專利名稱：一種高純度epa-e、dha-e的多烯酸乙酯乳劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種高純度EPA-E、 DHA-E的多烯酸乙酯乳劑。
背景技術(shù)：
海洋魚油因含有一定量的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，近年來 被添加到腸內(nèi)營養(yǎng)劑中用于手術(shù)、危重癥、創(chuàng)傷、燒傷、腫瘤等患者的免疫營養(yǎng)支持與治療。 外源補充二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)可以調(diào)控人體的炎癥應(yīng)激反應(yīng)，增 強免疫功能。對手術(shù)、危重癥、創(chuàng)傷、燒傷等患者的感染、住院時間及預(yù)后均產(chǎn)生顯著的有 益影響。此外，近年研究結(jié)果顯示，二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)對抑制 腫瘤發(fā)生、惡性增殖及促進腫瘤細(xì)胞凋亡均具有重要作用，二者還有協(xié)同化療作用，其中以 二十二碳六烯酸(DHA)的化療增敏作用最強。對于腫瘤化療、惡病質(zhì)及姑息治療等具有有 益的作用?，F(xiàn)有腸內(nèi)營養(yǎng)產(chǎn)品一般通過添加一定量的魚油(甘油三酯型)混合制成乳劑，來 提供二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)進行免疫營養(yǎng)治療，但存在如下缺點
1、有效成分純度低影響人體吸收和利用 首先，魚油屬動物脂肪，為甘油三酯結(jié)構(gòu)，含有二十幾種脂肪酸，根據(jù)魚的種類、 捕撈區(qū)域和季節(jié)的不同，其含有的各種脂肪酸的數(shù)量、含量也不同。其中飽和脂肪酸占 20% _30%，單不飽和脂肪酸占30% -60X，EPA和DHA占10% -20% ，以及很少量的其它多 不飽和脂肪酸。飽和脂肪酸可升高患者的血清甘油三酯水平，加重患者的代謝負(fù)擔(dān)；單不飽 和脂肪酸屬中性脂肪與免疫營養(yǎng)支持與治療無關(guān)，其它多不飽和脂肪酸如花生四烯酸(AA) 與二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)競爭相同的代謝酶，減少人體對二十碳五 烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的有效利用。因此，魚油中除二十碳五烯酸(EPA)和 二十二碳六烯酸(DHA)以外的飽和脂肪酸及單不飽和脂肪酸及多不飽和脂肪酸，對上述患 者無明確治療意義，甚至有害。 其次，在魚油的生產(chǎn)、加工及存儲過程中還會產(chǎn)生和富集非脂肪酸類的雜質(zhì)(l) 異味包括不飽和烯、醛、酮類等化合物；(2)過氧化物如丙二醛、聚合物；(3)重金屬；(4) 海洋污染物等，對人體有害，影響患者治療。
2、使用受限 現(xiàn)有技術(shù)將魚油做為配方事先與普通腸內(nèi)營養(yǎng)劑混合制成乳劑使用，例如在 200mL含有蛋白質(zhì)、脂肪等能量物質(zhì)的普通腸內(nèi)營養(yǎng)劑添加魚油，其中EPA、 DHA約占總重 量的0. 3% 。由于有效成分(EPA、 DHA)含量很低且無法調(diào)整EPA、 DHA 二者的比例，很難準(zhǔn) 確計算EPA、 DHA添加劑量，特別是難以根據(jù)患者的病情和體重調(diào)整二十碳五烯酸(EPA)和 二十二碳六烯酸(DHA)的用量及EPA、DHA兩者之間的比例。但是手術(shù)、危重癥、創(chuàng)傷、燒傷、 腫瘤等各類患者有著不同的病理及代謝改變，對免疫營養(yǎng)物質(zhì)(EPA、DHA)的需求量不同， 實施免疫營養(yǎng)治療需要達到最低限量，才能發(fā)揮EPA、DHA免疫調(diào)節(jié)的作用，免疫營養(yǎng)(EPA、 DHA)攝入劑量過低或不合理，將直接導(dǎo)致免疫營養(yǎng)治療無效。例如患者根據(jù)病情需要增 加二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的用量時，按照現(xiàn)有技術(shù)只能多次、大量服用添加魚油配方的腸內(nèi)營養(yǎng)劑，因而導(dǎo)致蛋白質(zhì)、脂肪等能量物質(zhì)的過量供給，引起患者代
