專利名稱：使用苯甲醇的多劑量濃縮艾司洛爾的制作方法
使用苯甲醇的多劑量濃縮艾司洛爾
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及穩(wěn)定性增強(qiáng)的濃縮艾司洛爾制劑。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及用苯甲醇穩(wěn)定的濃縮艾司洛爾制劑。本發(fā)明的組合物還適合作為多劑量組合物。另外，本發(fā)明涉及通過(guò)稀釋本發(fā)明的濃縮艾司洛爾
組合物制備的即用(ready-to-use)稀釋組合物。
艾司洛爾(及其藥學(xué)可接受的鹽，例如鹽酸鹽)和有關(guān)化合物具有0-腎上腺素能阻斷活性。e-阻斷劑當(dāng)以適當(dāng)劑量給藥時(shí)，是用于治療和預(yù)防心臟病的治療有效藥劑。艾司洛爾是短效e-阻斷劑，通常在緊急救護(hù)背景下被使用，以控制患者的心率。艾司洛爾的短效性質(zhì)是由于它的不穩(wěn)定的脂族甲酯基在血液中快速水解所致。
艾司洛爾的即用等滲濃縮制劑公開在美國(guó)專利Nos. 5,017,609、6,310,094和6,528,540中，所述文獻(xiàn)作為參考并入本文。制備艾司洛爾的方法和使用這樣的化合物治療或預(yù)防心臟病的方法公開在美國(guó)專利4,387,103和4,593,119中，所述文獻(xiàn)作為參考并入本文。目前市售的艾司洛爾濃縮制劑受美國(guó)專利5，017，609的保護(hù)，其包含約250mg/ml的艾司洛爾鹽酸鹽、25體積％的乙醇、25體積％的丙二醇、17mg/ml的三水乙酸鈉和0.715體積％的冰醋酸。該組合物不計(jì)劃用于直接注射，而是用適當(dāng)?shù)南♂寗┻M(jìn)行后續(xù)稀釋。
艾司洛爾鹽酸鹽{3-[4-[2-羥基-3-(異丙基氨基)丙氧基]苯基]丙酸甲酯鹽酸鹽}在水中的穩(wěn)定性由不穩(wěn)定的脂族甲酯基團(tuán)的酸/堿催化水解速率來(lái)介導(dǎo)，并且其降解成為ASL-8123(甲基-3-[4-[2-羥基-3-(異丙基
氨基)丙氧基]苯基]丙酸}。即用等滲制劑在真正的含水制劑中解決了一些穩(wěn)定性問(wèn)題并且只具有一種降解物ASL-8123。目前市售的濃縮制劑采用賦形劑(乙醇和丙二醇)來(lái)穩(wěn)定水解反應(yīng)，但是這些賦形劑導(dǎo)致形成其它有關(guān)的酯降解物。因此，目前市售的艾司洛爾濃縮制劑在長(zhǎng)期
儲(chǔ)存條件下導(dǎo)致除了 ASL-8123之外還形成艾司洛爾的乙酯和丙酯。另外，用來(lái)穩(wěn)定目前市售的艾司洛爾濃縮制劑的賦形劑(乙醇和丙二醇)已經(jīng)與潛在的注射部位疼痛或刺激有關(guān)。
因此，希望提供穩(wěn)定的濃縮艾司洛爾組合物，其消除了有關(guān)酯降解物的形成，不包含可能具有刺激性的丙二醇和乙醇賦形劑，比現(xiàn)有技術(shù)的濃縮組合物的制造更簡(jiǎn)單，并且任選可被保存使得能夠用于多劑量應(yīng)用。
發(fā)明概述
在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了濃縮艾司洛爾制劑。濃縮艾司洛爾制劑包含約25-1000mg/ml的艾司洛爾(或其藥學(xué)可接受的鹽)、約1到25體積％的苯甲醇和任選的約0.005到約2摩爾(M)的緩沖劑。該組合物的pH調(diào)節(jié)為約3.5到約7.0之間。苯甲醇， 一般被用作防腐劑，已經(jīng)出人意料地被發(fā)現(xiàn)可穩(wěn)定本發(fā)明的濃縮艾司洛爾組合物。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了即用組合物和該組合物的給藥方法。