專利名稱：：用作酪氨酸酶抑制劑的新型4-苯基-咪唑-2-硫酮、它們的制備方法和它們在人類藥物和...的制作方法用作酪氨酸酶抑制劑的新型4-苯基-咪唑-2-硫酮、它們的制備方法和它們在人類藥物和化妝品中的用途本發(fā)明涉及作為工業(yè)和有益產(chǎn)品的新型4-苯基-咪唑-2-硫酮化合癥的藥物組合物或者化妝品組合物中作為酪氨酸酶抑制劑的用途。皮膚(特別地人類皮膚)的色素沉著由通過樹狀細胞、黑素細胞的黑色素合成而產(chǎn)生。黑素細胞包含細胞器(被稱為黑素體)，該細胞器將黑色素轉(zhuǎn)移到角化細胞的上層，其然后通過表皮的分化被轉(zhuǎn)運至皮膚的表面。在黑色素生成酶中，酪氨酸酶是催化該黑色素合成的頭兩個步驟的關(guān)鍵酶。酪氨酸酶的純合突變導(dǎo)致I型眼皮白化，其特征為完全沒有黑色素的合成。為了治療由黑色素產(chǎn)生的增加而導(dǎo)致的色素沉著病癥(對于這種疾病沒有治療滿足病人和皮膚科醫(yī)生的所有期望的治療)，開發(fā)新型方法被證明是重要的。已知的皮膚亮白化合物的大多數(shù)是苯酴/鄰苯二酚。這些化合物抑制酪氨酸酶但是它們中大多數(shù)對于黑素細胞，由于導(dǎo)致醌(對毒性負責)形成的氧化現(xiàn)象，是細胞毒性的。這種毒性作用具有引起永久的皮膚脫色素的風(fēng)險。然而本申請人公司現(xiàn)在已經(jīng)出人意料地和令人驚訝地發(fā)現(xiàn)具有4-笨基-咪唑-2-硫酮結(jié)構(gòu)的新型化合物顯示出非常好的對酶酪氨酸酶的抑制活性和非常低的細胞毒性。這些化合物可應(yīng)用于人類藥物，特別地在皮膚病學(xué)中和在化妝品領(lǐng)域中。在已知的咪唑-2-硫酮衍生物中，一些已經(jīng)被描述為具有抗炎性能OS.尸/zam2.Bi/〃.，1984,32，7,2536-2543).其它已經(jīng)在專利US4798843中被報道為多巴胺-|3-羥化酶的抑制劑。在該專利中描述的化合物對于預(yù)防胃潰瘍是有效的。其它咪唑-2-硫酮還被描述為在H3受體拮抗劑合成中的反應(yīng)中間體7(MMo門F.5ora7/，C.^SV/va，&Arrara，尸.CWvwv'，尸.K/7"zz/',K及TeWa，丄A^d.C/zem.,1997，40,2471-2578).還有其它已經(jīng)在專利WO2006019962中,皮描述為TLR和TNF-a調(diào)諧劑。在該專利中，要求保護的化合物用于治療IBD(炎癥性腸病)和腸胃病狀。專利EP131973還教導(dǎo)一些源自咪唑-2-硫酮的化合物作為用在治療潰瘍中的胃酸分泌抑制劑的用途。專利JP05132422公開了一些咪唑-2-硫酮作為酪氨酸酶抑制劑的用途。然而，在該文件中沒有描述在4位用芳基取代的咪唑-2-硫酮衍生物。對于4-芳基-咪唑-2J危酮結(jié)構(gòu)的化合物沒有顯示出酪氨酸酶的抑制活性。事實上，申請人公司已經(jīng)出人意料地和令人驚訝地發(fā)現(xiàn)某些4-苯基_，朱唑_2-石充酮結(jié)構(gòu)的化合物(本發(fā)明的目的)顯示出比專利JP05132422的化合物大得多的酪氨酸酶的抑制活性。因此，本發(fā)明涉及以下通式(I)的化合物(I)其中a)當R2=H時，那么Rl代表-C2-C7烷基，而異丙基、正-丙基和叔丁基除外，-幾甲基、三氟曱氧基、二氟甲氧基，-C3-C7環(huán)烷基，該環(huán)的碳原子之一可任選地被氧或者疏原子替代,-C4-C9環(huán)烷基烷基，-嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基或者N-甲基哌嗪基，-羧基-Cl-C4烷氧基羰基，或者-C2-C6烷氧基，而正丁氧基除外，b)當RbH時，那么R2代表-Cl-C7烷基，-三氟曱氧基、二氟曱氧基、氰基，-C3-C7環(huán)烷基，該環(huán)的碳原子之一可任選地被氧或者硫原子替代，-C4-C9環(huán)烷基烷基，-Cl-C4烷氧基羰基，-Cl-C6烷氧基，而正丙氧基除外，c)當R2位于相對于Rl的鄰位時，那么Rl和R2，相同的或不同的，代表C1-C5烷基，或者可以形成5或者6邊的烴環(huán)，理解的是，1或者2個碳原子可以任選地被1或者2個氧原子替代，以及它們的鹽和互變異構(gòu)形式。更特別地，本發(fā)明涉及如上面所定義的通式(I)化合物，其中當R2在相對于R1的鄰位時，那么R1和R2，相同的或不同的，代表C1-C5烷基或者可以形成5或者6-邊的烴環(huán)，其中1或者2個碳原子可以任選地被1或者2個氧原子替代。更具體地，本發(fā)明涉及如上面所定義的化合物，特征在于，當R2在相對于R1的鄰位時，那么R1和R2，相同的或不同的，代表C1-C5烷基或者可以形成5或者6邊的烴環(huán)。本發(fā)明還涉及如上面所定義的式(I)化合物、它們的鹽或者它們的互變異構(gòu)形式用于制備藥物組合物的用途，該藥物組合物用于治療或者預(yù)防色素沉著過度病癥。互變異構(gòu)形式可以用下列方式表示(I)(la)(Ib)在通式(I)化合物與可藥用酸的加成鹽中，優(yōu)選地可以提到與有機酸或者與無機酸的鹽。9合適的無才幾酸為例如氬囟酸，如鹽酸或者氫溴酸、石充酸或者硝酸。合適的有機酸為例如苦味酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸或者三氟曱烷磺酸。通式(I)的化合物還可以與水或者與溶劑的水合物或者溶劑化物的形式存在。異丙醇，或者水。根據(jù)本發(fā)明，"C3-C7環(huán)烷基"表示包含3-7個碳原子的飽和環(huán)烴鏈。優(yōu)選地，C3-C7環(huán)烷基選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。根據(jù)本發(fā)明，"C1-C7烷基"表示包含1-7個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴鏈。優(yōu)選地，該C卜C7烷基選自曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基。，根據(jù)本發(fā)明，C2-C7烷基表示包含2-7個碳原子的飽和的直鏈或支鏈的烴鏈。優(yōu)選地，該C2-C7烷基選自乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基。根據(jù)本發(fā)明，"C4-C9環(huán)烷基烷基"表示包含4-9個碳原子的被環(huán)烷基取代的直鏈或支鏈的飽和烴鏈。