謝紊亂，加重器官的負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致患者出現(xiàn)各種代謝綜合癥及并發(fā)癥。 3、氧化變質(zhì)問題 二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)為高度不飽和脂肪酸極易氧化變 質(zhì)。現(xiàn)有技術(shù)制成的含魚油的腸內(nèi)乳劑。由于魚油本身雜質(zhì)較多，同時又與其他各類營養(yǎng) 物質(zhì)混合，可加速二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)在產(chǎn)品中的氧化和酸敗，影 響療效，甚至導(dǎo)致免疫營養(yǎng)治療失敗。 總之，現(xiàn)有技術(shù)無論是腸內(nèi)還是腸外給予患者補充EPA和DHA進行免疫營養(yǎng)治療 均存在上述問題，而且腸外途徑補充EPA、 DHA還大大增加了患者感染的危險。目前未見含 高純度二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)和二十二碳六烯酸乙酯(DHA-E)的多烯酸乙酯乳劑，單 獨或配合其他腸內(nèi)營養(yǎng)劑使用，給予患者補充EPA和DHA的報導(dǎo)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種含高純度EPA-E、 DHA-E的多烯酸乙酯乳劑，裝量小 7-10mL/瓶、單獨包裝，可單獨或組件使用，提高人體對EPA、DHA的利用率，有效減緩乳劑中 二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的氧化變質(zhì)，可準(zhǔn)確計算患者補充EPA、 DHA 的劑量及EPA、 DHA 二者的比例。 本發(fā)明是申請人于2005年2月6日提交的中國發(fā)明專利"高含量多烯酸乙酯的 制備方法及其設(shè)備"(專利號200510011320.8 ;
公開日:2006年8月9日；授權(quán)日2009年 1月23日)的系列申請，本發(fā)明是在其上的進一步發(fā)明，此專利的全文被本發(fā)明引用。
在上述專利中，申請人提供了一種高含量多烯酸乙酯的制備方法及其設(shè)備，其是 將中含量的多烯酸乙酯原料通過無熱源的掃底和液體物料真空揮發(fā)裝置在精餾塔的揮發(fā) 釜中進行真空附膜揮發(fā)并在填料精餾塔中精餾后獲得純度在80%以上的高含量產(chǎn)品。利用 本發(fā)明提供的方法和設(shè)備，可以獲得EPA-E和DHA-E的總含量按重量百分比計為80%以上 的原液產(chǎn)品，其中EPA-E和DHA-E比例可以通過控制精餾塔的回流比來獲得不同比例的產(chǎn) 品。其制造方法在該專利的說明書部分以及精餾的通用技術(shù)中已有詳述，在此不再贅述。
本發(fā)明的技術(shù)方案提供一種高純度EPA-E、 DHA-E的多烯酸乙酯乳劑，其中所述乳 劑含高純度EPA-E、 DHA-E的多烯酸乙酯原液，其中EPA-E、 DHA-E占多烯酸乙酯原液的重量 百分比為80%以上，且EPA-E與DHA-E的重量比為5 : 1 1 : 38。
上述多烯酸乙酯乳劑，其中所述EPA-E與DHA-E的重量比優(yōu)選為2. 5 : 1 1 : 2.5，更符合臨床應(yīng)用需要。 上述多烯酸乙酯乳劑，其中所述乳劑中還含有抗氧化劑和乳化齊U。所述抗氧化劑 為維生素E或維生素C棕櫚酸酯。所述乳化劑為磷脂類乳化劑，優(yōu)選卵磷脂。此外，卵磷脂 還有增強維生素E抗氧化及促進人體吸收EPA-E、 DHA-E的作用。
上述多烯酸乙酯乳劑的制備方法，包括以下步驟
(1)預(yù)混攪拌所述高純度EPA-E、 DHA-E原液25-45g/100g ;
抗氧化劑0. 3-0. 5g/100g ;
乳化劑3-5g/100g ;
4
