專利名稱：一種防治阿爾茨海默病與衰老的藥物復合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬生物技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種防治阿爾茨海默病與衰老的藥物復合物及其制 備方法。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默病(Alzheimer，s disease, AD)是一種慢性的、與年齡相關(guān)的大腦變 性性疾病，以學習、記憶等大腦認知功能損害為主要表現(xiàn)。在歐美國家，60歲以上老年人 4%-12%發(fā)生癡呆，其中半數(shù)以上為AD。新近的調(diào)查結(jié)果顯示，我國癡呆發(fā)病率與歐美國 家接近，癡呆的老年患者已經(jīng)超過500萬例，其中AD占到2/3之多。隨著人口老齡化進程 的加速，AD的發(fā)病率和患病率會將進一步升高，必將給患者、家庭和社會帶來沉重的精神和 經(jīng)濟負擔。目前，AD的確切發(fā)病機理仍不清楚、也缺乏有效的預(yù)防和治療措施。新近的研究 提示，遺傳或/和環(huán)境因素誘發(fā)的腦細胞能量代謝降低、氧化應(yīng)激(oxidative stress)反 應(yīng)可能與AD的發(fā)生有重要關(guān)聯(lián)AD患者腦細胞葡萄糖與能量代謝顯著降低、而且降低水平 和患者認知障礙程度密切相關(guān)，改善AD患者降低的腦細胞能量代謝至少暫時有利于緩解 其臨床癥狀；進一步研究提示，AD患者的腦細胞能量代謝下降并不是全面的線粒體功能異 常所致，僅以硫胺素作為輔酶的α-酮戊二酸脫氫酶(α-ketoglutarate dehydrogenase) 和丙酮酸脫氫酶(pyruvatedehydrogenase)等活性下降最為明顯，其谷氨酸脫氫酶 (glutamatedehydrogenase)、延胡索酸酶(fumarase)等線粒體代謝相關(guān)的蛋白酶活性并 未見下降；動物實驗研究也提示腦細胞葡萄糖代謝異常可能是AD病理生理發(fā)生的關(guān)鍵因 素，即使輕度的能量代謝下降也可能影響腦功能狀態(tài)、增加tau蛋白異常磷酸化并進而導 致β淀粉樣多肽分泌增加和異常沉積、神經(jīng)纖維纏結(jié)發(fā)生等AD樣病理損害特征形成。此 外，慢性持續(xù)性硫胺素缺乏導致丙酮酸脫氫酶、α -酮戊二酸脫氫酶等酶活性下降而誘發(fā)神 經(jīng)細胞能量代謝受阻、氧化應(yīng)激反應(yīng)、腦區(qū)選擇性神經(jīng)元丟失、海馬結(jié)構(gòu)(包括海馬和齒狀 回)及其鄰近腦區(qū)tau蛋白異常磷酸化、β淀粉樣多肽分泌增多和異常沉積等病理生理變 化與AD驚人地相似；流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，老年人群由于各種原因容易發(fā)生硫胺素缺乏，硫 胺素缺乏的發(fā)生率超過30%，且硫胺素缺乏程度與認知功能下降具有顯著相關(guān)性。上述研 究結(jié)果提示硫胺素缺乏或/和硫胺素作為輔酶的丙酮酸脫氫酶、α “酮戊二酸脫氫酶等活 性下降導致的能量代謝障礙和氧化應(yīng)激反應(yīng)有可能參與了海馬及其鄰近腦區(qū)AD樣病理生 理的形成過程和AD的發(fā)生機制。