專利名稱：新型制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有血藥濃度持續(xù)性的新型制劑，該制劑以選自氨基烷氧基聯(lián)芐 類化合物、其可藥用的鹽、其酯、以及它們的溶劑合物和它們的水合物中的物質(zhì)作為有效成 分。
背景技術(shù)：
在醫(yī)療顯著高度化和復(fù)雜化的現(xiàn)在，為了實(shí)施質(zhì)量更高的藥物治療，通常需要開 發(fā)效果確切并且安全性高的藥物。在開發(fā)有效且安全的藥物時(shí)，根據(jù)各藥品的特性和治療 目的而進(jìn)行制劑設(shè)計(jì)是必不可少的，因而這樣的制劑技術(shù)是必要的其不僅可獲得優(yōu)異的 藥理特性，而且能夠高度地控制藥物釋放和體內(nèi)動(dòng)態(tài)。已知的是，以鹽酸沙格雷酯為代表的具有特定結(jié)構(gòu)的氨基烷氧基聯(lián)芐類化合物對(duì) 5HT2受體顯示出高選擇性，迄今為止可有效地改善在腦循環(huán)障礙、缺血性心臟病、末梢循環(huán) 障礙等疾病中的由血栓生成和血管收縮引發(fā)的各種微循環(huán)障礙。鹽酸沙格雷酯于1994年上市之初為片劑，后來(lái)，考慮到吞咽困難的患者而增加了 顆粒劑，不過(guò)這些制劑都是需要每日服用3次的制劑。但是，在末梢循環(huán)障礙這樣的需要持 續(xù)長(zhǎng)期服藥的疾病的情況下，每日服用3次對(duì)病人來(lái)說(shuō)是負(fù)擔(dān)較大。因此，從醫(yī)療現(xiàn)場(chǎng)中的 順從性(compliance)的觀點(diǎn)考慮，人們期待著給藥次數(shù)少的鹽酸沙格雷酯制劑。然而，鹽 酸沙格雷酯是具有以下性質(zhì)的化合物易于水解、與添加劑的配合比易于發(fā)生改變、水溶性 高、溶解快等。此外，已知的是，為了使鹽酸沙格雷酯顯示出作為末梢循環(huán)障礙治療藥的有 效性，必須采用比較高的劑量。因此，相對(duì)于每日服用3次的制劑，制備鹽酸沙格雷酯的含 量更高的、每日服用2次的制劑被認(rèn)為是困難的。迄今為止人們?nèi)栽诜e極地進(jìn)行開發(fā)以減少給藥次數(shù)為目的的控釋制劑，并且開發(fā) 了高功能化的制劑。專利文獻(xiàn)1中披露了通過(guò)調(diào)節(jié)添加劑的混合比例，即使以簡(jiǎn)單的造粒 方法也可獲得高收率的原藥顆粒，從而獲得幾乎沒有粉化的緩釋顆粒劑。專利文獻(xiàn)2中披 露了這樣的緩控釋制劑用不溶于水且可被水浸透的包覆膜來(lái)包覆由藥物和膨潤(rùn)劑形成的 核，釋放開始后在短時(shí)間內(nèi)藥物被釋放出來(lái)，并且能夠維持局部的濃度。另外，專利文獻(xiàn)3 中還披露了通過(guò)在腸內(nèi)的吸收部位迅速崩解以改善藥物吸收性的腸溶性制劑。此外，專利 文獻(xiàn)4中披露了這樣的經(jīng)口給藥制劑，其中通過(guò)將Eudragit RS和Eudragit LD混合而得 到的膜組成，經(jīng)過(guò)一定的滯后時(shí)間，能夠脈沖式地迅速釋放出100%的藥物。但是，在任何文獻(xiàn)中均沒有關(guān)于控釋制劑(其公開了旨在適用于含有鹽酸沙格雷 酯作為有效成分的藥劑的具體手段)的記載，甚至也沒有披露該技術(shù)問(wèn)題。專利文獻(xiàn)1 日本特開2007-39353號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2 日本特開2002-212062號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)3 日本特開2001-139462號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)4 日本特開平8-143476號(hào)公報(bào)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題本發(fā)明的技術(shù)問(wèn)題是提供一種具有血藥濃度持續(xù)性的新型制劑，該制劑以選自氨 基烷氧基聯(lián)芐類化合物、其可藥用的鹽、其酯、以及它們的溶劑合物和它們的水合物中的物 質(zhì)作為有效成分。解決問(wèn)題的技術(shù)手段本發(fā)明人為了解決上述問(wèn)題進(jìn)行了認(rèn)真的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了一種新型制劑，該制 劑與傳統(tǒng)制劑相比具有持續(xù)的血藥濃度，并且該制劑以選自氨基烷氧基聯(lián)芐類化合物、其 可藥用的鹽、其酯、以及它們的溶劑合物和它們的水合物中的物質(zhì)作為有效成分。8口，本發(fā)明如下所述。[1] 一種血藥濃度持續(xù)性制劑，該制劑以選自下述通式(1)所表示的氨基烷氧基 聯(lián)芐類化合物、其可藥用的鹽、其酯、以及它們的溶劑合物和它們的水合物中的物質(zhì)作為有 效成分。[式1] [式中，R1表示氫原子、鹵素原子、 C5烷氧基、或C2 C6的二烷基氨基，R2表 示氫原子、鹵素原子或Ci C5烷氧基，R3表示氫原子、羥基、-0-(CH2)n-C00H(式中，n表示 1 5的整數(shù))、或-0-C0- (CH2)「C00H (式中，1表示1 3的整數(shù))，R4表示-N (R5) (R6)(式 中，R5及R6各自獨(dú)立地表示氫原子或Q C8烷基)或R4表示 [式2] (式中，A表示可被羧基取代的C3 C5亞烷基)，m表示0 5的整數(shù)。][2]如[1]所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其中，作為血藥濃度持續(xù)性，平均滯留時(shí) 間(MRT)為3. 0小時(shí)以上。[3]如[1]所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其中，作為血藥濃度持續(xù)性，平均滯留時(shí) 間(MRT)為3.0小時(shí)至24. 0小時(shí)。[4]如[1]所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其中，作為血藥濃度持續(xù)性，平均滯留時(shí) 間(MRT)為3.0小時(shí)至12. 0小時(shí)。[5]如[1]所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其中，作為血藥濃度持續(xù)性，平均滯留時(shí) 間(MRT)為3.0小時(shí)至10. 0小時(shí)。[6]如[2] [5]中所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其中，作為血藥濃度持續(xù)性，平均
0CH2CH-(CH2)m-R4 R3
5滯留時(shí)間(MRT)為給試驗(yàn)動(dòng)物施用后的平均滯留時(shí)間(MRT)。[7]如[1] [6]中所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，作為有效成分，該制劑以選自下 式(2)所表示的氨基烷氧基聯(lián)芐類化合物、其可藥用的鹽、其酯、以及它們的溶劑合物和它 們的水合物中的物質(zhì)作為有效成分。[式3] [8]如[1] [6]中所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，作為有效成分，該制劑以選自下 式(3)所表示的氨基烷氧基聯(lián)芐類化合物、其可藥用的鹽、其酯、以及它們的溶劑合物和它 們的水合物中的物質(zhì)作為有效成分。[式4] [9]如[7]或[8]所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其中，作為有效成分的氨基烷氧基 聯(lián)芐類化合物為鹽酸鹽的形態(tài)。[10]如[1] [9]中所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，該血藥濃度持續(xù)性制劑被控釋
