專利名稱：：有機(jī)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的取代的4-苯基哌啶、其制備方法以及這些化合物作為藥物、特別是作為腎素抑制劑的用途。
背景技術(shù)：
：用作藥物的哌啶衍生物是已知的，例如從WO97/09311中已知。但是，仍然需要高度有效的活性成分，尤其對(duì)于腎素抑制而言如此。在本文中，化合物的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)(導(dǎo)致較好的口服生物利用度)和/或其總體安全性的改善是第一位的。針對(duì)較好生物利用度的性質(zhì)例如有吸收、代謝穩(wěn)定性或溶解性增加或者親油性最佳化。針對(duì)較好安全性的性質(zhì)例如有對(duì)藥物代謝酶、例如細(xì)胞色素P450酶的選擇性增加。發(fā)明詳述因此，本發(fā)明提供了通式(I)的取代的4-苯基哌啶及其鹽、優(yōu)選其可藥用鹽其中R1是Cp8-烷?；趸?、CV8-烷?；趸?CV8-烷基、Cp8-烷氧基、CV8-焼氧基-C1^-焼氧基、C1J-焼氧基"C^8-焼氧基"C1^-焼基、C1J-焼氧基"C^8-焼基、C1-S-焼氧基羰基氨基、C1^8-烷氧基羰基氨基-Ch8-烷基、Cch8-烷基羰基氨基、Cch8-烷基羰基氨基-Cu-烷基、O-Cp8-烷基化羧基、O-CV8-烷基化羧基-Cu-烷基、任選N-單-或N，N-二-CV8-烷基化的氨基、任選N-單-或N，N-二-Cu-烷基化的氨基-Cu-烷基、任選N-單-或N，N-二-Cu-烷基化的氨基-羰基氨基、任選N-單-或N，N-二-Cu-烷基化的氨基羰基_氨基-Cm-烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-CV8-烷基、雜環(huán)基-Cch8-烷基羰基-Cch8-燒基氨基、雜環(huán)基-Cch8-烷基-羰基-Cch8-烷基氨基-Cu-烷基、雜環(huán)基-Cch8-烷基-羰基"C1^-焼基、環(huán)焼基_C0—8_焼基—幾基_C0—8_焼基氣基、環(huán)焼基_C0—8_焼基—幾基_C0—8_焼基氨基-CV8-烷基、羥基、羥基取代的C"-烷基、任選N-單-、-二-或-三-Cu-烷基化的或雜環(huán)基_取代的脲基或者任選N-單-、-二-或-三-Cm-烷基化的或雜環(huán)基_取代的脲基-Cm-烷基，并且其中上文提到的雜環(huán)基和環(huán)烷基是未取代的或取代的。在上文(和下文)提到的Cch8-烷基中的"Ctl-烷基”的含義是價(jià)鍵，或者如果位于末端位置則為氫原子。如本文所用的Cp8-烷?；趸荂ch7-烷基羰基氧基，例如甲?；趸?、乙?；趸⒄；趸?、異丙酰基氧基、正丁酰基氧基、異丁酰基氧基、仲丁酰基氧基和叔丁?；趸?。Ci_8-烷基的實(shí)例分別有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和已基。CV8-烷氧基的實(shí)例有諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基的基團(tuán)。CV8-烷氧基羰基氨基的實(shí)例有諸如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正丙氧基羰基氨基、異丙氧基羰基氨基、正丁氧基羰基氨基、異丁氧基羰基氨基、仲丁氧基羰基氨基和叔丁氧基羰基氨基的基團(tuán)。O-Cp8-烷基化羧基的實(shí)例有諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基和叔丁氧基羰基的基團(tuán)。Cch8-烷基羰基氨基的實(shí)例有例如甲?；被?、乙?；被?、正丙?；被?、異丙酰基氨基、正丁基羰基氨基、異丁基羰基氨基、仲丁基羰基氨基和叔丁基羰基氨基。任選N-單-或N，N-二-Cu-烷基化的氨基的實(shí)例有例如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、正丁基氨基、異丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二-正丙基氨基、二異丙基氨基、二-正丁基氨基、二異丁基氨基、二-仲丁基氨基、二_叔丁基氨基。任選N-單-、-二-或-三-Cb-烷基化的或雜環(huán)基_取代的脲基的實(shí)例有諸如脲基、1-甲基-脲基、3-甲基-脲基、三甲基-脲基、1-乙基-脲基、3-乙基_脲基、三乙基_脲基、1-乙基-3-甲基-脲基、3-乙基-1-甲基-脲基、1-雜環(huán)基-脲基、3-雜環(huán)基-脲基、三-雜環(huán)基-脲基、1-雜環(huán)基-3-甲基-脲基的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)雜環(huán)基指具有1至4個(gè)氮和/或1或2個(gè)硫或氧原子的3至8元單環(huán)飽和和不飽和的雜環(huán)基團(tuán)，例如任選被取代的N-結(jié)合的飽和含氮C3_8-雜環(huán)基。雜環(huán)基可以被取代一次或多次，例如被Cp8-烷氧基、C"-烷基、任選被酯化的羧基、氰基、鹵素、羥基、鹵素取代的C"-烷氧基或鹵素取代的C"-烷基取代一次或兩次。這類雜環(huán)基的實(shí)例有咪唑基、嗎啉基、氧雜環(huán)丁基、環(huán)氧乙烷基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四唑基、噻唑基、三唑基。任選被取代的N-結(jié)合的飽和含氮C3_8_雜環(huán)基、優(yōu)選任選被取代的N-結(jié)合的飽和含氮c5_6-雜環(huán)基的實(shí)例有任選被取代的吡咯烷基或哌啶基。在N-結(jié)合的飽和含氮雜環(huán)基上的優(yōu)選的取代基例如有烷基、Cy烷氧基或鹵素。鹵素是氟、氯、溴或碘。環(huán)烷基指具有3至8個(gè)碳原子的飽和環(huán)狀烴基團(tuán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基，并且可以是未取代的或者被如下基團(tuán)取代一次或兩次=Ch8-烷氧基、C1^8-烷氧基-CV8-烷基、任選被鹵素取代的Ch8-烷基或鹵素。直鏈有時(shí)在文獻(xiàn)中還稱為線性或無(wú)支鏈的。鹽主要是式(I)化合物的可藥用的或無(wú)毒的鹽。術(shù)語(yǔ)“可藥用鹽”囊括了與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽，所述的酸例如有鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、枸櫞酸、甲酸、馬來(lái)酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等。具有成鹽基團(tuán)的化合物的鹽特別是酸加成鹽、堿鹽或者在存在多個(gè)成鹽基團(tuán)時(shí)在一些情況下還有混合鹽或內(nèi)鹽。這類鹽例如由具有酸性基團(tuán)如羧基或磺?；氖?I)化合物而形成，例如有其與適宜的堿的鹽，例如衍生自元素周期表的Ia、Ib、IIa和IIb族的金屬的無(wú)毒金屬鹽、例如堿金屬鹽且特別是鋰、鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽(例如鎂或鈣鹽)以及鋅鹽，和銨鹽，包括與有機(jī)胺、例如任選被羥基取代的單、二或三烷基胺、特別是單、二或三(低級(jí)烷基)胺或者與季銨堿形成的鹽，所述的有機(jī)胺和季銨堿例如有甲胺、乙胺、二乙胺或三乙胺、單、雙或三(2-羥基(低級(jí)烷基))胺如乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、三(羥基甲基)甲胺或2-羥基-叔丁基胺，N，N-二(低級(jí)烷基)-N-(羥基(低級(jí)烷基))胺、例如N，N-二-N-二甲基-N-(2-羥基乙基)胺，或N-甲基-D-葡糖胺，或者季銨氫氧化物、例如四丁基氫氧化銨。具有堿性基團(tuán)如氨基的式(I)化合物可以形成酸加成鹽、例如與如下酸形成酸加成鹽適宜的無(wú)機(jī)酸，例如氫鹵酸如氫氯酸、氫溴酸、一個(gè)或兩個(gè)質(zhì)子替換的硫酸、一個(gè)或多個(gè)質(zhì)子替換的磷酸如正磷酸或偏磷酸或者一個(gè)或多個(gè)質(zhì)子替換的焦磷酸，或者有機(jī)羧酸、磺酸或膦酸或者N-取代的氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、甲基馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、枸櫞酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、雙羥萘酸、煙酸、異煙酸，以及氨基酸、例如以上提到的α-氨基酸，以及甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、萘-2-磺酸、2-或3-磷酸甘油酸(鹽)、葡萄糖-6-磷酸(鹽)、N-環(huán)己基氨基磺酸(形成環(huán)己氨磺酸鹽)，或者其它酸性有機(jī)化合物如抗壞血酸。具有酸性和堿性基團(tuán)的式(I)化合物還可以形成內(nèi)鹽?？梢园凑毡旧硪阎姆椒▽⒌玫降柠}轉(zhuǎn)化為其它鹽，酸加成鹽通過(guò)用適宜的另一種酸的金屬鹽如鈉鹽、鋇鹽或銀鹽在適宜的溶劑(在所述溶劑中所形成的無(wú)機(jī)鹽不溶于其中并因而分離在反應(yīng)平衡之外)中進(jìn)行轉(zhuǎn)化，堿鹽通過(guò)釋放游離酸和重新形成鹽進(jìn)行轉(zhuǎn)化。式(I)化合物、包括其鹽還可以以水合物的形式得到，或者包括用于結(jié)晶的溶劑。對(duì)于分離和純化，藥學(xué)上不適宜的鹽也可以具有用途。式(I)化合物還包括其中一個(gè)或多個(gè)原子被其穩(wěn)定的非放射性同位素所替換的那些化合物；例如氫原子被氘所替換。式(I)化合物還包括已經(jīng)通過(guò)一個(gè)或多個(gè)位置、例如氧(羥基縮合)和/或氮被亞硝基化的化合物?？梢允褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法來(lái)制備本發(fā)明的亞硝基化化合物。例如，已知用于使化合物亞硝基化的方法在W02004/098538A2中有描述。式(I)化合物還包括已經(jīng)在一個(gè)或多個(gè)位置被轉(zhuǎn)化以使含有硝酸酯的連接基與存在的氧和/或氮連接的化合物。優(yōu)選的衍生物是如下化合物其中式(I)的哌啶氮原子或R1中的側(cè)鏈氮原子已經(jīng)被轉(zhuǎn)化為具有含硝酸酯的連接基的酰胺或氨甲酸酯基團(tuán)如>N-C(0)-L-ONO2或>NC(0)-O-L-ONO2，其中L代表連接基如C^8-烷基或芳基-(^8-烷基。