一種高安全性的地塞米松磷酸鈉注射液及其制備工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥劑學(xué)領(lǐng)域，特別涉及一種高安全性的地塞米松磷酸鈉注射液及其制 備工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 地塞米松磷酸鈉屬糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物，為白色或微黃色粉末，無(wú)臭，微有苦味，易 吸潮，易溶于水，難溶于氯仿、乙醚、丙酮。其注射液屬注射劑，是一種常用藥品，為無(wú)色的澄 明液體。主要用于治療過(guò)敏性與自身免疫性炎癥疾病，多用于結(jié)締組織病、活動(dòng)性風(fēng)濕病、 類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、嚴(yán)重支氣管哮喘、嚴(yán)重皮炎、潰瘍性結(jié)腸炎、急性白血病等，也 用于某些嚴(yán)重感染及中毒、惡性淋巴瘤的綜合治療。因其療效顯著且價(jià)格低廉，在臨床上廣 泛應(yīng)用。
[0003] 上世紀(jì)末，國(guó)內(nèi)有研宄者發(fā)現(xiàn)，因國(guó)產(chǎn)的地塞米松磷酸鈉原料與進(jìn)口原料的工藝 不同，國(guó)內(nèi)企業(yè)改用國(guó)產(chǎn)原料生產(chǎn)的地塞米松磷酸鈉注射液產(chǎn)品易出現(xiàn)白點(diǎn)、沉淀、變色等 問(wèn)題，原因是地塞米松磷酸鈉易水解生成幾乎不溶于水的地塞米松，地塞米松易被氧化，使 藥液變色。眾多學(xué)者和生產(chǎn)企業(yè)對(duì)如何防止高溫和pH值變化引起地塞米松磷酸鈉水解進(jìn) 行了重點(diǎn)研宄，對(duì)地塞米松磷酸鈉注射液的雜質(zhì)研宄關(guān)注較少。
[0004] 《中國(guó)藥典》（2010年版二部）首次增訂了地塞米松磷酸鈉注射液的有關(guān)物質(zhì)檢 查，對(duì)地塞米松、雜質(zhì)I以及其他雜質(zhì)的限度做了規(guī)定。藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)市售地塞米松磷酸 鈉注射液的抽樣結(jié)果顯示，多家企業(yè)多批次的地塞米松磷酸鈉注射液"有關(guān)物質(zhì)超標(biāo)"、"含 量測(cè)定結(jié)果低于標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定"，嚴(yán)重影響藥品質(zhì)量。
[0005] 鑒于地塞米松磷酸鈉注射液在生產(chǎn)和放置過(guò)程中容易產(chǎn)生雜質(zhì)，影響用藥安全， 目前市面上產(chǎn)品多添加穩(wěn)定劑，如丙二醇和亞硫酸氫鈉，其中丙二醇有助于維持注射液穩(wěn) 定性，亞硫酸氫鈉為抗氧劑。但是研宄表明丙二醇對(duì)皮膚及黏膜有一定的刺激性；而亞硫酸 氫鈉對(duì)皮膚、眼、呼吸道有刺激性，可引起過(guò)敏反應(yīng)，可引起角膜損害，導(dǎo)致失明，還可引起 哮喘；大量口服引起惡心、腹痛、腹瀉、循環(huán)衰竭、中樞神經(jīng)抑制，亞硫酸氫鈉的規(guī)定使用濃 度為0. 05~1 %，藥物制劑注解該品種處方用濃度為0. 2%。
[0006] 因此在地塞米松磷酸鈉注射液的制備工藝中，要發(fā)揮輔料對(duì)于地塞米松磷酸鈉注 射液穩(wěn)定性的功效，同時(shí)還要克服輔料產(chǎn)生的不良影響，從而保證藥品質(zhì)量。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種高安全性的地塞米松磷酸鈉注 射液及其制備工藝。
[0008] 本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是：
[0009] 一種高安全性的地塞米松磷酸鈉注射液，包含下列組分：地塞米松磷酸鈉、枸櫞酸 鈉、亞硫酸氫鈉、注射用水。
[0010] 作為上述地塞米松磷酸鈉注射液的進(jìn)一步改進(jìn)，所述注射液按重量百分比，包含 下列組分：地塞米松磷酸鈉0. 5~0. 59%、枸櫞酸鈉1~2%、亞硫酸氫鈉0. 05~0. 15%、 余量的注射用水。
[0011] 作為上述地塞米松磷酸鈉注射液的進(jìn)一步改進(jìn)，所述注射液按重量百分比，包含 下列組分：地塞米松磷酸鈉0. 5%、枸櫞酸鈉1~2%、亞硫酸氫鈉0. 05~0. 15%、余量的 注射用水。
[0012] 作為上述地塞米松磷酸鈉注射液的進(jìn)一步改進(jìn)，注射液還包含適量的pH調(diào)節(jié)劑。
[0013] 作為上述地塞米松磷酸鈉注射液的進(jìn)一步改進(jìn)，注射液的pH為7. 0~8. 5。
[0014] 作為上述地塞米松磷酸鈉注射液的進(jìn)一步改進(jìn)，pH調(diào)節(jié)劑為枸櫞酸或氫氧化鈉。
