)機(jī)陰離子插層水滑石，經(jīng)過(guò)適度焙燒得到具有核殼結(jié)構(gòu)的磁控靶向藥物載 體，然后借助水滑石結(jié)構(gòu)的可復(fù)原性負(fù)載抗炎藥或抗癌藥(布洛芬，或雙氯酚酸，或 去氧氟尿苷)得到一種新型的具有核殼結(jié)構(gòu)和磁耙向緩控釋性能的磁性納米載藥粒子。
磁性納米復(fù)合粒子具有典型的核殼結(jié)構(gòu)。殼層為藥物插層水滑石(drug-LDH), 晶體結(jié)構(gòu)為類(lèi)水滑石材料的超分子晶體結(jié)構(gòu)，其厚度可以經(jīng)由改變FeA和鎂鋁水滑 石的含量在20-50nm范圍內(nèi)進(jìn)行調(diào)變。核層是？6304納米粒子，其粒徑可以在IOO-430nm范圍內(nèi)進(jìn)行調(diào)變以適應(yīng)不同要求。
本發(fā)明的磁性納米復(fù)合粒子的成分為
Fe:,OJdrug-LDH， FeA為四氧化三鐵納米粒子，drug-LDH為藥物插層水滑石。 其質(zhì)量百分含量為Fe304: 50% 85%; drug-LDH: 15% 50%; drug: 6% 15%，
均為質(zhì)量百分?jǐn)?shù)。其中drug-LDH為IBU-LDH， DIC-LDH和DFUR-LDH中的任意一種。 (IBU表示布洛芬陰離子，DIC表示雙氯酚酸陰離子，DFUR表示去氧氟尿苷陰離
子；)
磁性納米復(fù)合粒子的緩釋持效期為1.5 8.5小時(shí)。比飽和磁化強(qiáng)度為8.7 20.4 A'M7Kg。
本發(fā)明的水滑石類(lèi)去氧氟尿苷緩釋劑具體制備過(guò)程為 (1) Fe304的制備及其表面修飾
稱(chēng)取FeCl3'6H20和醋酸鈉，加入400 ml乙二醇中并在室溫下攪拌至溶解形成分 散均勻的黃色溶液，其中FeCl3*6H20的摩爾濃度為0.0125 0.2 mol/L，醋酸鈉與 FeCl3*6H20的摩爾濃度比為4.24。將所得到的溶液加入500 ml高壓釜中，然后在 200 'C下晶化8小時(shí)。將高壓釜取出自然冷卻至室溫，將所得到的Fe:A懸濁液用乙 醇和去離子水各洗滌三次，洗滌時(shí)采用釹鐵硼永磁鐵分離出Fe304固體。洗滌完成后 將所得到的Fe304固體重新分散到乙醇中并保存在磨口瓶中待用。上述步驟得到的 FeA的粒徑范圍為100 430 nm，比飽和磁化強(qiáng)度o 5為54. 3 88. 7 A m7kg。
稱(chēng)取0. 1 g上述FeA加入到150 ml 0. 1 mol/L的剛03中，超聲10分鐘，磁分 離后用去離子水洗滌一次，磁分離出Fe304。將所得到的Fe304分散到100 ml 0.5 mol/L的葡萄糖溶液中，超聲20分鐘后將所得到懸濁液加入100 ml高壓釜中，在 180 'C下晶化8小時(shí)。晶化完成后用乙醇和去離子水各洗滌三次，所得產(chǎn)品命名為Fe304@C，重新分散到乙醇中并保存在磨口瓶中待用，其中C代表碳修飾層。上述步驟 得到的Fe304@C的粒徑范圍為120 470咖，其中碳修飾層厚度為10 20 nm，比飽和 磁化強(qiáng)度o s為48. 4 75. 6 A m7kg。
(2) 磁性水滑石前體的合成及磁性復(fù)合氧化物的燒制
稱(chēng)取O. 1 g Fe304@C，分散到60 ml NaOH的甲醇溶液中，NaOH的摩爾濃度為 0.0875 0. 35 mol/L。上述懸濁液超聲30分鐘后得到溶液A并轉(zhuǎn)入到250 ml四口 燒瓶中。另稱(chēng)取Mg(N03)2 6H20和A1(N03)2 9H20加入到60 ral甲醇中，超聲至固體 完全溶解得到澄清溶液B，其中Mg(N03)2. 6H20的摩爾濃度為0.025 0. 1 mol/L， Mg(N03)2 6H20與Al (N03)2 歸的摩爾濃度比為2。在&保護(hù)條件下將溶液B緩慢滴 入溶液A中，并采用0. 5 mol/L的NaOH或0. 5 mol/L的HC1溶液調(diào)整上述反應(yīng)溶液 的pH至9.5， 60 'C下劇烈攪拌。晶化48小時(shí)后得到灰黑色懸濁液，用脫0)2去離子 水洗滌三次(洗滌過(guò)程中采用磁分離)，所得到的灰黑色固體分散到甲醇中保存，命 名為Fe304@C@LDH，其中LDH為硝酸根水滑石。上述步驟得到的Fe304@C@LDH的粒徑范 圍為160 570 nm，其中LDH層厚度為20 50 nm，比飽和磁化強(qiáng)度o,為40. 5 70. 7 A m7kgo