另外優(yōu)選的衍生物是如下化合物其中式(I)的R1中的羥基氧原子已經(jīng)被轉(zhuǎn)化為具有含硝酸酯的連接基的酯或碳酸酯基團(tuán)如_0-(C=0)-L-ONO2或-0-(C=0)-O-L-ONO2，其中L代表連接基如Cp8-烷基或芳基-CV8-烷基?？梢允褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法來(lái)制備本發(fā)明的化合物的這類“硝基衍生物”。例如，已知用于將化合物轉(zhuǎn)化為其硝基衍生物的方法在WO2007/045551A2中有描述。式(I)化合物具有至少4個(gè)不對(duì)稱碳原子，因此可以是旋光純的非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)混合物、非對(duì)映異構(gòu)外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)外消旋物的混合物的形式或者作為內(nèi)消旋化合物。本發(fā)明囊括了所有這些形式。可以通過(guò)常規(guī)方法、例如通過(guò)柱色譜法、薄層色譜法、HPLC等方法分離非對(duì)映異構(gòu)混合物、非對(duì)映異構(gòu)外消旋物或非對(duì)映異構(gòu)外消旋物的混合物。還可以制備旋光純形式的式(I)化合物。分離為對(duì)映體可以通過(guò)本身已知的方法實(shí)現(xiàn)，優(yōu)選在合成早期通過(guò)與具有旋光活性的酸如(+)_或(-)_扁桃酸形成鹽以及通過(guò)分步結(jié)晶分離非對(duì)映異構(gòu)鹽而實(shí)現(xiàn)，或者優(yōu)選在相對(duì)晚的階段通過(guò)用手性輔助結(jié)構(gòu)單元如(+)_或(-)_莰烷酰氯(camphanoylchloride)進(jìn)行衍生化以及通過(guò)色譜法和/或結(jié)晶分離非對(duì)映異構(gòu)產(chǎn)物和隨后裂解價(jià)鍵以得到手性助劑而實(shí)現(xiàn)?？梢杂贸Ｒ?jiàn)的分光鏡方法分析純的非對(duì)映異構(gòu)鹽和衍生物以確定存在的哌啶的絕對(duì)構(gòu)型，對(duì)單晶進(jìn)行X-射線光譜法構(gòu)成了特別適宜的方法。能夠選擇性地轉(zhuǎn)化式(I)化合物中單獨(dú)手性中心處的構(gòu)型。例如，可以通過(guò)二級(jí)親核取代來(lái)轉(zhuǎn)化帶有親核取代基如氨基或羥基的不對(duì)稱碳原子的構(gòu)型，如果適當(dāng)?shù)脑捲谒I合的親核取代基轉(zhuǎn)化為適宜的離核(nucleofugic)離去基以及與引入初始取代基的試劑反應(yīng)之后進(jìn)行上述轉(zhuǎn)化，或者可以通過(guò)氧化和還原來(lái)轉(zhuǎn)化具有羥基的碳原子處的構(gòu)型，類似于歐洲專利申請(qǐng)EP-A-O236734中的方法。同樣有利的是對(duì)羥基進(jìn)行反應(yīng)活性官能化修飾以及隨后其被羥基替代，同時(shí)發(fā)生構(gòu)型轉(zhuǎn)化。下文提到的化合物組將不被認(rèn)為是封閉式的，而是這些化合物組的一部分可以與另一者或與上文給出的或以切合實(shí)際的方式省略的定義交換，例如用更具體的定義替換概括的定義。根據(jù)通用化學(xué)原理如常見(jiàn)的原子價(jià)，這些定義是有效的。式(I)化合物可以按照類似于文獻(xiàn)中公開(kāi)的制備方法來(lái)制備。類似的制備方法例如在WO97/09311中有描述。特定的制備變通方法的詳情可以在實(shí)施例中找到。本發(fā)明的另一方面是與本發(fā)明的取代的4-苯基哌啶密切相關(guān)的以下中間體a)(3S，4R，5R)-4-[4-((R)_2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]_3_羥基甲基-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4_二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，和b)(R)-2-乙氧基-丙烷-1-醇。優(yōu)選的一組式(I)化合物及其鹽、優(yōu)選其可藥用鹽是如下定義的化合物其中R1是羥基或羥基取代的C"-烷基，更優(yōu)選羥基或羥基取代的(V4-烷基，甚至更優(yōu)選直鏈的ω-羥基取代的CV4-烷基。另外優(yōu)選的一組式(I)化合物及其鹽、優(yōu)選其可藥用鹽是如下定義的化合物其中R1是Cp8-烷氧基、C1^8-烷氧基-CV8-烷基或Cp8-烷氧基-CV8-烷氧基，更優(yōu)選CV4-烷氧基、CV4-烷氧基-Ch-烷基或CV4-烷氧基-CH-烷氧基，甚至更優(yōu)選直鏈CH-烷氧基、直鏈Ci_4-烷氧基-直鏈CV4-烷基或直鏈Ci_4-烷氧基-直鏈CV4-烷氧基，最優(yōu)選直鏈Ci_4-烷氧基或直鏈Ci_4-烷氧基-直鏈Cy-烷氧基。另外優(yōu)選的一組式(I)化合物及其鹽、優(yōu)選其可藥用鹽是如下定義的化合物其中R1是CV8-烷酰基氧基或CV8-烷?；趸?Ch8-烷基，更優(yōu)選Cy-烷酰基氧基或CV4-烷?；趸?Ch-烷基，甚至更優(yōu)選直鏈Ci_4-烷?；趸?。另外優(yōu)選的一組式(I)化合物及其鹽、優(yōu)選其可藥用鹽是如下定義的化合物其中R1是Cch8-烷基羰基氨基或Cch8-烷基羰基氨基-CV8-烷基，更優(yōu)選Cch3-烷基羰基氨基或Cch3-烷基羰基氨基-CV4-烷基，甚至更優(yōu)選直鏈Cch3-烷基羰基氨基。另外優(yōu)選的一組式(I)化合物及其鹽、優(yōu)選其可藥用鹽是如下定義的化合物其中R1是任選N-單-或N，N-二-Cu-烷基化的氨基或者任選N-單-或N，N-二-(^8-烷基化的氨基-CV8-烷基，更優(yōu)選任選N-單-或N，N-二-CV4-烷基化的氨基或者任選N-單-或N，N-二-Ch-烷基化的氨基-CV4-烷基，甚至更優(yōu)選任選N-單-或N，N-二-CH-烷基化的氨基。另外優(yōu)選的一組式(I)化合物及其鹽、優(yōu)選其可藥用鹽是如下定義的化合物其中R1是任選被取代的雜環(huán)基，更優(yōu)選任選被取代的N-結(jié)合的飽和含氮C3_8_雜環(huán)基，特別優(yōu)選是任選被取代的N-結(jié)合的飽和含氮C5_6_雜環(huán)基。另外優(yōu)選的一組式(I)化合物及其鹽、優(yōu)選其可藥用鹽是如下定義的化合物其中R1是羥基、羥基-C"-烷基、C"-烷氧基、2-甲氧基-乙氧基、乙酰基氧基、CQ_2-烷基-羰基氨基、Cch2-單烷基氨基、N-結(jié)合的吡咯烷基、N-結(jié)合的哌啶基或N-結(jié)合的吡咯烷基_羰R1非常特別優(yōu)選是羥基、甲氧基、2-甲氧基_乙氧基、乙?；趸?、Cch2-烷基羰基氨基、C1^2-單烷基氨基、N-結(jié)合的吡咯烷基或N-結(jié)合的哌啶基。本文描述的化合物的前藥衍生物是當(dāng)體內(nèi)使用時(shí)通過(guò)化學(xué)或生理學(xué)過(guò)程釋放出初始化合物的其衍生物。當(dāng)達(dá)到生理PH時(shí)或通過(guò)酶轉(zhuǎn)化，前藥可以例如被轉(zhuǎn)化為初始化合物。前藥衍生物的可能的實(shí)例有可游離得到的羧酸的酯，硫醇、醇或酚的S-和0-?；苌?，其中?；绫疚乃x。優(yōu)選的衍生物是通過(guò)溶劑解在生理介質(zhì)中被轉(zhuǎn)化為初始羧酸的可藥用的酯衍生物，例如低級(jí)烷基酯、環(huán)烷基酯、低級(jí)鏈烯基酯、芐基酯、單或二取代的低級(jí)烷基酯如低級(jí)ω-(氨基、單或二烷基氨基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基)-烷基酯或如低級(jí)α-(烷?；趸?、烷氧基羰基或二烷基氨基羰基)“烷基酯；通常，新戊酰氧基甲基酯和類似的酯原樣使用。由于游離化合物、前藥衍生物和鹽化合物之間的密切關(guān)系，所以在可能和適當(dāng)時(shí)本發(fā)明中的具體化合物還包括其前藥衍生物和鹽形式。式(I)化合物及其可藥用鹽對(duì)天然酶腎素具有抑制作用。后者從腎臟進(jìn)入血液，在那里使血管緊張素原裂解以形成十肽血管緊張素I，然后血管緊張素I在肺、腎臟和其它器官中被裂解為八肽血管緊張素II。血管緊張素II直接通過(guò)動(dòng)脈收縮和間接通過(guò)由腎上腺釋放保留鈉離子的激素醛固酮(這與細(xì)胞外液容量增加有關(guān))而使血壓升高。這種增加歸因于血管緊張素II自身的作用或由其形成的作為裂解產(chǎn)物的七肽血管緊張素III的作用。腎素的酶活性抑制劑使血管緊張素I的形成減少，其結(jié)果是形成較少量的血管緊張素II。該活性肽激素的濃度降低是腎素抑制劑的降血壓作用的直接原因。腎素抑制劑的作用尤其通過(guò)體外試驗(yàn)以實(shí)驗(yàn)方式進(jìn)行了檢測(cè)，在所述體外試驗(yàn)中在各系統(tǒng)(人血漿、純化人腎素及合成或天然的腎素底物)中測(cè)定了血管緊張素I的形成的降低。尤其使用了下述Nussberger等人(1987)J.CardiovascularPharmacol.，第9卷，第39-44頁(yè)的體外試驗(yàn)。該試驗(yàn)測(cè)定了人血漿中血管緊張素I的形成。隨后在放射免疫分析中測(cè)定了所形成的血管緊張素I的量。在該系統(tǒng)中通過(guò)添加各種濃度的這些物質(zhì)測(cè)試了抑制劑對(duì)血管緊張素I形成的作用。使血管緊張素I形成減少50%的特定抑制劑的濃度被定義為IC5(I。本發(fā)明的化合物在體外系統(tǒng)中在約10_6至約10_1(lmOl/l的最低濃度下顯示出了抑制作用。作為本發(fā)明的解釋說(shuō)明，實(shí)施例1和2的化合物以約0.1-100·10_9mol/l范圍的8IC5tl值抑制了血管緊張素I的形成。腎素抑制劑使缺鹽動(dòng)物的血壓下降。人腎素與其它種屬的腎素不同。采用靈長(zhǎng)類動(dòng)物(狨猴，狨毛猴)測(cè)試人腎素抑制劑，因?yàn)槿四I素和靈長(zhǎng)類動(dòng)物腎素在酶活性區(qū)域是基本上同源的。尤其采用以下體內(nèi)試驗(yàn)在體重約350g的兩種性別的血壓正常的狨猴中測(cè)試受試化合物，所述狨猴是清醒的、不受限制的并且在其正?；\中。采用在降主動(dòng)脈中的導(dǎo)管測(cè)定血壓和心率，并通過(guò)放射法進(jìn)行記錄。通過(guò)低鹽飲食1周并結(jié)合單次肌內(nèi)注射呋塞米(5_(氨基磺?；?-4_氯-2-[(2-呋喃基甲基)氨基]苯甲酸)(5mg/kg)刺激了腎素的內(nèi)源性釋放。