專利名稱：：包含萘醌基化合物的微粉化粒子的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物組合物，所述藥物組合物包括萘醌基化合物的微粉化粒子。更具體地，本發(fā)明涉及藥物組合物，所述組合物通過并入某種萘醌基化合物的微粉化粒子來提高微溶性萘醌基化合物的溶解度和吸收速率，從而具有優(yōu)異的體內(nèi)吸收性質(zhì)。
背景技術(shù)：
：已知的是，β-拉帕醌(一種萘醌基化合物)，及其衍生物可用作抗癌劑、抗生素和抗真菌劑(us5969163,US5824700,US5763625、US5641773、US4898870和US5985331)，并且類似的化合物列舉在W006/128120、W004/045557、W096/033988、W094/004145、W097/031936，被認為是抗癌藥。本發(fā)明的發(fā)明人合成了包括丹參醌在內(nèi)的1，2_萘醌基化合物，并且確定，包括丹參醌在內(nèi)的1，2-萘醌基化合物對于預(yù)防和治療代謝疾病是有效的，所述代謝疾病諸如肥胖癥、糖尿??；再狹窄、陽萎、前列腺疾病、高血壓、心臟疾病、腎病和青光眼(參見例如KR2004-0116339、KR2006-14541、PCT/KR2007/006012,PCT/KR2007/006013,PCT/KR2007/00601UKR2007-0136105、KR2007-0139740、KR2007-0141303)。然而，上述的萘醌基化合物是微溶性物質(zhì)，其僅以約2-10%的低水平溶解在高溶解度溶劑中，諸如CH2C12、CHC13、CH2C1CH2C1、CH3CC13、二甘醇單甲醚(Monoglyme)、和二甘醇二甲醚(Diglyme)，但是在其它常規(guī)的極性或非極性溶劑中是難溶性的。因此，萘醌基化合物受到與配制用于體內(nèi)給藥的制備物有關(guān)的各種困難，盡管它們具有優(yōu)異的藥理學(xué)作用。因此，在將這些藥物化合物單獨給藥或者以常規(guī)的簡單制劑通過經(jīng)口途徑給藥時，基本上沒有藥物到體內(nèi)的吸收，也就是說，藥物的生物利用度極低，因此不可能發(fā)揮藥物的固有效力。特別地，這些藥物化合物在它們以超過某一濃度的量被吸收到體內(nèi)之前不能發(fā)揮治療作用。為此，為了充分地和令人滿意地利用這些萘醌基化合物的固有的藥理學(xué)性質(zhì)，急需開發(fā)和引入能夠使這些藥物的生物利用度最大化的方法。在這方面，Boothman等人在US689050中提出將β-拉帕醌(β-lapachon)包含在諸如β-環(huán)糊精的聚合物內(nèi)以提高溶解度的技術(shù)。然而，這種技術(shù)存在的問題在于因為藥物被包含在聚合物內(nèi)，藥物的取決于聚合物的量而受到限制。因此，在經(jīng)口制備物的情況中，特別是高劑量的經(jīng)口制備物，經(jīng)口制備物的總量被過度地增大，這在一些情況中限制了這種經(jīng)口制備物的應(yīng)用。另外，在W006/20719和W006/20722中提出的技術(shù)是，通過與聚合物或諸如氨基酸的分子結(jié)合而將萘醌基化合物轉(zhuǎn)化為前體藥物形式，從而提高溶解度；然而這種技術(shù)具有不能保持化合物結(jié)構(gòu)的問題。使用通常用于微溶性化合物的分散劑也被認為是提高萘醌基化合物的溶解度的方法，該方法需要大量的分散劑，因此在高劑量制備物的情況中可能引起上述的問題。
發(fā)明內(nèi)容作為為了解決如上所述的問題所進行的多種廣泛的和深入的研究和實驗的結(jié)果，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了包括萘醌基化合物的微粉化粒子的藥物組合物，其中萘醌基化合物是選自式1和式2所表示的化合物中的一種或多種，或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R1到R6各自獨立地為氫、羥基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、被取代的或未被取代的C1-Cltl烷基、被取代的或未被取代的C1-Cltl烯基、被取代的或未被取代的C1-Cltl炔基、被取代的或未被取代的C1-Cltl烷氧基、被取代的或未被取代的C1-Cltl烷氧基羰基、被取代的或未被取代的C1-Cltl?；?、被取代的或未被取代的C3-C8環(huán)烷基、被取代的或未被取代的C4-Cltl芳基、被取代的或未被取代的-(CH2)n-芳基、被取代的或未被取代的-(CH2)n-雜環(huán)基和被取代的或未被取代的-(CH2)n,-苯基，或者其兩個取代基可以合起來形成雙鍵或被取代的或未被取代的、可是飽和的或部分或完全不飽和的C3-C6環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其中所述取代基可以是選自以下的至少之一氫、羥基、C1-C10烷基、被取代的或未被取代的C1-Cltl炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基和C1-Cltl烷基氨基；R7到Rltl各自獨立地為氫、羥基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、被取代的或未被取代的C1-Cltl烷基、被取代的或未被取代的C1-Cltl烯基、被取代的或未被取代的C1-Cltl炔基、被取代的或未被取代的C1-Cltl烷氧基、被取代的或未被取代的C1-Cltl烷氧基羰基、被取代的或未被取代的C1-Cltl?；?、被取代的或未被取代的C4-Cltl芳基、和被取代的或未被取代的-(CH2)η_10"苯基，或者其兩個取代基可以合起來形成雙鍵或被取代的或未被取代的、可是飽和的或部分或完全不飽和WC3-C6環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其中所述取代基可以是選自以下的至少之一氫、羥基、鹵素、C1-Cltl烷基、C1-Cltl烯基、C1-Cltl炔基、C1-Cltl烷氧基、C1-Cltl烷氧基羰基、C1-C10；^基M基、C3-C8環(huán);^基、C3-C8雜環(huán);^基、C4-C10芳基禾口C4-C10雜芳基；X是0、S或NR，，其中R，是氫或C1-C6烷基；Y是C、S、N或0，條件是，在Y是S或0時，R5和R6不存在，和在Y是N時，R5是氫或C1-C6低級烷基且R6不存在；和m是0或1，條件是，在m是0時，與m相鄰的碳原子經(jīng)由直接鍵形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，和η是0-10的整數(shù)。優(yōu)選地，X是0或S，且Y是C或0。在一個優(yōu)選的實例中，R1到R6可以各自獨立地選自氫、羥基、鹵素、被取代的或未被取代的C1-Cltl烷基、被取代的或未被取代的C1-Cltl烯基、被取代的或未被取代的C1-Cltl烷氧基和-(CH2)n-苯基，或者R1和R2或R2和R3可以合起來形成雙鍵或被取代的或未被取代的C3-C6環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其中所述取代基可以是氫或C1-Cltl烷基。在另一個優(yōu)選的實例中，R7到Rltl可以各自獨立地選自氫、羥基、鹵素、被取代的或未被取代的C1-Cltl烷基和被取代的或未被取代的C1-Cltl烷氧基。在本發(fā)明的式1或式2的化合物中，優(yōu)選的是其中X是0和Y是C的由式1-1或2-1表示的化合物或其中X是S的由1-2或2-2表示的化合物。在萘醌基化合物的化合物中，優(yōu)選的是以下式3到7的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中，隊到隊。、￥和m如式1中的定義。在另一個實例中，式1或式2的化合物可以是其中m是O且相鄰碳原子通過之間的直接鍵形式形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)(呋喃環(huán))的式1-3或式2-3的化合物在下文中經(jīng)常被稱為“呋喃并茶醌衍生物生物(Furano-o-naphthoquinonederivatives)”。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中，R1到Rltl和X如上述的定義。另外，式1或式2的化合物可以是其中m是1的式1_4或式2_4的化合物，在現(xiàn)文中通常被稱為“噻喃并-1，2-萘醌衍生物(Thiopyrano-Ι，2-naphthoquinonederivatives)，，。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中，R1到R18、X、Y和m如上述的定義。在另一個實例中，其中仏和&通過其間的直接鍵形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)的式1的化合物可為式1-5或1-6的結(jié)構(gòu)，且式1的化合物可以是化合物2-5或2-6。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中，R1到R18、X、Y和m如上述的定義。優(yōu)選地，R1到R18可以各自獨立地是選自氫、羥基、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基、C1-C10烷氧基、C3-C8環(huán)烷基和苯基的至少一種。