專利名稱：連接有酰胺的γ-分泌酶調(diào)節(jié)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由以下通式I表示的化合物的使用，說明書中提供了 A、R1 R2、R3、R4、 R5、R6、R7和R8的定義。式I的化合物可用于治療與Y-分泌酶活性相關(guān)的疾病，包括阿爾 茨海默病。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默病(AD)是一種進(jìn)行性神經(jīng)退化性疾病，特征為喪失記憶、認(rèn)知能力和 行為穩(wěn)定性AD困擾著6% -10%的65歲以上人群，以及高達(dá)50%的85歲以上人群。它是 導(dǎo)致癡呆的首要原因，并且是繼心血管疾病和癌癥之后導(dǎo)致死亡的第三大原因。目前還沒 有針對(duì)AD的有效療法。在美國(guó)與AD相關(guān)的總費(fèi)用凈額每年超過1000億美元。AD的病因并不單一，不過已將其與某些危險(xiǎn)因素相關(guān)聯(lián)，包括(1)年齡，(2)家族 史，(3)以及頭部創(chuàng)傷；其他因子包括環(huán)境毒素和低教育水平。邊緣和大腦皮層中的特定神 經(jīng)病理學(xué)病變包括由過度磷酸化的tau蛋白組成的細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(jié)，以及β淀粉樣 肽的原纖維聚集體的細(xì)胞外沉積(淀粉樣斑塊)。淀粉樣斑塊的主要組分是不同長(zhǎng)度的β 淀粉樣肽(A-beta、Abeta或Αβ)。據(jù)信其變體Aβ 1-42肽(Abeta-42)為形成淀粉樣斑塊 的主要病原體。另一個(gè)變體為Αβ 1-40肽(Abeta-40)。β淀粉樣肽是前體蛋白、β淀粉 樣前體蛋白(beta-APP或APP)的蛋白酶解產(chǎn)物。已將家族性早發(fā)型常染色體顯性形式的AD與淀粉樣前體蛋白(β-APP或 APP)和早老蛋白1和2中的錯(cuò)義突變關(guān)聯(lián)起來。在一些患者中，遲發(fā)型的AD已被關(guān)聯(lián)到載 脂蛋白E (ApoE)基因的特定等位基因，并且最近發(fā)現(xiàn)的α 2-巨球蛋白中的突變可能與至少 30%的AD人群有關(guān)。盡管存在此異質(zhì)性，但所有形式的AD均顯示出相似的病理學(xué)表現(xiàn)。遺 傳分析已經(jīng)為AD的合理治療方法給出了最好線索。所有目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的突變都會(huì)影響稱 為Abeta肽(Α β)(尤其是A β 42)的淀粉樣蛋白生成肽的定量或定性產(chǎn)出，并且這些突變 為 AD 的“淀粉樣級(jí)聯(lián)假說” (Tanzi and Bertram, 2005, Cell 120，545 (Tanzi 與 Bertram， 細(xì)胞雜志，2005年，第120卷第545頁))提供了有力的支持。A β肽的產(chǎn)生與AD病理學(xué) 之間可能存在的關(guān)聯(lián)凸顯出需要更好地了解A β的產(chǎn)生機(jī)制，并且強(qiáng)烈證明了需要在調(diào)節(jié) A β含量方面的治療方法。A β肽的釋放由至少兩種蛋白酶解活性進(jìn)行調(diào)節(jié)，這兩種蛋白酶解活性是指 β -分泌酶和Y -分泌酶，分別在A β肽的N端(Met-Asp鍵)和C端(殘基37-42)進(jìn)行 切割。在分泌途徑中，有證據(jù)表明β-分泌酶首先進(jìn)行切割，導(dǎo)致分泌s-APP β (s β)，而 保留IlkDa的膜結(jié)合的羧基端片段(CTF)。據(jù)信后者在被Y-分泌酶切割后產(chǎn)生A β肽。 對(duì)于在特定蛋白質(zhì)(早老蛋白)中攜帶某些突變的患者，較長(zhǎng)的同種型A β42的含量呈選 擇性增加。已將這些突變與早發(fā)型家族性阿爾茨海默病相關(guān)聯(lián)。因此，許多研究者認(rèn)為Aβ 42是阿爾茨海默病發(fā)病的罪魁禍?zhǔn)住，F(xiàn)已清楚，Y-分泌酶活性不應(yīng)歸于一種特定蛋白，而是事實(shí)上與一群不同的蛋白 相關(guān)。Y-分泌酶活性存在于多蛋白復(fù)合體，該復(fù)合體包含至少四種組分早老蛋白 (PS)異型二聚體、nicastriruaph-Ι和pen-2。PS異型二聚體由前體蛋白的內(nèi)切蛋白酶解 所產(chǎn)生的氨基和羧基末端PS片段組成。催化部位的兩個(gè)天冬氨酸鹽在此異型二聚體的界 面處。最近有人提出nicastrin起到Y(jié) -分泌酶底物受體的作用。分泌酶的其他成員 的功能還未知，但是它們均為活性所必需(Steiner，2004. Curr. AlzheimerResearch 1(3) 175-181 (Steiner,當(dāng)代阿爾茨海默病研究，2004年，第1卷第3期第175-181頁))。 因此，雖然第二切割步驟的分子機(jī)制至今仍不明了，但Y -分泌酶復(fù)合體已成為 尋找阿爾茨海默病治療化合物的過程中的主要靶標(biāo)之一。已提出多種靶向阿爾茨海默病中的Y-分泌酶的策略，包括直接靶向催化部位， 開發(fā)Y-分泌酶活性的底物特異性抑制劑和調(diào)節(jié)劑(Marjaux etal. , 2004. Drug Discovery Today (Marjaux等人，今日藥物開發(fā)治療策略，2004年，第1卷第1_6頁))。因此，有多 種以分泌酶作為靴標(biāo)的化合物已得到描述(Larner，2004. Secretases as therapeutics targets inAlzheimer' s disease :patents 2000-2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420 (Larner，作為阿爾茨海默病中的治療靶標(biāo)的分泌酶專利2000-2004，治療術(shù)專 利專家評(píng)論，2004年，第14卷第1403-1420頁))。事實(shí)上，此發(fā)現(xiàn)最近得到了生物化學(xué)研究的支持，研究顯示了某些非留體抗炎藥 (NSAID)對(duì) Y-分泌酶的作用(ffeggen et al (2001) Nature414,6860, 212 and WO 01/78721 and US 2002/0128319 ；Morihara et al (2002)J Neurochem. 83,1009 ；Eriksen(2003) J. Clin. Invest. 112，440 (Weggen等人，自然雜志，2001年，第414卷第6860期第212頁以及 WO 01/78721 和 US 2002/0128319 ；Morihara 等人，神經(jīng)化學(xué)雜志，2002 年，第 83 卷第 1009 頁；Eriksen，臨床研究雜志，2003年，第112卷第440頁))。使用NSAID預(yù)防或治療AD的 潛在局限性是它們具有對(duì)環(huán)加氧酶(Cox)的抑制活性(此活性可以導(dǎo)致不良副作用)以及 低中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)滲透性(Peretto et al. ,2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720 (Peretto 等人，藥物化學(xué)雜志，2005年，第48卷第5705-5720頁))。因此，強(qiáng)烈需要能調(diào)節(jié)Y-分泌酶活性，從而為阿爾茨海默病的治療開辟新途徑 的新型化合物。本發(fā)明的目的是提供這樣的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明包括由以下通式(I)表示的化合物 其中A選自苯基、雜環(huán)基和雜芳基；R1選自H、烷基和烯基，所述烷基選自CH3、C2H5、異-C3H7、正-C3H7、異-C4H9、正_C4H9、 仲-C4H9、叔-C4H9 ；所述烯基選自C2H3、異-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、異-C4H7、仲-C4H7 ；其中所 述烷基和烯基任選地被獨(dú)立選自F、Cl、Br、I和CF3的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代；R2選自H、芐基、烷基和烯基，所述烷基選自CH3、C2H5、異-C3H7、正-C3H7、異_C4H9、 正-C4H9、仲-C4H9、叔-C4H9、CH2CH2CH(CH3) 2、C ；所述烯基選自 C2H3、異-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、 異-C4H7、仲-C4H7 ；其中所述烷基和烯基任選地被獨(dú)立選自F、Cl、Br、I和CF3的一個(gè)、兩個(gè) 或三個(gè)取代基取代；R3 和 R6 獨(dú)立地選自 H、F、Cl、Br、I、CN、OH、C(0)N(C(1_4)燒基)2、S(0)2C(1_4)烷基、 SO2N(CV4)烷基)2、S (O)N(C(1_4)烷基)2、N(C(1_4)燒基)S (0)2Ca_4)烷基、N(C(1_4)烷基)S(O) C(H)焼基、S (0) 2C(1—4)焼基、N(C(1—4)焼基)S (0) 2N (C(1—4)焼基)2、SC(1—4)焼基、N(C(1—4)焼基)2、 N (Ca_4)烷基)C (0) Ca_4)烷基、N (Ca_4)烷基)C (0) N (Ca_4)烷基)2、N (C(1_4)烷基)C (0) 0C(1_4)烷 基、0C(0)N(Ca_4)烷基)2、C(O) C(1_4)烷基、取代的和未取代的C1-C4-烷基以及取代和未取代 的C1-C4-烷氧基，其中C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基兩種基團(tuán)的取代基均選自F、Cl、Br、I、 CF3;R4、R5、R7 和 R8 獨(dú)立選自 0CF3、CF3> H、F、Cl, OCH3> C(1_4)烷基和 CN ；及其溶劑化物、水合物、酯和可藥用的鹽。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明包括由以下通式⑴表示的化合物 其中A選自苯基、雜環(huán)基和雜芳基