將所得Fe304@C@LDH真空干燥，研磨后裝入焙燒管，預(yù)先通N2 30分鐘。在Nj呆 護(hù)條件下以1 5 °C*min—t升溫至500 °C，恒溫2小時(shí)，然后隨爐溫冷卻至室溫，得 到磁性納米復(fù)合氧化物記為Fe304@LD0，其中LD0為L(zhǎng)DH焙燒后所得到的復(fù)合氧化物。 上述步驟得到的FeA@LD0的粒徑范圍為130 510 nm，其中LDO層厚度為15 40 nm，比飽和磁化強(qiáng)度o s為10. 9 25. 2 A m7kg。
(3) 磁性納米復(fù)合粒子的制備
稱(chēng)取0.5 g藥物(布洛芬，或雙氯酚酸，或去氧氟尿苷)置于四口燒瓶中，預(yù)先 通N2 20分鐘后加入100 ml脫C02去離子水。另稱(chēng)取0. 1 g Fe304@LD0加入燒瓶 中，采用NaOH調(diào)節(jié)溶液pH值為7.2 12.8, &保護(hù)條件下，60 70 。C攪拌晶化24 小時(shí)。產(chǎn)物采用脫C02去離子水離心洗滌至pH值為7，然后真空下干燥得到灰黑色粉 末，命名為Fe304@Drug-LDH，其中Drug-LDH為藥物插層水滑石。上述步驟得到的 Fe細(xì)rug-LDH的粒徑范圍為150 530 nm，其中Drug-LDH層厚度為20 50 nm，載 藥量為6 15%，.比飽和磁化強(qiáng)度o s為8. 7 20. 4 A m7kg，緩釋持效期為1. 5 8. 5 小時(shí)。
本發(fā)明中磁性納米復(fù)合粒子FeA@Drug-LDH具有粒徑可控且分布均勻，磁性較 強(qiáng)，分散性好以及載藥量高等特點(diǎn)，非常適用于磁耙向藥物定位傳輸和磁控藥物釋 放，有望在磁靶向治療腫瘤及其它疾病中得到實(shí)際應(yīng)用。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是制備了一種新型的磁性納米復(fù)合粒子，其粒徑可控且分布均勻，核殼結(jié)構(gòu)完 整。其表面包覆了一層藥物插層水滑石，賦予了其較好的生物相容性和藥物緩釋效 果；其核層由強(qiáng)磁性的FeA納米粒子組成，使其有望成為優(yōu)良的磁靶向藥物系統(tǒng)， 并在磁靶向治療腫瘤及其它疾病中得到實(shí)際應(yīng)用。首次采用焙燒復(fù)原法制備磁性納米復(fù)合粒子，相對(duì)于文獻(xiàn)中報(bào)道的方法，本 專(zhuān)利中所得到的磁性納米復(fù)合粒子的制備工藝相對(duì)于文獻(xiàn)中報(bào)道的層層組裝的方法來(lái) 說(shuō)更加簡(jiǎn)單，易于操作，適用于大規(guī)模生產(chǎn)。[3]通過(guò)調(diào)整磁性納米復(fù)合粒子中的FeA納米粒子的大小和Drug-LDH的厚度， 可以方便的實(shí)現(xiàn)對(duì)該磁性納米復(fù)合粒子的結(jié)構(gòu)、磁性、粒徑、載藥量、藥物緩釋持效 期進(jìn)行調(diào)變，從而滿(mǎn)足不同的實(shí)際需求。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1 .
(1) Fe304的制備及其表面修飾
稱(chēng)取FeCl3 6H20和醋酸鈉，加入400 ml乙二醇中并在室溫下攪拌至溶解形成分 散均勻的黃色溶液，其中FeCl3'6H20的摩爾濃度為0.0125 mol/L，醋酸鈉與 FeCl3 6H20的摩爾濃度比為4.24。將所得到的溶液加入500 ml高壓釜中，然后在 200 'C下晶化8小時(shí)。將高壓釜取出自然冷卻至室溫，將所得到的Fe304懸濁液用乙 醇和去離子水各洗滌三次，洗滌時(shí)采用釹鐵硼永磁鐵分離出FeA固體。洗滌完成后 將所得到的Fe304固體重新分散到乙醇中并保存在磨口瓶中待用。上述步驟得到的 FeA的粒徑為100 nm，比飽和磁化強(qiáng)度o 3為54. 3 A m7kg。
稱(chēng)取0. 1 g上述Fe必加入到150 ml 0. 1 mol/L的剛03中，超聲10分鐘，磁性 分離后用去離子水洗滌一次，磁分離出FeA。將所得到的FeA分散到100 ml 0.5 mol/L的葡萄糖溶液中，超聲20分鐘后將所得到懸濁液加入100 ml高壓釜中，在 180 r下晶化8小時(shí)。晶化完成后用乙醇和去離子水各洗滌三次，所得產(chǎn)品命名為 Fe304@C并重新分散到乙醇中并保存在磨口瓶中待用。上述步驟得到的Fe304@C的粒徑 約為120 nm，其中碳修飾層厚度為約10 nm，比飽和磁化強(qiáng)度o 5為48. 4 A m7kg。
(2) 磁性水滑石前體的合成及磁性復(fù)合氧化物的燒制
