專利名稱：：一種西他沙星滴眼劑及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術領域：
，涉及新的氟喹諾酮類抗菌制劑，具體地說是一種西他沙星滴眼劑及其制備方法。背景資料據統計，目前在所有的眼科門診就診患者中，約80-90%屬于外眼感染，氯霉素、利福平滴眼劑等老產品由于抗感染作用較弱，僅限于對輕度結膜炎和砂眼的治療。自從1962年喹諾酮類抗菌藥的問世以來，在治療結膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、睫狀體炎，淚腺炎等常見多發(fā)病，發(fā)揮了顯著的療效。特別對較為嚴重的細菌感染性炎癥，優(yōu)勢特別明顯。但近年來隨著他們在臨床中的廣泛應用及使用劑量的不斷增加，細菌耐藥性的問題表現越來越明顯。西他沙星(sitafloxacin)是由日本第一制藥三共株式會社(DaiichiSankyo)研發(fā)的氟喹諾酮類廣譜抗菌劑，化學名為7-[(7S)-7-氨基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-l-[(lR，2S)-cis-2-氟環(huán)丙基]-l，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，分子式為C19H18C1F2N303，分子量為409.81，結構式如下所示西他沙星屬N-l-氟代環(huán)丙基喹諾酮類藥物，體外抗菌活性的研究證明，具有廣譜抗菌作用，不僅對革蘭陰性菌有抗菌活性，而且對革蘭陽性菌(耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌)、厭氧菌(包括脆弱類桿菌)以及支原體、衣原體等具有較強的抗菌活性，對許多臨床常見耐氟喹諾酮類菌株也具有良好殺菌作用。西他沙星含有一個順式(1R，5R)-2-氟代環(huán)丙胺基團，顯示其具有良好的藥代動力學特性，且不良反應少，其體外抗菌活性較大多數同類藥物明顯增強。動物毒性研究表明該化合物沒有其他4-喹諾酮類藥物所常見的中樞神經系統不良反應。西他沙星在各組織中的分布廣泛且它在除中樞神經系統外的大多組織中的藥物濃度均高于血清藥物濃度。因此，西他沙星可用于治療呼吸道、泌尿生殖道、腹腔和皮膚軟組織等單一或混合細菌感染、特別是在嚴重細菌感染、復發(fā)或爆發(fā)性感染及疑為耐藥菌株引致感染病例治療中扮演重要角色。西他沙星臨床用其一水合物，西他沙星水合物50mg片劑和10%細粒劑已于2008年6月在日本首次上市，用于治療嚴重難治性細菌感染。雖然公開日為2009年3月18日，公開號為CN101385716的發(fā)明專利公開了西他沙星顆粒及其制備方法，但是目前國內外沒有西他沙星滴眼劑研制與報道，而且滴眼劑屬于外用藥，其作用的部位與作為內服用的顆粒劑完全不同。
發(fā)明內容本發(fā)明的目的就是針對現有技術的缺陷，提供一種西他沙星滴眼劑及其制備方法，以達到安全、有效治療眼科感染疾病的目的。為了達到上述目的，本發(fā)明采用如下技術方案將西他沙星與附加劑溶于注射用水中制成水溶性溶液或將西他沙星與附加劑制成以粉末、顆粒、塊狀物、片狀物的形式包裝，臨用前用注射用水溶解形成澄明溶液。在實施本技術方案的試驗過程中，我們發(fā)現西他沙星在水中溶解度極低，需要通過試驗加入助溶劑來增加溶解度。同時西他沙星的含水溶液也不穩(wěn)定，特別是在對光照和熱的環(huán)境下更加不穩(wěn)定。西他沙星的含水溶液隨時間的推移會產生一定的降解雜質，降解雜質的存在會影響該制劑的毒理學特性。為了解決這一技術難題，通過反復試驗研究，我們經過多年研究篩選出以下技術方案它由下述的原輔料組分混合而成每支成品每毫升含有西他沙星l5mg，抗氧劑0.15mg、金屬絡合劑0.050.4mg、助溶劑l40mg、滲透壓調節(jié)劑120mg、抑菌劑0.135mg、表面活性劑0.11.3mg。本發(fā)明比較好的技術方案是上述成品中每支每毫升還含有增粘劑0.20.5mg。本發(fā)明技術方案還可以是由下述的原輔料組分混合而成。