R1選自H、烷基和烯基，所述烷基選自CH3、C2H5、異-C3H7、正-C3H7、異-C4H9、正_C4H9、 仲-C4H9、叔-C4H9 ；所述烯基選自C2H3、異-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、異-C4H7、仲-C4H7 ；其中所 述烷基和烯基任選地被獨(dú)立選自F、Cl、Br、I和CF3的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代；R2選自H、芐基、烷基和烯基，所述烷基選自CH3、C2H5、異-C3H7、正-C3H7、異_C4H9、 正-C4H9、仲-C4H9、叔-C4H9、CH2CH2CH(CH3) 2、C ；所述烯基選自 C2H3、異-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、 異-C4H7、仲-C4H7 ；其中所述烷基和烯基任選地被獨(dú)立選自F、Cl、Br、I和CF3的一個(gè)、兩個(gè) 或三個(gè)取代基取代；R3 和 R6 獨(dú)立地選自 H、F、Cl、Br、I、CN、OH、C(0)N(C(1_4)燒基)2、S(0)2C(1_4)烷基、 SO2N(CV4)烷基)2、S (O)N(C(1_4)烷基)2、N(C(1_4)燒基)S (0)2Ca_4)烷基、N(C(1_4)烷基)S(O) C(H)焼基、S (0) 2C(1—4)焼基、N(C(1—4)焼基)S (0) 2N (C(1—4)焼基)2、SC(1—4)焼基、N(C(1—4)焼基)2、 N (Ca_4)烷基)C (0) Ca_4)烷基、N (Ca_4)烷基)C (0) N (Ca_4)烷基)2、N (C(1_4)烷基)C (0) 0C(1_4)烷 基、0C(0)N(Ca_4)烷基)2、C(O) C(1_4)烷基、取代的和未取代的C1-C4-烷基以及取代和未取代 的C1-C4-烷氧基，其中C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基兩種基團(tuán)的取代基均選自F、Cl、Br、I、 CF3;R4、R5、R7 和 R8 獨(dú)立選自 0CF3、CF3> H、F、Cl, OCH3> C(1_4)烷基和 CN ；及其溶劑化物、水合物、酯和可藥用的鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中A選自苯基和雜芳基；R1選自H、烷基和烯基，所述烷基選自CH3、C2H5、異-C3H7、正-C3H7、異-C4H9、正_C4H9、 仲-C4H9、叔-C4H9 ；所述烯基選自 C2H3、異-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、異-C4H7、仲-C4H7 ；R2選自H、芐基、烷基和烯基，所述烷基選自CH3、C2H5、異-C3H7、正-C3H7、異_C4H9、 正-C4H9、仲-C4H9、叔-C4H9、CH2CH2CH(CH3) 2、C ；所述烯基選自 C2H3、異-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、 異-C4H7、仲-C4H7 ；R3 禾口 R6 獨(dú)立地選自 H、F、Cl、Br、I、CN、OH、C_(C(1_4)燒基)2、S(0)2C(1_4)烷基、 SO2N(CV4)烷基)2、S (O)N(C(1_4)烷基)2、N(C(1_4)燒基)S (0)2Ca_4)烷基、N(C(1_4)烷基)S(O) C(H)焼基、S (0) 2C(1—4)焼基、N(C(1—4)焼基)S (0) 2N (C(1—4)焼基)2、SC(1—4)焼基、N(C(1—4)焼基)2、 N (Ca_4)烷基)C (0) Ca_4)烷基、N (Ca_4)烷基)C (0) N (Ca_4)烷基)2、N (C(1_4)烷基)C (0) 0C(1_4)烷 基、oc(O)N(C(1_4)烷基)2、C(O)Ca_4)烷基、C1-C4-烷基和 C1-C4-烷氧基；R4、R5、R7 和 R8 獨(dú)立地選自 CF3、H、F、Cl、OCH3> C(1_4)烷基和 CN ；及其溶劑化物、水合物、酯和可藥用的鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中A選自苯基和吡啶基；R1 選自 H、CH3> C2H5、異-C3H7,正-C3H7、異-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9 和叔-C4H9 ；R2選自H、芐基、烷基，所述烷基選自CH3、C2H5、異-C3H7、正-C3H7、異-C4H9、正_C4H9、 仲-C4H9、叔-C4H9 和 CH2CH2CH(CH3)2 ；R3 和 R6 獨(dú)立地選自 H、F、Cl、Br、I、CN、OH、C1-C4-烷基和 C1-C4-烷氧基；R4、R5、R7 和 R8 獨(dú)立地選自 CF3、H、F、Cl、OCH3> C(1_4)烷基和 CN ；及其溶劑化物、水合物、酯和可藥用的鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中
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A為苯基；R1 為 H、CH3> CH2CH3、CH2CH2CH3 或 CH2CH (CH3) 2 ；R2 為 HR3 和 R6 獨(dú)立地選自 H、F、Cl、Br、I、CN、OH、C1-C4-烷基和 C1-C4-烷氧基；R4、R5、R7 和 R8 獨(dú)立地選自 CF3> H、F、Cl、OCH3、C(1_4)烷基和 CN ；及其溶劑化物、水合物、酯和可藥用的鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中A為苯基；R1SCH2CH(CH3)2;R2 為 HR3 為 CF3 或 F ；R4 為 H、F 或 CF3 ；R5 為 H 或F;R6 為 CF3 ；R7 和 R8 為 H ；及其溶劑化物、水合物、酯和可藥用的鹽。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例包含選自以下物質(zhì)的化合物
及其溶劑化物、水合物、酯和可藥用的鹽。
在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及上述實(shí)例或式I中所述的用作藥物的化合物。 在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及以上實(shí)例或式I所述的化合物用于制備調(diào)節(jié) Y-分泌酶的藥物的用途。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及以上實(shí)例或式I所述的化合物用于制備治療與A β 42產(chǎn)生量升高相關(guān)的疾病的藥物的用途。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及以上實(shí)例或式I所述的化合物用于制備治療阿爾 茨海默病的藥物的用途。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種治療哺乳動(dòng)物以調(diào)節(jié)Y-分泌酶的方法，其 中所述方法包括將治療有效量的式I化合物給予該哺乳動(dòng)物。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種治療哺乳動(dòng)物中與A β 42產(chǎn)生量升高相關(guān)的 疾病的方法，其中所述方法包括將治療有效量的式I化合物給予該哺乳動(dòng)物。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到式I的化合物可以在其結(jié)構(gòu)中具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱 碳原子。意圖本發(fā)明將化合物的單一對(duì)映體形式、外消旋混合物以及存在對(duì)映體過量的對(duì) 映體混合物包括在其范圍內(nèi)。本發(fā)明的一些化合物和/或它們的鹽或酯將以不同的立體異構(gòu)形式存在。所有這 些形式均是本發(fā)明的主題。以下所描述的為本文所包括的本發(fā)明化合物的示例性鹽。以下所指定的不同的鹽 的列表并不意味著是完整的和限制性的。含有一個(gè)或多個(gè)酸性基團(tuán)的本發(fā)明化合物可按照本發(fā)明來使用，例如可作為它們 的堿金屬鹽、堿土金屬鹽或銨鹽來使用。此類鹽的更確切例子包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或 者與氨或有機(jī)胺(例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸)形成的鹽。術(shù)語“藥用的”是指已被諸如ΕΜΕΑ(歐洲)和/或FDA(美國(guó))的監(jiān)管機(jī)構(gòu)和/或 任何其他國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于動(dòng)物、優(yōu)選地用于人類。