專利名稱：含抗血管瘤藥物海藻酸鈉微球血管栓塞劑及制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含藥物海藻酸鈉微球血管栓塞劑及其制備方法和應(yīng)用，特別含抗血 管瘤藥物(平陽霉素、尿素、魚肝油酸鈉、博萊霉素)海藻酸鈉微球血管栓塞劑及 其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
血管瘤是人類最常見的良性腫瘤，肝臟的血管瘤是最常見的肝臟良性腫瘤之 一。多見于成年人，女性多于男性，腫瘤體積小者早期無癥狀，常在體檢時發(fā)現(xiàn)， 但隨著病變范圍的擴大，臨床上常出現(xiàn)腹痛，腹脹，肝臟腫大，腹部包塊，胃腸壓 迫等癥狀，并有自發(fā)性和創(chuàng)傷性破裂出血的危險。而一旦血管瘤瘤體破裂，其大出 血可以是致命的。因此，對肝臟血管瘤患者瘤體直徑5cm以上，或瘤體位于肝包膜 下主張積極治療，控制其發(fā)展。
血管瘤在軟組織中也是常見的良性腫瘤之一，良性腫瘤或先天畸形常常侵犯顏 面部皮膚、眼、鼻、唇、舌、咽、軟腭等器官，造成顏面畸形和功能障礙，約占小 兒良性腫瘤的36%，而發(fā)生在口腔頜面部的血管瘤約占全身的60%，且可繼發(fā)感 染和出血等，是危害人類身心健康的重要疾患之一。
血管瘤的治療方法很多，雖然取得不同程度的肯定治療，但還存在不少問題， 如外科治療常需要組織移植修復(fù)，且有大量出血的危險因素；放射治療可能引起放 射性皮炎，骨組織損傷及照射后繼發(fā)惡性轉(zhuǎn)變的可能；皮質(zhì)類固醇對小兒生長期血 管瘤效果較好，但可能并發(fā)柯興氏綜合癥，影響發(fā)育；冷凍、激光治療淺表血管瘤 較好，但是對海綿狀及混合型血管瘤治療不佳，且有出現(xiàn)潰瘍及產(chǎn)生瘢痕、色素沉 著的缺點；硬化劑種類較多，傳統(tǒng)硬化劑如三氯醋酸、無水乙醇已多年作為首選方 法用于臨床，但注射硬化劑有明顯疼痛，反應(yīng)性水腫及并發(fā)組織壞死和瘢痕形成， 在小兒應(yīng)用方面受到極大限制。隨著介入醫(yī)學(xué)的發(fā)展，介入栓塞治療已成為當(dāng)前的 研究熱點。常規(guī)用碘油和平陽霉素注射液乳劑栓塞，腫瘤區(qū)域碘油不能停留形成腫 瘤栓塞，抗生素不能長期有效，效果往往不理想。因此有必要尋求一種新的制劑、 新的方法對肝臟血管瘤，頜面部血管瘤，鼻咽纖維血管瘤，體表血管瘤，子宮肌瘤及其它部位血管瘤達到微創(chuàng)(無創(chuàng))而有效的治療。
應(yīng)用抗癌藥物(硬化劑)治療血管瘤，60年代和80年代國外己有各類報道， 平陽霉素(Pingyangcin，PYM)屬廣譜的抗癌抗生素，由平陽鏈霉素產(chǎn)生，主要成 分是博萊霉素A5，能抑制胸腺嘧啶核苷進入DNA釋放出游離核堿，并使之分解破壞, 從而抑制DNA的合成和切斷DNA鏈，干擾細胞的分裂繁殖，影響細胞代謝功能，促 進細胞變化壞死。是一種較安全，副作用小，對造血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)功能基本無傷 害的新型抗腫瘤藥物。