專利名稱：用作pde4抑制劑的取代的苯乙酮類的制作方法
專利說明用作PDE4抑制劑的取代的苯乙酮類 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及新的取代的苯乙酮及其衍生物、制備它們的方法、用于治療的所述化合物、包含所述化合物的藥物組合物、用所述化合物治療疾病的方法，以及所述化合物在制備藥物中的用途。

背景技術(shù)：
磷酸二酯酶是催化細胞中的環(huán)式AMP和/或環(huán)式GMP分別水解為5-AMP和5-GMP的酶，因此它們對于cAMP或cGMP水平的細胞調(diào)控非常重要。在目前已確認的11種磷酸二酯酶中，磷酸二酯酶(PDE)4、PDE7和PDE8是選擇性針對cAMP的。PDE4是免疫細胞和炎癥細胞如中性白細胞、巨噬細胞和T-淋巴細胞表達的cAMP的最重要的調(diào)節(jié)物(Z.Huang和J.A.Mancini，Current Med.Chem.13，2006，3253-3262頁)。由于cAMP是調(diào)節(jié)炎癥應(yīng)答中的關(guān)鍵的第二信使，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PDE4通過調(diào)節(jié)促炎細胞因子例如TNFα、IL-2、IFN-γ、GM-CSF和LTB4來調(diào)控炎癥細胞的炎癥應(yīng)答。因此，抑制PDE4就成為治療炎癥疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、克羅恩病等的有吸引力的靶點(M.D.Houslay等人，Drug Discovery Today 10(22)，2005，1503-1519頁)。由于特應(yīng)性皮炎(AD)患者的PDE活性升高，PDE4的抑制也將成為AD的可行的治療(Journal of Investigative Dermatology(1986)，87(3)，372-6)。PDE4基因家族由至少4種基因A、B、C和D組成，它們具有高度的同源性(V.Boswell Smith和D.Spina，Curr.Opinion Investig.Drugs 6(11)，2006，1136-1141頁)。這四種PDE4亞型在不同的組織和細胞型中差異表達。因此，PDE4B主要在單核細胞和中性白細胞中表達，但不在皮質(zhì)細胞和上皮細胞中表達，而PDE4D在肺、皮質(zhì)、小腦和T細胞中表達(C.Kroegel和M.Foerster，Exp.Opinion Investig.Drugs 16(1)，2007，109-124頁)。推測腦中PDE4D的抑制與臨床上施用PDE4抑制劑時所發(fā)現(xiàn)的副作用有關(guān)，主要是惡心和嘔吐，然而PDE4B的抑制則與抗炎作用有關(guān)(B.Lipworth，Lancet 365，2005，167-175頁)。但是，目前已開發(fā)的PDE抑制劑不能被視為對這四種PDE4亞型中的任何一種是特異性的。已經(jīng)研究了許多PDE4抑制劑對炎癥疾病、主要是哮喘和COPD的療效。
其中首先要提到的茶堿，它是一種弱的、非選擇性的磷酸二酯酶抑制劑，用于治療呼吸系統(tǒng)疾病如哮喘和COPD。但是，用茶堿進行治療可能造成中度與重度的副作用，例如心律失常和驚厥，從而限制了茶堿的臨床應(yīng)用(Kroegel和Foerster，上文)。由于磷酸二酯酶是抗炎治療的有吸引力的靶點，一些其他的更有選擇性的PDE4抑制劑已經(jīng)開發(fā)并在臨床環(huán)境下進行了研究。很多第一代的PDE4抑制劑(例如咯利普蘭)的臨床開發(fā)已經(jīng)由于限制劑量的副作用、主要是惡心和嘔吐而中止。第二代的PDE4抑制劑具有明顯較低的副作用，其正在進行臨床試驗(Houslay，上文)。PDE-4抑制劑例如公開于EP 0771794和EP 0943613。
WO95/20578和WO 96/31476公開了結(jié)構(gòu)不同的4-取代的-3，5-二氯吡啶類，它們是環(huán)式AMP磷酸二酯酶的抑制劑。一直以來都需要開發(fā)具有更好的治療窗(即副作用更少)而又保持其在治療上的抗炎作用的新PDE4抑制劑。對于選擇性的PDE4抑制劑的臨床前和臨床試驗的概述，包括針對治療銀屑病的那些抑制劑，最近由Inflammation&AllergyDrugTargets，2007，6(1)，17-26給出。
發(fā)明概述 發(fā)明人令人驚奇地發(fā)現(xiàn)新的本發(fā)明化合物具有選擇性的PDE4抑制活性(具有對PDE 1、2、3、5、7、8、9、10或11的降低＞10倍的活性)，其可以用作下述疾病的治療劑炎性過敏性疾病，例如支氣管哮喘、變應(yīng)性鼻炎和腎炎；自身免疫疾病，例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、炎性腸病、克羅恩病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡；中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如抑郁癥、健忘癥和癡呆；與由心力衰竭、中風(fēng)和腦血管病等引起的局部缺血有關(guān)的器官病；胰島素抵抗性糖尿病；外傷；AIDS等。
本發(fā)明化合物也可以有利地用于預(yù)防、治療或緩解多種疾病，例如皮膚疾病或病癥，如增生性和炎性皮膚病，特別是銀屑病、表皮炎癥、脫發(fā)、皮膚萎縮、類固醇誘導(dǎo)的皮膚萎縮、皮膚老化、皮膚光老化、痤瘡、皮炎、變應(yīng)性皮炎、脂溢性皮炎、接觸性皮炎、蕁麻疹、瘙癢癥和濕疹。
本發(fā)明化合物還可以具有有利的特性，例如低細胞毒性、降低的HERG抑制、低遺傳毒性、降低的皮膚刺激、改善的代謝穩(wěn)定性和代謝消除、皮膚遞送特性、在皮膚遞送后的全身給藥特性，所有這些使其特別適合用作治療皮膚病的藥物制劑中的藥物活性成分。
因此，本發(fā)明涉及式I的化合物，及其可藥用的和生理學(xué)上可裂解的酯、可藥用鹽、水合物、N-氧化物或溶劑化物
其中X1、X2、X3、X4和X5各自獨立地代表-CH-或N； 或X3、X4和X5各自獨立地代表-CH-或N，并且X1和X2各自獨立地代表C并且形成另一個6元芳環(huán)的一部分； 其中R1代表烷基、鏈烯基、炔基、鹵代烷基、羥基烷基、或烷基羰基，它們都任選地被一個或多個、相同或不同的選自R4的取代基所取代，或R1代表氫； R2代表烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、炔基、鹵代烷基、羥基烷基、雜環(huán)烯基、烷基芳基、芳基烷基、烷基烷氧基羰基、烷基羰基氧基或烷氧基烷基，它們都任選地被一個或多個、相同或不同的選自R5的取代基所取代；或R2代表氫或-CH2-C(O)NR9-R12； R3代表烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、炔基、鹵代烷基、羥基烷基、雜環(huán)烯基、烷基芳基、芳基烷基、烷基烷氧基羰基、烷基羰基氧基或烷氧基烷基，它們都任選地被一個或多個、相同或不同的選自R6的取代基所取代；或R3代表氫、-CH2-C(O)-雜環(huán)烷基或-CH2-C(O)NR9-R12； R4代表氫、烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、氧代、烷氧基、羥基或鹵代烷基； R5代表烷基芳基、羧基、烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、炔基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、氨基甲?；?、羥基烷基、芳氧基、烷氧基羰基氧基、烷氧基羰基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、雜環(huán)、氨基羰基、烷硫基、烷基羰基氨基、羥基、烷基羰基、芳基羰基、烷基羰基氧基或氨基，它們都任選地被一個或多個、相同或不同的選自R7的取代基所取代；或R5代表氫、氧代、鹵素、氰基或硝基； R6代表烷基芳基、羧基、烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、炔基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、氨基甲?；?、羥基烷基、芳氧基、烷氧基羰基氧基、烷氧基羰基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、雜環(huán)、氨基羰基、烷硫基、烷基羰基氨基、芳基羰基、羥基、烷基羰基、烷基羰基氧基或氨基，它們都任選地被一個或多個、相同或不同的選自R8的取代基所取代；或R6代表氫、氧代、鹵素、氰基或硝基； R7代表烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、烷硫基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、烷基羰基、雜芳基、芳氧基、烷氧基羰基、羥基烷基、氨基、羥基或羧基；它們都任選地被一個或多個、相同或不同的選自R10的取代基所取代；或R7代表氫、鹵素或氧代； R8代表烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、烷硫基、烷基磺?；⑼榛鶃喕酋；?、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、烷基羰基、雜芳基、芳氧基、烷氧基羰基、羥基烷基、氨基、羥基或羧基；它們都任選地被一個或多個、相同或不同的選自R10的取代基所取代；或R8代表氫、鹵素或氧代； R9代表氫、烷基、鹵代烷基或羥基烷基； R10代表氫、烷基、氧代、羥基、鹵素、羧基、氨基、烷氧基、鹵代烷基或羥基烷基； R11代表一個或多個、相同或不同的選自下述的取代基氫、鹵素、氰基、氨基、烷基、甲基亞磺酰基、甲基磺?；被?、氰基或烷氧基； R12代表烷基芳基、芳基烷基、羧基、烷基、鏈烯基、炔基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、氨基甲?；?、羥基烷基、芳氧基、烷氧基羰基氧基、烷氧基羰基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、雜環(huán)、氨基羰基、烷硫基、烷基羰基氨基、羥基、烷基羰基、芳基羰基、烷基羰基氧基或氨基，它們都任選地被一個或多個、相同或不同的選自R8的取代基所取代，或R12代表氫； 條件是R1、R2和R3不能都是甲基； 條件是當(dāng)R2和R3都是氫時，R1不能是甲基或氫； 條件是當(dāng)R1是甲基或氫、R2是甲基且R3是氫時，環(huán)B不能是苯基。
在另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含如本文所定義的通式I的化合物和可藥用的溶媒或賦形劑或可藥用的載體以及任選的一種或多種其他治療活性化合物。
在另一方面，本發(fā)明涉及如本文所定義的式I化合物及其可藥用的和生理學(xué)上可裂解的酯、可藥用鹽、水合物、N-氧化物或溶劑化物在制備預(yù)防、治療或緩解皮膚疾病或病癥、或急性或慢性皮膚創(chuàng)傷病癥的藥物中的用途。
在另一方面，本發(fā)明涉及預(yù)防、治療或緩解皮膚疾病或病癥、或急性或慢性皮膚創(chuàng)傷病癥的方法，該方法包括向患有至少一種所述疾病的人施用有效量的如本文所定義的一種或多種式I化合物及其可藥用的和生理學(xué)上可裂解的酯、可藥用鹽、水合物、N-氧化物或溶劑化物；和任選的可藥用的載體或一種或多種賦形劑，以及任選的其他治療活性化合物。
在另一方面，本發(fā)明涉及制備或制造通式I的化合物的方法，該方法包括本文任何地方所述的方法，例如方法a)、b)、c)、d)，或例如本文的實施例或制備中所述的任何一種通用方法或流程，以及任選地對所得化合物進一步加工，以得到本文任何地方所定義的通式I的化合物。
發(fā)明詳述 術(shù)語“烴基團”用于表示僅包含氫和碳原子的基團，其可以包含一個或多個碳-碳雙和/或三鍵，并且其可以包含環(huán)狀基團以及支鏈或直鏈基團。所述的烴包含1-20個碳原子，優(yōu)選地包含1-12個，例如1-6，例如1-4，例如1-3，例如1-2個碳原子。該術(shù)語包括如下所述的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、炔基和芳基。
術(shù)語“芳基”用于表示包含6-20個碳原子，例如6-14個碳原子、優(yōu)選6-10個碳原子的芳香族碳環(huán)基團，特別是5或6元環(huán)，包括具有至少一個芳香環(huán)的稠合的碳環(huán)，例如苯基、萘基、茚基和茚滿基。
術(shù)語“雜芳基”用于表示雜芳香環(huán)基團，其包含1-6個雜原子(選自O(shè)、S和N)和1-20個碳原子，例如1-5個雜原子和1-10個碳原子，例如1-5個雜原子和1-6個碳原子，例如1-5個雜原子和1-3個碳原子，特別是具有1-4個選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6元環(huán)，包括具有1-4個雜原子的稠合二環(huán)，并且其中至少一個環(huán)是芳香性的，例如吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、苯并噁唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻吩基、吡嗪基、異噻唑基、苯并咪唑基和苯并呋喃基。
在本文中，術(shù)語“烷基”用于表示當(dāng)從烴中除去一個氫原子時所得的基團。所述烷基包括1-20個、優(yōu)選1-12、例如1-6、例如1-4或例如1-3個碳原子。該術(shù)語包括以下亞類伯烷基(正烷基)、仲烷基和叔烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基和異己基。
術(shù)語“環(huán)烷基”用于表示飽和環(huán)烷烴基團，其包含3-20個碳原子，優(yōu)選3-10個碳原子，特別是3-8個碳原子，例如3-6個碳原子，包括稠合的二環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
術(shù)語“雜環(huán)烷基”用于表示其中一個或多個碳原子被雜原子替換的如上所述的環(huán)烷基基團，其包含1-20個碳原子，例如2-5個或2-4個碳原子，還包含1-6個雜原子，優(yōu)選1、2或3個選自O(shè)、N或S的雜原子，例如哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、[1，3]二氧雜環(huán)戊烷基和[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基，或者包括具有1-4個雜原子的稠合雙環(huán)，其中至少一個環(huán)包含雜原子，并且其中另一個環(huán)可以是例如碳環(huán)，例如異吲哚基。
術(shù)語“鏈烯基”用于表示單、二、三、四或五不飽和的烴基團，其包含2-10個碳原子，特別是2-6個碳原子，例如2-4個碳原子，例如乙烯基、丙烯基(烯丙基)、甲基丁烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。
術(shù)語“環(huán)烯基”用于表示單、二、三或四不飽和的非芳香族環(huán)狀烴基團，其包含3-20個碳原子，包括稠合的二環(huán)，通常包含3-10個碳原子，例如3、4或6個碳原子，例如環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基。
術(shù)語“雜環(huán)烯基”用于表示其中一個或多個碳原子被雜原子替換的如上所述的環(huán)烯基基團，其包含1-20個碳原子，例如2-4個碳原子，還包含1-6個雜原子，優(yōu)選1、2或3個選自O(shè)、N或S的雜原子，包括具有1-4個雜原子的稠合雙環(huán)，其中至少一個環(huán)包含雜原子，并且其中另一個環(huán)可以是例如碳環(huán)，例如二氫呋喃基或2，5-二氫-1H-吡咯基。
術(shù)語“炔基”用于表示包含1-5個C-C三鍵和2-20個碳原子的烴基團，通常包含2-10個碳原子，特別是2-6個碳原子，例如2-4個碳原子，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。
術(shù)語“鹵素”用于表示來自周期表第7主族的取代基，例如氟、氯和溴。
術(shù)語“鹵代烷基”用于表示被一個或多個上文所定義的鹵素原子例如氟或氯所取代的如上所定義的烷基基團，例如二氟甲基或三氟甲基。
術(shù)語“烷氧基”用于表示式-OR′的基團，其中R′是如上所定義的烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、丁氧基等。
術(shù)語“羥基烷基”用于表示被一個或多個羥基所取代的如上所定義的烷基基團，例如羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基。
術(shù)語“氨基”用于表示式-NR″2的基團，其中R″各自獨立地代表氫或如上所定義的烴基團，例如-NH2、二甲基氨基、-NHMe、-NHEt、叔丁基氨基。
術(shù)語“烷硫基”用于表示式-S-R′的基團，其中R′是如上所定義的烷基，例如-SMe。
術(shù)語“烷氧基羰基”用于表示式-C(O)-O-R′的基團，其中R′是如上所定義的烷基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
術(shù)語“氨基羰基”用于表示式-C(O)-NR″2的基團，其中各R″如上文所述。
術(shù)語“烷基羰基氨基”用于表示式-NR″-C(O)-R′的基團，其中R′是如上所定義的烷基，且各R″如上文所述。
術(shù)語“烷基羰基”用于表示式-C(O)-R′的基團，其中R′是如上所定義的烷基，例如乙?；?。
術(shù)語“烷基羰基氧基”用于表示式-O-C(O)-R′的基團，其中R′是如上所定義的烷基。
術(shù)語“烷氧基羰基氧基”用于表示式-O-C(O)-O-R′的基團，其中R′是如上所定義的烷基。
術(shù)語“雜環(huán)”包括如上所定義的雜芳基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烯基的定義，包括彼此捏合的或與環(huán)烴捏合的環(huán)系統(tǒng)，例如2，5-二氫苯并(b)二氧雜環(huán)辛三烯、2，3，5，8-四氫-[1，4]二氧雜環(huán)辛三烯、5，8-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)辛三烯、2，3-二氫-1H-異吲哚。
術(shù)語“烷基芳基”用于表示被如上所定義的烷基所取代的如上所定義的芳基基團，例如甲苯基、乙基苯等。
術(shù)語“芳基烷基”用于表示被如上所定義的芳基所取代的如上所定義的烷基，例如芐基、苯基乙基、萘基甲基等。
術(shù)語“烷氧基烷基”用于表示被如上所定義的烷氧基所取代的如上所定義的烷基，即-R′-O-R′，其中每個R′是相同或不同的如上所述的烷基，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基。
術(shù)語“芳氧基”用于表示-O-R′″，其中R′″是如上所定義的芳基，例如苯氧基。
術(shù)語“芳基羰基”用于表示-C(O)-R″″，其中R″″是如上所定義的芳基基團，例如苯甲?；?、萘基羰基。
術(shù)語“烷基烷氧基羰基”用于表示-R′-C(O)-O-R′，其中每個R′是相同或不同的如上所述的烷基，例如叔丁氧基羰基甲基、甲氧基羰基甲基。
術(shù)語“可藥用鹽”用于表示通過將式I化合物與適當(dāng)?shù)臒o機或有機酸反應(yīng)而制備的鹽，所述的無機或有機酸為例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、2，2-二氯乙酸、肥酸、抗壞血酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、半乳糖二酸、乳酸、馬來酸、L-蘋果酸、苯二甲酸、檸檬酸、丙酸、苯甲酸、戊二酸、葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、甲磺酸、水楊酸、琥珀酸、丙二酸、酒石酸、苯磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、2-羥基乙磺酸、甲苯磺酸、氨基磺酸或富馬酸。式I化合物的可藥用鹽還可以通過與適當(dāng)?shù)膲A反應(yīng)而制備，所述的堿為例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化銀、氨等，或合適的無毒的胺，例如低級烷基胺，例如三乙胺，羥基-低級烷基胺，例如2-羥基乙基胺、二-(2-羥基乙基)-胺，環(huán)烷基胺，例如二環(huán)己基胺，或芐基胺，例如N，N′-二芐基乙二胺和二芐基胺，或L-精氨酸或L-賴氨酸。通過與適當(dāng)?shù)膲A反應(yīng)而獲得鹽包括但不限于鈉鹽、膽堿鹽、2-(二甲基氨基)-乙醇鹽、4-(2-羥基乙基)-嗎啉鹽、L-賴氨酸鹽、N-(2-羥基乙基)-吡咯烷鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、四丁基銨鹽、芐基三甲基銨鹽、十六烷基三甲基銨鹽、四甲基銨鹽、四丙基銨鹽、三(羥基甲基)氨基甲烷鹽、N-甲基-D-葡糖胺鹽、銀鹽、芐索銨鹽和三乙醇胺鹽。
術(shù)語“溶劑化物”用于表示通過化合物(例如式I化合物)與溶劑(例如醇、甘油或水)之間的相互作用形成的物質(zhì)類別，其中所述的類別為固體形式。當(dāng)水是溶劑時，該類別稱為水合物。
包含游離羥基或游離羧酸基團的本發(fā)明化合物也可以以可藥用的、生理學(xué)上可裂解的酯形式存在，并且其也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。這類可藥用的酯優(yōu)選地是前藥酯衍生物，其可通過溶劑解或生理條件下的裂解分別轉(zhuǎn)化為包含游離羥基或游離羧酸基團的相應(yīng)的本發(fā)明化合物，例如可通過體內(nèi)水解轉(zhuǎn)化。
本發(fā)明的實施方案 在本發(fā)明的一項或多項實施方案中，環(huán)B代表吡啶基、吡嗪基、喹啉基、嘧啶基或噠嗪基，其任選地被一個或多個、相同或不同的選自下述的取代基所取代氟、氯、溴、氰基、甲氧基、-NH2或C1-4氨基。
在本發(fā)明的一項或多項實施方案中，任選地被R11所取代的環(huán)B表示2-(6-氯-吡嗪基)、2-吡嗪基、4-(3-溴-吡啶基)、4-(3，5-二溴-吡啶基)、4-(6-氯-嘧啶基)、2-(4-氯-吡啶基)、3-(2-氯-吡啶基)、4-(2-甲氧基-吡啶基)、4-(2-氰基-吡啶基)、3-噠嗪基、4-(2-叔丁基氨基-3，5-二氯-吡啶基)、4-(2-氨基-3，5-二氯-吡啶基)、4-(3，5-二氯-吡啶基)、2-(3-溴-吡嗪基)、4-吡啶基、4-喹啉基或4-(3，5-二氯-1-氧-吡啶基)。
在本發(fā)明的一項或多項實施方案中，式I代表通式Iz，
其中X3代表-CH-或N，并且其中R1、R2和R3如本文任何地方所定義。
在本發(fā)明的一項或多項優(yōu)選的實施方案中，R1代表烷基、鏈烯基、炔基、鹵代烷基、羥基烷基或烷基羰基，它們都任選地被一個或多個、相同或不同的選自R4的取代基所取代，和/或 R2代表烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、炔基、鹵代烷基、羥基烷基、雜環(huán)烯基、烷基芳基、烷基烷氧基羰基、芳基烷基、烷基羰基氧基或烷氧基烷基，它們都任選地被一個或多個、相同或不同的選自R5的取代基所取代；或R2代表-CH2-C(O)NR9-R12。
在本發(fā)明的一項或多項優(yōu)選的實施方案中，R1代表甲基或乙基。
