專利名稱：由微粒制成的緩釋藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由用于活性物質(zhì)的緩釋的微粒制成的藥物組合物。
更準確地講，它涉及包含乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的組合物，而該共 聚物中摻入有作為活性物質(zhì)的水不溶性肽鹽。
背景技術(shù)：
以上所述的組合物在瑞士專利CH 679 207 A5中公開。 定義
在本文中，術(shù)語"微粒(microparticle)"必須理解為中位直徑小于250微 米的任何形狀的固體物體，例如微球體(microsphere)或微顆粒 (microgranule)。
表達式D (v, 0. 5)也稱"中位直徑，，，是指50 %微粒具有小于指定數(shù)值的 直徑。
因此，如果D (v，O. 5) =55微米，則50 y。的微粒具有小于55微米的直徑。
同樣，d (v，o. i)意味著io y。的微粒具有小于指定數(shù)值的直徑，d (v, 0. 9) 意味著90 y。的微粒具有小于指定數(shù)值的直徑。
所有上述數(shù)值都是通過激光衍射測量。
術(shù)語"微顆粒"指對細長的產(chǎn)品如擠出物進行碾磨操作所得的物體。
術(shù)語PLGA XX/YY指聚丙交酯乙交酯共聚物(poly (D， L lactide-co-glycolide)),其中XX代表丙交酯含量，YY代表乙交酯含量。丙交 酯/乙交酯比以摩爾百分數(shù)表示。術(shù)語"月"指28天。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目標是針對現(xiàn)有技術(shù)提出幾個改進。
這些改進之一是在至少一段覆蓋組合物注射后第6個月的時間里提供活性 物質(zhì)的持續(xù)和有效緩釋。
本著這個目的，本發(fā)明涉及由微粒制成的藥物組合物，所述微粒用于至少 在一段覆蓋所述組合物注射后第6個月的時間里緩釋活性物質(zhì)，所述組合物包 含一組由摻入有水不溶性肽鹽形式的活性物質(zhì)的PLGA類型的共聚物制成的微 粒；而且所述共聚物包含至少75 %的乳酸和0. 1-0. 9 dl/g之間的特性粘度，該 粘度是在O. 5 g/dL的聚合物濃度下在氯仿中25 ° C下測量；而且所述微粒具 有如下所定義的粒度分布
D (v， 0. 1)在10-30孩i米之間,
D (v, 0. 5)在30_70微米之間，
D (v， 0. 9)在5 0-110孩￡米之間。
在第一實施方案中，組合物由單一一組微粒組成。在這種情況中，PLGA的 丙交酯含量為至少85 %,特性粘度在0.1-0.4 dl/g之間。
用這個第一實施方案的組合物可獲得至少6個月時間的緩釋。 所述孩i粒可以是孩i球體或j效顆粒。
在第二實施方案，組合物包含一組這樣的微粒，其中PLGA的丙交酯含量為 至少85 %,特性粘度優(yōu)選在0. 5-0. 9 dl/g之間，更優(yōu)選在0. 63-0. 67 dl/g之間。
所述微?？梢允俏⑶蝮w或微顆粒。第二實施方案中定義的那組微粒，可有利地用于在至少一段從組合物注射
后第4個月開始直到第6個月的時間里，包括第6個月在內(nèi)，提供緩慢和顯著
的釋放。
在第三實施方案，藥物組合物而且包含另一組這樣的微粒，其由丙交酯含
量在70 %-80%之間、摻入有所述活性物質(zhì)的PLGA類型的共聚物制成。 兩組微?？梢砸越咏? 0: 5 0的劑量比(以肽含量表示)存在。 每組的特性粘度在0. 5-0. 9 dl/g之間。
優(yōu)選地，另一組的特性粘度在0. 60-0. 70 dl/g之間，特別是O. 65 dl/g, 而第一組的特性粘度與第二實施方案中定義的相同。 所述另 一組纟鼓?？梢允菢觟顆粒或樣i球體。 有利的是，兩組微粒都是微顆粒。
一組微粒有利的是在無溶劑工藝中將所述PLGA與所述水不溶性肽鹽混合來 獲得。
當兩組微粒都存在時， 一組可用來提供水不溶性肽鹽在組合物注射后至少 前三個月里的緩慢和顯著釋放，而另一組用于從第4個月開始的釋放。
