專利名稱：：濃艾司洛爾的制作方法濃艾司洛爾
背景技術：
：本發(fā)明涉及改善的濃縮艾司洛爾制劑，其用于降低藥物差錯的風險，并基本上沒有潛在的注射部位疼痛或刺激。更具體地說，本發(fā)明涉及優(yōu)選被批準用于靜脈內給藥的40-60mg/ml濃縮艾司洛爾制劑，其可作為即用組合物給藥或在對患者給藥之前稀釋到所需濃度。藥物當在其適當?shù)膭┝糠秶鷥冉o藥時一般是安全和有效的。施用不適當劑量的藥物具有不利的后果，并且在有些情況下這種給藥差錯有危急生命的后果。常用的安全和有效的液體藥物有許多，其在濃縮形式下可具有潛在的危險，并且其中濃縮液體與該液體的稀釋形式不能區(qū)分開。能夠同時提供濃縮液體形式和稀釋液體的即用形式的一種廣泛使用的藥物是甲基-3-[4-(2-羥基-3-異丙基氨基)丙氧基]苯基丙酸酯鹽酸鹽(艾司洛爾鹽酸鹽)。艾司洛爾(及其藥學可接受的鹽，例如鹽酸鹽)和相關化合物具有P-腎上腺素能阻斷活性。P-阻斷劑當以適當劑量給藥時，是用于治療和預防心臟病的治療有效劑。然而，高劑量可危險地引起低心輸出量。艾司洛爾，其是短效e-阻斷劑，通常在緊急救護背景下使用，以控制患者的心率。艾司洛爾鹽酸鹽和相關化合物的即用等滲濃縮制劑公開在美國專利Nos.5,017,609，6,310,094和6,528,540中，所述文獻作為參考并入本文。制備艾司洛爾和相關化合物的方法和使用這樣的化合物治療或預防心臟病的方法公開在美國專利4,387,103和4，593，119中，所述文獻作為參考并入本文。目前可獲得的市售艾司洛爾濃縮制劑在10毫升溶液中包含約250mg/ml的艾司洛爾鹽酸鹽、25體積％的乙醇、25體積％的丙二醇、17mg/ml的三水乙酸鈉和0.715體積％的冰醋酸。該組合物不計劃用于直接給患者注射，而是作為儲液源用于加入到更大體積的稀釋劑中?？色@得的其它上市的艾司洛爾組合物包括10和20mg/ml預混合的即用溶液用于輸注，和10mg/ml小瓶用于快速注射。如果執(zhí)業(yè)醫(yī)師需要與即用組合物所提供的不同的濃度或者使用不同的稀釋劑，則執(zhí)業(yè)醫(yī)師可以使用濃縮組合物并用所需稀釋劑稀釋到定制濃度。盡管市售的現(xiàn)有技術濃縮和即用組合物產(chǎn)品包裝不同，帶有適當?shù)臉擞浐筒僮髡f明書，但是任一種產(chǎn)品都是透明的無色溶液，在裝入注射器內時，它們是不可區(qū)分的。因此，如果濃縮產(chǎn)品未經(jīng)稀釋而被錯誤地直接給患者注射，其可導致嚴重的健康后果，包括死亡。因為執(zhí)業(yè)醫(yī)師偏好使用艾司洛爾的濃縮或即用組合物的靈活性，因此，兩種產(chǎn)品在醫(yī)院環(huán)境中都有備。然而，因為艾司洛爾制劑基本透明和無色，因此濃縮制劑在視覺上與稀釋制劑不可區(qū)分。另外，10mg/ml的即用組合物和250mg/ml供稀釋的濃縮組合物每種均備有相似的10毫升體積。因此，可由于執(zhí)業(yè)醫(yī)師誤操作兩種組合物而發(fā)生給藥差錯。因此，希望提供艾司洛爾的濃縮液體制劑，其可減少上述潛在的給藥差錯，并仍具有提供組合物可用來制備定制艾司洛爾組合物的靈活性。市售的250mg/ml艾司洛爾濃縮品含有丙二醇和乙醇，是已知引起注射部位疼痛或刺激的介質。