在本發(fā)明的一項或多項實施方案中，R2代表C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6炔基、C1-C6環(huán)烷基、C1-C6烷基C6-C10芳基、C1-C6烷基C1-6烷氧基羰基或C1-C6烷基羰基氧基，它們都任選地被一個或多個、相同或不同的選自R5的取代基所取代。
在本發(fā)明的一項或多項實施方案中，R2代表甲基、乙基、丙基、叔丁氧基羰基甲基、烯丙基、二氟甲基、乙基苯、甲基苯、丁烯基、羥基乙基、乙基苯基、甲苯基、戊烯基、甲氧基乙基、丁炔基、丙炔基、環(huán)戊基，它們都任選地被一個或多個、相同或不同的選自R5的取代基所取代。
在本發(fā)明的一項或多項實施方案中，R2代表環(huán)丙基、甲基環(huán)丙基、環(huán)戊基、甲基、乙基、丙基或烯丙基，它們都任選地被一個或多個、相同或不同的選自羥基、氟或烷氧基的取代基所取代。
在本發(fā)明的一項或多項實施方案中，R3代表甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、羥基乙基、己基、丁烯基、戊烯基、烯丙基、丁炔基、甲基苯、乙基苯、甲苯基、甲苯?；?、丙基苯、甲基萘基、乙基萘基、甲基羰基甲氧基、甲基羰基乙氧基、甲氧基乙基、甲氧基丙基，它們都任選地被一個或多個、相同或不同的選自R6的取代基所取代，所述取代基都任選地被一個或多個、相同或不同的選自R8的取代基所取代，或R3代表氫、-CH2-C(O)-雜環(huán)烷基或-CH2-C(O)NR9-R12。
在本發(fā)明的一項或多項實施方案中，R3代表甲基、乙基、丙基或烯丙基，它們都任選地被一個或多個、相同或不同的選自羥基、氟或烷氧基的取代基所取代。
在本發(fā)明的一項或多項實施方案中，R5代表甲基、叔丁氧基、乙烯基、環(huán)丙基、丙烯基、苯基、丁烯基、丙炔基、乙基羥基、乙炔基、烯丙基、乙基或甲氧基，它們都任選地被一個或多個、相同或不同的選自R7的取代基所取代，或R5代表氫、氧代、氯、氟或羥基。
在本發(fā)明的一項或多項實施方案中，R6代表乙烯基、甲基、叔丁氧基、異噁唑基、甲氧基、丙炔基、丁烯基、苯基、吡啶基、苯并噁唑基、噻唑基、[1，3，4]噻二唑基、[1，2，4]噁二唑基、2，3-二氫-1H-異吲哚基、乙氧基、噻吩基、丙基、乙基、丁基、戊基、烯丙基、異丙氧基、異丙基、萘基、環(huán)己基、羥基、環(huán)戊基、苯氧基、甲苯基、甲苯?；⒈郊柞；?、羰基萘、乙基苯、喹啉基、-NH2、乙氧基羰基、甲氧基羰基、氨基甲?；?、異吲哚、甲基胺、吡咯烷基、嗎啉基、甲基磺?；?、甲基亞磺?；⒍』?、丙基胺、乙基胺、環(huán)庚基、羥基乙基、羥基丙基、茚滿基或乙氧基乙基，它們都任選地被一個或多個、相同或不同的選自R8的取代基所取代，或R6代表氫、氧代、氟、氯或氰基。
在本發(fā)明的一項或多項實施方案中，R8代表甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、環(huán)丙基、乙氧基、甲氧基、烯丙基、乙烯基、乙氧基羰基、羥基、萘基、環(huán)己基、甲氧基羰基、苯氧基、異丙氧基、-NH2、甲基胺、吡咯烷基、嗎啉基、甲基磺?；?、甲基亞磺?；?、環(huán)庚基、環(huán)戊基、羥基甲基、羥基乙基、二甲基氨基、呋喃基、吡啶基、甲苯基、哌啶基、乙?；?、噻吩基、環(huán)庚基，它們都任選地被一個或多個、相同或不同的選自R10的取代基所取代，或R8代表氫、氧代、氯、溴、氟、氰基或三氟甲基。
在本發(fā)明的一項或多項實施方案中，R9代表氫、甲基或乙基。
在本發(fā)明的一項或多項實施方案中，R10代表氫、氧代、甲基、羥基、氟、氰基、氯或甲氧基。
在本發(fā)明的一項或多項實施方案中，R2代表甲基。
在本發(fā)明的一項或多項實施方案中，R1和R2都代表甲基。
在本發(fā)明的一項或多項實施方案中，R1和R3代表甲基和/或二氟甲基。
在本發(fā)明的一項或多項實施方案中，R3代表-CH2-C(O)NH-R12、-CH2-C(O)NH-雜環(huán)烷基、-CH2CH2-苯基-R6/或-CH2-苯基-R6。
在本發(fā)明的一項或多項實施方案中，R2和/或R3代表-CH2COOH、甲基、氫、烯丙基、乙基、叔丁氧基羰基甲基、二氟甲基、3-甲基-5-甲基異噁唑、2-甲氧基-乙烷、2-丁炔、2-甲基-2-丁烯、2-苯基乙烷、芐基、2-甲基-1，3-苯并噁唑、4-甲基-2-甲基噻唑、2-甲基-5-環(huán)丙基-[1，3，4]噻二唑、3-甲基-[1，2，4]噁二唑、乙酸乙酯、4-氯芐基、5-氯-2-甲基-噻吩、苯氧基乙烷、(4-甲基苯基)乙烷、3-苯基丙烷、(3-甲氧基苯基)乙烷、(4-甲氧基苯基)乙烷、(3-溴苯基)乙烷、(2-甲氧基苯基)乙烷、(4-氟苯基)乙烷、(2-氟苯基)乙烷、(3，4-二甲氧基苯基)乙烷、乙酸芐基酯、乙酸異丙酯、3-甲基苯甲酸甲酯、3-甲基-丁烷、1-己基、丁-1-烯、戊-1-烯、1-丙基、1-丁基、2-甲基-丙烷、丁酸乙酯、4-甲基-芐基、3-氯-芐基、丙氧基苯、1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮、4-甲基-芐腈、2-甲基-萘、1-戊基、甲基-環(huán)己烷、3-甲基-芐腈、1-乙氧基-4-氯-苯、2-乙基-丁烷、2-羥基-乙烷、4-甲基苯甲酸甲酯、1-萘-2-基-乙酮、2，5-二甲氧基-苯基-乙酮、1-對-甲苯基-乙酮、4-氟-芐基、2-氟-芐基、5-三氟甲基-芐基、5-三氟甲氧基-芐基、3-氟-5-三氟甲基-芐基、1-(2-甲氧基-苯基)-乙酮、1-(2，4-二甲基-苯基)-乙酮、4-氯-芐基、2-二氟甲氧基-芐基、4-異丙基-芐基、2-氟-6-三氟甲基-芐基、2，3-二氟-4-甲基-芐基、2-甲基-芐基、3-甲基-芐基、戊-2-烯、6-甲基-2-甲基-喹啉、2-氯-芐基、3-甲氧基-芐基、4-甲氧基-芐基、(3-氯-苯基)-乙烷、5-甲基-己烷、乙基-環(huán)己烷、戊酸乙酯、(丙氧基甲基)-苯、乙酰胺、2-乙基-異吲哚-1，3-二酮、2-丙基-異吲哚-1，3-二酮、N-甲基-乙酰胺、甲基-環(huán)丙烷、丁-1-烯、4-基-丁-1-烯、2-甲基-戊-2-烯、乙醇、芐基、戊-2-烯、2-甲氧基-乙烷、丁-2-炔、丙炔、乙酸酯、1-吡咯烷-1-基-乙酮、N-芐基乙酰胺、1-嗎啉-4-基-乙酮、N-苯基-乙酰胺、N-甲基-N-苯基-乙酰胺、N-(3-羥基-3-甲基-丁基)-乙酰胺、N-正丙基-乙酰胺、N-乙基-乙酰胺、N-異丙基-乙酰胺、N-丁基-乙酰胺、N-環(huán)戊基-乙酰胺、N-(3-甲基-丁基)-乙酰胺、N-(4-甲氧基-芐基)-乙酰胺、N-(2，2-二甲基-丙基)-乙酰胺、N-環(huán)己基-乙酰胺、N-(3-甲氧基-芐基)-乙酰胺、N-環(huán)庚基-乙酰胺、N-(2-甲氧基-芐基)-乙酰胺、N-環(huán)己基甲基-乙酰胺、N-(2-羥基-乙基)-乙酰胺、N-(1-苯基-乙基)-乙酰胺、N-(3-羥基-丙基)-乙酰胺、N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺、N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺、N-(3-二甲基氨基-丙基)-乙酰胺、N-(1-苯基-乙基)-乙酰胺、N-(3-異丙氧基-丙基)-乙酰胺、N-呋喃-2-基甲基-乙酰胺、N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺、N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺、N-(2-苯氧基-乙基)-乙酰胺、N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺、N-(4-乙基-芐基)-乙酰胺、N-(3，5-二氟-芐基)-乙酰胺、N-(2，3-二氟-芐基)-乙酰胺、N-(2-吡啶-2-基-乙基)-乙酰胺、N-(2-甲基-芐基)-乙酰胺、N-(3-氟-芐基)-乙酰胺、N-(3-甲基-芐基)-乙酰胺、N-(4-甲基-芐基)-乙酰胺、N-苯乙基-乙酰胺、N-(2-吡啶-4-基-乙基)-乙酰胺、N-(3-苯基-丙基)-乙酰胺、N-(2-氯-芐基)-乙酰胺、N-(2-哌啶-1-基-乙基)-乙酰胺、N-(3-氯-芐基)-乙酰胺、N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-乙酰胺、N-(4-氯-芐基)-乙酰胺、N-(2-吡啶-3-基-乙基)-乙酰胺、N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺、N-(2-乙酰基氨基-乙基)-乙酰胺、(R)-N-(2-羥基-2-苯基-乙基)-乙酰胺、(S)-N-(2-羥基-2-苯基-乙基)-乙酰胺、N-噻吩-2-基甲基-乙酰胺、N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-乙酰胺、N-(2-羥基-茚滿-1-基)-乙酰胺、N-環(huán)庚基甲基-乙酰胺、N-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-乙酰胺、N-(4-二甲基氨基-丁基)-乙酰胺、環(huán)戊烷、環(huán)丙基甲基、乙基、苯基-乙烷、乙酸芐基酯、2-甲基-芐腈、(1-氧-吡啶-4-基)乙烷、(4-吡啶基)乙烷、(3-吡啶基)乙烷、(2-吡啶基)乙烷、(4-芐腈)乙烷、(4-甲基亞磺?；?苯基)乙烷、(4-甲基磺酰基-苯基)乙烷、1-苯基-丙烷、2-苯基-丙烷或1-甲基-2-苯基-乙烷。
在本發(fā)明的一項或多項實施方案中，R12代表烷基、環(huán)烷基、羥基烷基、芳基、芳基烷基、烷基羰基氨基，它們都任選地被一個或多個、相同或不同的選自下述的取代基所取代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、雜環(huán)烷基、雜芳基、芳氧基、氨基、羥基、鹵素、氧基，所述取代基都任選地被氧代或羥基取代，或R12代表氫。
在本發(fā)明的一項或多項實施方案中，R12代表甲基、乙基、1-丙基或2-丙基，其任選地被一個或多個、相同或不同的選自氟、氯、溴或甲基的取代基所取代；或R12代表氫。
在另一項實施方案中，本發(fā)明涉及通式Iz的化合物，其中X3代表CH，R1和R2都是甲基，且R3如本文任何地方所述。
在本發(fā)明的一項或多項實施方案中，R1和R2不能都是氫。
在本發(fā)明的一項或多項實施方案中，R2和/或R3如以下具體例舉的化合物中任何地方所描述。
本發(fā)明包括其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12以本文任何地方所述的任何組合形式組合的所有實施方案。
在本發(fā)明的一項或多項實施方案中，通式結(jié)構(gòu)I的化合物具有低于800道爾頓的分子量，例如低于750道爾頓，例如低于700道爾頓，或低于650、600、550或500道爾頓。
特別地，式I的化合物可以選自 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-羥基-3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮(化合物101)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-羥基-2，4-二甲氧基-苯基)-乙酮(化合物102)， 1-(2-烯丙基氧基-3-羥基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物103)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，3-二乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙酮(化合物104)， {2-叔丁氧基羰基甲氧基-6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-3-甲氧基-苯氧基}-乙酸叔丁酯(化合物105)， 1-(2，3-二-烯丙基氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物106)， 1-(2，3-二-二氟甲氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物107)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(5-甲基-異噁唑-3-基甲氧基)-苯基]-乙酮(化合物108)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物109)， 1-(2-丁-2-炔基氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物110)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-甲基-丁-2-烯基氧基)-苯基]-乙酮(化合物111)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮(化合物112)， 1-(2-芐基氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物113)， 1-(2-烯丙基氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物114)， 1-[2-(苯并噁唑-2-基甲氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物115)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-乙酮(化合物116)， 1-[2-(5-環(huán)丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物117)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-([1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)-苯基]-乙酮(化合物118)， {6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酸乙酯(化合物119)， 1-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物120)， 1-[2-(5-氯-噻吩-2-基甲氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物121)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-苯氧基-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物122)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-對-甲苯基-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物123)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-苯基-丙氧基)-苯基]-乙酮(化合物124)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{3，4-二甲氧基-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酮(化合物125)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{3，4-二甲氧基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酮(化合物126)， 1-{2-[2-(3-溴-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物127)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{3，4-二甲氧基-2-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酮(化合物128)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮(化合物129)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮(化合物130)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮(化合物131)， {6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酸芐基酯(化合物132)， {6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酸異丙酯(化合物133)， 3-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基甲基}-苯甲酸甲酯(化合物134)， 2-(3，5-二氯-吡啶4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-甲基-丁氧基)-苯基]-乙酮(化合物135)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-己氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮(化合物136)， 1-(2-丁-3-烯基氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物137)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-2-戊-4-烯基氧基-苯基)-乙酮(化合物138)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-2-丙氧基-苯基)-乙酮(化合物139)， 1-(2-丁氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物140)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-異丁氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮(化合物141)， 4-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-丁酸乙酯(化合物142)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(4-甲基-芐基氧基)-苯基]-乙酮(化合物143)， 1-[2-(3-氯-芐基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物144)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-乙酮(化合物145)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{3，4-二甲氧基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙氧基]-苯基}-乙酮(化合物146)， 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基甲基}-芐腈(化合物147)， 4-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基甲基}-芐腈(化合物148)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(萘-2-基甲氧基)-苯基]-乙酮(化合物149)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-2-戊氧基-苯基)-乙酮(化合物150)， 1-(2-環(huán)己基甲氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物151)， 3-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基甲基}-芐腈(化合物152)， 1-{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物153)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2-乙基-丁氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮(化合物154)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2-羥基-乙氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮(化合物155)， 4-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基甲基}-苯甲酸甲酯(化合物156)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-萘-2-基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物157)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-氧代-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮(化合物158)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-氧代-2-對-甲苯基-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物159)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(4-氟-芐基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮(化合物160)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2-氟-芐基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮(化合物161)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-三氟甲基-芐基氧基)-苯基]-乙酮(化合物162)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-三氟甲氧基-芐基氧基)-苯基]-乙酮(化合物163)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(3-氟-5-三氟甲基-芐基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮(化合物164)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{3，4-二甲氧基-2-[2-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙氧基]-苯基}-乙酮(化合物165)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(2，4-二甲基-苯基)-2-氧代-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮(化合物166)， 