平陽霉素(PYM)在DNA降解過程中產(chǎn)生自由基(0FR)， 0FR 對血管瘤的作用可表現(xiàn)在(1)損傷內(nèi)皮細胞，0FR通過與細胞膜上的酶和受體進 行共價結(jié)合，從而影響膜的結(jié)構(gòu)與功能和活性，使膜磷脂中不飽和脂肪酸過氧化而 直接影響膜結(jié)構(gòu)，過氧化物如丙二醛，對膜活動性，交叉聯(lián)結(jié)，結(jié)構(gòu)功能帶來不利 影響，使膜孔隙擴大，通透性增加；(2)降解透明質(zhì)酸，膠原基底膜成分和細胞基 質(zhì)，破壞血管壁的完整性，使血漿成分外滲組織水腫；(3)刺激血管內(nèi)皮細胞釋放 內(nèi)皮素等活性物質(zhì)；(4)內(nèi)皮細胞損傷后可釋放超化因子，使中性粒細胞附著到血 管壁，并釋放溶解體及OFR，從而加重和放大損傷效益；(5)0FR能激活血小板聚體， 啟動凝血，形成血栓。通過上述機制，PYM使血管內(nèi)皮細胞水腫、變性、增生、發(fā) 生無菌性炎癥，使血管收縮，血管壁增厚，最后導(dǎo)致血管閉塞、萎縮、血運缺乏， 從而使血管瘤消退。
尿素，魚肝油酸鈉屬于人體相容性物質(zhì)，對人體無毒副作用，特別是對大面積 血管瘤，大劑量應(yīng)用而無不良反應(yīng)，尿素還能通過對血管瘤內(nèi)皮細胞的組織形態(tài)學(xué) 的改變而達到治療目的，可使血管瘤內(nèi)皮細胞發(fā)生無菌性炎性變，細胞的酶代謝紊 亂，營養(yǎng)障礙而皺縮，胞質(zhì)內(nèi)線粒體腫大，脊斷裂，膠原纖維腫脹，崩裂，血管內(nèi) 皮細胞壞死。
化療栓塞這一概念于1981年由加藤哲郎提出，是一種化療藥物動脈內(nèi)灌注與 栓塞緊密結(jié)合的方法。由于介入醫(yī)學(xué)現(xiàn)代技術(shù)的出現(xiàn)，使病人在診療過程中有了更 多的選擇，介入微創(chuàng)治療發(fā)揮著更大作用。藥物微球經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞為其提供新的 治療思路。
目前國內(nèi)外還沒有將海藻酸鈉作為藥物載體包裹含抗血管瘤(硬化劑)藥物制 成微球并應(yīng)用于肝臟血管瘤，頜面部血管瘤，鼻咽纖維血管瘤，體表血管瘤，子宮 肌瘤及其它部位血管瘤等的介入栓塞治療的先例。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于提供一種生物相容性好，毒副作用小，具有栓塞與藥物 雙重治療作用的微球，可改變其在體內(nèi)的吸收分布，可引導(dǎo)藥物濃集于瘤細胞周圍， 減少給藥次數(shù)，減輕病人的痛苦和負擔(dān)，減少化療藥物的全身性毒副作用，使抗血 管瘤藥物發(fā)揮最佳治療效果的藥物微球栓塞劑。
本發(fā)明的目的之一是通過以下技術(shù)方案達到的 '
一種含抗血管瘤藥物的海藻酸鈉微球血管栓塞劑，其特征在于包括藥物載體 海藻酸鈉和抗血管瘤藥物，所述海藻酸鈉包裹所述抗血管瘤藥物。
所述海藻酸鈉與所述抗血管瘤藥物的重量比為5: 1 60: 1。
所述抗血管瘤藥物包括平陽霉素、尿素、魚肝油酸鈉、博萊霉素等。 所述含抗血管瘤藥物的海藻酸鈉微球血管栓塞劑可以是儲存在保存液當(dāng)中 的微球(微膠珠)。
所述含抗血管瘤藥物的海藻酸鈉微球血管栓塞劑也可以是粉末狀微粒。
所述儲存在保存液中的微球(微膠珠)的粒徑范圍在20 50陶，50 100Mm， 100 200Mm， 200 300Mm， 300 500咖，500 700剛，700 900Hm， '900 1200陶之間。
所述粉末狀微粒的粒徑范圍在10 50陶，50 100Mm， 100 200陶，200 300Hm， 300 500Wn， 500 700Wn， 700 900Mra之間。