在一個優(yōu)選的實施方案中，活性物質(zhì)是可有效用于治療前列腺癌的LHRH激 動劑曲普瑞林(以其水不溶性鹽例如雙羥萘酸鹽使用)。
LHRH激動劑曲普瑞林在注射后數(shù)小時內(nèi)以重要的立即lt量(important i隨ediate amount)釋放，然后在至少168天即6個月的長時間里顯示恒定和顯 著的釋放。


圖1顯示用實施例1的生物可降解藥物組合物獲得的LHRH激動劑曲普林血 清水平，
圖2顯示用實施例3的生物可降解藥物組合物獲得的LHRH激動劑曲普林血清水平，
圖3顯示用實施例4的生物可降解藥物組合物獲得的LHRH激動劑曲普林血 清水平。
實施例
現(xiàn)通過非限制性實施例對本發(fā)明進行說明。在以下實施例中，粘度以d 1 /g 表示，在0. 5 g/dl的聚合物濃度下測量。 實施例1
用以下工藝制備雙羥萘酸曲普瑞林微顆粒制劑。
在室溫下將大約12 % (w/w)的雙羥萘酸曲普瑞林與大約88 % (w/w)的粘度 為O. 65 dl/g的PLGA 75/25混合。將所得的混合物充分均質(zhì)，進行漸進壓縮， 同時進行漸進加熱，然后進行擠出。將擠出物切成顆粒狀物，在約 100° C的 溫度下磨碎。將磨碎后獲得的微顆粒進行篩分，低于180微米的顆粒通過篩子。 它們的大小分布定義如下
D (v, 0. 1) = 23微米
D (v， 0. 5) =55微米
D (v, 0. 9) =99微米
如下制備雙羥萘酸曲普瑞林和特性粘度為0. 68 dl/g的PLGA 85/15的微球 體制劑
在40° C的溫度下，將240 g的聚乙烯醇和11760 g的凈化水在磁力攪拌 下進行混合，制備水相。并行地，將12 g的聚合物85/15聚丙交酯乙交酯共聚 物(PLGA)在磁力攪拌下完全溶于45 g的乙酸乙酯中，制備有機相。
將3000 mg的雙羥萘酸曲普瑞林懸浮于30 g的乙酸乙酯中，置于磁力攪拌 下。將此溶液摻入到之前制備的有機相。然后將有機相與所述水相同時引入到 均質(zhì)器中。使兩相混合，旨在獲得乳狀液并使溶劑從有機相分離出來，和旨在 離析出微球體的懸浮液。
最后，過濾收獲微球體制劑，冷凍干燥。微球體具有如下定義的大小分布 D (v， 0. 1) = 15. 6微米 D (v， 0. 5) = 33. 4微米 D (v， 0. 9) = 60. 8微米
將微球體制劑與微顆粒制劑在小瓶中混合，使每種制劑的劑量比為50:50。 將混合物懸浮在適當?shù)乃越橘|(zhì)中，凍干，通過Y輻射滅菌。
所得的生物可降解藥物組合物測出純度為98. 3%,過6小時后進行體外評估 (在磷酸鹽緩沖液pH 7.4中)得出的破裂率(burst)為22.1%。
在本實施例中，對所得的藥物制劑進行體內(nèi)試驗，動物模型為大鼠。將如 上所述的制劑懸浮在注射用水中，以18 rag/kg的劑量濃度給予6只大鼠。
所述生物可降解藥物組合物的LHRH激動劑曲普瑞林在注射后數(shù)小時內(nèi)以重 要的立即數(shù)量釋放，然后在至少168天即6個月的長時間里顯示恒定和顯著的 釋放。
實施例2
按實施例1中所述制備雙羥萘酸曲普瑞林的微顆粒制劑。
用特性粘度為0. 7 dl/g的PLGA 90/10如實施例1中所述制備雙羥萘酸曲
普瑞林的微球體制劑。
微球體具有如下定義的大小分布 D (v， 0. 1) = 17. 6微米
D (v, 0. 5) = 39. 9微米
D (v， 0. 9) =84. 2微米
將微球體制劑與微顆粒制劑在小瓶中混合，使每種制劑的劑量比為50:50。 將混合物懸浮在適當?shù)乃越橘|(zhì)中，凍干，通過Y輻射滅菌。
所得的生物可降解藥物組合物測出純度為98. 3%,過6小時后進行體外評估 (在磷酸鹽緩沖液pH 7.4中)得出的破裂率為19.4°/。。
8所述生物可降解藥物組合物的LHRH激動劑曲普瑞林在注射后數(shù)小時內(nèi)以重 要的立即數(shù)量釋放，然后在至少168天即6個月的長時間里顯示恒定和顯著的 釋放。
實施例3
按實施例1中所述制備雙羥萘酸曲普瑞林的微顆粒制劑。 用特性粘度為0. 66 dl/g的PLGA 85/15如實施例1中所述制備另一微顆粒 制劑。