稱(chēng)取O. 1 g Fe304@C，分散到60 ml Na0H的甲醇溶液中，Na0H的摩爾濃度為 0.0875 mol/L。上述懸濁液超聲30分鐘后得到溶液A并轉(zhuǎn)入到250 ml四口燒瓶 中。另稱(chēng)取Mg(N03)2 6H20和Al (N03)2 9H20加入到60ml甲醇中，超聲至固體完全溶 解得到澄清溶液B，其中Mg(NO丄 6H20的摩爾濃度為0.025 mol/L， Mg(NO:,)2 6H20 與A1(N03)2 9H20的摩爾濃度比為2。在N2保護(hù)條件下將溶液B緩慢滴入溶液A中， 并采用0. 5 mol/L的Na0H或0. 5 mol/L的HC1溶液調(diào)整上述反應(yīng)溶液的PH至9. 5， 60 。C下劇烈攪拌。晶化48小時(shí)后得到灰黑色懸濁液，用脫C02去離子水洗滌三次 (洗滌過(guò)程中采用磁分離)，所得到的灰黑色固體分散到甲醇中保存，命名為 Fe304@C@LDH。上述步驟得到的Fe30JC@LDH的粒徑約為160訓(xùn)，其中LDH層厚度約為 20 nm，比飽和磁化強(qiáng)度o s為40. 5 A m2/kg。
將所得Fe304@C@LDH真空干燥，研磨后裝入焙燒管，預(yù)先通N2 30分鐘。在N^呆 護(hù)條件下以5 'Omirf'升溫至500 'C，恒溫2小時(shí)，然后隨爐溫冷卻至室溫，得到 磁性納米復(fù)合氧化物記為Fe304@LD0。上述步驟得到的Fe304@LD0的粒徑范圍約為130 nm，其中LD0層厚度約為15 nm，比飽和磁化強(qiáng)度o s為10.9 A m7kg。 (3)磁性納米復(fù)合粒子的制備
稱(chēng)取0.5 g去氧氟尿苷(DFUR)置于四口燒瓶中，預(yù)先通N2 20分鐘后加入100 ml脫C02去離子水。另稱(chēng)取0. 1 g Fe30JLD0加入燒瓶中，采用NaOH調(diào)節(jié)溶液pH值 為7.2， N2保護(hù)條件下，60 "C攪拌晶化24小時(shí)。產(chǎn)物采用脫C02去離子水離心洗滌 至pH值為7，然后真空下干燥得到灰黑色粉末，命名為Fe30^DFUR-LDH。上述步驟得 到的FeA@DFUR-LDH的粒徑約為150 nm，其中DFUR-LDH層厚度約為25 nm，載藥量為6%，比飽和磁化強(qiáng)度o 8為8. 7 A m7kg，緩釋持效期約為3小時(shí)。
實(shí)施例2 (1) Fe304的制備及其表面修飾
稱(chēng)取FeCl3'6H20和醋酸鈉，加入400 ml乙二醇中并在室溫下攪拌至溶解形成分 散均勻的黃色溶液，其中FeCl3*6H20的摩爾濃度為0.025 mol/L,醋酸鈉與 FeCl3*6H20的摩爾濃度比為4.24。將所得到的溶液加入500 ml高壓釜中，然后在 200 。C下晶化8小時(shí)。將高壓釜取出自然冷卻至室溫，將所得到的FeA懸濁液用乙 醇和去離子水各洗滌三次，洗滌時(shí)采用釹鐵硼永磁鐵分離出Fe304固體。洗滌完成后 將所得到的Fe304固體重新分散到乙醇中并保存在磨口瓶中待用。上述步驟得到的 FeA的粒徑為150 nm，比飽和磁化強(qiáng)度o s為77. 1 A m7kg。
稱(chēng)取0. 1 g上述Fea04加入到150 ml 0. 1 mol/L的剛03中，超聲10分鐘，磁分 離后用去離子水洗滌一次，磁性分離出Fe304。將所得到的Fe304分散到100 ml 0.5 mol/L的葡萄糖溶液中，超聲20分鐘后將所得到懸濁液加入100 ml高壓釜中，在 180 'C下晶化8小時(shí)。晶化完成后用乙醇和去離子水各洗滌三次，所得產(chǎn)品命名為 Fe304@C并重新分散到乙醇中并保存在磨口瓶中待用。上述步驟得到的Fe304@C的粒徑 約為190 nm，其中碳修飾層厚度為約20 nm，比飽和磁化強(qiáng)度o s為68. 8 A m7kg。 '(2)磁性水滑石前體的合成及磁性復(fù)合氧化物的燒制
稱(chēng)取0. 1 g Fe304@C，分散到60 ml Na0H的甲醇溶液中，NaOH的摩爾濃度為0. 35 mol/L。上述懸濁液超聲30分鐘后得到溶液A并轉(zhuǎn)入到250 ml四口燒瓶中。另稱(chēng)取 Mg (N03) 2 6H20和Al (N03) 2 9H20加入到60 ml甲醇中，超聲至固體完全溶解得到澄清 溶液B，其中Mg(N03)2 6H20的摩爾濃度為0.1 mol/L ， Mg(N03)2 6H20與 A1(N03)2 卵20的摩爾濃度比為2。在N2保護(hù)條件下將溶液B緩慢滴入溶液A中，并 采用0. 5 mol/L的NaOH或0. 5 mol/L的HC1溶液調(diào)整上述反應(yīng)溶液的pH至9. 5， 60 。C下劇烈攪拌。晶化48小時(shí)后得到灰黑色懸濁液，用脫C02去離子水洗滌三次(洗 滌過(guò)程中采用磁性分離)，所得到的灰黑色固體分散到甲醇中保存，命名為 Fe30JC@LDH。上述步驟得到的Fe304@C@LDH的粒徑約為290 nm，其中LDH層厚度約為 50咖，比飽和磁化強(qiáng)度o 5為54. 7 A m7kg。
