專利名稱：一種穩(wěn)定的地西他濱凍干制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的地西他濱凍干制劑的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù) 領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
地西他濱是一類低甲基化試劑，具有獨(dú)特的作用機(jī)制。地西他濱經(jīng)磷酸
化后，直接摻入至DM甲基轉(zhuǎn)移酶中，使DNA曱基化，導(dǎo)致細(xì)胞分化或凋亡， 從而發(fā)揮抗肺瘤作用。它在體外不能抑制DNA的合成，而在腫瘤細(xì)胞內(nèi)能 引發(fā)低甲基化,且有維持基因的相關(guān)細(xì)胞分化和增殖控制功能。非增殖細(xì)胞 對(duì)該藥相對(duì)不敏感。
地西他濱的主要雜質(zhì)為ot型構(gòu)型地西他濱，在合成過程中產(chǎn)生，并且 由于地西他濱在水溶液中極不穩(wěn)定，水溶液環(huán)境中的水分對(duì)其5-雜氮胞嘧 啶環(huán)進(jìn)行親核攻擊，使得5-雜氮胞嘧啶環(huán)發(fā)生斷裂，降解為其a型無(wú)活性 同分異構(gòu)體。因此，在含地西他濱的制劑制備工藝中保持地西他濱的穩(wěn)定 性顯得極為重要。
美國(guó)專利申請(qǐng)US20060128653公開了將地西他濱和環(huán)糊精結(jié)合成包合 物，從而避免地西他濱與7jc接觸發(fā)生降解；申請(qǐng)?zhí)枮?00810216285. 7的中 國(guó)專利公開了將地西他濱均勻分散于有機(jī)溶劑，再與含水溶液混溶，過濾， 凍干除去有機(jī)溶劑制備穩(wěn)定的地西他濱凍干制劑的方法；還有將地西他濱 制成無(wú)水注射液，利用甘油，丙二醇和/或聚乙二醇作為注射液的溶劑，從 而避免地西他濱與水接觸發(fā)生降解，有機(jī)溶劑作為注射液增加了藥物的毒 副作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定的地西他濱凍千制劑的制備方法。 本發(fā)明的具體內(nèi)容如下
本發(fā)明一種穩(wěn)定的地西他濱凍干制劑的制備方法，包括如下步驟 (1) 向水中加入一種或多種pH調(diào)節(jié)劑并控制該溶液的溫度在-10~20°C;
3(2 ) 將地西他濱或地西他濱與凍千支撐劑的混合物加入溶液中，保持溶液溫度控制在-10~2 0 X:;
(3) 過濾、分裝、冷凍干燥后制得穩(wěn)定的地西他濱凍干制劑。
如上所述的一種穩(wěn)定的地西他濱凍干制劑的制備方法步驟(1)中pH調(diào)節(jié)劑選自磷酸二氫鉀、氫氧化鉀、磷酸二氫鈉、氫氧化鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉、醋酸鈉、醋酸鉀、醋酸、磷酸、鹽酸、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等中的一種或幾種。
如上所述的一種穩(wěn)定的地西他濱凍干制劑的制備方法步驟(1)中溶液的溫度控制在-10 20。C，優(yōu)選的溫度范圍為控制在-10 10。C。
如上所述的一種穩(wěn)定的地西他濱凍干制劑的制備方法步驟(2 )中凍干支撐劑包括但不僅限于氯化鈉、葡萄糖、乳糖、甘露醇、右旋糖酐、山梨醇、甘氨酸中的一種或幾種，支撐劑與地西他濱重量比為1: 0.01~100(W/W )。