本發(fā)明化合物各自的鹽可以用常規(guī)方法獲得，這些方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知， 例如通過使這些化合物與有機(jī)堿或無機(jī)堿在溶劑或分散劑中接觸獲得，或通過與其他鹽進(jìn) 行陽離子交換獲得。此外，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的所有這樣的鹽，它們由于生理相容性低而并不 正好適合在藥物中使用，但它們可以用作(例如)化學(xué)反應(yīng)的中間體或制備可藥用的鹽的 中間體，或者它們可能適于以任何適當(dāng)?shù)姆绞?例如任何合適的體外測(cè)定法)研究本發(fā)明 化合物的Y-分泌酶調(diào)節(jié)活性。應(yīng)認(rèn)為本發(fā)明包括前體藥物，即起效藥物的具有比其更優(yōu)異的遞送性能和治療價(jià) 值的衍生物。前體藥物在體內(nèi)通過酶學(xué)或化學(xué)過程轉(zhuǎn)化為活性藥物。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的所有溶劑化物。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的衍生物/前體藥物(包括其鹽)，這些衍生物/前體 藥物(包括其鹽)包含生理上可耐受的基團(tuán)和可切割基團(tuán)，并且在動(dòng)物中，優(yōu)選地在哺乳動(dòng) 物中，最優(yōu)選地在人類中被代謝為本發(fā)明化合物。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的代謝物。術(shù)語“代謝物”是指在細(xì)胞或生物體中，優(yōu)選地在哺乳動(dòng)物體內(nèi)，所有衍生自任何 本發(fā)明化合物的分子。優(yōu)選地，術(shù)語“代謝物”是指與在生理?xiàng)l件下在任何此類細(xì)胞或生物體中存在的任 何分子不同的分子。通過使用各種適當(dāng)?shù)姆椒?，本發(fā)明化合物的代謝物的結(jié)構(gòu)對(duì)于本領(lǐng)域任何技術(shù)人員都將是顯而易見的。本發(fā)明還涉及用作藥物的本發(fā)明化合物。這樣的化合物如上所定義，且符合藥物 的定義。下文針對(duì)本發(fā)明的用途(例如制劑、應(yīng)用和組合)所描述的實(shí)施例也適用于本發(fā) 明的這個(gè)方面。具體地講，本發(fā)明化合物適用于阿爾茨海默病的治療。有關(guān)所述用途的詳細(xì)內(nèi)容在下文中進(jìn)一步公開。此類該化合物可以用于Y -分泌酶活性的調(diào)節(jié)。本文所用的術(shù)語“ Y -分泌酶活性的調(diào)節(jié)”是指對(duì)Y "分泌酶復(fù)合體對(duì)APP的加工 所產(chǎn)生的作用。優(yōu)選地，它是指這樣一種作用APP加工的總速率保持基本上如沒有應(yīng)用所 述化合物時(shí)的總速率，但加工產(chǎn)物的相對(duì)數(shù)量被改變，更優(yōu)選地以A β 42肽的產(chǎn)生量減少 的方式改變。例如，可以產(chǎn)生不同的A β種類(例如A β-38或氨基酸序列較短的其他A β肽種類，而不是A β-42)或產(chǎn)物的相對(duì)數(shù)量不同(例如，A β-40與A β-42的比率改 變，優(yōu)選地升高)。Y-分泌酶活性可以(例如)通過檢測(cè)APP剪切進(jìn)行測(cè)定，例如通過測(cè)定生成的A β肽種類的含量，最重要的是A β -42的含量(參見下文的實(shí)例部分)。之前已證明Y-分泌酶復(fù)合體也參與Notch蛋白的加工。Notch是一種信號(hào) 蛋白，其在發(fā)育過程中起著決定性的作用(例如SchweisguthF(2004)Curr Biol. 14, R129(Schweisguth F，2004年，當(dāng)代生物學(xué)，第14卷第R129頁)中的綜述)。對(duì)于所述化 合物在治療中調(diào)節(jié)Y-分泌酶活性的用途而言，似乎尤其有利的是不干擾Y-分泌酶活性 的Notch加工活性，以避免產(chǎn)生可能的不良副作用。因此，優(yōu)選的是不影響Y-分泌酶復(fù)合 體的Notch加工活性的化合物。在本發(fā)明的涵義內(nèi)，“對(duì)Notch加工活性的影響”包括Notch加工活性受抑制或活 化達(dá)某個(gè)系數(shù)。如果在30 μ M的濃度下進(jìn)行的各自的試驗(yàn)中，所述系數(shù)小于20，優(yōu)選地小于10，更 優(yōu)選地小于5，最優(yōu)選地小于2，則將化合物定義為對(duì)Notch加工活性沒有影響，如Shimizu et al(2000)Mol. Cell. Biol, 20 :6913 (Shimizu 等人，分子與細(xì)胞生物學(xué)，2000 年，第 20 卷 第6913頁)中所述。此種Y-分泌酶調(diào)節(jié)可以(例如)在諸如哺乳動(dòng)物的動(dòng)物中進(jìn)行。示例性哺乳動(dòng) 物為小鼠、大鼠、豚鼠、猴子、狗和貓。該調(diào)節(jié)也可以在人類中進(jìn)行。在本發(fā)明的具體實(shí)施例 中，所述調(diào)節(jié)在體外或細(xì)胞培養(yǎng)物中進(jìn)行。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，有幾種體外測(cè)定法和細(xì) 胞培養(yǎng)物測(cè)定法可供使用?？捎糜谕ㄟ^蛋白印跡分析測(cè)定細(xì)胞系或轉(zhuǎn)基因動(dòng)物中C端APP片段的產(chǎn)生的示例 性測(cè)定法包括(但不限于)Yan et al. ,1999, Nature 402，533-537 (Yan等人，自然雜志， 1999年，第402卷第533-537頁)中所描述的那些方法。體外γ -分泌酶測(cè)定法的例子在W0-03/008635中有所描述。在此測(cè)定法中，使適 當(dāng)?shù)碾牡孜锱cY "分泌酶制劑接觸，然后測(cè)定對(duì)底物的切割能力。γ-分泌酶切割的各種產(chǎn)物(Αβ肽)的濃度可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的各種 方法進(jìn)行測(cè)定。此類方法的例子包括通過質(zhì)譜法對(duì)肽進(jìn)行測(cè)定或通過抗體進(jìn)行檢測(cè)?？捎糜诒碚髋囵B(yǎng)細(xì)胞介質(zhì)和生物流體中可溶性A β肽譜的示例性檢測(cè)分析法包括(但不限于)Wang et al.，1996，J. Biol. Chem. 271，31894-31902 (Wang 等人，生物化學(xué)雜 志，1996年，第271卷第31894-31902頁)中描述的測(cè)定法。此測(cè)定法融合使用了以特異性 抗體進(jìn)行Αβ肽的免疫沉淀和以基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜進(jìn)行肽的檢測(cè)和定量?？捎糜谕ㄟ^ELISA測(cè)定A β -40肽和A β -42肽的生成的示例性測(cè)定法包括(但 不限于)Vassar et al, 1999, Science 286，735-741 (Vassar 等人，科學(xué)雜志，1999 年，第 286卷第735-741頁)中所描述的那些方法。更多信息公開于(例如)N. Ida et al. (1996) J. Biol. Chem. 271，22908 (N. Ida 等人，生物化學(xué)雜志，1996 年，第 271 卷第 22908 頁)和 M. Jensenet al. (2000)Mol. Med. 6，291(M. Jensen 等人，分子醫(yī)學(xué)，2000 年，第 6 卷第 291 頁)。適當(dāng)?shù)目贵w可得自(例如)The Genetics Company, Inc.(瑞士)?；诳贵w的試劑 盒還可得自Innogenetics (比利時(shí))。可以在此類測(cè)定法中使用的細(xì)胞包括內(nèi)源性表達(dá)Y-分泌酶復(fù)合體的細(xì)胞以及 瞬時(shí)或穩(wěn)定表達(dá)Y-分泌酶復(fù)合體的一些或所有相互作用因子(interactor)的轉(zhuǎn)染細(xì)胞。 適用于此類測(cè)定法的許多可用細(xì)胞系是技術(shù)人員已知的。神經(jīng)元起源或神經(jīng)膠質(zhì)起源的細(xì) 胞和細(xì)胞系尤其適用。此外，還可以使用大腦細(xì)胞和組織，及其勻漿和膜制品(Xia et al., 1998, Biochemistry 37，16465-16471 (Xia等人，生物化學(xué)，1998 年，第 37 卷第 16465-16471 頁))?？梢赃M(jìn)行此類測(cè)定法來(例如)研究本發(fā)明化合物在不同實(shí)驗(yàn)條件和配置下的作用。此外，此類測(cè)定法還可以作為對(duì)Y-分泌酶復(fù)合體的功能研究的一部分來進(jìn)行。例如，可以在某些細(xì)胞系中表達(dá)動(dòng)物(優(yōu)選為哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選為人類)的Y-分 泌酶復(fù)合體的一種或多種相互作用因子(為野生型形式或帶有某些突變和/或修飾)，隨后 便可研究本發(fā)明化合物的作用。所使用的相互作用因子的突變形式可以是在某些動(dòng)物(優(yōu)選為哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選 為人類)中已經(jīng)描述過的突變形式，也可以是在所述動(dòng)物中以前還未描述過的突變形式。