該方法包括以下步驟提供約25-1000mg/ml的艾司洛爾(或其藥學(xué)可接受的鹽)和1-25%重量/體積的苯甲醇的濃縮艾司洛爾制劑，從該液體選擇一定體積用適當(dāng)?shù)南♂寗┻M(jìn)一步稀釋，然后將稀釋的產(chǎn)品給患者注射。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是，與現(xiàn)有技術(shù)的濃縮艾司洛爾組合物不同，本發(fā)明的制劑不形成其它有關(guān)的艾司洛爾酯的降解物。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是其提供了制劑的多劑量應(yīng)用的靈活性，而沒(méi)有微生物交叉污染。本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是其減少了由丙二醇和乙醇賦形劑引起的注射部位疼痛/刺激的可能性。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是其提供了無(wú)菌的濃縮艾司洛爾組合物，其包含較少的賦形劑并且比現(xiàn)有技術(shù)的濃縮品的制備更簡(jiǎn)單。


圖1是描述艾司洛爾在乙醇和丙二醇存在下發(fā)生酯交換產(chǎn)生相應(yīng)的酯的化學(xué)路線。
發(fā)明詳述
本發(fā)明的組合物包含艾司洛爾或其藥學(xué)可接受的鹽例如鹽酸鹽，和苯甲醇。本文使用的"艾司洛爾"是指艾司洛爾游離堿及其藥學(xué)可
接受的鹽。濃縮品中艾司洛爾的濃度約25-1000mg/ml，優(yōu)選約250mg/ml。
如上所述，艾司洛爾的主要降解途徑是其脂族羧甲酯部分水解產(chǎn)生ASL-8123。這一降解取決于pH、緩沖劑濃度和艾司洛爾濃度。目前市售的艾司洛爾濃縮制劑由于乙醇和丙二醇的存在得以穩(wěn)定。然而，過(guò)去的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明艾司洛爾在這些溶劑存在下經(jīng)歷酯交換反應(yīng)，產(chǎn)生艾司洛爾的乙酯和丙二醇酯(參見圖1)。
本發(fā)明的組合物包含一定量的苯甲醇以穩(wěn)定艾司洛爾濃縮組合物。盡管苯甲醇一般被用作防腐劑，但是出乎意料地發(fā)現(xiàn)其穩(wěn)定本發(fā)明的濃縮艾司洛爾組合物。通常，苯甲醇的存在量取決于存在的艾司洛爾濃度。苯甲醇在組合物中的典型范圍為約1到25%重量/體積(w/v)。對(duì)于250mg/ml的艾司洛爾濃度而言，苯甲醇優(yōu)選以約10% w/v的濃度存在。
本發(fā)明的濃縮品還可包含藥學(xué)可接受的緩沖劑以幫助保持pH在約3.5到約7.0的范圍。pH優(yōu)選保持在約4.5到約5.5之間，更優(yōu)選保持在4.9至U 5.1之間。當(dāng)pH在4.0到6.0范圍以外時(shí)，艾司洛爾的降解發(fā)生最快，并且在約5.0的pH周圍最穩(wěn)定。適當(dāng)?shù)木彌_劑是在所需pH范圍提供充分緩沖能力并且對(duì)注射給患者是藥學(xué)可接受的那些緩沖劑?？捎糜诒景l(fā)明的緩沖劑的實(shí)例包括但不限于乙酸鹽、谷氨酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、葡糖酸鹽、磷酸鹽和甘氨酸及其共軛酸。緩沖劑的濃度為約0.005到約2M。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，緩沖劑包含乙酸鈉和冰醋酸的組合。緩沖劑的優(yōu)選組合包括約0.005到約0.3 M的乙酸鈉和約0.05到約0.3 M的冰醋酸。