如上所述的一種穩(wěn)定的地西他濱凍干制劑的制備方法步驟(2)中溶液溫度控制在-10~20r ，優(yōu)選的溫度范圍為控制在-10~10。C 。
如上所述的一種穩(wěn)定的地西他濱凍干制劑的制備方法步驟(1)中溶液的pH范圍為4 9，優(yōu)選的pH控制范圍為6 7。
如上所述的一種穩(wěn)定的地西他濱凍干制劑的制備方法步驟(2 )中步驟(2)中溶液的pH范圍為4 9，優(yōu)選的pH控制范圍為6 7。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)
本發(fā)明使用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)整到適宜的pH，并控制適宜的凍干溫度，提高了地西他濱在制劑中的穩(wěn)定性。
本發(fā)明不使用環(huán)糊精包合物和有機(jī)溶劑，減少了制劑的毒副作用，提高了安全性，簡(jiǎn)化了制備工藝的步驟，降低了成本。
具體實(shí)施方式
制備實(shí)施例1
地西他濱 50g氫氧化鈉 1.22g
磷酸二氫鈉 12. 0g
注射用水 加至2000ml^共制成 1000瓶
制備工藝
1、 取處方量80。/。的注射用水，加入氫氧化鈉及磷酸二氫鈉，攪拌使充分溶解，調(diào)節(jié)溶液pH值為6 7，溶液溫度控制在-10 10匸。
2、 向溶液中加入處方量地西他濱，攪拌使溶解，補(bǔ)加注射用水至2000ml，溶液pH值控制在6-7，溶液溫度控制在-10 10匸。
2、 0. 45 ja m樣i孔濾膜初濾，再經(jīng)0. 22 ja m微孔濾膜過濾除菌，得精濾液。
3、 檢查精濾藥液的pH值、熱原并測(cè)定其主藥含量。合格后無(wú)菌灌裝,2ml/支。半壓塞，無(wú)菌操作置入凍干箱中。
4、 啟動(dòng)凍干機(jī)，-45t:預(yù)凍2h后，啟動(dòng)真空泵，20h內(nèi)程序升溫至10r, 10TC真空干燥10h，再升溫到35t:千燥2h。
5、 壓膠塞，軋鋁蓋。
6、 全檢合格后，包裝入庫(kù)。
制備實(shí)施例2
地西他濱 50g
氬氧化鈉 1.22g
磷酸二氫鉀 13.6g
5注射用7jc 加至2000ml
^共制成 IOOO瓶 制備工藝
1、 取處方量80。/。的注射用水，加入氫氧化鈉及磷酸二氫鉀，攪拌使充 分溶解，調(diào)節(jié)溶液pH值為6 7,溶液溫度控制在-10~10匸。
2、 向溶液中加入處方量地西他濱，攪拌使溶解，補(bǔ)加注射用水至 2000ml,溶液pH值控制在6-7，溶液溫度控制在-10 10匸。
2、 0. 45jim微孔濾膜初濾，再經(jīng)0.22 jam微孔濾膜過濾除菌，得精濾液。
3、 檢查精濾藥液的pH值、熱原并測(cè)定其主藥含量。合格后無(wú)菌灌裝， 2ml/支。半壓塞，無(wú)菌操作置入凍干箱中。
4、 啟動(dòng)凍干機(jī)，-45X:預(yù)凍2h后，啟動(dòng)真空泵，20h內(nèi)程序升溫至10 "C， 10X:真空干燥10h，再升溫到35X:干燥2h。
5、 壓膠塞，軋鋁蓋。
6、 全檢合格后，包裝入庫(kù)。
制備實(shí)施例3
地西他濱 50g
醋酸鉀 27. 3g
醋酸 40ml
注射用水 加至2000ml
^共制成 1000瓶 制備工藝
1、 取處方量80°/ 的注射用水，加入醋酸鉀及醋酸，攪拌使充分溶解，
調(diào)節(jié)溶液pH值為6 7，溶液溫度控制在-io ior:。
2、 向溶液中加入處方量地西他濱，攪拌使溶解，補(bǔ)加注射用水至 2000ml，溶液pH值控制在6 7，溶液溫度控制在-10 10。C 。