優(yōu)選地，該C4-C9環(huán)烷基烷基選自環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基曱基和環(huán)己基乙基。根據(jù)本發(fā)明，Cl-C4烷氧基羰基表示被直鏈或支鏈的包含1-4個碳原子的飽和烴鏈取代的羧基。優(yōu)選地，該C1-C4烷氧基羰基選自甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和丁氧基羰基。根據(jù)本發(fā)明，C2-C6烷氧基表示被包含2-6個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴鏈取代的氧原子。優(yōu)選地，C2-C6烷氧基選自乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。根據(jù)本發(fā)明，Cl-C6烷氧基表示被包含1-6個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴鏈取代的氧原子。優(yōu)選地，Cl-C6烷氧基選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選的通式(I)的化合物為這樣的化合物，其中-R2^戈表氫和-R1代表C2-C7烷基，而異丙基、正-丙基和叔丁基除外，或者C3-C7環(huán)烷基，或者C4-C9環(huán)烷基烷基。根據(jù)本發(fā)明，更特別優(yōu)選的通式(I)化合物為這樣的化合物，其中-Rl代表氬和-R2代表C1-C7烷基、C3-C7環(huán)烷基或者C4-C9環(huán)烷基烷基。在本發(fā)明范圍內(nèi)的式(I)化合物中，特別地可以提到以下化合物-4--4--4-_4--4-一4--4-_4--4-一4--4-一4--4--4--4--3--4-一4--4--4-_4--4--4--4--4--4--4-4-戊基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮3-羧基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮4-羧基-苯基)-l，3-二氫咪唑-2-硫酮4-環(huán)己基-苯基)-l,3-二氬咪唑-2-硫酮4-N-嗎啉-4-基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮2-硫代-2,3-二氳-lH-咪唑-4-基)苯甲酸甲酯4-羥甲基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮4-三氟曱氧基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮4-二氟甲氧基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮3-丁氧基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮3-曱氧基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮2-曱基-苯基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮2-曱氧基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮3-甲基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮3-三氟曱氧基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮2-硫代-2,3-二氫-1&咪唑-4-基)千腈4-異丁基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮4-乙基-苯基)-1,3-二氫咪唑-2-硫酮3-乙基-苯基)-l，3-二氫咪唑-2-硫酮3,4-二甲基-苯基)-1,3-二氫咪唑-2-硫酮4-環(huán)戊基-苯基)-1,3-二氫咪唑-2-硫酮3-環(huán)戊基-苯基)-1,3-二氫咪唑-2-硫酮3-環(huán)己基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮5,6,7,8-四氫-萘-2-基)-1,3-二氫咪唑-2-疏酮茚一5-基-l,3-二氫咪唑-2-硫酮2,3-二氫、苯并呋喃-5-基)-1,3-二氪咪唑-2-硫酮2,3-二氫-苯并[1,4]二哺英-6-基)-1,3-二氫咪唑-2-硫酮-4-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1，3-二氫咪唑-2-硫酮-4-[4-(四氫吡喃-4-基-苯基]-l,3-二氫咪唑-2-硫酮一4-[3-(四氫吡喃-4-基-苯基]-l,3-二氫咪唑-2-硫酮一4-(3,4-二乙基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮一4-(3-乙基-4-異丙基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮一4-(4-乙基-3-異丁基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮-4-(3,4-二乙基-苯基)-1,3-二氬咪唑-2-硫酮鹽酸鹽通式(I)的化合物根據(jù)在圖1和圖2中表示的一般反應(yīng)流程進行制備。通過使用圖1的反應(yīng)流程(方法A:步驟a)，使可商業(yè)獲得的或者根據(jù)傳統(tǒng)合成方法(W.D.Langley，Org.Synth.I,122(1932))制備的通式(1)的a-溴酮(1)與例如氧化劑(如N-氧化吡啶)反應(yīng)以產(chǎn)生相應(yīng)的中間產(chǎn)物乙二醛(ChandrasekharS.;SridharM.;TetrahedronLett.2000,41(28),5423-5425)。在酸性介質(zhì)中對粗制反應(yīng)產(chǎn)物進行環(huán)化反應(yīng)(使用曱搭和羥胺)以得到通式(2)的化合物(Akagane,K.;Allan,G.G.;Chem.Ind.(London),1974,38)。