1-[2-(4-氯-芐基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物167)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2-二氟甲氧基-芐基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮(化合物168)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(4-異丙基-芐基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮(化合物169)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2-氟-6-三氟甲基-芐基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮(化合物170)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2，3-二氟-4-甲基-芐基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮(化合物171)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-甲基-芐基氧基)-苯基]-乙酮(化合物172)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-甲基-芐基氧基)-苯基]-乙酮(化合物173)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-2-戊-2-烯基氧基-苯基)-乙酮(化合物174)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-甲基-喹啉-6-基甲氧基)-苯基]-乙酮(化合物175)， 1-[2-(2-氯-芐基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物176)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-甲氧基-芐基氧基)-苯基]-乙酮(化合物177)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(4-甲氧基-芐基氧基)-苯基]-乙酮(化合物178)， 1-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物179)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(5-甲基-己氧基)-苯基]-乙酮(化合物180)， 1-[2-(2-環(huán)己基-乙氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物181)， 5-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-戊酸乙酯(化合物182)， 1-[2-(3-芐基氧基-丙氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物183)， 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺(化合物184)， 2-(2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙基)-異吲哚-1，3-二酮(化合物185)， 2-(3-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-丙基)-異吲哚-1，3-二酮(化合物186)， 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-甲基-乙酰胺(化合物187)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-乙氧基-2，4-二甲氧基-苯基)-乙酮(化合物188)， 1-(3-環(huán)丙基甲氧基-2，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物189)， 1-(2-烯丙基氧基-3-丁-3-烯基氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物190)， 1-(3-丁-3-烯基氧基-2，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物191)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，4-二甲氧基-3-丙氧基-苯基)-乙酮(化合物192)， 1-(3-烯丙基氧基-2，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物193)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2，4-二甲氧基-3-(4-甲基-戊-3-烯基氧基)-苯基]-乙酮(化合物194)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3-(2-羥基-乙氧基)-2，4-二甲氧基-苯基]-乙酮(化合物195)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，4-二甲氧基-3-苯乙基氧基-苯基)-乙酮(化合物196)， 1-(3-芐基氧基-2，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物197)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，4-二甲氧基-3-戊-2-烯基氧基-苯基)-乙酮(化合物198)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2，4-二甲氧基-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物199)， 1-(3-丁-2-炔基氧基-2，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物200)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，4-二甲氧基-3-丙-2-炔基氧基-苯基)-乙酮(化合物201)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物202)， N-芐基-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺(化合物203)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物204)， 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-苯基-乙酰胺(化合物205)， 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-甲基-N-苯基-乙酰胺(化合物206)， 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-羥基-3-甲基-丁基)-乙酰胺(化合物207)， 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺(化合物208)， 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-異丙基-乙酰胺(化合物209)， N-丁基-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺(化合物210)， N-環(huán)戊基-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺(化合物211)， 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-甲基-丁基)-乙酰胺(化合物212)， 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(4-甲氧基-芐基)-乙酰胺(化合物213)， 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2，2-二甲基-丙基)-乙酰胺(化合物214)， N-環(huán)己基-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺(化合物215)， 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-甲氧基-芐基)-乙酰胺(化合物216)， N-環(huán)庚基-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺(化合物217)， 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-甲氧基-芐基)-乙酰胺(化合物218)， N-環(huán)己基甲基-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺(化合物219)， 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-羥基-乙基)-乙酰胺(化合物220)， (R)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(1-苯基-乙基)-乙酰胺(化合物221)， 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-羥基-丙基)-乙酰胺(化合物222)， 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺(化合物223)， 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺(化合物224)， 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-二甲基氨基-丙基)-乙酰胺(化合物225)， (S)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(1-苯基-乙基)-乙酰胺(化合物226)， 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-異丙氧基-丙基)-乙酰胺(化合物227)， 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-呋喃-2-基甲基-乙酰胺(化合物228)， 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺(化合物229)， 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺(化合物230)， 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-苯氧基-乙基)-乙酰胺(化合物231)， 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺(化合物232)， 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(4-乙基-芐基)-乙酰胺(化合物233)， 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3，5-二氟-芐基)-乙酰胺(化合物234)， 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2，3-二氟-芐基)-乙酰胺(化合物235)， 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-乙酰胺(化合物236)， 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-甲基-芐基)-乙酰胺(化合物237)， 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-氟-芐基)-乙酰胺(化合物238)， 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-甲基-芐基)-乙酰胺(化合物239)， 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(4-甲基-芐基)-乙酰胺(化合物240)， 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-苯乙基-乙酰胺(化合物241)， 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-乙酰胺(化合物242)， 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-苯基-丙基)-乙酰胺(化合物243)， N-(2-氯-芐基)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺(化合物244)， 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-乙酰胺(化合物245)， N-(3-氯-芐基)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺(化合物246)， 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-乙酰胺(化合物247)， N-(4-氯-芐基)-2-(6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺(化合物248)， 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-乙酰胺(化合物249)， 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺(化合物250)， N-(2-乙酰基氨基-乙基)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺(化合物251)， (R)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-羥基-2-苯基-乙基)-乙酰胺(化合物252)， (S)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-羥基-2-苯基-乙基)-乙酰胺(化合物253)， 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-噻吩-2-基甲基-乙酰胺(化合物254)， 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-乙酰胺(化合物255)， (2R)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-羥基-茚滿-1-基)-乙酰胺(化合物256)， N-環(huán)庚基甲基-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺(化合物257)， 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-乙酰胺(化合物258)， 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(4-二甲基氨基-丁基)-乙酰胺(化合物259)， 1-(3-環(huán)戊基氧基-2-羥基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物260)， 1-(3-環(huán)丙基甲氧基-2-羥基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物261)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-乙氧基-2-羥基-4-甲氧基-苯基)-乙酮(化合物262)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮(化合物263)， 1-[2-(5-環(huán)丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲氧基)-3-乙氧基-4-甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物264)， {6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2-乙氧基-3-甲氧基-苯氧基}-乙酸芐基酯(化合物265)， 1-(3-烯丙基氧基-2-羥基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物266)， 2-{2-烯丙基氧基-6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-3-甲氧基-苯氧基甲基}-芐腈(化合物267)， 1-(3-烯丙基氧基-4-甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物268)， 1-{3-烯丙基氧基-2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯基}-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物269)， N-芐基-2-{6-[2-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺(化合物270)， 2-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮(化合物271)， 2-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮(化合物272)， 2-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-1-{3，4-二甲氧基-2-[2-(1-氧-吡啶-4-基)-乙氧基]-苯基}-乙酮(化合物274)， 2-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-1-(2-羥基-3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮(化合物275)， 4-(2-{6-[2-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙基)-芐腈(化合物276)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-吡啶-4-基-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物277)， 4-(2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙基)-芐腈(化合物278)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物279)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-吡啶-3-基-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物280)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-甲烷亞磺?；?苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮(化合物281)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-甲磺?；?苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮(化合物282)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(1-苯基-丙氧基)-苯基]-乙酮(化合物283)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-苯基-丙氧基)-苯基]-乙酮(化合物284)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物285)， 2-{6-[2-(6-氯-吡嗪-2-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺(化合物286)， 2-{6-[2-(3-溴-吡嗪-2-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺(化合物287)， 2-{6-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺(化合物288)， 2-[2，3-二甲氧基-6-(2-吡啶-4-基-乙?；?-苯氧基]-N-丙基-乙酰胺(化合物289)， 2-[2，3-二甲氧基-6-(2-喹啉-4-基-乙?；?-苯氧基]-N-丙基-乙酰胺(化合物290)， 2-[2，3-二甲氧基-6-(2-吡嗪-2-基-乙?；?-苯氧基]-N-丙基-乙酰胺(化合物291)， 2-{6-[2-(3-溴-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺(化合物292)， 2-{6-[2-(3，5-二溴-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺(化合物293)， 2-{6-[2-(6-氯-嘧啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺(化合物294)， 2-{6-[2-(4-氯-吡啶-2-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺(化合物295)， 2-{6-[2-(2-氯-吡啶-3-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺(化合物296)， 2-{2，3-二甲氧基-6-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙?；鵠-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺(化合物297)， 2-{6-[2-(2-氰基-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺(化合物298)， 2-[2，3-二甲氧基-6-(2-噠嗪-3-基-乙?；?-苯氧基]-N-丙基-乙酰胺(化合物299)， 2-(2-叔丁基氨基-3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮(化合物300)， 2-(2-氨基-3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮(化合物301)， 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(4-乙氧基-3-甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮(化合物302)， {6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酸(化合物504)， 2-叔丁氧基羰基甲氧基-3，4-二甲氧基-苯甲酸甲酯(化合物506a)， 2-羧基甲氧基-3，4-二甲氧基-苯甲酸甲酯(化合物506b)， 3，4-二甲氧基-2-丙基氨基甲酰基甲氧基-苯甲酸甲酯(化合物506c)， 或2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-乙基-乙酰胺(化合物305)， 及其可藥用的和生理學(xué)上可裂解的酯、可藥用鹽、水合物、N-氧化物或溶劑化物。