膜包覆。[11]如[10]所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，該血藥濃度持續(xù)性制劑是腸溶性制劑、 緩釋制劑、脈沖釋放型制劑或溶脹型緩釋制劑。[12]如[11]所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其中，所述腸溶性制劑是在原藥制劑上 包覆有含腸溶性高分子的控釋膜的制劑。[13]如[11]或[12]所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其中，所述腸溶性制劑的有效成 分的溶出PH被設(shè)置在pH5. 0 7. 0的范圍內(nèi)。[14]如[13]所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其中，所述腸溶性制劑的有效成分的溶 出pH被設(shè)置為pH5. 5。[15]如[11] [14]中所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其中，當(dāng)通過(guò)轉(zhuǎn)籃法在 lOOrpm的條件下測(cè)定所述腸溶性制劑的有效成分的體外溶出速率時(shí)，在pH不超過(guò)設(shè)定的有效成分的溶出PH的試驗(yàn)液中，2小時(shí)后有效成分的溶出量為10重量％以下，而在pH超過(guò) 設(shè)定的有效成分的溶出PH的試驗(yàn)液中，1小時(shí)后有效成分的溶出量為90 100重量％。[16]如[11]所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其中，所述緩釋制劑是在原藥制劑上包 覆有含有非水溶性高分子及水溶性添加劑的控釋膜的制劑。[17]如[11]所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其中，所述脈沖釋放型制劑是在原藥制 劑上包覆有控釋膜的制劑，該控釋膜含有丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲 基氯化銨乙酯共聚物及甲基丙烯酸_丙烯酸乙酯共聚物。[18]如[11]所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其特征在于，所述溶脹型緩釋制劑是在 含有吸水溶脹性膠凝劑和有效成分的基礎(chǔ)片上包覆有控釋膜的制劑，該控釋膜含有非水溶 性高分子并且為薄膜狀。[19]如[12]、[16]、[17]所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其中，所述腸溶性制劑、緩 釋制劑或脈沖釋放型制劑的原藥制劑為原藥顆粒。[20]如[19]所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其中，所述原藥顆粒為球形顆?；驍D出顆粒。[21]如[20]所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其中，所述球形顆粒是以甘露醇的球狀 顆粒為核、并與可藥用的添加劑一起形成的。發(fā)明效果根據(jù)本發(fā)明，可以提供一種新型制劑，該新型制劑以選自氨基烷氧基聯(lián)芐類化合 物、其可藥用的鹽、其酯、以及它們的溶劑合物和它們的水合物中的物質(zhì)作為有效成分，并 且具有持久的有效成分血藥濃度。


圖1是示出試驗(yàn)例1中所記載的在日本藥典第1液中的溶出試驗(yàn)結(jié)果的圖。圖2是示出試驗(yàn)例1中所記載的在稀的Mcllvaine緩沖液(pH6. 8)中的溶出試驗(yàn) 結(jié)果的圖。圖3是示出試驗(yàn)例2中所記載的實(shí)施例3的制劑在稀的Mcllvaine緩沖液(各種 試驗(yàn)液pH)中的溶出試驗(yàn)結(jié)果的圖。圖4是示出試驗(yàn)例3中所記載的實(shí)施例5的制劑的溶出試驗(yàn)結(jié)果的圖。圖5是示出試驗(yàn)例4中所記載的緩釋制劑和溶脹型緩釋制劑的溶出試驗(yàn)結(jié)果的 圖。
具體實(shí)施例方式下面詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。本發(fā)明的制劑含有選自上述通式(1)所表示的氨基烷氧 基聯(lián)芐類化合物、其可藥用的鹽、其酯、以及它們的溶劑合物和它們的水合物中的物質(zhì)(以 下簡(jiǎn)稱為“有效成分”)作為有效成分。上述通式(1)中，R1表示氫原子；氯原子、氟原子等鹵素原子；甲氧基、乙氧基、丁 氧基等Ci C5烷氧基；二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基等C2 C6 二烷基氨基。R2表示 氫原子；氯原子、氟原子等鹵素原子；甲氧基、乙氧基、丁氧基等 C5烷氧基。R3表示氫 原子；羥基；-0-(CH2)2-C00H、-0-(CH2)3-C00H 等-0-(CH2)n-C00H(式中，n 表示 1 5 的整數(shù))；-0-C0- (CH2) 2-C00H、-0-C0- (CH2) 3-COOH 等-O-CO- (CH2) rCOOH(式中，1 表示 1 3 的
整數(shù))。R4表示氨基、或者甲氨基、乙氨基、丁氨基、己氨基、庚氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲 基乙基氨基之類的具有1 2個(gè)碳原子數(shù)為1 8的烷基的氨基；或者表示吖丁啶-1-基、 哌啶-1-基、3-羧基哌啶-1-基之類的環(huán)上可被羧基取代的4 6元環(huán)胺基。上述通式(1)所包含的化合物中，優(yōu)選用于本發(fā)明的一些化合物示于表1和表2 中。[表 1] 其中，作為氨基烷氧基的_0CH2C (R3) H- (CH2)m-R4結(jié)合在苯基的2_位上的化合物是 優(yōu)選的。另外，R1優(yōu)選為氫原子、 C5的烷氧基、或C2 C6的二烷基氨基；R2優(yōu)選為氫 原子；R4優(yōu)選為具有至少1個(gè)Q C8烷基的氨基、或者吖丁啶-1-基或哌啶-1-基之類的 4 6元環(huán)胺基；m優(yōu)選為0 2的整數(shù)。特別優(yōu)選的是編號(hào)15的化合物(以下，在本說(shuō)明 書中，有時(shí)將該化合物稱為“M-1”)和編號(hào)14的化合物，在編號(hào)15的化合物中，R1為甲氧 基、R2為氫原子、R3為羥基、R4為二甲氨基、m為1，而編號(hào)14的化合物為編號(hào)15的化合物 的琥珀酸酯。所謂“可藥用的鹽”是指這樣的鹽只要是與上述通式(1)所表示的氨基烷氧基 聯(lián)芐類化合物一起所形成的鹽無(wú)毒性，無(wú)論什么樣鹽的都可以，可以列舉例如，氫氟酸鹽、 鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、高氯酸鹽等無(wú)機(jī) 酸加成鹽；甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、乙醇酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái) 酸鹽、羥基馬來(lái)酸鹽、甲基馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、己二酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、 安息香酸鹽、肉桂酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽、2-乙酰氧基安息香酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽 等有機(jī)酸加成鹽；甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、 羥基苯磺酸鹽、二羥基苯磺酸鹽等有機(jī)磺酸加成鹽；天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等酸性氨基酸加 成鹽；鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽；鎂鹽、鈣鹽等堿土類金屬鹽；銨鹽；三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶 鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己基胺鹽、N，N’ - 二芐基乙二胺鹽等有機(jī)堿加成鹽；賴氨酸鹽、精氨酸 鹽等堿性氨基酸加成鹽；等。作為上述通式(1)所表示的氨基烷氧基聯(lián)芐類化合物的酯，可以列舉通過(guò)與甲 酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、乙醇酸、琥珀酸、乳酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、甲基馬來(lái)酸、富 馬酸、己二酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、安息香酸、肉桂酸、抗壞血酸、水楊酸、2-乙酰氧基安 息香酸、煙酸、異煙酸等有機(jī)酸、或者硫酸、硝酸、磷酸、碳酸等無(wú)機(jī)酸脫水縮合而得到的酯。
此外，這些化合物，除了上述鹽、酯以外，在一些情況下也可以是與水或醇等形成 的溶劑合物或水合物。在這些化合物中，特別優(yōu)選的是由下式(4)所表示的(士)-1_