在本發(fā)明的藥物組合物中，所有的萘醌基化合物都包括其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。本文中使用的術(shù)語“藥物組合物”是指式1或式2的化合物與其它化學(xué)成分的混合物，所述其它化學(xué)成分諸如稀釋劑或載體。所述藥物組合物促進將化合物對生物體給藥。給予化合物的各種技術(shù)是本領(lǐng)域中已知的，且包括但不限于經(jīng)口給藥、注射給藥、氣霧劑給藥、非腸道給藥和局部給藥。藥物組合物還可以通過使感興趣的化合物與酸反應(yīng)來得到，所述酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。如本公開中使用的，術(shù)語“藥學(xué)可接受的鹽”是指化合物的制劑，在將其給予生物體時，所述制劑不引起生物體的顯著的刺激并且不破壞化合物的生物活性和性質(zhì)。藥學(xué)可接受的鹽的實例可以包括所述化合物與酸所形成的酸加成鹽，所述酸能夠形成包含藥學(xué)可接受的陰離子的無毒的酸加成鹽，例如無機酸，諸如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸和氫碘酸；有機的含碳酸，諸如酒石酸、甲酸、枸櫞酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、馬來酸和水楊酸；或磺酸，諸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸。具體地，藥學(xué)可接受的羧酸鹽的實例包括與諸如鋰、鈉、鉀、鈣和鎂的堿金屬或堿土金屬所形成的鹽，與諸如賴氨酸、精氨酸的氨基酸和胍所形成的鹽，與諸如二環(huán)己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羥甲基)甲胺、二乙醇胺、膽堿和三乙胺的有機堿所形成的鹽。本發(fā)明的式1的化合物可以通過本領(lǐng)域中公知的常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為其鹽。本文中使用的，術(shù)語“溶劑合物”是指本發(fā)明的化合物或其鹽，其另外包括通過非共價的分子間力與之結(jié)合的化學(xué)計量的或非化學(xué)計量的溶劑。優(yōu)選的溶劑是揮發(fā)性的、無毒的、和/或適合于對人給藥的。在溶劑是水時，所述溶劑合物是指水合物。本文中使用的，術(shù)語“異構(gòu)體”是指具有相同化學(xué)式或分子式但是在光學(xué)上或空間上與之不同的本發(fā)明的化合物或其鹽。除非另作說明，術(shù)語“式1或式2的化合物”或“萘醌基化合物”意在包括化合物本身，及其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物和異構(gòu)體。本文中使用的，術(shù)語“烷基”是指沒有不飽和度的包含碳和氫的原子團。所述烷基原子團可以是直鏈或支鏈的。烷基原子團的實例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、己基、叔丁基和仲丁基。低級烷基是C1-Cltl烷基(例如，在其直鏈或支鏈的烷基主鏈中具有1-10個碳原子的烷基)。烷基可以任選地被取代。在被取代時，烷基可以在任何特定結(jié)合點(在任何碳原子)上具有4個和少于4個取代基。同時，在烷基被另一個烷基基團取代時，其可以與“支鏈烷基”相同的含義被使用。術(shù)語“烯基”是指在諸如長度和可取代性方面與上述的烷基相似但是包含一個或多個碳_碳雙鍵的不飽和脂族基團。例如，術(shù)語“烯基”包括直鏈烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)、支鏈烯基、環(huán)烯基(脂環(huán)族化合物，例如，環(huán)丙烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基)、被烷基或烯基取代的環(huán)烯基和被環(huán)烷基或環(huán)烯基取代的烯基。術(shù)語“烯基”還包括由氧、氮、硫或磷代替一個或多個烴主鏈碳原子的另外的烯基基團。對于具體的實例，直鏈或支鏈的烯基基團在其主鏈中具有6個和少于6個的碳原子(例如，對于直鏈為C2-C6，對于支鏈為C3-C6)。類似地，環(huán)烯基可以在環(huán)系統(tǒng)中具有3-8個碳原子；更優(yōu)選地，具有5-6個碳原子。術(shù)語“炔基”是指在諸如長度和可取代性方面與上述的烷基相似但是包含一個或多個碳_碳三鍵的不飽和脂族基團。例如，術(shù)語“炔基”包括直鏈炔基(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)、支鏈炔基(包括被烷基或烯基取代的炔基)和被環(huán)烷基或環(huán)烯基取代的炔基。術(shù)語“炔基”還包括由氧、氮、硫或磷代替一個或多個烴主鏈碳原子的另外的炔基基團。對于具體的實例，直鏈或支鏈的炔基基團在其主鏈中具有6個和少于6個的碳原子(例如，對于直鏈為C2-C6，對于支鏈為C3-C6)。在烷基、炔基或烯基被取代時，它們可以被如下的取代基取代，所述取代基諸如羥基、羧酸酯、氧代、鹵素(例如，F(xiàn)、Cl、Br、I)、鹵代烷基(例如，CCl3或CF3)、烷基氧基羰基(-C(O)R)、烷基羰基氧基(-0C0R)、氨基甲酰基(-NHC00R-或-0C0NHR-)、脲(-NHC0NHR-)、巰基、氰基、硝基、氨基、?；被?、C1-C6烷基硫、芳基硫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、C3-C6環(huán)烷基、c3-c6環(huán)烷基氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、氨基羰基、C1-C6烷基羰基、C3-C6環(huán)烷基羰基、雜環(huán)基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6環(huán)烷基氧基羰基、雜環(huán)基氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺?；㈦s環(huán)基。優(yōu)選地，所述取代基是選自以下的至少一種氫、羥基、鹵素、C1-Cltl烷基、C2-Cltl烯基、被取代的或未被取代的C1-Cltl炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10烷基氨基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8雜環(huán)烷基、C4-C10芳基和C4-Cltl雜芳基。術(shù)語“環(huán)烷基”是指包括3-15個碳原子、優(yōu)選3-8個碳原子的烷基基團，不含任何交替的或共軛的雙鍵。環(huán)烷基可以包括1-4個環(huán)。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和金剛烷基。環(huán)烷基的取代基實例是鹵素W1-Cltl烷基、C1-Cltl烷氧基W1-Cltl烷基羥基、氨基、硝基、氰基、巰基或C1-Cltl烷基硫。術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指其中一個或多個環(huán)碳原子被諸如氮(N)、硫(S)或氧(0)的雜原子代替的碳環(huán)基團，并且是指飽和或不飽和的7-11元二環(huán)雜環(huán)基環(huán)或化學(xué)上穩(wěn)定的非芳香族3-8元單環(huán)雜環(huán)基環(huán)，并且可以通過稠合、螺接、交聯(lián)形成另外的環(huán)。每個雜環(huán)基環(huán)由至少一個碳原子和1-4個雜原子組成。雜環(huán)基原子團與產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何橋環(huán)結(jié)合。優(yōu)選的雜環(huán)基環(huán)包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、惡唑、噻唑、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、異噻唑、三唑、噻二唑、吡喃、吡啶、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪和三嗪。雜環(huán)基環(huán)包括3-7元的單環(huán)雜環(huán)基環(huán)，諸如但不限于哌啶基、吡喃基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基和四氫呋喃基，更優(yōu)選5-7元的單環(huán)雜環(huán)基環(huán)。本文中使用的、術(shù)語“芳基”是指芳香族取代基團，其具有至少一個具有共軛的π電子系統(tǒng)的環(huán)，并且包括碳環(huán)芳基(例如，苯基)和雜環(huán)芳基(例如，吡啶)基團。這個術(shù)語包括單環(huán)或稠環(huán)的多環(huán)基團(即，共用相鄰的碳原子對的環(huán))。芳基可以是碳環(huán)化合物或可以任選地在其芳族環(huán)系統(tǒng)中具有1-4個雜原子(例如，氮(N)、硫(S)或氧(0))。