呋塞米注射后16小時(shí)時(shí)，將受試物質(zhì)通過(guò)皮下針直接施用到股動(dòng)脈中或者作為混懸液或溶液通過(guò)管飼法施用到胃中，評(píng)價(jià)其對(duì)血壓和心率的影響。在所述的體內(nèi)試驗(yàn)中，本發(fā)明的化合物具有降血壓作用，靜脈內(nèi)注射劑量約0.003至約0.3mg/kg,口服劑量約0.3至約30mg/kg?？梢圆捎靡韵路桨冈隗w內(nèi)測(cè)試本文所述化合物的降血壓作用研究在5至6周齡的雄性雙轉(zhuǎn)基因大鼠(dTGR)中進(jìn)行，所述大鼠過(guò)表達(dá)人血管緊張素原和人腎素二者，因此患有高血壓(BohlenderJ.等人，J.Am.Soc.Nephrol.2000；112056-2061)。這種雙轉(zhuǎn)基因大鼠品系是通過(guò)使兩種轉(zhuǎn)基因品系雜交而產(chǎn)生，一種品系用于具有內(nèi)源性啟動(dòng)子的人血管緊張素原，一種品系用于具有內(nèi)源性啟動(dòng)子的人腎素。兩種單轉(zhuǎn)基因品系都不患有高血壓。雄性和雌性雙轉(zhuǎn)基因大鼠均患有嚴(yán)重的高血壓(平均收縮壓為約200mmHg)，如果不經(jīng)治療則在中位數(shù)55天后死亡。人腎素能夠在大鼠中被研究的事實(shí)是該模型的獨(dú)特特征。將年齡匹配的Sprague-Dawley大鼠用作非高血壓對(duì)照動(dòng)物。將動(dòng)物分入處置組，接受受試物質(zhì)或載體(對(duì)照)達(dá)不同的治療持續(xù)時(shí)間。所應(yīng)用的口服施用劑量可以為0.5至100mg/kg體重。在整個(gè)研究期間，動(dòng)物隨意接受標(biāo)準(zhǔn)飼料和自來(lái)水。通過(guò)植入腹主動(dòng)脈的傳感器遙測(cè)收縮壓和舒張壓以及心率，允許動(dòng)物自由地和不受限制地活性。可以采用以下方案在體內(nèi)測(cè)試本文所述化合物對(duì)腎臟損傷(蛋白尿)的作用研究在4周齡的如上文所述的雄性雙轉(zhuǎn)基因大鼠(dTGR)中進(jìn)行。將動(dòng)物分入處置組，每天接受受試物質(zhì)或載體(對(duì)照)達(dá)7周。所應(yīng)用的口服施用劑量可以為0.5至100mg/kg體重。在整個(gè)研究期間，動(dòng)物隨意接受標(biāo)準(zhǔn)飼料和自來(lái)水。將動(dòng)物定期置于代謝籠中以測(cè)定24小時(shí)的白蛋白尿排泄、利尿、尿鈉排泄以及尿滲透壓。研究結(jié)束時(shí)，將動(dòng)物處死，還可以取出腎臟和心臟用于稱重和用于免疫組織學(xué)研究(纖維變性、巨噬細(xì)胞/T細(xì)胞浸潤(rùn)等)?？梢圆捎靡韵路桨冈隗w內(nèi)測(cè)試本文所述化合物的生物利用度研究在預(yù)先插入導(dǎo)管(頸動(dòng)脈)的雄性大鼠(300g士20%)中進(jìn)行，所述大鼠在整個(gè)研究期間可以自由活動(dòng)。在分別的動(dòng)物組中經(jīng)靜脈內(nèi)和經(jīng)口服(管飼)施用化合物。所應(yīng)用的口服施用劑量可以為0.5至50mg/kg體重；所應(yīng)用的靜脈內(nèi)施用劑量可以為0.5至20mg/kg體重。在化合物施用之前和隨后的24小時(shí)期間，采用自動(dòng)取樣裝置(AccuSampler，DiLabEurope，Lund，瑞典)通過(guò)導(dǎo)管采集血樣。采用經(jīng)驗(yàn)證的LC-MS分析方法來(lái)測(cè)定化合物的血漿水平。在針對(duì)每種施用途徑對(duì)所有血漿濃度對(duì)比時(shí)間點(diǎn)求平均值后，在血漿濃度-時(shí)間曲線上進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)分析。所計(jì)算的典型的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)包括最大濃度(Cmax)、達(dá)到最大濃度的時(shí)間(tmax)、從0時(shí)間至最后可定量濃度的時(shí)間點(diǎn)的曲線下面積9(AUCVt)、從0時(shí)間至無(wú)限長(zhǎng)時(shí)間的曲線下面積(AUCVinf)、消除速率常數(shù)(K)、終末半衰期(t1/2)、絕對(duì)口服生物利用度或吸收分?jǐn)?shù)(F)、清除率(CL)和末期分布容積(Vd)。在人類中，五種主要的代謝性CYP450酶CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4負(fù)責(zé)95%以上的藥物代謝活性。體外評(píng)價(jià)藥物代謝的目的是(1)鑒別影響受試化合物及其代謝物的所有主要代謝途徑，包括鑒別負(fù)責(zé)代謝的特異性酶和闡明所形成的中間體；和(2)探究和預(yù)測(cè)受試藥物對(duì)其它藥物的代謝的影響和其它藥物對(duì)其代謝的影響。采用完整肝系統(tǒng)(例如肝細(xì)胞、微粒體)可以得到最完整的肝代謝圖，在所述完整肝系統(tǒng)中，協(xié)同因子是自給自足的并且聯(lián)動(dòng)酶(linkedenzymes)的天然定向和定位被保留。但是，當(dāng)必須同時(shí)測(cè)試很多化合物時(shí)，較簡(jiǎn)單的篩選工具是有利的。已經(jīng)克隆了常見(jiàn)CYP450S的cDNAs，并且已經(jīng)在多種細(xì)胞中表達(dá)了重組人酶蛋白。這些重組酶的使用提供了一種快速評(píng)價(jià)特異性酶抑制活性和/或證實(shí)微粒體中鑒別結(jié)果的優(yōu)良方法。可以采用以下方案體內(nèi)測(cè)試本文所述化合物的代謝性質(zhì)(在人細(xì)胞色素P450同工型上的抑制常數(shù))為了評(píng)價(jià)對(duì)CYP450酶的抑制活性，在不同濃度的受試化合物(系列稀釋物)的存在下監(jiān)測(cè)酶反應(yīng)，并將其與最大酶活性(對(duì)照無(wú)受試化合物)進(jìn)行比較。原則上，抑制可以通過(guò)三種不同的機(jī)制發(fā)生(1)競(jìng)爭(zhēng)性抑制，(2)非競(jìng)爭(zhēng)性抑制，和(3)基于機(jī)理的抑制。在任一種情況下，抑制強(qiáng)度依賴于受試化合物的濃度。針對(duì)受試化合物濃度范圍測(cè)試CYP450酶活性鑒別了觀察到半數(shù)最大酶抑制的受試化合物濃度(IC5tl濃度)。對(duì)于篩選目的，可以采用即可使用的試劑盒(CYP450高流通量抑制劑篩選試劑盒，例如CYP1A2/CEC，#459500,BDBiosciences,富蘭克林湖，NJUSA)來(lái)測(cè)試受試化合物的抑制潛能，對(duì)于上述五種主要CYP同工型而言所述試劑盒是可獲得的。在這類試劑盒中，將昆蟲(chóng)細(xì)胞中表達(dá)的重組人CYP450同工型與同工型特異性的熒光底物一起在不同受試化合物濃度下孵育。酶活性將熒光底物轉(zhuǎn)化為熒光色素產(chǎn)物，采用熒光分光光度計(jì)測(cè)定熒光色素產(chǎn)物的濃度。熒光與酶活性成正比。在采用CYP450高流通量抑制劑篩選試劑盒進(jìn)行的典型標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)中，在含有6_磷酸葡萄糖脫氫酶/NADP/NADPH再生系統(tǒng)和適宜的熒光底物、例如3-氰基-7-乙氧基香豆素(CYP1A2)的磷酸鹽緩沖液(50mM，pH7.4)中在2nM至33μM濃度范圍下測(cè)試化合物。作為對(duì)照抑制劑，可以使用如下物質(zhì)呋拉茶堿(CYP1Α2)、磺胺苯吡唑(CYP2C9)、反苯環(huán)丙胺(CYP2C19)、奎尼丁(CYP2D6)和酮康唑(CYP3A4)。通過(guò)添加2.5ηΜ(終濃度)CYP450同工酶使反應(yīng)開(kāi)始，于37°C孵育15至45分鐘，然后通過(guò)添加187.5mM三羥基-氨基甲烷堿/乙腈(20/80，ν/ν)使其終止。然后通過(guò)具有適宜的激發(fā)和發(fā)射波長(zhǎng)設(shè)置、例如410nm激發(fā)和460nm發(fā)射波長(zhǎng)(CYP1A2)的熒光光譜法測(cè)定所產(chǎn)生的熒光色素的量。可選擇地和/或補(bǔ)充性地，可以使用采用人肝微粒體(例如BDBiosciences,#452161)聯(lián)合CYP同工型特異性標(biāo)準(zhǔn)底物(例如用于CYP3A4/5的咪達(dá)唑侖)進(jìn)行的試驗(yàn)，如R.L.Walsky和R.S.Obach在Validatedassayforhumancytochromep450activities；Pharmacokinetics,Pharmacodynamics,andDrugMetabolism,輝瑞公司(Pfizer),Groton,康淫狄格州；DrugMetabolismandDisposition:(2004)32，647-660中所述。為了確定受試化合物是否抑制CYP3A酶活性，例如監(jiān)測(cè)了在不同受試化合物濃度下人肝微粒體對(duì)咪達(dá)唑侖的羥化。羥基咪10達(dá)唑侖的產(chǎn)生與酶活性成正比，它可以通過(guò)液相色譜法_質(zhì)譜法串聯(lián)來(lái)測(cè)定。此外，可以在微粒體與受試化合物在添加標(biāo)準(zhǔn)底物之前預(yù)孵育10分鐘或者不孵育的情況下進(jìn)行微粒體試驗(yàn)。受試化合物或其具有不可逆修飾P450酶的潛能的代謝物在預(yù)孵育后將具有更強(qiáng)的抑制作用。在采用人肝微粒體試驗(yàn)的典型標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)中，在含有NADPH再生系統(tǒng)(6_磷酸葡萄糖脫氫酶、NADP、NADPH)和10μM底物(例如用于CYP3A4/5的咪達(dá)唑侖)和0.lmg/mL微粒體蛋白的磷酸鹽緩沖液(IOOmM磷酸鉀、3.3mMMgCl2,pH7.4)中在IOnM至50μΜ濃度范圍下測(cè)試化合物。作為對(duì)照抑制劑，可以使用與上文所述相同的物質(zhì)(例如酮康唑(CYP3A4/5))。如果需要將化合物進(jìn)行預(yù)孵育的話，則將除底物之外的所有試驗(yàn)組分混合并于37°C孵育15分鐘。在該時(shí)期后，將底物加入到試驗(yàn)混合物中，然后于37°C繼續(xù)孵育15分鐘。對(duì)于不進(jìn)行預(yù)孵育，將所有試驗(yàn)組分同時(shí)混合，然后于37°C孵育15分鐘。加入HCOOH/乙腈/H2O(4/30/66，ν/ν/ν)溶液使酶反應(yīng)終止。