苯氧基]_3-( 二甲基氨基)-2_丙基氫琥珀酸酯的鹽酸鹽(以下，在本說(shuō)明書 中，也將該物質(zhì)稱為“鹽酸沙格雷酯”)。[式5] 選自上述通式(1)所表示的氨基烷氧基聯(lián)芐類化合物、其可藥用的鹽、其酯、以及 它們的溶劑合物和它們的水合物中的物質(zhì)是已知的物質(zhì)，可以根據(jù)日本特開昭58-32847 號(hào)公報(bào)中記載的方法或者基于該方法的方法來(lái)容易地制造。本發(fā)明中所謂的平均滯留時(shí)間(MRT)，是指將含有有效成分的制劑給藥后，有效成 分在體內(nèi)滯留的平均時(shí)間。本發(fā)明中，作為平均滯留時(shí)間MRT，可以列舉為3. 0小時(shí)以上，優(yōu)選列舉為3. 0小時(shí) 至24. 0小時(shí)，更優(yōu)選列舉為3. 0小時(shí)至12. 0小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選列舉為3. 0小時(shí)至10. 0小 時(shí)，最優(yōu)選列舉為3. 0小時(shí)至6. 0小時(shí)。本發(fā)明中，所謂Tmax(最大血藥濃度達(dá)峰時(shí)間)，是指將含有有效成分的制劑給藥 后，有效成分在血漿中的濃度達(dá)到最高時(shí)的時(shí)間。本發(fā)明中，作為Tmax，可以列舉為1. 0小時(shí)至12.0小時(shí)，優(yōu)選列舉為1. 0小時(shí)至 10. 0小時(shí)，更優(yōu)選列舉為1. 0小時(shí)至7. 0小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選列舉為1. 0小時(shí)至6. 7小時(shí)，最 優(yōu)選列舉為1. 5小時(shí)至4. 5小時(shí)。本發(fā)明中，作為MRT與Tmax的組合，除了上述各個(gè)組合之夕卜，可以列舉MRT為2. 5 小時(shí)至3. 5小時(shí)并且Tmax為1. 5小時(shí)至3. 0小時(shí)的制劑、MRT為5. 0小時(shí)至6. 0小時(shí)并且 Tmax為3. 5小時(shí)至4. 5小時(shí)的制劑、MRT為3. 5小時(shí)至4. 5小時(shí)并且Tmax為2. 5小時(shí)至 3. 5小時(shí)的制劑。更具體地說(shuō)，可以列舉球形顆粒的腸溶性制劑并且其MRT為2. 5小時(shí)至3. 5小時(shí) 且Tmax為2. 0小時(shí)至3. 0小時(shí)；擠出顆粒的腸溶性制劑并且其MRT為2. 5小時(shí)至3. 5小時(shí) 且Tmax為1. 5小時(shí)至2. 5小時(shí)；脈沖釋放型制劑并且其MRT為5. 0小時(shí)至6. 0小時(shí)且Tmax 為3. 5小時(shí)至4. 5小時(shí)；溶脹型緩釋制劑并且其MRT為3. 5小時(shí)至4. 5小時(shí)且Tmax為2. 5 小時(shí)至3. 5小時(shí)。本發(fā)明中，所謂Cmax(最大血藥濃度)，是指將含有有效成分的制劑給動(dòng)物施用 后，有效成分在血漿中濃度的最大值。本發(fā)明中，作為Cmax，可以列舉為200 15000ng/mL，優(yōu)選列舉為400 lOOOOng/mL，更優(yōu)選列舉為1500 9000ng/mL，進(jìn)一步優(yōu)選列舉為2500 6000ng/mL，最優(yōu)選列舉為 4000 6000ng/mL。本發(fā)明中，所謂t1/2(半衰期)，是指有效成分的血藥濃度從某一個(gè)值減少到該值 的一半所需要的時(shí)間。本發(fā)明中，作為t1/2，可以列舉為1.0小時(shí)至12.0小時(shí)，優(yōu)選列舉為1.5小時(shí)至 10. 0小時(shí)，更優(yōu)選列舉為1. 5小時(shí)至5. 0小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選列舉為1. 5小時(shí)至3. 5小時(shí)，最 優(yōu)選列舉為2. 0小時(shí)至3. 5小時(shí)。本發(fā)明中，作為CmaX、TmaX和t1/2的組合，除了上述各個(gè)組合之外，可以列舉CmaX 為4500 5500ng/mL、Tmax為3. 5小時(shí)至4. 5小時(shí)、t1/2為2. 5小時(shí)至3. 5小時(shí)的制劑； Cmax為2500 3500ng/mL、Tmax為3. 5小時(shí)至4. 5小時(shí)、t1/2為2. 5小時(shí)至3. 5小時(shí)的制 劑；Cmax為4500 5500ng/mL、Tmax為1. 5小時(shí)至2. 5小時(shí)、t1/2為1. 5小時(shí)至2. 5小時(shí)的 制劑。顯示出這樣的血中動(dòng)態(tài)的制劑優(yōu)選為緩釋制劑、腸溶性制劑、脈沖釋放型制劑、溶脹 型緩釋制劑、速釋性制劑或者由它們的組合形成的制劑。本發(fā)明中，所謂AUC(血藥濃度_時(shí)間曲線下的面積)，是指由血藥濃度_時(shí)間曲 線(其為將含有有效成分的制劑給試驗(yàn)動(dòng)物施用后，根據(jù)有效成分的血藥濃度隨時(shí)間變化 而描繪的曲線)與橫坐標(biāo)軸(時(shí)間軸)所圍成的部分的面積。本發(fā)明中，作為AUC，可以列舉2000 15000h/ng/mL，優(yōu)選列舉3000 12000h/ ng/mL，更優(yōu)選列舉5000 12000h/ng/mL，進(jìn)一步優(yōu)選列舉7000 12000h/ng/mL，最優(yōu)選 列舉 9000 11000h/ng/mL。本發(fā)明中，試驗(yàn)動(dòng)物可以列舉為犬，優(yōu)選列舉為比格犬。本發(fā)明中，采用試驗(yàn)動(dòng)物來(lái)測(cè)定MRT和Tmax時(shí)，可以列舉使用預(yù)先施用了五肽胃 泌素或硫酸阿托品的試驗(yàn)動(dòng)物。更優(yōu)選列舉使用絕食狀態(tài)的試驗(yàn)動(dòng)物。本發(fā)明中，所謂控釋膜，是指為了調(diào)節(jié)有效成分的溶出速率、溶出時(shí)間、溶出部位 等而包覆原藥制劑的膜。本發(fā)明中可以列舉含有腸溶性高分子的控釋膜(腸溶性膜)、含 有非水溶性高分子及水溶性添加劑的控釋膜(緩釋膜)、含有丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲 酯-甲基丙烯酸三甲基氯化銨乙酯共聚物及甲基丙烯酸_丙烯酸乙酯共聚物的控釋膜(脈 沖釋放型膜)、或者含有非水溶性高分子并且為薄膜狀的控釋膜(薄膜)。本發(fā)明中，所謂原藥制劑是指在腸溶性制劑、緩釋制劑或脈沖釋放型制劑中被控 釋膜包覆之前的狀態(tài)，其是由有效成分和1種或2種以上的制劑用添加劑配制而成的制劑。 原藥制劑包括顆粒、片劑等。本發(fā)明中，所謂血藥濃度持續(xù)性制劑，可以列舉腸溶性制劑、緩釋制劑、脈沖釋放 型制劑或溶脹型緩釋制劑。本發(fā)明中，所謂腸溶性制劑，可以列舉用含有腸溶性高分子的控釋膜(腸溶性膜) 包覆原藥制劑而得的制劑。優(yōu)選可以列舉使得有效成分在PH5. 0 7. 0的范圍內(nèi)溶出的制 劑，更優(yōu)選可以列舉使得有效成分在PH5. 0 6. 0的范圍內(nèi)溶出的制劑，進(jìn)一步優(yōu)選可以列 舉使得有效成分在PH5. 5溶出的制劑。本發(fā)明中，所謂腸溶性高分子，可以列舉甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙 烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯220824(HP50)、羥丙基甲 基纖維素鄰苯二甲酸酯220731 (HP55)、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸鹽、羧甲基乙基纖維素、或醋酸鄰苯二甲酸纖維素等。優(yōu)選可以列舉甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙 烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯220824(HP50)或羥丙基甲 基纖維素鄰苯二甲酸酯220731 (HP55)。此處，所謂甲基丙烯酸_丙烯酸乙酯共聚物，可以列舉由甲基丙烯酸和丙烯酸乙 酯構(gòu)成的共聚物，其為混合比例為約1 1的共聚物。例如可以列舉Eudragit LD(由德固 賽公司制造)。優(yōu)選可以列舉Eudragit L100-55或L30D-55(由德固賽公司制造)，特別優(yōu) 選列舉 Eudragit L30D-55。另外，所謂甲基丙烯酸_甲基丙烯酸甲酯共聚物，可以列舉由甲基丙烯酸和甲基 丙烯酸甲酯構(gòu)成的共聚物，其為混合比例為約1 2 1 1的共聚物Eudragit L100(由 德固賽公司制造)和混合比例為約1 3 1 2的共聚物Eudragit S100(由德固賽公 司制造)。這些腸溶性高分子可以單獨(dú)使用其中任意一種，除此之外，也可以根據(jù)需要而混 合兩種以上使用。本發(fā)明的腸溶性膜中除了上述腸溶性高分子以外還可以使用1種或2種以上的制 劑用添加劑、非水溶性高分子和水溶性添加劑等。本發(fā)明中，所謂制劑用添加劑，可以列舉在不損害本發(fā)明目的的范圍內(nèi)通常所使 用的添加劑。作為這樣的添加劑，對(duì)其沒有特別的限定，只要是在藥學(xué)上允許作為添加劑使 用的各種添加劑即可。作為這樣的添加劑，例如可以列舉賦形劑、粘結(jié)劑、崩解劑、穩(wěn)定齊U、 凝集抑制劑、增塑劑、潤(rùn)滑劑等。作為賦形劑，可以列舉乳糖、白糖、淀粉、輕質(zhì)無(wú)水硅酸等硅酸類、或結(jié)晶纖維素等。作為粘結(jié)劑，可以列舉水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖液、淀粉液、蟲膠、阿拉伯膠