在一個本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，X3代表N，且X1、X2、X4和X5代表-CH-。在另一個實施方案中，X1代表N，且X2、X3、X4和X5代表-CH-。在另一個實施方案中，X2代表N，且X1、X3、X4和X5代表-CH-。在另一個實施方案中，X4代表N，且X1、X2、X3和X5代表-CH-，或X5代表N且X1、X2、X3和X4代表-CH-。在另一個優(yōu)選的實施方案中，X1、X2、X3、X4和X5代表-CH-。在另一個實施方案中，X1和X4代表N且X2、X3和X5代表-CH-，或X2和X5代表N且X1、X3和X4代表-CH-，或X3和X5代表N且X1、X2和X4代表-CH-。在另一個實施方案中，X1和X2代表N且X3、X4和X5代表-CH-，或X4和X5代表N且X1、X2和X3代表-CH-。
環(huán)B的合適的取代基R11包括鹵素如氯、溴或氟、氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、或烷基胺，如叔丁基胺。
環(huán)B的取代基R11可以優(yōu)選地連接在相對于環(huán)B連接苯乙酮的位置為鄰位(2位和6位)和/或間位(3位和5位)的位置上。
在另一個實施方案中，當(dāng)R3是氫時，X1、X2、X3、X4或X5中的一個是氮。
在本發(fā)明的一項或多項實施方案中，如上所定義的式I化合物用于治療，特別是用于治療皮膚疾病。
在本發(fā)明的一項或多項實施方案中，所述皮膚疾病或病癥選自增生性和炎性皮膚病、銀屑病、癌癥、表皮炎癥、脫發(fā)、皮膚萎縮、類固醇誘導(dǎo)的皮膚萎縮、皮膚老化、皮膚光老化、痤瘡、皮炎、變應(yīng)性皮炎、脂溢性皮炎、接觸性皮炎、蕁麻疹、瘙癢癥和濕疹。
式I化合物可以以結(jié)晶形式獲得，其是通過直接從有機溶劑中濃縮或通過從有機溶劑或所述溶劑與共溶劑的混合物中結(jié)晶或重結(jié)晶獲得，所述的共溶劑可以是有機或無機的，例如水。晶體可以以基本不含溶劑的形式或溶劑化物如水合物的形式分離。本發(fā)明涵蓋所有的結(jié)晶形式，例如多晶型物和假多晶型物，以及其混合物。
式I化合物可能包含或可能不包含不對稱取代的(手性)碳原子，其造成異構(gòu)形式的存在，例如對映異構(gòu)體和可能的非對映異構(gòu)體。本發(fā)明涉及所有這些以純的形式或其混合物形式(例如外消旋物)的異構(gòu)體。純的立體異構(gòu)體形式的本發(fā)明化合物和中間體可以采用本領(lǐng)域已知的方法獲得。不同的異構(gòu)形式可以通過物理分離方法，例如選擇性的結(jié)晶和色譜技術(shù)，例如使用手性固定相的液相色譜進行分離。對映異構(gòu)體可以通過其與光學(xué)活性的胺(例如L-麻黃堿)形成的非對映異構(gòu)鹽的選擇性結(jié)晶而分離?；蛘撸瑢τ钞悩?gòu)體可以通過使用手性固定相的色譜技術(shù)進行分離。所述的純立體異構(gòu)體形式也可從對應(yīng)的純立體異構(gòu)形式的適宜原料衍生得到，條件是反應(yīng)的發(fā)生是立體選擇性或立體特異性的。優(yōu)選地，如果需要特定的立體異構(gòu)體，所述化合物可通過立體選擇性或立體特異性的制備方法進行合成。這些方法有利地使用手性純的原料。
本發(fā)明的化合物任選地與其它活性化合物組合，可用于治療皮膚疾病或病癥，或者急性或慢性皮膚創(chuàng)傷病癥，特別是治療增生性和炎性皮膚病、銀屑病、癌癥、表皮炎癥、脫發(fā)、皮膚萎縮、類固醇誘導(dǎo)的皮膚萎縮、皮膚老化、皮膚光老化、痤瘡、皮炎、變應(yīng)性皮炎、脂溢性皮炎、接觸性皮炎、蕁麻疹、瘙癢癥和濕疹。
除了用于人類治療，本發(fā)明化合物也可用于動物的獸醫(yī)治療，包括哺乳動物，如馬、牛、綿羊、豬、狗和貓。
對于治療用途而言，本發(fā)明的化合物通常是藥物組合物的形式。因此本發(fā)明涉及包含式I化合物和任選的一種或多種其他治療活性化合物，以及可藥用的賦形劑、溶媒或載體的藥物組合物。賦形劑必須是“可藥用的”，其含義是與組合物的其它成分相容并且對其受者無毒。
方便地，活性成分占制劑重量的0.05-99.9％。
化合物可以以劑量單位形式，每天以適當(dāng)?shù)拈g隔施用一次或多次，但是其通常依賴于患者的情況并且按照醫(yī)師給出的處方。方便地，制劑的劑量單位包含0.1mg到1000mg、優(yōu)選1mg到100mg、例如5-50mg的式I化合物。
本發(fā)明化合物的適宜劑量特別是依賴于患者的年齡和狀況、所治療疾病的嚴重性以及主治醫(yī)師所熟知的其它因素。化合物可以根據(jù)不同的給藥方案經(jīng)口、胃腸外或局部給藥，例如每日給藥或按星期間隔給藥。一般而言，單次劑量的范圍為0.01-400mg/kg體重。化合物可以以推注給藥(即，一次施用全部的日劑量)，或者以分份劑量每日兩次或多次給藥。
在局部治療的情況下，更適宜的是指“使用單位”，其表示一種單次劑量，它能夠?qū)颊呤┯?，并且可以容易地進行加工和包裝并保持為物理和化學(xué)上穩(wěn)定的單位劑量，該劑量包含所述活性物質(zhì)或其與固體或液體的藥用稀釋劑或載體的混合物。
與局部應(yīng)用有關(guān)的術(shù)語“使用單位”是指一種單元(即單次劑量)，其能夠以每平方厘米的受感染區(qū)域應(yīng)用0.1mg-10mg、并且優(yōu)選0.2mg-1mg的所述活性成分的量對患者局部給藥。
也可推斷，在某些治療方案中，具有較長間隔的給藥可能是有益的，例如每隔一天、每周或甚至更長的間隔。
如果治療涉及施用另一種治療活性化合物，那么對于所述化合物的有效劑量，推薦查閱Goodman&Gilman′s The Pharmacological Basis ofTherapeutics，第9版，J.G.Hardman和L.E.Limbird(主編)，McGraw-Hill 1995。
本發(fā)明化合物與一種或多種其它活性化合物的給藥可以是同時或先后給藥。
制劑包括例如適合于口服(包括持續(xù)釋放或延時釋放)、直腸、胃腸外(包括皮下、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)和靜脈內(nèi))、經(jīng)皮、眼部、局部、經(jīng)鼻或含服給藥的制劑。
制劑可以以劑量單位形式方便地呈遞，并且可以通過藥學(xué)領(lǐng)域眾所周知的任何方法制備，例如在Remington，The Science and Practice ofPharmacy，21版，2005中所公開的方法。所有方法都包括將活性成分與載體混合的步驟，所述載體包括一種或多種助劑。一般而言，制劑通過將活性成分與液體載體或精細粉碎的固體載體或二者均勻而且緊密地混合，隨后如果需要的話將產(chǎn)物成型為所需制劑來制備。
適合于口服給藥的本發(fā)明的制劑可以是離散的單元形式，例如膠囊劑、小藥囊、片劑或錠劑，其各自包含預(yù)定量的活性成分；可以是粉劑或顆粒劑的形式；可以是在水性液體或非水性液體如乙醇或甘油中的溶液或混懸液的形式；或者是水包油型乳劑或油包水型乳劑的形式。所述的油可以是食用油，例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油。對于水性混懸液而言，適合的分散劑或助懸劑包括合成或天然的樹膠，例如黃蓍膠、海藻酸鹽、阿拉伯膠、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、明膠、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、卡波姆和聚乙烯吡咯烷酮。活性成分也可以以大丸劑、糖餌劑或糊劑的形式給藥。
片劑可以通過壓制或模制活性成分以及任選的一種或多種助劑而制備。壓制片劑可以通過在合適的機器中將自由流動形式的活性成分如粉末或顆粒進行壓制來制備，其任選地與下述成分混合粘合劑，例如乳糖、葡萄糖、淀粉、明膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、海藻酸鈉、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙二醇、蠟類等；潤滑劑，例如油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化納等；崩解劑，例如淀粉、甲基纖維素、瓊脂、皂粘土、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉羥乙酸鈉、交聚維酮等；或者分散劑，例如聚山梨酯80。模印片可以通過在合適的機器中將粉末狀的活性成分與適宜載體(其已用惰性的液體稀釋劑潤濕)的混合物模制而制備。
用于直腸給藥的制劑可以是栓劑的形式，其中本發(fā)明化合物與低熔點的水溶性或水不溶性的固體如可可脂、氫化植物油、聚乙二醇或聚乙二醇的脂肪酸酯混合，而酏劑可以使用肉豆蔻基棕櫚酸酯制備。
適合于胃腸外給藥的制劑方便地包括活性成分的無菌的油性或水性制劑，其優(yōu)選地與受者的血液等滲，例如等滲鹽水、等滲葡萄糖溶液或緩沖溶液。該制劑可以方便地通過例如攔截細菌的濾器過濾、向制劑中加入滅菌劑、照射制劑或加熱制劑來滅菌。在例如Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology，第9卷，1994中公開的脂質(zhì)體制劑也適合于胃腸外給藥。
或者，式I化合物可以以無菌的固體制劑形式呈遞，例如凍干粉，其在臨用之前容易地溶于無菌溶劑中。
經(jīng)皮制劑可以是硬膏劑或貼劑的形式。
適合于眼部給藥的制劑可以是活性成分的無菌水性制劑形式，其可以是微晶形式，例如水性的微晶混懸液形式。
脂質(zhì)體制劑或可生物降解的聚合物系統(tǒng)，例如Encyclopedia ofPharmaceutical Technology，第2卷，1989中所公開的，也可用來呈遞用于眼部給藥的活性成分。
適合于局部或眼部給藥的制劑包括液體或半液體的制劑，例如搽劑、洗劑、凝膠劑、敷劑、水包油型或油包水型乳劑，如霜劑、軟膏劑或糊劑；或溶液劑或混懸劑，例如滴劑。用于眼部治療的組合物可以優(yōu)選地還包含環(huán)糊精。
對于局部給藥，式I化合物通?？梢砸哉冀M合物重量0.01-20％，例如0.1％-約10％的量存在，但也可以以占組合物最多約50％的量存在。
適合于鼻內(nèi)或含服給藥的制劑包括粉劑、自身拋射和噴霧制劑，例如氣霧劑和噴霧劑。這些制劑詳細地公開于例如Modern Pharmaceutics，第二版，G.S.Banker和C.T.Rhodes(主編)，427-432頁，Marcel Dekker，紐約；Modern Pharmaceutics，第三版，G.S.Banker和C.T.Rhodes(主編)，618-619和718-721頁，Marcel Dekker，紐約；和Encyclopedia ofPharmaceutical Technology，第10卷，J.Swarbrick和J.C Boylan(主編)，191-221頁，Marcel Dekker，紐約。
除了上述成分外，式I化合物的制劑還可以包括一種或多種其他成分，例如稀釋劑、緩沖劑、矯味劑、著色劑、表面活性劑、增稠劑、防腐劑如羥基苯甲酸甲酯(包括抗氧化劑)、乳化劑等。
當(dāng)活性成分以可藥用的無毒酸或堿的鹽形式給藥時，優(yōu)選的鹽是例如易溶于水或微溶于水的鹽，以獲得特定的和適宜的吸收速率。
藥物組合物還可以包含一種或多種常用于治療皮膚疾病或病癥的其他活性成分，所述皮膚疾病或病癥例如選自增生性和炎性皮膚病、銀屑病、癌癥、表皮炎癥、脫發(fā)、皮膚萎縮、類固醇誘導(dǎo)的皮膚萎縮、皮膚老化、皮膚光老化、痤瘡、皮炎、變應(yīng)性皮炎、脂溢性皮炎、接觸性皮炎、蕁麻疹、瘙癢癥和濕疹。
例如，這些其他活性成分的例子可以選自糖皮質(zhì)激素、維生素D和維生素D類似物、抗組胺藥、血小板活化因子(PAF)拮抗劑、抗膽堿藥、甲基黃嘌呤、β-腎上腺能藥物、COX-2抑制劑、水楊酸鹽、吲哚美辛、氟芬那酸酯、萘普生、替美加定、金鹽、青霉胺、降血清膽固醇藥、維甲酸類、鋅鹽和柳氮磺吡啶。
制備方法 本發(fā)明化合物可以通過合成領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的多種方法進行制備。式I化合物可以例如使用下文概述的反應(yīng)和技術(shù)以及合成有機化學(xué)領(lǐng)域已知的方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員所能理解的其變通方法進行制備。優(yōu)選的方法包括但不限于下文所述的方法。反應(yīng)在適合于所用試劑和原料并且適合于所進行的轉(zhuǎn)化的溶劑中實現(xiàn)。而且，在下文所述的合成方法中，應(yīng)當(dāng)理解，所有建議的實驗條件(包括溶劑的選擇、反應(yīng)氣氛、反應(yīng)溫度、實驗的持續(xù)時間以及后處理的方法)都選擇為該反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)條件，對此，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)能容易地理解。并不是所有落入所述類型的化合物都可以與某些所述方法中所需要的某些實驗條件相容。對與反應(yīng)條件相容的取代基的這些限制對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是很清楚的，并且可以使用備選的方法。如果需要的話，本發(fā)明化合物或任何中間體可以使用合成有機化學(xué)家所熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法純化，例如“Purification of Laboratory Chemicals”，第5版，2003中所述的方法。原料是已知化合物、市售化合物或者它們可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)合成方法制備。
通用方法、制備和實施例 1H核磁共振(NMR)譜一般在300MHz下記錄。所例舉的化學(xué)位移值(δ，單位為ppm)是在指定溶劑中相對于內(nèi)標(biāo)四甲基硅烷(δ＝0.00)或氯仿(δ＝7.25)標(biāo)準(zhǔn)品而得到的。除非例舉了范圍，否則都給出在大約中點處的多重峰的值，無論其是被限定的(雙峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q))還是未限定的(m)。(bs)表示寬單峰。所用有機溶劑通常是無水的。在Merck硅膠60(0.040-0-063mm)上進行色譜。除非另有說明，否則所述溶劑比例是指v∶v。
在全文中使用以下縮寫 ADDP1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶 AIBN偶氮二異丁腈 Ar-Me 芳基-甲基 DCE 二氯乙烷 DCM 二氯甲烷 DMF N，N′-二甲基甲酰胺 DMSO二甲基亞砜 Et 乙基 h 小時 HATUO-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽 HetAr-Me 雜芳基-甲基 L 升 LDA二異丙基氨基鋰 LiHMDS 六甲基二硅烷基氨基鋰 m 毫 MCPBA 間氯過氧苯甲酸 Me 甲基 NBSN-溴琥珀酰亞胺 NMP1-甲基-2-吡咯烷酮 NMR核磁共振 rt 室溫 RT 保留時間 TBAD 偶氮二甲酸二叔丁基酯 TFA三氟乙酸 THF四氫呋喃 TIS三乙基硅烷 V 體積 制備型HPLC/MS 制備型HPLC/MS在帶有兩個Shimadzu PP150制備泵和一個ThermoMSQ Plus質(zhì)譜儀的Dionex APS-系統(tǒng)上進行。柱子Waters XTerra C-18，150mm×19mm，5μm；溶劑系統(tǒng)A＝水(0.1％甲酸)和B＝乙腈(0.1％甲酸)；流速＝18mL/min；方法(10分鐘)線性梯度洗脫方法在6分鐘內(nèi)從10％的B到100％的B，并在100％B時另外持續(xù)洗脫2分鐘。根據(jù)相關(guān)離子的離子痕跡和PDA信號(240-400nm)收集流份。
分析型HPLC/MS 方法A 分析型HPLC/MS在帶有一個P680A分析泵和一個Thermo MSQ Plus質(zhì)譜儀的Dionex APS-系統(tǒng)上進行。柱子Waters XTerra C-18，150mm×4.6mm，5μm；溶劑系統(tǒng)A＝水(0.1％甲酸)和B＝乙腈(0.1％甲酸)；流速＝1.0mL/min；方法(10分鐘)線性梯度洗脫方法在6.6分鐘內(nèi)從10％的B到100％的B，并在100％B時另外持續(xù)洗脫1.5分鐘。
方法B 分析型HPLC/MS在包括一個Waters 2795 HPLC、Micromass ZQ質(zhì)譜儀、Waters 996 PDA的系統(tǒng)上進行。柱子Waters XTerra C-18，50mm×3.0mm，5μm；溶劑系統(tǒng)A＝水∶乙腈95∶5(0.05％甲酸)和B＝乙腈(0.05％甲酸)；流速＝1.0mL/min；方法(8分鐘)線性梯度洗脫方法在6.0分鐘內(nèi)從10％的B到100％的B，并在100％B時持續(xù)洗脫1分鐘。
通用方法和實施例 例如，本發(fā)明化合物可按照以下非限制性的通用方法和實施例制備 方法a) 式Ia化合物的單或二烷基化
其中R1如本文所述，式Ia化合物與適宜的烷基或鏈烯基氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯在堿性條件下反應(yīng)(ProtectiveGroups in Organic Chemistry，John Wiley&sons，主編T.Greene和P.G.Wuts，第三版(1999)，249-72頁)，或在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏣HF、苯或DMF中采用Mitsunobu反應(yīng)條件與適宜的醇，如烷基醇反應(yīng)(參見Synthesis(1981)，1；Tet.Lett.(1993)，34，1639-42和Eur.J.Org.Chem.(2004)，2763-72)。該反應(yīng)可以以一鍋法或以兩個連續(xù)的步驟進行。
方法b) 式Ic化合物的烷基化
其中R1和R3(R3≠H)如本文所述，式Ic化合物與烷基、鏈烯基或炔基氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯在堿性條件下反應(yīng)，或采用Mitsunobu反應(yīng)條件在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏣HF、丙酮、苯、甲苯或DMF中與烷基醇反應(yīng)。
方法c) 式Id化合物(式I，其中R3＝氫)的烷基化
其中R1和R2(R2≠H)如本文所述，式Id化合物與烷基、鏈烯基或炔基氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯在堿性條件下反應(yīng)，或采用Mitsunobu反應(yīng)條件在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏣HF、丙酮、苯、甲苯或DMF中與烷基醇反應(yīng)。
方法d) 式Ie化合物的酰胺形成
其中R1和R2如本文所述，式Ie化合物與伯胺或仲胺，使用偶聯(lián)劑例如HATU(Carpino，L.A.J.Am.Chem.Soc.(1993)，115，4397)，或任何其它標(biāo)準(zhǔn)的肽偶合試劑(Larry Yet，Albany Molecular Research，TechnicalReports卷4，第1號，1-7頁)。
式Ia-Ie的起始原料可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法進行制備。例如，將市售的2，3，4-甲氧基苯甲酸(Aldrich)與MeI在合適的堿(例如K2CO3或Et3N)存在下、在合適的溶劑(例如DMF、THF或DCM)中、在室溫至100℃的溫度下進行酯化反應(yīng)。然后將所得的酯與3，5-二氯-4-甲基吡啶(例如按照J.Org.Chem.(1961)，26，789-92、Heterocycles(2001)，55，2075-84或PCT9414742的方法制備)在合適的堿(例如LDA或LiHMDS)存在下、在合適的溶劑(例如THF)中、在-78℃至室溫的溫度下縮合。所得的酮通過以下反應(yīng)脫保護 A)在合適的酸(例如HI或HBr)存在下、在合適的溶劑(例如AcOH)中、在50℃-120℃的溫度下進行反應(yīng)，得到式Ia化合物。
B)在合適的路易斯酸(例如BCl3、BBr3或AlCl3)的存在下、在合適的溶劑(例如二氯甲烷)中、在0℃至室溫的溫度下反應(yīng)，得到式Id化合物。
式Ia化合物與鏈烯基氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯在合適的堿(例如K2CO3或Et3N)存在下、在合適的溶劑(例如DMF、NMP、THF或DCM)中、在室溫至100℃的溫度下進行二烷基化反應(yīng)，得到式Ib化合物。隨后式Ib化合物在合適的路易斯酸(例如BCl3、BBr3或AlCl3)存在下、在合適的溶劑(例如二氯甲烷)中、在0℃至室溫的溫度下進行脫保護反應(yīng)，然后與鏈烯基氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯在合適的堿(例如K2CO3或Et3N)存在下、在合適的溶劑(例如DMF、NMP、THF或DCM)中、在室溫至100℃的溫度下再次烷基化，得到不對稱的式Ib化合物。
式Ia化合物與烷基、鏈烯基或炔基溴化物或碘化物在合適的堿(例如K2CO3)存在下、在合適的溶劑(例如DMF或NMP)中、在室溫至100℃的溫度下進行選擇性單烷基化反應(yīng)，得到式Ic或Id化合物。
式Id化合物與氯代或溴代乙酸烷基酯在合適的堿(例如K2CO3)存在下、在合適的溶劑(例如DMF或NMP)中、在室溫至100℃的溫度下進行烷基化反應(yīng)，然后在標(biāo)準(zhǔn)條件(Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley&sons，主編T.Greene和P.G.Wuts，第3版(1999)，384-86頁)下進行羧酸酯的水解，得到式Ie化合物。
制備1(化合物501) 2，3，4-三甲氧基苯甲酸甲酯