綜上所述，硫胺素缺乏或/和硫胺素作為輔酶的丙酮酸脫氫酶、α -酮戊二酸脫氫 酶等活性下降誘發(fā)的能量代謝下降和氧化應(yīng)激反應(yīng)與成體海馬神經(jīng)發(fā)生功能、大腦AD樣 病理生理特征的形成均具有密切關(guān)系。但是，目前國內(nèi)外并未見通過調(diào)制血硫胺素濃度或 /和硫胺素相關(guān)的蛋白酶活性預(yù)防和治療AD和衰老的研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種防治阿爾茨海默病與衰老的藥物復合物及其制備方法。本發(fā)明藥物復合物含有不同劑型舒布硫胺和/或硫辛酸、肉堿、硫酸鋅、輔酶Q10、 維生素B6、甲鈷胺和/或葉酸。所述的舒布硫胺其分子式C19H23N406PS ；分子量466. 45。本發(fā)明藥物復合物按文獻報道的常規(guī)方法，分別制備不同劑型的舒布硫胺，所述的不同劑型的舒布硫胺，包括舒布硫胺片劑、粉劑、粉針劑、直腸栓劑或皮膚 貼劑(透皮給藥)，其中用Ph值4. 5-7. 0的不同濃度的硫辛酸、鹽酸、乳酸、碳酸、磷酸或磷 酸緩沖液等溶液配制舒布硫胺水針劑、噴霧劑。本發(fā)明采用不同劑型舒布硫胺進行了動物療效實驗，通過口服或腹腔注射給藥方 式，給予昆明種自然衰老小鼠、轉(zhuǎn)基因阿爾茨海默病模型小鼠連續(xù)服用舒布硫胺6個月，按 每日每千克體重25毫克給藥，結(jié)果顯示，舒布硫胺能通過調(diào)制硫胺素相關(guān)的蛋白酶活性而 改善腦細胞能量代謝、拮抗氧化損傷，舒布硫胺治療組具有顯著改善治療動物的認知功能、 延長其平均期望壽命作用。本發(fā)明中，單獨使用不同劑型的舒布硫胺用于改善野生型和阿爾茨海默病老年小 鼠的線粒體功能、清除體內(nèi)自由基、拮抗氧化損傷，包括下述步驟1)單獨使用舒布硫胺片劑、粉劑、噴霧劑、水針劑、粉針劑、直腸栓劑、皮膚貼劑 (透皮給藥)等預(yù)防和治療阿爾茨海默病和衰老連續(xù)或分不同時間段每日給藥劑量1毫克至1000毫克達6個月時間，觀測轉(zhuǎn)基因 阿爾茨海默病小鼠和野生型老年小鼠治療組與對照組的認知功能、平均期望壽命、體重及 海馬神經(jīng)發(fā)生功能、腦內(nèi)tau蛋白異常磷酸化、Αβ淀粉樣蛋白分泌和沉積、神經(jīng)纖維纏結(jié)、 丙二醛等指標變化情況。2)、用Y迷宮檢測小鼠的學習、記憶和總反應(yīng)時間等認知功能情況；3)、飼養(yǎng)至一半小鼠死亡的時間，并以此指標來推算可能的平均期望壽命；4)免疫細胞化學染色分別用BrdU、DCX、Neun、磷酸化tau蛋白、Αβ淀粉樣蛋白 抗體進行組織細胞免疫熒光染色；5)組織勻漿測定丙二醛、NADPH\NADP+等；與對照組相比，結(jié)果顯示，舒布硫胺具有顯著的改善老年野生型小鼠、AD模型小鼠 的認知功能、延長平均期望壽命、增強海馬神經(jīng)發(fā)生功能、減少tau蛋白異常磷酸化和Αβ 淀粉樣蛋白分泌與沉積等AD特征性病理變化等作用，同時舒布硫胺還有效降低腦組織丙 二醛含量、增加NADPH/NADP+的比例，顯示其顯著的抗氧化損傷作用。以上作用均證明舒布 硫胺具有預(yù)防和治療AD與衰老的作用。