將高純度EPA-E、 DHA-E多烯酸乙酯原液加入乳化劑、抗氧化劑在攪拌釜中抽真空 (優(yōu)選20kpa-80kpa)，攪拌10-20分鐘使其完全溶解。 用脫氧純化水補足lOOg ;在真空下(優(yōu)選20kpa-80kpa)高速攪拌(優(yōu)選 2400rpm) 10-20分鐘預(yù)混； (2)高壓均質(zhì)在氮氣保護下，將上述預(yù)混液體先在120-180kg/cm2均質(zhì)3_5次；然 后在420-480kg/cm2均質(zhì)3-5次； (3)灌裝將容器抽真空后，在氮氣的保護下灌裝，封蓋；
(4)滅菌在115-125。C，滅菌10分鐘，冷卻降溫。 還可以包括步驟檢驗無沉淀、油滴、分層現(xiàn)象，于2(TC下，避光保存。
由于二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)極易氧化變質(zhì)，因此添加維生 素E可以抗氧化，提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性。卵磷脂在本技術(shù)方案中不僅做為乳化劑，更重要的是 它還具有提高維生素E的抗氧化效果和促進人體吸收二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯 酸(DHA)的作用。由于抗氧化是本生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵，因此，純化水中的含氧量也應(yīng)盡量減 少，其中所述的脫氧純化水為事先將純化水進行脫氧處理后得到的脫氧純化水，脫氧處理 可以采用常規(guī)處理方式，如熱力除氧、真空除氧和化學(xué)除氧等。本發(fā)明優(yōu)選采用熱力除氧或 真空除氧。本發(fā)明使用的脫氧純化水中的殘氧量應(yīng)小于0. 5ppm。 上述技術(shù)方案具有如下優(yōu)點通過采用高純度EPA-E、 DHA-E制備多烯酸乙酯口 服乳劑，大大去除魚油的脂肪酸類雜質(zhì)和非脂肪類雜質(zhì)，減少不良反應(yīng)，提高患者吸收和利 用EPA、 DHA的效率；使用靈活方便，可根據(jù)患者的病情、體重調(diào)整EPA、 DHA的需要量，以及 EPA、 DHA兩者之間的比例。此外本發(fā)明制備的口服乳劑由于使用高純度EPA-E、 DHA-E乙 酯(含EPA-E、DHA-E總80%以上)做為原料，可以做到裝量小7-10mL/瓶，單獨包裝、組件 使用，提高人體對EPA、DHA的利用率，有效減緩乳劑中二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯 酸(DHA)的氧化變質(zhì)?？蓽?zhǔn)確計算患者補充EPA、 DHA的劑量及調(diào)整EPA、 DHA 二者的比例。 劑型簡單，單獨或與其它普通腸內(nèi)營養(yǎng)劑混合使用，用于上述患者口服或管飼補充二十碳 五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例，對本發(fā)明的具體實施方式
作進一步詳細(xì)描述。
以下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。
實施例1 : 高純度EPA-E、 DHA-E多烯酸乙酯原液30g (其中EPA-E與DHA-E的重量比為 2. 5 : 1)，卵磷脂3g，維生素E 0. 3g，加脫氧的純化水至100g。 (1)預(yù)混攪拌將高純度EPA-E、 DHA-E多烯酸乙酯原液加入卵磷脂、維生素E在 攪拌釜中抽真空(80kpa)，攪拌15分鐘使其完全溶解。用脫氧純化水補足100g ;在真空下 (60kpa)高速攪拌(2400rpm) 17分鐘預(yù)混； (2)高壓均質(zhì)在氮氣保護下，將上述預(yù)混液體先在150kg/cm2壓力下均質(zhì)3次；然
后在450kg/cm2壓力下均質(zhì)3次，得到乳白色的乳劑。 (3)灌裝將瓶抽真空后，在氮氣的保護下灌裝，封蓋。 (4)滅菌在12(TC，滅菌10分鐘，冷卻降溫。
5
(5)檢驗無沉淀、油滴、分層現(xiàn)象，于2(TC下，避光保存。
實施例2 : 高純度EPA-E、 DHA-E多烯酸乙酯原液35g (其中EPA-E與DHA-E的重量比為1 : 1.36)，卵磷脂4g，維生素E 0.4g，加脫氧的純化水至100g。 (1)預(yù)混攪拌將高純度EPA-E、 DHA-E多烯酸乙酯原液加入卵磷脂、維生素E在攪拌釜中抽真空(80kpa)，攪拌11分鐘使其完全溶解。用脫氧純化水補足100g ;在真空下(60kpa)高速攪拌(2400rpm) 13分鐘預(yù)混； (2)高壓均質(zhì)在氮氣保護下，將上述預(yù)混液體先在160kg/cm2壓力下均質(zhì)4次；然