粉末、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、或聚 乙烯醇等。作為崩解劑，可以列舉瓊脂粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、十二烷基硫酸鈉、淀粉、羧甲基 纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、聚乙烯吡咯酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯 酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、或低取代度羥丙基纖維素等。作為穩(wěn)定劑，可以列舉抗壞血酸、檸檬酸、馬來(lái)酸、酒石酸、或富馬酸等。作為凝集抑制劑，可以列舉滑石粉、輕質(zhì)無(wú)水硅酸等硅酸類、或甲基硅酸鎂鋁等。作為增塑劑，可以列舉檸檬酸三乙酯、甘油、丙二醇、聚山梨醇酯、藥用聚乙二醇 Macrogol,或單硬脂酸甘油酯等。作為潤(rùn)滑劑，可以列舉滑石粉、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸鹽、或聚乙二醇等。此外，這些添加劑的添加理由并不局限于用作賦形劑、粘結(jié)劑、崩解劑、穩(wěn)定劑、凝 集抑制劑、增塑劑、潤(rùn)滑劑等。對(duì)于這些制劑用添加劑及其用量沒有特別的限定，例如，相對(duì)于制劑的總質(zhì)量，可 以按照以下的比率來(lái)使用這些制劑用添加劑0 99重量％的賦形劑、0 40重量％的粘 結(jié)劑、0 20重量％的崩解劑、0 10重量％的穩(wěn)定劑、0 5重量％的潤(rùn)滑劑。本發(fā)明中，作為非水溶性高分子，可以列舉乙基纖維素、丙烯酸乙酯-甲基丙烯 酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基氯化銨乙酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧甲纖維素鈉(纖維素乙醇酸鈉)、低取代度羥丙基纖維素、交 聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯酮、阿拉伯膠、黃蓍膠、海藻酸丙二醇酯、瓊脂粉、明膠、淀 粉類、加工淀粉、油脂、磷脂(卵磷脂)、或葡甘露聚糖等。優(yōu)選可以列舉甲基丙烯酸-丙 烯酸乙酯共聚物、乙基纖維素、或丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基氯化銨 乙酯共聚物等。此處，所謂丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基氯化銨乙酯共聚物， 是由丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲基氯化銨乙酯構(gòu)成的共聚物，可以列 舉其混合比例為約1 2 0. 1或1 2 0.2的共聚物。例如可以列舉Eudragit RS (由 德固賽公司制造)，優(yōu)選可以列舉Eudragit RS100、RL100、RSPO、RLPO、RS30D或RL30D (由 德固賽公司制造)，特別優(yōu)選可以列舉Eudragit RS100、RL100、RSPO或RLPO。本發(fā)明中，作為水溶性添加劑，可以列舉聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基纖維 素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基乙基纖維素、普魯蘭多糖(Pullulan)、糊精、海藻 酸鈉、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E、或聚乙烯醇縮乙醛二乙氨基乙酸酯等。優(yōu)選可以列舉 聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、羧甲基乙基纖維素、甲基纖維素、或羥丙基纖維素等。對(duì)于本發(fā)明的腸溶性制劑的制造方法沒有特別的限定，例如，可以制備腸溶性涂 覆液，通過(guò)采用一邊向原藥制劑噴霧該腸溶性涂覆液一邊進(jìn)行涂覆的方法，將腸溶性膜包 覆在原藥制劑上，從而制造腸溶性制劑。此處，所謂腸溶性涂覆液，是將腸溶性高分子及制劑用添加劑之類的構(gòu)成腸溶性 膜的成分溶解在溶劑中而得到的液體。此處，作為腸溶性涂覆液的溶劑，可以列舉水、甲醇、 乙醇等醇類、丙酮等酮類、二氯甲烷、氯仿等鹵代烴、或者它們的混合物，優(yōu)選的是，水、醇 類、或者水和醇類的混合物。作為腸溶性膜的涂覆方法，可以采用通常的流化床涂覆法、衣鍋包衣法(pan coating)、或旋轉(zhuǎn)流化床涂覆法等本領(lǐng)域技術(shù)人員慣用的方法來(lái)進(jìn)行。對(duì)于原藥制劑上的腸溶性膜的包覆量沒有特別的限定，可以列舉相對(duì)于原藥制 劑，包覆量為5 100重量％，優(yōu)選的是5 70重量％，特別優(yōu)選的是10 30重量％。本發(fā)明的腸溶性制劑中，所設(shè)定的pH是指腸溶性膜發(fā)生溶解，有效成分從腸溶 性制劑中開始溶出時(shí)的PH。作為腸溶性制劑的有效成分溶出時(shí)的pH，可以設(shè)定在pH5.0 7.0的范圍，優(yōu)選為 PH5. 0 6. 0的范圍，更優(yōu)選為pH5. 5。作為將溶出pH設(shè)定在pH5. 0 7. 0的方法，可以列 舉使用市售的腸溶性高分子的方法。在制備腸溶性膜時(shí)，根據(jù)溶出PH的不同而對(duì)市售腸溶 性高分子的規(guī)格進(jìn)行區(qū)分。例如，如果使用Eudragit L30D-55的話，會(huì)得到在pH5. 5溶出 的腸溶性膜，而如果使用Eudragit S的話，會(huì)得到在pH7. 0溶出的腸溶性膜。此外，也可以 組合使用多種腸溶性高分子以調(diào)節(jié)溶出PH。另外，將溶出pH設(shè)定在pH5. 0 7. 0的方法并 不局限于這些方法。本發(fā)明中，有效成分的體外(in vitro)溶出速率是根據(jù)第十四次修改的日本藥典 中的溶出試驗(yàn)法，測(cè)定在體外條件下在試驗(yàn)液中有效成分的溶出時(shí)間而得到的。此處，作為 試驗(yàn)液，可以列舉日本藥典中的崩解試驗(yàn)法第1液、日本藥典中的崩解試驗(yàn)法第2液、以及 Mcllvaine緩沖液等，但并不局限于此。此處，作為測(cè)定方法，可以列舉轉(zhuǎn)籃法、槳法、或崩解 試驗(yàn)裝置法，優(yōu)選為轉(zhuǎn)籃法。
本發(fā)明中，通過(guò)轉(zhuǎn)籃法在lOOrpm的條件下測(cè)定包含在腸溶性制劑中的有效成分 的體外溶出速率時(shí)，在PH超過(guò)所設(shè)定的pH的試驗(yàn)液中，1小時(shí)后有效成分的溶出量為90 100重量％。優(yōu)選的是，20分鐘后有效成分的溶出量為70 100重量％，更優(yōu)選的是，20分 鐘后有效成分的溶出量為80 100重量％，特別優(yōu)選的是，20分鐘后有效成分的溶出量為 90 100重量％。此處，所謂pH超過(guò)所設(shè)定的pH的試驗(yàn)液是指這樣的試驗(yàn)液其pH比有 效成分從腸溶性制劑中開始溶出時(shí)的PH更偏向于堿性。與此相對(duì)的是，在pH不超過(guò)所設(shè)定的pH的試驗(yàn)液中，2小時(shí)后有效成分的溶出量 為10重量％以下。此處，所謂pH不超過(guò)所設(shè)定的pH的試驗(yàn)液是指這樣的試驗(yàn)液其pH比有效成分 從腸溶性制劑中開始溶出時(shí)的PH更偏向于酸性。此處，在所設(shè)定的pH下的溶出速率的條件與pH超過(guò)所設(shè)定的pH的試驗(yàn)液的條件 以及PH不超過(guò)所設(shè)定的pH的試驗(yàn)液的條件中的任意一者均不一致。如果將其適用于體內(nèi)的話，消化道內(nèi)的pH，一般來(lái)說(shuō)，胃內(nèi)為1 2、小腸內(nèi)為4 5、大腸內(nèi)為7 8，隨著向消化道下部移動(dòng)，pH升高。此處，關(guān)于本發(fā)明的腸溶性制劑，當(dāng)其 到達(dá)具有使發(fā)生溶出的PH的消化道部位時(shí)有效成分開始溶出，隨著向消化道的下部移動(dòng)， 有效成分的溶出被促進(jìn)。但是，在比上述具有使發(fā)生溶出的PH的消化道部位更上部的消化 道部位中，有效成分基本上不溶出。本發(fā)明中，所謂緩釋制劑，可以列舉將原藥制劑用控釋膜(緩釋膜)包覆而獲得的 制劑，該控釋膜含有非水溶性高分子及水溶性添加劑。作為緩釋制劑的其他特征，有將有效 成分分散并包含在基質(zhì)中而獲得的制劑，該基質(zhì)由非水溶性高分子及水溶性添加劑構(gòu)成。此處，作為非水溶性高分子及水溶性添加劑，可以列舉與上述記載的非水溶性高 分子及水溶性添加劑相同的那些物質(zhì)。本發(fā)明中，對(duì)于非水溶性高分子及水溶性添加劑在緩釋膜中的混合比率沒有特別 的限定，相對(duì)于緩釋膜，非水溶性高分子的比率可以列舉為10 90重量％，優(yōu)選為30 80 重量％，特別優(yōu)選為45 65重量％。此外，相對(duì)于緩釋膜，水溶性添加劑的比率可以列舉 為0.5 50重量％，優(yōu)選為1 30重量％，更優(yōu)選為5 15%。本發(fā)明的緩釋膜中，除了非水溶性高分子及水溶性添加劑以外，還可以使用1種 或2種以上的制劑用添加劑。此處，作為制劑用添加劑，可以列舉與上述記載的制劑用添加劑相同的那些物質(zhì)。對(duì)于制劑用添加劑的用量沒有特別限定，優(yōu)選的是，配合使用的量為50重量％以 下。對(duì)于本發(fā)明的緩釋制劑的制造方法沒有特別的限定，可以制備緩釋涂覆液，通過(guò) 采用一邊向原藥制劑上噴霧該緩釋涂覆液一邊進(jìn)行涂覆的方法，將緩釋膜包覆在原藥制劑 上，從而制造緩釋制劑。此處，所謂緩釋涂覆液是通過(guò)將非水溶性高分子、水溶性添加劑及制劑用添加劑 之類的構(gòu)成緩釋膜的成分溶解在溶劑中而得到的液體。