γ -分泌酶復(fù)合體的相互作用因子的修飾包括所述相互作用因子的任何生理學(xué)修 飾以及在生物系統(tǒng)中被描述為蛋白質(zhì)的修飾的其他修飾。此類修飾的例子包括(但不限于)糖基化、磷酸化、異戊二烯化、十四烷基化和法 尼基化。此外，本發(fā)明化合物可以用于制備調(diào)節(jié)Y-分泌酶活性的藥物。可以通過不同的方式調(diào)節(jié)Y-分泌酶的活性，即導(dǎo)致產(chǎn)生各種Αβ肽的不同譜圖。各自的劑量、給藥途徑、劑型等在下文進(jìn)一步公開。本發(fā)明還涉及式I的化合物用于治療與A β 42產(chǎn)生量升高相關(guān)的疾病的用途。伴 有A β肽產(chǎn)生量提高并沉積于大腦的疾病通常為阿爾茨海默病(AD)、大腦淀粉樣血管病、 多發(fā)梗死性癡呆、拳擊員癡呆或唐氏綜合癥，優(yōu)選地為AD。本文所用的術(shù)語“治療”意指所有這樣的過程，其中可以是減緩、中斷、阻止或遏止 疾病的發(fā)展，但并不一定表示所有癥狀的完全消除。本文所用的術(shù)語“Α β 42產(chǎn)生量提高”是指這樣一種狀況由于APP加工的總體 提高，使A β 42肽的產(chǎn)率升高，或者優(yōu)選地是指這樣一種狀況由于與野生型APP和非病態(tài)情況相比，APP加工譜被修飾，使A β 42肽的產(chǎn)量提高。如上文所概述，此類提高的A β 42含量是發(fā)展或罹患阿爾茨海默病的患者的標(biāo)志。本發(fā)明的化合物或一部分化合物的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)可在于它們的中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性增強(qiáng)。此外，本發(fā)明涉及藥物組合物，該藥物組合物包含與惰性載體相混合的式I的化 合物?？蓪⒀苌允絀化合物的Y-分泌酶調(diào)節(jié)劑配制為藥物組合物，該組合物包含與 惰性載體形成混合物的式I化合物，其中所述惰性載體為藥用載體。術(shù)語“載體”是指據(jù)以給予該化合物的稀釋劑、助劑、賦形劑或介質(zhì)。此類藥物載 體可以是無菌的液體，例如水和油，包括那些來源于石油、動(dòng)物、植物的油或合成的油，包括 (但不限于)花生油、大豆油、礦物油和芝麻油等等。當(dāng)藥物組合物為口服時(shí)，水是優(yōu)選的載 體。當(dāng)藥物組合物為靜脈內(nèi)給予時(shí)，鹽水和右旋糖水溶液是優(yōu)選的載體。鹽水和右旋糖水 溶液以及甘油溶液優(yōu)選用作注射溶液的液體載體。適當(dāng)?shù)乃幱觅x形劑包括淀粉、葡萄糖、乳 糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化鈉、 脫脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水和乙醇等等。如果需要，組合物也可以包含微量的潤(rùn)濕劑 或乳化劑、或PH緩沖劑。這些組合物可以呈現(xiàn)溶液劑、混懸劑、乳劑、片劑、丸劑、膠囊劑、 散劑、緩釋制劑等劑型。組合物可以用傳統(tǒng)的粘合劑和載體如三甘油酯配制成栓劑?？诜?制劑可以包括標(biāo)準(zhǔn)的載體，例如藥物級(jí)的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、 碳酸鎂等。適當(dāng)?shù)乃幬镙d體的例子在E.W.Martin所著的“Remington' s Pharmaceutical Sciences"(《Remington的藥物科學(xué)》)中有所描述。此類組合物將包含治療有效量的化 合物(優(yōu)選地以純化的形式)并共混適量的載體，以給患者提供適當(dāng)?shù)慕o藥形式。制劑應(yīng) 與給藥方式相適應(yīng)。本發(fā)明化合物及其可藥用的鹽(任選地與其他藥用活性化合物組合)適用于治療 或預(yù)防阿爾茨海默病或其癥狀。此類另外的化合物包括認(rèn)知增強(qiáng)藥，例如乙酰膽堿酯酶抑 制劑(例如多奈哌齊、他克林、加蘭他敏、利伐司替明)、NMDA拮抗劑(例如美金剛)、PDE4 抑制劑(例如西洛司特(Ariflo))或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適于治療或預(yù)防阿爾茨海默病 的任何其他藥物。此類化合物還包括降膽固醇藥，例如他汀類藥物(例如辛伐他汀)。這些 化合物可以單獨(dú)作為藥物、互相混合作為藥物或者以藥物制劑的形式用于動(dòng)物，優(yōu)選為哺 乳動(dòng)物，尤其是人類。還可以有防腐劑或其他添加劑，例如抗菌劑、抗氧化劑、螯合劑、惰性氣體等。可根 據(jù)需要使用本領(lǐng)域已知的常規(guī)技術(shù)將所有載體與崩解劑、稀釋劑、成粒劑、潤(rùn)滑劑、粘結(jié)劑
等混合。本發(fā)明還提供一種治療患有通過調(diào)節(jié)Y-分泌酶活性得以改善的病癥的受試者 的方法，所述方法包括將治療有效量的本發(fā)明藥物組合物給予該受試者。本文所用的術(shù)語“受試者”包括但不限于患有通過調(diào)節(jié)Y-分泌酶活性得以改善 的病癥的任何動(dòng)物或經(jīng)過人工改造的動(dòng)物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，受試者為人。本文所用的藥物組合物的“治療有效量”為足以停止、逆轉(zhuǎn)或降低病癥進(jìn)程的量。 藥物組合物的“預(yù)防有效量”為足以防止病癥(即消除、改善和/或延遲病癥發(fā)生)的量。用于確定本發(fā)明藥物組合物的治療有效量和預(yù)防有效量的方法在本領(lǐng)域是已知的。例如， 可由動(dòng)物研究的結(jié)果以數(shù)學(xué)方法確定給予人的該藥物組合物的有效量。各種遞送體系是已知的，可以用于給予本發(fā)明的化合物以治療阿爾茨海默病或調(diào) 節(jié)Y-分泌酶的活性，例如封裝在脂質(zhì)體、微粒和微膠囊中。如果不直接遞送至中樞神經(jīng)系 統(tǒng)(優(yōu)選為大腦)，有利的是對(duì)給藥方法進(jìn)行選擇和/或修改，以使得藥物化合物能夠穿透 血腦屏障。引入方法包括(但不限于)真皮內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、硬膜外途 徑以及口服途徑?？梢酝ㄟ^任何便利的途徑給予化合物，例如通過輸注、彈丸式注射、經(jīng)上皮吸收或 經(jīng)皮膚粘膜內(nèi)層吸收，還可以連同其他生物活性劑一起給予。可以全身給予或局部給予。此外，通過任何合適的途徑(包括心室內(nèi)給藥和鞘內(nèi) 注射)將本發(fā)明的藥物組合物引入中樞神經(jīng)系統(tǒng)是可取的；可使用例如連接貯存器(例如 Ommaya貯存器)的心室內(nèi)給藥導(dǎo)管以利于心室內(nèi)給藥注射。也可以采用肺部給予，例如使 用吸入器或噴霧器，以及帶有氣溶膠化劑的制劑。衍生自式I化合物的Y-分泌酶調(diào)節(jié)劑可以囊泡、特別是脂質(zhì)體的形式遞送 (Langer(1990)Science 249，1527)。可通過控釋體系遞送衍生自式I化合物的Y-分泌酶調(diào)節(jié)劑。在一個(gè)實(shí)施例中， 可以使用泵(Sefton (1987) CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14,201 ；Buchwald et al. (1980) Surgery 88,507 ；Saudek et al. (1989) N. Engl. J. Med. 321，574 (Sefton，CRC 生物醫(yī)藥工 程評(píng)論，1987年，第14卷第201頁；Buchwald等人，外科雜志，第88卷第507頁；Saudek 等人，新英格蘭醫(yī)藥雜志，1989年，第321卷第574頁))。在另一個(gè)實(shí)施例中，可以使用 聚合物材料(Ranger and Peppas (1983)Macromol. Sci. Rev. Macromo 1. Chem. 23,61 ；Levy et al. (1985)Science 228,190 ；During et al. (1989)Ann. Neurol. 25,351 ；Howard et al. (1989) J. Neurosurg. 71，858 (Ranger 和 P印pas，高分子科學(xué)高分子綜述篇，1983 年，第 23卷第61頁；Levy等人，科學(xué)雜志，1985年，第228卷第190頁；During等人，神經(jīng)學(xué)年鑒， 1989年，第25卷第351頁；Howard等人，神經(jīng)外科雜志，1989年，第71卷第858頁))。在又 另一個(gè)實(shí)施例中，可以將控釋體系放置在治療靶標(biāo)(即大腦)近旁，因此僅需要全身性劑量 的一小部分(例如 Goodson 于 1984 年在 Medical Applications of ControlledRelease, Vol.2，115(控制釋放的醫(yī)學(xué)應(yīng)用，第2卷第115頁)中所描述)。其他控釋體系由Langer 在綜述(1990，Science 249，1527 (科學(xué)雜志，1990年，第249卷第1527頁))中進(jìn)行了討 論。為了選擇適當(dāng)?shù)慕o藥途徑，本領(lǐng)域技術(shù)人員也會(huì)考慮其他已知的抗阿爾茨海默病 藥物已經(jīng)選擇的給藥途徑。例如，安理申/多奈哌齊和康耐視/他克林(均為乙酰膽堿酯酶抑制劑)目前以 口服形式服用，Axura/美金剛(NMDA受體拮抗劑)已作為片劑/液體和靜脈注射溶液上市。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員還會(huì)考慮NSAID家族成員在臨床試驗(yàn)中以及在探索它們對(duì) 阿爾茨海默病的作用的其他研究中的與給藥途徑有關(guān)的可用數(shù)據(jù)。為了選擇適當(dāng)?shù)膭┝?，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)選擇這樣一種劑量其在臨床前研究和 /或臨床研究中已經(jīng)證明為無毒，并可以與預(yù)先給定的值相一致，或者可以偏離這些值。