本發(fā)明的另一目的是提供上述含抗血管瘤藥物(平陽霉素、尿素、魚肝油酸鈉、 博萊霉素)的海藻酸鈉微球血管栓塞劑的制備方法。
本發(fā)明的上述目的是通過以下的技術(shù)方案達到的
一種含抗血管瘤藥物的海藻酸鈉微球血管栓塞劑的制備方法，其步驟如下
(1) 將1重量份的抗血管瘤藥物(平陽霉素、尿素、魚肝油酸鈉、博萊霉素) 稱重，用注射用水溶解；得不同抗血管瘤藥物溶液；
(2) 將5重量份到60重量份的海藻酸鈉稱重，用注射用水溶解，得海藻酸鈉溶
液；
(3) 將2重量份到12重量份的氯化鈣或氯化鋇稱重，用注射用水溶解，得固化
液；
(4) 將步驟(1)所得抗血管瘤藥物溶液和步驟(2)所得海藻酸鈉溶液混合，再通過高壓靜電發(fā)生裝置與所述固化液混合反應(yīng)，固化成圓形或類圓形的微球(微 膠珠)，得含抗血管瘤藥物的海藻酸鈉微球血管栓塞劑。
所述高壓靜電微球發(fā)生裝置包括靜電發(fā)生裝置、混合器、蠕動加速器、升降 臺、無菌玻璃容器、注射器、特制針頭，連接正負兩極，正極與蠕動加速器上的注 射裝置的針頭相連，負極與浸在無菌玻璃容器內(nèi)的所述固化液中的不銹鋼鋼環(huán)相連 接，注射裝置內(nèi)含有抗血管瘤藥物和海藻酸鈉的混合溶液，噴霧滴入所述固化液中 反應(yīng)形成微球。
一種優(yōu)選技術(shù)方案，其特征在于將所述含抗血管瘤藥物的海藻酸鈉微球血管 栓塞劑分裝保存在液體石蠟或植物油中備用，保持抗血管瘤藥物不外逸。
所得含抗血管瘤藥物的海藻酸鈉微球血管栓塞劑為儲存在保存液中的微球，稱
為濕球。其粒徑范圍可以是20 50Pffl， 50 100Mffl， 100 200Mm， 200 300Pm， 300 500陶，500 700Hm， 700 900Wn， 900 1200陶之間。
將所得含抗血管瘤藥物的海藻酸鈉微球血管栓塞劑上清傾析后，將下面的微球 加適量的甘露醇溶液混合，置低溫冰箱中冷凍2小時以上，然后置冷凍干燥機中冷 凍干燥15-48小時即得粉末狀微粒?；蚍湃牒嫦涓稍?，得粉末狀顆粒，稱為干球。 其粒徑范圍可以是10 50Wn， 50 100陶，100 200Mm， 200 300陶，.300 500陶， 500 700Mm， 700 900Wn。
本發(fā)明的目的之三是提供上述含抗血管瘤藥物(平陽霉素、尿素、魚肝油酸鈉、 博萊霉素)的海藻酸鈉微球血管栓塞劑的應(yīng)用方法。
本發(fā)明的上述目的是通過以下技術(shù)方案達到的
所述的含抗血管瘤藥物(平陽霉素、尿素、魚肝油酸鈉、博萊霉素)的海藻酸 鈉微球血管栓塞劑作為治療肝血管瘤，頜面部血管瘤，鼻咽纖維血管瘤，體表血管 瘤，子宮肌瘤及其它部位血管瘤藥物的應(yīng)用栓塞劑。
具體應(yīng)用步驟如下在影像設(shè)備監(jiān)視下將所述含抗血管瘤藥物的海藻酸鈉微球 血管栓塞劑通過導(dǎo)管超選擇性栓塞在病變部位的血管內(nèi)(如肝血管瘤，頜面部血管 瘤，鼻咽纖維血管瘤，體表血管瘤，子宮肌瘤及其它部位血管瘤)。還可用于各種 類型的大出血栓塞止血。
采用介入放射或介入超聲的方法，經(jīng)股動脈引入導(dǎo)管，插入靶器官供血動脈， 行動脈造影，明確血管瘤的部位、大小、數(shù)量和血供情況后，根據(jù)造影所見，決定 選用栓塞微球的直徑。盡量使用微導(dǎo)管進行超選擇栓塞，使用時要無菌操作。將瓶蓋開封，靜置沉淀后，用注射器將瓶中保養(yǎng)液抽掉加等量的生理鹽水沖洗微球三遍 或?qū)⑵恐斜ｐB(yǎng)液抽掉加等量生理鹽水，連同生理鹽水及微球倒入無菌碗內(nèi)，用50