將2，3，4-三甲氧基苯甲酸(Aldrich)(20g，94mmol)溶于無水DMF(250mL)中。加入K2CO3(13g，94mmol)和MeI(6.5mL，103.4mmol)，并將該反應(yīng)混合物加熱至50℃持續(xù)5小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并加入水(250mL)。加入EtOAc(1L)，用水(3×500mL)洗滌有機相，最后用NaCl(飽和)溶液洗滌。經(jīng)洗滌的有機相用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。再次溶于甲苯中并蒸發(fā)。得到2，3，4-三甲氧基苯甲酸甲酯，為淡黃色油。1H NMR(CDCl3)δ＝7.60(1H，d)，6.70(1H，d)，3.99(3H，s)，3.91(3H，s)，3.89(3H，s)，3.88(3H，s)。產(chǎn)率21g(99％)。
制備2(化合物502) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-乙酮
將從制備1中得到的2，3，4-三甲氧基苯甲酸甲酯(2.7g，10mmol)和3，5-二氯-4-甲基吡啶(按照文獻方法制備)溶于無水THF(40mL)中。將反應(yīng)物在冰上冷卻，逐滴(歷經(jīng)5分鐘)加入1M的二(三甲基硅烷基)氨基鋰(12mL，12mmol)進行處理。在0℃下1.5小時后，用NH4Cl(飽和，100mL)猝滅反應(yīng)。用EtOAc(2×100mL)萃取有機產(chǎn)物，并用NaCl(飽和，100mL)洗滌合并的有機相。有機相用Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)并經(jīng)快速色譜法用EtOAc的庚烷溶液作為洗脫劑梯度洗脫純化。得到2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-乙酮，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ＝8.43(2H，s)，7.55(1H，d)，6.69(1H，d)，4.61(2H，s)，4.02(3H，s)，3.87(3H，s)，3.84(3H，s)。產(chǎn)率2.3g(65％)。
實施例1(化合物101) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-羥基-3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮
在氬氣中將從制備2中得到的2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-乙酮(20g，56mmol)溶于DCM(75mL)中。在室溫下持續(xù)2小時緩慢加入BCl3(95mL 1M的DCM溶液)。緩慢加入水(50mL)，然后加入EtOH(200mL)。過濾白色沉淀并在EtOH中重結(jié)晶。得到2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-羥基-3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ＝11.92(1H，s)，8.54(2H，s)，7.68(1H，d)，6.60(1H，d)，4.67(2H，s)，3.98(3H，s)，3.90(3H，s)。產(chǎn)率14.2g(74％) 制備3(化合物503) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，3-二羥基-4-甲氧基-苯基)-乙酮
在氬氣中將從制備2中得到的2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-乙酮(1.25g，3.5mmol)溶于AcOH(100％，9.25mL)中。加入HI(55-58％，4.55mL)，并將該反應(yīng)混合物在80℃下加熱18小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并真空蒸發(fā)。緩慢加入NaHCO3(飽和，150mL)，然后加入NaCl(飽和，50mL)。用EtOAc(4×100mL)萃取有機產(chǎn)物。合并的有機相用NaCl(飽和，100mL)、Na2S2O3(10％，100mL)洗滌兩次。用Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)。得到2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，3-二羥基-4-甲氧基-苯基)-乙酮，為褐色固體。1H NMR(CDCl3)δ＝11.88(1H，s)，8.54(2H，s)，7.51(1H，d)，6.60(1H，d)，5.62(1H，bs)，4.67(2H，s)，4.00(3H，s)。產(chǎn)率0.935g(81％) 制備式If化合物的通用方法。其中R3如本文所定義(R3不是氫)
將從制備3中得到的2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，3-二羥基-4-甲氧基-苯基)-乙酮(0.1mmol)溶于無水DMF(0.75mL)中。加入K2CO3(0.1mmol)，然后加入0.1mmol烷基溴化物或碘化物。將該反應(yīng)混合物加熱至70℃持續(xù)18小時。冷卻至室溫后，加入水(1mL)，并用EtOAc(3×1mL)萃取有機產(chǎn)物。用NaCl(飽和，1mL)洗滌合并的有機相，然后用Na2SO4干燥。通過將反應(yīng)混合物重新溶于DMSO中，然后經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)的制備型HPLC純化來獲得純的化合物。
使用該方法獲得以下的化合物 實施例2(化合物102) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-羥基-2，4-二甲氧基-苯基)-乙酮LC/MS(方法B)(m/z)342.1(MH+)；RT＝3.34分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物碘甲烷 實施例3(化合物103) 1-(2-烯丙基氧基-3-羥基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮LC/MS(方法B)(m/z)368.2(MH+)；RT＝3.81分鐘；純度(UV)＝100％ 烷基鹵化物烯丙基溴 制備式Ig化合物的通用方法，其中R2＝R3并且如本文所定義(R3不是氫)
將從制備3中得到的2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，3-二羥基-4-甲氧基-苯基)-乙酮(0.1mmol)溶于無水DMF(0.75mL)中。加入K2CO3(0.2mmol)，然后加入0.2mmol的烷基氯化物、溴化物或碘化物。在烷基氯化物的情況時，再額外加入KI(0.05mmol)。將該反應(yīng)混合物加熱至70℃持續(xù)18小時。冷卻至室溫后，加入水(1mL)，并用EtOAc(3×1mL)萃取有機產(chǎn)物。用NaCl(飽和，1mL)洗滌合并的有機相，然后用Na2SO4干燥。將反應(yīng)混合物重新溶于DMSO中，然后經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)的制備型HPLC純化來獲得純的化合物。
使用該方法得到以下的化合物 實施例4(化合物104) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，3-二乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙酮 LC/MS(方法B)(m/z)384.1(MH+)；RT＝4.69分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物碘乙烷 實施例5(化合物105) {2-叔丁氧基羰基甲氧基-6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-3-甲氧基-苯氧基}-乙酸叔丁酯 LC/MS(方法B)(m/z)554.3(MH-)；RT＝5.39分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物溴乙酸叔丁基酯 實施例6(化合物106) 1-(2，3-二-烯丙基氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮LC/MS(方法B)(m/z)408.2(MH+)；RT＝4.94分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物烯丙基溴 實施例107(化合物107) 1-(2，3-二-二氟甲氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮LC/MS(方法B)(m/z)428.1(MH+)；RT＝4.23分鐘；純度(UV)＝100％ 烷基鹵化物氯代二氟乙酸鈉。加熱至100℃持續(xù)30分鐘。
制備式Ih化合物的通用方法，其中R3(R3不是氫)如本文所定義
將從實施例1中得到的2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-羥基-3，4-甲氧基-苯基)-乙酮(0.035mmol)溶于無水DMSO(0.25mL)中。加入K2CO3(0.025mL，2M)水溶液，然后加入溶于0.025mL DMSO中的0.053mmol烷基氯化物、溴化物或碘化物。將該反應(yīng)混合物在室溫下放置48小時。經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)的制備型HPLC純化來獲得純的化合物。
使用該方法獲得了以下的化合物 實施例108(化合物108) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(5-甲基-異噁唑-3-基甲氧基)-苯基]-乙酮 LC/MS(方法B)(m/z)437.1(MH+)；RT＝4.01分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物3-氯甲基-5-甲基異噁唑 實施例109(化合物109) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酮 LC/MS(方法B)(m/z)400.1(MH+)；RT＝3.90分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物1-溴-2-甲氧基-乙烷 實施例110(化合物110) 1-(2-丁-2-炔基氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮 LC/MS(方法B)(m/z)394.1(MH+)；RT＝4.30分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物1-溴-2-丁炔 實施例111(化合物111) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-甲基-丁-2-烯基氧基)-苯基]-乙酮 LC/MS(方法B)(m/z)410.1(MH+)；RT＝4.83分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物1-溴-2-甲基-2-丁烯 實施例112(化合物112) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮 1H NMR(CDCl3)δ＝8.48(2H，s)，7.61(1H，d)，7.31-7.08(5H，m)，6.75(1H，d)，4.50-4.46(4H，m)，3.92(3H，s)，3.77(3H，s)，3.18(2H，t)。烷基鹵化物1-溴-2-苯基-乙烷 實施例113(化合物113) 1-(2-芐基氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮 LC/MS(方法B)(m/z)432.1(MH+)；RT＝4.70分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物芐基溴 實施例114(化合物114) 1-(2-烯丙基氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮 LC/MS(方法B)(m/z)382(MH+)；RT＝4.34分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物烯丙基溴 實施例115(化合物115) 1-[2-(苯并噁唑-2-基甲氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮 LC/MS(方法B)(m/z)473(MH+)；RT＝4.36分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物2-(氯甲基)-1，3-苯并噁唑 實施例116(化合物116) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-乙酮 LC/MS(方法B)(m/z)453(MH+)；RT＝4.02分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物4-(氯甲基)-2-甲基噻唑 實施例117(化合物117) 1-[2-(5-環(huán)丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮 LC/MS(方法B)(m/z)480.1(MH+)；RT＝3.86分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物2-(氯甲基)-5-環(huán)丙基-[1，3，4]噻二唑 實施例118(化合物118) 2-(3，5-二氯-吡啶4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-([1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)-苯基]-乙酮LC/MS(方法B)(m/z)424(MH+)；RT＝3.65分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物3-(氯甲基)-[1，2，4]噁二唑 實施例119(化合物119) {6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酸乙酯 1H NMR(CDCl3)δ＝8.48(2H，s)，7.61(1H，d)，6.76(1H，d)，4.92(1H，s)，4.79(2H，s)，4.25(2H，q)，3.93(3H，s)，3.88(3H，s)，1.27(3H，t)。
烷基鹵化物溴乙酸乙酯 實施例120(化合物120) 1-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮 1H NMR(CDCl3)δ＝8.49(2H，s)，7.61(1H，d)，7.23-7.18(4H，m)，6.75(1H，d)，4.45(2H，t)，4.37(2H，s)，3.93(3H，s)，3.77(3H，s)，3.14(2H，t)。
烷基鹵化物4-氯芐基氯 實施例121(化合物121) 1-[2-(5-氯-噻吩-2-基甲氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮LC/MS(方法B)(m/z)474(MH+)；RT＝5.01分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物5-氯-2-(氯甲基)-噻吩 實施例122(化合物122) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-苯氧基-乙氧基)-苯基]-乙酮1H NMR(CDCl3)δ＝8.48(2H，s)，7.65(1H，d)，7.23(2H，t)，6.92(1H，t)，6.85(2H，d)，6.76(1H，d)，4.78(2H，s)，4.69-4.63(2H，m)，4.39-4.33(2H，m)，3.94(3H，s)，3.92(3H，s)。
烷基鹵化物1-溴-2-苯氧基-乙烷 實施例123(化合物123) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-對-甲苯基-乙氧基)-苯基]-乙酮LC/MS(方法B)(m/z)460(MH+)；RT＝5.29分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物1-溴-2-(4-甲基苯基)-乙烷 實施例124(化合物124) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-苯基-丙氧基)-苯基]-乙酮1H NMR(CDCl3)δ＝8.49(2H，s)，7.59(1H，d)，7.22(5H，m)，6.75(1H，d)，4.69(2H，s)，4.28(2H，t)，3.93(3H，s)，3.88(3H，s)，2.85(2H，t)，2.21(2H，m)。烷基鹵化物1-溴-3-苯基-丙烷 實施例125(化合物125) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{3，4-二甲氧基-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酮 LC/MS(方法B)(m/z)476.2(MH+)；RT＝4.86分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物1-溴-2-(3-甲氧基苯基)-乙烷 實施例126(化合物126) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{3，4-二甲氧基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酮 LC/MS(方法B)(m/z)476.2(MH+)；RT＝4.84分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物1-溴-2-(4-甲氧基苯基)-乙烷 實施例127(化合物127) 1-{2-[2-(3-溴-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮 1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.62(2H，s)，7.54(2H，m)，7.26(3H，m)，6.97(1H，d)，4.43(2H，t)，4.36(2H，s)，3.88(3H，s)，3.70(3H，s)，3.14(2H，t)。
烷基鹵化物1-溴-2-(3-溴苯基)-乙烷 實施例128(化合物128) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{3，4-二甲氧基-2-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酮 LC/MS(方法B)(m/z)476.2(MH+)；RT＝5.08分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物1-溴-2-(2-甲氧基苯基)-乙烷 實施例129(化合物129) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮 LC/MS(方法B)(m/z)464.3(MH+)；RT＝4.83分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物1-溴-2-(4-氟苯基)-乙烷 實施例130(化合物130) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮 LC/MS(方法B)(m/z)464.2(MH+)；RT＝4.99分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物1-溴-2-(2-氟苯基)-乙烷 實施例131(化合物131) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮 1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.60(2H，s)，7.52(1H，d)，6.95(1H，d)，6.89(1H，d)，6.81(1H，d)，6.73(1H，d)，4.43(2H，t)，4.26(2H，s)，3.88(3H，s)，3.76(3H，s)，3.68(3H，s)，3.55(3H，s)，3.06(2H，t)。