然后將樣品在冰箱(4士2°C)中孵育1小時(shí)士10分鐘以增加蛋白質(zhì)沉淀。在臨近通過(guò)LC/MSMS進(jìn)行分析前，將樣品于4°C以3，500g離心60分鐘以分離出所沉淀的蛋白質(zhì)。將上清液與乙腈/水(50/50，ν/ν)混合，然后用LC/MSMS直接分析化合物的含量。然后如下進(jìn)行來(lái)自每種實(shí)驗(yàn)方案的數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)使用在特定化合物濃度下的剩余活性與在對(duì)照中的活性的比值作為化合物濃度的函數(shù)來(lái)計(jì)算IC5tl值。通過(guò)將實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)組擬合為4參數(shù)對(duì)數(shù)函數(shù)而進(jìn)行此評(píng)價(jià)。式(I)化合物及其可藥用鹽可以用作藥物、例如藥物組合物形式的藥物。藥物組合物可以經(jīng)腸、例如口服施用、例如以片劑、涂漆片劑(lacqueredtablets)、糖包衣片劑、硬和軟明膠膠囊劑、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式施用，經(jīng)鼻施用、例如以鼻噴霧劑的形式施用，經(jīng)直腸施用、例如以栓劑的形式施用，或透皮施用、例如以軟膏劑或貼劑的形式施用，經(jīng)眼施用、例如以溶液、混懸液、軟膏劑、凝膠劑的形式施用，經(jīng)肺施用、例如以肺氣霧劑的形式施用，或者施用于其它粘膜組織。但是，還可能經(jīng)胃腸道外施用，例如經(jīng)肌內(nèi)或靜脈內(nèi)施用，例如以注射溶液的形式施用?？梢酝ㄟ^(guò)將式(I)化合物及其可藥用鹽與藥學(xué)上惰性的無(wú)機(jī)或有機(jī)賦形劑進(jìn)行加工來(lái)制備片劑、涂漆片劑、糖包衣片劑和硬明膠膠囊劑?？梢岳缬糜谄瑒⑻前缕瑒┖陀裁髂z膠囊劑的這些類型的賦形劑有乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽寸。適于軟明膠膠囊劑的賦形劑例如有植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。適于制備溶液劑和糖漿劑的賦形劑例如有水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。適于注射溶液的賦形劑例如有水、醇、多元醇、甘油、植物油、膽汁酸、卵磷脂等。適于栓劑的賦形劑例如有天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。此外，藥物組合物還可以包含防腐劑、增溶劑、增加粘度的物質(zhì)、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、芳香劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、包衣劑或抗氧化劑。它們還可以包含有治療價(jià)值的其它物質(zhì)。本發(fā)明還提供了式(I)化合物及其可藥用鹽在治療或預(yù)防高血壓、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、腎衰竭、糖尿病性腎病和再狹窄中的用途。式(I)化合物及其可藥用鹽還可以與一種或多種具有心血管活性的物質(zhì)組合施用，這些物質(zhì)例如有α-和β-阻斷劑，例如酚妥拉明、酚芐明、哌唑嗪、特拉唑嗪、tolazine(妥拉唑林)、阿替洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾、卡替洛爾等；血管擴(kuò)張劑，例如胼屈嗪、米諾地爾、二氮嗪、硝普鹽(硝普鈉)、氟司喹南等；鈣拮抗劑，例如氨力農(nóng)、芐環(huán)烷(bencyclan)、地爾硫革、芬地林、氟桂利嗪、尼卡地平、尼莫地平、哌克昔林、維拉帕米、戈洛帕米、硝苯地平等；ACE抑制劑，例如西拉普利、卡托普利、依那普利、賴諾普利等；鉀激活劑，例如吡那地爾；抗血清素能劑，例如酮舍林(ketanserine)；血栓烷合成酶抑制劑；中性內(nèi)肽酶抑制劑(NEP抑制劑)；血管緊張素II拮抗劑；和利尿劑，例如氫氯噻嗪、氯噻嗪、乙酰唑胺、阿米洛利、布美他尼、芐噻嗪、依他尼酸、呋塞米、茚達(dá)立酮、美托拉宗、螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、氯噻酮(chlorthalidone)等；交感神經(jīng)阻滯劑，例如甲基多巴、可樂(lè)定、胍那芐、利舍平；以及適于在人和動(dòng)物中治療與糖尿病或腎紊亂如急性或慢性腎衰竭有關(guān)的高血壓、心力衰竭或血管紊亂的其它物質(zhì)。這類組合可以單獨(dú)或者在包含多種組分的產(chǎn)品中使用?？梢耘c式(I)化合物組合使用的另外的物質(zhì)有在WO02/40007的第1頁(yè)中的(i)至(ix)類化合物(及其中進(jìn)一步詳述的優(yōu)選項(xiàng)和實(shí)施例)以及在W003/027091的第20和21頁(yè)中提到的物質(zhì)。劑量可以在寬限度內(nèi)改變，其當(dāng)然必須在每種個(gè)體情況中適應(yīng)于個(gè)體狀況。通常，適于口服施用的每日劑量應(yīng)該為約3mg至約3g、優(yōu)選約IOmg至約lg、例如約300mg/成人(70kg)，它們優(yōu)選被分成1-3個(gè)可以例如是相同大小的單劑量，雖然也可以超出所述上限(如果這顯示是被指示的)，兒童通常接受適于其年齡和體重的減少的劑量。只要預(yù)期的治療作用被延緩或者只要不需要另外的治療干預(yù)，式(I)化合物及其可藥用鹽則還可以以一個(gè)或數(shù)個(gè)不同的給藥間隔來(lái)施用。實(shí)施例以下實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明。所有溫度均以攝氏度表述，壓力以mbar表述。除非另有提及，反應(yīng)于室溫進(jìn)行?？s略語(yǔ)“Rf=XX(A)”例如表示在溶劑系統(tǒng)A中Rf被發(fā)現(xiàn)是XX。溶劑與另一種溶劑的量的比例始終以體積份表述。已經(jīng)根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)式、借助于AutoNom2000(自動(dòng)命名法)程序產(chǎn)生了終產(chǎn)物和中間體的化學(xué)名稱。薄膜色譜法洗脫系統(tǒng)A―二氯甲烷-甲醇-25%濃氨水=200201B―二氯甲烷-甲醇-25%濃氨水=200101C―二氯甲烷-甲醇-25%濃氨水=200301D―二氯甲烷-甲醇-25%濃氨水=100101在HypersilBDSC-18(5um)；柱子4X125mm上的HPLC梯度I以5分鐘+2.5分鐘(1.5ml/min)，90%水*/10%乙腈*至0%水*/100%乙腈氺II以30分鐘+5分鐘(0.8ml/min)，95%水*/5%乙腈*至0%水*/100%乙腈**含有0.三氟乙酸使用了以下縮略語(yǔ):AcOH乙酸12n-BuLi正丁基鋰t-BuOH叔丁醇CH2Cl2二氯甲烷CHCl3氯仿CH3CN乙腈Cy環(huán)己烷DCC二環(huán)己基碳二亞胺DIBAL二異丁基氫化鋁DME1，2-二甲氧基乙燒DMFN，N-二甲基甲酰胺EDC·HClN-乙基-N'_(3_二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽[25952-53-8]Et3N三乙胺Et2O乙醚EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇h小時(shí)HBr氫溴酸HCl氫氯酸H2O水K2CO3碳酸鉀KHSO4硫酸氫鉀溶液LiCl氯化鋰MeI甲基碘MeOH甲醇min分中m.p.熔點(diǎn)(溫度)N2氮?dú)釴a2CO3碳酸鈉NaH氫化鈉NaHCO3碳酸氫鈉NaOCH3甲醇鈉NaOH氫氧化鈉Na2SO4硫酸鈉NH3氨NH4Br溴化銨NH4Cl氯化銨NH4OH氫氧化銨Pd2(dba)3三(雙苯亞甲基丙酮)雙鈀13)dipalladium)[51364-51-3]Pd(PPh3)4四_三苯膦鈀(0)P(tert-Bu)3三叔丁基膦Ra/Ni阮內(nèi)鎳Rf在薄層色譜法中物質(zhì)移動(dòng)的距離與從起點(diǎn)至洗脫劑前沿的距離的比值Rt在HPLC中物質(zhì)的保留時(shí)間(分鐘)RT室溫TBME叔丁基甲基醚TFA三氟乙酸THF四氫呋喃通用方法A(N-B0C脫保護(hù))在氬氣下于0°C將20mmolTFA加入到1謹(jǐn)ol“N-BOC衍生物”在6mlCH2Cl2中的溶液中。攪拌2-8h后，通過(guò)插管將反應(yīng)混合物緩慢轉(zhuǎn)移到冰冷的IMNaHCO3水溶液中。攪拌30min后，分離相。將水相用CH2Cl2(2X)萃取一將合并的有機(jī)相依次用冰冷的IMNaHCO3水溶液和鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，蒸發(fā)濃縮。由殘余物通過(guò)快速色譜法(SiO260F)得到標(biāo)題化合物。通用方法B(氫化)于15-20°C、在100-200mg10%Pd/C的存在下將Immol“底物”在15mlMe0H中的溶液氫化2-20h。通過(guò)過(guò)濾使反應(yīng)混合物澄清，通過(guò)蒸發(fā)將濾液濃縮。由殘余物通過(guò)快速色譜法(SiO260F)得到標(biāo)題化合物。通用方法C:(0-烷基化I)將1.2mm0lNaH(在油中的60%分散液)和0.lmmol四丁基碘化銨加入到Immor‘醇”和1.1謹(jǐn)ol“芐基鹵化物”在2.OmlDMF中的溶液中，同時(shí)于-10°C攪拌。于_10°C將反應(yīng)混合物攪拌lh，于室溫?cái)嚢?8h。將混合物倒入IMNaHCO3水溶液中，用TBME(2X)萃取。將有機(jī)相依次用H2O和鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，蒸發(fā)。由殘余物通過(guò)快速色譜法(SiO260F)得到標(biāo)題化合物。通用方法G(甲苯磺?；?于0°C將12mmol對(duì)甲苯磺酰氯在15mlCH2Cl2中的溶液逐滴加入到IOmmol“醇”、15mmolEt3NUmmol4-二甲基氨基吡啶在90mlCH2Cl2中的溶液中。于室溫將反應(yīng)混合物攪拌2-18h。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，隨后用H2O和鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，蒸發(fā)濃縮。