專(zhuān)利名稱(chēng)：一種透皮給藥組合制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種透皮給藥組合制劑。

背景技術(shù)：
左旋肉堿又稱(chēng)肉毒堿，維生素BT，化學(xué)名是L-β-羥基-Y-三甲胺丁酸，極易 溶于水，是人類(lèi)必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，是一種與體內(nèi)脂肪酸代謝有關(guān)的化合物。左旋肉堿作 為載體以脂酰肉堿的形式將長(zhǎng)鏈脂肪酸從線粒體膜外運(yùn)送到膜內(nèi)，起到促進(jìn)脂肪酸代謝 以供人體組織需要的功能。臨床研究發(fā)現(xiàn)心血管系統(tǒng)疾病、糖尿病、肝病、腎病以及肌 肉運(yùn)動(dòng)障礙患者，都伴有體內(nèi)左旋肉堿缺乏現(xiàn)象。人體本身具有合成左旋肉堿的能力， 但對(duì)于老人和嬰兒來(lái)說(shuō)，由于體內(nèi)缺乏生成左旋肉堿所需要的酶，比較容易產(chǎn)生左旋肉 堿缺乏癥。隨著科技的發(fā)展，醫(yī)學(xué)家們對(duì)左旋肉堿及其衍生物的作用進(jìn)行了進(jìn)一步的研 究，發(fā)現(xiàn)左旋肉堿的多種臨床作用，如改善心肌缺血狀況和心律失調(diào)、減少心肌梗塞引 起的心損傷。另外，左旋肉堿還對(duì)脂肪肝、腎病、高血脂以及糖尿病引發(fā)的并發(fā)癥等疾 病均有很好的療效。左旋肉堿衍生物也有重要的功能，能治療心腦血管病、記憶力衰 退、老年癡呆等疾病。左旋肉堿或其衍生物正引起人們極大的興趣與關(guān)注。目前，含左旋肉堿的藥物制劑通常為適合口服給藥的片劑、膠囊等劑型，然而 由于口服給藥時(shí)藥物在胃腸道的降解和肝臟首過(guò)效應(yīng)，導(dǎo)致藥物的生物利用度降低，并 且具有波動(dòng)性，僅為3-15%。另外一種常見(jiàn)的劑型是適合于靜脈注射給藥的注射劑。 靜脈注射雖然有效，但是注射點(diǎn)容易造成皮膚局部損傷、出血，同時(shí)，藥物代謝速度過(guò) 快，導(dǎo)致達(dá)到藥效時(shí)間短暫。因此不適合長(zhǎng)期以及慢性疾病的治療。因此，傳統(tǒng)的經(jīng)口 服和靜脈注射的給藥方式均不是左旋肉堿或其衍生物最為理想的給藥方式。一種新型的給藥途徑是透皮給藥。透皮給藥技術(shù)可以使藥物以相對(duì)恒定的速度 通過(guò)皮膚，經(jīng)毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)，起到全身以及局部治療作用。但是，皮膚角質(zhì) 層作為人體的天然屏障，使得親水性強(qiáng)的藥物很難穿越皮膚進(jìn)入體內(nèi)。因此，為了克服 人體皮膚對(duì)藥物進(jìn)入體內(nèi)的障礙，增進(jìn)藥物滲透性，需要結(jié)合有效的經(jīng)皮促滲技術(shù)。目 前，常用的促滲技術(shù)有化學(xué)促滲劑、電致孔、離子導(dǎo)入、微針以及超聲。如其中具有一 定陣列的微針給藥系統(tǒng)作用皮膚后，留下微小的親水孔道，小分子的藥物會(huì)以較高的滲 透速率進(jìn)入體內(nèi)產(chǎn)生治療作用，并且不會(huì)留下皮膚創(chuàng)傷。