芳基或雜芳基的實例包括但不限于苯基、萘基(naftyl)、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、異噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、惡唑基、異惡唑基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、喹唑啉基、噻唑基、苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基和噻吩基。所述環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基可以任選地被取代基取代，所述取代基包括但不限于例如，羥基、鹵素、巰基、氰基、硝基、氨基、?；被1-C6烷基硫、芳基硫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、羧酸酯、氨基羰基、C1-C6烷基羰基、C3-C6環(huán)烷基羰基、雜環(huán)基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6環(huán)烷基氧基羰基、雜環(huán)基氧基羰基、芳基氧基羰基、C1-C6烷基磺?；?、芳基磺?；碗s環(huán)基。本發(fā)明的式1或式2中的取代基R1到R6可以任選地被取代基取代，所述取代基為選自以下的一個或多個氫、羥基、鹵素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、被取代的或未被取代的C1-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基和C1-Cltl烷基氨基。另外，取代基R7到Rltl又可以被取代，且取代基是選自以下的一個或多個氧、羥基、鹵素、C「c1(l烷基、C2-Cltl烯基、被取代的或未被取代的C1-Cltl炔基、C1-Cltl烷氧基X1-Cltl烷氧基羰基和C1-Cltl烷基氨基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8雜環(huán)烷基、C4-C10芳基和C4-Cltl雜芳基。術(shù)語“烷氧基”是指-0-烷基(其中，烷基如上述定義的)。烷氧基通過氧橋結(jié)合于主鏈、芳基或雜芳基。烷氧基可以是直鏈或支鏈的，但是優(yōu)選是直鏈的。例如，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁基氧基或異丙氧基。優(yōu)選的烷氧基包括1-4個碳原子，特別優(yōu)選的烷氧基包括1-3個碳原子。術(shù)語“鹵素”或“鹵代”包括VIIa組元素，例如，氯(Cl)、溴(Br)、氟(F)、碘(I)。術(shù)語“胺”或“氨基”包括具有與一個或多個碳原子或雜原子共價連接的氮原子的化合物。在本發(fā)明的化合物中，特別優(yōu)選的是以下表1的化合物，但不限于此。[表1]<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>所述萘醌基化合物是疏水性物質(zhì)，且可以從生藥提取、分離和純化得到，或者通過有機合成以其它方式合成得到。在萘醌基化合物以晶體形態(tài)存在時，其表現(xiàn)出在水中基本上沒有溶解度。另一方面，將本發(fā)明的萘醌基化合物微粉化可以顯著地提高藥物化合物的溶解度，從而引起其體內(nèi)吸收速率的改善。所述萘醌基化合物表現(xiàn)出差的水溶性，如以上所討論的。本文中使用的，術(shù)語“差的水溶性”是指在中性或酸性的水性溶液中，化合物具有l(wèi)Omg/mL或更低的溶解度，更優(yōu)選lmg/mL或更低。在本發(fā)明的萘醌基化合物中，活性成分可以具有高結(jié)晶度的晶體結(jié)構(gòu)，或具有低結(jié)晶度的晶體結(jié)構(gòu)。優(yōu)選地，活性成分由具有低結(jié)晶度的晶體結(jié)構(gòu)組成，其可以解決與式1或式2的化合物的難溶性有關(guān)的問題并提高其溶解度。本文中使用的，術(shù)語“低結(jié)晶度”是指50%或更低的結(jié)晶度，并且包括材料的固有結(jié)晶度完全喪失的無定形結(jié)構(gòu)。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物可以另外包括干燥劑。并入干燥劑抑制了萘醌基化合物隨時間的重結(jié)晶并因此允許保持藥物化合物由于粒子的微粉化而得以提高的溶解度。如以下舉例說明的，這些事實可以從實施例9得到清楚地證實，實施例9表明了向組合物添加硅酸鈣導(dǎo)致顯著的體重減輕。另外，干燥劑用于抑制藥物組合物的絮凝和聚集，同時不會不利地影響萘醌基化合物的治療作用。干燥劑的優(yōu)選實例可以包括但不限于膠態(tài)二氧化硅、輕質(zhì)無水硅酸、重質(zhì)無水硅酸、氯化鈉、硅酸鈣、鋁硅酸鉀、鋁硅酸鈣等。這些材料可以單獨或以其任何組合物使用。添加干燥劑可以在組合物制備過程中的任何步驟進行。例如，干燥劑可以在萘醌基化合物的微粉化工藝過程中添加，或者可以以另外的方式在組合物的準備工藝過程中添加。本文中使用的，術(shù)語“微粉化粒子”是指粒徑為1000μm或更小的粒子，且包括納米粒子和微米粒子。術(shù)語“納米_”定義為1到lOOOnm，“微米-”定義為1到1000μm。對于粒子的形狀沒有特定的限制，優(yōu)選球形或中空的粒子。根據(jù)本發(fā)明降低微粉化粒子的粒徑導(dǎo)致比表面積最大，從而提高溶解速率和溶解度。然而，過小的粒徑使得難以制備具有這種大小的細粒子并且還引起粒子的聚結(jié)或聚集，這可能導(dǎo)致溶解度變差。因此，期望萘醌基化合物的微粉化粒子的粒子大小為90%或更多的粒子(X90)的平均直徑為30μm或更小，更優(yōu)選為Inm到20μm,并且特別優(yōu)選是Inm到10μm。因此，期望萘醌基化合物的微粉化粒子的粒子大小為50%或更多的粒子(X50)的平均直徑為10μm或更小，更優(yōu)選為Inm到5μm,并且特別優(yōu)選是Inm到3μm。另外，考慮到均勻的溶解度，期望微粉化粒子具有窄的粒度分布。在合乎需要的實例中，90%或更多的微粉化粒子在平均粒徑的10%范圍內(nèi)，優(yōu)選在平均粒徑的5%范圍內(nèi)，特別是在平均粒徑的2%范圍內(nèi)。本文中使用的，術(shù)語“直徑”、“粒徑”和“平均直徑”是指數(shù)均直徑。本文中使用的，微粉化的萘醌基化合物意在包括僅化合物的微粉化形式和化合物與諸如表面活性劑的添加劑的混合物的微粉化形式。本發(fā)明提出了通過用萘醌基化合物的微粉化粒子治療患病動物，由于藥物的生物利用度提高而具有的活性和治療作用。優(yōu)選地，用于制備萘醌基化合物的微粉化粒子的粒子微粉化方法可以包括研磨、沉淀、高壓勻化技術(shù)和超臨界微粉化。這些方法可以單獨或以其任何組合使用，以得到極細分散的粒子。研磨是通過對活性成分粒子施加強的物理作用力而將活性成分研磨成細粒子的方法。機械研磨可以使用各種研磨方法進行，諸如噴射研磨、球磨研磨、振動研磨、錘式研磨等。特別優(yōu)選的是噴射研磨，其可以使用空氣壓力在40°C或更低的溫度進行。優(yōu)選地，可以另外添加表面活性劑以防止在萘醌基化合物的微粉化粒子的制備過程中可能發(fā)生的粒子聚結(jié)或聚集。對于添加表面活性劑的時間點沒有特定的限制。例如，可以在微粉化工藝之前、過程中和/或之后混合表面活性劑。通過如上所述的一系列這些方法，本發(fā)明的發(fā)明人可以容易地將微溶性藥物(諸如萘醌基化合物)研磨為微粒，這是僅通過常規(guī)的研磨方法難以實現(xiàn)的。另外，并入表面活性劑導(dǎo)致生產(chǎn)出小尺寸的、穩(wěn)定的和可容易分散的萘醌基化合物，使其可被更有效地微粉化為更細的粒徑，不發(fā)生由粒子的相互作用所引起的聚結(jié)和絮凝，并且不需要載體來進行粒子的包裹或包封。另外，因為如此制備的萘醌基化合物微粉化粒子包含微小量的表面活性劑，這種粒子相對容易地可分散在水中以形成穩(wěn)定的懸浮液或乳液，可以表現(xiàn)出提高的吸收速率，并且可以配制為經(jīng)口制備物。因此，在使用相同量的萘醌基化合物作為活性成分時，與其它劑型相比較，如此配制的經(jīng)口制備物可以發(fā)揮相對優(yōu)異的生物利用度。在本發(fā)明中，表面活性劑是物理結(jié)合于萘醌基化合物表面的物質(zhì)，排除了化學(xué)結(jié)合于萘醌基化合物表面的物質(zhì)，在概念上涉及用于常規(guī)藥物制劑的介質(zhì)，包括乳化劑和聚合物。優(yōu)選地，表面活性劑可以是本領(lǐng)域中已知的有機的或無機的藥物介質(zhì)，并且可以包括例如高分子量聚合物、低分子量低聚物和天然存在的表面活性劑。對于乳化劑沒有特定的限制，例如，脂質(zhì)，諸如卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、其衍生物；脂肪酸的酯衍生物，諸如硬脂酸甘油酯、棕櫚山梨坦；基于山梨糖醇酐的乳化劑，諸如聚氧乙烯單月桂酸山梨醇酐酯(土溫20)、聚氧乙烯單棕櫚酸山梨醇酐酯(土溫40)、聚氧乙烯單硬脂酸山梨醇酐酯(土溫60)、聚氧乙烯單油酸山梨醇酐酯(土溫80)、單月桂酸山梨醇酐酯(司盤20)、單月桂酸山梨醇酐酯(司盤20)、單硬脂酸山梨醇酐酯(司盤60)、單油酸山梨醇酐酯(司盤80)等。