因此，希望提供不含任何丙二醇和乙醇的濃縮品。執(zhí)業(yè)醫(yī)師使用艾司洛爾注射劑用于快速起效，并且一般要求根據(jù)患者的體重進行劑量遞增。對于過重患者和對于流體受限患者而言，非常希望提供可以無需稀釋或使用最小體積稀釋即可被給藥的濃縮艾司洛爾形式。發(fā)明概述在本發(fā)明的一個方面，提供了濃縮艾司洛爾制劑。濃縮艾司洛爾制劑包含約40-60mg/ml的艾司洛爾(或其藥學可接受的鹽)和任選的約0.005到約2摩爾(M)的緩沖劑，和調節(jié)到約3.5到約7.0的pH。在本發(fā)明的另一個方面，提供了定量給藥和施用液體形式的艾司洛爾的方法。該方法包括以下步驟提供約40-60mg/ml艾司洛爾(或其藥學可接受的鹽)的濃縮艾司洛爾制劑，從該液體選擇一定體積用于直接注射給患者，或者任選用適當?shù)南♂寗┻M一步稀釋，然后注射給患者。在本發(fā)明的另一個方面，提供了減輕由濃縮艾司洛爾制劑直接給藥引起的明顯不利的健康后果的方法。所述方法包括以下步驟提供具有一定濃度的濃縮艾司洛爾制劑，其可直接施用于患者，與如果同樣給藥相似體積的目前使用的濃縮艾司洛爾組合物相比，不利的健康后果減少或不顯著。另外，在本發(fā)明的實施方案中，其中形式體積為約50毫升或更高，不可能快速注射全部量。這為錯誤地快速注射10毫升現(xiàn)有技術的市售濃縮品提供了有幫助的對比。因為藥物的普通快速注射一般不超過20毫升，因此，本發(fā)明的更大體積的濃縮品實施方案提供了阻止執(zhí)業(yè)醫(yī)師錯誤地將這種濃縮品全部快速注射的優(yōu)點。本發(fā)明的優(yōu)點是提供了可直接輸注給患者的無菌的、即用艾司洛爾濃縮形式。這類更高濃度、無菌的艾司洛爾組合物允許以較低體積注射給患者，從而減少具有對輸注體積敏感的心臟或其它病患的患者的容量效應，包括那些流體受限的患者。本發(fā)明的另一個優(yōu)點是，與現(xiàn)有技術的包含丙二醇和乙醇的濃縮艾司洛爾組合物不同，本發(fā)明的組合物不含刺激性或有害的賦形劑。本發(fā)明的另一個優(yōu)點是其提供了即用的更高濃度的艾司洛爾，其是無菌的并且不經(jīng)歷制備差錯，這一差錯當執(zhí)業(yè)醫(yī)師使用現(xiàn)有技術濃縮品定制制備類似濃度的艾司洛爾組合物時會發(fā)生。發(fā)明詳述本發(fā)明的組合物包含艾司洛爾或其藥學可接受的鹽例如鹽酸鹽，緩沖劑和任選的滲透壓調節(jié)劑。本文使用的"艾司洛爾"是指艾司洛爾游離堿及其藥學可接受的鹽。溶液是無菌的并優(yōu)選包裝在適當?shù)娜萜髦胁⒆罱K壓熱滅菌?；蛘?，無菌的艾司洛爾濃縮品可通過無菌灌裝過程制備。在濃縮品中艾司洛爾的濃度為約40-60mg/ml，優(yōu)選為約45-55mg/ml，和最優(yōu)選為50mg/ml。盡管更低濃度(例如10mg/ml)的即用艾司洛爾組合物需要額外的緩沖劑以保持pH，但是在本發(fā)明組合物中的更高艾司洛爾濃度為組合物提供了自我緩沖能力。因此，在本發(fā)明的組合物中只需要較少的緩沖劑。濃縮品包含藥學可接受的緩沖劑以幫助保持pH在約3.5到約7.0的范圍內。pH優(yōu)選被保持在約4.5到約5.5之間，更優(yōu)選4.9到5.1之間。