本發(fā)明中，應(yīng)用不同劑型，通過口(含)服、肌肉注射、腹腔注射、靜脈注射、噴霧給 藥、直腸給藥、透皮給藥等不同途徑，使用每日1毫克-1000毫克預(yù)防或治療阿爾茨海默病 或衰老，結(jié)果顯示，舒布硫胺治療組具有顯著改善治療動物的認知功能、延長其平均期望壽 命作用，結(jié)果證明，舒布硫胺具有預(yù)防和治療阿爾茨海默病與衰老的作用。本發(fā)明中，分別采用舒布硫胺和/或硫辛酸、肉堿、硫酸鋅、輔酶Q10、維生素Β6、甲 鈷胺和/或葉酸應(yīng)用于動物療效實驗，結(jié)果顯示了具有上述同樣的預(yù)防和治療阿爾茨海默 病或衰老效果。
本發(fā)明中，在所述單獨使用舒布硫胺的基礎(chǔ)上添加不同制劑的硫辛酸治療，每日1 毫克至1000毫克；在所述單獨使用舒布硫胺的基礎(chǔ)上添加不同制劑的硫辛酸和硫酸鋅治療，二者劑 量均為每日1毫克至1000毫克；在所述單獨使用舒布硫胺的基礎(chǔ)上添加不同制劑的硫辛酸、硫酸鋅和輔酶QlO治 療，三者劑量均為每日1毫克至1000毫克；在所述單獨使用舒布硫胺的基礎(chǔ)上添加不同制劑的硫辛酸、硫酸鋅、輔酶Q10、甲 鈷胺治療，前三者劑量均為每日1毫克至1000毫克，甲鈷胺每日治療劑量為0. 01毫克至10
毫克；在所述單獨使用舒布硫胺的基礎(chǔ)上添加不同制劑的硫辛酸、硫酸鋅、輔酶Q10、葉 酸、甲鈷胺治療，前四者劑量均為每日1毫克至1000毫克，甲鈷胺每日治療劑量為0. 01毫 克至10毫克；在所述單獨使用舒布硫胺的基礎(chǔ)上添加不同制劑的硫辛酸、硫酸鋅、輔酶Q10、維 生素E、葉酸、甲鈷胺治療，前五者劑量均為每日1毫克至1000毫克，甲鈷胺每日治療劑量為 0.01毫克至10毫克；在所述單獨使用舒布硫胺的基礎(chǔ)上添加不同制劑的硫辛酸、硫酸鋅、輔酶Q10、維 生素E、肉堿、葉酸、甲鈷胺治療，前六者劑量均為每日1毫克至1000毫克，甲鈷胺每日治療 劑量為0.01毫克至10毫克；在所述單獨使用舒布硫胺的基礎(chǔ)上添加不同制劑的硫辛酸、硫酸鋅、輔酶Q10、維 生素E、肉堿、維生素B6、葉酸、甲鈷胺治療，前七者劑量均為每日1毫克至1000毫克，甲鈷 胺每日治療劑量為0. 01毫克至10毫克；在所述單獨使用舒布硫胺的基礎(chǔ)上添加不同制劑的硫辛酸、硫酸鋅、輔酶Q10、維 生素E、肉堿、維生素B6、葉酸、甲鈷胺治療，前七者劑量均為每日1毫克至1000毫克，甲鈷 胺每日治療劑量為0. 01毫克至10毫克。本發(fā)明實驗結(jié)果表明，硫胺素脂溶性衍生物舒布硫胺具有通過調(diào)制硫胺素相關(guān)的 蛋白酶活性而改善腦細胞能量代謝、拮抗氧化損傷途徑來預(yù)防和治療AD和衰老的作用，能 進一步與硫辛酸、肉堿、硫酸鋅、輔酶Q10、維生素B6、甲鈷胺和/或葉酸制成防治阿爾茨海 默病與衰老的藥物復合物。對阿爾茨海默病與衰老的研究和治愈具有重大的理論意義和潛 在的社會與經(jīng)濟價值。


圖1是舒布硫胺顯著改善老年昆明種小鼠認知功能(一)。圖2是舒布硫胺顯著改善老年昆明種小鼠認知功能(總反應(yīng)時間，單位秒) (二)。
具體實施例方式實施例11)依據(jù)文獻報道的常規(guī)方法，制備舒布硫胺片劑；2)通過經(jīng)口給藥途徑，給6月齡的轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠或12月齡的野生昆明種小