由殘余物通過(guò)快速色譜法(SiO260F)得到標(biāo)題化合物。通用方法J(B扎還原)將Immol“底物”在3mlTHF中的溶液與2.0-6.Ommol硼烷-四氫呋喃復(fù)合物((1M，在THF中)混合，于室溫?cái)嚢鑜_3h(通過(guò)HPLC或TLC檢查轉(zhuǎn)化)。將反應(yīng)混合物與3.0-6.OmmolMeOH混合，蒸發(fā)。由殘余物通過(guò)快速色譜法(SiO260F)得到標(biāo)題化合物。通用方法L(氫化)向攪拌的Immol“底物”在15mlMeOH中的溶液中加入100_200mgPd/C10%，于15-20°C將反應(yīng)混合物氫化。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，在減壓下濃縮。將殘余物通過(guò)快速色譜法14(SiO260F)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物。通用方法N(醇脫硅烷基化)將Immol“硅烷基醚”在5mlTHF中的溶液與1.5-2.Ommol四丁基氟化銨(在THF中的IM溶液)混合，于室溫將溶液攪拌l_2h。然后將反應(yīng)溶液用H2O稀釋，用TBME(2X)萃取。將合并的有機(jī)相通過(guò)Na2SO4干燥，蒸發(fā)。由殘余物通過(guò)快速色譜法(SiO260F)得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例11(3S,4R,5R)土「4_((R)~2~乙氧基二丙氧基甲基)-苯基]~5~「4_(3~甲氧基二丙基)-3,4_二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-3-基丨-甲醇按照通用方法A，使用lmmol(3S，4R，5R)-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-3-羥基甲基-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4_二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯得到標(biāo)題化合物，該化合物根據(jù)Rf值鑒別。如下制得原料a)(3S,4R,5R)-4「4-((R)-2-乙氧基_丙氧基甲基)-苯基1_3_羥基甲基-5-「4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯并「1,41噁嗪基甲氧基1-哌啶-1-甲酸叔丁酯按照通用方法N，使用0.95mmol(3R，4R，5S)-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4_二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基甲氧基]-5-三異丙基甲硅烷氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯得到黃色油狀的粗標(biāo)題化合物。Rf=0.06(EtOAc/庚烷11)；Rt=5.10(梯度I)。b)(3R,4R,5S)~4~「4_((R)~2~乙氧基-丙氧基甲基)~苯基1~3~「4_(3~甲氧基-丙基)-3，4_二氫-2H-苯并「1，41噁嗪-6-基甲氧基1-5-三異丙基甲硅烷氧基甲基-哌啶-ι-甲酸叔丁酯按照通用方法C，使用1.25讓01(31，41，55)-4-(4-氯甲基-苯基)-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4_二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-5-三異丙基甲硅烷氧基甲基_哌啶-1-甲酸叔丁酯和1.57mmol(R)-2-乙氧基-丙烷-1-醇得到淺黃色油狀的標(biāo)題化合物。Rf=0.38(EtOAc/庚烷11)c)(3R,4R,5S)土(4_氯甲基-苯基)_3_「4_(3~甲氧基二丙基)_3，4_二氫_2H_苯并「1，41噁嗪-6-基甲氧基1-5-三異丙基甲硅烷氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯于室溫將1.32mmol甲磺酰氯加入到1.23mmol(3R，4R，5S)_4_(4_羥基甲基-苯基)-3-[4-(3_甲氧基-丙基)_3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基甲氧基]-5-三異丙基甲硅烷氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯、1.45mmolEt3N和0.086mmol四丁基氯化銨在IOmlCH2Cl2中的混合物中。16h后，將反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，依次用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。將合并的水相用CH2Cl2萃取一將合并的有機(jī)相通過(guò)Na2SO4干燥，蒸發(fā)濃縮。得到褐橙色油狀的粗標(biāo)題化合物。Rf=0.40(Et0Ac/庚烷11)。d)(3R,4R,5S)-4-(4_羥基甲基-苯基)~3~「4_(3_甲氧基-丙基)_3，4_二氫-2H-苯并「1，41噁嗪-6-基甲氧基1-5-三異丙基甲硅烷氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁按照通用方法J，使用Immo1(3R，4R，5S)~4~(4_羧基-苯基)-3-[4-(3-甲氧基-丙15基)-3-氧代_3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]_5_三異丙基甲硅烷氧基甲基_哌啶-1-甲酸叔丁酯得到粘稠的黃褐色油狀的標(biāo)題化合物。Rf=0.20(Et0Ac/庚烷11)；Rt=31.34(梯度II)。e)(3R,4R,5S)土(4~羧基二苯基)_3_「4_(3~甲氧基-丙基)-3-氧代-3,4_二氫-2H-苯并「1，41噁嗪-6-某甲氧,某1-5-三異丙某甲硅烷氧,某甲某-哌啶-1-甲酸叔丁塵將4.30mmolNaOH力口入至Ij1.05mmol(3R,4R,5S)-4-(4-甲氧基羰基-苯基)-3-[4-(3_甲氧基-丙基)-3_氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基甲氧基]-5-三異丙基甲硅烷氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯在IOmlTHF和IOmlH2O中的溶液中。于90°C將所得的反應(yīng)混合物攪拌16h，然后冷卻至室溫。用H2O稀釋和用4NHCl水溶液酸化(PH3)后，將混合物用TBME(2X)萃取一將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，蒸發(fā)濃縮。得到粘稠的褐色油狀的粗標(biāo)題化合物。Rf=0.24(EtOAc/庚烷21+—滴甲酸)；Rt=6.71(梯度I)。f)(3R,4R,5S)-4~(4-甲氧基羰基-苯基)-3-「4-(3_甲氧基-丙基)氧代-3,4-二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-5-三異丙基甲硅烷氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯按照通用方法C，使用1.14讓01(31，41，55)-3-羥基-4-(4-甲氧基-羰基-苯基)-5-三異丙基甲硅烷氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和1.20mmol6-溴甲基-4-(3-甲氧基-丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮[911705-42-5]得到粘稠的褐色油狀的粗標(biāo)題化合物。Rf=0.28(EtOAc/庚燒11)；Rt=7.33(梯度I)。g)(3R，4R，5S)羥基(4_甲氧基羰基_苯基)三異丙基甲硅烷氧基甲基-哌啶-ι-甲酸叔丁酯將2.79mmol咪唑和1.29mmol氯-三異丙基-甲硅燒加入到1.03mmol(3R,4R,5S)-3-羥基-5-羥基甲基-4-(4-甲氧基-羰基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯在5mlDMF中的溶液中。于室溫?cái)嚢?6h后，將反應(yīng)混合物在TBME和2NHC1之間分配。將有機(jī)相依次用H2O和鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，蒸發(fā)濃縮。由殘余物通過(guò)快速色譜法(SiO260F)得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物。Rf=0.48(EtOAc/庚烷11)；Rt=6.68(梯度I)。h)(3R，4R，5S)-3_羥基羥基甲基_4-(4_甲氧基羰基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯在氬氣下將155mlDMFU15mlMe0H、2.23mmol1，3-雙(二苯膦基)丙燒和2.23mmol醋酸亞鈀(II)加入到壓熱器中。于室溫將反應(yīng)混合物攪拌20min。然后加入48.69mmo1(3R，4R，5S)-3-羥基-5-羥基甲基-4-(4-三氟甲烷磺酰基氧基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯和98.Smmol三乙胺，向壓熱器中裝入5bar—氧化碳。然后在5bar壓力下于70°C將反應(yīng)混合物攪拌4h。冷卻至室溫后，分別在4h和8h后加入另外的醋酸亞鈀(II)(2.23mmol)和1，3_雙(二苯膦基)丙烷(2.23mmol)，然后在5bar—氧化碳下于70°C將反應(yīng)混合物攪拌。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，蒸發(fā)濃縮。由殘余物通過(guò)快速色譜法(SiO260F)得到粘稠的褐色油狀的標(biāo)題化合物。Rf=0.14(EtOAc/庚烷21)；Rt=3.35(梯度I)。i)(3R，4R，5S)-3_羥基羥基甲基_4_(4_三氟甲烷磺?；趸?苯基)-哌16啶-ι-甲酸叔丁酯于0°C將61.13mmolEt3N逐滴加入到57.67mmol(3R，4R，5S)-3-羥基-5-羥基甲基-4-(4-羥基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[303043-57-4]和59.40mmolN-苯基三氟甲烷磺酰亞胺在120mlCH2Cl2中的混合物中。