專利名稱：含2-羥丙基-β-環(huán)糊精的艾地苯醌注射劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切地說，是含2-羥丙基_ 0 _環(huán)糊精的艾 地苯醌注射劑及其制備方法背景技術(shù)艾地苯醌曾用名羥癸甲氧醌，化學(xué)名為6-(10_羥癸基)_2，3_ 二甲氧 基-5-甲基-1，4-苯醌。是新型的抗老年性癡呆的特效藥、腦功能代謝及精神癥狀改善劑。 具有多重藥理作用，其結(jié)構(gòu)是如下 分子式C19H3Q05。分子量338.44。艾地苯醌為苯泛醌類藥物，為日本武田制藥株式會(huì)社研發(fā)，并于1990年以商品名 雅伴片(Avan)進(jìn)入中國市場(chǎng)，后因?qū)＠麢?quán)問題而退市。國內(nèi)天津藥物研究院進(jìn)行仿制研 究，并列入國家“八五”規(guī)劃項(xiàng)目，于1997年獲得該產(chǎn)品批文?，F(xiàn)由深圳海王藥業(yè)生產(chǎn)(商 品名金博瑞片)。2005年8月3日，瑞士 Santhera制藥與日本武田制藥宣布雙方共同研 發(fā)艾地苯醌用于FRDA(弗里德賴希共濟(jì)失調(diào))的治療與銷售，并作為FRDA的首個(gè)治療藥 物，標(biāo)志著該藥物已經(jīng)進(jìn)入成熟期。動(dòng)物與臨床研究證實(shí)，艾地苯醌對(duì)線粒體功能有激活作用，對(duì)腦能量代謝和腦 功能障礙有改善作用，同時(shí)提高腦內(nèi)葡萄糖的利用率，促進(jìn)ATP的生成，改善腦內(nèi)神經(jīng)遞 質(zhì)5-羥色胺的代謝，具有強(qiáng)抗氧化和清除自由基的作用，臨床用于腦梗塞、腦出血后遺 癥，血管性癡呆和老年性癡呆，線粒體病及遺傳性共濟(jì)失調(diào)的治療?？诜乇锦獿D5(i > 10000mg/Kg，消除半衰期為7. 69小時(shí)，達(dá)峰時(shí)間為3. 31小時(shí)，峰值最大血藥濃度為290ng/ ml，24小時(shí)尿中排泄率為32%。艾地苯醌確為腦代謝和精神癥狀改善劑，對(duì)腦梗死后遺癥 和腦動(dòng)脈硬化癥不論病情輕重、病程長短都有一定療效，特別對(duì)伴有情緒低落、情感障礙者 尤為適合。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種含2-羥丙基_ 0 _環(huán)糊精的艾地苯醌注射劑 及其制備方法。2-羥丙基-環(huán)糊精是-環(huán)糊精的衍生物，其水溶性很高，室溫下，可 達(dá)50%以上(0-環(huán)糊精僅約2% )，且無毒、無刺激性，是一種優(yōu)良的靜脈注射用輔料。本 發(fā)明利用2-羥丙基環(huán)糊精對(duì)艾地苯醌的包合作用，完全解決了其水溶性問題，從而方 便臨床使用。根據(jù)2-羥丙基-環(huán)糊精的取代程度不同，其自身的水溶性及對(duì)有機(jī)化合 物的增溶作用也不同。本發(fā)明的特征在于艾地苯醌注射劑中含有羥丙基環(huán)糊精。該注射劑是通 過加入“2-羥丙基環(huán)糊精”來解決艾地苯醌在水中的溶解度來實(shí)現(xiàn)的。其中“艾地苯 醌”與“2-羥丙基環(huán)糊精”的重量比為1 5 1 100。所說的注射劑包括“艾地苯 醌2-羥丙基-0 -環(huán)糊精注射液”、“艾地苯醌2-羥丙基-0 -環(huán)糊精凍干粉針”、“艾地苯醌 2-羥丙基_環(huán)糊精無菌粉針”、“艾地苯醌2-羥丙基-環(huán)糊精葡萄糖注射液、艾地苯醌2-羥丙基-3 -環(huán)糊精氯化鈉注射液或艾地苯醌2-羥丙基-3 -環(huán)糊精葡萄糖氯化鈉注 射液”。所說的“凍干粉針”是艾地苯醌溶液中加入適當(dāng)?shù)闹С謩?，通過冷凍干燥而得。所 說的“無菌粉針”是在艾地苯醌溶液2-羥丙基_環(huán)糊精中加入適當(dāng)支持劑，通過“冷凍 干燥”或“噴霧干燥”得到的粉末進(jìn)行無菌分裝而得。