每支成品每毫升含有西他沙星l5mg，抗氧劑0.15mg、金屬絡合劑0.050.4mg、助溶劑140mg、滲透壓調節(jié)劑120mg、抑菌劑0.135mg、表面活性劑0.11.3mg、增粘劑0.20.5mg、膨脹劑20150mg。優(yōu)選的技術方案是每支成品每毫升含有西他沙星2mg，抗氧劑0.8mg、金屬絡合劑0.25mg、助溶劑3.2mg、滲透壓調節(jié)劑llmg、抑菌劑0.66mg、表面活性劑0.65mg、增粘劑0.35mg、膨脹劑140mg。所述的抗氧劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、枸櫞酸、酒石酸、磷酸、維生素C、維生素E、卵磷脂或氨基酸中的任意一種或多種任意比例的混合物。優(yōu)選抗氧劑(每支成品每毫升含有量)為焦亞硫酸鈉0.55mg、酒石酸510mg、維生素C0.20.5mg、卵磷脂0.81.5mg、維生素C0.10.4mg與卵磷脂0.20.7mg混合物。更優(yōu)選焦亞硫酸鈉2.6mg、酒石酸6mg、維生素C0.4mg、卵磷脂1.2mg或維生素C0.3mg與卵磷脂0.5mg的混合物。所述的金屬絡合劑為乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸二鈉鈣、酒石酸、磷酸、或二巰乙基甘氨酸中的任意一種或多種任意比例的混合物。優(yōu)選金屬絡合劑(每支成品每毫升含有量)為乙二胺四乙酸二鈉0.10.4mg、乙二胺四乙酸二鈉鈣0.10.4mg、乙二胺四乙酸二鈉鈣0.050.3mg與乙二胺四乙酸二鈉鈣0.050.3mg混合物。更優(yōu)選金屬絡合劑為乙二胺四乙酸二鈉0.25mg、乙二胺四乙酸二鈉鈣0.25mg或乙二胺四乙酸二鈉鈣0.15mg與乙二胺四乙酸二鈉鈣O.lmg的混合物。所述的助溶劑為煙酰胺、乙酰胺、甲酰苯胺、乙二胺、賴氨酸、甘氨酸、1，2-丙二醇、甘油、尿素、苯甲酸鈉、枸櫞酸鈉、對氨基苯甲酸鈉、硼酸、蔗糖、葡萄糖、葡甲胺、哌嗪或水楊酸鈉中的任意一種或多種任意比例的混合物。優(yōu)選助溶劑(每支成品每毫升含有量)為苯甲酸鈉510mg、甘油2540ml、水楊酸鈉48mg、賴氨酸536mg、水楊酸16mg與賴氨酸15mg混合物。更優(yōu)選助溶劑為苯甲酸鈉7.2mg、甘油32mg、水楊酸鈉6mg、賴氨酸5mg或水楊酸鈉0.4mg與賴氨酸2.8mg混合物。所述的滲透壓調節(jié)劑為氯化鈉、甘露醇、氯化鉀、硼酸、葡萄糖、硼砂或硝酸鈉中的任意一種或多種任意比例的混合物。優(yōu)選滲透壓調節(jié)劑(每支成品每毫升含有量)為氯化鈉59mg、葡萄糖220mg、氯化鈉38mg與葡萄糖115mg混合物。更優(yōu)選滲透壓調節(jié)劑為氯化鈉9mg、葡萄糖12mg或氯化鈉4mg與葡萄糖7mg的混合物。所述的抑菌劑為對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲醇、苯乙醇、山梨酸、水楊酸、三氯叔丁醇、苯扎氯銨、苯扎溴銨、硫柳汞或苯氧乙醇中的任意一種或多種任意比例的混合物。優(yōu)選抑菌劑(每支成品每毫升含有量)為苯甲醇0.51.8mg、三氯叔丁醇45mg、對羥基苯甲酸甲酯0.5lmg與對羥基苯甲酸丙酯0.130.2mg混合物。更優(yōu)選苯甲醇1.2mg、三氯叔丁醇4.6mg、或對羥基苯甲酸甲酯0.5mg與對羥基苯甲酸丙酯0.16mg的混合物。所述的表面活性劑為海藻酸丙二醇酯、1，2-丙二醇、潔爾滅、聚乙烯醇、聚山梨酯80、CremophorRH40或CremophorEL中的任意一種或多種任意比例的混合物。優(yōu)選表面活性劑(每支成品每毫升含有量)為海藻酸丙二醇酯0.20.5mg、1，2-丙二醇0.10.3mg、聚山梨酉旨0.20.5mg、CremophorRH400.21.3mg、聚山梨酉旨0.10.4mg與CremophorRH400.1lmg混合物。更優(yōu)選表面活性劑為海藻酸丙二醇酯0.36mg、1，2-丙二醇0.2mg、聚山梨酯0.4mg、CremophorRH400.9mg或聚山梨酯0.2mg與CremophorRH400.45mg的混合物。所述的增粘劑為甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素、聚乙烯醇或聚維酮中的任意一種或多種任意比例的混合物。