將所得Fe304@C@LDH真空干燥，研磨后裝入焙燒管，預(yù)先通N2 30分鐘。在N2保 護(hù)條件下以2 °C*min—1升溫至500 °C，恒溫2小時(shí)，然后隨爐溫冷卻至室溫，得到 磁性納米復(fù)合氧化物記為Fe304@LD0。上述步驟得到的Fe304@LD0的粒徑范圍約為210 nm，其中LDO層厚度約為40 nra，比飽和磁化強(qiáng)度o 3為13. 7 A m7kg。 (3)磁性納米復(fù)合粒子的制備
稱(chēng)取0.5 g雙氯酚酸(DIC)置于四口燒瓶中，預(yù)先通& 20分鐘后加入100 ml 脫C02去離子水。另稱(chēng)取0. 1 g Fe304@LD0加入燒瓶中，采用NaOH調(diào)節(jié)溶液pH值為 12.8， N2保護(hù)條件下，70 'C攪拌晶化24小時(shí)。產(chǎn)物采用脫C02去離子水離心洗滌至 pH值為7，然后真空下干燥得到灰黑色粉末，命名為FeA@DIC-LDH。上述步驟得到的 Fe304@DIC-LDH的粒徑約為250 nm，其中DIC-LDH層厚度為50 nm，載藥量為15%,比 飽和磁化強(qiáng)度o s為8. 9 A m7kg，緩釋持效期約為8. 5小時(shí)。
實(shí)施例3 (1) FeA的制備及其表面修飾
8稱(chēng)取FeCl3 6H20和醋酸鈉，加入400 ml乙二醇中并在室溫下攪拌至溶解形成分 散均勻的黃色溶液，其中FeCl3'6H20的摩爾濃度為0.1 mol/L ，醋酸鈉與 FeCl3'6H20的摩爾濃度比為4.24。將所得到的溶液加入500 ml高壓釜中，然后在 200 'C下晶化8小時(shí)。將高壓釜取出自然冷卻至室溫，將所得到的Fe:,O,懸濁液用乙 醇和去離子水各洗滌三次，洗滌時(shí)采用釹鐵硼永磁鐵分離出Fe.A固體。洗滌完成后 將所得到的Fe304固體重新分散到乙醇中并保存在磨口瓶中待用。上述步驟得到的 FeA的粒徑為260 nm，比飽和磁化強(qiáng)度o 8為85. 4 A m7kg。
稱(chēng)取O. 1 g上述Fe304加入到150 ml 0. 1 mol/L的剛03中，超聲10分鐘，磁分 離后用去離子水洗滌一次，磁分離出FeA。將所得到的FeA分散到100 ml 0.5 mol/L的葡萄糖溶液中，超聲20分鐘后將所得到懸濁液加入100 ml高壓釜中，在 180 'C下晶化8小時(shí)。晶化完成后用乙醇和去離子水各洗滌三次，所得產(chǎn)品命名為 FeA@C并重新分散到乙醇中并保存在磨口瓶中待用。上述步驟得到的Fe304@C的粒徑 約為280 nm，其中碳修飾層厚度為約10 nm，比飽和磁化強(qiáng)度o 5為72. 8 A m2/kg。 (2)磁性水滑石前體的合成及磁性復(fù)合氧化物的燒制
稱(chēng)取O. 1 g Fe304@C，分散到60 ml NaOH的甲醇溶液中，NaOH的摩爾濃度為 0.175 mol/L。上述懸濁液超聲30分鐘后得到溶液A并轉(zhuǎn)入到250 ml四口燒瓶中。 另稱(chēng)取Mg(N03)2 6H20和A1(N03)2 9H20加入到60 ml甲醇中，超聲至固體完全溶解 得到澄清溶液B，其中Mg(NO丄 6H20的摩爾濃度為0.05 mol/L， Mg(N03)2 6H20與 Al(NO丄 9H20的摩爾濃度比為2。在N2保護(hù)條件下將溶液B緩慢滴入溶液A中，并 采用0. 5 mol/L的NaOH或0. 5 mol/L的HCl溶液調(diào)整上述反應(yīng)溶液的pH至9. 5， 60 。C下劇烈攪拌。晶化48小時(shí)后得到灰黑色懸濁液，用脫C02去離子水洗滌三次(洗 滌過(guò)程中采用磁分離)，所得到的灰黑色固體分散到甲醇中保存，命名為 FeA@C@LDH。上述步驟得到的Fe304@C@LDH的粒徑約為340 nm，其中LDH層厚度約為 30 nm，比飽和磁化強(qiáng)度o s為54. 7 A mVkg。
將所得Fe304@C@LDH真空干燥，研磨后裝入焙燒管，預(yù)先通N2 30分鐘。在f^保 護(hù)條件下以1 'Omin—'升溫至500 °C，恒溫2小時(shí)，然后隨爐溫冷卻至室溫，得到 磁性納米復(fù)合氧化物記為Fe304@LD0。上述步驟得到的Fe304@LD0的粒徑范圍約為330 咖，其中LDO層厚度為25 nm，比飽和磁化強(qiáng)度o 5為14. 9 A m7kg。 (3)磁性納米復(fù)合粒子的制備