艾司洛爾的降解當pH在4.0到6.0范圍以外時發(fā)生最快，并且在約5.0的pH時最穩(wěn)定。適當?shù)木彌_劑是在所需pH范圍提供充分緩沖能力的那些緩沖劑，并且對于患者注射是藥學可接受的。可用于本發(fā)明的緩沖劑的實例包括但不限于乙酸鹽、谷氨酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、葡糖酸鹽、磷酸鹽和甘氨酸，及其共軛酸。緩沖劑的濃度為約0.005到約2M。在優(yōu)選的實施方案中，緩沖劑包括乙酸鈉和冰醋酸的組合。緩沖劑的優(yōu)選組合包括約0.005到約0.3M的乙酸鈉和約0.05到約0.3M的冰醋酸。當不使用稀釋劑、特別是經(jīng)過滲透壓調節(jié)稀釋劑，而對患者直接給藥艾司洛爾組合物時，為了避免發(fā)生或減輕滲壓沖擊(例如注射部位疼痛)，希望在該直接劑量組合物中包含適當水平的重量摩爾滲透壓濃度。與現(xiàn)有技術的即用艾司洛爾制劑(IO和20mg/ml艾司洛爾鹽酸鹽)不同的是，本發(fā)明的組合物提供了固有水平的重量摩爾滲透壓濃度(約245-400mOsmoles/ml)，無需存在另外的滲透壓調節(jié)劑。這是由于更高濃度的艾司洛爾所導致的，其自身賦予組合物以一定程度的重量摩爾滲透壓濃度。因此，本發(fā)明的組合物一般不要求另外的滲透壓調節(jié)劑。或者，如果需要，本發(fā)明的組合物中可任選包含其它適當?shù)臐B透壓調節(jié)劑。這樣的調節(jié)劑對于給患者注射是藥學可接受的。適當?shù)恼{節(jié)劑包括但不限于氯化鈉，葡萄糖，碳酸氫鈉，氯化鈣，氯化鉀，乳酸鈉和林格液。所要包含的滲透壓調節(jié)劑的量將根據(jù)組合物中所需的重量摩爾滲透壓強度和其它考慮而異，所述其它考慮包括滲透壓劑在給定條件下可能對給定患者的影響，例如鈉對充血性心力衰竭患者的影響。滲透壓調節(jié)劑一般以約0.1到5mg/ml的量包含在本發(fā)明的組合物中。優(yōu)選的滲透壓調節(jié)劑包括氯化鈉和葡萄糖。用于容納艾司洛爾濃縮品的適當容器是本領域已知的。它們包括小瓶、注射器、袋、瓶和安瓿形式。容器可由聚合物材料或玻璃制造。優(yōu)選的聚合物容器不含聚氯乙烯(PVC)。容器優(yōu)選具有優(yōu)異的屏障性質。優(yōu)選的容器保持著確保艾司洛爾濃縮品穩(wěn)定性的水分，諸如包括屏障層或二級包裝的玻璃容器或聚合物容器。鋁套袋是優(yōu)選的水分屏障，用作自身缺乏水分屏障的聚合物容器的二級包裝。優(yōu)選的容器將能經(jīng)得起最終滅菌，諸如壓熱滅菌。本發(fā)明的組合物是無菌的。該組合物優(yōu)選被制備然后在其最終容器中通過壓熱滅菌。或者，濃縮品可被無菌制備或單獨通過壓熱最終滅菌，然后使用無菌程序置于無菌容器中。在制藥工業(yè)中被用來實現(xiàn)成品最終滅菌的典型壓熱周期是12rC歷時15分鐘。本發(fā)明的艾司洛爾濃縮品能夠在115到13(TC的溫度范圍內壓熱約5到40分鐘的時段，穩(wěn)定性合格。壓熱優(yōu)選在約119到122"C的溫度范圍內進行約10到36分鐘的時間段。在一個實施方案中，將濃縮品置于透明玻璃或塑料注射器中并進行最終滅菌。