表面活性劑可包括但不限于天然存在的表面活性劑，諸如酪蛋白、明膠、磷脂、黃蓍膠、卵磷脂、阿拉伯膠、膽固醇、硬脂酸、苯扎氯銨、硬脂鈣、單硬脂酸甘油酯、天然磷月旨、蠟、腸溶樹脂、石蠟、阿拉伯膠；非離子型表面活性劑，諸如聚氧乙烯脂肪醇醚、山梨醇酐酯、單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、鯨蠟醇、十六十八醇、硬脂醇、泊洛沙姆、泊洛沙胺(polaxamine)、甲基纖維素、羥基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、非晶纖維素、合成磷脂；離子型表面活性劑，諸如月桂酸鉀、三乙醇胺硬脂酸鹽、十二烷基硫酸鈉、烷基聚氧乙烯硫酸鹽、海藻酸鈉、二辛基磺基琥珀酸鈉、帶負電的磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、磷脂酸、帶負電的甘油酯、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣；和陽離子型表面活性劑，諸如季銨化合物、苯扎氯銨、十六烷基三甲基溴化銨、月桂基二甲基芐基氯化銨、膠質(zhì)粘土、膨潤土、維格姆膠(veegum)、天然合成磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、磷脂酸、溶血磷脂、卵磷脂或大豆磷脂。優(yōu)選的表面活性劑的實例可以包括十二烷基硫酸鈉、磷酸化脂質(zhì)、硅酸鈣、脫乙酰殼多糖或蔗糖棕櫚酸酯?；谳刘衔锖捅砻婊钚詣┑目傊亓?，表面活性劑的含量可以在優(yōu)選0.1到50%、更優(yōu)選0.5到30%和特別優(yōu)選0.5到15%的范圍內(nèi)。可以通過控制研磨時間或表面活性劑含量來調(diào)節(jié)微粉化粒子的大小。在使用上述研磨工藝進行粒子縮減時，優(yōu)選微粉化工藝可以在冷凍條件下進行，以減少粒徑生長和粒子聚集。另外，可以通過將微粉化粒子儲存在低溫下以使粒徑生長和粒子聚集減到最低程度。同時，可以通過直接干燥、或噴涂在介質(zhì)上、或使用流化床噴涂器噴射在介質(zhì)上來干燥水性溶液。如有必要，藥物組合物可以另外包括水溶性聚合物和/或增溶劑。水溶性聚合物通過使式1或式2的化合物的分子或粒子的環(huán)境為親水性而有助于防止顆?；钚猿煞值木奂?，從而加強水溶性、并優(yōu)選保持作為活性成分的式1或式2的化合物的無定形狀態(tài)。優(yōu)選地，水溶性聚合物是不受pH影響的聚合物，并且可以引起結(jié)晶度損失和活性成分的親水性增強，即使在胃腸PH的個體間差異和個體內(nèi)差異的情況下。水溶性聚合物的實例可以包括纖維素衍生物、聚乙烯基聚合物、聚二醇基聚合物、聚氧化烯、聚亞烷基二醇、甲基丙烯酸_丙烯酸乙酯共聚物、玉米蛋白提取物、海藻酸鈉、海藻酸、瓊脂、角叉菜膠、果膠、胍爾豆膠、刺槐豆膠、黃原膠、瓊脂糖膠、阿拉伯樹膠、蟲膠等。高于給定水平的水溶性聚合物的過大含量不能提供溶解度的進一步提高，而是不利地引起各種問題，諸如配制難度的總體提高，以及由于水溶性聚合物在接觸洗脫劑時的過度膨脹而在制劑周圍形成薄膜，使得洗脫劑不能滲透到制劑中。因此，優(yōu)選添加增溶劑通過改變萘醌基化合物的物理性質(zhì)而使制劑的溶解度最大化。在這方面，增溶劑用于增強微溶性化合物的溶解性和濕潤性，并且可以顯著地降低萘醌基化合物的由于飲食和進食之后的藥物給藥時間差異而引起的生物利用度變化。增溶劑可以選自通常廣泛使用的表面活性劑或兩性分子，且增溶劑的具體實例可以參考上述定義的表面活性劑。崩解促進劑用于改善藥物釋放速率，并允許藥物在目標位置的快速釋放，從而提高藥物的生物利用度。優(yōu)選的崩解促進劑的實例可以包括但不限于選自以下的至少一種交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聚維酮、羧甲基纖維素鈣、淀粉羥乙酸鈉和低取代的羥丙基纖維素。優(yōu)選的是交聯(lián)羧甲纖維素鈉?？紤]到如上所述的各種因素，基于100重量份活性成分，優(yōu)選添加10到1000重量份的水溶性聚合物、1到30重量份的崩解促進劑和0.1到20重量份的增溶劑。除了上述成分之外，如有需要，可以任選地添加與制劑有關(guān)的本領(lǐng)域中已知的其它材料。另外，如有需要，藥物組合物可以另外包括藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑、介質(zhì)或其任何組合物。這些可選的成分也可以在不同的步驟添加，如對于干燥劑的添加所舉例說明的。術(shù)語“載體”是指促進化合物被結(jié)合到細胞或組織中的化合物。例如，二甲基亞砜(DMSO)是通常使用的載體，因為它促進許多有機化合物被攝取進入生物體的細胞或組織中。術(shù)語“稀釋劑”定義了在水中被稀釋的化合物，使得感興趣的化合物溶解以及使該化合物的生物學(xué)活性形式穩(wěn)定化。在本領(lǐng)域中使用溶解于緩沖溶液中的鹽作為稀釋劑。通常使用的一種緩沖溶液是磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)，因為它模擬了人體液的離子強度狀態(tài)。因為緩沖鹽可以在低濃度控制溶液的pH，緩沖液稀釋劑很少改變化合物的生物活性。盡管對于載體的類型沒有特定的限制，但是取決于期望的制劑，優(yōu)選載體可以是本領(lǐng)域中通常使用的，例如選自以下的至少一種固體載體，諸如淀粉、乳糖、甘露醇、羧甲基纖維素、玉米淀粉和無機鹽；液體載體，諸如蒸餾水、生理鹽水、葡萄糖水溶液、醇類(諸如乙醇、丙二醇和聚乙二醇)；和油狀載體，諸如各種動物油和植物油、白凡士林、石蠟和蠟。介質(zhì)的實例可以包括填料，諸如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇、玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、和/或纖維素質(zhì)材料諸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物可以配制為包含一種或多種美容學(xué)或飲食學(xué)(sitologically)可接受的載體或介質(zhì)的組合物。也就是說，所述組合物可以制備為化妝品或化妝品添加劑、飲料或飲料添加劑、食物或食品添加劑、或功能性健康食品形式的組合物。本文中使用的，術(shù)語“功能性健康食品”是指其中將本發(fā)明的組合物添加到普通食物中以改善其功能的食物。為此，可以將本發(fā)明的組合物添加到普通食物中或者可以制備為膠囊、粉末、懸浮液等形式。攝入包含本發(fā)明的組合物的這種功能性健康食品提供對健康有利的作用，并且表現(xiàn)出優(yōu)點，在于因為將食物用作原料，沒有長時間給予藥物可能發(fā)生的不利的副作用，這與常規(guī)的藥物不同。如果希望使用本發(fā)明的組合物作為食品添加劑，可以單獨添加所述組合物，或者以另外的方式與其它食物或食物成分結(jié)合使用，或者可以根據(jù)任何常規(guī)方法適當?shù)厥褂??；钚猿煞值幕旌狭靠梢匀Q于期望的用途和應(yīng)用(預(yù)防、保健或治療處理)來適當?shù)卮_定。對于上述的食物的類型沒有特定的限制。如果希望使用本發(fā)明的組合物作為化妝品原料，可以單獨添加所述組合物，或者以另外的方式與其它化妝品成分結(jié)合使用，或者可以根據(jù)任何常規(guī)方法適當?shù)厥褂??；钚猿煞值幕旌狭靠梢匀Q于應(yīng)用的目的來適當?shù)卮_定。本發(fā)明的藥物組合物可以優(yōu)選為經(jīng)口藥物組合物，其被制備為腸靶向制劑。通常，經(jīng)口藥物組合物在經(jīng)口給藥之后通過胃，主要被小腸吸收，然后擴散到身體的所有組織中，從而對目標組織發(fā)揮治療作用。在這方面，本發(fā)明的經(jīng)口藥物組合物通過活性成分的腸靶向制劑增強作為活性成分的式1或式2的化合物的生物吸收和生物利用度。更具體地，在本發(fā)明的藥物組合物中的活性成分主要在胃、及小腸上部被吸收時，被吸收到體內(nèi)的活性成分直接經(jīng)歷肝臟代謝，然后伴隨著活性成分的顯著降解，因此不可能發(fā)揮期望的治療作用水平。另一方面，預(yù)期在活性成分主要在下部小腸周圍及其下游被吸收時，被吸附的活性成分通過淋巴管遷移到目標組織，從而發(fā)揮高的治療作用。另外，由于本發(fā)明的藥物組合物構(gòu)造為使其靶向于直到結(jié)腸(結(jié)腸是消化過程的最終目的地)，有可能提高藥物的體內(nèi)保留時間，并且還有可能使在將藥物給藥到身體內(nèi)時由于身體代謝所引起的藥物分解減到最低程度。結(jié)果，有可能改善藥物的藥代動力學(xué)性質(zhì)，以顯著地降低治療疾病所需的活性成分的關(guān)鍵有效劑量，以及獲得期望的治療作用，即使在給予痕量的活性成分時也是如此。另外在經(jīng)口藥物組合物中，還有可能通過減少可能由于胃內(nèi)PH變化和進食模式所引起的生物利用度的個體間差異和個體內(nèi)差異，而使藥物的吸收變化減到最低程度。因此，本發(fā)明的腸靶向制劑構(gòu)造為使得活性成分主要在小腸和大腸中吸收，更優(yōu)選在空腸、和對應(yīng)于下部小腸的回腸和結(jié)腸中吸收，特別優(yōu)選在回腸或結(jié)腸中吸收。腸靶向制劑可被設(shè)計為通過多種方法利用消化道的眾多的生理參數(shù)。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，腸靶向制劑可以如下制備(1)基于PH敏感性聚合物的制劑方法，(2)基于可由腸特異性細菌酶分解的可生物降解的聚合物的制劑方法，(3)基于可由腸特異性細菌酶分解的可生物降解的基質(zhì)的制劑方法，或(4)允許在給定的滯后時間之后釋放藥物的制劑方法，及其任何組合。具體地，使用pH敏感性聚合物的腸靶向制劑(1)是基于消化道的pH變化的藥物遞送系統(tǒng)。