此處，作為緩釋涂覆液的溶劑，可以列舉水、甲醇、乙醇等醇類、丙酮等酮類、二氯 甲烷、氯仿等鹵代烴、或它們的混合物，優(yōu)選為水、醇類、或水和醇類的混合物。作為緩釋膜的涂覆法，可以采用通常的流化床涂覆法、衣鍋包衣法(pan coating)或旋轉(zhuǎn)流化床涂覆法等本領(lǐng)域技術(shù)人員所慣用的方法來(lái)進(jìn)行。對(duì)于原藥制劑上的緩釋膜的包覆量沒有特別的限定，可以列舉相對(duì)于原藥制劑， 包覆量為5 100重量％，優(yōu)選為5 70重量％，特別優(yōu)選為10 30重量％。本發(fā)明中，所謂脈沖釋放型制劑，可以列舉將原藥制劑用控釋膜(脈沖釋放型膜) 包覆而獲得的制劑，該控釋膜含有丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基氯化 銨乙酯共聚物以及甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。作為脈沖釋放型制劑的其他特征，可 以列舉這樣的制劑其在胃內(nèi)這樣的PH低的區(qū)域中不釋放藥物，而在小腸及大腸這樣的pH 較為接近中性的區(qū)域中覆膜緩緩地發(fā)生凝膠化，一定時(shí)間后覆膜全部被凝膠化，同時(shí)藥物 在短時(shí)間內(nèi)100%釋放出來(lái)。此處，作為丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基氯化銨乙酯共聚物 以及甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，可以列舉與上述記載的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲 酯-甲基丙烯酸三甲基氯化銨乙酯共聚物以及甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物相同的那些 物質(zhì)。本發(fā)明中，對(duì)于丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基氯化銨乙酯共 聚物以及甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物在脈沖釋放型膜中的混合比率沒有特別的限定， 相對(duì)于1重量份的丙烯酸乙酯_甲基丙烯酸甲酯_甲基丙烯酸三甲基氯化銨乙酯共聚物， 甲基丙烯酸_丙烯酸乙酯共聚物為0. 2 10重量份，優(yōu)選為0. 3 8重量份，特別優(yōu)選為 0. 3 5重量份。本發(fā)明的脈沖釋放型膜中，除了上述丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸 三甲基氯化銨乙酯共聚物以及甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物以外，還可以使用1種或2 種以上的非水溶性添加劑和制劑用添加劑。此處，作為非水溶性添加劑，可以列舉滑石粉、輕質(zhì)無(wú)水硅酸等硅酸類、甲基硅酸 鋁鎂、硬脂酸鎂、蠟或硬脂酸等，但并不局限于此。對(duì)于非水溶性添加劑的使用量沒有特別 的限定，例如，相對(duì)于1重量份的上述兩種共聚物，非水溶性添加劑的使用量為5重量％以 下，優(yōu)選為3重量％以下，特別優(yōu)選為1重量％以下。此處，作為制劑用添加劑，可以列舉與上述記載的制劑用添加劑相同的那些物質(zhì)。 對(duì)于制劑用添加劑的使用量沒有特別的限定，就凝集抑制劑的使用量而言，優(yōu)選的是，相對(duì) 于1重量份的上述兩種共聚物，其用量為50 100重量％。對(duì)于本發(fā)明的脈沖釋放型制劑的制造方法沒有特別的限定，可以將丙烯酸乙 酯_甲基丙烯酸甲酯_甲基丙烯酸三甲基氯化銨乙酯共聚物、甲基丙烯酸_丙烯酸乙酯共 聚物以及非水溶性添加劑之類的構(gòu)成脈沖釋放型膜的成分溶解在溶劑中而制備脈沖釋放 型涂覆液，通過(guò)采用向原藥制劑上涂覆該脈沖釋放型涂覆液的方法，將脈沖釋放型膜包覆 在原藥制劑上，從而制造脈沖釋放型制劑。此處，作為脈沖釋放型涂覆液的溶劑，可以列舉水、甲醇、乙醇等醇類、丙酮等酮 類、二氯甲烷、氯仿等鹵代烴、或它們的混合物，優(yōu)選為醇類、或水和醇類的混合物，特別優(yōu) 選為無(wú)水乙醇、或無(wú)水乙醇與水的混合物。作為脈沖釋放型制劑的涂覆法，可以采用通常的流化床涂覆法、衣鍋包衣法(pan coating)或旋轉(zhuǎn)流化床涂覆法等本領(lǐng)域技術(shù)人員所慣用的方法來(lái)進(jìn)行。對(duì)于原藥制劑上的脈沖釋放型膜的包覆量沒有特別的限定，相對(duì)于原藥制劑，該包覆量為20 300重量％，優(yōu)選為50 200重量％，特別優(yōu)選為80 150重量％。對(duì)本發(fā)明的腸溶性制劑、緩釋制劑及脈沖釋放型制劑的劑型沒有特別限定，只要 是經(jīng)口給藥用的固體制劑即可，例如，可以制成片劑、顆粒劑、散劑、丸劑、膠囊劑等形態(tài)。優(yōu) 選為片劑、顆粒劑及膠囊劑，特別優(yōu)選為顆粒劑及膠囊劑。此外，也可將該顆粒劑填充到膠 囊中而形成為膠囊劑。本發(fā)明中，所謂原藥顆粒是腸溶性制劑、緩釋制劑和脈沖釋放型制劑之類的原藥 制劑中的一種，是指在被控釋膜包覆之前的顆粒。作為原藥顆粒的制造方法，例如可以列舉濕式造粒法等。例如可以列舉擠出造粒 法(利用螺桿擠出造粒裝置、輥擠出式造粒裝置等)、旋轉(zhuǎn)造粒法(利用轉(zhuǎn)鼓型造粒裝置、離 心旋轉(zhuǎn)型造粒裝置等)、流化床造粒法(利用流化床造粒裝置、旋轉(zhuǎn)流化床造粒裝置等)、攪 拌造粒法(利用攪拌造粒裝置等)等。也可將這些方法中的1種或2種以上組合。作為本發(fā)明的原藥顆粒，優(yōu)選使用球形顆?；驍D出顆粒。本發(fā)明中，所謂球形顆粒，為使用核而造粒得到的原藥顆粒。此處，所謂核，為將一般的結(jié)晶性賦形劑(例如，乳糖、甘露醇、蔗糖、纖維素等)形 成為球形顆粒狀(球狀顆粒)而得到的。在結(jié)晶性賦形劑中特別優(yōu)選甘露醇。作為核的粒 徑，可以列舉50 1000 iim，優(yōu)選為100 600iim，更優(yōu)選為300 500 ii m。此處，核的粒 徑可以根據(jù)篩分法來(lái)規(guī)定，篩分法是采用網(wǎng)眼設(shè)定為目的粒徑的篩子來(lái)進(jìn)行篩分的方法。核可以使用一般的市售的那些物質(zhì)，例如可以使用^ > ^ 108 (由7 口 4 > 卜公司制造)等?？梢詫⒂少x形劑、粘結(jié)劑、水等形成的粘結(jié)劑溶液噴霧到該核上，同時(shí)將
有效成分與1種或2種以上制劑用添加劑形成的混合物反復(fù)振動(dòng)，然后，經(jīng)過(guò)干燥、過(guò)篩而 得到球形顆粒。所得到的球形顆?？梢灾苯邮褂?，也可以對(duì)其進(jìn)一步實(shí)施造粒工序。擠出顆粒是通過(guò)擠出造粒法造粒而得到的原藥顆粒。在制造擠出顆粒時(shí)，向賦形 劑、粘結(jié)劑、本有效成分中添加水、溶劑等并捏合。將該捏合物擠出造粒，用球形整粒機(jī)等整 粒機(jī)進(jìn)行整粒，然后，經(jīng)過(guò)干燥、過(guò)篩而得到擠出顆粒。但是，也可以不使用球形整粒機(jī)等進(jìn) 行處理。本發(fā)明中，用于篩分原藥顆粒的篩子的網(wǎng)眼可以列舉為100 2000 ym，優(yōu)選為 300 1500 ii m,更優(yōu)選為 500 1180 ii m。本發(fā)明中，所謂溶脹型緩釋制劑，是指用含有非水溶性高分子的薄膜狀控釋膜 (薄膜)來(lái)包覆含有吸水溶脹性凝膠化劑及有效成分的基礎(chǔ)片而獲得的片劑。本發(fā)明中，所謂基礎(chǔ)片是含有吸水溶脹性凝膠化劑及有效成分的片劑，該片劑一 旦含水即會(huì)溶脹。此處，作為吸水溶脹性凝膠化劑，可以列舉羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、甲基 丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物乳濁液、普魯蘭多糖 (Pullulan)、膠原蛋白、酪朊、瓊脂、阿拉伯膠、羧甲纖維素鈉或甲基纖維素等。此外，可以混 合使用1種或2種以上的這些吸水溶脹性凝膠化劑?；A(chǔ)片中除了吸水溶脹性凝膠化劑及有效成分以外，還可以混合1種或2種以上 的制劑用添加劑。此處，作為制劑用添加劑，可以列舉與上述記載的制劑用添加劑相同的那 些物質(zhì)。吸水溶脹性凝膠化劑的混合量根據(jù)所使用的凝膠化劑的種類或制劑用添加劑的種類來(lái)設(shè)置，例如，每基礎(chǔ)片為10重量％以上，優(yōu)選每基礎(chǔ)片為20重量％以上。本發(fā)明的薄膜中，除了非水溶性高分子以外，還可以使用1種或2種以上的水溶性 添加劑、制劑用添加劑、胃溶性涂覆劑及溶脹透水性的高分子物質(zhì)。此處，作為非水溶性高 分子、水溶性添加劑及制劑用添加劑，可以列舉與上述記載的非水溶性高分子、水溶性添加 劑及制劑用添加劑相同的那些物質(zhì)。此外，作為在薄膜中使用的非水溶性高分子及水溶性添加劑，優(yōu)選為單一的乙基 纖維素、以及乙基纖維素與羥丙甲纖維素的組合，更優(yōu)選為乙基纖維素與羥丙甲纖維素的 組合。作為胃溶性涂覆劑，可以列舉聚乙烯醇縮乙醛二乙氨基乙酸酯或甲基丙烯酸氨基 烷基酯共聚物E等。