優(yōu)選增粘劑(每支成品每毫升含有量)為甲基纖維素0.20.5mg。更優(yōu)選增粘劑為甲基纖維素0.35mg。所述的膨脹劑為甘露醇、山梨醇或木糖醇中的任意一種或多種任意比例的混合物。優(yōu)選膨脹劑(每支成品每毫升含有量)為甘露醇50100mg、山梨醇60150mg、甘露醇2080mg與山梨醇30120mg混合物。更優(yōu)選膨脹劑為甘露醇75mg、山梨醇120mg或甘露醇60mg與山梨醇80mg混合物。所述的滴眼劑水溶液的pH值為4.07.5。優(yōu)選pH值為4.55.5。pH調節(jié)劑為醋酸緩沖溶液、硼酸緩沖液、巴氏硼酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖溶液、沙氏磷酸鹽緩沖溶液、吉斐氏緩沖液或枸櫞酸緩沖液。本發(fā)明的制備方法是按權利要求l的配方稱取抗氧劑、金屬絡合劑、助溶劑溶于注射用水中，加入西他沙星，攪拌、加熱使溶解；另取滲透壓調節(jié)劑、抑菌劑、表面活性劑、和或增粘劑溶解于煮沸的注射用水中，攪拌使溶解；將兩液合并，過濾，用注射用水稀釋至配制全量，調節(jié)pH值至4.07.5，煮沸30分鐘，冷卻室溫，通過0.22iim微孔濾膜過濾，無菌灌裝于塑料眼藥水瓶中，即得。本發(fā)明的制備方法是按權利要求l的配方稱取抗氧劑、金屬絡合劑、助溶劑溶于注射用水中，加入西他沙星，攪拌、加熱使溶解；另取滲透壓調節(jié)劑、抑菌劑、表面活性劑、膨脹劑、和或增粘劑溶解于煮沸的注射用水中，攪拌使溶解；將兩液合并，過濾，調節(jié)pH值至4.07.5，煮沸30分鐘，冷卻室溫，通過0.22iim微孔濾膜過濾，在無菌操作條件下灌裝于滅菌容器中進行冷凍干燥，即得，另備注射用水，臨用前用注射用水溶解即可使用。依據本發(fā)明的制備方法制備得到的一種西他沙星滴眼劑，以上市鹽酸左氧氟沙星滴眼液為對照，觀察動物眼睛接觸試驗樣品后對結膜、角膜和虹膜的剌激反應情況。實施例組方與市售鹽酸左氧氟沙星滴眼液經單次給藥后，經多次給藥后，本發(fā)明實施例和市售鹽酸左氧氟沙星滴眼液剌激性均符合要求，但本發(fā)明實施例組方剌激性均明顯優(yōu)于本發(fā)明上市產品滴眼液，且實驗過程中可觀察到本實施例組方在眼內滯留時間明顯長于市售的滴眼液。依據本發(fā)明的制備方法制備得到的一種西他沙星滴眼劑，能使其產生的雜質明顯降低，穩(wěn)定性增加，不僅有益于提高產品質量，而且還能提高療效。具體實施例方式通過以下具體實施方式進一步說明，但不作為本發(fā)明的限制。其優(yōu)選本發(fā)明組方如下實施例1處方西他沙星lO.Og苯甲酸鈉36.0g對羥基苯甲酸甲酯4.2g對羥基苯甲酸丙酯0.65g氯化鈉45.0g海藻酸丙二醇酯1.75g維生素C2.0gEDTA-2Na1.25g甲基纖維素1.35g沙氏磷酸鹽緩沖液適量注射用水加至5000ml制備工藝稱取處方量維生素C、EDTA-2Na、苯甲酸鈉溶于適量的注射用水中，加入西他沙星，攪拌、加熱使溶解；另取對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯化鈉、海藻酸丙二醇酯等溶解于適量煮沸的注射用水中，攪拌使溶解；將兩液合并，過濾，注射用水稀釋至配制量，用沙氏磷酸緩沖鹽調節(jié)pH值至5.0士0.5，煮沸30分鐘，冷卻室溫，測中間體，合格后通過0.22ym微孔濾膜過濾，無菌灌裝于塑料眼藥水瓶中，即得。研究表明滴眼劑的PH值范圍受多種因素制約，如原料的性質(發(fā)揮療效的PH范圍，原料溶液的穩(wěn)定性)、滴眼液的作用(縮瞳、抑菌、降壓)和人眼適宜范圍等。為了篩選適宜范圍，我們配制了pH值3.07.0的溶液經高溫(10(TC)2、4、6、8、12小時及光照(30001x)考察5、10天，對溶液的色澤、澄明度、pH值、含量進行考察，結果表明本品溶液較為穩(wěn)定，高溫及光照溶液色澤、含量、pH值均無變化，因此，確定pH值為4.07.5之間，最佳pH值為4.55.5。本處方加入對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯作為抑菌劑，加入維生素C具有穩(wěn)定和抗氧作用，加入苯甲酸鈉具有助溶作用，海藻酸丙二醇酯穩(wěn)定和增稠作用，沙氏磷酸鹽緩沖液調節(jié)pH值，使本發(fā)明的滴眼劑更穩(wěn)定，在眼中療效更持久。