60ml生理鹽水沖洗微球一遍棄掉沖洗液，再加入適量或稀釋后的造影劑混均(使微 球充分懸浮于造影劑中)，透視下經(jīng)導(dǎo)管視具體情況緩慢或緩慢多次注入，直到造 影劑流速明顯減慢時，即完成栓塞。再次行動脈造影判定栓塞效果。
如果含抗血管瘤藥物的海藻酸鈉微球血管栓塞劑是粉末狀顆粒，則先將保存在 密閉容器中干球溶于在生理鹽水中還原(濕球)，再加入適量或稀釋后的造影劑混 合均勻(使微球充分懸浮于造影劑中)，再在影像設(shè)備監(jiān)視下通過導(dǎo)管超選擇性栓 塞在病變部位的血管內(nèi)緩慢或緩慢多次注入，直到造影劑流速明顯減慢時，即完成 栓塞。再次行動脈造影判定栓塞效果。
有益效果
本發(fā)明采用生物相容性好，無毒副作用，可生物降解的海藻酸鈉作為抗血管瘤 藥物的載體，制備了不同粒徑的抗血管瘤藥物微球，是控釋、靶向、定位給藥的新 型栓塞劑。藥物被包埋在微球內(nèi)部，制成微球后將栓塞性微球劑注入動脈能改變其 在體內(nèi)的吸收分布，特別是微球經(jīng)修飾后對瘤組織有一定的親和力時，可引導(dǎo)藥物 濃集于瘤細胞周圍， 一方面使腫瘤部位血管栓塞，以切斷腫瘤細胞的血液養(yǎng)分供應(yīng)， 即刻給予一次沖擊量的藥物，減少了給藥次數(shù)，減輕了病人的痛苦和負擔(dān)，優(yōu)于傳 統(tǒng)灌注給藥；另一方面使藥物通過微球裂解，不斷在腫瘤組織周圍緩慢定位釋放， 減少化療藥物的全身性毒副作用，使抗腫瘤藥物發(fā)揮最佳治療效果。
下面通過實施例對本發(fā)明作進一步說明，但不意味著對本發(fā)明保護范圍的限制。
具體實施例方式
實施例1
含平陽霉素的海藻酸鈉微球的制備
1、包裹前的準備工作
① 玻璃器皿的處理
將清洗干凈的玻璃器皿涼干，放在高溫烤箱內(nèi)在280攝氏度下烘烤3小時(除 菌去熱源)；
② 抗血管瘤用藥平陽霉素藥液的配制
稱取10克市售平陽霉素，置于上述玻璃器皿內(nèi)，加水溶解后，得平陽霉素藥物溶液；
③ 海藻酸鈉溶液的制備
稱取50克市售海藻酸鈉，置于玻璃器皿內(nèi)， 一邊攪拌， 一邊加入生理鹽水， 直至海藻酸鈉全部溶解，得海藻酸鈉溶液；
④ 將2克的氯化鈣稱重，用注射用水溶解，配制1重量％的氯化鈣溶液；
⑤ 配制液體石蠟或植物油作為保存液；
⑥ 將上述平陽霉素溶液和海藻酸鈉溶液混合，得含平陽霉素的海藻酸鈉混合溶
液；
⑦ 用無菌注射器吸取上述混合液，通過高壓靜電微球發(fā)生裝置，設(shè)好各種參數(shù)， 滴入上述氯化鈣溶液中，所得含平陽霉素的海藻酸鈉濕微球。微球的粒徑可根據(jù)需 要制成不同大小范圍的濕球或干球。如20 50Wn， 50 100Mm， 100 200Hm， 200 300^， 300 500陶，500 700Wn， 700 900Wn， 900 1200Wn之間等。
所述高壓靜電微球發(fā)生裝置包括靜電發(fā)生裝置、混合器、蠕動加速器、升降 臺、無菌玻璃容器、注射器、特制針頭，連接正負兩極，正極與蠕動加速器上的注 射裝置的針頭相連，負極與浸在無菌玻璃容器內(nèi)的所述固化液中的不銹鋼鋼環(huán)相連 接，注射裝置內(nèi)含有抗血管瘤藥物和海藻酸鈉的混合溶液，噴霧滴入所述固化液中 反應(yīng)形成微球。
將上述容器的上層溶液傾析后，用生理鹽水洗兩次，即時使用。 也可將上述容器的上層溶液傾析，將下面的微膠珠冷凍干燥或放入烘箱干燥， 所得干微球，密閉保存。