[0015] 一種高安全性的地塞米松磷酸鈉注射液的制備工藝，包括以下步驟：按配比稱(chēng)取 各組分原料，將各組分溶于注射用水，調(diào)節(jié)PH，過(guò)濾滅菌后灌封，再經(jīng)過(guò)濕熱滅菌制備得到 地塞米松磷酸鈉注射液；
[0016] 其中地塞米松磷酸鈉注射液的組分如上所述。
[0017] 作為上述制備工藝的進(jìn)一步改進(jìn)，注射用水的溫度< 40°C。
[0018] 作為上述制備工藝的進(jìn)一步改進(jìn)，注射液從配置到灌封結(jié)束時(shí)間不超過(guò)6小時(shí)。
[0019] 作為上述制備工藝的進(jìn)一步改進(jìn)，包括以下步驟：按配比稱(chēng)取各組分原料，將各 組分溶于40°C以下的注射用水，攪拌使各組分充分溶解，用枸櫞酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為 7. 0~8. 5 ;經(jīng)過(guò)濾滅菌至可見(jiàn)異物合格后用安瓿瓶灌封，其中安瓿瓶?jī)?nèi)充足氮?dú)?，從配?到灌封結(jié)束控制時(shí)間不超過(guò)6小時(shí)；對(duì)封灌后的注射液進(jìn)行100°C、濕熱滅菌10~15分 鐘；
[0020] 其中地塞米松磷酸鈉注射液的組分如上所述。
[0021] 本發(fā)明的有益效果是：
[0022] 本發(fā)明地塞米松磷酸鈉注射液配方中，采用枸櫞酸鈉（也叫檸檬酸鈉）代替?zhèn)鹘y(tǒng) 的地塞米松磷酸鈉類(lèi)產(chǎn)品制備工藝中的丙二醇，并減少亞硫酸氫鈉的用量，既確保注射液 的穩(wěn)定性，又提高了用藥安全性。
[0023] 由于制備枸櫞酸鈉的原料基本來(lái)源于糧食，因而絕對(duì)安全可靠，對(duì)人類(lèi)健康不會(huì) 產(chǎn)生危害。聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)與世界衛(wèi)生組織對(duì)其每日攝入量不作任何限制，可認(rèn)為該品屬于無(wú) 毒品。枸櫞酸鈉具有極好的溶解性能，并且溶解性隨水溫升高而增加；它還具有良好的pH 調(diào)節(jié)及緩沖性能，枸櫞酸鈉是一種弱酸強(qiáng)堿鹽，與枸櫞酸配伍可組成較強(qiáng)的pH緩沖劑。
[0024] 本發(fā)明地塞米松磷酸鈉注射液的制備工藝，有效控制生產(chǎn)過(guò)程的雜質(zhì)產(chǎn)生，進(jìn)一 步提高了用藥安全性。
【附圖說(shuō)明】
[0025] 圖1為實(shí)施例1滅菌后的HPLC色譜圖；
[0026] 圖2為實(shí)施例2滅菌后的HPLC色譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 《中國(guó)藥典》對(duì)于地塞米松磷酸鈉注射液的規(guī)定：
[0028] 《中國(guó)藥典》（2010年版二部）規(guī)定，本品為地塞米松磷酸鈉的滅菌水溶液，含地塞 米松磷酸鈉應(yīng)為標(biāo)示量的90. 0%~110. 0%。對(duì)于有關(guān)物質(zhì)的規(guī)定：地塞米松磷酸鈉的供 試品溶液色譜圖中如有與對(duì)照品溶液色譜圖中地塞米松保留時(shí)間一致的峰，按外標(biāo)法以峰 面積計(jì)算，不得過(guò)標(biāo)示量的0. 5% ;如顯其他雜質(zhì)峰，與地塞米松磷酸鈉峰相對(duì)保留時(shí)間約 為0.25的雜質(zhì)（雜質(zhì)I )峰面積，不得大于對(duì)照溶液的主峰面積（1.0% )，其他單個(gè)雜質(zhì) 峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0. 5倍（0. 5% )，雜質(zhì)I與其他雜質(zhì)峰面積的和不得 大于對(duì)照溶液主峰面積的2倍（2% );供試品溶液色譜圖中與地塞米松磷酸鈉峰相對(duì)保留 時(shí)間為0. 2之前的輔料峰忽略不計(jì)。
[0029] 地塞米松磷酸鈉注射液生產(chǎn)工藝如下：
[0030] 接取配置量的新鮮注射用水于配制罐中，冷卻至40°C以下，取出適量注射用水備 用（10% v/v)。按照以下實(shí)施例中的配比，加配置量所需的枸櫞酸鈉、亞硫酸氫鈉攪拌10 分鐘溶解，加入配置量地塞米松磷酸鈉，攪拌10分鐘使溶解，再加入40°C以下備用注射用 水稀釋至全量，充分?jǐn)嚢?0分鐘，用枸櫞酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為7. 0~8. 5,含量合格后， 經(jīng)0. 8um鈦棒過(guò)濾器（材質(zhì)為高純鈦或多孔鈦合金）粗濾，0. 45um折疊筒式過(guò)濾器（聚醚 砜微孔濾膜）過(guò)濾，〇.22um折疊筒式過(guò)濾器（聚醚砜微孔濾膜）精濾至可見(jiàn)異物合格后灌 封。