實施例2處方西他沙星lO.Og賴氨酸25.0g氯化鈉35.0g對羥基苯甲酸甲酯2.5g對羥基苯甲酸丙酯l.Og海藻酸丙二醇酯1.5g卵磷脂4.0gEDTA-2Nal.Og巴氏硼酸鹽緩沖液適量注射用水加至5000ml制備工藝稱取處方量卵磷脂、EDTA-2Na溶于適量的注射用水中，加入西他沙星，攪拌、加熱使溶解；另取賴氨酸、氯化鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、海藻酸丙二醇酯等溶解于適量煮沸的注射用水中，攪拌使溶解；將兩液合并，過濾，注射用水稀釋至配制量，調節(jié)pH值至5.0士0.5，用0.45iim微孔濾膜過濾，煮沸30分鐘，冷卻室溫，無菌灌裝于塑料眼藥水瓶中，即得。實施例3處方西他沙星10.0g水楊酸鈉30.0g三氯叔丁醇21.2g葡萄糖60.0g聚山梨酯80l.OgCremophorRH402.25gEDTA-NaCa1.3g酒石酸30.0g甘露醇80.0g沙氏磷酸鹽緩沖液適量注射用水適量制備工藝稱取處方量的酒石酸、EDTA-NaCa、水楊酸鈉溶于適量的注射用水中，再加入西他沙星，攪拌、加熱使溶解；另取三氯叔丁醇、葡萄糖、聚山梨酯80等溶解于適量煮沸的注射用水中，攪拌使溶解；將兩液合并，過濾，調節(jié)pH值至5.0士0.5，用0.22iim微孔濾膜過濾，煮沸30分鐘，冷卻室溫，無菌灌裝于滅菌容器中進行冷凍干燥，即得。另備注射用水，臨用前用注射用水溶解后即可使用。8實施例4處方西他沙星苯甲酸鈉苯甲醇氯化鈉5.0g25.0g2.5g25.0gl.Ogl.Og0.5g聚山梨酯80維生素CEDTA-2Na沙氏磷酸鹽緩沖液適量注射用水加至5000ml制備工藝稱取處方量的焦亞硫酸鈉、EDTA-2Na、苯甲酸鈉溶于適量的注射用水中，再加入西他沙星，攪拌、加熱使溶解；另取苯甲醇、氯化鈉、CremophorRH40等溶解于適量煮沸的注射用水中，攪拌使溶解；將兩液合并，過濾，注射用水稀釋至配制量，調節(jié)pH值至5.0士0.5，用0.22ym微孔濾膜過濾，煮沸30分鐘，冷卻室溫，無菌灌裝于塑料眼藥水瓶中，即得。實施例5處方西他沙星5.0g水楊酸鈉20.0g三氯叔丁醇20.0g氯化鈉30.0g1，2-丙二醇0.5g酒石酸25.0gEDTA-NaCa0.5g甲基纖維素l.Og沙氏磷酸鹽緩沖液適量注射用水加至5000ml制備工藝稱取處方量的酒石酸、EDTA-NaCa、水楊酸鈉溶于適量的注射用水中，再加入西他沙星，攪拌、加熱使溶解；另取三氯叔丁醇、氯化鈉、1，2-丙二醇等溶解于適量煮沸的注射用水中，攪拌使溶解；將兩液合并，過濾，注射用水稀釋至配制量，調節(jié)pH值，用0.22ym微孔濾膜過濾，煮沸30分鐘，冷卻室溫，無菌灌裝于塑料眼藥水瓶中，即得。實施例6處方西他沙星5.0g賴氨酸15.0g苯甲醇2.5g氯化鈉25.0gCremophorRH40l.Og焦亞硫酸鈉2.7gEDTA-2Na0.5g磷酸鹽緩沖液適量注射用水加至5000ml制備工藝稱取處方量的焦亞硫酸鈉、EDTA-2Na、賴氨酸溶于適量的注射用水中，再加入西他沙星，攪拌、加熱使溶解；另取苯甲醇、氯化鈉、CremophorRH40等溶解于適量煮沸的注射用水中，攪拌使溶解；將兩液合并，過濾，注射用水稀釋至配制量，調節(jié)pH值至5.0±0.5，用0.22ym微孔濾膜過濾，煮沸30分鐘，冷卻室溫，無菌灌裝于塑料眼藥水瓶中，即得。實施例7處方西他沙星10.0g水楊酸鈉30.0g三氯叔丁醇23.0g葡萄糖50.0g1，2-丙二醇l.OgEDTA-NaCa1.25g酒石酸32.6g沙氏磷酸鹽緩沖液適量注射用水加至5000ml制備工藝稱取處方量的酒石酸、EDTA-NaCa、水楊酸鈉溶于適量的注射用水中，再加入西他沙星，攪拌、加熱使溶解；另取三氯叔丁醇、葡萄糖、1，2-丙二醇等溶解于適量煮沸的注射用水中，攪拌使溶解；將兩液合并，過濾，注射用水稀釋至配制量，調節(jié)pH值至5.0±0.5，用0.22ym微孔濾膜過濾，煮沸30分鐘，冷卻室溫，無菌灌裝于塑料眼藥水瓶中，即得。