使用前用生理鹽水浸泡還原成濕球。
對于患有肝臟血管瘤、頜面部血管瘤、鼻咽纖維血管瘤、體表血管瘤、子宮肌 瘤及其它部位血管瘤的病人，采用介入放射或介入超聲的方法，經(jīng)股動脈(頜面部 經(jīng)頸動脈)引入導(dǎo)管，插入靶器官供血動脈，行動脈造影，明確血管瘤的部位、大 小、數(shù)量和血供情況后，根據(jù)造影所見，決定選用栓塞微球的直徑。盡量使用微導(dǎo) 管進行超選擇栓塞，使用時要無菌操作。將所述含平陽霉素的海藻酸鈉微球(濕球)， 用注射器將瓶中保存溶液抽掉加等量的生理鹽水沖洗微球三遍，或?qū)⑵恐斜４嫒芤?br> 和微球倒入無菌碗內(nèi)，用50 60ral生理鹽水沖洗微球一遍棄掉沖洗液，再加入適 量或稀釋后的造影劑混均(使微球充分懸浮于造影劑中)，透視下經(jīng)導(dǎo)管視具體情 況緩慢或緩慢多次注入病灶部位，直到造影劑流速明顯減慢時，即完成栓塞。再次 行動脈造影判定栓塞效果。 實施例2含魚肝油酸鈉的海藻酸鈉微球的制備 1、包裹前的準備工作
① 玻璃器皿的處理
將清洗干凈的玻璃器皿涼千，放在高溫烤箱內(nèi)在280攝氏度下烘烤3小時(除 菌去熱源)；
② 抗血管瘤用藥魚肝油酸鈉藥液的配制
稱取10克市售魚肝油酸鈉，置于上述玻璃器皿內(nèi)，加水溶解后，得魚肝油酸 鈉藥物溶液；
③ 海藻酸鈉溶液的制備
稱取50克市售海藻酸鈉，置于玻璃器皿內(nèi)， 一邊攪拌， 一邊加入生理鹽水， 直至海藻酸鈉全部溶解，得海藻酸鈉溶液；
④ 取12克氯化鋇，配制12重量％的氯化鋇溶液；
⑤ 配制液體石蠟或植物油作為保存液；
⑥ 將上述魚肝油酸鈉溶液和海藻酸鈉溶液混合，得含魚肝油酸鈉的海藻酸鈉混 合溶液；
⑦ 用無菌注射器吸取上述混合液，通過高壓靜電微球發(fā)生裝置，設(shè)好各種參數(shù)， 滴入上述氯化鋇溶液中，所得含魚肝油酸鈉的海藻酸鈉濕微球。微球的粒徑可根據(jù) 需要制成不同大小范圍的濕球或干球。如20 50陶，50 100陶，100 200Wn， 200 300Wn， 300 500陶，500 700|Jm， 700 900Mrn， 900 1200Wn之間等。
所述高壓靜電微球發(fā)生裝置包括靜電發(fā)生裝置、混合器、蠕動加速器、升降 臺、無菌玻璃容器、注射器、特制針頭，連接正負兩極，正極與蠕動加速器上的注 射裝置的針頭相連，負極與浸在無菌玻璃容器內(nèi)的所述固化液中的不銹鋼鋼環(huán)相連 接，注射裝置內(nèi)含有抗血管瘤藥物和海藻酸鈉的混合溶液，噴霧滴入所述固化液中 反應(yīng)形成微球。
將上述容器的上層溶液傾析后，用生理鹽水洗兩次，即時使用。 也可將上述容器的上層溶液傾析，將下面的微膠珠冷凍干燥或放入烘箱干燥， 所得干微球，密閉保存。
使用前用生理鹽水浸泡還原成濕球。
對于患有肝臟血管瘤、頜面部血管瘤、鼻咽纖維血管瘤、體表血管瘤、子宮肌 瘤及其它部位血管瘤的病人，采用介入放射或介入超聲的方法，經(jīng)股動脈(頜面部 經(jīng)頸動脈)引入導(dǎo)管，插入靶器官供血動脈，行動脈造影，明確血管瘤的部位、大 小、數(shù)量和血供情況后，根據(jù)造影所見，決定選用栓塞微球的直徑。盡量使用微導(dǎo)管進行超選擇栓塞，使用時要無菌操作。將所述含魚肝油酸鈉的海藻酸鈉微球(濕 球)，用注射器將瓶中保存液抽掉加等量的生理鹽水沖洗微球三遍，或?qū)⑵恐斜４?液和微球倒入無菌碗內(nèi)，用50 60ml生理鹽水沖洗微球一遍棄掉沖洗液，再加入