用于容納艾司洛爾濃縮品的適當(dāng)容器是本領(lǐng)域已知的。它們包括小瓶、注射器和安瓿形式。容器可由聚合物材料或玻璃制成。優(yōu)選的聚合物容器不含聚氯乙烯(PVC)。容器優(yōu)選具有優(yōu)異的屏障性質(zhì)。優(yōu)選的容器保留有水分屏障，諸如包括屏障層或二級(jí)包裝的玻璃容器或聚合物容器。鋁套袋是優(yōu)選的水分屏障，用作自身缺乏水分屏障的聚合物容器的二級(jí)包裝。優(yōu)選的容器應(yīng)能經(jīng)得起最終滅菌，諸如壓熱。
本發(fā)明的組合物是無(wú)菌的。該組合物優(yōu)選被制備然后在其最終容器中通過(guò)壓熱進(jìn)行滅菌?；蛘?，濃縮品可被無(wú)菌制備或單獨(dú)通過(guò)壓熱最終滅菌，然后使用無(wú)菌程序置于無(wú)菌容器中。在制藥工業(yè)中被用來(lái)實(shí)現(xiàn)成品最終滅菌的典型壓熱周期是12rC歷時(shí)15分鐘。本發(fā)明的艾司洛爾濃縮品可以在115到13(TC壓熱約5到40分鐘的時(shí)段，穩(wěn)定性合格。壓熱滅優(yōu)選在約119到122"C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行約10到36分鐘的時(shí)間段。
在一個(gè)實(shí)施方案中，將濃縮品置于透明玻璃或塑料注射器中并進(jìn)行最終滅菌。這些預(yù)灌裝注射器可以提供成各種體積，從而允許通過(guò)將預(yù)灌裝注射器的內(nèi)容物分配到標(biāo)準(zhǔn)或定制的預(yù)灌裝靜脈流體袋中，而快速和容易地制備小體積或大體積的非腸道劑量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的濃縮艾司洛爾組合物被包裝在密 封小瓶中，優(yōu)選I型處理玻璃的小瓶。
本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明的艾司洛爾濃縮品制備的稀釋的艾司洛 爾組合物。執(zhí)業(yè)醫(yī)師可以使用用于給患者輸注的優(yōu)選稀釋劑制得稀釋 濃度的艾司洛爾。適當(dāng)?shù)南♂寗┌ū绢I(lǐng)域有技術(shù)的執(zhí)業(yè)醫(yī)師使用的 稀釋劑。典型實(shí)例包括但不限于氯化鈉溶液，林格液或葡萄糖溶液。 當(dāng)需要時(shí)，艾司洛爾的稀釋濃度根據(jù)需要而變，典型的濃度范圍為約5
至約25mg/ml的艾司洛爾，優(yōu)選10mg/ml。
本發(fā)明稀釋組合物的適當(dāng)給藥途徑包括靜脈內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、肌 肉內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)和鞘內(nèi)。稀釋組合物優(yōu)選通過(guò)靜脈內(nèi)輸注給藥。
以下實(shí)施例的組合物和制備方法進(jìn)一步說(shuō)明了本發(fā)明，但不應(yīng)解 釋成限制其范圍。
實(shí)施例1
以下描述了包含250mg/ml的艾司洛爾鹽酸鹽和苯甲醇的艾司洛 爾濃縮品的制備。該組合物各成分的濃度如下所示
成分濃度
艾司洛爾250 mg/mL
三水乙酸鈉17mg/mL
冰醋酸0.00715mL/mL
苯甲醇，USP10% w/v
注射用水，USP適量
用于混合、過(guò)濾和灌裝的設(shè)備和玻璃器皿經(jīng)過(guò)徹底洗滌和除熱原。 將過(guò)濾器組件、灌裝管組件和其它部件和設(shè)備進(jìn)行滅菌。將冷注射用