5鼠連續(xù)6個月使用每日劑量為1毫克-1000毫克舒布硫胺；3)舒布硫胺治療組小鼠具有顯著改善認知功能、延長小鼠平均期望壽命作用。結(jié) 果證明舒布硫胺具有預(yù)防和治療阿爾茨海默病與衰老的作用。實施例21)依據(jù)文獻報道的常規(guī)方法，制備舒布硫胺水針劑；2)通過腹腔給藥途徑，給6月齡的轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠或12月齡的野生昆明種小 鼠連續(xù)6個月使用每日劑量為1毫克-1000毫克舒布硫胺；3)舒布硫胺治療組小鼠具有顯著改善認知功能、延長小鼠平均期望壽命作用。結(jié) 果證明舒布硫胺具有預(yù)防和治療阿爾茨海默病與衰老的作用。實施例31)依據(jù)文獻報道的常規(guī)方法，制備舒布硫胺水針劑；2)通過噴霧給藥途徑，給6月齡的轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠或12月齡的野生昆明種小 鼠連續(xù)6個月使用每日劑量為1毫克-1000毫克舒布硫胺；3)舒布硫胺治療組小鼠具有顯著改善認知功能、延長小鼠平均期望壽命作用。結(jié) 果證明舒布硫胺具有預(yù)防和治療阿爾茨海默病與衰老的作用。實施例41)依據(jù)文獻報道的常規(guī)方法，制備舒布硫胺硫辛酸水針劑；2)通過腹腔給藥途徑，給6月齡的轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠或12月齡的野生昆明種小 鼠連續(xù)6個月使用每日劑量為1毫克-1000毫克舒布硫胺和10毫克-1000毫克硫辛酸；3)舒布硫胺聯(lián)合硫辛酸治療組小鼠具有顯著改善認知功能、延長小鼠平均期望壽 命作用。結(jié)果證明舒布硫胺具有預(yù)防和治療阿爾茨海默病與衰老的作用。實施例51)依據(jù)文獻報道的常規(guī)方法，制備舒布硫胺硫辛酸水針劑；2)通過噴霧給藥途徑，給6月齡的轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠或12月齡的野生昆明種小 鼠連續(xù)6個月使用每日劑量為1毫克-1000毫克舒布硫胺和10毫克-1000毫克硫辛酸；3)舒布硫胺聯(lián)合硫辛酸治療組小鼠具有顯著改善認知功能、延長小鼠平均期望壽 命作用。結(jié)果證明舒布硫胺具有預(yù)防和治療阿爾茨海默病與衰老的作用。實施例61)依據(jù)文獻報道的常規(guī)方法，制備舒布硫胺硫辛酸水針劑；2)通過靜脈給藥途徑，給6月齡的轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠或12月齡的野生昆明種小 鼠連續(xù)1個月使用每日劑量為1毫克-1000毫克舒布硫胺和10毫克-1000毫克硫辛酸；3)舒布硫胺聯(lián)合硫辛酸治療組小鼠具有顯著改善認知功能、延長小鼠平均期望壽 命作用。結(jié)果證明舒布硫胺具有預(yù)防和治療阿爾茨海默病與衰老的作用。
權(quán)利要求
一種防治阿爾茨海默病與衰老的藥物復合物，其特征在于，所述的藥物復合物含有不同劑型舒布硫胺和/或硫辛酸、肉堿、硫酸鋅、輔酶Q10、維生素B6、甲鈷胺和/或葉酸；所述的舒布硫胺其分子式C19H23N406PS；分子量466.45。