后在430kg/cm2壓力下均質(zhì)4次，得到乳白色的乳劑。 (3)灌裝將瓶抽真空后，在氮氣的保護下灌裝，封蓋。 (4)滅菌在120°C ，滅菌10分鐘，冷卻降溫。 (5)檢驗無沉淀、油滴、分層現(xiàn)象，于2(TC下，避光保存。 實施例3 : 高純度EPA-E、 DHA-E多烯酸乙酯原液35g (其中EPA-E與DHA-E的重量比為1 : 2. 5)，卵磷脂5g，維生素E 0. 5g，加脫氧的純化水至100g。 (1)預(yù)混攪拌將高純度EPA-E、 DHA-E多烯酸乙酯原液加入卵磷脂、維生素E在攪拌釜中抽真空(80kpa)，攪拌12分鐘使其完全溶解。用脫氧純化水補足100g ;在真空下(60kpa)高速攪拌(2400rpm) 18分鐘預(yù)混； (2)高壓均質(zhì)在氮氣保護下，將上述預(yù)混液體先在130kg/cm2壓力下均質(zhì)5次；然
后在460kg/cm2壓力下均質(zhì)3次，得到乳白色的乳劑。 (3)灌裝將瓶抽真空后，在氮氣的保護下灌裝，封蓋。 (4)滅菌在120。C，滅菌10分鐘，冷卻降溫。
(5)檢驗無沉淀、油滴、分層現(xiàn)象，于2(TC下，避光保存。 實施例4 : 高純度EPA-E、 DHA-E多烯酸乙酯原液40g (其中EPA-E與DHA-E的重量比為5:1)，卵磷脂5g，維生素E 0. 5g，加脫氧的純化水至100g。 (1)預(yù)混攪拌將高純度EPA-E、 DHA-E多烯酸乙酯原液加入卵磷脂、維生素E在攪拌釜中抽真空(80kpa)，攪拌12分鐘使其完全溶解。用脫氧純化水補足100g ;在真空下(60kpa)高速攪拌(2400rpm) 18分鐘預(yù)混； (2)高壓均質(zhì)在氮氣保護下，將上述預(yù)混液體先在130kg/cm2壓力下均質(zhì)5次；然
后在460kg/cm2壓力下均質(zhì)3次，得到乳白色的乳劑。 (3)灌裝將瓶抽真空后，在氮氣的保護下灌裝，封蓋。 (4)滅菌在120°C ，滅菌10分鐘，冷卻 溫。 (5)檢驗無沉淀、油滴、分層現(xiàn)象，于2(TC下，避光保存。 實施例5 : 高純度EPA-E、 DHA-E多烯酸乙酯原液45g (其中EPA-E與DHA-E的重量比為1 : 38)，卵磷脂5g，維生素C棕櫚酸酯0. 5g，加脫氧的純化水至100g。
(1)預(yù)混攪拌將高純度EPA-E、DHA-E多烯酸乙酯原液加入卵磷脂、維生素C棕櫚酸酯在攪拌釜中抽真空(80kpa)，攪拌14分鐘使其完全溶解。用脫氧純化水補足100g ;在真空下(60kpa)高速攪拌(2400rpm) 16分鐘預(yù)混； (2)高壓均質(zhì)在氮氣保護下，將上述預(yù)混液體先在130kg/cm2壓力下均質(zhì)3次；然
后在460kg/cm2壓力下均質(zhì)3次，得到乳白色的乳劑。 (3)灌裝將瓶抽真空后，在氮氣的保護下灌裝，封蓋。 (4)滅菌在12(TC，滅菌10分鐘，冷卻降溫。 (5)檢驗無沉淀、油滴、分層現(xiàn)象，于2(TC下，避光保存。 由以上實施例可以看出，本發(fā)明實施例通過采用高純度EPA-E、 DHA-E多烯酸乙酯做為原料，可以做到濃度高(含多烯酸乙酯25%-45%)、裝量小(7-10mL/瓶)，單獨包裝、單獨或組件使用，有效減緩二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的氧化變質(zhì)。其劑型簡單，單獨或與其它普通腸內(nèi)營養(yǎng)劑混合使用，用于患者口服或管飼補充二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。有效成分(EPA、DHA)含量高，可以準(zhǔn)確計算EPA、DHA添加劑量，可根據(jù)患者的病情和體重調(diào)整二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的用量及二者的比例?？梢愿鶕?jù)手術(shù)、危重癥、創(chuàng)傷、燒傷、腫瘤等各類患者有著不同的病理及代謝改變，對免疫營養(yǎng)物質(zhì)(EPA、 DHA)的需求量不同，來實施免疫營養(yǎng)治療需要達到的最低限量，充分發(fā)揮EPA、DHA免疫調(diào)節(jié)的作用。