實施例8處方西他沙星訓g水楊酸鈉20.0g賴氨酸14.0g氯化鈉35.0g對羥基苯甲酸甲酯3.5g對羥基苯甲酸丙酯0.62g海藻酸丙二醇酯1.75g卵磷脂6.0gEDTA-2Nal.Og巴氏硼酸鹽緩沖液適量注射用水加至5000ml制備工藝稱取處方量卵磷脂、EDTA-2Na、水楊酸鈉、賴氨酸溶于適量的注射用水中，加入西他沙星，攪拌、加熱使溶解；另取賴氨酸、氯化鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、海藻酸丙二醇酯等溶解于適量煮沸的注射用水中，攪拌使溶解；將兩液合并，過濾，注射用水稀釋至配制量，調節(jié)pH值至5.0士0.5，用0.45iim微孔濾膜過濾，煮沸30分鐘，冷卻室溫，無菌灌裝于塑料眼藥水瓶中，即得。0144]實施例90145]處方0146]西他沙星15.0g0147]苯甲酸鈉25.0g0148]三氯叔丁醇21.2g0149]葡萄糖35.0g0150]氯化鈉20.0g0151]聚山梨酯801.6g0152]EDTA-2Na0.75g0153]EDTA-NaCa0.5g0154]酒石酸30.0g0155]沙氏磷酸鹽緩沖液適量0156]注射用水加至5000ml0157]制備工藝0158]稱取處方量的酒石酸、EDTA-2Na、水中，再加入西他沙星，攪拌、加熱使溶解;溶解于適量煮沸的注射用水中，攪拌使溶解EDTA-NaCa、苯甲酸鈉溶于適量的注射用另取三氯叔丁醇、葡萄糖、聚山梨酯80等將兩液合并，過濾，注射用水稀釋至配制量，調節(jié)pH值至5.0士0.5，用0.22iim微孔濾膜過濾，煮沸30分鐘，冷卻室溫，無菌灌裝于塑料眼藥水瓶中，即得。0159]實施例100160]處方0161]西他沙星15.0g0162]甘油125.0ml0163]山梨醇120.0g0164]氯化鈉38.0g0165]對羥基苯甲酸甲酉旨4.2g0166]對羥基苯甲酸丙酷0.69g0167]1，2-丙二醇0.9g0168]EDTA-2Na1.2g維生素c硼酸緩沖液注射用水制備工藝稱取處方量的維生素C、EDTA-2Na、甘油溶于適量的注射用水中，再加入西他沙星于，攪拌加熱使溶解；另取山梨醇、氯化鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯等溶解于適量煮沸的注射用水中，攪拌使溶解；將兩液合并，除菌過濾，調節(jié)pH值至5.0±0.5，用0.22iim微孔濾膜過濾，煮沸30分鐘，冷卻室溫，無菌灌裝于滅菌容器中進行冷凍干燥，即得。另備注射用水，臨用前用注射用水溶解后即可使用。實施例ll處方西他沙星15.0g賴氨酸20.0g三氯叔丁醇22.0g氯化鈉32.0g1，2-丙二醇l.lg維生素C1.9g卵磷脂2.5gEDTA-2Na1.5g甲基纖維素1.5g沙氏磷酸鹽緩沖液適量注射用水加至5000ml制備工藝稱取處方量的維生素C、卵磷脂、EDTA-2Na、賴氨酸溶于適量的注射用水中，再加入西他沙星，攪拌、加熱使溶解；另取三氯叔丁醇、氯化鈉、1，2-丙二醇等溶解于適量煮沸的注射用水中，攪拌使溶解；將兩液合并，過濾，注射用水稀釋至配制量，調節(jié)pH值至5.0士0.5，用0.22ym微孔濾膜過濾，煮沸30分鐘，冷卻室溫，無菌灌裝于塑料眼藥水瓶中，即得。0189]實施例120190]處方0191]西他沙星20.0g0192]甘油160ml0193]三氯叔丁醇25.0g0194]氯化鈉36.0g0195]1，2-丙二醇l.Og0196]酒石酸50.0g0197]EDTA-2Na1.5g0198]磷酸鹽緩沖液適量0199]注射用水加至5000ml12稱取處方量的酒石酸、EDTA-2Na、甘油溶于適量的注射用水中，再加入西他沙星，攪拌、加熱使溶解；另取三氯叔丁醇、氯化鈉、1，2-丙二醇等溶解于適量煮沸的注射用水中，攪拌使溶解；將兩液合并，過濾，注射用水稀釋至配制量，調節(jié)pH值至5.0±0.5，用0.22ym微孔濾膜過濾，煮沸30分鐘，冷卻室溫，無菌灌裝于塑料眼藥水瓶中，即得。