2、 0. 45pm微孔濾膜初濾，再經(jīng)0.22 jam微孔濾膜過濾除菌，得精濾液。
3、 檢查精濾藥液的pH值、熱原并測(cè)定其主藥含量。合格后無(wú)菌灌裝， 2ml/支。半壓塞，無(wú)菌操作置入凍干箱中。4、 啟動(dòng)凍干機(jī)，-45X:預(yù)凍2h后，啟動(dòng)真空泵，20h內(nèi)程序升溫至10。C， 10。C真空干燥10h，再升溫到35。C干燥2h。
5、 壓膠塞，軋鋁蓋。
6、 全檢合格后，包裝入庫(kù)。
制備實(shí)施例4
地西他濱 50g
氫氧化鈉 1.22g
鹽酸 10ml
注射用水 加至2000ml
共制成 IOOO瓶
制備工藝
1、 取處方量80%的注射用水，加入氫氧化鈉及鹽酸，攪拌使充分溶解，
調(diào)節(jié)溶液pH值為6 7，溶液溫度控制在-io iox:。
2、 向溶液中加入處方量地西他濱，攪拌使溶解，補(bǔ)加注射用水至2000ml，溶液pH值控制在6 7，溶液溫度控制在-10 10。C。
2、 0. 45pm^:孔濾膜初濾，再經(jīng)Q. 22 ja m微孔濾膜過濾除菌，得精濾液。
3、 檢查精濾藥液的pH值、熱原并測(cè)定其主藥含量。合格后無(wú)菌灌裝，2ml/支。半壓塞，無(wú)菌操作置入凍干箱中。
4、 啟動(dòng)凍干機(jī)，-45TC預(yù)凍2h后，啟動(dòng)真空泵，20h內(nèi)程序升溫至10"C， 10X:真空干燥10h，再升溫到35。C干燥2h。
5、 壓膠塞，軋鋁蓋。
6、 全檢合格后，包裝入庫(kù)。
制備實(shí)施例5
地西他濱氫氧化鉀
注射用水共制成
50g1.22g10ml加至2Q00mlIOOO瓶制備工藝
1、 取處方量80%的注射用水，加入氫氧化鉀及鹽酸，攪拌使充分溶解， 調(diào)節(jié)溶液pH值為6 7，溶液溫度控制在-10 10。C。
2、 向溶液中加入處方量地西他濱，攪拌使溶解，補(bǔ)加注射用水至 2000ml，溶液pH值控制在6 7，溶液溫度控制在-10~10°C 。
2、 0. 45jam微孔濾膜初濾，再經(jīng)0. 22ym微孔濾膜過濾除菌，得精濾液。
3、 檢查精濾藥液的pH值、熱原并測(cè)定其主藥含量。合格后無(wú)菌灌裝, 2ml/支。半壓塞，無(wú)菌操作置入凍干箱中。
4、 啟動(dòng)凍干;f幾，-45t:預(yù)凍2h后，啟動(dòng)真空泵，20h內(nèi)程序升溫至10
x:， ior;真空干燥ioh，再升溫到35x:千燥2h。
5、 壓膠塞，軋鋁蓋。
6、 全檢合格后，包裝入庫(kù)。
制備實(shí)施例6
地西他濱 50g
氫氧化鈉 1.22g
磷酸二氫鈉 12. 0g
甘露醇 200g
注射用水 加至2000ml ~~共制成 IOOO瓶 制備工藝
1、 取處方量80°/。的注射用水，加入甘露醇、氫氧化鈉及磷酸二氫鈉， 攪拌使充分溶解，調(diào)節(jié)溶液pH值為6-7，溶液溫度控制在-10~10匸。
2、 向溶液中加入處方量地西他濱，攪拌使溶解，補(bǔ)加注射用水至 2000ml，溶液pH值控制在6 7，溶液溫度控制在-10 10匸。
2、 0. 45)am微孔濾膜初濾，再經(jīng)Q. 22)im微孔濾膜過濾除菌，得精濾液。
3、 檢查精濾藥液的pH值、熱原并測(cè)定其主藥含量。合格后無(wú)菌灌裝, 2ml/支。半壓塞，無(wú)菌操作置入凍干箱中。
4、 啟動(dòng)凍干機(jī)，-45t:預(yù)凍2h后，啟動(dòng)真空泵，20h內(nèi)程序升溫至10n, 10"C真空干燥10h，再升溫到35。C干燥2h。