適量或稀釋后的造影劑混均(使微球充分懸浮于造影劑中)，透視下經(jīng)導(dǎo)管視具體 情況緩慢或緩慢多次注入病灶部位，直到造影劑流速明顯減慢時，即完成栓塞。再 次行動脈造影判定栓塞效果。
實施例3
含尿素的海藻酸鈉微球的制備 1、包裹前的準備工作
① 玻璃器皿的處理
將清洗干凈的玻璃器皿涼干，放在高溫烤箱內(nèi)在280攝氏度下烘烤3小時(除 菌去熱源)；
② 抗血管瘤用藥尿素藥液的配制
稱取10克巿售尿素，置于上述玻璃器皿內(nèi)，加水溶解后，得尿素藥物溶液；
③ 海藻酸鈉溶液的制備
稱取600克巿售海藻酸鈉，置于玻璃器皿內(nèi)， 一邊攪拌， 一邊加入生理鹽水， 直至海藻酸鈉全部溶解，得海藻酸鈉溶液
④ 取6克氯化鈣，配制6重量％的氯化鈣溶液；
⑤ 配制植物油作為保存液；
⑥ 將上述尿素溶液和海藻酸鈉溶液混合，得含尿素的海藻酸鈉混合溶液；
⑦ 用無菌注射器吸取上述混合液，通過高壓靜電微球發(fā)生裝置，設(shè)好各種參數(shù)， 滴入上述氯化鈣溶液中，所得含尿素的海藻酸鈉濕微球。微球的粒徑可根據(jù)需要制 成不同大小范圍的濕球或干球。如20 50Wn， 50 100陶，100 200Mm， 200 300Mm， 300 500陶，500 700陶，700 900陶，900 1200剛之間等。
所述高壓靜電微球發(fā)生裝置包括靜電發(fā)生裝置、混合器、蠕動加速器、升降
臺、無菌玻璃容器、注射器、特制針頭，連接正負兩極，正極與蠕動加速器上的注 射裝置的針頭相連，負極與浸在無菌玻璃容器內(nèi)的所述固化液中的不銹鋼鋼環(huán)相連 接，注射裝置內(nèi)含有抗血管瘤藥物和海藻酸鈉的混合溶液，噴霧滴入所述固化液中 反應(yīng)形成微球。
將上述容器的上層溶液傾析后，用生理鹽水洗兩次，即時使用。 也可將上述容器的上層溶液傾析，將下面的微膠珠冷凍干燥或放入烘箱干燥， 所得干微球，密閉保存。使用前用生理鹽水浸泡還原成濕球。
對于患有肝臟血管瘤、頜面部血管瘤、鼻咽纖維血管瘤、體表血管瘤、子宮肌 瘤及其它部位血管瘤的病人，采用介入放射或介入超聲的方法，經(jīng)股動脈(頜面部 經(jīng)頸動脈)引入導(dǎo)管，插入靶器官供血動脈，行動脈造影，明確血管瘤的部位、大 小、數(shù)量和血供情況后，根據(jù)造影所見，決定選用栓塞微球的直徑。盡量使用微導(dǎo) 管進行超選擇栓塞，使用時要無菌操作。將所述含尿素的海藻酸鈉微球(濕球)， 用注射器將瓶中保存液抽掉加等量的生理鹽水沖洗微球三遍，或?qū)⑵恐斜４嬉汉臀?br> 球倒入無菌碗內(nèi)，用50 60ml生理鹽水沖洗微球一遍棄掉沖洗液，再加入適量或 稀釋后的造影劑混均(使微球充分懸浮于造影劑中)，透視下經(jīng)導(dǎo)管視具體情況緩 慢或緩慢多次注入病灶部位，直到造影劑流速明顯減慢時，即完成栓塞。再次行動 脈造影判定栓塞效果。 實施例4
含博萊霉素的海藻酸鈉微球的制備
1、包裹前的準備工作
① 玻璃器皿的處理
將清洗干凈的玻璃器皿涼干，放在高溫烤箱內(nèi)在280攝氏度下烘烤3小時(除 菌去熱源)；
② 抗血管瘤用藥博萊霉素藥液的配制
稱取10克市售博萊霉素，置于上述玻璃器皿內(nèi)，加水溶解后，得博萊霉素藥 物溶液；
③ 海藻酸鈉溶液的制備
稱取50克巿售海藻酸鈉，置于玻璃器皿內(nèi)， 一邊攪拌， 一邊加入生理鹽水， 直至海藻酸鈉全部溶解，得海藻酸鈉溶液；
④ 取10克氯化鈣，配制10重量％的氯化鈣溶液；