實施例13處方西他沙星20.0g水楊酸鈉30.0g苯甲醇6.0g氯化鈉35.0gCremophorRH404.5g焦亞硫酸鈉13.0gEDTA-NaCa1.45g甲基纖維素1.3g沙氏磷酸鹽緩沖液適量注射用水加至5000ml制備工藝稱取處方量的焦亞硫酸鈉、EDTA-NaCa、水楊酸鈉溶于適量的注射用水中，再加入西他沙星，攪拌、加熱使溶解；另取苯甲醇、氯化鈉、CremophorRH40等溶解于適量煮沸的注射用水中，攪拌使溶解；將兩液合并，過濾，注射用水稀釋至配制量，調節(jié)pH值，用0.22ym微孔濾膜過濾，煮沸30分鐘，冷卻室溫，無菌灌裝于塑料眼藥水瓶中，即得。實施例14處方西他沙星25.0g賴氨酸30.0g甘露醇跳0g氯化鈉28.0g對羥基苯甲酸甲酯4.5g對羥基苯甲酸丙酯0.78g1，2-丙二醇1.5gEDTA-NaCa2.0g卵磷脂7.5g甲基纖維素1.75g硼酸緩沖液適量注射用水適量制備工藝稱取處方量的維生素C、EDTA-2NaCa、賴氨酸溶于適量的注射用水中，再加入西他沙星于，攪拌加熱使溶解；另取甘露醇、氯化鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、1，2-丙二醇等溶解于適量煮沸的注射用水中，攪拌使溶解；將兩液合并，除菌過濾，調節(jié)pH值至5.0士0.5，用0.22iim微孔濾膜過濾，煮沸30分鐘，冷卻室溫，無菌灌裝于滅菌容器中進行冷凍干燥，即得。另備注射用水，臨用前用注射用水溶解后即可使用。實施例15處方西他沙星25.0g甘油200ml山梨醇150.0g氯化鈉45.0g對羥基苯甲酸甲酯5.0g對羥基苯甲酸丙酯0.65g聚山梨酯802.5gEDTA-2Na1.85g焦亞硫酸鈉25.0g甲基纖維素1.5g沙氏磷酸鹽緩沖液適量注射用水適量制備工藝稱取處方量的焦亞硫酸鈉、EDTA-2Na、甘油溶于適量的注射用水中，加入西他沙星，攪拌、加熱使溶解；另取山梨醇、氯化鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、聚山梨酯80等溶解于適量煮沸的注射用水中，攪拌使溶解；將兩液合并，過濾，調節(jié)pH值至5.0士0.5，煮沸30分鐘，冷卻室溫，用0.22iim微孔濾膜過濾，無菌灌裝于滅菌容器中進行冷凍干燥，既得。另備注射用水，臨用前用注射用水溶解后即可使用。實施例16處方西他沙星25.0g水楊酸鈉御g苯甲醇9.0g氯化鈉御gCremophorRH406.5g焦亞硫酸鈉16.0gEDTA-NaCa1.65g甲基纖維素2.5g磷酸鹽緩沖液適量注射用水加至5000ml制備工藝稱取處方量的焦亞硫酸鈉、EDTA-NaCa、水楊酸鈉溶于適量的注射用水中，再加入西他沙星，攪拌、加熱使溶解；另取苯甲醇、氯化鈉、CremophorRH40等溶解于適量煮沸的注射用水中，攪拌使溶解；將兩液合并，過濾，注射用水稀釋至配制量，調節(jié)pH值，用0.22ym微孔濾膜過濾，煮沸30分鐘，冷卻室溫，無菌灌裝于塑料眼藥水瓶中，即得。實施例17處方西他沙星25.0g甘露醇60.0g山梨醇80.0g苯甲酸鈉50.0g氯化鈉35.0g對羥基苯甲酸甲酯4.0g對羥基苯甲酸丙酯0.56g海藻酸丙二醇酯2.5g維生素C2.5gEDTA-2Na2.0g沙氏磷酸鹽緩沖液適量注射用水適量制備工藝稱取處方量維生素C、EDTA-2Na、苯甲酸鈉溶于適量的注射用水中，加入西他沙星，攪拌、加熱使溶解；另取海藻酸丙二醇酯、氯化鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯等溶解于適量煮沸的注射用水中，攪拌使溶解；將兩液合并，過濾，用沙氏磷酸緩沖鹽調節(jié)pH值至5.0士0.5，通過0.22iim微孔濾膜過濾，煮沸30分鐘，冷卻室溫，無菌灌裝于滅菌容器中進行冷凍干燥，既得。另備注射用水，臨用前用注射用水溶解后即可使用。實施例18每支成品每毫升含有西他沙星2mg，維生素C0.3mg與卵磷脂0.5mg的混合物、乙二胺四乙酸二鈉鈣0.15mg與乙二胺四乙酸二鈉鈣O.lmg的混合物、水楊酸鈉0.4mg與賴氨酸2.8mg混合物、氯化鈉4mg與葡萄糖7mg的混合物、對羥基苯甲酸甲酯0.5mg與對羥基苯甲酸丙酯0.16mg的混合物、聚山梨酯0.2mg與CremophorRH400.45mg的混合物、甲基纖維素0.35mg、甘露醇60mg與山梨醇80mg混合物。