2.按權(quán)利要求1所述的防治阿爾茨海默病與衰老的藥物復合物，其特征在于，所述的 藥物復合物其中的舒布硫胺為片劑、粉劑、噴霧劑、水針劑、粉針劑、直腸栓劑或皮膚貼劑。
3.按權(quán)利要求1所述的防治阿爾茨海默病與衰老的藥物復合物，其特征在于，所述的 藥物復合物其中的舒布硫胺單獨使用或連續(xù)或分不同時間段每日給藥劑量1毫克至1000 毫克，6個月。
4.按權(quán)利要求1所述的防治阿爾茨海默病與衰老的藥物復合物，其特征在于，所述的 藥物復合物含有舒布硫胺和硫辛酸1毫克至1000毫克。
5.按權(quán)利要求1所述的防治阿爾茨海默病與衰老的藥物復合物，其特征在于，所述的 藥物復合物含有舒布硫胺和硫辛酸和硫酸鋅各1毫克至1000毫克。
6.按權(quán)利要求1所述的防治阿爾茨海默病與衰老的藥物復合物，其特征在于，所述的 藥物復合物含有舒布硫胺和硫辛酸、硫酸鋅和輔酶QlO各1毫克至1000毫克。
7.按權(quán)利要求1所述的防治阿爾茨海默病與衰老的藥物復合物，其特征在于，所述的 藥物復合物含有舒布硫胺和硫辛酸、硫酸鋅、輔酶Q10、甲鈷胺，其中前三者各1毫克至1000 毫克，甲鈷胺0.01毫克至10毫克。
8.按權(quán)利要求1所述的防治阿爾茨海默病與衰老的藥物復合物，其特征在于，所述的 藥物復合物含有舒布硫胺和硫辛酸、硫酸鋅、輔酶Q10、葉酸、甲鈷胺，其中前四者各1毫克 至1000毫克，甲鈷胺0. 01毫克至10毫克。
9.按權(quán)利要求1所述的防治阿爾茨海默病與衰老的藥物復合物，其特征在于，所述的 藥物復合物含有舒布硫胺和硫辛酸、硫酸鋅、輔酶Q10、維生素E、葉酸、甲鈷胺，其中前五者 劑量各1毫克至1000毫克，甲鈷胺0. 01毫克至10毫克。
10.按權(quán)利要求1所述的防治阿爾茨海默病與衰老的藥物復合物，其特征在于，所述的 藥物復合物含有舒布硫胺和硫辛酸、硫酸鋅、輔酶Q10、維生素E、肉堿、葉酸、甲鈷胺，其中， 前六者各1毫克至1000毫克，甲鈷胺0. 01毫克至10毫克。
11.按權(quán)利要求1所述的防治阿爾茨海默病與衰老的藥物復合物，其特征在于，所述的 藥物復合物含有舒布硫胺和硫辛酸、硫酸鋅、輔酶Q10、維生素E、肉堿、維生素B6、葉酸、甲 鈷胺，其中前七者各1毫克至1000毫克，甲鈷胺0. 01毫克至10毫克。
全文摘要
本發(fā)明屬生物技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種防治阿爾茨海默病與衰老的藥物復合物及其制備方法。本發(fā)明藥物復合物含有不同劑型舒布硫胺和/或硫辛酸、肉堿、硫酸鋅、輔酶Q10、維生素B6、甲鈷胺和/或葉酸。本發(fā)明通過單獨使用不同劑型的舒布硫胺或使用舒布硫胺、硫辛酸、肉堿、硫酸鋅等成分不同的組合配方進行整體動物實驗，結(jié)果證明，能有效延緩野生型老年小鼠和轉(zhuǎn)基因阿爾茨海默病小鼠的衰老、改善其認知功能、延長平均期望壽命等，具有廣泛臨床應(yīng)用前景。
文檔編號A61K33/30GK101884646SQ20091005107
公開日2010年11月17日 申請日期2009年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月12日
發(fā)明者潘曉黎, 費國強, 鐘春玖 申請人:上海日馨生物科技有限公司