稱(chēng)取0.5 g去氧氟尿苷(DFUR)置于四口燒瓶中，預(yù)先通N2 20分鐘后加入100 ml脫C02去離子水。另稱(chēng)取0. 1 g Fe30JLD0加入燒瓶中，采用NaOH調(diào)節(jié)溶液pH值 為7.2， N2保護(hù)條件下，60 t:攪拌晶化24小時(shí)。產(chǎn)物采用脫C02去離子水離心洗滌 至pH值為7，然后真空下干燥得到灰黑色粉末，命名為Fe30JDFUR-LDH。上述步驟得 到的Fe30JDFUR-LDH的粒徑約為350 nm，其中DFUR-LDH層厚度為45 nm，載藥量為 9. 7 %，比飽和磁化強(qiáng)度o s為10.1 A mVkg,緩釋持效期約為6小時(shí)。
實(shí)施例4 (1) Fe304的制備及其表面修飾
稱(chēng)取FeCl3 6H20和醋酸鈉，加入400 ml乙二醇中并在室溫下攪拌至溶解形成分 散均勻的黃色溶液，其中FeC1^6H20的摩爾濃度為0.2 mol/L，醋酸鈉與 FeCl3*6H20的摩爾濃度比為4.24。將所得到的溶 加入500 ml高壓釜中，然后在200 r下晶化8小時(shí)。將高壓釜取出自然冷卻至室溫，將所得到的Fe304懸濁液用乙 醇和去離子水各洗滌三次，洗滌時(shí)采用釹鐵硼永磁鐵分離出FeA固體。洗滌完成后 將所得到的Fe304固體重新分散到乙醇中并保存在磨口瓶中待用。上述步驟得到的 Fe304的粒徑為430 nm，比飽和磁化強(qiáng)度o 8為88. 7 A mVkg。
稱(chēng)取O. 1 g上述Fe304加入到150 ml 0. 1 mol/L的HN03中，超聲10分鐘，磁分 離后用去離子水洗滌一次，磁分離出Fe304。將所得到的FeA分散到100 ml 0.5 mol/L的葡萄糖溶液中，超聲20分鐘后將所得到懸濁液加入100 ml高壓釜中，在 .180 t:下晶化8小時(shí)。晶化完成后用乙醇和去離子水各洗滌三次，所得產(chǎn)品命名為 Fe304@C并重新分散到乙醇中并保存在磨口瓶中待用。上述步驟得到的Fe304@C的粒徑 約為470 nm，其中碳修飾層厚度為約20 nm，比飽和磁化強(qiáng)度03為75.6 A m7kg。 (2)磁性水滑石前體的合成及磁性復(fù)合氧化物的燒制
稱(chēng)取0. 1 g Fe304@C,分散到60 ml NaOH的甲醇溶液中，NaOH的摩爾濃度為0. 35 mol/L。上述懸濁液超聲30分鐘后得到溶液A并轉(zhuǎn)入到250 ml四口燒瓶中。另稱(chēng)取 Mg(N03)2 6H20和Al (N03)2 ，加入到60 ml甲醇中，超聲至固體完全溶解得到澄清 溶液B，其中Mg(N03)2 6H20的摩爾濃度為0.1 raol/L， Mg(N03)2 6H20與 A1(N03)2 9H20的摩爾濃度比為2。在N2保護(hù)條件下將溶液B緩慢滴入溶液A中，并 采用0. 5 mol/L的NaOH或0. 5 mol/L的HC1溶液調(diào)整上述反應(yīng)溶液的pH至9. 5, 60 。C下劇烈攪拌。晶化48小時(shí)后得到灰黑色懸濁液，用脫C02去離子水洗滌三次(洗 滌過(guò)程中采用磁分離)，所得到的灰黑色固體分散到甲醇中保存，命名為 Fe30JC@LDH。上述步驟得到的Fe304@C@LDH的粒徑約為570 nm，其中LDH層厚度約為 50 nm，比飽和磁化強(qiáng)度o s為64. 1 A m7kg。
將所得Fe304@，LDH真空干燥，研磨后裝入焙燒管，預(yù)先通N2 30分鐘。在^保 護(hù)條件下以1 °C*min—'升溫至500 °C，恒溫2小時(shí)，然后隨爐溫冷卻至室溫，得到 磁性納米復(fù)合氧化物記為Fe30JLD0。上述步驟得到的Fe304@LD0的粒徑范圍約為500 nm，其中LDO層厚度為35 nm，比飽和磁化強(qiáng)度o 5為25. 2 A m7kg。 (3)磁性納米復(fù)合粒子的制備
稱(chēng)取0.5 g去氧氟尿苷(DFUR)置于四口燒瓶中，預(yù)先通& 20分鐘后加入100 ml脫C02去離子水。另稱(chēng)取0. 1 g FeA齓D0加入燒瓶中，采用NaOH調(diào)節(jié)溶液pH值 為7.2， N2保護(hù)條件下，60 r攪拌晶化24小時(shí)。產(chǎn)物采用脫C02去離子水離心洗滌 至pH值為7，然后真空下干燥得到灰黑色粉末，命名為FeA@DFUR-LDH。上述步驟得 到的Fe3OJDFUR-LDH的粒徑約為530 nm，其中DFUR-LDH層厚度約為50 nm，載藥量 為7. 5 %，比飽和磁化強(qiáng)度o 5為20. 4 A m7kg，緩釋持效期約為5小時(shí)。