制備工藝稱取處方量的維生素C0.3mg與卵磷脂0.5mg的混合物、乙二胺四乙酸二鈉鈣0.15mg與乙二胺四乙酸二鈉鈣O.lmg的混合物、水楊酸鈉0.4mg與賴氨酸2.8mg混合物溶于的注射用水中，再加入西他沙星2mg，攪拌、加熱使溶解；另取氯化鈉4mg與葡萄糖7mg的混合物、對羥基苯甲酸甲酯0.5mg與對羥基苯甲酸丙酯0.16mg的混合物、聚山梨酯0.2mg與CremophorRH400.45mg的混合物、甲基纖維素0.35mg、甘露醇60mg與山梨醇80mg混合物溶解于煮沸的注射用水中，攪拌使溶解；將兩液合并，過濾，注射用水15稀釋至配制量，調節(jié)pH值，用0.22ym微孔濾膜過濾，煮沸30分鐘，冷卻室溫，無菌灌裝于塑料眼藥水瓶中，即得。本發(fā)明的實施例組方118是經過反復多次小試研究和正交試驗篩選出來的本優(yōu)選配方，安全、有效、穩(wěn)定。本發(fā)明的滴眼劑工藝簡單，適合工業(yè)化大生產。西他沙星滴眼液與市售鹽酸左氧氟沙星滴眼液毒理學試驗比較—、試驗樣品本發(fā)明實施例1西他沙星滴眼液規(guī)格5ml試制本發(fā)明實施例3西他沙星滴眼液規(guī)格5ml試制本發(fā)明實施例9西他沙星滴眼液規(guī)格5ml試制市售鹽酸左氧氟沙星滴眼液規(guī)格5ml批號090302生產企業(yè)北京利祥制藥有限公司(本發(fā)明實施例組方制備的試驗樣品按照《中國藥典》2005版二部附錄滴眼劑項下要求進行主藥含量、有關物質含量、pH值、可見異物、外觀檢查。均為質量合格后的試驗樣品。)二、試驗目的以上市鹽酸左氧氟沙星滴眼液為對照，觀察動物眼睛接觸試驗樣品后對結膜、角膜和虹膜的剌激反應情況。三、試驗方法與過程(—)、單次給藥試驗取健康白色家兔8只，分為2組，左眼分別用本發(fā)明l、3、9組方，右眼均采用上市產品作為對照。分別于滴眼前和滴眼后2h、6h、24h、48h、72h和7天用熒光素染色，裂隙燈觀察對結膜、角膜和虹膜的剌激性反應。(二)、多次給藥試驗取健康白色家兔8只，分為2組，左眼分別用本發(fā)明l、3、9組方，右眼均采用上市產品作為對照。每日滴眼5次，連續(xù)14天，分別于滴眼前和滴眼后2、4、6、8、10、12、14天用熒光素染色，裂隙燈觀察對結膜、角膜和虹膜的剌激性反應。測試標準<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>分值結果<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>權利要求一種西他沙星滴眼劑，它由下述的原輔料組分混合而成每支成品每毫升含有西他沙星1～5mg，抗氧劑0.1～5mg、金屬絡合劑0.05～0.4mg、助溶劑1～40mg、滲透壓調節(jié)劑1～20mg、抑菌劑0.13～5mg、表面活性劑0.1～1.3mg。2.根據權利要求1所述的一種西他沙星滴眼劑，它由下述的原輔料組分混合而成每支成品每毫升含有西他沙星l5mg，抗氧劑0.15mg、金屬絡合劑0.050.4mg、助溶劑l40mg、滲透壓調節(jié)劑120mg、抑菌劑0.135mg、表面活性劑0.11.3mg、增粘劑0.20.5mg。3.根據權利要求1所述的一種西他沙星滴眼劑，它由下述的原輔料組分混合而成每支成品每毫升含有西他沙星l5mg，抗氧劑0.15mg、金屬絡合劑0.050.4mg、助溶劑l40mg、滲透壓調節(jié)劑120mg、抑菌劑0.135mg、表面活性劑0.11.3mg、增粘劑0.20.5mg、膨脹劑20150mg。4.根據權利要求1、2或3所述的一種西他沙星滴眼劑，其中所述的抗氧劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、枸櫞酸、酒石酸、磷酸、維生素C、維生素E、卵磷脂或氨基酸中的任意一種或多種任意比例的混合物。5.根據權利要求4所述的一種西他沙星滴眼劑，其中所述的抗氧劑為焦亞硫酸鈉0.55mg、酒石酸510mg、維生素C0.20.5mg、卵磷脂0.81.5mg或維生素C0.10.4mg與卵磷脂0.20.7mg的混合物。6.根據權利要求1、2或3所述的一種西他沙星滴眼劑，其中所述的金屬絡合劑為乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸二鈉鈣、酒石酸、磷酸或二巰乙基甘氨酸中的任意一種或多種任意比例的混合物。7.