⑤ 配制液體石蠟作為保存液；
將上述博萊霉素溶液和海藻酸鈉溶液混合，得含博萊霉素的海藻酸鈉混合溶
液；
⑦用無菌注射器吸取上述混合液，通過高壓靜電微球發(fā)生裝置，設(shè)好各種參數(shù)， 滴入上述氯化鈣溶液中，所得含博萊霉素的海藻酸鈉濕微球。微球的粒徑可根據(jù)需 要制成不同大小范圍的濕球或干球。如20 50Wn， 50 100Wn， 100 200Wn， 200 300Wn， 300 500剛，500 700Mm， 700 900Mm， 900 1200Mm之間等。
所述高壓靜電微球發(fā)生裝置包括靜電發(fā)生裝置、混合器、蠕動加速器、升降臺、無菌玻璃容器、注射器、特制針頭，連接正負兩極，正極與蠕動加速器上的注 射裝置的針頭相連，負極與浸在無菌玻璃容器內(nèi)的所述固化液中的不銹鋼鋼環(huán)相連 接，注射裝置內(nèi)含有抗血管瘤藥物和海藻酸鈉的混合溶液，噴霧滴入所述固化液中 反應(yīng)形成微球。
將上述容器的上層溶液傾析后，用生理鹽水洗兩次，即時使用。 也可將上述容器的上層溶液傾析，將下面的微膠珠冷凍干燥或放入烘箱干燥， 所得干微球，密閉保存。
使用前用生理鹽水浸泡還原成濕球。
對于患有肝臟血管瘤、頜面部血管瘤、鼻咽纖維血管瘤、體表血管瘤、子宮肌 瘤及其它部位血管瘤的病人，采用介入放射或介入超聲的方法，經(jīng)股動脈(頜面部 經(jīng)頸動脈)引入導(dǎo)管，插入靶器官供血動脈，行動脈造影，明確血管瘤的部位、大 小、數(shù)量和血供情況后，根據(jù)造影所見，決定選用栓塞微球的直徑。盡量使用微導(dǎo) 管進行超選擇栓塞，使用時要無菌操作。將所述含博萊霉素的海藻酸鈉微球(濕球)， 用注射器將瓶中保存液抽掉加等量的生理鹽水沖洗微球三遍，或?qū)⑵恐斜４嬉汉臀?br> 球倒入無菌碗內(nèi)，用50 60ml生理鹽水沖洗微球一遍棄掉沖洗液，再加入適量或 稀釋后的造影劑混均(使微球充分懸浮于造影劑中)，透視下經(jīng)導(dǎo)管視具體情況緩 慢或緩慢多次注入病灶部位，直到造影劑流速明顯減慢時，即完成栓塞。再次行動 脈造影判定栓塞效果。
本發(fā)明所用原料具有很好的機械強度，生物相容性，生物降解性和穩(wěn)定性，無 有機溶劑，對造血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)功能基本無傷害，可產(chǎn)業(yè)化的新型栓塞劑。用 于肝血管瘤，頜面部血管瘤，鼻咽纖維血管瘤，體表血管瘤，子宮肌瘤及其它部位 血管瘤等的栓塞治療。用于各種類型的大出血栓塞止血。
權(quán)利要求
1、一種含抗血管瘤藥物的海藻酸鈉微球血管栓塞劑，其特征在于包括載體海藻酸鈉和抗血管瘤藥物，所述海藻酸鈉包裹所述抗血管瘤藥物；所述海藻酸鈉與所述抗血管瘤藥物的重量比為5∶1～60∶1；所述抗血管瘤藥物為平陽霉素、魚肝油酸鈉、尿素或博萊霉素。
2、 按權(quán)利要求1所述的含抗血管瘤藥物的海藻酸鈉微球血管栓塞劑，其特征在于所述含抗血管瘤藥物的海藻酸鈉微球血管栓塞劑為儲存在保存液中的微球或微膠珠。
3、 按權(quán)利要求l所述的含抗血管瘤藥物的海藻酸鈉微球血管栓塞劑，其特征在于所述含抗血管瘤藥物的海藻酸鈉微球血管栓塞劑為粉末狀微粒。
4、 按權(quán)利要求2所述的含抗血管瘤藥物的海藻酸鈉微球血管栓塞劑，其特征在于所述儲存在保存液中的微球或微膠珠的粒徑范圍為20 50陶，50 100Wn，100 200Mm， 200 300Wn， 300 500Mm， 500 700Wn， 700 900Hm， '900 1200Wn之間。