胃的PH為1到3，而小腸和大腸的pH為7或更高，比胃的pH更高?；谶@一事實，可以使用PH敏感性聚合物來確保藥物組合物到達下部的腸部分而不受到消化道的PH波動的影響。pH敏感性聚合物的實例可以包括但不限于選自以下的至少一種；甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(Eudragit=RohmPharmaGmbH的注冊商標)、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)及其混合物。優(yōu)選地，pH敏感性聚合物可以通過包衣法來添加。例如，聚合物的添加可以如下進行將聚合物混合在溶劑中以形成水性的包衣懸浮液，將得到的包衣懸浮液噴霧以形成薄膜包衣，和將薄膜包衣干燥。使用可由腸特異性細菌酶分解的可生物降解的聚合物的腸靶向制劑(2)是基于對可以由腸細菌產(chǎn)生的特異性酶的降解能力的利用。特異性酶的實例可以包括偶氮還原酶、細菌水解酶、糖苷酶、酯酶、多糖酶等。在希望設(shè)計使用偶氮還原酶作為靶標的腸靶向制劑時，所述可生物降解的聚合物可以是包含偶氮芳香鍵的聚合物，例如，苯乙烯與甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)的共聚物。在將聚合物添加到包含活性成分的制劑中時，可以通過由腸細菌(例如，脆弱擬桿菌(Bacteroidesfragilis)和粘真桿菌(EubacteriumIimosum))特異性地分泌的偶氮還原酶的作用來還原聚合物的偶氮基團而使活性成分釋放到腸中。在希望設(shè)計使用糖苷酶、酯酶或多糖酶作為靶標的腸靶向制劑時，所述可生物降解的聚合物可以是天然存在的多糖或其被取代的衍生物。例如，所述可生物降解的聚合物可以選自右旋糖酐酯、果膠、淀粉酶、乙基纖維素及其藥學(xué)可接受的鹽中的至少一種。在為活性成分添加聚合物時，活性成分可以通過由腸細菌(例如，雙歧桿菌(Bifidobacteria)和擬桿菌(Bacteroidesspp))特異性地分泌的各種酶的作用使聚合物水解而被釋放到腸中。這些聚合物是天然的材料，并且具有低的體內(nèi)毒性危險。使用可由腸特異性細菌酶分解的生物可降解的基質(zhì)的腸靶向制劑(3)可以形成為其中可生物降解的聚合物彼此交聯(lián)并被添加到活性成分或包含活性成分的制劑中?？缮锝到獾木酆衔锏膶嵗梢园ㄌ烊淮嬖诘木酆衔铮T如硫酸軟骨素、胍爾豆膠、脫乙酰殼多糖、果膠等。藥物釋放的程度可以取決于構(gòu)成基質(zhì)的聚合物的交聯(lián)程度而變化。除了天然存在的聚合物之外，生物可降解的基質(zhì)可以是基于N-取代的丙烯酰胺的合成水凝膠。例如，可能使用通過用丙烯酸交聯(lián)N-叔丁基丙烯酰胺或通過甲基丙烯酸-2-羥乙基酯和4-甲基丙烯酰氧基偶氮苯的共聚作用所合成的水凝膠作為基質(zhì)。所述交聯(lián)可以是例如如上所述的偶氮鍵，并且制劑可以是其中交聯(lián)密度得到保持的形式，以便在將藥物遞送到腸時提供腸藥物遞送以及所述鍵被降解為與腸粘膜相互作用的最佳條件。另外，在滯后時間之后隨時間進程釋放藥物的腸靶向制劑(4)是利用如下機制的藥物遞送系統(tǒng)，所述機制允許在預(yù)定時間之后釋放活性成分，而與PH變化無關(guān)。為了實現(xiàn)活性藥物的腸釋放，制劑應(yīng)該耐受胃的PH環(huán)境，并且在將活性成分釋放到腸中之前，應(yīng)該在對應(yīng)于藥物從主體遞送到腸所需時間段的5到6個小時處于靜息狀態(tài)?？梢酝ㄟ^添加由聚氧乙烯與聚氨酯的共聚制備的水凝膠來制備時間特異性的延遲釋放制劑。具體地，所述延遲釋放制劑可以具有如下構(gòu)造其中通過在為不溶性聚合物施加藥物之后添加上述組成的水凝膠，制劑在其停留在胃和小腸的上部消化道內(nèi)時吸收水、然后膨脹，然后遷移到小腸的中下部(下消化道)并釋放藥物，并且藥物的所述滯后時間取決于水凝膠的長度來決定。作為聚合物的另一個實例，可以在延遲釋放劑型中使用乙基纖維素(EC)。EC是不溶性聚合物，并且可以響應(yīng)于膨脹介質(zhì)由于水滲透引起的膨脹或由于蠕動運動引起的腸內(nèi)部壓力變化而作為延遲藥物釋放時間的因素。滯后時間可以通過EC的厚度來控制。作為另一個實例，羥丙基甲基纖維素(HPMC)可以用作通過控制聚合物的厚度在給定的時間段之后釋放藥物的阻滯劑，并可具有5到10小時的滯后時間?？梢砸灾委熡行Я堪鳛榛钚越M分的萘醌基化合物的微粉化粒子，其中，術(shù)語“治療有效量”是指活性成分的量，在給予所述化合物時，所述量有效減輕或以一定程度減少需要治療的疾病的一種或多種癥狀，或者延遲需要預(yù)防的疾病的臨床標志物或癥狀的產(chǎn)生。因此，治療有效量是指如下的活性成分的量，所述量引起(i)疾病的進展速率的反轉(zhuǎn)；()在某種程度上抑制疾病的進一步進展；和/或(iii)在某種程度上減輕(或優(yōu)選消除)與疾病有關(guān)的一種或多種癥狀?？梢酝ㄟ^在需要治療的疾病的已知體內(nèi)和體外模型系統(tǒng)中對感興趣的化合物進行實驗來憑經(jīng)驗確定治療有效量。在本發(fā)明的藥物組合物配制為單位劑型時，優(yōu)選包含約0.1到5，OOOmg單位劑量的作為活性成分的式I的化合物。給藥的化合物的量由主治醫(yī)師取決于要治療的患者的體重和年齡、疾病的特征性性質(zhì)和嚴重程度來決定。然而，對于成年患者，對患者給藥的活性成分劑量典型地為每天1到1000mg/kg，取決于給藥的頻率和強度。對于對成年患者的肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥，作為單劑量給藥的每天約1到500mg的總量是足夠的，優(yōu)選地，可以設(shè)計的是，萘醌基化合物的微粉化粒子以每天至少超過IOmg給予。本發(fā)明的藥物組合物對于代謝疾病、再狹窄、陽萎、前列腺疾病、高血壓、心臟疾病、腎病和青光眼、變性疾病、和線粒體功能異常相關(guān)疾病的預(yù)防和治療是有效的，其中代謝疾病可以包括但不限于肥胖癥、肥胖癥并發(fā)癥、肝臟疾病、動脈硬化、腦中風(fēng)、心肌梗塞、心血管疾病、缺血性疾病、糖尿病、糖尿病相關(guān)并發(fā)癥或炎性疾病。關(guān)于本發(fā)明的萘醌基化合物及其治療作用的一些內(nèi)容公開在轉(zhuǎn)讓給本申請人的韓國專利申請2004-0116339、2006-0014541、2007-0136105、2007-0139740、2007-0141303、PCT/KR2007/006012、PCT/KR2007/006013和PCT/KR2007/006011中，所述申請的公開被全文并入本文作為參考。可以結(jié)合附圖從以下發(fā)明詳述更清楚地理解本發(fā)明的上述和其它目的、特征和其它優(yōu)點，其中圖1描繪使用了超臨界流體的經(jīng)過微粉化的隱丹參醌的粒度分布；圖2描繪了在使用超臨界流體之前的經(jīng)過微粉化的隱丹參醌的粒度分布；圖3是顯示化合物1的微粉化粒子相對于時間推移的溶出速率變化的圖，對應(yīng)于實施例15；圖4是顯示化合物58提取物的微粉化粒子相對于時間推移的溶出速率變化的圖，對應(yīng)于實施例15；圖5是顯示化合物5的微粉化粒子相對于時間推移的溶出速率變化的圖，對應(yīng)于實施例15；圖6是顯示化合物44和51的微粉化粒子相對于時間推移的溶出速率變化的圖，對應(yīng)于實施例15；圖7是顯示化合物1的微粉化粒子和經(jīng)過造粒的粒子相對于時間推移的溶出速率變化的圖，對應(yīng)于實施例16。優(yōu)選實施方案的詳細描述下面參考以下實施例更詳細地描述本發(fā)明。提供這些實施例只是用于舉例說明本發(fā)明，不應(yīng)將其看作是限制本發(fā)明的范圍和主旨。^MMιw^mmmmt^58(mnmm^)mmmm^·為了開發(fā)超臨界微粉化工藝，將粒度分布為1到100μm和平均粒徑為30μm的5g隱丹參醌與0.5g十二烷基硫酸鈉溶解于45mL的二氯甲烷中。其后，將得到的隱丹參醌在二氯甲烷中的溶液以1到2mL/min的流速注射通過直徑1/16英寸的噴嘴口到反應(yīng)容器中，所述反應(yīng)容器設(shè)置為30°C的溫度、80巴、和2，OOOrpm并填充有液化的二氧化碳，使用ISCO泵通過直徑1/16英寸的噴嘴口以10到20mL/min的流速注射二氧化碳。為了從反應(yīng)容器中的作為不溶性溶劑的液態(tài)二氧化碳溶液回收小尺寸粒子的沉淀物，使15倍于反應(yīng)容器體積的量的二氧化碳流出以除去剩余的有機溶劑并降低反應(yīng)容器的壓力以回收隱丹參醌的微粉化粒子。使用超臨界流體得到的隱丹參醌的微粉化粒子的粒徑和采用超臨界微粉化之前的微粉化粒子的粒徑分別示出在圖1和圖2中。如圖1和圖2中所示，超過95%的粒子由體積直徑為0.1到2μm的粒子組成。實施例2使用噴射磨制備化合物58(隱丹參醌)的微粉化例子使用噴射磨(SJ-100，Nisshin,Japan)進行隱丹參醌的微粉化。以0.65Mpa的供給壓力和50到lOOg/hr的進料速率進行操作。將0.2g十二烷基硫酸鈉(SLS)和IOg隱丹參醌混合并研磨?；厥瘴⒎刍Ｗ硬⒏鶕?jù)ζ電位測量粒子直徑來測定粒徑。平均粒徑是1500nm。實施例3使用高壓均化器制備化合物58(隱丹參醌)的微粉化例子將與0.2%(w/w)的十二烷基硫酸鈉混合的15g隱丹參醌分散在600mL的水性溶液中，然后在Ultra-TurraxT25Basic勻化器(IKA-fferkeGmbH,Germany)中以24，OOOrpm處理lOmin，得到窄的粒度分布。