5、 壓膠塞，軋鋁蓋。
6、 全檢合格后，包裝入庫(kù)。
制備實(shí)施例7
地西他濱 50g
甘氨酸 200g
氫氧化鈉 1.22g
磷酸二氫鈉 12. 0g
注射用水 加至2000ml~~共制成 IOOO瓶制備工藝
1、 取處方量80%的注射用水，加入甘氨酸、氫氧化鈉及磷酸二氫鈉，攪拌使充分溶解，調(diào)節(jié)溶液pH值為6-7，溶液溫度控制在-10 10。C。
2、 向溶液中加入處方量地西他濱，攪拌使溶解，補(bǔ)加注射用水至2000ml，溶液pH值控制在6 7,溶液溫度控制在-10 10。C。
2、 0. 45nim微孔濾膜初濾，再經(jīng)0. 22nm微孔濾膜過濾除菌，得精濾液。
3、 檢查精濾藥液的pH值、熱原并測(cè)定其主藥含量。合格后無(wú)菌灌裝，2ml/支。半壓塞，無(wú)菌操作置入凍干箱中。
4、 啟動(dòng)凍干機(jī)，-45t:預(yù)凍2h后，啟動(dòng)真空泵，20h內(nèi)程序升溫至10匸，1(TC真空干燥10h，再升溫到35X:干燥2h。
5、 壓膠塞，軋鋁蓋。
6、 全檢合格后，包裝入庫(kù)。
制備實(shí)施例8
地西他濱 50g
氫氧化鈉 1.22g
磷酸二氫鈉 12. Og
右旋糖酐 200g
注射用水 加至2000ml
9共制成 1000瓶
制備工藝
1、 取處方量80°/。的注射用水，加入右旋糖酐、氫氧化鈉及磷酸二氫鈉，
攪拌使充分溶解，調(diào)節(jié)溶液pH值為6 7,溶液溫度控制在-io iox:。
2、 向溶液中加入處方量地西他濱，攪拌使溶解，補(bǔ)加注射用水至 2000ml，溶液pH值控制在6 7，溶液溫度控制在-10 10匸。
2、 0. 45jam微孔濾膜初濾，再經(jīng)0. 22 |i m微孔濾膜過濾除菌，得精濾液。
3、 檢查精濾藥液的pH值、熱原并測(cè)定其主藥含量。合格后無(wú)菌灌裝， 2ml/支。半壓塞，無(wú)菌操作置入凍干箱中。
4、 啟動(dòng)凍干機(jī)，-45'C預(yù)凍2h后，啟動(dòng)真空泵，20h內(nèi)程序升溫至10 C 10。C真空干燥10h，再升溫到35匸干燥2h。
5、 壓膠塞，軋鋁蓋。
6、 全檢合格后，包裝入庫(kù)。 制備實(shí)施例9
地西他濱 50g 氫氧化鈉 1.22g
磷酸二氫鈉 12. Og
氯化鈉 200g 注射用水 加至2000ml ~共制成 IOOO瓶 制備工藝
1、 取處方量80°/。的注射用水，加入氯化鈉、氫氧化鈉及磷酸二氫鈉，
攪拌使充分溶解，調(diào)節(jié)溶液pH值為6-7，溶液溫度控制在-io iox:。
2、 向溶液中加入處方量地西他濱，攪拌使溶解，補(bǔ)加注射用水至 2000ml，溶液pH值控制在6 7,溶液溫度控制在-10 10匸。
2、 0. 45pim微孔濾膜初濾，再經(jīng)O. 22nm微孔濾膜過濾除菌，得精濾液。
3、 檢查精濾藥液的pH值、熱原并測(cè)定其主藥含量。合格后無(wú)菌灌裝， 2ml/支。半壓塞，無(wú)菌操作置入凍干箱中。
4、 啟動(dòng)凍干機(jī)，-45t:預(yù)凍2h后，啟動(dòng)真空泵，20h內(nèi)程序升溫至1010"C真空干燥10h,再升溫到35t:干燥211。
5、 壓膠塞，軋鋁蓋。
6、 全檢合格后，包裝入庫(kù)。
權(quán)利要求