在室溫下將大約20% (w/w)的雙羥萘酸曲普瑞林與大約80% (w/w)的PLGA 85/15混合。將所得的混合物充分均質(zhì)，進行漸進壓縮，同時進行漸進加熱，然 后進行擠出。將擠出物切成顆粒狀物(pellet),在約 100° C的溫度下磨碎。 將磨碎后獲得的微顆粒進行篩分，低于180微米的顆粒通過篩子。它們的大小 分布定義如下
D (v， 0. 1) = 20. 5微米
D (v， 0. 5) = 51. 7《效米
D (v， 0. 9) = 96. 9微米
將兩種微顆粒制劑在小瓶中混合，使每種制劑的劑量比為50:50。將混合物 懸浮在適當?shù)乃越橘|(zhì)中，凍干，通過Y輻射滅菌。
所得的生物可降解藥物組合物測出純度為98. 8%，過6小時后進行體外評估 (在磷酸鹽緩沖液pH 7. 4中)得出的破裂率為45. 0%。
在本實施例中，對所得的藥物制劑進行體內(nèi)試驗，動物模型為大鼠。將如 上所述的制劑懸浮在注射用水中，以18 mg/kg的劑量濃度給予6只大鼠。
所述生物可降解藥物組合物的L服H激動劑曲普瑞林在注射后數(shù)小時內(nèi)以重 要的立即數(shù)量釋放，然后在至少168天即6個月的長時間里顯示恒定和顯著的 釋放(參見圖2)。實施例4
如下制備雙羥萘酸曲普瑞林和特性粘度為0.18 dl/g的PLGA 95/5的微球 體制劑
在40° C的溫度下，將800 g的聚乙烯醇和40 L的凈化水在磁力攪拌下進 行混合，制備水相。并行地，將80 g的PLGA 95/5在磁力攪拌下完全溶于334 g 的乙酸異丙酯中，制備有機相。
將20 g的雙羥萘酸曲普瑞林懸浮于100 g的乙酸異丙酯中，置于磁力攪拌 下。將此溶液摻入到之前制備的有機相。然后將有機相與所述水相同時引入到 均質(zhì)器中。使兩相混合，旨在獲得乳狀液并使溶劑從有機相分離出來，和旨在 離析出微球體的懸浮液。
最后，過濾收獲微球體制劑，冷凍干燥。
微球體具有如下定義的大小分布
D (v， 0. 1) = 17, 8微米
D (v, 0. 5) = 37. 1微米
D (v， 0. 9) = 74. 8樣i米
將此微球體制劑懸浮在適當?shù)乃越橘|(zhì)中，凍干，通過Y輻射滅菌。
所得的生物可降解藥物組合物測出純度為99. 2%,過6小時后進行體外評估 (在磷酸鹽緩沖液pH 7. 4中)得出的破裂率為10. 9%。
在本實施例中，對所得的藥物制劑進行體內(nèi)試驗，動物模型為大鼠。將如 上所述的制劑懸浮在注射用水中，以18 mg/kg的劑量濃度給予6只大鼠。
所述生物可降解藥物組合物的LHRH激動劑曲普瑞林在注射后數(shù)小時內(nèi)以重 要的立即數(shù)量釋放，然后在至少168天即6個月的長時間里顯示恒定和顯著的 釋放(參見圖3)。實施例5
為了提高患者依從性和方便性，本發(fā)明人還開發(fā)了前面實施例3中所定義 的、容許每6個月(24個星期)注射一次的制劑。本實施例中所討論的研究調(diào)查 了在120名晚期前列腺癌患者中連續(xù)兩次肌肉內(nèi)注射雙羥萘酸曲普瑞林22. 5 mg 后，此制劑的功效和安全性。在48周時間里進行每周四次的睪酮評估。
在第29天，97. 5%的患者中血清睪酮濃度降到去勢水平(< 1. 735腦1/L), 且93%的患者從第8周到第48周保持去勢。免于去勢的患者每8人中有5人僅 單獨出現(xiàn)睪酮超限，無PSA (前列腺特異性抗原)升高，這表明功效得到保持。 這些單獨的超限中只有 一 個是真實的第二次注射后"慢加急性 (acute-on-chronic)，，現(xiàn)象。
PSA從基線值的中位數(shù)相對下降，在第24周為96. 9%，在第48周為96. 4%, 此時80. 9%的患者具有正常的PSA。
AE (不利事件)的類型和發(fā)生率與注冊的曲普瑞林制劑所觀察到的相當。和 其他的GnRH激動劑一樣，最常見的藥物相關(guān)AE是陣發(fā)性皮膚熾熱感(hot flush) (71. 7%的患者)。所研究的藥物局部耐受性很好。
以上討論的研究顯示，曲普瑞林"6個月"制劑在晚期前列腺癌患者中引起 化學去勢是有效而且安全的。這個新型的便利制劑僅需要每24周注射一次，卻 顯示出與市售的"l個月"制劑和"3個月"制劑相當?shù)墓πШ桶踩浴?br> 權(quán)利要求