于室溫?cái)嚢?6h后，將反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，依次用IMNa2CO3水溶液和鹽水洗滌。將合并的水相用CH2Cl2萃取一將合并的有機(jī)相通過(guò)Na2SO4干燥，蒸發(fā)濃縮。由殘余物通過(guò)快速色譜法(SiO260F)得到淡黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物。Rf=0.50(EtOAc/庚烷31)；Rt=4.42(梯度I)。i)(R)-2-乙氧基-丙烷-1-醇在Ar下于0°C將17.Immol氫硼化鋰分批加入到11.Ommol(R)-2-乙氧基-丙酸甲酯在20mlEt2O中的溶液中。于0°C攪拌Ih并于室溫?cái)嚢?8h后，將反應(yīng)混合物緩慢倒入冰冷的飽和NH4Cl水溶液中。分離相，然后將水相用CH2Cl2(5X)萃取一將合并的有機(jī)相通過(guò)Na2SO4干燥，蒸發(fā)濃縮(35°C，300mbar)。得到微渾濁的黃褐色油狀的粗標(biāo)題化合物。Rf=0.30(戊烷/Et2Ol1)。k)(R)-2-乙氧基-丙酸甲酯在Ar下于室溫將28.5mmol氧化銀加入到劇烈攪拌的14.25mmol(R)-乳酸甲酯[17392-83-5]和28.5mmol乙基碘在50mlEt2O中的溶液中。將反應(yīng)燒瓶用鋁箔包裹以避光。16h后，將另外的14.25mmol乙基碘和14.25mmol氧化銀加入到反應(yīng)混合物中。20h后，通過(guò)Hyflo過(guò)濾使反應(yīng)物澄清，先使用Et20、然后使用CH2Cl2洗滌濾餅。通過(guò)蒸發(fā)將合并的濾液濃縮(35°C，300mbar)。由淺黃色油狀的殘余物通過(guò)快速色譜法(SiO260F)得到標(biāo)題化合物。Rf=0.35(戊烷/Et2O4:1)。實(shí)施例2乙酸(3S,4R,5R)-4-「4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基1_5-「4-(3_甲氧基-丙基)-3,4_二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-3-基甲基酯按照通用方法A，使用(35，4札5幻-3-乙酰氧基甲基-4-[4-(00-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)_3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯得到標(biāo)題化合物，該化合物根據(jù)Rf值鑒別。如下制得原料a)(3S,4R,5R)~3~乙酰氧基甲基-4-「4-((R)_2-乙氧基-丙氧基甲基)_苯基1-5-Γ4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-1-甲酸叔丁酯在氬氣下于0°C將0.89mmol乙酰氯加入到0.81mmol(3S，4R，5R)-4_[4_((R)_2_乙氧基_丙氧基甲基)_苯基]-3-羥基甲基-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例la)和0.97mmolEt3N在7mlCH2Cl2中的溶液中。Ih后，將反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，依次用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。將合并的水相用CH2Cl2萃取一將合并的有機(jī)層通過(guò)Na2SO4干燥，蒸發(fā)濃縮。由殘余物通過(guò)快速色譜法(SiO260F)得到標(biāo)題化合物，該化合物根據(jù)Rf值鑒別。實(shí)施例36-1(3R,4R,5S)~5~甲氧基甲基土「4_((R)~2~乙氧基二丙氧基甲基)-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基丨-4-(3-甲氧基-丙基)-3,4_二氫-2H-苯并「1,41噁嗪174-[4-((R)_2-乙氧基-丙氧基甲基)_苯基]-3-甲氧基甲基-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4_二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯得到標(biāo)題化合物，該化合物根據(jù)Rf值鑒別。如下制得原料a)(3S,4R,5R)-4-「4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基1_3_甲氧基甲基-5-「4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯并「1,41噁嗪基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯在氬氣下于0°C將2.568mmol甲基碘加入到0.642mmol(3S，4R，5R)-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-3-羥基甲基_5_[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4_二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例la)和0.963mmolNaH(在油中的60%分散液)的混懸液中。于0°C攪拌Ih并于室溫?cái)嚢鐸h后，將反應(yīng)混合物在TBME和飽和NaHCO3水溶液之間分配。將水層用TBME(2X)萃取一將合并的有機(jī)層依次用H2O和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)快速色譜法(SiO260F)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物，該化合物根據(jù)Rf值鑒別。按照實(shí)施例3中描述的方法，在步驟a中使用1-溴-2-甲氧基-乙烷(代替甲基碘)和1當(dāng)量四丁基碘化銨，以類似的方法制得以下化合物46-「(3R,4R,5S)土「4_((R)~2~乙氧基二丙氧基甲基)二苯基]~5~(2~甲氧基二乙氧基甲基)-哌啶-3-基氧基甲基1-4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯并「1,41噁塵實(shí)施例52-1(3S,4R,5R)土「4_((R)_2_乙氧基-丙氧基甲基)-苯基1~5~「4_(3~甲氧基-丙基)-3，4-二氫-2H-苯并「1，41噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-3-基丨-乙醇按照通用方法A，使用(3S，4R，5R)-4-[4-((R)_2-乙氧基-丙氧基甲基)_苯基]-3-(2-羥基-乙基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯得到標(biāo)題化合物，該化合物根據(jù)Rf值鑒別。如下制得原料a)(3S，4R，5R)-4-「4-((R)_2-乙氧基-丙氧基甲基)_苯基1(2_羥基-乙基1-5-Γ4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氫-2H-苯并「4，Il噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶甲酸叔丁酯按照通用方法J，使用(35，4札5幻-3-羧基甲基-4-[4-(00-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4_二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯得到標(biāo)題化合物，該化合物根據(jù)Rf值鑒別。b)(3S，4R，5R)-3_羧基甲基-4_「4_((R)_2_乙氧基-丙氧基甲基)_苯基J-5-Γ4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氫-2H-苯并「1，41噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶土甲酸叔丁酯于85"C將lmmol(3S，4R，5R)_3_氰基甲基-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4_二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯在4mlEtOH和4ml2NNaOH中的溶液加熱過(guò)夜。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入INHCl溶液酸化，用EtOAc萃取。將有機(jī)相通過(guò)Na2SO4干燥，蒸發(fā)濃縮。將殘余18物通過(guò)快速色譜法(SiO260F)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物，該化合物根據(jù)Rf值鑒別。c)(3S,4R,5R)-3-氰基甲基-4-「4-((R)_2-乙氧基_丙氧基甲基)-苯基1-5-Γ4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-1-甲酸叔丁酯向lmmol(3R，4R，5S)-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-3_[4_(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-5-(甲苯-4-磺?；趸谆?_哌啶-1-甲酸叔丁酯在3mlDMSO中的溶液中加入IOmmol氰化鈉，于50°C將該混合物加熱4h。將反應(yīng)混合物用H2O稀釋，用EtOAc萃取，通過(guò)Na2SO4干燥，蒸發(fā)濃縮。將殘余物通過(guò)快速色譜法(SiO260F)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物，該化合物根據(jù)Rf值鑒別。d)(3R,4R,5S)~4~「4_((R)~2~乙氧基-丙氧基甲基)-苯基1~3~「4_(3~甲氧基-丙基)-3,4_二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-5-(甲苯-4-磺?；趸谆?