作為溶脹透水性的高分子物質(zhì)，可以列舉甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS等。對(duì)于水溶性添加劑、制劑用添加劑、胃溶性涂覆劑及溶脹透水性的高分子物質(zhì)的 使用量沒有特別的限定，優(yōu)選以50重量％以下的使用量來(lái)配合使用。對(duì)于本發(fā)明的溶脹型緩釋制劑的制造方法沒有特別的限定，可以通過(guò)濕法或干法 制備基礎(chǔ)片，隨后制備薄膜涂覆液，通過(guò)采用將該薄膜涂覆液涂覆在該基礎(chǔ)片上的方法將 薄膜包覆在基礎(chǔ)片上，從而制造溶脹型緩釋制劑。此處，所謂薄膜涂覆液是將非水溶性高分子、水溶性添加劑、制劑用添加劑、胃溶 性涂覆劑及溶脹透水性高分子物質(zhì)等薄膜成分溶解在有機(jī)溶劑中而得到的液體。作為有機(jī)溶劑，可以列舉丙酮、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、醋酸乙酯、或醇類(乙 醇、異丙醇等)，優(yōu)選為乙醇、二氯甲烷、醋酸乙酯?？梢詫⑦@些有機(jī)溶劑混合使用，也可以添 加30%左右的水而使用。作為薄膜的涂覆法，可以列舉本領(lǐng)域技術(shù)人員慣用的衣鍋包衣法，涂覆方式優(yōu)選 為噴霧法，可以采用自動(dòng)或者手動(dòng)任意一種方式。對(duì)于薄膜的包覆量沒有特別的限定，例如相對(duì)于基劑，該包覆量為0. 1 30重 量％，優(yōu)選為0.5 20重量％，特別優(yōu)選為1 10重量％。對(duì)本發(fā)明的腸溶性制劑、緩釋制劑、脈沖釋放型制劑或溶脹型緩釋制劑中含有的 有效成分的含量沒有特別的限定，相對(duì)于制劑的總質(zhì)量為0. 1 80重量％左右，優(yōu)選為 0. 5 70重量％左右。本發(fā)明的經(jīng)口給藥制劑可用作藥物，具體來(lái)講，可以用作慢性動(dòng)脈閉塞癥的治療 劑、慢性動(dòng)脈閉塞癥伴隨的潰瘍、疼痛及冷感等缺血性癥狀的改善劑、間歇性跛行的改善 劑、缺血性腦血管障礙中的血栓抑制劑/栓塞形成抑制劑、糖尿病患者的腦梗塞再發(fā)預(yù)防 劑、帶狀皰疹后神經(jīng)痛伴隨的疼痛的減輕劑。本發(fā)明的經(jīng)口給藥制劑的給藥量可以根據(jù)以下條件來(lái)適當(dāng)?shù)貨Q定患者的年齡、 健康狀況、體重等條件；在同時(shí)施用其他藥物的情況下，這些其他藥物的種類和給藥頻率等 條件；或者所期望的效果的性質(zhì)等。一般來(lái)說(shuō)，有效成分的每日給藥量為0. 5 50mg/kg體 重，通常為1 30mg/kg體重，可以每日一次或多次給藥。實(shí)施例下面通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步具體地說(shuō)明本發(fā)明，但并不局限于這些實(shí)施例，只要不超 出本發(fā)明的要點(diǎn)即可。此外，下面所使用的鹽酸沙格雷酯是根據(jù)日本特開昭58-32847號(hào)公
17報(bào)中記載的方法制造的。制造例制造球形顆粒時(shí)對(duì)核的選擇在使用白糖-淀粉球狀顆粒(7> 101，由7 口 ^ >卜公司制造)及精制白 糖球狀顆粒(〃>〃>> 103，由7 口 4 >卜公司制造)作為球形顆粒的核的情況下，與穩(wěn) 定劑共混時(shí)會(huì)發(fā)現(xiàn)有著色現(xiàn)象。將400g -fc ^ 7 ^ r CP-305(由旭化成化學(xué)株式會(huì)社制造，其為粒徑300 500iim 的結(jié)晶纖維素(粒狀))加入到離心旋轉(zhuǎn)造粒涂覆裝置、m ” ％ GX-20,由7 口 ^ >卜公司制造)中，將由12g聚乙烯醇、6g酒石酸及282g精制水構(gòu)成的粘結(jié)液噴霧，同 時(shí)添加400g鹽酸沙格雷酯，進(jìn)行粉末包覆造粒，并使其流化干燥。然后，使用網(wǎng)眼為355 850 u m的篩子進(jìn)行篩分從而得到原藥顆粒I。將360g該原藥顆粒I加入到離心旋轉(zhuǎn)造粒 涂覆裝置中，將由11. 52g聚乙烯醇、5. 76g酒石酸及270. 72g精制水構(gòu)成的粘結(jié)液噴霧，同 時(shí)添加360g鹽酸沙格雷酯，進(jìn)行粉末包覆造粒，并使其流化干燥。然后，使用網(wǎng)眼為500 1180 y m的篩子進(jìn)行篩分從而得到原藥顆粒II。將600g該原藥顆粒II加入到旋轉(zhuǎn)流化 床造粒裝置(MP-01，由株式會(huì)社^々> 7々制造)中，使用由238. 2g乙基纖維素水分散液 (7夕7 ^—卜E⑶，F(xiàn)MC公司制造)、23.8g檸檬酸三乙酯、14.3g微粉碎滑石粉、10.8g羥 丙甲纖維素2910以及369. 0g精制水構(gòu)成的緩釋涂覆液進(jìn)行旋轉(zhuǎn)流化涂覆，干燥后，使用網(wǎng) 眼為500 1180 ym的篩子進(jìn)行篩分從而得到以結(jié)晶纖維素(粒狀)(七> 7 4 7 CP-305) 為核的緩釋顆粒。對(duì)以結(jié)晶纖維素(粒狀)(力> 7 4 7 CP-305)為核的緩釋顆粒進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果發(fā) 現(xiàn)認(rèn)為是由于涂覆時(shí)原藥顆粒II破碎、粉化而導(dǎo)致的500 iim以下的粒子為3. 2重量％。 另一方面，為了減少500i!m以下粒子的混入，在抑制粉化的同時(shí)進(jìn)行涂覆的情況下，使得 所得到的1180 ym以上的粒子達(dá)到10重量％以上。由此可知，在以結(jié)晶纖維素(粒狀)作 為球形顆粒的核的情況下，作為顆粒不能得到充分的強(qiáng)度。另一方面，在以甘露醇球狀顆粒(7 > > 108，由7 口 4 >卜公司制造)作為 球形顆粒的核的情況下，進(jìn)行與上述相同的涂覆操作后，500 y m以下的粒子為0重量％，并 且1180 ym以上的粒子為0. 3重量％。由此可知，在以甘露醇球狀顆粒作為球形顆粒的核 的情況下，可以得到具有充分強(qiáng)度的顆粒。因此，在以下的実施例中，使用甘露醇球狀顆粒作為球形顆粒的核。實(shí)施例1將397. 2g粒徑為355 500 y m的乂 > “ >卟108(由7 口 4 >卜公司制造)加 入到離心旋轉(zhuǎn)造粒涂覆裝置、m、”卞GX-20,由7 口 4 >卜公司制造)中，將由 7. 67g聚乙烯醇、3. 83g酒石酸及180. 2g精制水構(gòu)成的粘結(jié)液噴霧，同時(shí)添加397. 2g鹽酸 沙格雷酯，進(jìn)行粉末包覆造粒，并使其流化干燥，然后用網(wǎng)眼為355 850 y m的篩子進(jìn)行篩 分從而得到原藥顆粒A。將380g該原藥顆粒A加入到離心旋轉(zhuǎn)造粒涂覆裝置中，將由6. 14g聚乙烯醇、 3. 07g酒石酸及144. 2g精制水構(gòu)成的粘結(jié)液噴霧，同時(shí)添加378. 9g鹽酸沙格雷酯，進(jìn)行粉 末包覆造粒，并流化干燥。然后，使用網(wǎng)眼為500 1180 ym的篩子來(lái)篩分從而得到原藥顆 粒B。
將740g該原藥顆粒B加入到旋轉(zhuǎn)流化床造粒裝置(MP-01，由株式會(huì)社”々> ^夕 制造)中，使用由269. 0g乙基纖維素水分散液、26. 9g檸檬酸三乙酯、12. 6g微粉碎滑石粉、
11.7g羥丙甲纖維素2910(TC-5E，由信越化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社制造)及392. 6g精制水構(gòu)成的 緩釋涂覆液進(jìn)行旋轉(zhuǎn)流化涂覆，干燥后，使用網(wǎng)眼為500 1180 y m的篩子來(lái)篩分從而得到 涂覆顆粒。將5. 2g微粉碎滑石粉混入到832g該顆粒中，使用通風(fēng)干燥機(jī)在60°C的條件下 固化1小時(shí)，得到緩釋顆粒。將161mg該緩釋顆粒填充到2號(hào)HPMC膠囊中，得到緩釋制劑。實(shí)施例2將710g的通過(guò)采用與實(shí)施例1相同的方法得到的原藥顆粒B加入到旋轉(zhuǎn)流化床 造粒裝置(MP-01，由株式會(huì)社> ？夕制造)中，使用由421. 8g的Eudragit L30D-55、