在制劑中要使用的精確劑量也將取決于給藥途徑以及疾病或機(jī)能失調(diào)的嚴(yán)重程 度，并且應(yīng)該根據(jù)醫(yī)生的判斷和每個(gè)患者的情況來決定。然而，靜脈給藥的適當(dāng)劑量范圍通 常為每千克體重約20-500微克的活性化合物。鼻內(nèi)給藥的適當(dāng)劑量范圍通常為約0. Olmg/ kg體重至lmg/kg體重。有效劑量可以從得自體外試驗(yàn)系統(tǒng)或動(dòng)物模型試驗(yàn)系統(tǒng)的劑量效 應(yīng)曲線推測(cè)得到。示例性動(dòng)物模型是轉(zhuǎn)基因小鼠品系“Tg2576”，其包含具有雙突變KM670/67INL 的APP695型。有關(guān)參考文獻(xiàn)參見(例如)專利US5877399和Hsiaoet al. (1996) Science 274，99 (Hsiao 等人，科學(xué)雜志，1996 年，第 274 卷第 99 頁)以及 Kawarabayahsi T(2001) J. Neurosci. 21, 372 (Kawarabayahsi T,神經(jīng)科學(xué)雜志，2001 年，第 21 卷第 372 頁)；Frautschyet al. (1998) Am. J. Pathol. 152，307 (Frautschy 等人，美國(guó)病理學(xué)雜志， 1998 年，第 152 卷第 307 頁)；Irizarry et al. (1997) J. Neuropathol. Exp. Neurol. 56， 965 (Irizarry 等人，神經(jīng)病理學(xué)期刊，1997 年，第 56 卷第 965 頁)；Lehman et al. (2003) Neurobiol. Aging 24，645 (Lehman等人，老化神經(jīng)生物學(xué)雜志，2003年，第24卷第645頁)。來自幾個(gè)研究的大量資料可以為本領(lǐng)域技術(shù)人員所用，這些資料可指導(dǎo)技術(shù)人員 為選定的治療方案選擇適當(dāng)?shù)膭┝俊Ｒ呀?jīng)公布了許多研究，這些研究中描述了分子對(duì)Y-分泌酶活性的作用。示例性 研究為 Lim et al. (2001) Neurobiol. Aging 22，983 (Lim 等人，老化神經(jīng)生物學(xué)雜志，2001 年，第 22 卷第 983 頁)；Lim et al. (2000) JNeurosci. 20，5709 (Lim 等人，神經(jīng)科學(xué)雜志， 2000 年，第 20 卷第 5709 頁)；Weggen et al. (2001)Nature 414，212 (Weggen 等人，自然雜 志，2001 年，第 414卷第 212 頁)；Eriksen et al. (2003) J Clin Invest. 112，440 (Eriksen 等人，臨床研究雜志，2003 年，第 112 卷第 440 頁)；Yan etal. (2003) J Neurosci. 23, 7504 (Yan等人，神經(jīng)科學(xué)雜志，2003年，第23卷第7504頁)。定義術(shù)語“烯基”不管是單獨(dú)使用還是用作取代基的一部分，例如“Cm烯基(芳基)”， 是指具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的部分不飽和的支鏈或直鏈一價(jià)烴基，其中雙鍵由母體烷基 分子中兩個(gè)相鄰碳原子各自脫去一個(gè)氫原子衍生而成，該基團(tuán)由單個(gè)碳原子脫去一個(gè)氫原 子衍生而成。原子可以以順式(Z)或反式(E)構(gòu)象相對(duì)于雙鍵進(jìn)行取向排列。典型的烯基 包括但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基(2-丙烯基)、丁烯基等。實(shí)例包括C2_8烯基或C2_4烯 基。術(shù)語“Ca_b”(其中a和b為表示指定數(shù)目的碳原子的整數(shù))是指烷基、烯基、炔基、 烷氧基或環(huán)烷基，或者指基團(tuán)中的烷基部分，其中烷基作為前綴詞根出現(xiàn)，含有a至b (包括 a和b)個(gè)碳原子。例如，CV4代表含有1、2、3或4個(gè)碳原子的基團(tuán)。術(shù)語“烷基”是指具有最多12個(gè)碳原子、優(yōu)選最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)， 除非另外指明，包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊 基、異戊基、己基、異己基、庚基、辛基、2，2，4_三甲基戊基、壬基、癸基、i^一烷基和十二烷 基。術(shù)語“雜芳基”是指5至7元單環(huán)芳環(huán)或8至10元二環(huán)芳環(huán)體系，其中任何環(huán)可 包含選自N、0或S的1至4個(gè)雜原子，其中氮和硫原子可以以任何允許的氧化態(tài)存在。實(shí) 例包括苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁唑基、吡嗪基、批唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、噻唑基和噻吩基。術(shù)語“雜環(huán)基”是指由單個(gè)碳或氮環(huán)原子脫去一個(gè)氫原子衍生的飽和或部分不飽 和的單環(huán)基團(tuán)。典型的雜環(huán)基包括2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二 氧戊環(huán)基、2-咪唑啉基(也稱為4，5- 二氫-IH-咪唑基)、咪唑烷基、2-吡唑啉基、批唑烷 基、四唑基、哌啶基、1，4- 二噁烷基、嗎啉基、1，4- 二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚 烷基、六氫-1，4-二氮雜卓基等。常規(guī)合成
具體實(shí)施例方式以下的一般描述僅用作示例性目的，決非意在限制本發(fā)明。可通過在室溫下和合適的溶劑混合物(例如水、四氫呋喃(THF)以及甲醇或乙醇) 中，于標(biāo)準(zhǔn)酸性或堿性水解條件下(包括與NaOH反應(yīng))水解酯II若干小時(shí)來獲得式I的 化合物，其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如式I所定義。出于說明目的，酯II是作為烷
基酯來顯示，但本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到水解對(duì)于其它酸保護(hù)基團(tuán)也起作用。 可在Buchwald條件下，在2_( 二 -叔丁基膦)1，1’ -聯(lián)萘和叔丁醇鈉以及催化量 的Pd(OAc)2存在下，在高溫(80-160°C )下，通過苯甲酰胺(任選地被R2取代)與化合物 IIIa或IIIb的偶合反應(yīng)來獲得式II化合物。任選地使用商化烷對(duì)所得中間體進(jìn)行烷基化以 將R2置于氮官能團(tuán)上。或者，式II的化合物可通過化合物III C與苯甲酰氯在標(biāo)準(zhǔn)條件下例如在二氯甲烷 與三乙胺溶液中進(jìn)行?；瘉碇苽?，或通過使用DDC或EDC在DMF溶液中使化合物III c與苯 甲酸偶合來制備?？赏ㄟ^酚類IV與三氟甲磺酸酐在0°C下，在DCM中，在堿(例如吡啶或三乙胺)存 在下的反應(yīng)來獲得化合物III a?？赏ㄟ^酚類IV與濃HCl或HBr或HI在高溫(25至120°C 范圍內(nèi))下的反應(yīng)來獲得中間體III b?；蛘?，可通過以下方法在溫和條件下獲得化合物 III b 用頻哪醇硼烷在二氧雜環(huán)己烷中在三乙胺存在下，在PdCl2催化下，對(duì)相應(yīng)的三氟甲 磺酸酯III a進(jìn)行處理，獲得頻哪醇硼酸酯，然后用鹵化銅(II)在甲醇-水中對(duì)該產(chǎn)物行處 理，Nesmejanow等人對(duì)該方法進(jìn)行了描述(Chem Ber. 1960，2729)。上述頻哪醇硼酸酯還 可在THF水溶液中在氯胺-T存在下與NaI反應(yīng)，獲得芳基碘化物，如J. W. Huffman等人 (Synthesis, 2005, 547)所述。可通過化合物III a或III b與二苯甲酮亞胺在非質(zhì)子溶劑(例如DMF、甲苯或THF) 中，在催化量的四(三苯基膦)合鈀(0)和三苯基膦存在下進(jìn)行反應(yīng)，然后對(duì)亞胺中間體進(jìn) 行的含水堿水解，來獲得式III C的化合物。或者，可如下獲得化合物II 采用硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉，將化合物III c與芳基羧醛、芳基酮、雜芳基羧醛或雜芳基酮進(jìn)行還原性 胺化；所得仲胺產(chǎn)物隨后可用鹵化烷進(jìn)行烷基化或與烷基醛進(jìn)行還原性胺化，以將R2基團(tuán) 置于化合物II a的胺官能團(tuán)上。