(2)通式(2)化合物可以與例如硫代金剛烷酮反應(yīng)(步驟b)以得到通式(3)的4b合物(Mloston,G.;Gendek,T;Heimgartner,H.;Helv.Chim.Acta,1998,81(9),1585-1595)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(3)(I)化合物(Mattingly，P.G.;MillerMJ.;丄Org.C7^m.，1980,45(3),410)。通過使用圖2的反應(yīng)流程(方法B:步驟a),使通式(l)的a-溴酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(1)在乙腈中與例如二甲酰胺鈉反應(yīng)(Yinglin，H.;Hongwen,H.;^W/z^^,1990,615),以在例如用鹽酸水解該粗制反應(yīng)產(chǎn)物(Ying-Lin,H.;Hong誦Wen,H.H.;r"ra/^t/ro",1989,30,5285)后得到通式(4)的乙酰胺鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(4)通式(4)的化合物的環(huán)化反應(yīng)(使用硫氰酸鉀)(步驟b)可以獲得通式(1)的口米哇-2-石克酮(Mor，M.;Bordi，F(xiàn).;Silva，C.;Rivara，S.;Cdvori,P.;Plazzi，P.V.;Ballabeni,V.;Caretta，A.;Barocelli,E.;Impicciatore,M.;Carmpt,P.-A.;Testa，B.,丄Mec/.C/ze肌，1997,40(16),2571-2578).有利地，本發(fā)明的化合物具有對酪氨酸酶小于或等于10|LlM，更特別地小于或等于l^M的IC50值(抑制50%酶活性的劑量)。本發(fā)明目的因此為至少一種如上面所定義的通式(I)化合物用于制備藥物組合物或者化妝品組合物的用途，其中所述化合物具有酪氨酸酶的抑制活性。本發(fā)明還涉及選自式(I)化合物(由于其在治療和/或預(yù)防色素沉著性病癥的用途)的產(chǎn)品。本發(fā)明還涉及治療處理或者化妝處理方法，包括給藥包含所述化合物的藥物組合物或者化妝品組合物作為酪氨酸酶抑制劑。本發(fā)明的還涉及如上面所定義的通式(I)化合物用于制備藥物的用途，所迷藥物用來治療色素沉著性病癥，特別地色素沉著過度病癥。事實上，根據(jù)本發(fā)明使用的化合物特別地適合于治療和/或預(yù)防色素沉著性病癥，如黑斑病、褐黃斑、斑痣、老年斑、與光致老化有關(guān)的不規(guī)則色素沉著過度、雀斑、炎癥后色素沉著過度(由于擦傷和/或燒傷和/或疼痕和/或皮膚病和/或接觸過敏引起的)；痣、遺傳性色素沉著過度、新陳代謝或者藥物起因的色素沉著過度、黑素瘤或者任何其它色素沉著過度的損害。本發(fā)明的還一目的是特別地用于治療上述病癥的藥物組合物，其包含，在與被選擇用于該組合物的給藥方法相容的可藥用賦形劑中，至少一種通式(I)化合物，該化合物為其互變異構(gòu)形式中一種或者其與可藥用酸的鹽形式中一種。"可藥用的賦形劑"理解為與皮膚、粘膜和表皮性組織相容的介質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的組合物可以通過局部途徑進行給藥。優(yōu)選地，藥物組解為^示在皮膚或者l膜上給藥。、'^'通過局部途徑，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物更特別地用于治療皮膚和粘膜并且可以以液體、糊狀或者固體形式存在，更特別地以軟膏、乳膏、乳劑、油膏、粉末、浸漬墊、合成洗滌劑、溶液、凝膠、噴霧、泡沫、懸浮液、條狀物、洗發(fā)水或者洗滌基料(baseslavantes)形式存在。它還可以以微球體或者納米球的懸浮液形式或者可以控制釋放的脂類或者聚合物嚢形式或者聚合物或者凝膠貼片的形式存在。0.001重量％-10重量％，優(yōu)選地0.01重量％-5重量％濃度的本發(fā)明化合物。根據(jù)本發(fā)明的通式(I)化合物還可用于化妝品領(lǐng)域，特別地用于抗曰光的有害方面保護，用于預(yù)防和/或?qū)蛊つw和表皮性組織的光致老化或者年代(ch訓(xùn)ologique)老化。本發(fā)明的另一目的因此是化妝品組合物，其包含，在可用于化妝品的賦形劑中，至少一種通式(I)化合物。"可用于化妝品的賦形劑"理解為表示與皮膚、粘膜和表皮性組織相容的介質(zhì)。本發(fā)明的另一目的是式(I)化合物或者包含至少一種通式(I)化合物的組合物的化妝品用于預(yù)防和/或處理皮膚老化病征的化妝用途。本發(fā)明的另一目的是式(I)化合物或者包含至少一種通式(I)化合物的組合物用于身體或毛發(fā)衛(wèi)生的化妝用途。根據(jù)本發(fā)明的化妝品組合物，在可用于化妝品的賦形劑中，包含通式(I)化合物或者它的互變異構(gòu)形式的一種或者它與可藥用酸的鹽的一種，其可以特別地以乳膏、乳劑、凝膠、微球體或者納米球或者脂類或者聚合物嚢的懸浮液、浸漬墊、溶液、噴霧、泡沫、條狀物、皂、洗滌基料或者洗發(fā)水的形式存在。的總重量的oioi重量％-3i:量。/。。、'、'''，如上所述的藥物組合物和化妝品組合物另外可以包含惰性添加劑或甚至藥效動力學(xué)活性劑(對于其涉及藥物組合物時)或者這些添加劑的組合，特別地-潤濕劑；-味道改善劑；-防腐劑，如對羥基苯甲酸酯；-穩(wěn)定劑；-濕度調(diào)節(jié)劑；-pH調(diào)節(jié)劑；-'滲透壓改善劑(agentmodificateurspressionosmotique);-乳化劑；-UV-A和UV-B遮蔽劑；-抗氧化劑，如a-生育酚、丁基-羥基-茴香醚或者丁基-羥基-甲苯、超氧物歧化酶或者泛醌醇；-潤膚劑；-保濕劑，如甘油、PEG400、硫代嗎啉酮(thmmorpholinone)和它的衍生物或者脲；-抗皮脂溢劑或者抗痤瘡劑，如S-羧甲基半胱氨酸、S-千基-半胱胺，它們的鹽或者它們的衍生物，或者過氧化苯甲酰。當然，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將注意選擇任選的待加入到這些組合物中的一種或多種化合物以使固有地附于本發(fā)明的有利性能不被或基本上不被所設(shè)想的加入所影響?，F(xiàn)在作為舉例說明并不具有任何限制特征，將給出獲得根據(jù)本發(fā)明的通式(I)化合物的幾個實施例，這些化合物和各種基于上述化合物的配制劑的生物活性結(jié)果。