首先，通過在15°C和7，OOOpsi進行通過微流化器處理器(M-110EH,MicrofluidicsCorporation)的一次或兩次低壓均化、隨后在15，OOOpsi進行三次高壓勻化而使粒徑均勻。在所有操作中使用熱交換設(shè)備將裝置的溫度保持在15°C。回收隱丹參醌樣品，然后測定粒徑。將一些樣品用于效力評價。如上所述通過微流化器的粒子中的超過95%由體積直徑為0.1到2μm的粒子組成。實施例4使用高壓均化器制備化合物60(15.16－二氫丹參醌)的微粉化例子將與0.2%(w/w)的十二烷基硫酸鈉混合的15g的15，16-二氫丹參醌分散在600mL的水性溶液中，然后在Ultra-TurraxT25Basic勻化器(IKA-fferkeGmbH,Germany)中以24，OOOrpm處理lOmin，得到窄的粒度分布。首先，通過在15°C和7，OOOpsi進行通過微流化器處理器(M-110EH，MicrofluidicsCorporation)的一次或兩次低壓均化、隨后在15，OOOpsi進行三次高壓勻化而使粒徑均勻。在所有操作中使用熱交換設(shè)備將裝置的溫度保持在15°C?；厥?5，16-二氫丹參醌樣品，然后測定粒徑。將一些樣品用于效力評價。如上所述通過微流化器的粒子中的超過95%由體積直徑為0.1到2μm的粒子組成。實施例5使用高壓均化器制備化合物59(丹參醌IIA)的微粉化例子將與0.2%(w/w)的十二烷基硫酸鈉混合的15g的丹參醌IIA分散在600mL的水性溶液中，然后在Ultra-TurraxT25Basic勻化器(IKA-fferkeGmbH,Germany)中以24，OOOrpm處理lOmin，得到窄的粒度分布。首先，通過在15°C和7，OOOpsi進行通過微流化器處理器(M-110EH,MicrofluidicsCorporation)的五次低壓均化、隨后在24，OOOpsi進行50次高壓勻化而使粒徑均勻。在所有操作中使用熱交換設(shè)備將裝置的溫度保持在15°C?；厥盏Ⅴ獻IA樣品，然后測定粒徑。將一些樣品用于效力評價。如上所述通過微流化器的粒子中的超過95%由體積直徑為0.1到2μm的粒子組成。實施例6化合物58(隱丹參醌)的微粉化粒子對動物的作用將Ig的隱丹參醌的經(jīng)簡單細分散的粉末和Ig的根據(jù)實施例1到3的方法得到的隱丹參醌化合物的每種微粉化粒子與IOmL蒸餾水混合，并將得到的混合物在聲波儀中處理30min，以制備隱丹參醌化合物的懸浮液。將根據(jù)隱丹參醌含量為400mg/kg的這些懸浮液一天一次對ob/ob小鼠給藥，并考查動物體重(BW)的變化。為此，從OrientCo.，Ltd.，Korea購得作為2型糖尿病的肥胖小鼠模型的10周齡ob/ob雄性小鼠(JacksonLab)，并在實驗之前允許適應(yīng)飼養(yǎng)場所的新環(huán)境10天。對動物飼喂固體飼料(P5053，Labdiet)作為實驗動物食物。將ob/ob雄性小鼠圈養(yǎng)在維持在溫度22士2°C、濕度55士5%、和12小時光照/黑暗(L/D)循環(huán)(從上午8:00到下午8:00光照)的飼養(yǎng)場所中并使其適應(yīng)新環(huán)境10天。根據(jù)隨機分組設(shè)計，將經(jīng)過如此適應(yīng)的動物隨機分成五組，每組包括7只動物對照組給予十二烷基硫酸鈉(10mg/kg)，一個組給予經(jīng)簡單細分散的隱丹參醌粉末(400mg/kg)，一個組給予經(jīng)過超臨界微粉化的隱丹參醌(實施例1)，一個組給予經(jīng)過噴射研磨的隱丹參醌(實施例2)，和一個組給予經(jīng)過微流化器研磨的隱丹參醌(實施例3)。每個組的動物經(jīng)口(PO)給予400mg/kg的藥物樣品。動物不限量飼喂固體飼料顆粒和水。動物的體重變化結(jié)果在以下表1中給出。從表1可以看出，證實了與給予經(jīng)簡單細分散的隱丹參醌粉末的組相比，給予隱丹參醌微粉化粒子的每個組在化合物的相同劑量時都表現(xiàn)出顯著的體重減輕，而與微粉化方法和設(shè)備無關(guān)。[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>實施例7通過改變隱丹參醌微粉化粒子的劑量確定藥物的治療有效量對通過4周高脂肪飲食引起肥胖癥的DIO(飲食誘導(dǎo)的肥胖癥)SD大鼠每天給予由25mg/kg、50mg/kg和100mg/kg的噴射磨微粉化的隱丹參醌與0.2%(w/w)十二烷基硫酸鈉的混合物組成的每種制劑，持續(xù)28天。作為對照，將表面活性劑SLS以0.2%的濃度懸浮在蒸餾水中，然后將這個懸浮液對動物給藥。結(jié)果，如以下表3中可以看出，與對照組相比，證實了顯著的體重減輕，并且體重減輕是濃度依賴性的。[表3]<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>實施例8磷脂對隱丹參醌微粉化粒子的得以增強的效力的影響為了確定磷脂酰膽堿(PC)(為一種磷脂)是否保持隱丹參醌微粉化粒子的粒徑，防止粒子聚結(jié)或聚集，和增強隱丹參醌的治療效能，如下進行動物試驗。為此，從OrientCo.，Ltd.，Korea購得5周齡C57BL/6雄性小鼠，并在實驗之前允許適應(yīng)飼養(yǎng)場所的新環(huán)境10天。通過為動物提供高脂肪飲食8周建立DIO(飲食誘導(dǎo)的肥胖癥)小鼠模型。在這個實驗中使用體重40g的13周齡雄性小鼠。動物飼喂高脂肪飼料(45kcal%脂肪)(D12451，ResearchDietsInc.，NewBrunswick,NJ)作為實驗動物食物。將DIO小鼠圈養(yǎng)在維持在溫度22士2°C、濕度55士5%、和12小時光照/黑暗(L/D)循環(huán)(從上午8:00到下午8:00光照)的飼養(yǎng)場所中并使其適應(yīng)新環(huán)境10天。根據(jù)隨機分組設(shè)計，將經(jīng)過如此適應(yīng)的動物隨機分成四組，每組包括7只動物對照組不給予任何藥物樣品，一個組僅給予介質(zhì)(PC)，一個組給予隱丹參醌(150mg/kg)，一個組給予隱丹參醌(150mg/kg)加PC。每個組的動物經(jīng)口(PO)給予藥物樣品持續(xù)40天。動物不限量經(jīng)口進食固體飼料顆粒和水。[表4]<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>從表4可以看出，證實了與對照組、給予介質(zhì)的組和給予隱丹參醌的組相比，給予隱丹參醌和磷脂酰膽堿(PC)的聯(lián)合給藥組表現(xiàn)出顯著的體重減輕。^mm9為了確定硅酸鈣是否保持隱丹參醌微粉化粒子的粒徑，防止粒子聚結(jié)或聚集，和增強隱丹參醌的治療效能，如下進行動物試驗。從OrientCo.，Ltd.，Korea購得作為2型糖尿病的肥胖小鼠模型的10周齡ob/ob雄性小鼠(JacksonLab)，并在實驗之前允許適應(yīng)飼養(yǎng)場所的新環(huán)境10天。對動物飼喂固體飼料(P5053，Labdiet)作為實驗動物食物。將ob/ob雄性小鼠圈養(yǎng)在維持在溫度22士2°C、濕度55士5%、和12小時光照/黑暗(L/D)循環(huán)(從上午8:OO到下午8:00光照)的飼養(yǎng)場所中并使其適應(yīng)新環(huán)境10天。根據(jù)隨機分組設(shè)計，將經(jīng)過如此適應(yīng)的動物隨機分成四組，每組包括7只動物對照組不給予任何藥物樣品，一個組僅給予介質(zhì)(硅酸鈣)，一個組給予隱丹參醌(400mg/kg)，一個組給予隱丹參醌(400mg/kg)加硅酸鈣。對每個組的動物給予與飼料混合的藥物樣品，持續(xù)20天。在整個研究期間，所有的動物被允許不限量進食水和標準實驗室食物。動物的體重變化結(jié)果在以下表5中給出。從表5可以看出，證實了與對照組、給予介質(zhì)的組和給予隱丹參醌的組相比，給予隱丹參醌和硅酸鈣的聯(lián)合給藥組表現(xiàn)出顯著的體重減輕。[表5]<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>實施例10脫乙酰殼多糖對隱丹參醌微粉化粒子的得以增強的效力的影響為了確定脫乙酰殼多糖是否保持隱丹參醌微粉化粒子的粒徑，防止粒子聚結(jié)或聚集，和增強隱丹參醌的治療效能，如下進行動物試驗。從OrientCo.，Ltd.，Korea購得作為2型糖尿病的肥胖小鼠模型的10周齡ob/ob雄性小鼠(JacksonLab)，并在實驗之前允許適應(yīng)飼養(yǎng)場所的新環(huán)境10天。對動物飼喂固體飼料(P5053，Labdiet)作為實驗動物食物。將ob/ob雄性小鼠圈養(yǎng)在維持在溫度22士2°C、濕度55士5%、和12小時光照/黑暗(L/D)循環(huán)(從上午800到下午800光照)的飼養(yǎng)場所中并使其適應(yīng)新環(huán)境10天。根據(jù)隨機分組設(shè)計，將經(jīng)過如此適應(yīng)的動物隨機分成四組，每組包括7只動物對照組不給予任何藥物樣品，一個組僅給予介質(zhì)(脫乙酰殼多糖)，一個組給予隱丹參醌(400mg/kg)，一個組給予隱丹參醌(400mg/kg)加脫乙酰殼多糖。對每個組的動物給予與飼料混合的藥物樣品，持續(xù)20天。在整個研究期間，所有的動物被允許不限量進食水和標準實驗室食物。動物的體重變化結(jié)果在以下表6中給出。從表6可以看出，證實了與對照組、給予介質(zhì)的組和給予隱丹參醌的組相比，給予隱丹參醌和脫乙酰殼多糖的聯(lián)合給藥組表現(xiàn)出顯著的體重減輕。