-哌啶-ι-甲酸叔丁酯按照通用方法G，使用0.93mmol(3S，4R，5R)-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-3-羥基甲基-5-[4-(3-甲氧基-丙基)_3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例la)得到黃橙色油狀的粗標(biāo)題化合物。Rf=0.20(EtOAc/庚烷11)；Rt=5.96(梯度I).實(shí)施例6C-1(3R,4R,5R)土「4_((R)_2_乙氧基-丙氧基甲基)-苯基1~5~「4_(3~甲氧基-丙基)-3,4_二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-3-基丨-甲胺按照通用方法A，使用(3札4札510-3-氨基甲基-4-[4-(00-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4_二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯得到標(biāo)題化合物，該化合物根據(jù)Rf值鑒別。如下制得原料a)(3R，4R，5R)-3_氨基甲基-4-「4-((R)_2-乙氧基_丙氧基甲基)-苯基J-5-Γ4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氫-2H-苯并「1，41噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶土甲酸叔丁酯按照通用方法L，使用0.83讓01(35，41，510-3-疊氮基甲基-4-[4-(00-2-乙氧基-丙氧基甲基)_苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯得到淡黃色油狀的粗標(biāo)題化合物。Rf=0.03(CH2Cl2/MeOH/NH3200101)；Rt=4.51(梯度I).b)(3S，4R，5R)-3_疊氮基甲基-4_「4_((R)_2_乙氧基-丙氧基甲基)_苯基J-5-Γ4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氫-2H-苯并「1，41噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶土甲酸叔丁酯在氬氣下于50°C將4.57mmol疊氮化鈉加入到0.91mmol(3R，4R，5S)-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-5-(甲苯-4-磺酰基氧基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例5d)在5ml1，3-二甲基-四氫嘧啶-2-酮(DMPU)中的溶液中。2h后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用TBME稀釋，依次用H2O(2X)和鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，蒸發(fā)濃縮。由殘余物通過(guò)快速色譜法(Si0260F)得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物。Rf=0.27(EtOAc/19庚烷11)；Rt=5.98(梯度I)。7N-1(3S,4R,5R)土「4_((R)~2~乙氧基二丙氧基甲基)-苯基]~5~「4_(3~甲氧某-丙某)-3，4-二氫-2H-苯并「1，41噁嗪-6-某甲氧某1-_定-3-某甲某丨-甲酰胺按照通用方法A，使用1.21mm0l(3R，4R，5R)-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-3-甲?；被谆?5-[4-(3-甲氧基-丙基)_3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯得到標(biāo)題化合物，該化合物根據(jù)Rf值鑒別。如下制得原料a)(3R,4R,5R)-4-「4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]甲?；被谆?5-「4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯并「1,41噁嗪基甲氧基1-哌啶-1-甲酸叔丁酯在氬氣下將1.4mmol甲酸4_硝基苯酯加入到lmmol(3R，4R，5R)_3_氨基甲基-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸芐酯(實(shí)施例6a)在IOmlCH2Cl2中的溶液中，然后加入lmmolEt3N060min后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)快速色譜法(SiO260F)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物，該化合物根據(jù)Rf值鑒別。實(shí)施例8N-K3S,4R,5R)-4-「4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-5_「4_(3_甲氧某-丙某)-3，4-二氫-2H-苯并「1，41噁嗪-6-某甲氧某1-_定-3-某甲某丨-乙酰胺按照通用方法A，使用1.21mm0l(3R，4R，5R)-3-(乙?；被?甲基)-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)_3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯得到粘稠的深黃色油狀的標(biāo)題化合物。Rf=0.05(CH2Cl2/MeOH/NH3200201)；Rt=3.66(梯度I)。如下制得原料a)(3R,4R,5R)~3~(乙?；被?甲基)「4_((R)~2~乙氧基-丙氧基甲基)~苯基J-5-Γ4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氫-2H-苯并「1，41噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶土甲酸叔丁酯類似于實(shí)施例2a，使用(3札41，510-3-氨基甲基-4-[4-(00-2-乙氧基丙氧基-甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4_二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例6a)和乙酰氯，由殘余物通過(guò)快速色譜法(SiO260F)得到黃色油狀的標(biāo)題化合物。Rf=0.12(EtOAc)；Rt=4.87(梯度I)。按照實(shí)施例8中描述的方法，在步驟a中使用丙酰氯代替乙酰氯，以類似的方法制得以下化合物9N-1|3S,4R,5R)土「4_((R)~2~乙氧基二丙氧基甲基)二苯基]_5_「4_(3~甲氧基-丙基)-3，4-二氫-2H-苯并「1，41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-3-基甲基丨-丙酰胺實(shí)施例101(3R,4R,5R)土「4_((R)~2~乙氧基二丙氧基甲基)_苯基1~5~「4_(3~甲氧基二丙基)-3，4_二氫-2H-苯并「1，41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-3-基甲基丨-甲基-胺將lmmolN-{(3S，4R，5R)-4-[4-((R)_2-乙氧基-丙氧基甲基)_苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)_3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基甲氧基]-哌啶-3-基20甲基}_甲酰胺(實(shí)施例7)在8mlTHF中的溶液與2mmolLiAlH4(1M，在THF中)混合，于室溫?cái)嚢?3h(通過(guò)HPLC或TLC檢查轉(zhuǎn)化)，然后于40°C將反應(yīng)混合物加熱2h。將反應(yīng)混合物倒在飽和NaHCO3水溶液上，用TBME(3X)萃取。將合并的有機(jī)相用H2O和鹽水洗滌，真空蒸發(fā)。由殘余物通過(guò)快速色譜法(SiO260F)得到標(biāo)題化合物，該化合物根據(jù)Rf值鑒別。按照實(shí)施例10中描述的方法，用N-{(3S，4R，5R)-4-[4-((R)_2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4_二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-3-基甲基}_乙酰胺(實(shí)施例8)代替^{(35，4札51)-4-[4-(00-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)_3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基甲氧基]-哌啶-3-基甲基}-甲酰胺(實(shí)施例7)開(kāi)始，以類似的方法制得以下化合物11(3R,4R,5R)-4-「4-((R)-2-乙氧基二丙氧基甲基)-苯基]_5-「4-(3_甲氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-3-基甲基丨-乙基-胺實(shí)施例126-{((3R,4R,5S)~4~「4_((R)~2~乙氧基-丙氧基甲基)-苯基1-5-吡咯烷基甲基-哌啶-3-基氧基甲基丨-4-(3-甲氧基-丙基)-3,4_二氫-2H-苯并「1,41噁嗪按照通用方法A，使用1.21mm0l(3R，4R，5R)-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)_3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]_5_吡咯烷-1-基甲基_哌啶-1-甲酸叔丁酯得到標(biāo)題化合物，該化合物根據(jù)Rf值鑒別。如下制得原料a)(3R,4R,5R)~4~「4_((R)~2~乙氧基-丙氧基甲基)-苯基1~3~「4_(3~甲氧基-丙基)-3，4_二氫-2H-苯并「1，41噁嗪-6-基甲氧基1-5-吡咯烷基甲基-哌啶甲酸叔丁酯向lmmol(3S，4R，5R)-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-3-甲?；?5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4_二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯在5mlTHF中的溶液中加入1.2mmol吡咯烷、1.Immol乙酸和1.5mmol三乙酰氧基硼氫化鈉。