專利名稱：用于選擇性治療乳糜瀉中腸免疫性炎癥成分的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到用于選擇性治療乳糜瀉患者腸免疫性炎癥成分的化合物。本發(fā)明源自于用于治療具有炎癥成分且局限于小腸第一段粘膜水平的疾病諸如 乳糜瀉的藥物領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
特別的，本發(fā)明涉及一組適于選擇性減弱炎癥的分子，所述炎癥發(fā)生于乳糜瀉患 者的十二指腸和近端空腸水平。乳糜瀉，也稱為口炎性腹瀉，是一種相當(dāng)常見的與遺傳、免疫和環(huán)境相關(guān)的自身免 疫疾病。乳糜瀉的基礎(chǔ)是由于對(duì)麥醇溶蛋白(其是大麥中所包含的一種麩質(zhì)蛋白成分)或 對(duì)大麥、黑麥、斯卑爾脫小麥(spelt)、卡姆小麥(kamut)以及其他小雜糧中所含可溶于醇 的類似蛋白成分(谷醇溶蛋白)的永久性不耐受。在乳糜瀉中，小腸粘膜暴露于所述抗原(麥醇溶蛋白)后發(fā)生損傷。該疾病中，小 腸粘膜易于變得扁平，隱窩則增生進(jìn)行補(bǔ)償，腸上皮細(xì)胞呈立方形而非圓柱形，小腸壁中淋 巴細(xì)胞數(shù)目增加。該疾病伴隨的癥狀非常復(fù)雜，不限于胃腸區(qū)域。實(shí)際上，局部水平的典型癥狀包括 腹瀉、腹痛(可能出血)、乳糖不耐受，伴隨腸外癥狀，可包括潰瘍性口炎、骨痛、進(jìn)行性體重 下降以及衰弱。而且在不可治或難治性乳糜瀉患者中，還可能胃腸部淋巴瘤或癌癥。而且，由于腸吸收不良，乳糜瀉患者常?？杀憩F(xiàn)出離子或鐵蛋白的缺乏，同時(shí)可能 出現(xiàn)維生素A、B12、D、E、K和葉酸的缺乏。由于排便引起的持續(xù)脂肪丟失可引起鈣缺失，并 出現(xiàn)兩種可能的并發(fā)癥，一種是在腎臟水平形成草酸鈣結(jié)石，另一種是在骨水平形成骨軟 化癥，引起骨質(zhì)疏松。在一定百分比的個(gè)體中，該疾病甚至完全或部分無癥狀，也就是說，不表現(xiàn)出明顯 的癥狀或處于潛伏期，易于在特定事件后爆發(fā)。因?yàn)橛|發(fā)該疾病的抗原是已知的，因此可能通過簡單的避免攝入含麩質(zhì)的食物而 達(dá)到相關(guān)癥狀的完全消退。因?yàn)樵摷膊〉目刂苹趯?duì)嚴(yán)格飲食的依從性，因此盡管避免攝入人人盡知的包含 麩質(zhì)的食物如糊劑、面包、斯卑爾脫小麥等尚不足夠，但避免攝入可能包含少量麩質(zhì)(例如 作為增稠劑或成形劑或者作為加工過程中會(huì)丟失的痕量物質(zhì))的食物也是必要的。例如，乳糜瀉患者必須避免攝入酒吧的卡布奇諾咖啡(其可能污染大麥)、調(diào)味 劑、糖粉、某些藥物制劑，還要注意例如郵票和信封中存在的膠水。任何情況下，通過僅攝入諸如大米、玉米、蕎麥、小米、莧屬、肉類、魚肉、蔬菜、水 果、乳酪和豆類等的食物，足可vary并很好的平衡乳糜瀉患者的飲食。根據(jù)最近的一些研究，發(fā)現(xiàn)存在一個(gè)關(guān)鍵的閾值為每餐飯20ppm麩質(zhì)，食物的含 量超過這個(gè)閾值則對(duì)乳糜瀉患者有毒。Codex Alimentarius設(shè)想了兩種閾值用于將食物標(biāo)記為無麩質(zhì)，第一種設(shè)定為lOOppm，涉及的是“去毒”食物，其原材料中還包含有毒的谷類衍 生物諸如小麥淀粉，另一個(gè)閾值是20ppm，用于不含源自有毒谷類的成分。嚴(yán)格遵守飲食以及某些基本的行為準(zhǔn)則，避免了觸發(fā)新癥狀，且通?；蚨嗷蛏俚?引起已出現(xiàn)癥狀的消退。然而，即使不出現(xiàn)癥狀或者甚至血清中已無抗體，也必須終生遵循 該飲食。然而，除了飲食之外，目前尚不存在用于乳糜瀉患者的治療形式，特別是不存在可 限制當(dāng)攝取含麩質(zhì)食物時(shí)(即使是偶爾的)所伴隨炎癥性癥狀的產(chǎn)品。目前為止已嘗試的少數(shù)幾種治療性干預(yù)未獲得顯著的效果。因?yàn)樵摷膊∨c某些編碼人白細(xì)胞抗原(HLA)DQ2和DQ8的基因嚴(yán)格相關(guān)，因此， 某些形式的治療旨在于HLA DQ2/DQ8處抑制麩質(zhì)中的肽鍵。特別的，已測試了一些阻斷 HLA-DQ2的化合物，但未獲得顯著的結(jié)果。小帶素(zonulin)是一種調(diào)節(jié)小腸細(xì)胞內(nèi)連接的蛋白，在該疾病的急性期其表達(dá) 增加，目前文獻(xiàn)中已經(jīng)描述了采用小帶素的拮抗劑用于治療乳糜瀉綜合征。然而，市場上還 沒有基于該蛋白的藥物。此外，迄今為止，用于局部粘膜的抗炎藥物尚未發(fā)現(xiàn)除治療結(jié)腸(位于腸遠(yuǎn)端)水 平慢性腸炎之外的應(yīng)用。因此，市場上用于治療Crohn病和潰瘍性結(jié)腸炎的制劑以直腸應(yīng) 用的栓劑或溶液形式出售。相反，當(dāng)這些制劑用于口服時(shí)，則將其配制成有效成分的緩釋劑 型，使其可完整的通過消化道而僅在結(jié)腸水平釋放有效成分。因此，這些藥物對(duì)于乳糜瀉中的炎性病癥所主要局限的十二指腸部分不具有作用。因此，目前臨床需求的物質(zhì)應(yīng)具有可抑制乳糜瀉中在小腸十二指腸粘膜出現(xiàn)的基 于免疫性炎癥的癥狀的藥理學(xué)活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一般目標(biāo)在于針對(duì)具有藥理學(xué)活性的化合物應(yīng)用提供新的恰當(dāng)適應(yīng)證。因此，本發(fā)明的主要目標(biāo)之一是提供對(duì)乳糜瀉的局部免疫性炎癥成分具有選擇性 作用的化合物?？紤]到這些目標(biāo)，根據(jù)本發(fā)明的一般方面，提供具有以下共有化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物(A)
權(quán)利要求