實(shí)施例5 (1) Fe304的制備及其表面修飾
稱(chēng)取FeCl3 6H20和醋酸鈉，加入400 ml乙二醇中并在室溫下攪拌至溶解形成分 散均勻的黃色溶液，其中FeCl3*6H20的摩爾濃度為0.1 mol/L ，醋酸鈉與 FeCl3'6H20的摩爾濃度比為4.24。將所得到的溶液加入500 ml高壓釜中，然后在 200 'C下晶化8小時(shí)。將高壓釜取出自然冷卻至室溫，將所得到的Fe304懸濁液用乙 醇和去離子水各洗滌三次，洗滌時(shí)釆用釹鐵硼永磁鐵分離出Fe^固體。洗滌完成后 將所得到的Fe304固體重新分散到乙醇中并保存在磨口瓶中待用。上述步驟得到的Fe304的粒徑為260 nm，比飽和磁化強(qiáng)度o 8為85. 4 A m7kg。
稱(chēng)取O. 1 g上述Fe304加入到150 ml 0. 1 mol/L的H冊(cè)3中，超聲10分鐘，磁分 離后用去離子水洗滌一次，磁分離出Fe304。將所得到的Fe304分散到100 ml 0.5 mol/L的葡萄糖溶液中，超聲20分鐘后將所得到懸濁液加入100 ml高壓釜中，在 180 。C下晶化8小時(shí)。晶化完成后用乙醇和去離子水各洗滌三次，所得產(chǎn)品命名為 Fe304@C并重新分散到乙醇中并保存在磨口瓶中待用。上述步驟得到的Fe304@C的粒徑 約為280 nm，其中碳修飾層厚度為約10 nm，比飽和磁化強(qiáng)度o 8為72.8 A m7kg。 (2)磁性水滑石前體的合成及磁性復(fù)合氧化物的燒制
稱(chēng)取O. 1 g Fe304@C，分散到60 ml NaOH的甲醇溶液中，NaOH的摩爾濃度為 0.175 mol/L。上述懸濁液超聲30分鐘后得到溶液A并轉(zhuǎn)入到250 ml四口燒瓶中。 另稱(chēng)取Mg (N03) 2 6H20和Al (N03) 2 9H20加入到60ml甲醇中，超聲至固體完全溶解得 到澄清溶液B，其中Mg(N03)2 6H20的摩爾濃度為0.05 mol/L， Mg(N03)2 6H20與 A1(N03)2 9H20的摩爾濃度比為2。在N2保護(hù)條件下將溶液B緩慢滴入溶液A中，并 采用0. 5 mol/L的NaOH或0. 5 mol/L的HC1溶液調(diào)整上述反應(yīng)溶液的pH至9. 5， .6(TC下劇烈攪拌。晶化48小時(shí)后得到灰黑色懸濁液，用脫C02去離子水洗滌三次 (洗滌過(guò)程中采用磁分離)，所得到的灰黑色固體分散到甲醇中保存，命名為 Fe304@C@LDH。上述步驟得到的Fe304@C@LDH的粒徑約為340 nm，其中LDH層厚度約為 30 nm，比飽和磁化強(qiáng)度o s為54. 7 A m7kg。
將所得Fe304@C@LDH真空干燥，研磨后裝入焙燒管，預(yù)先通N2 30分鐘。在Nj呆 護(hù)條件下以1 'Omirf'升溫至500 °C，恒溫2小時(shí)，然后隨爐溫冷卻至室溫，得到 磁性納米復(fù)合氧化物記為Fe30JLD0。上述步驟得到的Fe力JLD0的粒徑范圍約為330 nm，其中LDO層厚度為15 nm，比飽和磁化強(qiáng)度o s為14. 9 A m7kg。 (3)磁性納米復(fù)合粒子的制備
稱(chēng)取0.5 g布洛芬(IBU)置于四口燒瓶中，預(yù)先通N2 20分鐘后加入100 ml 脫C02去離子水。另稱(chēng)取0. 1 g Fe304@LD0加入燒瓶中，采用NaOH調(diào)節(jié)溶液pH值為 10.0， N2保護(hù)條件下，60 'C攪拌晶化24小時(shí)。產(chǎn)物采用脫C02去離子水離心洗滌至 pH值為7，然后真空下干燥得到灰黑色粉末，命名為Fe30JIBU-LDH。上述步驟得到的 Fe304@IBU-LDH的粒徑約為330 nm，其中IBU-LDH層厚度約為35 nm，載藥量為11.9 %，比飽和磁化強(qiáng)度05為11.9 A*m7kg,緩釋持效期約為7小時(shí)。
實(shí)施例6 (1) Fe304的制備及其表面修飾
稱(chēng)取FeCl3'6H20和醋酸鈉，加入400 ml乙二醇中并在室溫下攪拌至溶解形成分 散均勻的黃色溶液，其中FeCl3*6H20的摩爾濃度為0.1 mol/L ，醋酸鈉與 FeCl3*6H20的摩爾濃度比為4.24。將所得到的溶液加入500 ml高壓釜中，然后在 200 'C下晶化8小時(shí)。將高壓釜取出自然冷卻至室溫，將所得到的FeA懸濁液用乙 醇和去離子水各洗滌三次，洗滌時(shí)采用釹鐵硼永磁鐵分離出Fe304固體。洗滌完成后 將所得到的FeA固體重新分散到乙醇中并保存在磨口瓶中待用。上述步驟得到的 Fe304的粒徑為260 nm，比飽和磁化強(qiáng)度o 3為85. 4 A m7kg。