烷基鹵化物1-溴-2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烷 實施例132(化合物132) {6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酸芐基酯 LC/MS(方法B)(m/z)490.2(MH+)；RT＝4.66分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物溴乙酸芐基酯 實施例133(化合物133) {6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酸異丙酯LC/MS(方法B)(m/z)442.2(MH+)；RT＝4.44分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物溴乙酸異丙酯 實施例134(化合物134) 3-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基甲基}-苯甲酸甲酯 LC/MS(方法A)(m/z)489.9(MH+)；RT＝8.14分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物3-氯甲基苯甲酸甲酯 實施例135(化合物135) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-甲基-丁氧基)-苯基]-乙酮LC/MS(方法A)(m/z)412(MH+)；RT＝8.99分鐘；純度(UV)＝100％ 烷基鹵化物1-溴-3-甲基-丁烷 實施例136(化合物136) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-己氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮 LC/MS(方法A)(m/z)395.9(MH+)；RT＝9.42分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物1-溴-己烷 實施例137(化合物137) 1-(2-丁-3-烯基氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮LC/MS(方法A)(m/z)395.9(MH+)；RT＝8.27分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物4-溴-丁-1-烯 實施例138(化合物138) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-2-戊-4-烯基氧基-苯基)-乙酮LC/MS(方法A)(m/z)410(MH+)；RT＝8.62分鐘；純度(UV)＝100％ 烷基鹵化物5-溴-戊-1-烯 實施例139(化合物139) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-2-丙氧基-苯基)-乙酮 LC/MS(方法A)(m/z)383.9(MH+)；RT＝8.34分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物1-碘-丙烷 實施例140(化合物140) 1-(2-丁氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮 LC/MS(方法A)(m/z)397.9(MH+)；RT＝8.72分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物1-碘-丁烷 實施例141(化合物141) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-異丁氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮 LC/MS(方法A)(m/z)397.9(MH+)；RT＝8.72分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物1-碘-2-甲基-丙烷 實施例142(化合物142) 4-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-丁酸乙酯 LC/MS(方法A)(m/z)456(MH+)；RT＝7.89分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物4-溴-丁酸乙酯 實施例143(化合物143) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(4-甲基-芐基氧基)-苯基]-乙酮 LC/MS(方法A)(m/z)445.9(MH+)；RT＝8.69分鐘；純度(UV)＝97.1％；烷基鹵化物4-甲基-芐基氯 實施例144(化合物144) 1-[2-(3-氯-芐基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮 LC/MS(方法A)(m/z)465.9(MH+)；RT＝8.69分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物3-氯-芐基氯 實施例145(化合物145) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-乙酮 LC/MS(方法A)(m/z)476(MH+)；RT＝8.59分鐘；純度(UV)＝98.2％；烷基鹵化物(3-溴-丙氧基)-苯 實施例146(化合物146) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{3，4-二甲氧基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙氧基]-苯基}-乙酮 LC/MS(方法A)(m/z)490(MH+)；RT＝7.74分鐘；純度(UV)＝97.1％；烷基鹵化物2-溴-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮 實施例147(化合物147) 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基甲基}-芐腈 LC/MS(方法A)(m/z)456.9(MH+)；RT＝7.81分鐘；純度(UV)＝97.1％。1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.60(2H，s)，7.91(1H，d)，7.81(1H，d)，7.78(1H，t)，7.59(1H，t)，7.55(1H，d)，7.02(1H，d)，5.43(2H，s)，4.50(2H，s)，3.92(3H，s)，3.81(3H，s)。
烷基鹵化物2-氯甲基-芐腈 實施例148(化合物148) 4-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基甲基}-芐腈 LC/MS(方法A)(m/z)456.9(MH+)；RT＝7.82分鐘；純度(UV)＝98.5％；烷基鹵化物4-氯甲基-芐腈 實施例149(化合物149) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(萘-2-基甲氧基)-苯基]-乙酮 LC/MS(方法A)(m/z)481.9(MH+)；RT＝8.86分鐘；純度(UV)＝77.3％；烷基鹵化物2-溴甲基-萘 實施例150(化合物150) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-2-戊氧基-苯基)-乙酮 LC/MS(方法A)(m/z)411.9(MH+)；RT＝9.06分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物1-碘-戊烷 實施例151(化合物151) 1-(2-環(huán)己基甲氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮 LC/MS(方法A)(m/z)438(MH+)；RT＝9.59分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物溴甲基-環(huán)己烷 實施例152(化合物152) 3-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基甲基}-芐腈 LC/MS(方法A)(m/z)456.9(MH+)；RT＝7.81分鐘；純度(UV)＝96.5％；烷基鹵化物3-氯甲基-芐腈 實施例153(化合物153) 1-{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮 LC/MS(方法A)(m/z)495.9(MH+)；RT＝8.56分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物1-(2-溴-乙氧基)-4-氯-苯 實施例154(化合物154) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2-乙基-丁氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮 LC/MS(方法A)(m/z)426(MH+)；RT＝9.39分鐘；純度(UV)＝92.5％ 烷基鹵化物1-碘-2-乙基-丁烷 實施例155(化合物155) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2-羥基-乙氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮LC/MS(方法A)(m/z)385.9(MH+)；RT＝6.22分鐘；純度(UV)＝88.0％ 烷基鹵化物1-碘-2-羥基-乙烷 實施例156(化合物156) 4-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基甲基}-苯甲酸甲酯 LC/MS(方法A)(m/z)489.9(MH+)；RT＝8.17分鐘；純度(UV)＝89.6％；烷基鹵化物4-氯甲基苯甲酸甲酯 實施例157(化合物157) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-萘-2-基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-乙酮 LC/MS(方法A)(m/z)509.9(MH+)；RT＝8.41分鐘；純度(UV)＝89.9％；烷基鹵化物2-溴-1-萘-2-基-乙酮 實施例158(化合物158) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-氧代-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮 LC/MS(方法A)(m/z)519.9(MH+)；RT＝7.99分鐘；純度(UV)＝95.7％；烷基鹵化物2-溴-2，5-二甲氧基-苯基-乙酮 實施例159(化合物159) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-氧代-2-對-甲苯基-乙氧基)-苯基]-乙酮 LC/MS(方法A)(m/z)473.9(MH+)；RT＝8.11分鐘；純度(UV)＝88.1％；烷基鹵化物2-溴-1-對-甲苯基-乙酮 實施例160(化合物160) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(4-氟-芐基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮 LC/MS(方法A)(m/z)449.9(MH+)；RT＝8.32分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物4-氟-芐基氯 實施例161(化合物161) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2-氟-芐基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮 LC/MS(方法A)(m/z)449.9(MH+)；RT＝8.34分鐘；純度(UV)＝95.7％；烷基鹵化物2-氟-芐基氯 實施例162(化合物162) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-三氟甲基-芐基氧基)-苯基]-乙酮 LC/MS(方法A)(m/z)499.9(MH+)；RT＝8.61分鐘；純度(UV)＝98.9％；烷基鹵化物5-三氟甲基-芐基氯 實施例163(化合物163) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-三氟甲氧基-芐基氧基)-苯基]-乙酮 LC/MS(方法A)(m/z)515.9(MH+)；RT＝8.72分鐘；純度(UV)＝98.9％；烷基鹵化物5-三氟甲氧基-芐基氯 實施例164(化合物164) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(3-氟-5-三氟甲基-芐基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮 LC/MS(方法A)(m/z)558.9(MH+)；RT＝8.71分鐘；純度(UV)＝98.9％；烷基鹵化物3-氟-5-三氟甲基-芐基氯 實施例165(化合物165) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{3，4-二甲氧基-2-[2-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙氧基]-苯基}-乙酮 LC/MS(方法A)(m/z)490(MH+)；RT＝7.96分鐘；純度(UV)＝95.8％；烷基鹵化物2-溴-1-(2-甲氧基-苯基)-乙酮 實施例166(化合物166) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(2，4-二甲基-苯基)-2-氧代-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮 LC/MS(方法A)(m/z)487.9(MH+)；RT＝8.49分鐘；純度(UV)＝99.1％；烷基鹵化物2-溴-1-(2，4-二甲基-苯基)-乙酮 實施例167(化合物167) 1-[2-(4-氯-芐基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮 LC/MS(方法A)(m/z)465.9(MH+)；RT＝8.72分鐘；純度(UV)＝98.5％；烷基鹵化物4-氯-芐基氯 實施例168(化合物168) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2-二氟甲氧基-芐基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮 LC/MS(方法A)(m/z)497.8(MH+)；RT＝8.19分鐘；純度(UV)＝98.5％；烷基鹵化物2-二氟甲氧基-芐基氯 實施例169(化合物169) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(4-異丙基-芐基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮 LC/MS(方法A)(m/z)474(MH+)；RT＝9.21分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物4-異丙基-芐基氯 實施例170(化合物170) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2-氟-6-三氟甲基-芐基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮 LC/MS(方法A)(m/z)517.9(MH+)；RT＝8.52分鐘；純度(UV)＝98.9％；烷基鹵化物2-氟-6-三氟甲基-芐基氯 實施例171(化合物171) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2，3-二氟-4-甲基-芐基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮 LC/MS(方法A)(m/z)481.9(MH+)；RT＝8.71分鐘；純度(UV)＝98.6％；烷基鹵化物2，3-二氟-4-甲基-芐基氯 實施例172(化合物172) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-甲基-芐基氧基)-苯基]-乙酮 LC/MS(方法A)(m/z)445.9(MH+)；RT＝8.67分鐘；純度(UV)＝98.5％；烷基鹵化物2-甲基-芐基氯 實施例173(化合物173) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-甲基-芐基氧基)-苯基]-乙酮 LC/MS(方法A)(m/z)446(MH+)；RT＝8.69分鐘；純度(UV)＝98.4％；烷基鹵化物3-甲基-芐基氯 實施例174(化合物174) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-2-戊-2-烯基氧基-苯基)-乙酮 LC/MS(方法A)(m/z)409.9(MH+)；RT＝8.67分鐘；純度(UV)＝98.3％；烷基鹵化物1-溴-戊-2-烯 實施例175(化合物175) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-甲基-喹啉-6-基甲氧基)-苯基]-乙酮 LC/MS(方法A)(m/z)497(MH+)；RT＝5.27分鐘；純度(UV)＝98.1％ 烷基鹵化物6-溴甲基-2-甲基-喹啉 實施例176(化合物176) 1-[2-(2-氯-芐基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮 LC/MS(方法A)(m/z)465.9(MH+)；RT＝8.71分鐘；純度(UV)＝96.3％；烷基鹵化物2-氯-芐基氯 實施例177(化合物177) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-甲氧基-芐基氧基)-苯基]-乙酮LC/MS(方法A)(m/z)461.9(MH+)；RT＝8.26分鐘；純度(UV)＝96.3％；烷基鹵化物3-甲氧基-芐基氯 實施例178(化合物178) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(4-甲氧基-芐基氧基)-苯基]-乙酮 LC/MS(方法A)(m/z)461.9(MH+)；RT＝8.22分鐘；純度(UV)＝77.9％；烷基鹵化物4-甲氧基-芐基氯 實施例179(化合物179) 1-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮 LC/MS(方法A)(m/z)479.9(MH+)；RT＝8.81分鐘；純度(UV)＝98.6％；烷基鹵化物1-溴-2-(3-氯-苯基)-乙烷 實施例180(化合物180) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(5-甲基-己氧基)-苯基]-乙酮 LC/MS(方法A)(m/z)440(MH+)；RT＝9.69分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物1-溴-5-甲基-己烷 實施例181(化合物181) 1-[2-(2-環(huán)己基-乙氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮LC/MS(方法A)(m/z)452(MH+)；RT＝9.92分鐘；純度(UV)＝97.7％；烷基鹵化物(2-溴-乙基)-環(huán)己烷 實施例182(化合物182) 5-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-戊酸乙酯 LC/MS(方法A)(m/z)470(MH+)；RT＝8.11分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物4-溴-戊酸乙酯 實施例183(化合物183) 1-[2-(3-芐基氧基-丙氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮 LC/MS(方法A)(m/z)490(MH+)；RT＝8.64分鐘；純度(UV)＝97.5％；烷基鹵化物(3-溴-丙氧基甲基)-苯 實施例184(化合物184) 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺 1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.64(2H，s)，7.67-7.58(2H，m)，7.37(1H，bs)，6.98(1H，d)，4.79(2H，s)，4.62(2H，s)，3.90(3H，s)，3.80(3H，s)。
烷基鹵化物2-氯-乙酰胺 實施例185(化合物185) 2-(2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙基)-異吲哚-1，3-二酮 1H NMR(CDCl3)δ＝8.36(2H，s)，7.74(2H，m)，7.60(3H，m)，6.75(1H，d)，4.52(2H，t)，4.48(2H，s)，4.21(2H，t)，3.91(3H，s)，3.83(3H，s)。
烷基鹵化物2-(2-溴-乙基)-異吲哚-1，3-二酮 實施例186(化合物186) 2-(3-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-丙基)-異吲哚-1，3-二酮 1H NMR(CDCl3)δ＝8.48(2H，s)，7.81(2H，m)，7.70(2H，m)，7.59(1H，d)，6.75(1H，d)，4.67(2H，s)，4.31(2H，t)，3.96(2H，t)，3.93(3H，s)，3.89(3H，s)，2.30(2H，m)。烷基鹵化物2-(3-溴-丙基)-異吲哚-1，3-二酮 實施例187(化合物187) 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-甲基-乙酰胺 1H NMR(CDCl3)δ＝8.52(2H，s)，7.75-7.64(2H，m)，6.79(1H，d)，4.67(2H，s)，4.60(2H，s)，3.96(3H，s)，3.87(3H，s)，2.86(3H，d)。
烷基鹵化物2-氯-N-甲基-乙酰胺 實施例305(化合物305) 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-乙基-乙酰胺 1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.64(2H，s)，8.18(1H，bs)，7.61(1H，d)，6.99(1H，d)，4.77(2H7s)，4.62(2H，s)，3.91(3H，s)，3.79(3H，s)，3.15(2H，m)，1.01(3H，t)。烷基鹵化物2-氯-N-乙基-乙酰胺 制備式Ii或Ij化合物的通用方法，其中R2如上文所定義
將從實施例2(Ii)中得到的2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-羥基-2，4-甲氧基-苯基)-乙酮(0.035mmol)或從實施例3(Ij)中得到的1-(2-烯丙基氧基-3-羥基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(0.035mmol)溶于無水3-戊酮(0.4mL)中。加入固體K2CO3(0.052mmol)，然后加入0.052mmol溶于3-戊酮(0.1mL)中的烷基溴化物或碘化物。在烷基溴化物的情況時，額外加入KI(0.5當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物加熱至70℃持續(xù)18小時。將樣品過濾并真空除去溶劑。將反應(yīng)混合物重新溶于DMSO中，然后經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)的制備型HPLC純化來獲得純的化合物。