其中 化合物IV可以通過化合物V的去芐基化進(jìn)行制備，去芐基化通過在醇(例如MeOH 或EtOH)中在Pd-C存在下對(duì)化合物V進(jìn)行氫化來實(shí)現(xiàn)。也可以采用其他方法實(shí)現(xiàn)去芐基 化,例如 DCM 中使用 BBr3、DMS0 中使用 NaCN/120_200°C或 DMF 中使用 LiCl/120_200°C。 化合物V可通過用烷基或烯基鹵化物對(duì)化合物VI進(jìn)行烷基化來制備。在_78°C下 用堿(例如雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉或二異丙基氨基 鋰)在THF或其他非質(zhì)子溶劑中處理化合物VI，隨后加入親電子試劑(例如烷基或烯基鹵 化物)，可得到烷基化的化合物V。
坑基
R0
Vl或者，化合物VI可以通過化合物ΥΠ與芳基硼酸在Suzuki條件(碳酸鈉水溶液，DME 中，Pd(PPh3)4存在下)下進(jìn)行偶合反應(yīng)來制備?；蛘?，可在上述條件下將三氟甲磺酸酯轉(zhuǎn) 化為硼酸酯，然后使其與芳基溴化物或芳基氯化物偶合，以此獲得化合物VI。 可在1當(dāng)量吡啶存在下，在0°C下，使用三氟甲磺酸酐的DCM溶液從化合物VDI制備 中間體三氟甲磺酸酯化合物VD。 中間體化合物VDI可以由化合物IX的單去芐基化制備而得?？梢酝ㄟ^在Parr搖動(dòng) 器中，在乙醇或甲醇中，加入1.1當(dāng)量的堿(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀)，在Pd-C催化劑存 在下，對(duì)化合物IX進(jìn)行選擇性氫解，來實(shí)現(xiàn)化合物IX的選擇性單去芐基化。讓該反應(yīng)進(jìn)行到 一當(dāng)量的氫消耗完為止。 中間體IX可以容易地由3，5_ 二羥苯基乙酸甲酯、化合物X (可商購獲得)與芐基 溴和碳酸鉀在DMF中在室溫下反應(yīng)制備而得。式I的化合物在羧基> α位具有手性中心，可以以二種對(duì)映體之一(或其混合 物，其中可以存在或不存在對(duì)映體過量)的形式存在。示出了對(duì)映體I a(R對(duì)映體)和 I b(S對(duì)映體)。純對(duì)映體I a和I b可通過采用手性柱進(jìn)行手性分離來獲得。對(duì)映體 I a和I b也可以通過拆分進(jìn)行分離，此拆分由分級(jí)重結(jié)晶形成手性胺鹽進(jìn)行。對(duì)映體I a 和I b也可以由相應(yīng)酯的外消旋物的動(dòng)力學(xué)拆分獲得，此動(dòng)力學(xué)拆分是采用脂肪酶(例如 AmanoAk, Amano 脂肪酶 PS、Amano 脂肪酶 A、Amano 脂肪酶 M、Amano 脂肪酶 F-15、Amano 脂 肪酶G(得自Biocatalytics Inc))在含水有機(jī)溶劑(例如含水DMF、DMS0、叔丁基乙基醚 或Triton X-100水溶液)中進(jìn)行。 或者，式I a和I b化合物可由手性合成制得。式I a或I b化合物可由如上所 述的手性酚類化合物IV a和IV b獲得。 手性化合物IV a和IV b可通過在THF水溶液中用氫氧化鋰和過氧化氫分別移除化 合物XIIIa和XIIIb的手性輔助基團(tuán)，隨后進(jìn)行酯化來獲得。 化合物XIIIa和XIVb可以通過化合物XIVa和XIIIb分別去芐基化而獲得，此去 節(jié)基化是通過在醇溶劑(例如MeOH或EtOH)中在Pd-C存在下進(jìn)行氫化來實(shí)現(xiàn)。
通過用合適的烷基溴化物(包括仲溴丁烷或仲丁烯基溴)分別對(duì)化合物XVa和XVb進(jìn)行烷基化，以將R1基團(tuán)引入到羧基α位的碳原子上，即可制得化合物XIVa和XlVb。 在-78°C下，在THF或其他非質(zhì)子溶劑中，用堿(例如雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、雙_(三 甲基甲硅烷基)氨基鈉或二異丙基氨基鋰)處理化合物XVa和XVa，然后通過親電子試劑 (仲丁基溴或仲丁烯基溴)進(jìn)行加成，分別得到烷基化的化合物XIVa和XVb。
化合物XVa和XVb可通過中間體XVI與4_芐基-噁唑烷酮的R-異構(gòu)體XVIIa或 4-芐基-噁唑烷酮的S-異構(gòu)體XVIIb的偶合制得(根據(jù)Evans方法)?？稍赥HF中，在堿 (例如三乙胺或N-甲基嗎啉)存在下，使中間體XVI與三甲基乙酰氯、乙二酰氯或氯甲酸異 丙酯進(jìn)行反應(yīng)，以產(chǎn)生混合的酸酐或?；龋缓笫够旌系乃狒蝓；扰cXVIIa或XVIIb 的鋰鹽在THF中進(jìn)行反應(yīng)?；蛘撸部墒褂闷渌中暂o助基團(tuán)進(jìn)行化合物IV a和IVb的手性合成，例如經(jīng)A G. Myers 條件(J. Am. Chem. Soc. 1994，116，9361-9362)獲得的偽麻黃堿。例如，用(+)或(_) 偽麻黃堿處理所述羧酸酰氯或酸酐將得到化合物XVIIIa和XVIIIb。所得酰胺接著用強(qiáng)堿 (例如二異丙基氨基鋰)在氯化鋰存在下處理，然后通過烷基化劑的加成，從而得到相應(yīng)的 烷基化產(chǎn)物XIXa和XIXb。
手性酚類化合物IV a和IV b也可通過先在硫酸水溶液中去除化合物XIXa和XIXb 的手性輔助偽麻黃堿，然后通過BBiyDCM處理除去芐基保護(hù)基來制備。 此外，手性酚類化合物XIIIa、XIIIb、XXa和XXb可用作手性中間體制備式I a和 I b的手性化合物。手性輔助基團(tuán)在合成的最后階段于上述條件下除去。 化合物XXIa和XXIb可由手性酚類化合物XIIIa和XIIIb在類似上述的條件下制 得。例如，由酚類化合物XIIIa和XIIIb與三氟甲磺酸酐在吡啶-二氯甲烷溶液中反應(yīng)制 得的三氟甲磺酸酯化合物XXIIa和XXIIb，如上所述在Buckwald或Hartwig條件下可產(chǎn)生 偶合化合物XXIa和XXIb。 如前所述，化合物XXIIIa和XXIIIb與苯甲酰氯或苯甲酸進(jìn)行?；磻?yīng)，然后在 THF水溶液中用氫氧化鋰和過氧化氫除去手性輔助基團(tuán)，可產(chǎn)生式I a和I b的手性化合 物。 合成工藝所有的反應(yīng)均在惰性氣氛下進(jìn)行，除非另有指明。NMR波譜由Bruker dpx400測(cè)定 獲得。方法A的LCMS在安捷倫1100上實(shí)施，采用ZORBAX SB-C18，4. 6X75mm，3. 5微 米色譜柱。色譜柱流速為lml/min，所用溶劑為水和乙腈(0. TFA)，進(jìn)樣體積為10 μ 1。 縮寫 實(shí)例14-甲基-2-「4'-三氟甲基-5-(3_三氟甲基-苯甲酰氨基)_聯(lián)苯-3-基1-戊
酸 a) (3,5- 二芐氧,某苯某)_乙酸甲酯 在隊(duì)下將(3，5_ 二羥基-苯基)_乙酸甲酯(得自Aldrich，70g，0.385mol)、節(jié) 基溴(137mL, 1. 16mol)、碳酸鉀(160g, 1. 16mol)和DMF(1. 5L)的混合物于室溫下機(jī)械攪拌 過夜。將所得反應(yīng)混合物在攪拌下倒入1.5L的冰水混合物中。過濾獲得沉淀，隨即使用庚 燒對(duì)其進(jìn)行洗滌以去除芐基溴，得到棕色固體形式的標(biāo)題化合物(123. 7g)，將此固體風(fēng)干 后用于下一步反應(yīng)。1H-WR(CDCl3) δ 3. 60 (s, 2H)，3. 71 (s，3H)，5. 05 (s,4H)，6. 60 (s, 3H)， 7. 35-7. 50 (m, 10H) ；C23H2204 (M+H)M+H)的計(jì)算值為 363. 15，測(cè)定值為 363。b) (3-芐氧基-5-羥基苯基)_乙酸乙酯 取3，5-二芐氧基苯基)_乙酸甲酯(50g，1.38摩爾)與NaOH(6. 6g，1. 65摩爾) 溶于IL的EtOH(存在有10%的Pd-C)中制成溶液，將此溶液在Parr搖動(dòng)器中進(jìn)行氫化， 直到消耗一當(dāng)量的氫為止。用濃HCl對(duì)此混合物進(jìn)行酸化，然后去除催化劑和溶劑，得到 油殘留物。粗產(chǎn)物通過ISCO硅膠柱色譜法(ISCO)進(jìn)行純化，使用EtOAC-庚烷作為洗脫 液(洗脫梯度為10%到75%的EtOAc)，純化后獲得25克(收率為65% )的標(biāo)題化合物。 1H-WR(CDCl3) δ 1. 15-1. 20(t，3H)，3· 4-(s，2H)，4· 05-4. 1 (q，2H)，4· 9 (s，2H)，5· 5 (s，1H)， 6. 4(s，2H)，6. 5(s，1H)，7. 207. 35 (m, 5H) ；C17H1804 (M+H)的計(jì)算值為 287. 3，測(cè)定值為 287。c) (3-芐氧,某-5-三氟甲磺酰氧,某-苯某)-乙酸乙酯 將吡啶(62. 5mL，0. 78mol)加入到3_(芐氧基_5_羥基苯基)-乙酸乙酯(74. 4g， 0. 26mol)的二氯甲烷(700mL)溶液中。將此混合物冷卻至0°C。向此冷卻溶液中加入三氟 甲磺酸酐(65.6mL，0. 39mol)，加入時(shí)間為1. 5h，保持內(nèi)部溫度在5°C以下，再在0°C下攪拌 0. 5h。將此反應(yīng)混合物倒入IN HCl (420mL)與濕冰(105g)的混合物中，并攪拌0. 5h。用 二氯甲烷(2X IOOmL)萃取水層。將各級(jí)分合并，用水(2X IOOmL)、飽和的NaHCO3水溶液 (2X IOOmL)和鹽水(2X IOOmL)進(jìn)行洗滌。對(duì)有機(jī)相進(jìn)行干燥(MgSO4)，并在真空中濃縮獲 得微紅色液體(108g)，此液體無需進(jìn)一步純化就繼續(xù)進(jìn)行下一步驟。C18H17F306S(M+H)的計(jì)算值為 419. 07，測(cè)量值為 419. 1。d) (5-芐氧某-4'-三氟甲某聯(lián)苯-3-某)_乙酸乙酯 機(jī)械攪拌(3-芐氧基-5-三氟甲磺酰氧基-苯基)_乙酸乙酯(108g，0.26mol)、 4_(三氟甲基)苯基硼酸(55.6g，0.29mol))、l，2-二甲氧基乙烷(1.1L)和Na2CO3水 溶液(2M，129mL, 0. 