方法A實施例1:4-(4-戊基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮(方法A)3-氧-(4,5)-(4-戊基-苯基)咪唑-l-醇在0。C將7g(74毫摩爾，2當量)N-氧化吡啶加入到10g(37毫摩爾，1當量)商品化的2-溴代4-戊基-苯基乙酮在100ml甲醇中的的溶液中。在環(huán)境溫度下，攪拌該反應(yīng)混合物48小時。力口入4.2ml(55.5毫摩爾，1.5當量)37。/o甲醛溶液以及5.6g鹽酸羥胺在12ml水中的溶液。滴加4ml濃鹽酸然后在環(huán)境溫度攪拌該反應(yīng)混合物48小時。然后用氫氧化鈉溶液中和該反應(yīng)混合物(pH-5)。濾出形成的沉淀然后用二乙醚沖洗。獲得6.4g米色粉末形式的3-氧-(4,5)-(4-戊基-苯基)咪唑-l-醇。產(chǎn)率=70%。iHNMR(DMSO，1滴D^O,400MHz):0.86(t,3H,J=7Hz,CH3);1.30(m,4H,CH2);1.60(m,2H,CH2);2.63(t,2H,J-7Hz,CH2);7.33(d,2H,J=8Hz,ArH);7.70(d，2H，聲8Hz,ArH);8.13(s,1H,CH);9.78(s,1H，CH).1_羥基_(4,5)_(4-戊基-苯基)-1,3-二氫-咪唑-2-硫酮在環(huán)境溫度下將2g(12.1毫摩爾，1.5當量)硫代金剛烷酮在4ml二氯曱烷中的懸浮液加入到2g(8.1毫摩爾，1當量)3-氧-(4,5)-(4-戊基-苯基)咪喳-l-醇在20ml曱醇中的懸浮液。在環(huán)境溫度下，攪拌該反應(yīng)混合物1618小時。濾出形成的沉淀然后蒸發(fā)濾液。在庚烷/乙醇混合物中重結(jié)晶獲得的固體收集i.ig包含兩種l-羥基-(4,5)-(4、戊基-苯基)-l,3-二氫-咪唑-2^危酮異構(gòu)體的白色粉末。產(chǎn)率=53%工HNMR(DMSO，400MHz):0.83(t,3H,"Hz,CH3);1.30(m,4H,CH2);1.57(m，2H,CH2);2.55(t,2H,J=7Hz,CH2);7.13+7.71(2s,1H,CH);7.19+7.23(2d,2H,J:8Hz,ArH);7.55+7.58(2d,2H,J^8Hz,ArH);11.5+11.7(2s,1H,OH);12.3+12.6(2s,1H,NH).4-(4-戊基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮在環(huán)境溫度下將2.7ml(7.18毫摩爾，2當量)三氯化鈦在2N鹽酸中的30%溶液加入到在50ml曱醇中的0.9g前述混合物中。在環(huán)境溫度下，攪拌該反應(yīng)介質(zhì)16小時。用2N氫氧化鈉溶液石咸化該混合物然后用乙酸乙酯進行萃取。該有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鈉上進行干燥并且蒸發(fā)。獲得450mg4-(4-戊基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮。產(chǎn)率=53%!HNMR(DMSO,400MHz):0.83(t，3H,./=7Hz,CH3);1.30(m,4H，CH2);1.57(m,2H，CH2);2.55(t，2H,,/=7Hz,CH2);7.19(d，2H,J=8Hz,ArH);7.33(s,1H,CH);7'57(d,2H，《/=8Hz,ArH);12.1(s，1H，NH);12.5(s,1H,NH).13CNMR(DMSO,100MHz):17.6,25.6,34.1,34.5,38.4,115.2,127.5,129.5,132.3,132.8,145.2,165.0以下化合物以與實施例1類似方式獲得。實施例2:4-(3-羧基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮(方法A)HNMR(DMSO，400MHzV7.51(m,2H,CH&ArH);7.80(d，1H,7=8Hz，ArH);7.91(d,1H,聲8Hz,ArH);S.26(s,H,ArH);12.2(s,1H，NH);12.7(s,1H,NH);13.2(s，1H,COOH).13CNMIUDMSO,訓(xùn)MHz):116.8,128.4,131.6,131.7，131.8，132.4,132.8，135.2,165.6,170.7.實施例3:4-(4-羧基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮(方法A)^NMRODMSO,400MHz):7.60(s,1H,CH);7.80(d,2H,^^8Hz,ArH);7.95(d,2H,J=8Hz，ArH);12.3(s,1H,麗)；12.7(s,1H,NH);13.0(s,1H,COOH).13CNMR(DMSO,100MHz):118.0,127.3，131.76，132.6，133.5,136.0，166.1,170.5.實施例4:4-(4-環(huán)己基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮(方法A)^NMR(DMSO,400MHz):1.37(m,4H,CH2);1.76(m,6H，CH2);2.48(m,1H,CH);7.21(d,2H,J=8Hz,ArH);7.32(s,1H,CH);7.58(d,2H,/:8Hz,ArH);12.1(s,1H,NH);12.5(s，1H，NH).13CNMR,SO，歸MHz):25.9,26.6,34.2,43.8,111.9,124.4,126.1,127.6,129.8,147.5,161.3.實施例5:4-(4-(N-嗎啉-4-基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮(方法A)^麗R(DMSO，400MHz):3.13(m,4H，CH2);3.74(m,4H,CH2);6.95(d,2H,J:8Hz,ArH);7.21(s,1H,CH);7.54(d，2H，《/=8Hz，ArH);12.0(s，1H，NH);12.3(s,1H,NH).13CNMR(DMSO,100MHz):48.5,66.5，110.6,115.4,119.6,125.3,129.8,150.6,161.2.