使用該方法得到以下的化合物 實施例188(化合物188) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-乙氧基-2，4-二甲氧基-苯基)-乙酮 LC/MS(方法B)(m/z)370(MH+)；RT＝4.45分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物碘乙烷 實施例189(化合物189) 1-(3-環(huán)丙基甲氧基-2，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮 LC/MS(方法B)(m/z)396.1(MH+)；RT＝4.78分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物溴甲基-環(huán)丙烷 實施例190(化合物190) 1-(2-烯丙基氧基-3-丁-3-烯基氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮 LC/MS(方法B(m/z)422.1(MH+)；RT＝5.27分鐘；純度(UV)＝100％ 烷基鹵化物4-溴-丁-1-烯 實施例191(化合物191) 1-(3-丁-3-烯基氧基-2，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮 LC/MS(方法A)(m/z)396.3(MH+)；RT＝8.39分鐘；純度(UV)＝94.0％；烷基鹵化物4-溴-丁-1-烯 實施例192(化合物192) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，4-二甲氧基-3-丙氧基-苯基)-乙酮 LC/MS(方法A)(m/z)384.3(MH+)；RT＝8.42分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物1-碘乙烷 實施例193(化合物193) 1-(3-烯丙基氧基-2，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮 LC/MS(方法A)(m/z)382.3(MH+)；RT＝8.01分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物烯丙基溴 實施例194(化合物194) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2，4-二甲氧基-3-(4-甲基-戊-3-烯基氧基)-苯基]-乙酮LC/MS(方法A)(m/z)424.3(MH+)；RT＝8.99分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物5-溴-2-甲基-戊-2-烯 實施例195(化合物195) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3-(2-羥基-乙氧基)-2，4-二甲氧基-苯基]-乙酮 LC/MS(方法A)(m/z)386.3(MH+)；RT＝6.21分鐘；純度(UV)＝70.5％；烷基鹵化物2-碘-乙醇 實施例196(化合物196) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，4-二甲氧基-3-苯乙基氧基-苯基)-乙酮LC/MS(方法A)(m/z)446.2(MH+)；RT＝8.71分鐘；純度(UV)＝82.0％；烷基鹵化物2-苯基-1-溴-乙烷 實施例197(化合物197) 1-(3-芐基氧基-2，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮 LC/MS(方法A)(m/z)432.2(MH+)；RT＝8.49分鐘；純度(UV)＝96.3％；烷基鹵化物芐基溴 實施例198(化合物198) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，4-二甲氧基-3-戊-2-烯基氧基-苯基)-乙酮LC/MS(方法A)(m/z)410.3(MH+)；RT＝8.67分鐘；純度(UV)＝91.9％；烷基鹵化物1-溴-戊-2-烯 實施例199(化合物199) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2，4-二甲氧基-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酮LC/MS(方法A)(m/z)400.3(MH+)；RT＝7.34分鐘；純度(UV)＝91.6％；烷基鹵化物1-溴-2-甲氧基-乙烷 實施例200(化合物200) 1-(3-丁-2-炔基氧基-2，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮LC/MS(方法A)(m/z)394.3(MH+)；RT＝7.81分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物1-溴-丁-2-炔 實施例201(化合物201) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，4-二甲氧基-3-丙-2-炔基氧基-苯基)-乙酮LC/MS(方法A)(m/z)380.2(MH+)；RT＝7.44分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物3-溴-丙炔 制備4/實施例273(化合物504) {6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酸
將從實施例1中得到的2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-羥基-3，4-甲氧基-苯基)-乙酮(1.37g，4.1mmol)溶于無水NMP(50mL)中。加入溴乙酸乙酯(660μL，6.1mmol)，然后加入K2CO3(830mg，6.1mmol)，并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。加入水(500mL)，并用EtOAc(2×250mL)萃取產(chǎn)物。用水(250mL)、鹽水(250mL)洗滌合并的有機相，并用MgSO4干燥。真空除去溶劑，并經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)硅膠色譜得到純的產(chǎn)物，{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酸乙酯，為白色固體。產(chǎn)率990mg(78％)。將該化合物通過加熱再次溶于MeOH-水(1∶1，200mL)中。加入LiOH(490mg，12mmol，5當(dāng)量)，并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物1小時。通過加入1N的HCl(15mL)將該反應(yīng)混合物酸化至pH＝1，并用EtOAc(2×250mL)萃取。用鹽水(250mL)洗滌合并的有機相并用MgSO4干燥。真空除去溶劑得到{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酸，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ＝8.52(2H，s)，7.76(1H，d)，6.81(1H，d)，4.85(2H，s)，4.66(2H，s)，3.99(3H，s)，3.88(3H，s)。產(chǎn)率0.85g(92％)。
制備式Ik化合物的通用方法，其中R9和R12如本文所定義
將從制備4中得到的{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酸(0.037mmol)溶于無水DMF(0.25mL)中。加入溶于DMF(0.05mL)中的伯胺或仲胺(0.045mmol)，然后加入溶于DMF(0.050mL)中的HATU(0.045mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下放置48小時。通過標(biāo)準(zhǔn)的制備型HPLC純化得到純的化合物。
使用該方法獲得以下的化合物 實施例202(化合物202) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酮 1H NMR(CDCl3)δ＝8.47(2H，s)，7.64(1H，d)，6.76(1H，d)，4.92(2H，s)，4.88(2H，s)，3.94(3H，s)，3.89(3H，s)，3.53(2H，t)，3.39(2H，t)，1.98(2H，m)，1.86(2H，m)。
胺吡咯烷。
實施例203(化合物203) N-芐基-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺 1H NMR(CDCl3)δ＝8.49(2H，s)，8.12(1H，bs)，7.66(1H，d)，7.29-7.20(5H，m)，6.77(1H，d)，4.72(2H，s)，4.55(2H，s)，4.50(2H，d)，3.95(3H，s)，3.81(3H，s)。
胺芐基胺 實施例204(化合物204) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-乙酮 1H NMR(CDCl3)δ＝8.48(2H，s)，7.63(1H，d)，6.78(1H，d)，4.96(2H，s)，4.80(2H，s)，3.94(3H，s)，3.89(3H，s)，3.72-3.61(6H，m)，3.54-3.45(2H，m)。
胺嗎啉 實施例205(化合物205) 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-苯基-乙酰胺 1H NMR(CDCl3)δ＝9.97(1H，bs)，8.50(2H，s)，7.75(1H，d)，7.59(2H，d)，7.25(2H，t)，7.07(1H，t)，6.81(1H，d)，4.80(2H，s)，4.65(2H，s)，3.99(3H，s)，3.89(3H，s)。
胺苯胺 實施例206(化合物206) 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-甲基-N-苯基-乙酰胺 1H NMR(CDCl3)δ＝8.48(2H，s)，7.59(1H，d)，7.45-7.32(3H，m)，7.25-7.19(2H，m)，6.70(1H，d)，4.83(2H，s)，4.68(2H，s)，3.90(3H，s)，3.77(3H，s)，3.32(3H，s)。
胺N-甲基苯胺 實施例207(化合物207) 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-羥基-3-甲基-丁基)-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)485(MH+)；RT＝5.89分鐘；純度(UV)＝100％；胺3-羥基-3-甲基-丁基胺 實施例208(化合物208) 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)441(MH+)；RT＝6.71分鐘；純度(UV)＝89.3％1H NMR(CDCl3)δ＝8.51(2H，s)，7.79(1H，bs)，7.67(1H，d)，6.78(1H，d)，4.67(2H，s)，4.60(2H，s)，3.97(3H，s)，3.87(3H，s)，3.27(2H，q)，1.50(2H，m)，0.87(3H，t)。
胺正-丙基胺 實施例209(化合物209) 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-異丙基-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)441(MH+)；RT＝6.72分鐘；純度(UV)＝87.7％ 1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.64(2H，s)，8.01(1H，d)，7.65(1H，d)，6.99(1H，d)，4.77(2H，s)，4.61(2H，s)，3.91(4H，m)，3.80(3H，s)，1.04(6H，d) 胺異丙基胺 實施例210(化合物210) N-丁基-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)455(MH+)；RT＝7.09分鐘；純度(UV)＝100％；胺丁基胺 實施例211(化合物211) N-環(huán)戊基-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)466.9(MH+)；RT＝7.19分鐘；純度(UV)＝100％；胺環(huán)戊基胺 實施例212(化合物212) 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-甲基-丁基)-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)469(MH+)；RT＝7.42分鐘；純度(UV)＝100％；胺3-甲基-丁基胺 實施例213(化合物213) 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(4-甲氧基-芐基)-乙酰胺 1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.67(1H，t)，8.64(2H，s)，7.61(1H，d)，7.15(2H，d)，6.99(1H，d)，6.75(2H，d)，4.75(2H，s)，4.70(2H，s)，4.26(2H，d)，3.90(3H，s)，3.76(3H，s)，3.70(3H，s) 胺4-甲氧基-芐基胺 實施例214(化合物214) 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2，2-二甲基-丙基)-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)469(MH+)；RT＝7.44分鐘；純度(UV)＝100％；胺2，2-二甲基-丙基胺 實施例215(化合物215) N-環(huán)己基-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)481(MH+)；RT＝7.52分鐘；純度(UV)＝100％；胺環(huán)己基胺 實施例216(化合物216) 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-甲氧基-芐基)-乙酰胺 1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.72(1H，t)，8.63(2H，s)，7.60(1H，d)，7.12(1H，t)，6.99(1H，d)，6.83-6.74(3H，m)，4.75(2H，s)，4.73(2H，s)，4.30(2H，d)，3.90(3H，s)，3.78(3H，s)，3.69(3H，s)。
胺3-甲氧基-芐基胺 實施例217(化合物217) N-環(huán)庚基-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)495(MH+)；RT＝7.84分鐘；純度(UV)＝92.2％；胺環(huán)庚基胺 實施例218(化合物218) 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-甲氧基-芐基)-乙酰胺 1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.64(2H，s)，8.50(1H，t)，7.62(1H，d)，7.19(1H，t)，7.12(1H，d)，6.99(1H，d)，6.93(1H，d)，6.76(1H，t)，4.78(2H，s)，4.74(2H，s)，4.31(2H，d)，3.91(3H，s)，3.79(3H，s)，3.76(3H，s)。
胺2-甲氧基-芐基胺 實施例219(化合物219) N-環(huán)己基甲基-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)495(MH+)；RT＝7.86分鐘；純度(UV)＝100％ 胺環(huán)己基甲基胺 實施例220(化合物220) 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-羥基-乙基)-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)442.9(MH+)；RT＝5.41分鐘；純度(UV)＝100％；胺2-羥基-乙基胺 實施例221(化合物221) (R)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(1-苯基-乙基)-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)502.9(MH+)；RT＝7.37分鐘；純度(UV)＝100％；胺(R)-1-苯基-乙基胺 實施例222(化合物222) 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-羥基-丙基)-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)457(MH+)；RT＝5.51分鐘；純度(UV)＝100％；胺3-羥基-丙基胺 實施例223(化合物223) 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)457(MH+)；RT＝6.12分鐘；純度(UV)＝100％ 胺2-甲氧基-乙基胺 實施例224(化合物224) 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)470(MH+)；RT＝4.26分鐘；純度(UV)＝100％；胺2-二甲基氨基-乙基胺 實施例225(化合物225) 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-二甲基氨基-丙基)-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)484(MH+)；RT＝4.29分鐘；純度(UV)＝100％；胺3-二甲基氨基-丙基胺 實施例226(化合物226) (S)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(1-苯基-乙基)-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)503(MH+)；RT＝7.39分鐘；純度(UV)＝100％；胺(S)-1-苯基-乙基胺 實施例227(化合物227) 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-異丙氧基-丙基)-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)498.9(MH+)；RT＝6.89分鐘；純度(UV)＝100％；胺3-異丙氧基-丙基胺 實施例228(化合物228) 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-呋喃-2-基甲基-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)478.9(MH+)；RT＝6.74分鐘；純度(UV)＝100％；胺呋喃-2-基-甲基胺 實施例229(化合物229) 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)490(MH+)；RT＝5.17分鐘；純度(UV)＝100％；胺吡啶-2-基-甲基胺 實施例230(化合物230) 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)490(MH+)；RT＝4.62分鐘；純度(UV)＝100％；胺吡啶-3-基-甲基胺 實施例231(化合物231) 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-苯氧基-乙基)-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)518.9(MH+)；RT＝7.19分鐘；純度(UV)＝98.3％；胺2-苯氧基-乙基胺 實施例232(化合物232) 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)490(MH+)；RT＝4.46分鐘；純度(UV)＝100％ 胺吡啶-4-基-甲基胺 實施例233(化合物233) 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(4-乙基-芐基)-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)517(MH+)；RT＝7.71分鐘；純度(UV)＝96.8％；胺4-乙基-芐基胺 實施例234(化合物234) 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3，5-二氟-芐基)-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)524.9(MH+)；RT＝7.27分鐘；純度(UV)＝95.3％；胺3，5-二氟-芐基胺 實施例235(化合物235) 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2，3-二氟-芐基)-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)524.9(MH+)；RT＝7.22分鐘；純度(UV)＝100％；胺2，3-二氟-芐基胺 實施例236(化合物236) 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)503.9(MH+)；RT＝4.54分鐘；純度(UV)＝100％；胺2-吡啶-2-基-乙基胺 實施例237(化合物237) 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-甲基-芐基)-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)503(MH+)；RT＝7.37分鐘；純度(UV)＝100％；胺2-甲基-芐基胺 實施例238(化合物238) 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-氟-芐基)-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)506.9(MH+)；RT＝7.14分鐘；純度(UV)＝100％；胺3-氟-芐基胺 實施例239(化合物239) 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-甲基-芐基)-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)503(MH+)；RT＝7.39分鐘；純度(UV)＝100％；胺3-甲基-芐基胺 實施例240(化合物240) 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(4-甲基-芐基)-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)502.9(MH+)；RT＝7.39分鐘；純度(UV)＝100％ 胺4-甲基-芐基胺 實施例241(化合物241) 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-苯乙基-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)503(MH+)；RT＝7.29分鐘；純度(UV)＝100％；胺2-苯基-乙基胺 實施例242(化合物242) 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-乙酰胺 1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.65(2H，s)，8.44(2H，d)，8.33(1H，t)，7.60(1H，d)，7.30(2H，d)，6.99(1H，d)，4.74(2H，s)，4.62(2H，s)，3.90(3H，s)，3.75(3H，s)，3.44(2H，q)，2.81(2H，t)。胺2-吡啶-4-基-乙基胺 實施例243(化合物243) 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-苯基-丙基)-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)517(MH+)；RT＝7.56分鐘；純度(UV)＝100％ 胺3-苯基-丙基胺 實施例244(化合物244) N-(2-氯-芐基)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)522.9(MH+)；RT＝7.46分鐘；純度(UV)＝100％；胺2-氯-芐基胺 實施例245(化合物245) 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)510(MH+)；RT＝4.46分鐘；純度(UV)＝92.5％；胺2-哌啶-1-基-乙基胺 實施例246(化合物246) N-(3-氯-芐基)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)522.8(MH+)；RT＝7.46分鐘；純度(UV)＝100％；胺3-氯-芐基胺 實施例247(化合物247) 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)512(MH+)；RT＝4.31分鐘；純度(UV)＝98.1％ 胺2-嗎啉-4-基-乙基胺 實施例248(化合物248) N-(4-氯-芐基)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)522.9(MH+)；RT＝7.49分鐘；純度(UV)＝98.7％；胺4-氯-芐基胺 實施例249(化合物249) 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)504(MH+)；RT＝4.47分鐘；純度(UV)＝100％；胺2-吡啶-3-基-乙基胺 實施例250(化合物250) 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)496(MH+)；RT＝4.37分鐘；純度(UV)＝100％；胺2-吡咯烷-1-基-乙基胺 實施例251(化合物251) N-(2-乙?