這些預灌裝注射器可以提供成各種體積，從而允許通過將預灌裝注射器的內容物分配到標準的預灌裝靜脈流體袋中而快速和容易地制備小體積或大體積的非腸道劑量，或任選對患者直接給藥。在本發(fā)明的另一個實施方案中，醫(yī)藥產(chǎn)品包括一起放在單一包裝內的容納艾司洛爾濃縮品的容器和說明書。說明書可告知執(zhí)業(yè)醫(yī)師，根據(jù)所需劑量和患者信息和病況，是否使用組合物作為未經(jīng)稀釋的即用注射劑或進一步用所需稀釋劑進行稀釋。本發(fā)明的組合物提供了所提供的組合物可用作即用組合物或作為可用于進一步稀釋的組合物的靈活性。作為即用形式，該高濃度組合物可施用于需要快速起效的患者，并還有過重患者。另外，因為該組合物包含較高濃度的艾司洛爾，因此可以將較小的輸注體積施用于流體受限的患者。表1顯示了根據(jù)所用的艾司洛爾注射劑濃度計算的輸注速率降低。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>如果執(zhí)業(yè)醫(yī)師希望更低濃度的艾司洛爾和/或喜好的稀釋劑結合艾司洛爾給藥向患者輸注，則執(zhí)業(yè)醫(yī)師可能希望稀釋本發(fā)明的組合物。適當?shù)南♂寗┌ㄓ杀绢I域有經(jīng)驗的執(zhí)業(yè)醫(yī)師使用的稀釋劑。典型實例包括氯化鈉，林格液和葡萄糖溶液。當需要時，艾司洛爾的稀釋濃度將改變，典型的濃度范圍為約1至約25mg/ml，優(yōu)選10mg/ml。用于非腸道給藥的適當途徑包括靜脈內、皮下、皮內、肌內、關節(jié)內和鞘內。被稀釋的濃縮品優(yōu)選通過靜脈輸注給藥。以下實施例的組合物和制備方法進一步說明了本發(fā)明，但不應解釋為限制其范圍。實施例1以下描述了本發(fā)明的艾司洛爾組合物的制備。組合物各成分的濃度提供在下表1和表2中表l:制劑l-3<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表2:制劑4-6<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>在上述的制劑l-6中，pH可被調節(jié)到4.5-5.5的范圍，優(yōu)選5.0。用于混合、過濾和灌裝的設備和玻璃器皿經(jīng)過徹底洗滌和除熱原。將過濾器組件、灌裝管組件和其它部件和設備滅菌。將冷注射用水終容積的百分之八十(80%)集中在混合槽中。然后將冰醋酸和任選的乙酸鈉加入到該槽中。將艾司洛爾鹽酸鹽稱重并加入到該槽中。然后，任選稱重氯化鈉或葡萄糖并加入到該槽中。將溶液攪拌直到所有的賦形劑溶解為止。然后使用l.ON氫氧化鈉或鹽酸將溶液調節(jié)到pH5.0。將溶液用注射用水補足到最終體積并混合。將艾司洛爾濃縮品轉移到容器中并迸行壓熱，從而提供了具有約50mg/ml濃度的艾司洛爾鹽酸鹽溶液。盡管本發(fā)明已經(jīng)參考某些優(yōu)選的實施方案進行了描述，但應理解的是優(yōu)選的實施方案僅僅用于說明本發(fā)明的原理。因此，本領域技術人員可進行改變和/或變化而不脫離所附權利要求所限定的本發(fā)明的真實精神和范圍。權利要求1.濃縮艾司洛爾組合物，其包含a)約40-60mg/ml的艾司洛爾鹽酸鹽；和b)約0.01到約2M的緩沖劑；其中組合物的pH為約4.0到6.0。2.