實施例6:4-(2-硫代-2,3-二氫-lH-咪唑-4-基)苯甲酸甲酯(方法A)丄H畫R(DMSO，400MHz):3.85(s，3H,OCH3);7.63(s,1H,CH);7.82(d,2H,HHz,ArH);7.94(d,2H,J:8Hz,ArH);12.3(s,1H,麗)；12.7(s,1H,NH).13CNMR(DMSO,100固z):55.8,118.2,127.4,131.3,131.6,133.4,136.4,166.2,169.4.實施例7:4-(4-(羥甲基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮(方法A)在環(huán)境溫度下，將318mg(1.36毫摩爾，1當量)4-(2-硫代-2,3-二氫-lH-咪唑-4-基)苯甲酸甲酯(實施例6)在5ml四氫呋喃中的懸浮液慢慢地加到120mg(5.6毫摩爾，4當量)硼氫化鋰在3ml四氪呋喃中的懸浮液中。在70。C攪拌該反應(yīng)混合物8小時。將該反應(yīng)混合物傾倒在冰凍水上然后用乙酸乙酯萃取。殘留物在硅膠上進行色譜分離(二氯甲烷/甲醇9/1)。獲得100mg4-(4-(羥甲基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮。產(chǎn)率=36%.&麗R(DMSO，400MHz):4.54(s，2H，CH2);5.26(s，1H，OH);7.33(d,2H,J-8Hz,ArH);7.42(s,1H,CH);7.68(d,2H,聲8Hz,ArH);12.2(s,1H,麗)；12.6(s,1H,NH).13CNMR(DMSO,100MHz):63.0，112.3,124.4,127.3,129.5,142.1,162.0.方法B實施例8:4-(4-(三氟甲氧基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫S同(方法B)2-氨基-1-(4-(三氟曱氧基-笨基)乙酮鹽酸鹽將325mg(3.4毫摩爾，1.2當量)二曱酰胺鈉加入到800mg(2.82毫摩爾，1當量)的4-(三氟曱氧基)苯曱酰曱基溴在10ml乙腈中的溶液中。在環(huán)境溫度下，攪拌該反應(yīng)混合物3天。過濾反應(yīng)混合物然后蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶于9mllM鹽酸溶液(在乙醇中)中然后在環(huán)境溫度攪拌16小時。在原材料消失后，通過加入二乙醚沉淀2-氨基-l-(4-(三氟甲氧基-苯基)乙酮鹽酸鹽。收集490mg白色粉末。產(chǎn)率=68%.iH麗R(DMSO，權(quán)MHzV4.61(s，2H，CH2);7.58(d，2H,J-8Hz,ArH);8.16(d,2H，J=8Hz，ArH);8.51(s,3H,NH3).4-(4-(三氟甲氧基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮在lml2M鹽酸溶液存在下，將490mg(1.89毫摩爾，l當量)2-氨基-1-(4-(三氟甲氧基-苯基)乙酮鹽酸鹽和320mg(8.62毫摩爾，4.5當量)異疏氰酸鉀溶于5ml水中。在IO(TC攪拌該反應(yīng)混合物16小時。加入320mg(8.62毫摩爾，4.5當量)異硫氰酸鉀并且在100。C攪拌該反應(yīng)混合物16小時。過濾該介質(zhì)然后用水洗滌固體。收集320mg4-(4-(三氟曱氧基-苯基)-l,3-二氬咪唑-2-硫酮。產(chǎn)率=64%!HNMR(DMSO，400MHz):7.36(d,2H，J-8Hz,ArH);7.44(s,1H，CH);7.75(d，2H,</=8Hz,ArH);12.2(s，1H,NH);12.7(s,1H，NH).13CNMR(DMSO,100MHz):113.6,120.5(d,J=260Hz),122.0,126.1,128.2,128.3,147.6，162.6.以下化合物以與實施例8類似方式獲得實施例9:4-(4-(二氟甲氧基-苯基)-l,3-二氳咪唑-2-硫S同(方法B)!H麗R(DMSO,400MHz):7.13(d,2H,/二8Hz,ArH);7'20(t,J=74Hz，1H,CHF2);7.32(s,1H,CH);7.66(d,2H,J=8Hz,ArH);12.1(s,IH,NH);12.5(s，1H，NH).13CNMR(DMSO,100MHz):112.7,116.7(t,J=255Hz),119.5，125.9,128.5,150.3,162.3.實施例10:4-(3-丁氧基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮(方法B)!HNMR(DMSO，400MHz):0.95(t,3H,"Hz,CH3);1.44(m,4H，CH2);1.69(m,4H,CH2);4'00(t,2H,J:7Hz，CH2);6.80(d，1H，J^8Hz,ArH);7.23(m,3H,ArH&CH);7.44(s,IH,ArH);12.1(s,1H，NH);12.5(s，IH,NH).13CNMR(DMSO,100MHz):14.2,19.2,31.2，67.6,109.9,112.8,114.2,116.5,129.4,130,0,130.3,159.6，162.0.實施例11:4-(3-甲氧基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮(方法B)iHNMR(DMSO，400MHz):3.79(s，IH,CH3);6.82(d，IH,J-8Hz,ArH);7.23(m,3H,ArH&CH);7.44(s,IH,ArH);12.1(s，1H，NH);12.6(s,1H，NH).]3C麗R(DMSO,100MHz):55.6,109.5,13.0,113.7，116.7，129.3，130.0,130.3,160.1,162.0.實施例12:4-(2-曱基-苯基)-l，3-二氫咪唑-2-硫酮(方法B)HNMR(DMSO,400固z):2.34(s,3H,CH3);7.00(s,IH,CH);7.23(m,3H，3ArH);7.40(d,IH,J=8Hz,ArH);12.1(s，IH,NH);12.3(s，IH,NH).13CNMR(DMSO,100MHz):21.3，114.7，126.4,128.2,128.3,128.4，128.5,131.2,135.5,161,5.