將反應(yīng)混合物攪拌5h，倒在冰水混合物上。將混合物用TBME(3X)萃取。將合并的有機(jī)相用H2O和鹽水洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。將殘余物通過(guò)快速色譜法(SiO260F)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物，該化合物根據(jù)Rf值鑒別。b)(3S，4R，5R)-4-「4-((R)_2-乙氧基_丙氧基甲基)-苯基]_3_甲?；?5-「4-(3-甲氧基-丙基)-3，4_二氫-2H-苯并「1，41噁嗪基甲氧基1-哌啶-1-甲酸叔丁酯向lmmol(3S，4R，5R)-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)_苯基]_3_羥基甲基-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4_二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例la)在ImlDMSO禾Π5mlCH2Cl2中的0°C溶液中加入5mmolEt3N禾口3mmol吡啶三氧化硫復(fù)合物。于此溫度將反應(yīng)混合物另外攪拌3h，然后使其溫?zé)嶂潦覝?，于室溫?cái)嚢?h，用水稀釋，加入INKHSO4酸化，隨后用Et2O萃取。將有機(jī)相通過(guò)Na2SO4干燥，蒸發(fā)濃縮。將殘余物通過(guò)快速色譜法(SiO260F)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物，該化合物根據(jù)Rf值鑒別。按照實(shí)施例12中描述的方法，使用哌啶代替吡咯烷，以類似的方法制得以下化合物21136-1(3R,4R,5S)~4~「4_((R)~2~乙氧基二丙氧基甲基)-苯基]-5-哌啶土基甲基-哌啶-3-基氧基甲基丨-4-(3-甲氧基-丙基)-3,4_二氫-2H-苯并「1,41噁嗪實(shí)施例143-i(3S,4R,5R)-4-「4-((R)_2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-5-「4-(3_甲氧基-丙基)-3,4_二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-3-基丨-1-吡咯烷-1-基-丙烷-1-酮按照通用方法A，使用lmmol(3R，4R，5S)~4~[4-((R)_2_乙氧基丙氧基-甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)_3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基甲氧基]-5-(3-氧代-3-吡咯烷-1-基-丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯得到標(biāo)題化合物，該化合物根據(jù)Rf值鑒別。如下制得原料a)(3R,4R,5S)~4~「4_((R)~2~乙氧基-丙氧基甲基)-苯基1~3~「4_(3~甲氧基-丙某)-3，4_二氫-2H-苯并「1，41噁嗪-6-某甲氧,某1-5-(3-氧,代-3-吡咯烷-1-某-丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯按照通用方法B，使用lmmol(3R，4R，5S)-4-[4-((R)-2-乙氧基丙氧基-甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4_二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基-甲氧基]-5-((E)-3-氧代-3-吡咯烷-1-基-丙烯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯得到標(biāo)題化合物，該化合物根據(jù)Rf值鑒別。b)(3R,4R,5S)~4~「4_((R)~2~乙氧基-丙氧基甲基)-苯基1~3~「4_(3~甲氧基-丙某)-3，4-二氫-2H-苯并「1，41mm-6-某甲氧某1土((E)-3-氧,代-3-吡咯烷-1-某-丙烯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯向lmmol(3S，4R，5R)-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-3-甲?；?5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4_二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例12b)和1.Immol(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-三苯基-鱗氯化物在5mlMeOH中的溶液中加入1.05mmOlNaOCH3。于室溫將該反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。加入0.INHCl和H2O將反應(yīng)混合物淬滅。分離相，將有機(jī)相用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。將合并的水相用TBME萃取。將合并的有機(jī)層通過(guò)Na2SO4干燥，蒸發(fā)濃縮。由殘余物通過(guò)快速色譜法(SiO260F)得到標(biāo)題化合物，該化合物根據(jù)Rf值鑒別。c)(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)_三苯基_轔氯化物將Immol2_氯吡咯烷基-乙酮[20266-00-6]在5mlCH3CN中的溶液用Immol三苯基膦處理。于70°C將該混合物加熱3h，然后冷卻至室溫。蒸發(fā)溶劑，粗鹽用于下“■步ο2權(quán)利要求式(I)化合物、其前藥、其亞硝基化或硝酸酯衍生物或其鹽、優(yōu)選其可藥用鹽其中R1是C18烷?；趸?、C18烷酰基氧基C18烷基、C18烷氧基、C18烷氧基C18烷氧基、C18烷氧基C18烷氧基C18烷基、C18烷氧基C18烷基、C18烷氧基羰基氨基、C18烷氧基羰基氨基C18烷基、C08烷基羰基氨基、C08烷基羰基氨基C18烷基、OC18烷基化羧基、OC18烷基化羧基C18烷基、任選N單或N，N二C18烷基化的氨基、任選N單或N，N二C18烷基化的氨基C18烷基、任選N單或N，N二C18烷基化的氨基羰基氨基、任選N單或N，N二C18烷基化的氨基羰基氨基C18烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C18烷基、雜環(huán)基C08烷基羰基C08烷基氨基、雜環(huán)基C08烷基羰基C08烷基氨基C18烷基、雜環(huán)基C08烷基羰基C18烷基、環(huán)烷基C08烷基羰基C08烷基氨基、環(huán)烷基C08烷基羰基C08烷基氨基C18烷基、羥基、羥基取代的C18烷基、任選N單、二或三C18烷基化的或雜環(huán)基取代的脲基或者任選N單、二或三C18烷基化的或雜環(huán)基取代的脲基C18烷基，并且其中上文提到的雜環(huán)基和環(huán)烷基是未取代的或取代的。FPA00001143252800011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是羥基或直鏈ω-羥基取代的Cy-烷基。3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是Cy-烷氧基、Cy-烷氧基-Ch-烷基或Cy-烷氧基-C1-4烷氧基。4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是直鏈CV4-烷氧基、直鏈CV4-烷氧基-直鏈CV4-烷基或直鏈CV4-烷氧基-直鏈Cy-烷氧基。5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是Cch3-烷基羰基氨基或Cch3-烷基羰基氨基-"C^4-焼基。6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是任選N-單-或N，N-二-CV4-烷基化的氨基或任選N-單-或N，N-二-CV4-烷基化的氨基-Ch-烷基。7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是任選被取代的、N-結(jié)合的飽和含氮C5_6-雜環(huán)基。8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是羥基、羥基-CV2-烷基、C"-烷氧基、2-甲氧基_乙氧基、乙酰基氧基、Cch2-烷基羰基氨基、Cch2-單烷基氨基、N-結(jié)合的吡咯烷基、N-結(jié)合的哌啶基或N-結(jié)合的吡咯烷基_羰基-C"-烷基。9.化合物(3S，4R，5R)-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)_苯基]_3_羥基甲基-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4_二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。10.化合物(R)-2-乙氧基-丙烷-1-醇。11.權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)的化合物在制備藥物、特別是用于治療或預(yù)防高血壓、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、腎衰竭、糖尿病性腎病和再狹窄的藥物中的用途。12.藥物組合物，包含權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)的化合物以及任選的一種或多種具有心血管活性的物質(zhì)。全文摘要本發(fā)明涉及通式(I)化合物及其鹽、優(yōu)選其可藥用鹽、其制備方法以及這些化合物作為藥物、尤其是作為腎素抑制劑的用途，其中R1具有說(shuō)明書(shū)中解釋的含義。文檔編號(hào)A61K31/538GK101918396SQ200880118754公開(kāi)日2010年12月15日申請(qǐng)日期2008年12月4日優(yōu)先權(quán)日2007年12月5日發(fā)明者P·赫羅德,R·馬,S·勒拉克維克,V·施恩克申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司