權利要求1的組合物，其中緩沖劑包括乙酸鹽、谷氨酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、葡糖酸鹽、磷酸鹽和甘氨酸中的至少一種及其共軛酸。3.權利要求2的組合物，其中緩沖劑包括乙酸鈉和乙酸。4.權利要求l的組合物，還包含滲透壓調節(jié)劑。5.權利要求4的組合物，其中滲透壓調節(jié)劑選自葡萄糖，氯化鈉，碳酸氫鈉，氯化鈣，氯化鉀，乳酸鈉和林格液。6.權利要求4的組合物，其中滲透壓調節(jié)劑的存在量為約0.1約5mg/mL。7.權利要求4的組合物，包含a)約45到55mg/mL的艾司洛爾鹽酸鹽;b)約0.01M的冰醋酸；和c)約1mg/ml的氯化鈉。8.權利要求4的組合物，包含a)約45到55mg/mL的艾司洛爾鹽酸鹽;b)約0.01M的乙酸鈉；c)約0.01M的冰醋酸；和d)約1mg/ml的氯化鈉。9.權利要求4的組合物，包含a)約45到55mg/mL的艾司洛爾鹽酸鹽；b)約0.005M的乙酸鈉；c)約0.01M的冰醋酸；和d)約1mg/ml的氯化鈉。10.權利要求4的組合物，包含a)約45到55mg/mL的艾司洛爾鹽酸鹽；b)約0.01M的乙酸鈉；c)約0.01M的冰醋酸；和d)約1mg/mL的葡萄糖。11.權利要求4的組合物，包含a)約45到55mg/mL的艾司洛爾鹽酸鹽；b)約0.02M的乙酸鈉；c)約0.01M的冰醋酸；和d)約1mg/ml的氯化鈉。12.權利要求l的組合物，包含a)約45到55mg/mL的艾司洛爾鹽酸鹽；b)約0.02M的乙酸鈉；和c)約0.01M的冰醋酸。13.醫(yī)藥產(chǎn)品，包含a)容納在容器中的組合物，其包含約40到約60mg/ml的艾司洛爾鹽酸鹽和約0.01到約2M的緩沖劑；b)指導執(zhí)業(yè)醫(yī)師使用組合物用于直接注射或用于稀釋并然后注射的說明書；和C)容納容器和說明書的包裝。14.權利要求13的醫(yī)藥產(chǎn)品，檸檬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、酸中的至少一種及其共軛酸。15.權利要求13的醫(yī)藥產(chǎn)品，16.權利要求13的醫(yī)藥產(chǎn)品，壓調節(jié)劑。其中緩沖劑包括乙酸鹽、谷氨酸鹽、乳酸鹽、葡糖酸鹽、磷酸鹽和甘氨其中緩沖劑包括乙酸鈉和乙酸。其中濃縮艾司洛爾制劑還包含滲透17.權利要求16的方法，其中組合物包含:a)約45到55mg/mL的艾司洛爾鹽酸鹽；b)約0.01M的冰醋酸；和c)約1mg/ml的氯化鈉。18.權利要求16的方法，其中組合物包含:a)約45到55mg/mL的艾司洛爾鹽酸鹽；b)約0.01M的乙酸鈉；c)約0.01M的冰醋酸；和d)約1mg/ml的氯化鈉。19.權利要求16的方法，其中組合物包含:a)約45到55mg/mL的艾司洛爾鹽酸鹽；b)約0.005M的乙酸鈉；c)約0.01M的冰醋酸；和d)約1mg/ml的氯化鈉。20.權利要求16的方法，其中組合物包含:a)約45到55mg/mL的艾司洛爾鹽酸鹽；b)約0.01M的乙酸鈉；c)約0.01M的冰醋酸；和d)約1mg/mL的葡萄糖。21.權利要求16的方法，其中組合物包含a)約45到55mg/mL的艾司洛爾鹽酸鹽；b)約0.02M的乙酸鈉；c)約0.01M的冰醋酸；和d)約1mg/ml的氯化鈉。