但是目前還沒(méi)有適合于左旋肉 堿的特別有效的透皮給藥制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服目前的左旋肉堿藥物制劑給藥方式存在的缺點(diǎn)，提供一種 適合于左旋肉堿和/或其衍生物透皮給藥的透皮給藥組合制劑，從而使大量左旋肉堿和/ 或其衍生物長(zhǎng)時(shí)間緩慢和有效的釋放到體內(nèi)。本發(fā)明的目的是應(yīng)用微針輔助透皮給藥的方式來(lái)增加左旋肉堿的生物利用度以 及藥物在各組織臟器中的含量，提供一種優(yōu)于傳統(tǒng)口服給藥以及靜脈注射給藥方式的左旋肉堿組合制劑。本發(fā)明提供了一種透皮給藥組合制劑，其中，該透皮給藥組合制劑包括微針陣 列和凝膠制劑，該凝膠制劑中含有左旋肉堿和/或其衍生物。根據(jù)本發(fā)明的一種實(shí)施方式，本發(fā)明的透皮給藥組合制劑中，所述微針的截面 形狀是圓錐形或多面錐形，微針的高度在50-400微米之間，針尖直徑在100納米-10微 米之間，微針最大截面的錐角是30-60度。根據(jù)本發(fā)明的另一種實(shí)施方式，本發(fā)明的透皮給藥組合制劑中，所述左旋肉堿 和/或其衍生物的總含量是所述凝膠制劑總重量的0.1-55重量％。所述左旋肉堿衍生 物選自左旋肉堿的藥物可接受?；?、左旋肉堿的藥物可接受鹽以及左旋肉堿的藥物可 接受酰化物的可接受鹽等所組成的組中的至少一種。進(jìn)一步優(yōu)選的所述左旋肉堿衍生 物選自乙酰左旋肉堿、丙酰左旋肉堿、左旋肉堿鹽酸鹽、左旋肉堿酒石酸鹽、左旋肉堿 富馬酸鹽、左旋肉堿乳清酸鹽、左旋肉堿檸檬酸鹽、左旋肉堿谷氨酸鹽、左旋肉堿棕櫚 酸鹽、左旋肉堿蘋(píng)果酸鹽、乙酰左旋肉堿鹽酸鹽、丙酰左旋肉堿鹽酸鹽、戊二酰左旋肉 堿鹽酸鹽、富馬酰左旋肉堿鹽酸鹽以及谷氨酰左旋肉堿鹽酸鹽等所組成的組中的至少一 種。根據(jù)本發(fā)明的另一種實(shí)施方式，本發(fā)明的透皮給藥組合制劑中，所述凝膠制劑 為皮膚外用軟膏或皮膚外用貼片。當(dāng)所述凝膠制劑為皮膚外用軟膏時(shí)，該皮膚外用軟 膏包括凝膠基體和分散在該凝膠基體中的左旋肉堿和/或其衍生物，所述凝膠基體含有 水、生物相容性高分子共聚物、保濕劑和防腐劑。其中，以該凝膠基體的總重量為基 準(zhǔn)，在該凝膠基體中所述生物相容性高分子共聚物的含量為0.01-10重量％，所述保濕劑 的含量為0.01-10重量％，所述防腐劑的含量為0.01-5重量％，所述水的含量為75-99.97 重量％。當(dāng)所述凝膠制劑為具有自身黏附性的皮膚外用貼片時(shí)，該皮膚外用貼片包括凝 膠貼片基體和分散在該凝膠貼片基體中的左旋肉堿和/或其衍生物，所述凝膠貼片基體 含有水、生物相容性高分子共聚物、黏附劑、保濕劑和防腐劑。其中，以該凝膠貼片基 體的總重量為基準(zhǔn)，在該凝膠貼片基體中所述生物相容性高分子共聚物的含量為0.5-30 重量％，所述黏附劑的含量為0.01-15重量％，所述保濕劑的含量為0.01-10重量％，所 述防腐劑的含量為0.01-5重量％，所述水的含量為40-99.47重量％。本發(fā)明通過(guò)將左旋肉堿制成凝膠制劑，并將該凝膠制劑與微針陣列配合作用， 從而獲得本發(fā)明的透皮給藥組合制劑。