稱(chēng)取O. 1 g上述Fe304加入到150 ml 0. 1 mol/L的,03中，超聲10分鐘，磁分 離后用去離子水洗滌一次，磁分離出Fe304。將所得到的FeA分散到100 ml 0.5
11mol/L的葡萄糖溶液中，超聲20分鐘后將所得到懸濁液加入100 ml高壓釜中，在 180 。C下晶化8小時(shí)。晶化完成后用乙醇和去離子水各洗滌三次，所得產(chǎn)品命名為 Fe304@C并重新分散到乙醇中并保存在磨口瓶中待用。上述步驟得到的Fe30JC的粒徑 約為280 nm，其中碳修飾層厚度為約10 ，，比飽和磁化強(qiáng)度o s為72. 8 A m7kg。 (2)磁性水滑石前體的合成及磁性復(fù)合氧化物的燒制
稱(chēng)取O. 1 g Fe304@C，分散到60 ml NaOH的甲醇溶液中，NaOH的摩爾濃度為 0.0875 mol/L。上述懸濁液超聲30分鐘后得到溶液A并轉(zhuǎn)入到250 ml四口燒瓶 中。另稱(chēng)取Mg(N03)2 6H20和A1(N03)2 ，加入到60 m]甲醇中，超聲至固體完全 溶解得到澄清溶液B，其中Mg(N03)2 6H20的摩爾濃度為0.025 mol/L ， Mg(N03)2 6H20與Al(亂)2 9H20的摩爾濃度比為2。在&保護(hù)條件下將溶液B緩慢滴 入溶液A中，并采用0. 5 mol/L的NaOH或0. 5 mol/L的HCl溶液調(diào)整上述反應(yīng)溶液 的pH至9.5， 60 'C下劇烈攪拌。晶化48小時(shí)后得到灰黑色懸濁液，用脫0)2去離子 水洗滌三次(洗滌過(guò)程中采用磁分離)，所得到的灰黑色固體分散到甲醇中保存，命 名為Fe30JC@LDH。上述步驟得到的Fe30JClDH的粒徑約為320 nm，其中LDH層厚度 約為20 nm，比飽和磁化強(qiáng)度o 5為61. 2 A m2/kg。
將所得Fe30JC@LDH真空干燥，研磨后裝入焙燒管，預(yù)先通N2 30分鐘。在N"呆 護(hù)條件下以1 °C*min—'升溫至500 °C，恒溫2小時(shí)，然后隨爐溫冷卻至室溫，得到 磁性納米復(fù)合氧化物記為Fe必齓D0。上述步驟得到的Fe304@LD0的粒徑范圍約為310 咖，其中LDO層厚度約為15 nm，比飽和磁化強(qiáng)度o s為11. 5 A m7kg。 (3)磁性納米復(fù)合粒子的制備
稱(chēng)取O. 5 g去氧氟尿苷(DFUR)置于四口燒瓶中，預(yù)先通N2 20分鐘后加入100 ml脫C02去離子水。另稱(chēng)取0. 1 g Fe30JLD0加入燒瓶中，采用NaOH調(diào)節(jié)溶液pH值 為7.2， N2保護(hù)條件下，70 t:攪拌晶化24小時(shí)。產(chǎn)物采用脫C(X去離子水離心洗滌 至pH值為7，然后真空下干燥得到灰黑色粉末，命名為Fe,0JDFUR-LDH。上述步驟得 到的Fe304@DFUR-LDH的粒徑約為300 nm，其中DFUR-LDH層厚度約為20 run,載藥量 為7. 2 %，比飽和磁化強(qiáng)度o 8為9. 4 A mVkg,緩釋持效期約為1. 5小時(shí)。
權(quán)利要求
1.一種基于Fe3O4和水滑石的核殼型磁性納米復(fù)合粒子，其特征在于，磁性納米復(fù)合粒子具有典型的核殼結(jié)構(gòu)，其成分為Fe3O4@drug-LDH，其質(zhì)量百分含量為Fe3O450％～85％；drug-LDH15％～50％，drug6％～15％，均為質(zhì)量百分?jǐn)?shù)；其中drug-LDH為IBU-LDH，DIC-LDH和DFUR-LDH中的一種；所述的IBU表示布洛芬陰離子；DIC表示雙氯酚酸陰離子；DFUR表示去氧氟尿苷陰離子；磁性藥物-無(wú)機(jī)納米復(fù)合粒子的緩釋持效期為1.5～8.5h；比飽和磁化強(qiáng)度為8.7～20.4A·M2/Kg。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的核殼型磁性納米復(fù)合粒子，其特征在于，核殼結(jié)構(gòu)的殼 層為藥物插層水滑石，晶體結(jié)構(gòu)為類(lèi)水滑石材料的超分子晶體結(jié)構(gòu)，其厚度由改變 Fe3O4和鎂鋁水滑石的含量在20-50nm的區(qū)間內(nèi)進(jìn)行調(diào)變；核層是Fe304納米粒子，其 粒徑在100-430nm的區(qū)間內(nèi)進(jìn)行調(diào)變。