[0031] 采用Iml安瓿灌裝，安瓿空間充足氮?dú)?。藥液從配置到灌封結(jié)束不超過(guò)6小時(shí)，無(wú) 菌灌裝更佳。對(duì)封灌后的注射液進(jìn)行滅菌，滅菌條件為KKTC、濕熱滅菌10~15分鐘。
[0032] 對(duì)注射液進(jìn)行滅菌前以及滅菌后的指標(biāo)監(jiān)控，其中雜質(zhì)的檢測(cè)用高效液相色譜法 (HPLC)〇
[0033] 下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本
【發(fā)明內(nèi)容】
。
[0034] 地塞米松磷酸鈉注射液組成成分如下，見(jiàn)表1 :
[0035]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種高安全性的地塞米松磷酸鈉注射液，包含下列組分：地塞米松磷酸鈉、枸櫞酸 鈉、亞硫酸氫鈉、注射用水。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的地塞米松磷酸鈉注射液，其特征在于：所述注射液按重量百 分比，包含下列組分：地塞米松磷酸鈉0. 5~0. 59%、枸橡酸鈉1~2%、亞硫酸氫鈉0. 05~ 0. 15%、余量的注射用水。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的地塞米松磷酸鈉注射液，其特征在于：所述注射液按重量百 分比，包含下列組分：地塞米松磷酸鈉0. 5%、枸橡酸鈉1~2%、亞硫酸氫鈉0. 05~0. 15%、 余量的注射用水。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的地塞米松磷酸鈉注射液，其特征在于：所述注射液還包含適 量的pH調(diào)節(jié)劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的地塞米松磷酸鈉注射液，其特征在于：注射液的pH為7. 0~ 8. 5〇
6. 根據(jù)權(quán)利要求1~5任意一項(xiàng)所述的地塞米松磷酸鈉注射液，其特征在于：pH調(diào)節(jié) 劑為枸櫞酸或氫氧化鈉。
7. -種高安全性的地塞米松磷酸鈉注射液的制備工藝，包括以下步驟：按配比稱(chēng)取各 組分原料，將各組分溶于注射用水，調(diào)節(jié)PH，過(guò)濾滅菌后灌封，再經(jīng)過(guò)濕熱滅菌制備得到地 塞米松磷酸鈉注射液； 其中地塞米松磷酸鈉注射液的組分如權(quán)利要求1~6任意一項(xiàng)所述。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的地塞米松磷酸鈉注射液的制備工藝，其特征在于：注射用水 的溫度< 40°C。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的地塞米松磷酸鈉注射液的制備工藝，其特征在于：注射液從 配置到灌封結(jié)束時(shí)間不超過(guò)6小時(shí)。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的地塞米松磷酸鈉注射液的制備工藝，其特征在于：包括以下 步驟： 按配比稱(chēng)取各組分原料，將各組分溶于40°C以下的注射用水，攪拌使各組分充分溶解； 用枸櫞酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH為7. 0~8. 5,經(jīng)過(guò)濾滅菌至可見(jiàn)異物合格后用安瓿瓶灌封，其 中安瓿瓶?jī)?nèi)充足氮?dú)?，從配置到灌封結(jié)束控制時(shí)間不超過(guò)6小時(shí)；對(duì)封灌后的注射液進(jìn)行 100°C、濕熱滅菌10~15分鐘； 其中地塞米松磷酸鈉注射液的組分如權(quán)利要求1~6任意一項(xiàng)所述。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種高安全性的地塞米松磷酸鈉注射液，包含下列組分：地塞米松磷酸鈉、枸櫞酸鈉、亞硫酸氫鈉、注射用水。本發(fā)明地塞米松磷酸鈉注射液配方中，采用枸櫞酸鈉代替?zhèn)鹘y(tǒng)的地塞米松磷酸鈉類(lèi)產(chǎn)品制備工藝中的丙二醇，并減少亞硫酸氫鈉的用量，既確保注射液的穩(wěn)定性，又提高了用藥安全性。本發(fā)明地塞米松磷酸鈉注射液的制備工藝，有效控制生產(chǎn)過(guò)程的雜質(zhì)產(chǎn)生，進(jìn)一步提高了用藥安全性。
【IPC分類(lèi)】A61P35-00, A61K9-08, A61P37-08, A61K47-12, A61P37-02, A61K31-573, A61P35-02
【公開(kāi)號(hào)】CN104856946
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510262507
【發(fā)明人】龐華興
【申請(qǐng)人】廣東南國(guó)藥業(yè)有限公司
【公開(kāi)日】2015年8月26日
【申請(qǐng)日】2015年5月21日