通過(guò)將該透皮給藥組合制劑用于透皮給藥，與靜 脈注射相比，微針陣列作用皮膚無(wú)痛感，不會(huì)留下感染點(diǎn)，在給藥期間可以保持恒定有 效的血藥濃度，并且藥物在各組織中持續(xù)作用時(shí)間較長(zhǎng)，避免靜脈注射起效時(shí)間短以及 很難在組織中富集的缺點(diǎn)；與口服制劑相比，本發(fā)明使用的凝膠制劑由皮膚吸收，沒(méi)有 口服制劑的峰谷現(xiàn)象，并且避免了小腸對(duì)于左旋肉堿吸收的限速步驟，提高了藥物的生 物利用度。本發(fā)明提供的適合于透皮給藥的左旋肉堿或其衍生物的藥物劑型，為簡(jiǎn)單、 方便和有效地治療和/或預(yù)防一些長(zhǎng)期性疾病和慢性疾病提供了可能。另外，需要特別說(shuō)明的是，常規(guī)的結(jié)合微針陣列的透皮給藥藥物，每天進(jìn)入體 內(nèi)循環(huán)的藥物總量一般低于幾十毫克。然而本發(fā)明的發(fā)明人卻發(fā)現(xiàn)，采用本發(fā)明的透皮 藥物組合制劑，只需6小時(shí)左旋肉堿和/或其衍生物的滲透量卻能達(dá)到200mg/鼠，而且該左旋肉堿和/或其衍生物的生物利用度也可達(dá)到81.7%，由此可見(jiàn)，本發(fā)明利用透皮給 藥方式實(shí)現(xiàn)了使大量左旋肉堿進(jìn)入體內(nèi)并保持血液中相對(duì)平穩(wěn)的左旋肉堿濃度，能夠達(dá) 到提高生物利用率和延長(zhǎng)藥效的目的。與其它透皮給藥制劑相比，本發(fā)明中的左旋肉堿 的透皮滲透量有顯著提高、拓寬了適用于經(jīng)皮給藥的藥物劑量范圍且能夠?qū)崿F(xiàn)極為優(yōu)異 的藥效，因此本發(fā)明的透皮給藥組合制劑特別適合于左旋肉堿的透皮給藥。實(shí)施例的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的透皮給藥組合制劑具有較高的透皮滲透 性。大鼠體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果表明，在用藥6小時(shí)內(nèi)，左旋肉堿進(jìn)入大鼠體內(nèi)的藥物量可達(dá)到 200mg/鼠，而對(duì)于傳統(tǒng)的透皮給藥途徑以及微針促滲的透皮給藥途徑都沒(méi)有實(shí)現(xiàn)如此大 量的透皮滲透量。與傳統(tǒng)的給藥方式比較而言，微針輔助左旋肉堿透皮給藥途徑提供了 一種持續(xù)、相對(duì)穩(wěn)定的血藥濃度，延長(zhǎng)了藥物在組織中的分布時(shí)間，從而解決了左旋肉 堿注射給藥難于在組織中蓄積的問(wèn)題。另一方面微針輔助左旋肉堿透皮給藥途徑避免了 口服給藥因腸道對(duì)左旋肉堿吸收的限速過(guò)程，因此其生物利用度明顯高于口服給藥。本 發(fā)明通過(guò)多次給藥的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證本發(fā)明的左旋肉堿凝膠制劑經(jīng)微針輔助給藥后具 有降低血脂的功效。


圖1為微針最大橫截面錐角示意圖。圖2為微針陣列處理后的皮膚，左旋肉堿和/或其衍生物透皮滲透性的曲線圖。