[表6]<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>實施例11蔗糖棕櫚酸酯對隱丹參醌微粉化粒子的得以增強的效力的影響為了確定蔗糖棕櫚酸酯(為一種乳化劑)是否保持隱丹參醌微粉化粒子的粒徑，防止粒子聚結(jié)或聚集，和增強隱丹參醌的治療效能，如下進行動物試驗。從OrientCo.，Ltd.，Korea購得作為2型糖尿病的肥胖小鼠模型的10周齡ob/ob雄性小鼠(JacksonLab)，并在實驗之前允許適應(yīng)飼養(yǎng)場所的新環(huán)境10天。對動物飼喂固體飼料(P5053，Labdiet)作為實驗動物食物。將ob/ob雄性小鼠圈養(yǎng)在維持在溫度22士2°C、濕度55士5%、和12小時光照/黑暗(L/D)循環(huán)(從上午800到下午800光照)的飼養(yǎng)場所中并使其適應(yīng)新環(huán)境10天。根據(jù)隨機分組設(shè)計，將經(jīng)過如此適應(yīng)的動物隨機分成四組，每組包括7只動物對照組不給予任何藥物樣品，一個組僅給予介質(zhì)(蔗糖棕櫚酸酯)，一個組給予隱丹參醌(400mg/kg)，一個組給予隱丹參醌(400mg/kg)加蔗糖棕櫚酸酯。對每個組的動物給予與飼料混合的藥物樣品，持續(xù)20天。在整個研究期間，所有的動物被允許不限量進食水和標準實驗室食物。動物的體重變化結(jié)果在以下表7中給出。從表7可以看出，證實了與對照組、給予介質(zhì)的組和給予隱丹參醌的組相比，給予隱丹參醌和蔗糖棕櫚酸酯的聯(lián)合給藥組表現(xiàn)出顯著的體重減輕。[表7]<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>實施例1215,16-二氫丹參醌的微粉化粒子對動物的作用為了確認15，16-二氫丹參醌的微粉化粒子的治療效能，如下進行動物試驗。為此，從OrientCo.，Ltd.，Korea購得作為2型糖尿病的肥胖小鼠模型的10周齡ob/ob雄性小鼠(JacksonLab)，并在實驗之前允許適應(yīng)飼養(yǎng)場所的新環(huán)境10天。對動物飼喂固體飼料(P5053，Labdiet)作為實驗動物食物。將ob/ob雄性小鼠圈養(yǎng)在維持在溫度22士2°C、濕度55士5%、和12小時光照/黑暗(L/D)循環(huán)(從上午8:00到下午8:00光照)的飼養(yǎng)場所中并使其適應(yīng)新環(huán)境10天。根據(jù)隨機分組設(shè)計，將經(jīng)過如此適應(yīng)的動物隨機分成四組，每組包括7只動物對照組不給予任何藥物樣品，一個組僅給予介質(zhì)(十二烷基硫酸鈉)，一個組給予15，16-二氫丹參醌(未經(jīng)微粉化，400mg/kg)加十二烷基硫酸鈉，一個組給予15，16-二氫丹參醌的微粉化粒子(400mg/kg)加十二烷基硫酸鈉。對每個組的動物給予與飼料混合的藥物樣品，持續(xù)20天。在整個研究期間，所有的動物被允許不限量進食水和標準實驗室食物。動物的體重變化結(jié)果在以下表8中給出。從表8可以看出，證實了與對照組、給予介質(zhì)的組和給予15，16-二氫丹參醌的非微粉化粒子的組相比，給予15，16-二氫丹參醌的微粉化粒子和十二烷基硫酸鈉的聯(lián)合給藥組表現(xiàn)出顯著的體重減輕。[表8]<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>實施例13丹參醌IIA的微粉化粒子對動物的作用為了確認丹參醌IIA的微粉化粒子的治療效能，如下進行動物試驗。為此，從OrientCo.，Ltd.，Korea購得作為2型糖尿病的肥胖小鼠模型的10周齡ob/ob雄性小鼠(JacksonLab)，并在實驗之前允許適應(yīng)飼養(yǎng)場所的新環(huán)境10天。對動物飼喂固體飼料(P5053，Labdiet)作為實驗動物食物。將ob/ob雄性小鼠圈養(yǎng)在維持在溫度22士2°C、濕度55士5%、和12小時光照/黑暗(L/D)循環(huán)(從上午8:00到下午8:00光照)的飼養(yǎng)場所中并使其適應(yīng)新環(huán)境10天。根據(jù)隨機分組設(shè)計，將經(jīng)過如此適應(yīng)的動物隨機分成四組，每組包括7只動物對照組不給予任何藥物樣品，一個組僅給予介質(zhì)(十二烷基硫酸鈉)，一個組給予丹參醌IIA(未經(jīng)微粉化，400mg/kg)加十二烷基硫酸鈉，一個組給予丹參醌IIA的微粉化粒子的粒子(400mg/kg)加十二烷基硫酸鈉。對每個組的動物給予與飼料混合的藥物樣品，持續(xù)20天。在整個研究期間，所有的動物被允許不限量進食水和標準實驗室食物。動物的體重變化結(jié)果在以下表9中給出。從表9可以看出，證實了與對照組、給予介質(zhì)的組和給予丹參醌IIA的非微粉化粒子的組相比，給予丹參醌IIA的微粉化粒子和十二烷基硫酸鈉的聯(lián)合給藥組表現(xiàn)出顯著的體重減輕。[表9]<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>實施例14化合物1(β_拉帕醌)的微粉化粒子的腸靶向制劑對動物的作用為了確認在將β-拉帕醌{7，8-二氫-2，2-二甲基_2!1-萘并(2，3_b)二氫吡喃-7，8-二酮}制備為靶向腸的藥物遞送系統(tǒng)的制劑時拉帕醌的治療效能，如下進行動物試驗。將0.2g十二烷基硫酸鈉(SLS)和IOg的β-拉帕醌混合并研磨。向得到的混合物添加相對于β_拉帕醌為大約等量的水溶性聚合物(羥丙基甲基纖維素)，以及介質(zhì)諸如交聯(lián)羧甲纖維素鈉和輕質(zhì)無水硅酸，隨后噴霧干燥。然后，將經(jīng)過噴霧干燥的產(chǎn)物添加到包含約20重量％的EudragitS-100(作為ρΗ敏感性聚合物)和約2重量％的PEG#_6，000(作為增塑劑)的乙醇溶液中，然后將混合物噴霧干燥，以制備腸靶向制劑。為了確認每個制劑的效力，將根據(jù)β-拉帕醌含量為200mg/kg的制劑一天一次對ob/ob小鼠給藥，并考查動物體重(BW)的變化。為此，從OrientCo.，Ltd.，Korea購得作為2型糖尿病的肥胖小鼠模型的10周齡ob/ob雄性小鼠(JacksonLab)，并在實驗之前允許適應(yīng)飼養(yǎng)場所的新環(huán)境10天。對動物飼喂固體飼料(P5053，Labdiet)作為實驗動物食物。將ob/ob雄性小鼠圈養(yǎng)在維持在溫度22士2°C、濕度55士5%、和12小時光照/黑暗(L/D)循環(huán)(從上午8:00到下午8:00光照)的飼養(yǎng)場所中并使其適應(yīng)新環(huán)境10天。根據(jù)隨機分組設(shè)計，將經(jīng)過如此適應(yīng)的動物隨機分成四組，每組包括7只動物對照組給予十二烷基硫酸鈉(10mg/kg)，一個組給予經(jīng)簡單細分散的β-拉帕醌粉末(200mg/kg)，一個組給予噴射研磨的β-拉帕醌，一個組給予經(jīng)過研磨處理的β-拉帕醌的腸靶向制劑。每個組的動物經(jīng)口(PO)給予200mg/kg的藥物樣品。動物不限量飼喂固體飼料顆粒和水。動物的體重變化結(jié)果在以下表10中給出。[表10]<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>從表10可以看出，給予腸靶向制劑的組表現(xiàn)出最大的體重降低(％)，由此表明獲得了優(yōu)異的生物利用度。實施例15溶出試騎溶出試驗通常在以下條件下進行。根據(jù)KoreanPhramacopeia的槳式方法進行溶出試驗。槳速率是75rpm，流出物的溫度是37°C，且試驗溶液是pH6.8,1.5%Tween80的混合溶液。首先將試驗溶液過濾通過35μm膜式過濾器并離心。取得上層清液，并通過HPLC分析藥物含量，在不同的時間點測量釋放的藥物量。用于溶出試驗的藥物是表1中提供的化合物1、5、44和51，以及在韓國專利10-818586中闡述的提取物，所述提取物包含超過60重量％的化合物58(‘化合物58提取物’)。使用噴射磨或球磨在沒有任何表面活性劑的情況下進行微粉化。通過HELOS測量測定化合物的粒徑。通過將大約3ml的樣品置于用于粒徑測量的單元中并在每個樣品60秒的過程中測量粒徑。微粉化之前和微粉化之后的粒徑提供如下。[表11]<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>每種化合物在微粉化之前和微粉化之后的溶出速率提供在以下表12中。如表12所示，確定了在微粉化之后所有的溶出速率以及溶出度都有提高。[表12]<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>另外，分別在不同的時間點測量溶出速率的變化，結(jié)果提供在圖3到圖6中。參考圖3到圖6，與微粉化之前的溶出速率相比，化合物1、5、58、44和51的微粉化粒子的溶出速率顯著地提高，特別地，化合物44和51以及化合物58提取物的微粉化粒子的溶出速率提高超過150%。實施例16化合物1(β_拉帕醌)的微粉化粒子的溶出諫率和經(jīng)過造粒的制備物的溶出諫率向β-拉帕醌的微粉化粒子添加5.4重量％的輕質(zhì)硅酸、30.4重量％的交聯(lián)羧甲纖維素鈉、和5.4重量％的十二烷基硫酸鈉，然后均勻地混合。將如此制備的混合物用含6.25%HPMC的乙醇溶液包衣，然后用10%HPMC/乙醇溶液造粒。上述得到的β-拉帕醌的經(jīng)過造粒的制備物、以及微粉化粒子的溶出速率提供在圖7中。以與實施例15中相同的方法進行了測定溶出速率的試驗。參考圖7，確定了在使用適當?shù)闹鷦┦刮⒎刍Ｗ恿；瘯r，在12小時以前的溶出速率沒有顯著變化，但是初始的溶出時間縮短。