所說的“艾地苯醌2-羥丙基-3 -環(huán) 糊精注射液、艾地苯醌2-羥丙基-3 -環(huán)糊精葡萄糖注射液、艾地苯醌2-羥丙基-beta-環(huán) 糊精氯化鈉注射液或艾地苯醌2-羥丙基-3 -環(huán)糊精葡萄糖氯化鈉注射液”，其中艾地苯醌 的濃度為 0. 01mg/ml lmg/ml。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是利用2-羥丙基_環(huán)糊精對(duì)艾地苯醌的包合作用，完全解決了 艾地苯醌的水溶性問題，使得艾地苯醌可以制備多種注射用劑，方便臨床用藥。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1 稱取100mg(0. 6mmol)艾地苯醌6份，分別置于250ml圓 底燒瓶中，加入100ml蒸餾水后，可見艾地苯醌懸浮于水中。其中五份樣品分別加入500mg， lOOOmg, 1500mg、2000mg禾口 2500mg 2-羥丙基-環(huán)糊精。在45°C水浴加熱攪拌30分鐘， 然后冷卻至室溫(25 °C )。結(jié)果見表1。表1. 25°C時(shí)2-羥丙基-環(huán)糊精艾地苯醌水溶液的制備 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，2-羥丙基_ 0 _環(huán)糊精對(duì)艾地苯醌有較好的增溶作用。當(dāng)2-羥 丙基環(huán)糊精與艾地苯醌的重量比為20 1時(shí)，艾地苯醌可全部溶解。此時(shí)，2-羥丙 基環(huán)糊精與艾地苯醌的摩爾比基本上是4 1。實(shí)施例2 在250ml圓底燒瓶中加入2g 2_羥丙基-0 -環(huán)糊精、lOOmg艾地苯醌和 100ml蒸餾水。在20°C攪拌10小時(shí)，固體全部溶解，得到亮桔黃色透明溶液。實(shí)施例3 在250ml圓底燒瓶中加入2g 2_羥丙基-0 -環(huán)糊精、lOOmg艾地苯醌和 100ml蒸餾水。在30°C攪拌3小時(shí)，固體全部溶解，得到亮桔黃色透明溶液。實(shí)施例4 在250ml圓底燒瓶中加入2g 2_羥丙基-0 -環(huán)糊精、lOOmg艾地苯醌和 100ml蒸餾水。在40°C攪拌1小時(shí)，固體全部溶解，得到亮桔黃色透明溶液。實(shí)施例5 在2500ml圓底燒瓶中加入20g 2_羥丙基-環(huán)糊精、lg艾地苯醌和 1000ml蒸餾水。在35°C攪拌1小時(shí)，固體全部溶解，得到亮桔黃色透明溶液。實(shí)施例6 艾地苯醌注射液的配制。稱取2-羥丙基-0 -環(huán)糊精20克，艾地苯醌 1克，同置于500毫升注射用水中，35°C攪拌溶解后加入1克活性炭攪拌20分鐘，過濾，補(bǔ) 加注射用水至1000毫升，混合均勻，用0. 22 i! m微孔濾膜過濾，所得溶液分裝于瓶中，每瓶 100ml, 110°C滅菌30分鐘，得艾地苯醌注射液(100mg艾地苯醌/瓶)。實(shí)施例7 注射用艾地苯醌的配制。稱取2-羥丙基-0 -環(huán)糊精20克，艾地苯醌 1克，同置于500毫升注射用水中，35°C攪拌溶解后加入1克活性炭攪拌20分鐘，過濾，補(bǔ) 加注射用水至1000毫升，混合均勻，用0. 22 i! m微孔濾膜過濾，所得溶液分裝于瓶中，每瓶 100ml, 110°C滅菌30分鐘，然后冷凍干燥，得艾地苯醌凍干粉針(每支含艾地苯醌100mg)。實(shí)施例8 艾地苯醌葡萄糖注射液的配制。稱取2-羥丙基-環(huán)糊精20克，艾地苯醌1克，注射用葡萄糖50克，同置于500毫升注射用水中，35°C攪拌溶解后加入1克活 性炭攪拌20分鐘，過濾，補(bǔ)加注射用水至1000毫升，混合均勻，用0. 22 ym微孔濾膜過濾， 所得溶液分裝于瓶中，每瓶100ml，115°C滅菌30分鐘，得艾地苯醌葡萄糖注射液(即輸液， 每支含艾地苯醌lOOmg)。實(shí)施例9 艾地苯醌氯化鈉注射液的配制。稱取2-羥丙基-0 -環(huán)糊精20克，艾 地苯醌1克，注射用氯化鈉9克，置于500毫升注射用水中，35°C攪拌溶解后加入1克活性 炭攪拌20分鐘，過濾，補(bǔ)加注射用水至1000毫升，混合均勻，用0. 22 y m微孔濾膜過濾，所 得溶液分裝于瓶中，每瓶100ml，110°C滅菌30分鐘，得艾地苯醌注射液(lOOmg艾地苯醌/ 瓶)。實(shí)施例10 艾地苯醌葡萄糖氯化鈉注射液的配制。稱取2-羥丙基環(huán)糊精20 克，艾地苯醌1克，注射用葡萄糖50克，注射用氯化鈉9克，置于500毫升注射用水中，35°C 攪拌溶解后加入1克活性炭攪拌20分鐘，過濾，補(bǔ)加注射用水至1000毫升，混合均勻，用 0. 22 ym微孔濾膜過濾，所得溶液分裝于瓶中，每瓶100ml，110°C滅菌30分鐘，得艾地苯醌 注射液(lOOmg艾地苯醌/瓶)。