圖3為大鼠注射、口服以及微針輔助左旋肉堿體內(nèi)血藥濃度隨時(shí)間變化的曲線 圖。圖4為大鼠體內(nèi)不同組織中藥物濃度隨時(shí)間變化的曲線圖。圖5為大鼠體內(nèi)甘油三酯降低量與凝膠制劑中左旋肉堿濃度關(guān)系的示意圖。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供了一種透皮給藥組合制劑，該透皮給藥組合制劑包括微針陣列和凝 膠制劑，該凝膠制劑中含有左旋肉堿和/或其衍生物的。優(yōu)選情況下，所述凝膠制劑的pH值為5-7.5。在上述pH值范圍內(nèi)，所述凝膠 制劑的儲(chǔ)存穩(wěn)定性好。所述凝膠制劑的pH值可以通過(guò)堿性物質(zhì)，如NaOH、三乙醇胺中 的一種來(lái)調(diào)節(jié)。所述凝膠制劑中左旋肉堿和/或其衍生物的含量可以在較大范圍內(nèi)變化，但優(yōu) 選情況下，所述凝膠制劑中含有左旋肉堿和/或其衍生物的總含量為凝膠制劑總重量的 0.1-55重量％，進(jìn)一步優(yōu)選為5-50重量％。當(dāng)每克凝膠制劑中左旋肉堿總含量低于5重 量％時(shí)，進(jìn)入體內(nèi)的藥物濃度偏低，可以起到局部藥效，很難達(dá)到應(yīng)用于全身循環(huán)的治 療目的。當(dāng)每克凝膠制劑中左旋肉堿總含量高于50重量％時(shí)，進(jìn)入體內(nèi)的藥物量不會(huì)有 明顯的提高，同時(shí)，制劑中載藥量過(guò)高會(huì)影響到制劑的外觀形態(tài)。在上述優(yōu)選的含量范 圍內(nèi)，藥物可以進(jìn)入全身循環(huán)發(fā)揮藥效，并且制劑的外觀形態(tài)比較好。所述左旋肉堿衍生物可以是左旋肉堿的藥物可接受酰化物、左旋肉堿的藥物可 接受鹽以及左旋肉堿的藥物可接受?；锏目山邮茺}中的一種或幾種。優(yōu)選情況下，所 述左旋肉堿衍 生物是乙酰左旋肉堿、丙酰左旋肉堿、左旋肉堿鹽酸鹽、左旋肉堿酒石酸鹽、左旋肉堿富馬酸鹽、左旋肉堿乳清酸鹽、左旋肉堿檸檬酸鹽、左旋肉堿谷氨酸鹽、 左旋肉堿棕櫚酸鹽、左旋肉堿蘋(píng)果酸鹽、乙酰左旋肉堿鹽酸鹽、丙酰左旋肉堿鹽酸鹽、 戊二酰左旋肉堿鹽酸鹽、富馬酰左旋肉堿鹽酸鹽以及谷氨酰左旋肉堿鹽酸鹽中的一種或 幾種，這些左旋肉堿衍生物具有與左旋肉堿比較相似的物理化學(xué)性質(zhì)和醫(yī)療功效。有研 究報(bào)道，將左旋肉堿、乙酰左旋肉堿以及丙酰左旋肉堿結(jié)合使用，對(duì)于精子活動(dòng)能力較 弱類(lèi)的男性不育癥有比較好的療效，因此對(duì)于本發(fā)明的制劑中的活性成份可以是一種或 幾種的混合物。左旋肉堿或其衍生物的結(jié)構(gòu)式如下所示
權(quán)利要求
1.一種透皮給藥組合制劑，其特征是該透皮給藥組合制劑包括微針陣列和凝膠制 劑，該凝膠制劑中含有左旋肉堿和/或其衍生物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的透皮給藥組合制劑，其中，所述微針的截面形狀是圓錐形或 多面錐形，微針的高度在50-400微米之間，針尖直徑在100納米-10微米之間，微針最 大截面的錐角是30-60度。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的透皮給藥組合制劑，其中，所述左旋肉堿和/或其衍生物的 總含量是所述凝膠制劑總重量的0.1-55重量％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的透皮給藥組合制劑，其中，所述左旋肉堿衍生物選自左 旋肉堿的藥物可接受酰化物、左旋肉堿的藥物可接受鹽以及左旋肉堿的藥物可接受?；?