大大避免了現(xiàn)有臨床應(yīng)用中魚油脂肪乳雜質(zhì)多，影響EPA、 DHA吸收的問題，以及治療時需大量服用添加魚油配方的腸內(nèi)營養(yǎng)劑，導(dǎo)致蛋白質(zhì)、脂肪等能量物質(zhì)的過量供給，引起患者代謝紊亂，加重器官的負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致患者出現(xiàn)各種代謝綜合癥的使用受限問題以及EPA、DHA氧化變質(zhì)等問題。 以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明技術(shù)原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護范圍。
權(quán)利要求
一種高純度EPA-E、DHA-E的多烯酸乙酯乳劑，其特征在于，所述乳劑含高純度EPA-E、DHA-E的多烯酸乙酯原液，其中EPA-E、DHA-E占多烯酸乙酯原液的重量百分比為80％以上，且EPA-E與DHA-E的重量比為5∶1～1∶38。
2. 如權(quán)利要求1所述的多烯酸乙酯乳劑，其特征在于，所述EPA-E與DHA-E的重量比 為2. 5 : 1 1 : 2. 5。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的多烯酸乙酯乳劑，其特征在于，所述的乳劑中還含有抗氧化 劑和乳化劑。
4. 如權(quán)利要求3所述的多烯酸乙酯乳劑，其特征在于，所述的抗氧化劑為維生素E或維 生素C棕櫚酸酯。
5. 如權(quán)利要求3所述的多烯酸乙酯乳劑，其特征在于，所述的乳化劑為卵磷脂。
6. 權(quán)利要求1所述的多烯酸乙酯乳劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1) 預(yù)混攪拌所述高純度EPA-E、 DHA-E多烯酸乙酯原液25-45g/100g ; 抗氧化劑0. 3-0. 5g/100g ; 乳化劑3-5g/100g ;將高純度EPA-E、 DHA-E多烯酸乙酯原液加入乳化劑、抗氧化劑在真空下攪拌使其完全 溶解；用脫氧純化水補足100g，在真空下高速攪拌預(yù)混；(2) 高壓均質(zhì)在氮氣保護下，將上述預(yù)混液體先在120-180kg/cm2均質(zhì)3_5次；然后 在420-480kg/cm2均質(zhì)3_5次；(3) 灌裝將容器抽真空后，在氮氣的保護下灌裝，封蓋；(4) 滅菌在115-125。C，滅菌10分鐘，冷卻降溫。
7. 如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中的真空度為 20kpa-80kpa。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種高純度二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)、二十二碳六烯酸乙酯(DHA-E)的多烯酸乙酯乳劑，所述乳劑中的多烯酸乙酯含EPA-E和DHA-E的總含量按重量百分比計為80％以上，且EPA-E與DHA-E的重量比為5∶1～1∶38。本發(fā)明乳劑濃度高(含多烯酸乙酯25％-45％)、裝量小7-10mL/瓶，單獨包裝，可單獨或組件使用，提高人體對EPA、DHA的利用率，有效減緩乳劑中二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的氧化變質(zhì)，可準(zhǔn)確計算患者補充EPA、DHA的劑量及調(diào)整EPA、DHA二者的比例?？蓡为毣蚺c其它普通腸內(nèi)營養(yǎng)劑混合使用，用于患者口服或管飼補充二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。
文檔編號A61P3/00GK101695487SQ20091009306
公開日2010年4月21日 申請日期2009年9月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月22日
發(fā)明者劉榮逵, 潘明 申請人:北京百慧生化制藥有限責(zé)任公司;