5、 按權(quán)利要求3所述的含抗血管瘤藥物的海藻酸鈉微球血管栓塞劑，其特征在于所述粉末狀微粒的粒徑范圍為10 50,， 50 100陶，100 200Mm， 200 300,， 300 500Mm， 500 700他，700 900陶之間。
6、 一種含抗血管瘤藥物的海藻酸鈉微球血管栓塞劑的制備方法，其步驟如下-(1) 將1重量份的抗血管瘤藥物稱重，用注射用水溶解，得抗血管瘤藥物溶液；(2) 將5 60重量份的海藻酸鈉按比例稱重，用注射用水或生理鹽水溶解，得海藻酸鈉溶液；(3) 將2重量份到12重量份的氯化鈣或氯化鋇稱重，用注射用水溶解，得固化液；(4) 將步驟(1)所得抗血管瘤藥物溶液和步驟(2)所得海藻酸鈉溶液混合，并通過高壓靜電微球發(fā)生裝置與步驟(3)所得固化液作用，得含抗血管瘤藥物的海藻酸鈉微球血管栓塞劑。
7、 按權(quán)利要求6所述的含抗血管瘤藥物的海藻酸鈉微球血管栓塞劑的制備方法，其特征在于所述高壓靜電微球發(fā)生裝置包括靜電發(fā)生裝置、混合器、蠕動加速器、升降臺、無菌玻璃容器、注射器、特制針頭，連接正負兩極，正極與蠕動加速器上的注射裝置的針頭相連，負極與浸在無菌玻璃容器內(nèi)的所述固化液中的不銹鋼鋼環(huán)相連接，注射裝置內(nèi)含有抗血管瘤藥物和海藻酸鈉的混合溶液，噴霧滴入 所述固化液中反應(yīng)形成微球。
8、 按權(quán)利要求6或7所述的含抗血管瘤藥物的海藻酸鈉微球血管栓塞劑的制備方法，其特征在于所得含抗血管瘤藥物的海藻酸鈉微球保存在液體石蠟或植物 油的保存液中。
9、 按權(quán)利要求8所述的含抗血管瘤藥物的海藻酸鈉微球血管栓塞劑的制備方法，其特征在于所得含抗血管瘤藥物的海藻酸鈉微球經(jīng)置于冷凍干燥機中冷凍干燥24小時或?qū)裎⑶蚍湃牒嫦涓稍锏梅勰铑w粒。
10、 按權(quán)利要求1 5中任一項所述的含抗血管瘤藥物的海藻酸鈉微球血管栓塞劑的應(yīng)用，其特征在于在影像設(shè)備監(jiān)視下將所述含抗血管瘤藥物的海藻酸鈉微球血管栓塞劑通過導(dǎo)管超選擇性栓塞在病變部位的血管內(nèi)(如肝臟血管瘤，頜面部 血管瘤，鼻咽纖維血管瘤，體表血管瘤，子宮肌瘤及其它部位血管瘤)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含抗血管瘤藥物的海藻酸鈉微球血管栓塞劑及制備方法和應(yīng)用，其特征在于包括載體海藻酸鈉和抗血管瘤藥物，所述海藻酸鈉包裹所述抗血管瘤藥物；所述海藻酸鈉與所述抗血管瘤藥物的重量比為5∶1～60∶1；所述抗血管瘤藥物為平陽霉素、魚肝油酸鈉、尿素或博萊霉素。本發(fā)明所用原料具有很好的機械強度，生物相容性，生物降解性和穩(wěn)定性，無有機溶劑，對造血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)功能基本無傷害，可產(chǎn)業(yè)化的新型栓塞劑。
文檔編號A61K9/16GK101536987SQ20091008327
公開日2009年9月23日 申請日期2009年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月30日
發(fā)明者李新建, 宏 洪, 格 魯 申請人:北京圣醫(yī)耀科技發(fā)展有限責(zé)任公司