12.5g檸檬酸三乙酯、12. 5g微粉碎滑石粉及419. 6g精制水構(gòu)成的腸溶性涂覆液進(jìn)行旋轉(zhuǎn) 流化涂覆，干燥后，使用網(wǎng)眼為500 1180 ym的篩子來(lái)篩分從而得到涂覆顆粒。將5. lg 微粉碎滑石粉混入到840. 5g該顆粒中，得到腸溶性顆粒。將165. 8mg該腸溶性顆粒填充到 2號(hào)HPMC膠囊中，得到腸溶性制劑。此處，所設(shè)定的pH為5. 5。實(shí)施例3將720g的通過(guò)采用與實(shí)施例1相同的方法得到的原藥顆粒B加入到旋轉(zhuǎn)流化床 造粒裝置(MP-01，由株式會(huì)社"々 > ,夕制造)中，使用由94. 5g的Eudragit S、1227.9g 無(wú)水乙醇、19. 2g檸檬酸三乙酯、93. 8g滑石粉及70. 7g精制水構(gòu)成的腸溶性涂覆液進(jìn)行旋 轉(zhuǎn)流化涂覆，干燥后，使用網(wǎng)眼為500 1180 ym的篩子來(lái)篩分從而得到腸溶性顆粒。將 175mg該腸溶性顆粒填充到2號(hào)HPMC膠囊中，得到腸溶性制劑。此處，所設(shè)定的pH為7. 0。實(shí)施例4將700g的通過(guò)采用與實(shí)施例1相同的方法得到的原藥顆粒B加入到旋轉(zhuǎn)流化床 造粒裝置(MP-01，由株式會(huì)社"々> ？夕制造)中，使用由35. 0g的Eudragit L100-55、 122. 4g的Eudragit RSP0、35. 0g檸檬酸三乙酯、157. 4g滑石粉、2314. 2g無(wú)水乙醇及257. 0g 精制水構(gòu)成的涂覆液進(jìn)行旋轉(zhuǎn)流化涂覆，干燥后，篩分得到粒徑為500 1180 y m的涂覆顆 粒。進(jìn)一步，將700g該顆粒加入到旋轉(zhuǎn)流化床造粒裝置(MP-01，由株式會(huì)社々> ？夕制 造)中，使用由 23. 3g 的 Eudragit L100_55、81. 6g 的 Eudragit RSP0、23. 3g檸檬酸三乙酯、 104. 9g滑石粉、1542. 2g無(wú)水乙醇及171. 3g精制水構(gòu)成的涂覆液進(jìn)行旋轉(zhuǎn)流化涂覆，干燥 后，使用網(wǎng)眼為500 1180 y m的篩子來(lái)篩分從而得到脈沖釋放型顆粒。將271. 8mg該顆 粒填充到1號(hào)HPMC膠囊中，得到脈沖釋放型制劑。實(shí)施例5將1000. 0g鹽酸沙格雷酯、200. 0g低取代度羥丙基纖維素(LH-11，由信越化學(xué) 工業(yè)株式會(huì)社制造)加入到攪拌造粒機(jī)(VG-10，由株式會(huì)社^々> ？々制造)中，使用由 36. 0g羥丙基纖維素、18. 0g酒石酸及546. 0g精制水構(gòu)成的粘結(jié)液進(jìn)行捏合，將捏合物在 擠出造粒機(jī)(DG-L 1，由不二 力V >株式會(huì)社制造，篩網(wǎng)孔徑為0. 8mm)中擠出造粒，并 用球形整粒機(jī)(Q-230、由不二〃 ,義 >株式會(huì)社制造)整粒，然后，使用流化床造粒裝置 (MP-01，由株式會(huì)社々夕制造)進(jìn)行流化干燥，并使用網(wǎng)眼為500 llSOym的篩子 來(lái)篩分從而得到原藥顆粒C。將580g該原藥顆粒C加入到旋轉(zhuǎn)流化床造粒裝置(MP-01，由 株式會(huì)社"々 > ,夕制造)中，使用由496. 7g的Eudragit L30D-55、14. 8g檸檬酸三乙酯、 14. 8g滑石粉及494. 0g精制水構(gòu)成的腸溶性涂覆液進(jìn)行旋轉(zhuǎn)流化涂覆，干燥后，使用網(wǎng)眼為500 1180 y m的篩子來(lái)篩分從而得到涂覆顆粒。將4. 5g滑石粉混入到738. 0g該顆粒 中，得到腸溶性顆粒。將165. Omg該腸溶性顆粒填充到2號(hào)HPMC膠囊中，得到腸溶性制劑。 此處，所設(shè)定的PH為5. 5。實(shí)施例6將10. 0g鹽酸沙格雷酯、2. lg ^卜口一 < 90SH-100SR(由信越化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社 制造)、2. 0g羥丙甲纖維素2910 (TC-5RW、由信越化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社制造)、0. 15g輕質(zhì)無(wú)水 硅酸、0. 15g預(yù)先粉碎的酒石酸以及0. 6g硬脂酸鎂混合，在回轉(zhuǎn)式壓力機(jī)(Collectl2HUK， 由菊水制作所制造)中以每片150mg、片劑半徑R為8. 0mm的規(guī)格制備基礎(chǔ)片。向5. 4g該基 礎(chǔ)片中加入坯片至1000g，然后加入到盤式包衣機(jī)(HC-LAB0，由7 a ^ >卜公司制造)中， 將乙基纖維素(STD lOPremium，由Dow Chemical公司制造)與羥丙甲纖維素2910按1 1 以固體成分濃度為7.4重量％的量溶解在無(wú)水乙醇與精制水(8 2)的混合液中，將該涂 覆溶液噴霧，使得相對(duì)于每片基礎(chǔ)片包覆有3. 75mg的乙基纖維素和羥丙甲纖維素2910，從 而得到每片157. 5mg的溶脹型緩釋制劑。比較例1將397. 2g粒徑為355 500 ii m的乂 > “ >卟108(由7 口 4 >卜公司制造)加 入到離心旋轉(zhuǎn)造粒涂覆裝置、m、”卞GX-20,由7 口 4 >卜公司制造)中，將由 7. 64g聚乙烯醇、3. 82g酒石酸及179. 5g精制水構(gòu)成的粘合液噴霧，同時(shí)添加397. 2g鹽酸 沙格雷酯，粉末包覆造粒，流化干燥后，使用網(wǎng)眼為355 850 y m的篩子來(lái)篩分從而得到原
藥顆粒D。將370g該原藥顆粒D加入到離心旋轉(zhuǎn)造粒涂覆裝置中，將由6. 26g聚乙烯醇、 3. 13g酒石酸及147. lg精制水構(gòu)成的粘合液噴霧，同時(shí)添加368. 9g鹽酸沙格雷酯，粉末包 覆造粒，流化干燥后，使用網(wǎng)眼為500 1180P m的篩子來(lái)篩分從而得到原藥顆粒E。將135. 8mg該原藥顆粒填充到2號(hào)HPMC膠囊中，得到速釋性制劑。比較例2將100mg的得自田邊三菱制藥株式會(huì)社的安步樂克片用作普通片。試驗(yàn)例1使用日本藥典第1液(pHl. 2)，對(duì)實(shí)施例2、實(shí)施例4、比較例1及比較例2中記載 的各制劑進(jìn)行溶出試驗(yàn)(圖1)。另外，使用稀的Mcllvaine緩沖液(pH6. 8)對(duì)實(shí)施例2及 實(shí)施例4中記載的各制劑進(jìn)行溶出試驗(yàn)(圖2)。此外，溶出試驗(yàn)是按照第十四次修改的日本藥典溶出試驗(yàn)法進(jìn)行的，試驗(yàn)液溫度 為 37°C，試驗(yàn)液 900mL, N = 3。在日本藥典第1液(pHl. 2)中，比較例1( 口 )及比較例2( * )中記載的制劑的 有效成分迅速溶出，與此相比，實(shí)施例2(〇)及實(shí)施例4(A)中記載的制劑的有效成分即 使在120分鐘后也沒有溶出(圖1)。另一方面，在Mcllvaine緩沖液(pH6. 8)中，實(shí)施例 2(0)中記載的制劑的有效成分迅速溶出(圖2)。并且，實(shí)施例4(A)中記載的制劑在 經(jīng)過(guò)一定時(shí)間后其有效成分開始溶出(圖2)。由這些結(jié)果可知，實(shí)施例2中記載的制劑為腸溶性制劑，而實(shí)施例4中記載的制劑 為脈沖釋放型制劑。試驗(yàn)例2
對(duì)于實(shí)施例3中記載的制劑，分別使用稀的Mcllvaine緩沖液的pH為4. 0 (〇)、 6. 0 ( A )、6. 8 ( □)及7. 8 ( * )的試驗(yàn)液進(jìn)行溶出試驗(yàn)(圖3)。在pH不超過(guò)所設(shè)定的pH的試驗(yàn)液( 朋.0、6.0及6.8)中，120分鐘后其有效成分 的溶出率不足10%，與此相對(duì)，在pH超過(guò)所設(shè)定的pH的試驗(yàn)液(pH7. 8)中，在延遲時(shí)間后 其有效成分迅速溶出。由該結(jié)果可知，實(shí)施例3中記載的制劑為腸溶性制劑。試驗(yàn)例3對(duì)于實(shí)施例5中記載的制劑，分別使用0. lmol/L鹽酸(〇)及稀的磷酸鹽緩沖液 (pH6. 8) (A)進(jìn)行溶出試驗(yàn)(圖4)。與試驗(yàn)例1記載的實(shí)施例2相同，在pH不超過(guò)設(shè)定的pH的試驗(yàn)液(0. lmol/L鹽 酸)中，有效成分即使在120分鐘后也沒有溶出，而在pH超過(guò)設(shè)定的pH的試驗(yàn)液(稀的磷 酸鹽緩沖液(PH6.8))中，有效成分迅速溶出。由該結(jié)果可知，實(shí)施例5中記載的制劑為腸溶性制劑。試驗(yàn)例4對(duì)于實(shí)施例1記載的制劑，使用稀的Mcllvaine緩沖液(pH6. 8)按照轉(zhuǎn)籃 法100rpm(〇)進(jìn)行溶出試驗(yàn)；對(duì)于實(shí)施例6記載的制劑，使用稀的Mcllvaine緩沖液 (pH6. 8)按照槳法50rpm( A )進(jìn)行溶出試驗(yàn)、以及使用日本藥典第1液(pHl. 2)按照槳法 50rpm( □)進(jìn)行溶出試驗(yàn)(圖5)。在任意一種情況下，在6 12小時(shí)內(nèi)，大約100%的有效成分溶出。由該結(jié)果可 知，實(shí)施例1及實(shí)施例6中記載的制劑為緩釋制劑。試驗(yàn)例5試驗(yàn)動(dòng)物的藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)對(duì)于6只雄性比格犬，采用硫酸阿托品及五肽胃泌素進(jìn)行消化道調(diào)整，并在禁食 條件下經(jīng)口給予制劑，進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。將實(shí)施例1 6及比較例1 2中記載的制劑經(jīng)口給予(lOOmg/體重)試驗(yàn)動(dòng)物， 測(cè)定未變化物及代謝物(M-1)的濃度變化。其結(jié)果示于表3 (關(guān)于未變化物的藥物動(dòng)力學(xué) 參數(shù))及表4 (關(guān)于代謝物M-1的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù))中。在給予比較例1或2的制劑時(shí)，有效成分的血藥濃度均急劇地增加，然后迅速地消 失。與作為傳統(tǒng)制劑的比較例2相比，發(fā)現(xiàn)實(shí)施例1 6中記載的制劑的Cmax均降低、并 且Tmax禾口 MRT延長(zhǎng)。由此可知，與傳統(tǒng)的制劑相比，實(shí)施例1 6的制劑可以抑制有效成分的急劇升 高，從而能夠長(zhǎng)時(shí)間地維持血藥濃度。由以上結(jié)果，可以期待實(shí)施例1 6的制劑成為這樣的制劑該制劑相對(duì)于傳統(tǒng)的 制劑為長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)型制劑，從而減少了給藥次數(shù)。此外，在實(shí)施例1 6中，實(shí)施例2、4、5和6的AUCQ_24h與比較例2相當(dāng)，由此可知， 雖然有效成分的血藥濃度具有持續(xù)性，但是吸收效率并沒有降低。由這些結(jié)果可知，在實(shí)施例1 6中，實(shí)施例2、4、5和6為更優(yōu)選的制劑。對(duì)于作為腸溶性制劑的實(shí)施例2、3和5，從所設(shè)定的pH的方面考慮，由上述理由可 知，在鹽酸沙格雷酯為腸溶性制劑的情況下，所設(shè)定的PH優(yōu)選為5. 5。