水的最終容積的百分之八十(80%)集中在混合槽中。然后將冰醋酸和乙
9酸鈉加入到該槽中。將艾司洛爾鹽酸鹽稱重并加入到該槽中。稱重需 要量的苯甲醇并加入到該槽中。將溶液攪拌直到所有的賦形劑溶解為
止。然后使用氫氧化鈉或鹽酸將溶液調(diào)節(jié)到pH 5.0。將溶液用注射用 水補(bǔ)足到最終體積并混合。將溶液灌裝在10毫升I型處理的燧石安瓿 中并密封。將產(chǎn)品在122t:滅菌20分鐘。
實(shí)施例2
艾司洛爾鹽酸鹽在55'C下在水中或水-苯甲醇溶液中的穩(wěn)定性分 別被概括在表1和表2中。實(shí)施例1的制劑在55'C的水中的穩(wěn)定性概 括在表3中。如數(shù)據(jù)所顯示的，苯甲醇的存在大大降低了艾司洛爾的 降解(表2)。并且當(dāng)苯甲醇與保持pH在5.0的緩沖劑一起使用時(shí)， 艾司洛爾的降解被進(jìn)一步降低(表3)。丙酯降解物峰(根據(jù)HPLC圖譜， 在0.55和0.60的近似相對(duì)滯留時(shí)間處)和乙酯降解物峰(在2.10的近 似相對(duì)滯留時(shí)間處)的缺乏，表明本發(fā)明不包含在現(xiàn)有技術(shù)的目前市 售的艾司洛爾濃縮制劑中所發(fā)現(xiàn)的任何降解物。用苯甲醇代替乙醇和 丙二醇消除了艾司洛爾的酯交換反應(yīng)以及乙酯和丙二醇酯降解物的形
成，從而改善了現(xiàn)有技術(shù)濃縮制劑的穩(wěn)定性和安全性模式。
表1. 250 mg/ml艾司洛爾鹽酸鹽在55。C的水中的穩(wěn)定性
時(shí)間點(diǎn)pH%分析%ASL-8123降解物*
開始3.86101.2未觀測(cè)到未觀測(cè)到
1周3.3387.133.8未觀測(cè)到
2周2.4354.745.7未觀測(cè)到
3周2.3026.771.7未觀測(cè)到
4周2.2414.980.7未觀測(cè)到
承在RRT-0.55， 0.60禾卩2.10處表2.帶有10%苯甲醇的250mg/ml艾司洛爾鹽酸鹽在55"C水中的穩(wěn)
定性
時(shí)間點(diǎn)pH%分析%ASL-8123降解物*
開始3.89100.7未觀測(cè)到未觀測(cè)到
1周3.3397.110.2未觀測(cè)到
2周2.4382.916.3未觀測(cè)到
3周2.3067.331.4未觀測(cè)到
4周2.2447.050.7未觀測(cè)到
*在1111丁 = 0.55， 0.60和2.10處
表3.帶有10y。苯甲醇的250mg/ml艾司洛爾鹽酸鹽在55'C的經(jīng)緩沖 的水中的穩(wěn)定性時(shí)間點(diǎn)pH%分析%ASL-8123降解物*
開始4.60106.91.24未觀測(cè)到
1周4.60101.22.70未觀測(cè)到
4周4.6095,59.61未觀測(cè)到
嗜RRTU5， 0.60和2.10處
盡管已經(jīng)參考某些優(yōu)選的實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但應(yīng)理 解的是優(yōu)選的實(shí)施方案僅僅說(shuō)明本發(fā)明的原理。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人 員可進(jìn)行改變和/或變化而不脫離所附權(quán)利要求所限定的本發(fā)明的真實(shí) 精神和范圍。
權(quán)利要求
1.濃縮的艾司洛爾組合物，其包含a)約25-1000mg/ml的艾司洛爾；和b)約1-25％w/v的苯甲醇；其中組合物的pH為約3到7。
2. 權(quán)利要求1的組合物，還包含緩沖劑。