物的可接受鹽所組成的組中的至少一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的透皮給藥組合制劑，其中，所述左旋肉堿衍生物選自 乙酰左旋肉堿、丙酰左旋肉堿、左旋肉堿鹽酸鹽、左旋肉堿酒石酸鹽、左旋肉堿富馬酸 鹽、左旋肉堿乳清酸鹽、左旋肉堿檸檬酸鹽、左旋肉堿谷氨酸鹽、左旋肉堿棕櫚酸鹽、 左旋肉堿蘋(píng)果酸鹽、乙酰左旋肉堿鹽酸鹽、丙酰左旋肉堿鹽酸鹽、戊二酰左旋肉堿鹽酸 鹽、富馬酰左旋肉堿鹽酸鹽以及谷氨酰左旋肉堿鹽酸鹽所組成的組中的至少一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的透皮給藥組合制劑，其中，所述凝膠制劑為皮膚外用軟 膏或皮膚外用貼片。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的透皮給藥組合制劑，其中，所述凝膠制劑為皮膚外用軟膏， 該皮膚外用軟膏包括凝膠基體和分散在該凝膠基體中的左旋肉堿和/或其衍生物，所述 凝膠基體含有水、生物相容性高分子共聚物、保濕劑和防腐劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的透皮給藥組合制劑，其中，以所述凝膠基體的總重量為基 準(zhǔn)，在該凝膠基體中所述生物相容性高分子共聚物的含量為0.01-10重量％，所述保濕劑 的含量為0.01-10重量％，所述防腐劑的含量為0.01-5重量％，所述水的含量為75-99.97 重量％。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的透皮給藥組合制劑，其中，所述凝膠制劑為具有自身黏附性 的皮膚外用貼片，該皮膚外用貼片包括凝膠貼片基體和分散在該凝膠貼片基體中的左旋 肉堿和/或其衍生物，所述凝膠貼片基體含有水、生物相容性高分子共聚物、黏附劑、 保濕劑和防腐劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的透皮給藥組合制劑，其中，以所述凝膠貼片基體的總重量 為基準(zhǔn)，在該凝膠貼片基體中所述生物相容性高分子共聚物的含量為0.5-30重量％，所 述黏附劑的含量為0.01-15重量％，所述保濕劑的含量為0.01-10重量％，所述防腐劑的 含量為0.01-5重量％，所述水的含量為40-99.47重量％。
全文摘要
本發(fā)明提供一種透皮給藥組合制劑，該透皮給藥組合制劑包括微針陣列和凝膠制劑，該凝膠制劑中含有左旋肉堿和/或其衍生物。本發(fā)明的透皮給藥組合制劑實(shí)現(xiàn)了使大量左旋肉堿進(jìn)入體內(nèi)并能保持血液中相對(duì)平穩(wěn)的左旋肉堿濃度，且延長(zhǎng)了藥物在組織中的分布時(shí)間，從而解決了左旋肉堿注射給藥難于在組織中蓄積的問(wèn)題。另一方面微針輔助左旋肉堿透皮給藥途徑避免了口服給藥因腸道對(duì)左旋肉堿吸收的限速過(guò)程，因此其生物利用度明顯高于口服給藥。與其它透皮給藥制劑相比，本發(fā)明中的左旋肉堿的經(jīng)皮滲透量有顯著提高。
文檔編號(hào)A61P25/00GK102018655SQ20091009255
公開(kāi)日2011年4月20日 申請(qǐng)日期2009年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月17日
發(fā)明者張鎖慧, 徐百, 高云華 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院理化技術(shù)研究所