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[表 3] [表 4] 工業(yè)上的利用可能性根據(jù)本發(fā)明，可以提供這樣的新型制劑，該新型制劑以選自氨基烷氧基聯(lián)芐類化 合物、其可藥用的鹽、其酯、以及它們的溶劑合物和它們的水合物中的物質(zhì)作為有效成分，并且具有持續(xù)的血藥濃度。 本申請(qǐng)以在日本提出的特願(yuàn)2007-291570為基礎(chǔ)，其全部?jī)?nèi)容被包含在本說(shuō)明書中。
權(quán)利要求
一種血藥濃度持續(xù)性制劑，該制劑以選自下述通式(1)所表示的氨基烷氧基聯(lián)芐類化合物、其可藥用的鹽、其酯、以及它們的溶劑合物和它們的水合物中的物質(zhì)作為有效成分，[式中，R1表示氫原子、鹵素原子、C1～C5的烷氧基、或C2～C6的二烷基氨基，R2表示氫原子、鹵素原子或C1～C5的烷氧基，R3表示氫原子、羥基、-O-(CH2)n-COOH(式中，n表示1～5的整數(shù))、或-O-CO-(CH2)l-COOH(式中，l表示1～3的整數(shù))，R4表示-N(R5)(R6)(式中，R5及R6各自獨(dú)立地表示氫原子或C1～C8的烷基)或者R4表示(式中，A表示可被羧基取代的C3～C5的亞烷基)，m表示0～5的整數(shù)]。FPA00001136184800011.tif,FPA00001136184800012.tif
2.如權(quán)利要求1所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其中，作為血藥濃度持續(xù)性，平均滯留時(shí) 間(MRT)為3. 0小時(shí)以上。
3.如權(quán)利要求1所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其中，作為血藥濃度持續(xù)性，平均滯留時(shí) 間(MRT)為3. 0小時(shí)至24. 0小時(shí)。
4.如權(quán)利要求1所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其中，作為血藥濃度持續(xù)性，平均滯留時(shí) 間(MRT)為3. 0小時(shí)至12. 0小時(shí)。
5.如權(quán)利要求1所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其中，作為血藥濃度持續(xù)性，平均滯留時(shí) 間(MRT)為3. 0小時(shí)至10. 0小時(shí)。
6.如權(quán)利要求2 5所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其中，作為血藥濃度持續(xù)性，平均滯 留時(shí)間(MRT)為給試驗(yàn)動(dòng)物施用后的平均滯留時(shí)間(MRT)。
7.如權(quán)利要求1 6所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，作為有效成分，以選自下式(2)所表 示的氨基烷氧基聯(lián)芐類化合物、其可藥用的鹽、其酯、以及它們的溶劑合物和它們的水合物 中的物質(zhì)作為有效成分。
8.如權(quán)利要求1 6所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，作為有效成分，以選自下式(3)所表 示的氨基烷氧基聯(lián)芐類化合物、其可藥用的鹽、其酯、以及它們的溶劑合物和它們的水合物 中的物質(zhì)作為有效成分。
9.如權(quán)利要求7或8所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其中，作為有效成分的氨基烷氧基聯(lián) 芐類化合物為鹽酸鹽的形態(tài)。
10.如權(quán)利要求1 9所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，該血藥濃度持續(xù)性制劑被控釋膜包覆。
11.如權(quán)利要求10所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，該血藥濃度持續(xù)性制劑是腸溶性制 劑、緩釋制劑、脈沖釋放型制劑或溶脹型緩釋制劑。
12.如權(quán)利要求11所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其中，所述腸溶性制劑是在原藥制劑 上包覆有含腸溶性高分子的控釋膜的制劑。
13.如權(quán)利要求11或12所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其中，所述腸溶性制劑的有效成 分的溶出PH被設(shè)置在pH5. 0 7. 0的范圍內(nèi)。
14.如權(quán)利要求13所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其中，所述腸溶性制劑的有效成分的 溶出PH被設(shè)置為pH5. 5。
15.如權(quán)利要求11 14所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其中，當(dāng)通過(guò)轉(zhuǎn)籃法在IOOrpm的 條件下測(cè)定所述腸溶性制劑的有效成分的體外溶出速率時(shí)，在PH不超過(guò)所設(shè)定的有效成 分的溶出PH的試驗(yàn)液中，2小時(shí)后的有效成分的溶出量為10重量％以下，而在pH超過(guò)所設(shè) 定的有效成分的溶出PH的試驗(yàn)液中，1小時(shí)后的有效成分的溶出量為90 100重量％。
16.如權(quán)利要求11所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其中，所述緩釋制劑是在原藥制劑上 包覆有含有非水溶性高分子及水溶性添加劑的控釋膜的制劑。
17.如權(quán)利要求11所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其中，所述脈沖釋放型制劑是在原藥 制劑上包覆有控釋膜的制劑，該控釋膜含有丙烯酸乙酯_甲基丙烯酸甲酯_甲基丙烯酸三 甲基氯化銨乙酯共聚物及甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。
18.如權(quán)利要求11所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其特征在于，所述溶脹型緩釋制劑是 在含有吸水溶脹性膠凝劑和有效成分的基礎(chǔ)片上包覆有控釋膜的制劑，該控釋膜含有非水 溶性高分子并且為薄膜狀。
19.如權(quán)利要求12、16、17所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其中，所述腸溶性制劑、緩釋制 劑或脈沖釋放型制劑的原藥制劑為原藥顆粒。
20.如權(quán)利要求19所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其中，所述原藥顆粒為球形顆?；驍D 出顆粒。
21.如權(quán)利要求20所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其中，所述球形顆粒是以甘露醇的球 形顆粒為核、并與可藥用的添加劑一起形成的。
全文摘要
本發(fā)明提供一種新型制劑，該新型制劑以選自氨基烷氧基聯(lián)芐類化合物、其可藥用的鹽、其酯、以及它們的溶劑合物和它們的水合物中的物質(zhì)作為有效成分。根據(jù)本發(fā)明，可以提供這樣的新型制劑，該新型制劑以選自氨基烷氧基聯(lián)芐類化合物、其可藥用的鹽、其酯、以及它們的溶劑合物和它們的水合物中的物質(zhì)作為有效成分，并且具有持續(xù)的血藥濃度。
文檔編號(hào)A61K47/32GK101854929SQ200880115418
公開日2010年10月6日 申請(qǐng)日期2008年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月9日
發(fā)明者井墉松男, 今田康嗣, 新?？党?申請(qǐng)人:田邊三菱制藥株式會(huì)社