工業(yè)實用性從以上描述顯而易見，在結(jié)合對于治療和預(yù)防代謝疾病有治療作用的作為微溶性物質(zhì)的式1或式2的萘醌基化合物的微粉化粒子時，通過由于在水性溶液或非極性溶劑中的穩(wěn)定性和容易分散性所引起的藥物的增強的溶解度和生物吸收速率來提高萘醌基化合物的生物利用度，本發(fā)明可以實現(xiàn)活性藥物的得到改善的利用度和效力。另外，因為包括萘醌基化合物的微粉化粒子的組合物可以配制為經(jīng)口制備物，本發(fā)明第一次提供了萘醌基化合物的經(jīng)口藥物制劑。盡管已經(jīng)公開了本發(fā)明的優(yōu)選實施方案用于說明性的目的，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，可能存在各種改進、添加和替換而不脫離權(quán)利要求中公開的本發(fā)明的范圍和主旨。權(quán)利要求包括萘醌基化合物的微粉化粒子的藥物組合物，其中萘醌基化合物是選自由式1和式2表示的化合物中的一種或多種，或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體其中R1到R6各自獨立地為氫、羥基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、被取代的或未被取代的C1-C10烷基、被取代的或未被取代的C1-C10烯基、被取代的或未被取代的C1-C10炔基、被取代的或未被取代的C1-C10烷氧基、被取代的或未被取代的C1-C10烷氧基羰基、被取代的或未被取代的C1-C10?；?、被取代的或未被取代的C3-C8環(huán)烷基、被取代的或未被取代的C4-C10芳基、被取代的或未被取代的-(CH2)n-芳基、被取代的或未被取代的-(CH2)n-雜環(huán)基和被取代的或未被取代的-(CH2)n-10-苯基，或者其兩個取代基可以合起來形成雙鍵或被取代的或未被取代的、可是飽和的或部分或完全不飽和的C3-C6環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其中所述取代基可以是選自以下的至少之一氫、羥基、C1-C10烷基、被取代的或未被取代的C1-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基和C1-C10烷基氨基；R7到R10各自獨立地為氫、羥基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、被取代的或未被取代的C1-C10烷基、被取代的或未被取代的C1-C10烯基、被取代的或未被取代的C1-C10炔基、被取代的或未被取代的C1-C10烷氧基、被取代的或未被取代的C1-C10烷氧基羰基、被取代的或未被取代的C1-C10?；?、被取代的或未被取代的C4-C10芳基、和被取代的或未被取代的-(CH2)n-10-苯基，或者其兩個取代基可以合起來形成雙鍵或被取代的或未被取代的、可是飽和的或部分或完全不飽和的C3-C6環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其中所述取代基可以是選自以下的至少之一氫、羥基、鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10烷基氨基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8雜環(huán)烷基、C4-C10芳基和C4-C10雜芳基；X是O、S或NR’，其中R’是氫或C1-C6烷基；Y是C、S、N或O，條件是，在Y是S或O時，R5和R6不存在，和在Y是N時，R5是氫或C1-C6低級烷基且R6不存在；和m是0或1，條件是，在m是0時，與m相鄰的碳原子經(jīng)由直接鍵形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，和n是0-10的整數(shù)。FPA00001088687800011.tif,FPA00001088687800012.tif2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中X是O或S，且Y是C或O。3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中式1的化合物是式1-1的化合物或式1-2的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中，R1到R1(1、Y和m如權(quán)利要求1中的定義。4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中式1的化合物是式1-3到式1-6的化合物中的一種，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，R1到R18、X、Y和m如權(quán)利要求1中的定義。5.權(quán)利要求1到4中任一項的藥物組合物，其中R1到R6各自獨立地選自氫、羥基、鹵素、被取代的或未被取代的C1-Cltl烷基、被取代的或未被取代的C1-Cltl烯基、被取代的或未被取代的C1-Cltl烷氧基和-(CH2)n-苯基，或者R1和R2或R2和R3合起來形成雙鍵或被取代的或未被取代的C3-C6環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其中取代基是氫或C1-Cltl烷基。6.權(quán)利要求1到4中任一項的藥物組合物，其中R7到Riq各自獨立地選自氫、羥基、鹵素、被取代的或未被取代的C1-Ciq烷基和被取代的或未被取代的C1-Ciq烷氧基。7.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述萘醌基化合物為選自以下的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。8.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中萘醌基化合物的微粉化粒子的大小為90%的粒徑(X90)在Inm到30μm的范圍內(nèi)。9.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中萘醌基化合物的微粉化粒子的大小為50%的粒徑(X50)在Inm到IOym的范圍內(nèi)。10.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中藥物組合物另外包括表面活性劑。11.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中以萘醌基化合物的微粉化粒子和表面活性劑的總重量的0.1到50重量％的范圍包含所述表面活性劑。12.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中藥物組合物另外包括水溶性聚合物和/或增溶劑。13.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中藥物組合物另外包括藥學(xué)可接受的介質(zhì)和/或載體。14.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中藥物組合物是被制備為腸靶向制劑的經(jīng)口藥物組合物。15.權(quán)利要求14的藥物組合物，其中腸靶向制劑通過添加pH敏感性聚合物來制備。16.權(quán)利要求14的藥物組合物，其中腸靶向制劑通過添加可由腸特異性細菌酶分解的可生物降解的聚合物來制備。17.權(quán)利要求14的藥物組合物，腸靶向制劑通過添加可由腸特異性細菌酶分解的可生物降解的基質(zhì)來制備。18.權(quán)利要求14的藥物組合物，其中腸靶向制劑構(gòu)造為允許在預(yù)定的滯后時間之后釋放藥物的形式。19.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中通過微粉化工藝制備萘醌基化合物的微粉化粒子，所述微粉化工藝包括研磨、沉淀、高壓勻化技術(shù)或超臨界微粉化。20.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中萘醌基化合物的微粉化粒子每天給予至少超過IOmg021.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中將萘醌基化合物的微粉化粒子造粒。22.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述藥物組合物用于預(yù)防和治療選自以下的一種或多種代謝疾病、再狹窄、陽萎、前列腺疾病、高血壓、心臟疾病、腎病和青光眼、變性疾病和線粒體功能異常相關(guān)疾病。23.權(quán)利要求22的藥物組合物，其中代謝綜合癥是選自以下的一種或多種肥胖癥、月巴胖癥并發(fā)癥、肝臟疾病、動脈硬化、腦中風(fēng)、心肌梗塞、心血管疾病、缺血性疾病、糖尿病、糖尿病相關(guān)并發(fā)癥和炎性疾病。全文摘要本發(fā)明提供了通過并入某種萘醌基化合物的微粉化粒子來提高微溶性萘醌基化合物的溶解度和吸收速率而具有優(yōu)異的體內(nèi)吸收性質(zhì)的藥物組合物。文檔編號A61K31/122GK101820873SQ200880110983公開日2010年9月1日申請日期2008年10月7日優(yōu)先權(quán)日2007年10月11日發(fā)明者樸明奎,柳相國,趙仁根,郭泰煥申請人:麥仁斯有限公司;韓國煙草人參公社