22.權利要求13的方法，其中組合物包含a)約45到55mg/mL的艾司洛爾鹽酸鹽；b)約0.02M的乙酸鈉；和c)約0.01M的冰醋酸。23.提供降低由不適當給藥艾司洛爾濃縮液體組合物所引起的明顯不利的健康后果的可能性的方法，包括以下步驟a)提供的無菌的液體組合物，其包含約40-60mg/ml艾司洛爾鹽酸鹽；和b)約0.01到約2M的緩沖劑；其中組合物的pH為約4.0到6.0。24.權利要求23的方法，其中緩沖劑包括乙酸鹽、谷氨酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、葡糖酸鹽、磷酸鹽和甘氨酸中的至少一種及其共軛酸。25.權利要求23的方法，其中緩沖劑包括乙酸鈉和乙酸。26.權利要求23的方法，還包含滲透壓調節(jié)劑。27.權利要求23的方法，其中滲透壓調節(jié)劑選自葡萄糖，氯化鈉，碳酸氫鈉，氯化鈣，氯化鉀，乳酸鈉和林格液。28.權利要求23的方法，其中滲透壓調節(jié)劑的存在量為約0.1約5mg/mL。29.權利要求27的方法，其中無菌的液體組合物包含a)約45到55mg/mL的艾司洛爾鹽酸鹽；b)約0.01M的冰醋酸；和c)約1mg/ml的氯化鈉。30.權利要求27的方法，其中無菌的液體組合物包含a)約45到55mg/mL的艾司洛爾鹽酸鹽；b)約0.01M的乙酸鈉；c)約0.01M的冰醋酸；和d)約1mg/ml的氯化鈉。31.權利要求27的方法，其中無菌的液體組合物包含a)約45到55mg/mL的艾司洛爾鹽酸鹽；b)約0.005M的乙酸鈉；c)約0.01M的冰醋酸；和d)約1mg/ml的氯化鈉。32.權利要求27的方法，其中無菌的液體組合物包含a)約45到55mg/mL的艾司洛爾鹽酸鹽；b)約0.01M的乙酸鈉；c)約0.01M的冰醋酸；和d)約1mg/mL的葡萄糖。33.權利要求27的方法，其中無菌的液體組合物包含a)約45到55mg/mL的艾司洛爾鹽酸鹽；b)約0.02M的乙酸鈉；c)約0.01M的冰醋酸；和d)約1mg/ml的氯化鈉。34.權利要求23的方法，其中無菌的液體組合物包含:a)約45到55mg/mL的艾司洛爾鹽酸鹽；b)約0.02M的乙酸鈉；和c)約0.01M的冰醋酸。全文摘要本發(fā)明提供濃縮艾司洛爾制劑，其比目前的濃縮(例如250mg/ml)艾司洛爾組合物更安全。濃縮艾司洛爾制劑可以包含約40-60mg/ml的艾司洛爾鹽酸鹽。濃縮艾司洛爾組合物允許執(zhí)業(yè)醫(yī)師具有選擇用于直接給患者注射的快速體積或者任選使用該組合物來制備定制的稀釋的艾司洛爾組合物的靈活性。本發(fā)明的方法提供了由不適當給藥現(xiàn)有技術的濃縮艾司洛爾組合物所引起的潛在不利健康后果的降低。另外，提供了醫(yī)藥產(chǎn)品，其包括在容器中容納的濃縮艾司洛爾和容納所述容器和說明書的包裝。文檔編號A61K31/21GK101674803SQ200780053072公開日2010年3月17日申請日期2007年7月25日優(yōu)先權日2007年5月22日發(fā)明者喬治·奧沃,列哈·納亞克,肯尼斯·E·布爾霍普,迪帕克·蒂瓦里申請人:巴克斯特國際公司;巴克斯特醫(yī)療保健股份有限公司