26mol)的混合物，同時(shí)在室溫下通入N210min。向此體系中添加 Pd (Ph3) 4(480mg，0. 42mmol)并加熱回流(95°C ) 2. 5h。用 EtOAc (0. 5L)稀釋此紅棕色混合 物，并用飽和的NaHCOyjC溶液(3X200mL)和鹽水(2X200mL)進(jìn)行洗滌。干燥(Na2SO4)有 機(jī)級(jí)分，并在真空中濃縮。粗混合物由ISCO柱色譜法進(jìn)行純化，以獲得(5-芐氧基-4'-三 氟甲基聯(lián)苯-3-基)-乙酸乙酯(107g，100% )。1H-NMR(CDCl3) δ 1. 26(t，3H)，3· 66(s，2H)，4· 17(q，2H)，5· 12(s，2H)，6· 99 (s， 1H)，7. 12 (s，2H)，7. 34-7. 49 (m, 5H)，7. 67 (s,4H) ；C24H21F303 (M+H)的計(jì)算值為 415. 14，測(cè) 量值為415. 2。e) 2- (5-芐氧,某-4 ‘-三氟甲某聯(lián)苯某)-4-甲某~4~戊/I希酸乙酯 在-78 °C下向化合物Id (4. 9g，11. 8mmol)的THF(50mL)溶液中逐滴加入 Li [N(SiMe3)2] (1N 的 THF 溶液，14. 2mL, 14. 2mmol)。在-78 °C 下攪拌反應(yīng)混合物 Ih,然后 逐滴加入3-溴-2-甲基丙烯(1.25!1^，12.4毫摩爾)。將此溶液緩慢升溫至_35 °C，并在-35°C下攪拌0.5h。用NH4Cl飽和溶液猝滅反應(yīng)，然后用EtOAc進(jìn)行萃取。使有機(jī)萃取物干燥(Na2SO4)、濃縮，并采用柱色譜法進(jìn)行純化，獲得透明油狀的化合物le(5. Ig,92%), 1H NMR (400MHz, CHL0R0F0RM-D) δ ppm 1. 19-1. 29 (m，3H)，1. 74 (s，3H)，2. 47 (m，1H)，2. 85 (m， 1H)，3· 83 (m, 1H)，4· 11 (m，2Η)，4· 72 (s，1H)，4· 77 (s, 1H)，5· 12(s，2H)，7· 03 (s，1Η)，7· 10 (s， 1H)，7. 15 (s，1H)，7. 35-7. 48 (m, 5H)，7. 67 (s,4H) ；C28H27F303 (M+H)的計(jì)算值為 469. 19，測(cè) 量值為469。f) 2- (5-羥某-4 ‘ ~三氟甲某聯(lián)苯-3-某)~4~甲某戊,酸乙酯 將化合物Ie (5. Ig, 10. 9mmol)和加在 EtOH(50mL)中的 10 % Pd/C(500mg)的混 合物在H2(40psi)下于Par搖動(dòng)器中氫化20小時(shí)。所得反應(yīng)混合物使用硅藻土進(jìn)行過 濾，濃縮濾液獲得透明油狀的標(biāo)題化合物(4. 2g，100% )，IH NMR(300MHz，氘代氯仿)δ ppm 0. 92 (d, J = 6. 6Hz,6H)，1. 25 (m, 3H)，1. 49-1. 61 (m, 1H)，1. 65-1. 70 (m, 1H)，1. 95-2. 05 (m, 1H) ,3. 67 (t, J = 7·7Ηζ，1Η)，4· 10-4.29(m，2H)，6.91(s，lH)，6.97(t，J = 2. OHz, 1Η), 7. 08(s，1Η)，7. 65(s，4H) ；C21H23F303 (M+H)的計(jì)算值為 381. 16，測(cè)量值為 381。g) 4-甲某-2- (5-三氟甲烷磺酰氧,某-4 ’ -三氟甲某聯(lián)苯某)-戊,酸乙酯 取化合物If即2-(5_羥基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-4_甲基-戊酸乙酯 (2. 8g，7. 36mmol)和 N-苯基-雙-(三氟甲烷磺酰亞胺)(3. 16g，8. 83mmol)在 THF(30mL) 中配制成溶液，在N2下向該溶液中加入Et3N(2. 05mL, 14. 7mmol)。將反應(yīng)混合物加熱回 流過夜。在冷卻至室溫后，將該溶液濃縮并采用柱色譜法進(jìn)行純化，獲得無色稠油狀標(biāo) 題化合物(3. 7g,98% ) ；1H NMR(400MHz，氘代氯仿)δ ppm 0. 94(dd, J = 6·60，1·47Ηζ， 6Η)，1. 22-1. 28 (m，3H)，1. 46-1. 52(m，1Η)，1. 69(ddd，J = 13. 82，7. 09，6. 97Hz，1H)， 1. 98-2. 06 (m, 1H), 3. 75 (t, J = 7. 83Hz，1H)，4. 10-4. 21 (m，2H)，7. 31 (s，1H)，7. 38 (s，1H)， 7. 57 (s，1H)，7. 65-7. 75(m，4H) ；C22H22F605S (M+H)的計(jì)算值為 513. 11，測(cè)量值為 513。 在實(shí)例1中所述的條件下，通過4-甲基-2-(5_三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)戊 酸(中間體化合物Ig)與3，4，5-三氟-苯甲酰胺的Buchwald偶合反應(yīng)制備標(biāo)題化合 物；1H NMR (400MHz，MeOD) δ ppm 0. 96 (dd, J = 6. 60，2. 45Hz，6H)，1. 52-1. 59 (m，1H)， 1. 70-1. 77 (m, 1H)，2. 00 (td, J = 7. 95，5. 38Hz, 1H)，3. 76 (t, J = 7. 70Hz, 1H)，7. 45 (s, 1H)， 7. 72-7. 78(m，3H)，7. 79-7. 84(m，4H)，8. 01(t，J= 1·71Ηζ，1Η) ；C26H21F6N03 (Μ+Η)的計(jì)算 值為510. 14，實(shí)際值為510. 1。實(shí)例32-Γ5- (3, 5-雙-三氟甲基-苯甲酰氨基)_4‘-三氟甲基-聯(lián)苯基1 ~4~甲 基-戊酸h) 4-甲基-2-「4 ‘-三氟甲基-5- (3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-聯(lián)苯-3-基1 -戊:
M將化合物lg(40mg，0. 078mmol)、3-三氟甲基-苯甲酰胺(25mg，0. 132mmol)、 Pd (OAc) 2 (6. 6mg，0. 029mmol)、外消旋的 _2_ (二叔丁基膦)，1 ‘ _ 聯(lián)萘(35mg，0. 088mmol) 和Na0t-Bu(ll. 3mg，0. 12mmol)在甲苯(1. 5mL)中的混合物加熱至85°C并保持17小時(shí)。在 冷卻至室溫后，將該溶液在EtOAc和H2O之間分配。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)、濃縮并采用柱 色譜法進(jìn)行純化，獲得酯中間體。在室溫下于IN LiOH水溶液和MeOH溶液的混合溶液(體積比為1/1)中攪拌上 述所得酯中間體，得到標(biāo)題化合物；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 0. 97 (dd, J = 6. 60，2. 20Hz, 6H)，1. 56 (dt, J = 13. 39，6. 63Hz, 1H)，1. 75(ddd, J = 13. 69，7. 21，6. 97Hz, 1H)，2. 02 (dt, J = 13. 69,7. 70Hz, 1H) , 3. 77 (t, J = 7. 70Hz，1H)，7. 45 (s，1H)，7. 71—7. 79 (m，4H)， 7. 81-7. 92 (m, 3H), 8. 05 (s, 1Η), 8. 24 (d, J = 7. 82Hz，1Η)，8. 30 (s，1Η) ；C27H23F6N03 (Μ+Η) 的計(jì)算值為524. 16，測(cè)定值為524。實(shí)例24-甲基-2-Γ5- (3,4,5-三氟-苯甲酰氨基)-4 ‘-三氟甲基-聯(lián)苯基1 -戊: 在實(shí)例1中所述的條件下，通過4-甲基-2-(5_三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)戊酸 (中間體化合物Ig)與3，5_雙(三氟甲基)_苯甲酰胺的Buchwald偶合反應(yīng)制備標(biāo)題化 合物；1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 0. 97 (dd, J = 6. 60,2. 45Hz，6H)，1. 56 (dt, J = 13. 27， 6. 69Hz, 1H)，1. 75(ddd, J = 13. 88，7. 21，7. 03Hz, 1H)，2. 02(ddd, J = 13. 57，7. 70，7. 58Hz, 1H)，3· 78 (t, J = 7. 70Hz, 1H)，7. 47 (s, 1H)，7. 75-7. 85(m，5H)，8· 08 (s，1H) ,8. 21 (s, 1H)， 8. 60(s，2H) ；C28H22F9N03 (M+H)的計(jì)算值為 592. 15，實(shí)際值為 592. 1。實(shí)例 42- Γ5- (3，5- 二氟-苯甲酰氨某)_4 ‘-三氟甲某-聯(lián)苯某1 甲某-戊,酸 在實(shí)例1中所述的條件下，通過4-甲基-2-(5_三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)戊酸 (中間體化合物Ig)與3，5_ 二氟-苯甲酰胺的Buchwald偶合反應(yīng)制備標(biāo)題化合物；1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 0. 96 (dd, J = 6. 60,1. 96Hz,6H), 1. 55 (dt, J = 13. 39,6. 63Hz, 1Η)，1. 74(ddd，J = 13. 69，7. 21，6. 97Hz，1Η)，1. 96-2. 06 (m，1Η)，3. 77 (t，J = 7. 83Hz, 1H)，7. 18-7. 29 (m, 2H)，7. 45 (s, 1H)，7. 55-7. 64 (m, 2H)，7. 73-7. 83 (m, 5H)，8. 01 (s，1H)； C26H22F5N03 (M+H)的計(jì)算值為 492. 15，實(shí)際值為 492. 1。本發(fā)明化合物的Y-分泌酶調(diào)節(jié)活件的篩詵采用生長(zhǎng)于DMEM/NUT-mix F12 (HAM)中的攜帶有野生型APP695的SKNBE2細(xì)胞實(shí) 施篩選，其中DMEM/NUT-mix Fl2 (HAM)由Gibco提供(商品目錄號(hào)31330-38)，其含有5% 血清/Fe，補(bǔ)充有的非必需氨基酸。使細(xì)胞生長(zhǎng)至接近鋪滿狀態(tài)。采用如Citronet al (1997)Nature Medicine 3 :67 (Citron等人，自然醫(yī)學(xué)雜志， 1997年，第3卷第67頁)中所描述的測(cè)定法進(jìn)行篩選。