3. —種制備權(quán)利要求1所述的基于Fe304和鎂鋁水滑石的核殼型磁性藥物-無(wú)機(jī)納 米復(fù)合粒子的方法，其特征在于，工藝為(1) Fe304的制備及其表面修飾稱(chēng)取FeCly6H20和醋酸鈉，加入400 ml乙二醇中并在室溫下攪拌至溶解形成分 散均勻的黃色溶液，其中FeCl3，6H20的摩爾濃度為0.0125 0.2 mol/L，醋酸鈉與 FeCly6H20的摩爾濃度比為4.24;將所得到的溶液加入500 ml高壓釜中，然后在200 'C下晶化8h。將高壓釜取出自然冷卻至室溫，將所得到的Fe304懸濁液用乙醇和去離 子水各洗滌三次，洗滌時(shí)采用釹鐵硼永磁鐵分離出Fe304固體。洗滌完成后將所得到的 Fe304固體重新分散到乙醇中并保存在磨口瓶中待用；稱(chēng)取0.1 g上述Fe304加入到150 ml 0.1 mol/L的HN03中，超聲10分鐘，磁分 離后用去離子水洗滌一次，磁分離出Fe304。將所得到的Fe304分散到100 ml 0.5 mol/L 的葡萄糖溶液中，超聲20分鐘后將所得到懸濁液加入100ml高壓釜中，在180 'C下 晶化8h;晶化完成后用乙醇和去離子水各洗滌三次，所得產(chǎn)品命名為Fe304⑨C并重 新分散到乙醇中并保存在磨口瓶中待用。(2) 磁性水滑石前體的合成及磁性復(fù)合氧化物的燒制稱(chēng)取0.1 g Fe304@C，分散到60 ml NaOH的甲醇溶液中，NaOH的摩爾濃度為 0.0875 0.35 mol/L。上述懸濁液超聲30分鐘后得到溶液A并轉(zhuǎn)入到250 ml四口燒 瓶中。另稱(chēng)取Mg(N03)2'6H20和A1(N03)2'9H20加入到60 ml甲醇中，超聲至固體完全溶解得到澄清溶液B，其中Mg(N03)2'6H20的摩爾濃度為0.025 0.1 mol/L， Mg(N03)2'6H20與A1(N03)2'9H20的摩爾濃度比為2;在N2保護(hù)條件下將溶液B緩慢 滴入溶液A中，并采用0.5 mol/L的NaOH或0.5 mol/L的HCl溶液調(diào)整上述反應(yīng)溶 液的pH至9.5， 60 'C下劇烈攪拌。晶化48 h后得到灰黑色懸濁液，用脫(202去離子 水洗滌三次，所得到的黑色固體分散到甲醇中保存，命名為Fe304(^C(^LDH;將所得Fe304@C@LDH真空干燥，研磨后裝入焙燒管，預(yù)先通N2 30分鐘；在 N2保護(hù)條件下以1 5 'Omin"升溫至500 °C，恒溫2 h，然后隨爐溫冷卻至室溫，得 到磁性納米復(fù)合氧化物記為Fe304@LDO;(3)磁性藥物-無(wú)機(jī)納米復(fù)合粒子的制備稱(chēng)取0.5 g藥物置于四口燒瓶中，預(yù)先通N2 20分鐘后加入100ml脫CO2去離 子水。另稱(chēng)取0.1 g Fe304@LDO加入燒瓶中，采用NaOH調(diào)節(jié)溶液pH值為7.2 ,12.8， N2保護(hù)條件下，60 70 'C攪拌晶化24 h。產(chǎn)物采用脫C02去離子水離心洗滌至pH 值為7，然后真空下干燥得到黑色粉末，命名為Fe304⑨Dmg-LDH;所還的藥物為布洛 芬，或雙氯酚酸，或去氧氟尿苷。
全文摘要
一種基于Fe₃O₄和水滑石的核殼型磁性納米復(fù)合粒子及其制備方法，屬于磁性納米材料技術(shù)和藥物緩控釋技術(shù)領(lǐng)域。磁性納米復(fù)合粒子具有典型的核殼結(jié)構(gòu)。其制備是采用溶劑熱法預(yù)先制備出粒徑可控且分布均勻的納米四氧化三鐵粒子，然后在其表面包覆一層富含羥基的有機(jī)碳。通過(guò)共沉淀自組裝在其表面進(jìn)一步包覆不同厚度的無(wú)機(jī)陰離子插層水滑石，經(jīng)過(guò)焙燒得到具有核殼結(jié)構(gòu)的磁控靶向藥物載體，然后借助水滑石結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)記憶效應(yīng)負(fù)載抗炎藥或抗癌藥得到一種具有核殼結(jié)構(gòu)和磁靶向緩控釋性能的磁性納米載藥粒子。優(yōu)點(diǎn)在于制備了一種新型的磁性納米復(fù)合粒子，其粒徑分布均勻，核殼結(jié)構(gòu)完整。
文檔編號(hào)A61K9/14GK101647780SQ20091009322
公開(kāi)日2010年2月17日 申請(qǐng)日期2009年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月23日
發(fā)明者慧 張, 盤(pán)登科, 婷 范, 陳建剛 申請(qǐng)人:北京化工大學(xué)