3. 權(quán)利要求2的組合物，其中緩沖劑包括乙酸鹽、谷氨酸鹽、檸 檬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、葡糖酸鹽、磷酸鹽和甘氨酸 中的至少一種及其共軛酸。
4. 權(quán)利要求3的組合物，其中緩沖劑包含乙酸鈉和乙酸。
5. 權(quán)利要求2的組合物，其中緩沖劑的存在量為約0.005到2M。
6. 權(quán)利要求1的組合物，其包含a) 約250 mg/ml的艾司洛爾；b) 約10% W/V的苯甲醇；和c) 約0.1 M的乙酸鹽。
7. 權(quán)利要求1的組合物，其包含a) 約50mg/ml的艾司洛爾；b) 約2% w/v的苯甲醇；c) 約0.1 M的乙酸鹽。
8. 包含艾司洛爾的即用組合物，其通過(guò)以下方法制備a)提供一定體積的第一組合物，所述第一組合物包含約 25-1000mg/ml的艾司洛爾和約1-25% w/v的苯甲醇，其中第一組合物的pH為約3到7;和b)將一定體積的第一組合物用一定體積的第二組合物稀釋，所述 第二組合物包含用于非腸道給藥的藥學(xué)可接受的稀釋劑。
9. 權(quán)利要求8的組合物，其中第一組合物還包含緩沖劑。
10. 權(quán)利要求9的組合物，其中緩沖劑包括乙酸鹽、谷氨酸鹽、 檸檬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、葡糖酸鹽、磷酸鹽和甘氨 酸中的至少一種及其共軛酸。
11. 權(quán)利要求10的組合物，其中緩沖劑包含乙酸鈉和乙酸。
12. 權(quán)利要求9的組合物，其中緩沖劑的存在量為約0.005到2 M。
13. 權(quán)利要求8的組合物，其中第二組合物選自磷酸鹽緩沖鹽 水，鹽水，林格液和葡萄糖溶液。
14. 用艾司洛爾組合物對(duì)患者給藥的方法，包括以下步驟a) 提供一定體積的第一組合物，所述第一組合物包含約 25-1000mg/ml的艾司洛爾和約1-25% w/v的苯甲醇，其中第一組合物 的pH為約3到7;b) 將一定體積的第一組合物用一定體積的第二組合物稀釋，所述 第二組合物包含用于非腸道給藥的藥學(xué)可接受的稀釋劑，以形成即用 組合物；c) 選擇一定體積的即用組合物；和d) 用一定體積的即用組合物對(duì)患者給藥。
15. 權(quán)利要求14的方法，其中第一組合物還包含緩沖劑。
16. 權(quán)利要求15的方法，其中緩沖劑存在的濃度為約0.005到2
17. 權(quán)利要求19的方法，其中緩沖劑包含乙酸鈉和乙酸。
18. 權(quán)利要求15的方法，其中第一組合物包含-a) 約250 mg/ml的艾司洛爾；b) 約10% w/的苯甲醇；禾口c) 約0.1 M的乙酸鹽。
19. 權(quán)利要求15的方法，其中第一組合物包含約0.1 M的乙酸鹽;a) 約50mg/ml的艾司洛爾；b) 約2y。w/v的苯甲醇；和c) 約50mg/ml的艾司洛爾。
全文摘要
本發(fā)明公開了基本上不含其它有關(guān)的艾司洛爾酯的濃縮的艾司洛爾注射劑和稀釋的艾司洛爾組合物。濃縮艾司洛爾制劑包含約25-1000mg/ml的艾司洛爾和約1-25％w/v的苯甲醇及其組合。組合物還可用作多劑量組合物。本發(fā)明還公開了通過(guò)稀釋本發(fā)明的濃縮品而制備的稀釋的即用艾司洛爾組合物。本發(fā)明還公開了制備和使用本發(fā)明即用組合物的方法。
文檔編號(hào)A61K9/00GK101677943SQ200880017079
公開日2010年3月24日 申請(qǐng)日期2008年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月22日
發(fā)明者喬治·奧沃, 列哈·納亞克, 肯尼斯·E·布爾霍普, 迪帕克·蒂瓦里 申請(qǐng)人:巴克斯特國(guó)際公司;巴克斯特醫(yī)療保健股份有限公司