實施例13:4-(2-曱氧基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮(方法B)!HNMR(DMSO，400MHz):3.89(s，3H，OCH3);6'97(t，1H，J^8Hz,ArH);7.09(d，1H,J=8Hz,ArH);7.23(s,1H,CH);7.27(t，1H，J:8Hz,ArH);7.74(d,1H,/=8Hz，ArH);12.2(s,1H,NH);12.4(s，1H,NH).13CNMR(DMSO,100MHz):55.8，111.8,115.6,116.4，125.8,120.9，126.0,128.7,155.7，161.5.實施例14:4-(3-甲基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮(方法B)^NMR(DMSO,400MHz):2.30(s,3H,CH3);7.06(d,1H,J-8Hz,ArH);7.25(t，1H，J=8Hz,ArH);7.35(s，1H,CH);7.45(d,1H,J=8Hz,ArH);7.50(s,1H,ArH);12.1(s，1H,NH);12.6(s,1H,NH).13CNMR(DMSO,100MHz):21.5,112.5，121.5,124.9，128.4,128.7，129.1,129.6，138.4，162.1.實施例15:4-(3-(三氟甲氧基-苯基)-1,3-二氬咪唑-2_硫酮(方法B)HNMR(DMSO,400MHz):7.22(d，1H，J:8Hz,ArH);7.49(t,1H，J^8Hz，ArH);7.57(s，1H,CH);7.69(m,2H,ArH);12.1(s,1H,NH);12.7(s，1H，NH).13CNMR(DMSO,100MHz):實施例16:3-(2-硫代-2,3-二氬-1H-咪唑-4-基)卡腈iHNMR(DMSO，400MHz):7.58(m,2H,ArH);7.71(d,1H,J-8Hz,ArH);S.00(d，1H,J=8Hz,ArH);8.18(s,1H,CH);12.3(s,1H,NH);12.7(s,1H,NH).13CNMR(DMSO，100MHz):112.5,114.4,119.0,127.5,127.6，128.5，130.0,130.5，130,9,162.8.實施例17:4-(4-異丁基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮(方法B)HNMR(DMSO,400MHz):0.81&0.82(2s,6H,2CH3);1.79(m,1H,CH);2.39(d,2H，J二7Hz，CH2);7.11(d,2H,J=8Hz,ArH);7.29(s,1H,CH);7.53(d,2H，J=8Hz,ArH);12.1(s,1H,NH);12.5(s,1H,NH).13CNMR(DMSO，100MHz):22.6,30.0，44.7，112.0，124.2，126.3,129.6，129.8,140.8,161.9.實施例18:4-(4-乙基-苯基)-l,3-二氬咪唑-2-硫酮(方法B)^NMR〖DMSO,400MHz):1.15(t，3H,J^7Hz,CH3);2.56(q,2H,7=7Hz,CH2);7.19(d,2H,J-8Hz,ArH);7.31(s,1H，CH);7.56(d，2H，J:8Hz，ArH);12.1(s,1H,NH);12.5(s,1H,NH).13CNMR(DMSO，100MHz):15.9,28.3,111.0，124.4,126.3,128.6,129.6,143.4，161.9.實施例19:4-(3-乙基-苯基)-l,3-二氬咪唑-2-硫酮(方法B)]HNMR(DMSO,400MHz):1.19(t,3H,J=7Hz,CH3);2.59(q,2H,月Hz，CH2);7.09(d,1H,J:8Hz,ArH);7.26(t,1H,J:8Hz,ArH);7.37(s,1H,CH);7.45(d,1H,月Hz,ArH);7.55(s，1H,ArH),12.1(s,1H,麗)；12.5(s,1H,NH)."CNMR(DMSO，訓(xùn)MHz):15.8,28.6，112.5,121.7,123.8,127.3,128.7，129.2,129.7,144.8,162.0.實施例20:4-(3,4-二甲基-苯基)-l,3-二氬咪唑-2-硫酮(方法B)}HNMR(DMSO,400MHz):2.19&2.20〖2s,6H,2CH3);7,11(d，1H,月Hz,ArH);7.28(s,1H，CH);7.36(d,1H，《/=8Hz，ArH);7.47(s,1H,ArH);12.1(s,1H，NH);12.5(s，1H,NH).13CNMR(DMSO,100MHz):19.5,19.9，111.8,121.8,125.5,126.3,129.7,130.3，135.9,137.0，161.8.實施例21:酪氨酸酶活性的抑制試驗該抑制劑的活性使用B16F1細胞(鼠科黑素瘤系)的溶胞產(chǎn)物進行測量。在L-酪氨酸底物存在下，存在于這些細胞中的酪氨酸酶催化L-酪氨酸的羥基化產(chǎn)生L-DOPA然后氧化L-DOPA產(chǎn)生多巴醌。在MBTH(3-甲基-2-苯并噻唑啉酮腙)存在下，捕集多巴醌以形成在520nm進行吸收的粉紅色絡(luò)合物(complexe)。在37。C在7%C02下在DMEM培養(yǎng)基+10%胎牛血清+10-9:^4a-MSH中培育B16F1細胞4天。它們用胰蛋白酶進行處理，用PBS洗滌，計數(shù)并制成小丸。將小丸以10"田胞/亳升置于在溶胞緩沖液(10mM磷酸鈉，22pH6.8-l。/。Igepal)中，該懸浮液用超聲處理10秒。在4000rpm離心30分鐘之后，獲得的上清液構(gòu)成用作在酶試驗中的酪氨酸酶源的細胞溶胞產(chǎn)物。在384孔板中以50|iil總體積一式兩份進行所述試驗。每個孔包含-40iid在緩沖液B(62.25mM磷酸鈉pH6.8-2.5o/。二曱基曱酰胺)中包含1.25mML-酪氨酸、6.25pML-DOPA(輔因子)和3.75mMMBTH的溶液，-5(il稀釋在DMSO中的抑制劑，-5^11在50011^TrisHCl緩沖液(pH7.5)中稀釋至1/2的細胞溶胞產(chǎn)物。該板在37。C進行溫育并且在溫育6小時后在520nm進行分光光度法讀數(shù)。為了消除產(chǎn)物可能的吸收，以校正后吸光度(在時間6h的吸光度-在零時間的吸光度)進行工作。抑制劑以劑量響應(yīng)方式進行測試以計算IC50(抑制50%酶活性的劑量)。每個實驗中加入多種內(nèi)參照物；-100%活性的參照物5pl抑制劑用5plDMSO替換，-50%活性的參照物5pl抑制劑用5^1在DMSO中的300^M苯硫脲替換，-0%活性的參照物L(fēng)-酪氨酸底物用緩沖液B替換。