1.一種穩(wěn)定的地西他濱凍干制劑的制備方法，包括如下步驟(1)向水中加入一種或多種pH調(diào)節(jié)劑并控制該溶液的溫度在-10～20℃；(2)將地西他濱或地西他濱與凍干支撐劑的混合物加入溶液中，保持溶液溫度控制在-10～20℃；(3)過濾、分裝、冷凍干燥后制得穩(wěn)定的地西他濱凍干制劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種穩(wěn)定的地西他濱凍干制劑的制備方法，其特 征在于，所述步驟(l)中pH調(diào)節(jié)劑選自磷酸二氫鉀、氫氧化鉀、磷酸 二氫鈉、氫氧化鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉、醋酸鈉、醋酸鐘、醋酸、 磷酸、鹽酸、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等中的一種或幾種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種穩(wěn)定的地西他濱凍干制劑的制備方法，其特 征在于，所述步驟(l)中溶液的溫度控制在-10 20。C，優(yōu)選的溫度范 圍為控制在-10 10"C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種穩(wěn)定的地西他濱凍干制劑的制備方法，其特 征在于，所述步驟(2)中凍干支撐劑包括但不僅限于氯化鈉、葡萄糖、 乳糖、甘露醇、右旋糖酐、山梨醇、甘氨酸中的一種或幾種，支撐劑與 地西他濱重量比為1: 0.01 ~100 (W/W)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種穩(wěn)定的地西他濱凍干制劑的制備方法，其特 征在于，所述步驟(2)中溶液溫度控制在-10 20匸，優(yōu)選的溫度范圍 為控制在-10 10。C。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種穩(wěn)定的地西他濱凍干制劑的制備方法，其特 征在于，所述步驟(l)中溶液的pH范圍為4~9,優(yōu)選的pH控制范圍為 6~7。
7. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種穩(wěn)定的地西他濱凍千制劑的制備方法，其特 征在于，所述步驟(2)中溶液的pH范圍為4~9，優(yōu)選的pH控制范圍為 6~7。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種穩(wěn)定的地西他濱凍干制劑的制備方法。穩(wěn)定的地西他濱凍干制劑的制備方法包括如下步驟向水中加入一種或多種pH調(diào)節(jié)劑并控制該溶液的溫度在-10～20℃；將地西他濱或地西他濱與凍干支撐劑的混合物加入溶液中，保持溶液溫度控制在-10～20℃；過濾、分裝、冷凍干燥后制得穩(wěn)定的地西他濱凍干制劑。本發(fā)明能夠制備出穩(wěn)定的地西他濱凍干制劑，使用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)整到適宜的pH，并控制適宜的凍干溫度，提高了地西他濱在制劑中的穩(wěn)定性；不使用環(huán)糊精包合物和有機(jī)溶劑，減少了制劑的毒副作用，提高了安全性，簡(jiǎn)化了制備工藝的步驟，降低了成本。
文檔編號(hào)A61K9/19GK101637458SQ20091009098
公開日2010年2月3日 申請(qǐng)日期2009年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月19日
發(fā)明者星 李, 娟 汪, 王桂金, 霍麗麗 申請(qǐng)人:北京滿格醫(yī)藥科技有限公司