本發(fā)明的代表性產(chǎn)物的Y-分泌酶調(diào)節(jié)活性的實(shí)例示于下表中。 雖然上述說明書以提供實(shí)例用于說明目的的方式教示了本發(fā)明的原理，但應(yīng)當(dāng)理 解本發(fā)明的實(shí)施涵蓋了落入如下權(quán)利要求和它們的等同物范圍內(nèi)的所有常見變型形式、修 改和/或修飾形式。在上述說明書中所公開的所有出版物據(jù)此以引用方式全文并入本文。
權(quán)利要求
式I的化合物，其中A選自苯基、雜環(huán)基和雜芳基；R1選自H、烷基和烯基，所述烷基選自CH3、C2H5、異-C3H7、正-C3H7、異-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9、叔-C4H9；所述烯基選自C2H3、異-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、異-C4H7、仲-C4H7；其中所述烷基和烯基任選地被獨(dú)立選自F、Cl、Br、I和CF3的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代；R2選自H、芐基、烷基和烯基，所述烷基選自CH3、C2H5、異-C3H7、正-C3H7、異-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9、叔-C4H9、CH2CH2CH(CH3)2、C；所述烯基選自C2H3、異-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、異-C4H7、仲-C4H7；其中所述烷基和烯基任選地被獨(dú)立選自F、Cl、Br、I和CF3的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代；R3和R6獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、C(O)N(C(1-4)烷基)2、S(O)2C(1-4)烷基、SO2N(C(1-4)烷基)2、S(O)N(C(1-4)烷基)2、N(C(1-4)烷基)S(O)2C(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)S(O)C(1-4)烷基、S(O)2C(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)S(O)2N(C(1-4)烷基)2、SC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、N(C(1-4)烷基)C(O)C(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)C(O)N(C(1-4)烷基)2、N(C(1-4)烷基)C(O)OC(1-4)烷基、OC(O)N(C(1-4)烷基)2、C(O)C(1-4)烷基、取代的和未取代的C1-C4-烷基以及取代和未取代的C1-C4-烷氧基，其中C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基兩種基團(tuán)的取代基均選自F、Cl、Br、I、CF3；R4、R5、R7和R8獨(dú)立選自O(shè)CF3、CF3、H、F、Cl、OCH3、C(1-4)烷基和CN；及其溶劑化物、水合物、酯和可藥用的鹽。FPA00001148426200011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中 A選自苯基和雜芳基；R1選自H、烷基和烯基，所述烷基選自CH3> C2H5,異-C3H7,正-C3H7,異-C4H9,正-C4H9, 仲-C4H9、叔-C4H9 ；所述烯基選自 C2H3、異-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、異-C4H7、仲-C4H7 ；R2選自H、芐基、烷基和烯基，所述烷基選自CH3> C2H5,異-C3H7,正-C3H7,異-C4H9, 正-C4H9、仲-C4H9、叔-C4H9、CH2CH2CH(CH3) 2、C ；所述烯基選自 C2H3、異-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、 異-C4H7、仲-C4H7 ；R3 和 R6 獨(dú)立地選自 H、F、Cl、Br、I、CN、OH、C (0) N (C(1_4)烷基)2、S (0) 2C(1_4)烷基、SO2N (C(1_4) 烷基)2、S(O)N(CV4)烷基)2、N(C(1_4)燒基)S (O)2(V4)烷基、N(Ca_4)烷基)S (O)C(1_4)烷基、 S (0) 2C(1_4)焼基、N(C(1_4)焼基)S (0) 2N(C(1_4)焼基)2、SC(1_4)焼基、N(C(1—4)焼基)2、N(C(1—4)焼 基)C(0)ca_4)烷基、N(Ca_4)烷基)C(O)N(Ca_4)烷基)2、N(C(1_4)烷基)C(O)O(V4)烷基、OC(O) N (Ca_4)烷基)2、C (0) Ca_4)烷基、C1-C4-烷基和 C1-C4-烷氧基；R4、R5、R7 和 R8 獨(dú)立地選自 CF3、H、F、Cl、OCH3> Ca_4)烷基和 CN ；及其溶劑化物、水合物、酯和可藥用的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中 A選自苯基和吡啶基；R1 選自 H、CH3、C2H5、異-C3H7、正-C3H7、異-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9 和叔-C4H9 ； R2選自H、芐基、烷基，所述烷基選自CH3、C2H5,異-C3H7,正-C3H7,異-C4H9,正-C4H9, 仲-C4H9、叔-C4H9 和 CH2CH2CH(CH3)2 ；R3和R6獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基； R4、R5、R7 和 R8 獨(dú)立地選自 CF3、H、F、Cl、OCH3、 C(1_4)烷基和 CN ； 及其溶劑化物、水合物、酯和可藥用的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中 A為苯基；R1 為 H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3 或 CH2CH (CH3) 2 ； R2為H及其溶劑化物、水合物、酯和可藥用的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中 R3 為 CF3 或 F ；R4 為 H、F 或 CF3 ； R5為H或F ； R6 為 CF3 ； R7 和 R8 為 H ；及其溶劑化物、水合物、酯和可藥用的鹽。
6.選自以下物質(zhì)的化合物 及其溶劑化物、水合物、酯和可藥用的鹽。
7.藥物組合物，其包含與惰性載體相混合的根據(jù)權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所述的化 合物。
8.一種治療哺乳動(dòng)物以調(diào)節(jié)Y-分泌酶的方法，其中所述方法包括將治療有效量的根 據(jù)權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所述的化合物給予所述哺乳動(dòng)物。
9.一種治療哺乳動(dòng)物中與Aβ 42產(chǎn)生量提高相關(guān)的疾病的方法，其中所述方法包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所述的化合物給予所述哺乳動(dòng)物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述疾病為阿爾茨海默病。
全文摘要
本發(fā)明涉及如下所示的式I化合物，其中說明書中提供了A、R1R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的定義。式I的化合物可用于治療與γ-分泌酶活性相關(guān)的疾病，包括阿爾茨海默病。
文檔編號(hào)A61P25/28GK101888990SQ200880119162
公開日2010年11月17日 申請(qǐng)日期2008年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月19日
發(fā)明者C·Y·候 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司