對于本發(fā)明的化合物獲得的結(jié)果示于表格A中<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>實施例22:配制劑在該實施例中，已經(jīng)舉例說明了基于本發(fā)明的化合物的各種實際配制劑(formulationsconcrdtes)。局部途徑(a)軟膏-肉豆蔻酸異丙酯-輕液體石蠟-二氧化硅("A6rosil200")(b)軟膏-化合物6-白凡士林，藥物等級適量至0.020g81.700g9.100g9.180g0.300g100g(C)非離子型油包水乳膏-化合物10.100g-乳化的羊毛脂醇、蠟和油的混合物("無水優(yōu)塞林")39.900g-對羥基苯曱酸甲酯0.075g-對羥基苯甲酸丙酯0.075g-無菌去離子水適量至100g(d)洗液-化合物6O.lOOg-聚乙二醇(PEG400)69.900g-95%乙醇30.000g(e)疏水軟膏-化合物20.300g-肉豆蔻酸異丙酯36.400g-硅油("Rhodorsi147V300")36.400g-蟲奪蠟13.600g畫硅油(由Goldschmidt銷售的"Abil300.000est")適量至100g(f)非離子型水包油型乳骨-化合物4l細g-鯨蠟醇4.000g-單硬脂酸甘油酯2.500g-PEG50硬脂酸酯2.500g-牛油樹脂9.200g-丙二醇2.000g-對羥基苯甲酸曱酯0.075g-對羥基笨曱酸丙酯0.075g-無菌去離子水適量至100g權(quán)利要求1.通式(1)的化合物其中a)當R2＝H時，那么R1代表-C2-C7烷基，而異丙基、正-丙基和叔丁基除外，-羥甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基，-C3-C7環(huán)烷基，該環(huán)的碳原子之一可任選地被氧或者硫原子替代，-C4-C9環(huán)烷基烷基，-嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基或者N-甲基哌嗪基，-羧基-C1-C4烷氧基羰基，或者-C2-C6烷氧基，而正丁氧基除外，b)當R1＝H時，那么R2代表-C1-C7烷基，-三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基，-C3-C7環(huán)烷基，該環(huán)的碳原子之一可任選地被氧或者硫原子替代，-C4-C9環(huán)烷基烷基，-C1-C4烷氧基羰基，-C1-C6烷氧基，而正丙氧基除外，c)當R2位于相對于R1的鄰位時，那么R1和R2，相同的或不同的，代表C1-C5烷基，或者可以形成5或者6邊的烴環(huán)，理解的是，1或者2個碳原子可以任選地被1或者2個氧原子替代，以及它們的鹽和互變異構(gòu)形式。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征在于當R2在相對于Rl的鄰位時，那么R1和R2，相同的或不同的，代表C1-C5烷基或者可以形成5或者6-邊的烴環(huán)。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，特征在于其以與選自無機酸和有機酸的酸形成鹽的形式存在。4.根據(jù)權(quán)利要求l、2或3的化合物，特征在于其以水合物或溶劑化物的形式存在。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項的化合物，特征在于C3-C7環(huán)烷基選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項的化合物，特征在于R2代表氫和Rl代表C2-C7烷基，而異丙基、正-丙基和叔丁基除外，或者C3-C7環(huán)烷基，或者C4-C9環(huán)烷基烷基。7.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項的化合物，特征在于Rl代表氫和R2代表Cl-C7烷基、C3-C7環(huán)烷基或者C4-C9環(huán)烷基烷基。8.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的化合物，特征在于它選自-4-(4-戊基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮-4-(3-羧基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮-4-(4-羧基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮-4-(4-環(huán)己基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮-4-(4-嗎啉-4-基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮-4-(2-硫代-2，3-二氫-lH-咪唑-4-基)苯甲酸曱酯一4-(4-羥甲基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮一4-(4-三氟曱氧基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮一4-(4-二氟曱氧基-苯基)-1,3-二氫咪唑-2-硫酮-4-(3-丁氧基-笨基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮-4-(3-甲氧基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮-4-(2-曱基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮一4-(2-曱氧基-苯基)-l，3-二氫咪唑-2-硫酮一4-(3-甲基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮-3-(2-硫代-2，3-二氫-lH-咪唑-4-基)千腈-4-(4-異丁基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮-4-(4-乙基-苯基)-l，3-二氫咪唑-2-硫酮-4-(3-乙基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮-4-(3,4-二甲基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮-4-(4-環(huán)戊基-苯基)-l,3-二氬咪唑-2-硫酮-4-(3-環(huán)戊基-苯基)-l，3-二氫咪唑-2-硫酮-4-(3-環(huán)己基-苯基)-l,3-二氪咪唑-2-硫酮-4-(5，6,7,8-四氫-萘-2-基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮一4-茚-5-基-l,3-二氫咪唑-2-硫酮-4-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮-4-(2,3-二氫-苯并[l,4]二嚅英-6-基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮-4-苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-l,3-二氫咪唑-2-硫酮-4-[4-(四氫吡喃-4-基-苯基]-l,3-二氬咪唑-2-硫酮-4-[3-(四氫吡喃-4-基-苯基]-l,3-二氫咪唑-2-硫酮-4-(3,4-二乙基-苯基)-l,3-二氬咪唑-2-硫酮-4-(3-乙基-4-異丙基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮-4-(4-乙基-3-異丁基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮-4-(3，4-二乙基-苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽。9.根據(jù)權(quán)利要求l-8任一項的化合物，其用作藥物。10,通式(I)的化合物，以及它們的鹽和互變異構(gòu)形式，或者根據(jù)權(quán)利要求l-8任一項的化合物在制備藥物組合物中的用途，所述藥物組合物用于治療或預(yù)防色素沉著性病癥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>a)當R2=H時，那么Rl代表-C2-C7烷基，而異丙基、正-丙基和叔丁基除外，-羥甲基、三氟曱氧基、二氟曱氧基，-C3-C7環(huán)烷基，該環(huán)的碳原子之一可任選地被氧或者硫原子替代，-C4-C9環(huán)烷基烷基，-嗎啉基、硫代嗎啉基、哌。秦基或者N-曱基哌。秦基，其中-羧基-Cl-C4烷氧基羰基，或者-C2-C6烷氧基，而正丁氧基除外，b)當R卜H時，那么R2代表-Cl-C7烷基,-三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基，-C3-C7環(huán)烷基，該環(huán)的碳原子之一可任選地被氧或者硫原子替代，-C4-C9環(huán)烷基烷基，-Cl-C4烷氧基羰基，-Cl-C6烷氧基，而正丙氧基除外，c)當R2位于相對于R1的鄰位時，那么Rl和R2，相同的或不同的，代表C1-C5烷基，或者可以形成5或者6邊的烴環(huán)，理解的是，l或者2個碳原子可以任選地被1或者2個氧原子替代。11.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，特征在于所述色素沉著性病癥選自黑斑病、褐黃斑、斑痣、老年斑、與光致老化有關(guān)的不規(guī)則色素沉著過度、雀斑、由于擦傷和/或燒傷和/或疤痕和/或皮膚病和/或接觸過敏的炎癥后色素沉著過度、痣、遺傳性色素沉著過度、新陳代謝或者藥物起因的色素沉著過度和黑色素瘤。12.藥物組合物，特征在于其包含，在可藥用賦形劑中，至少一種通式(I)化合物a)當R2=H時，那么Rl代表-C2-C7烷基，而異丙基、正-丙基和叔丁基除外，-羥甲基、三氟曱氧基、二氟甲氧基，-C3-C7環(huán)烷基，該環(huán)的碳原子之一可任選地被氧或者硫原子替代,-C4-C9環(huán)烷基烷基，-嗎啉基、硫代嗎啉基、哌。秦基或者N-甲基哌。秦基，-羧基-Cl-C4烷氧基羰基，或者-C2-C6烷氧基，而正丁氧基除外，b)當R1=H時，那么R2代表-Cl-C7烷基，-三氟曱氧基、二氟曱氧基、氰基，-C3-C7環(huán)烷基，該環(huán)的碳原子之一可任選地被氧或者硫原子替代，-C4-C9環(huán)烷基烷基，-Cl-C4烷氧基羰基，-Cl-C6烷氧基，而正丙氧基除外，c)當R2位于相對于R1的鄰位時，那么Rl和R2,相同的或不同的，代表C1-C5烷基，或者可以形成5或者6邊的烴環(huán)，理解的是，l或者2個碳原子可以任選地被1或者2個氧原子替代，以及它們的鹽和互變異構(gòu)形式，或一種在權(quán)利要求l-8任一項中所定義的化合物。13.根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，特征在于通式(I)化合物的濃度為相對于該組合物總重量的0.001重量％-10重量％。14.根據(jù)權(quán)利要求12或13的組合物，特征在于通式(I)化合物的濃度為相對于該組合物總重量的0.01重量％-5重量％。15.化妝品組合物，特征在于，其包含，在可用于化妝品的賦形劑中，至少一種在權(quán)利要求l-8任一項中所定義的通式(I)化合物。16.根據(jù)權(quán)利要求15的組合物，特征在于通式(I)化合物的濃度為相對于組合物的總重量的0.001重量％-3重量％。17.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項的化合物或如在權(quán)利要求15和16任一項所定義的組合物的化妝用途，用于預(yù)防和/或處理皮膚老化的病征。18.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項的化合物或如在權(quán)利要求15和16任一項所定義的組合物的化妝用途，用于身體或毛發(fā)的衛(wèi)生。全文摘要本發(fā)明涉及新型4-苯基-咪唑-2-硫酮化合物對應(yīng)于以右通式(I)涉及包含它們的組合物，它們的制備方法和它們在用于治療或者預(yù)防色素性病癥的藥物或者化妝品組合物中的用途。文檔編號A61K8/46GK101679296SQ200880018800公開日2010年3月24日申請日期2008年6月4日優(yōu)先權(quán)日2007年6月5日發(fā)明者C·米洛斯巴布伊斯,J·-G·博伊托,S·塔拉諾申請人:蓋爾德馬研究及發(fā)展公司