權(quán)利要求
含2 羥丙基 β 環(huán)糊精的艾地苯醌注射劑。其特征在于艾地苯醌注射劑中含有2 羥丙基 β 環(huán)糊精，且艾地苯醌與2 羥丙基 環(huán)糊精的重量比為1∶5～1∶100。
2.一種如權(quán)利要求1所述的含2-羥丙基-β -環(huán)糊精的艾地苯醌注射劑的制備方法， 其特征在于該注射劑是通過加入2-羥丙基- β -環(huán)糊精來解決艾地苯醌在水中的溶解度 來實(shí)現(xiàn)的。其中艾地苯醌與2-羥丙基-β-環(huán)糊精的重量比為1 5 1 100。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的含2-羥丙基-β -環(huán)糊精的艾地苯醌注射劑的制備方法，其 特征在于所說的注射劑包括“注射液”、“凍干粉針”、“無菌粉針”、“溶媒結(jié)晶粉針”及“艾 地苯醌注射液、艾地苯醌葡萄糖注射液、艾地苯醌氯化鈉注射液、艾地苯醌葡萄糖氯化鈉注 射液”。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含2-羥丙基-β-環(huán)糊精的艾地苯醌注射劑的制備方法。其 特征在于所說的“凍干粉針”是在含2-羥丙基-β -環(huán)糊精的艾地苯醌溶液中加入適當(dāng)支 持劑，通過冷凍干燥得到。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含2-羥丙基-β-環(huán)糊精的艾地苯醌注射劑的制備方法。其 特征在于所說的“無菌粉針”是在含2-羥丙基-β -環(huán)糊精艾地苯醌溶液中加入適當(dāng)支持 劑，通過“冷凍干燥”或“噴霧干燥”得到的粉末進(jìn)行無菌分裝而得。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含2-羥丙基-β-環(huán)糊精的艾地苯醌注射劑的制備方法。其 特征在于所說的“溶媒結(jié)晶粉針”是在含2-羥丙基-β -環(huán)糊精的艾地苯醌溶液中加入適 當(dāng)溶媒，而得到的粉末進(jìn)行無菌分裝而得。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含2-羥丙基-β-環(huán)糊精的艾地苯醌注射劑的制備方法。其 特征在于所說的“艾地苯醌注射液、艾地苯醌葡萄糖注射液、艾地苯醌氯化鈉注射液、艾地 苯醌葡萄糖氯化鈉注射液”，其中艾地苯醌的濃度為0. 01mg/ml lmg/ml。
全文摘要
本發(fā)明是一種含2-羥丙基-β-環(huán)糊精的艾地苯醌注射劑及其制備方法，它完全解決了艾地苯醌的水溶性問題，從而可以制備多種注射用劑。艾地苯醌注射劑中含有2-羥丙基-β-環(huán)糊精。該注射劑是通過加入“2-羥丙基-β-環(huán)糊精”來解決艾地苯醌在水中的溶解度來實(shí)現(xiàn)的。其中“艾地苯醌”與“2-羥丙基-β-環(huán)糊精”的重量比為1∶5～1∶100。所說的注射劑包括“注射液”、“凍干粉針”、“無菌粉針”“溶媒結(jié)晶粉針”及“艾地苯醌葡萄糖注射液、艾地苯醌氯化鈉注射液、艾地苯醌葡萄糖氯化鈉注射液”等。本發(fā)明可使艾地苯醌注射劑方便臨床用藥。
文檔編號(hào)A61K9/19GK101926759SQ200910067150
公開日2010年12月29日 申請(qǐng)日期2009年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月22日
發(fā)明者李樹昌, 韓梅 申請(qǐng)人:李樹昌;韓梅