根據權利要求6所述的一種西他沙星滴眼劑，其中所述的金屬絡合劑為乙二胺四乙酸二鈉0.10.4mg、乙二胺四乙酸二鈉鈣0.10.4mg或乙二胺四乙酸二鈉0.050.3mg與乙二胺四乙酸二鈉鈣0.050.3mg混合物。8.根據權利要求1、2或3所述的一種西他沙星滴眼劑，其中所述的助溶劑為煙酰胺、乙酰胺、甲酰苯胺、乙二胺、賴氨酸、甘氨酸、1，2-丙二醇、甘油、尿素、苯甲酸鈉、枸櫞酸鈉、對氨基苯甲酸鈉、硼酸、蔗糖、葡萄糖、葡甲胺、哌嗪或水楊酸鈉中的任意一種或多種任意比例的混合物。9.根據權利要求8所述的一種西他沙星滴眼劑，其中所述的助溶劑為苯甲酸鈉510mg、甘油2540ml、水楊酸鈉48mg、賴氨酸36mg或水楊酸鈉16mg與賴氨酸15mg的混合物。10.根據權利要求I、2或3所述的一種西他沙星滴眼劑，其中所述的滲透壓調節(jié)劑為氯化鈉、甘露醇、氯化鉀、硼酸、葡萄糖、硼砂或硝酸鈉中的任意一種或多種任意比例的混合物。11.根據權利要求10所述的一種西他沙星滴眼劑，其中所述的滲透壓調節(jié)劑為氯化鈉59mg、葡萄糖220m或氯化鈉38mg與葡萄糖115mg混合物。12.根據權利要求1、2或3所述的一種西他沙星滴眼劑，其中所述的抑菌劑為對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲醇、苯乙醇、山梨酸、水楊酸、三氯叔丁醇、苯扎氯銨、苯扎溴銨、硫柳汞或苯氧乙醇中的任意一種或多種任意比例的混合物。13.根據權利要求12所述的一種西他沙星滴眼劑，其中所述的抑菌劑為苯甲醇0.51.8mg、三氯叔丁醇45mg、對羥基苯甲酸甲酯0.5lmg與對羥基苯甲酸丙酯0.130.2mg的混合物。14.根據權利要求1、2或3所述的一種西他沙星滴眼劑，其中所述的表面活性劑為海藻酸丙二醇酯、1，2-丙二醇、潔爾滅、聚乙烯醇、聚山梨酯80、CremophorRH40或CremophorEL中的任意一種或多種任意比例的混合物。15.根據權利要求14所述的一種西他沙星滴眼劑，其中所述的表面活性劑為海藻酸丙二醇酯0.20.5mg、1，2-丙二醇0.10.3mg、聚山梨酯0.20.5mg、CremophorRH400.21.3mg或聚山梨酯0.10.4mg與CremophorRH400.1lmg的混合物。16.根據權利要求2或3所述的一種西他沙星滴眼劑，其中所述的增粘劑為甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素、聚乙烯醇或聚維酮中的任意一種或多種任意比例的混合物。17.根據權利要求16所述的一種西他沙星滴眼劑，其中所述的增粘劑為甲基纖維素0.20.5mg。18.根據權利要求2或3所述的一種西他沙星滴眼劑，其中所述的所述的膨脹劑為甘露醇、山梨醇或木糖醇中的任意一種或多種任意比例的混合物。19.根據權利要求18所述的一種西他沙星滴眼劑，其中所述的所述的膨脹劑為甘露醇50100mg、山梨醇60150mg或甘露醇2080mg與山梨醇30120mg的混合物。20.—種西他沙星滴眼劑的制備方法，按權利要求l的配方稱取抗氧劑、金屬絡合劑、助溶劑溶于注射用水中，加入西他沙星，攪拌、加熱使溶解；另取滲透壓調節(jié)劑、抑菌劑、表面活性劑、和或增粘劑溶解于煮沸的注射用水中，攪拌使溶解；將兩液合并，過濾，用注射用水稀釋至配制全量，調節(jié)pH值至4.07.5，煮沸30分鐘，冷卻室溫，通過0.22ym微孔濾膜過濾，無菌灌裝于塑料眼藥水瓶中，即得。全文摘要本發(fā)明公開了一種西他沙星滴眼劑及其制備方法。它由下述的原輔料組分混合而成每支成品每毫升含有西他沙星1～5mg，抗氧劑0.1～5mg、金屬絡合劑0.05～0.4mg、助溶劑1～40mg、滲透壓調節(jié)劑1～20mg、抑菌劑0.13～5mg、表面活性劑0.1～1.3mg。本發(fā)明能夠安全、有效治療眼科感染疾病，依據本發(fā)明的制備方法制備得到的西他沙星滴眼劑，其產生的雜質明顯降低，穩(wěn)定性增加，不僅有益于提高產品質量，而且還能提高療效。文檔編號A61P31/00GK101690712SQ20091006371公開日2010年4月7日申請日期2009年8月25日優(yōu)先權日2009年8月25日發(fā)明者方春梅,楊欣,楊若,耿海明,黃璐申請人:武漢武藥科技有限公司