1.一種由微粒制成的藥物組合物，所述微粒用于至少在一段覆蓋所述組合物注射后第6個月的時間里緩釋活性物質(zhì)，所述組合物包含一組由摻入有水不溶性肽鹽形式的活性物質(zhì)的PLGA類型的共聚物制成的微粒，；而且所述共聚物包含至少75％的乳酸和0.1-0.9dl/g之間的特性粘度，該粘度是在0.5g/dL的聚合物濃度下在氯仿中25℃下測量；而且所述微粒具有如下所定義的粒度分布D(v，0.1)在10-30微米之間，D(v，0.5)在30-70微米之間，D(v，0.9)在50-110微米之間。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述乳酸的量為至少85 %。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述特性粘度在O. 1-0. 4 dl/g之 間。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述特性粘度在O. 55-0. 75 dl/g 之間，更優(yōu)選在0. 63-0. 67 dl/g之間。
5. 沖艮據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的藥物組合物，其中所述微粒是微球體。
6. 根據(jù)前迷權(quán)利要求1-4中任一項的藥物組合物，其中所述微粒是微顆粒。
7. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的藥物組合物，所述藥物組合物而且包含另70 80°/。之間。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其中所述另一組的特性粘度在0. 60-0. 70 dl/g之間。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，其中所述另一組的微粒是微顆粒。
10. 才艮據(jù)前述權(quán)利要求7-9中任一項的藥物組合物，其中所述兩組的劑量 比為50: 50。
11. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的藥物組合物，其中至少一個所述組的微粒是通過在無溶劑工藝中將所述PLGA與所述水不溶性肽鹽混合來獲得。
12. 權(quán)利要求l-6中任一項所定義的藥物組合物用于在一段至少從所述組 合物注射后第4個月開始直到第6個月的時間里，包括第6個月在內(nèi)，緩慢釋 放水不溶性肽鹽的用途。
13. 才艮據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中所述一段時間從所述組合物注射后第1個月開始。
14. 根據(jù)權(quán)利要求12或13的用途，其還包括權(quán)利要求7-11中任一項所定 義的另一組微粒的用途，所述另一組微粒被設(shè)計成在所述組合物注射后至少前3 個月里釋放所述水不溶性肽鹽。
15. 根據(jù)前述權(quán)利要求1-11中任一項的組合物用于制備前列腺癌治療藥物 的用途，其特征在于所述組合物每6個月給予一次。
全文摘要
一種由微粒制成的藥物組合物，所述微粒用于至少在一段覆蓋所述組合物注射后第6個月的時間里緩釋活性物質(zhì)，所述組合物包含一組由PLGA類型的共聚物制成的微粒，所述微粒摻入有水不溶性肽鹽形式的活性物質(zhì)；而且所述共聚物包含至少75％的乳酸和0.1-0.9dl/g之間的特性粘度，該粘度是在0.5g/dL的聚合物濃度下在氯仿中25℃下測量；而且所述微粒具有如下所定義的粒度分布D(v，0.1)在10-30微米之間，D(v，0.5)在30-70微米之間，D(v，0.9)在50-110微米之間。
文檔編號A61K38/09GK101677959SQ200880018833
公開日2010年3月24日 申請日期2008年6月6日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月6日
發(fā)明者B·迪克雷, C·科迪, F·埃姆戈特那, 帕特里克·伽羅斯特, 瑪麗-安妮·巴德特, 艾嘉·倫德斯特姆, 赫維·伯切特 申請人:德比歐藥物研究有限公司