一種分子式為(Ⅰ)的化合物，其中，R1和R2彼此相同或不同，選自包括 H或具有1至6個(gè)碳的直鏈烷基或分支烷基的組，或者其共同構(gòu)成含5或6個(gè)原子的芳香環(huán)或脂肪族環(huán)，Y和Z，彼此相同或不同，選自包括 H、 OH、 COOH、 OR3、 CH(OR3)COOH的組，其中，R3選自H、酚基、苯基、 CF3、 CF2CF3、乙烯基、烯丙基、具有1至6個(gè)碳的直鏈烷基或分支烷基，或其混合物以及藥用可受鹽或酯，用于治療乳糜瀉的炎癥成分。FPA00001162642100011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述具有1至6個(gè)碳的直鏈烷基或分支烷基選 自-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CnH2n-l，其中 η 是 1 至 6 的整數(shù)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中Y是H。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Z是-CH3(0R3)C00H。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3選自H、-CH3、-CH2CH3。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自下列組，包括 -(士)3-(3’ _氨苯基)-2-羥基-丙酸，分子式為
7. 一種分子式為(II )的化合物
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中所述具有1至6個(gè)碳的直鏈烷基或分支烷基選 自-CH3、-C2H5、異丙基、丙基、-CnH2n-l。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中R3與R4根據(jù)如下分子式(III)構(gòu)成一個(gè)環(huán)
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中R4與R5根據(jù)如下分子式(IV )構(gòu)成一個(gè)環(huán)
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中R7與R8根據(jù)如下分子式(V)或(VI)構(gòu)成 -個(gè)環(huán)
12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中所述化合物選自以下組4-氨基-N-羥基-2-甲氧基苯甲酰胺5-氨基-N-羥基-2-甲氧基苯甲酰胺 5-氨基_2，3- 二羥苯并呋喃-7-羧酸 5-氨基-2-乙氧基-N-水楊酰胺6_氨基_2，2-二甲基-4!1-苯[1，3] 二氧亞乙基噻吩_4_酮 1,2,3,4-四氫-6-羥基喹啉-5-羧酸5-氨基-2-異丙氧基苯甲酸6-甲氧喹啉-5-羧酸6-甲氧-1，2，3，4-四氫喹啉-5-羧酸 5- 二異丙基氨基水楊酸4_ 二異丙基氨基水楊酸。
13.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中Rl和R2都是-CH(CH3)2。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中所述化合物包括下列結(jié)構(gòu)
15.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中Rl和R2都是-H。
16.根據(jù)權(quán)利要求7或15所述的化合物，其中R3是-ΝΗ0Η。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中所述化合物包括下列結(jié)構(gòu)
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中所述化合物包括下列結(jié)構(gòu)
19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中所述化合物包括下列結(jié)構(gòu)
20.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中R3是-0H。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中所述化合物包括下列結(jié)構(gòu)
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中所述化合物包括下列結(jié)構(gòu)
23.
24.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中所述化合物是美沙拉秦或5-氨基水楊酸。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-24中任一項(xiàng)所述的化合物，用于治療難治性乳糜瀉患者的免疫性 炎癥。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-24中任一項(xiàng)所述的化合物，用于治療節(jié)食的乳糜瀉患者由于飲食 紊亂引發(fā)的免疫性炎癥反應(yīng)。
27.根據(jù)權(quán)利要求1-24中任一項(xiàng)所述的化合物，用于治療乳糜瀉的免疫性炎癥成分， 來縮短臨床和/或組織學(xué)消退時(shí)間。
28.根據(jù)權(quán)利要求1-24中任一項(xiàng)所述的化合物，用于選擇性阻斷乳糜瀉中的細(xì)胞因子 釋放。
全文摘要
一方面，本發(fā)明涉及氨基-水楊酸-氨苯基丙酸化合物用于治療乳糜瀉中的炎癥成分。這些化合物通過阻斷乳糜瀉中釋放的細(xì)胞因子而發(fā)揮作用，且在治療對(duì)飲食不耐受的患者、在飲食紊亂(dietary error)以及在減少乳糜瀉消退時(shí)間方面特別有用。
文檔編號(hào)A61K31/606GK101969943SQ200880122554
公開日2011年2月9日 申請(qǐng)日期2008年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月24日
發(fā)明者塞爾吉奧·巴羅尼, 塞爾瓦托·貝林維亞 申請(qǐng)人:朱利亞尼國際有限公司