；被?乙基)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)484(MH+)；RT＝5.31分鐘；純度(UV)＝100％ 胺2-乙酰基氨基-乙基胺 實施例252(化合物252) (R)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-羥基-2-苯基-乙基)-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)518.9(MH+)；RT＝6.47分鐘；純度(UV)＝73.4％；胺(R)-2-羥基-2-苯基-乙基胺 實施例253(化合物253) (S)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-羥基-2-苯基-乙基)-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)519(MH+)；RT＝6.47分鐘；純度(UV)＝73.8％；胺(S)-2-羥基-2-苯基-乙基胺 實施例254(化合物254) 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-噻吩-2-基甲基-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)494.9(MH+)；RT＝6.97分鐘；純度(UV)＝100％；胺噻吩-2-基-甲基胺 實施例255(化合物255) 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)524(MH+)；RT＝5.66分鐘；純度(UV)＝95.7％；胺3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基胺 實施例256(化合物256) (2R)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-羥基-茚滿-1-基)-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)530.8(MH+)；RT＝6.62分鐘；純度(UV)＝90.4％；胺(2R)-2-羥基-茚滿-1-基-胺 實施例257(化合物257) N-環(huán)庚基甲基-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)509(MH+)；RT＝8.19分鐘；純度(UV)＝100％；胺環(huán)庚基甲基胺 實施例258(化合物258) 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)487(MH+)；RT＝5.41分鐘；純度(UV)＝100％；胺2-(2-羥基-乙氧基)-乙基胺 實施例259(化合物259) 2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(4-二甲基氨基-丁基)-乙酰胺 LC/MS(方法A)(m/z)497.9(MH+)；RT＝4.36分鐘；純度(UV)＝100％；胺4-二甲基氨基-丁基胺 制備5(化合物505) 樹脂結(jié)合的2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，3-二羥基-4-甲氧基-苯基)-乙酮
將從制備3中得到的2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，3-二羥基-4-甲氧基-苯基)-乙酮(530mg，1.6mmol)溶于無水NMP(5mL)中，加入K2CO3(210mg，1.5mmol)，然后加入溴甲基-王氏樹脂(560mg，L＝1.45mmol/g，0.81mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下渦旋過夜。過濾樹脂并用MeOH∶水(4∶1，3×10mL)、NMP(3×25mL)、MeOH(3×25mL)、無水THF(5×25mL)洗滌，真空干燥得到760mg樹脂結(jié)合的2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，3-二羥基-4-甲氧基-苯基)-乙酮。
制備式Im化合物的通用方法，其中R2如上文所定義
用1mL冷卻至0℃的R2-OH(0.5mmol)和PBu3(0.5mmol)的儲備液處理從制備5中得到的樹脂結(jié)合的2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，3-二羥基-4-甲氧基-苯基)-乙酮(90mg，L＝1.07mmol/g，0.1mmol)，然后用0.5mL的TBAD(0.5mmol)儲備液處理。在室溫下3小時后過濾該反應(yīng)混合物，并加入1mL的R2-OH(0.5mmol)和PBu3(0.5mmol)儲備液。冷卻至0℃后加入0.5mL的TBAD(0.5mmol)儲備液。將該反應(yīng)混合物在室溫下渦旋過夜。用THF(5×3mL)和DCE(5×3mL)洗滌該樹脂。通過加入DCE-TFA-TIS(90∶10∶1，1mL)儲備液來裂解產(chǎn)物。30分鐘后，用1mL新鮮裂解溶液代替原裂解溶液。再過30分鐘后，真空蒸發(fā)合并的裂解溶液。將反應(yīng)混合物重新溶于DMSO中，然后經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)的制備型HPLC純化來獲得純的化合物。
使用該方法獲得以下的化合物 實施例260(化合物260) 1-(3-環(huán)戊基氧基-2-羥基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮LC/MS(方法B)(m/z)396(MH+)；RT＝4.84分鐘；純度(UV)＝100％醇環(huán)戊醇 實施例261(化合物261) 1-(3-環(huán)丙基甲氧基-2-羥基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮 LC/MS(方法B)(m/z)382.1(MH+)；RT＝4.36分鐘；純度(UV)＝100％ 醇環(huán)丙基甲醇 實施例262(化合物262) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-乙氧基-2-羥基-4-甲氧基-苯基)-乙酮
將從制備3中得到的2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，3-二羥基-4-甲氧基-苯基)-乙酮(450mg，1.4mmol)溶于無水DMF(10mL)中。加入K2CO3(566mg，4.1mmol)，然后加入碘乙烷(442μL，5.5mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過夜。加入水(10mL)，用EtOAc(2×25mL)萃取該有機產(chǎn)物。用水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌合并的有機相，然后用MgSO4干燥。真空除去溶劑，通過標(biāo)準(zhǔn)硅膠色譜純化得到純的產(chǎn)物，2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，3-二乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙酮，為白色固體。產(chǎn)率220mg(42％)。在氬氣中將該化合物溶于DCM(1mL)中。在室溫下緩慢加入BCl3(0.97mL，1M的DCM溶液)。2小時后緩慢加入EtOH(2mL)。真空除去溶劑，通過標(biāo)準(zhǔn)硅膠色譜純化得到純的產(chǎn)物，2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-乙氧基-2-羥基-4-甲氧基苯基)-乙酮，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ＝11.36(1H，s)，8.67(2H，s)，7.88(1H，d)，6.77(1H，d)，4.80(2H，s)，3.96(2H，q)，3.91(3H，s)，1.26(3H，t)。產(chǎn)率100mg(49％) 制備式In化合物的通用方法，其中R3(R3不是氫)如上文所定義
將從實施例263中得到的2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-乙氧基-2-羥基-4-甲氧基-苯基)-乙酮(12mg，0.034mmol)溶于無水DMSO(0.25mL)中。加入K2CO3(0.025mL，2M濃度)水溶液，然后加入1.5當(dāng)量的溶于0.025mLDMSO中的烷基溴化物或烷基碘化物。將該反應(yīng)混合物在室溫下放置48小時。通過標(biāo)準(zhǔn)的制備型HPLC純化得到純的化合物。
使用該方法獲得以下的化合物 實施例263(化合物263) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮 1H NMR(CDCl3)δ＝8.47(2H，s)，7.61(1H，d)，7.26(4H，m)，7.10(1H，t)，6.75(1H，d)，4.49(2H，t)，4.43(2H，s)，4.01(2H，q)，3.91(3H，s)，3.17(2H，t)，1.35(3H，t)。
烷基鹵化物2-溴-1-苯基-乙烷 實施例264(化合物264) 1-[2-(5-環(huán)丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲氧基)-3-乙氧基-4-甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮 1H NMR(CDCl3)δ＝8.47(2H，s)，7.61(1H，d)，6.81(1H，d)，5.64(2H，s)，4.56(2H，s)，4.15(2H，q)，3.95(3H，s)，2.39(1H，m)，1.41(3H，t)，1.56-1.11(4H，m)。
烷基鹵化物2-氯甲基-5-環(huán)丙基-[1，3，4]噻二唑 實施例265(化合物265) {6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2-乙氧基-3-甲氧基-苯氧基}-乙酸芐基酯 1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.62(2H，s)，7.51(1H，d)，7.32(5H，m)，6.96(1H，d)，5.19(2H，s)，4.74(2H，s)，3.98(2H，q)，3.88(3H，s)，1.27(3H，t)。
烷基鹵化物2-溴-乙酸芐基酯 實施例266(化合物266) 1-(3-烯丙基氧基-2-羥基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
在氬氣中將從實施例6中得到的1-(2，3-二-烯丙基氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(3.9g，9.55mmol)溶于MeOH(96mL)中，并冷卻至0℃。加入Pd(PPh3)4(110mg，0.0955mmol)，然后加入K2CO3(1.3g，9.55mmol)。移去冷卻浴并攪拌該反應(yīng)混合物3小時，然后真空蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物溶于EtOAc(100mL)中，并用NH4Cl(飽和，50mL)洗滌兩次。有機相用Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)，經(jīng)快速色譜法用甲苯和2％EtOAc的梯度作為洗脫劑進行純化。得到1-(3-烯丙基氧基-2-羥基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ＝11.90(1H，s)，8.53(2H，s)，7.68(1H，d)，6.58(1H，d)，6.10(1H，m)，5.26(2H，m)，4.66(2H，s)，4.59(2H，d)，3.96(3H，s)。產(chǎn)率2.2g(64％)。
制備式Io化合物的通用方法，其中R3(R3不是氫)如上文所定義
將從實施例263中得到的2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-乙氧基-2-羥基-4-甲氧基-苯基)-乙酮(12mg，0.034mmol)溶于無水DMSO(0.25mL)中。加入K2CO3(0.025mL，2M濃度)水溶液，然后加入1.5當(dāng)量的溶于0.025mLDMSO中的烷基溴化物或烷基碘化物。將該反應(yīng)混合物在室溫放置48小時。通過標(biāo)準(zhǔn)的制備型HPLC純化得到純的化合物。
使用該方法獲得以下的化合物 實施例267(化合物267) 2-{2-烯丙基氧基-6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-3-甲氧基-苯氧基甲基}-芐腈 LC/MS(方法B)(m/z)383.2(MH+)；RT＝4.72分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物2-氯甲基-芐腈 實施例268(化合物268) 1-(3-烯丙基氧基-4-甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮 LC/MS(方法B)(m/z)472.3(MH+)；RT＝5.32分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物1-溴-2-苯基-乙烷 實施例269(化合物269) 1-{3-烯丙基氧基-2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯基}-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮 LC/MS(方法B)(m/z)490.2(MH+)；RT＝5.26分鐘；純度(UV)＝100％；烷基鹵化物1-溴-2-(4-氟-苯基)-乙烷 制備式Ip化合物的通用方法，其中R3如上文所定義
將從上文實施例中得到的1-(2-烷氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(0.021mmol)溶于無水DCM(0.25mL)中。加入甲基三氧化錸(0.105mmol)，然后加入過氧化氫(0.042mmol)，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。加入MnO2(0.063mmol)。2分鐘后，過濾該反應(yīng)混合物，并將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物再次溶于DMSO(0.4mL)中。通過標(biāo)準(zhǔn)的制備型HPLC純化得到純的化合物。
使用該方法獲得以下的化合物 實施例270(化合物270) N-芐基-2-{6-[2-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺 1H NMR(CDCl3)δ＝8.15(2H，s)，8.10(1H，bs)，7.62(1H，d)，7.30(5H，m)，6.76(1H，d)，4.72(2H，s)，4.50(2H，d)，4.46(2H，s)，3.95(3H，s)，3.80(3H，s)。使用從實施例203中得到的N-芐基-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺作為原料。
實施例271(化合物271) 2-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮 1H NMR(CDCl3)δ＝8.13(2H，s)，7.61(1H，d)，7.26(5H，m)，6.75(1H，d)，4.40(2H，t)，4.30(2H，s)，3.93(3H，s)，3.79(3H，s)，3.17(2H，t)。
使用從實施例112中得到的2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮作為原料。
實施例272(化合物272) 2-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮 1H NMR(CDCl3)δ＝8.19(2H，s)，7.61(1H，d)，7.26(2H，t)，6.95(2H，t)，6.75(1H，d)，4.44(2H，t)，4.34(2H，s)，3.93(3H，s)，3.77(3H，s)，3.14(2H，t)。
使用從實施例129中得到的2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮作為原料。
實施例274(化合物274) 2-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-1-{3，4-二甲氧基-2-[2-(1-氧-吡啶-4-基)-乙氧基]-苯基}-乙酮 1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.62(2H，s)，8.11(2H，d)，7.54(1H，d)，7.39(2H，d)，6.97(1H，d)，4.41(4H，m)，3.88(3H，s)，3.67(3H，s)，3.11(2H，t)。
使用實施例100作為原料。
實施例275(化合物275) 2-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-1-(2-羥基-3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮 1H NMR(DMSO-d6)δ＝11.20(IH7bs)，8.64(2H，s)，7.84(1H，d)，6.77(1H，d)，4.70(2H，bs)，3.91(3H，s)，3.72(3H，s)。
使用從實施例1中得到的2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-羥基-3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮作為原料。
實施例276(化合物276) 4-(2-{6-[2-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙基)-芐腈 1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.61(2H，s)，7.73(2H，d)，7.55(3H，m)，6.96(1H，d)，4.45(2H，t)，4.20(2H，s)，3.88(3H，s)，3.66(3H，s)，3.22(2H，t)。
使用實施例100作為原料。
制備式Iq化合物的通用方法，其中R3(R3不是氫)如上文所定義
在氬氣中將從實施例1中得到的2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-羥基-3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮(1.5mmol)或從實施例274中得到的2-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-1-(2-羥基-3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮(1.5mmol)、PBu3(1.5mmol)和R3-OH(1.0mmol)溶于無水的苯(10mL)中。將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，然后用ADDP(1.5mmol)處理。0.5小時后，將反應(yīng)混合物加溫至室溫并攪拌過夜。加入Decalite，并將該反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)，經(jīng)快速色譜法用石油醚和EtOAc作為洗脫劑梯度洗脫進行純化。
使用該方法獲得以下的化合物 實施例277(化合物277) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-吡啶-4-基-乙氧基)-苯基]-乙酮 1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.63(2H，s)，8.44(2H，d)，7.53(1H，d)，7.37(2H，d)，6.97(1H，d)，4.46(4H，m)，3.88(3H，s)，3.66(3H，s)，3.15(2H，t)。
R3-OH2-吡啶-4-基-乙醇 實施例278(化合物278) 4-(2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙基)-芐腈 1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.63(2H，s)，7.70(2H，d)，7.55(3H，m)，6.97(1H，d)，4.47(2H，t)，4.30(2H，s)，3.89(3H，s)，3.68(3H，s)，3.23(2H，t)。
R3-OH從2-(4-溴-苯基)-乙醇制備4-(2-羥基-乙基)-芐腈 實施例279(化合物279) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-苯基]-乙酮 1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.62(2H，s)，8.41(1H，t)，7.65(1H，t)，7.50(1H，d)，7.38(1H，d)，7.10(1H，m)，6.95(1H，d)，4.61(2H，t)，4.38(2H，s)，3.88(3H，s)，3.72(3H，s)，3.28(2H，t)。R3-OH2-吡啶-2-基-乙醇 實施例280(化合物280) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-吡啶-3-基-乙氧基)-苯基]-乙酮 1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.64(2H，s)，8.55(1H，s)，8.34(1H，d)，7.77(1H，d)，7.53(1H，d)，7.28(1H，m)，6.97(1H，d)，4.47(2H，s)，4.43(2H，t)，3.88(3H，s)，3.64(3H，s)，3.15(2H，t)。R3-OH2-吡啶-3-基-乙醇 實施例281(化合物281) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-甲烷亞磺?；?苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮 (CDCl3)δ＝8.50(2H，s)，7.59(3H，m)，7.49(2H，d)，6.78(1H，d)，4.48(4H，m)，3.93(3H，s)，3.74(3H，s)，3.24(2H，t)，2.63(3H，s)。
R3-OH2-(4-甲烷亞磺?；?苯基)-乙醇，通過用1.5當(dāng)量MCPBA的DCM溶液在室溫下氧化2-(4-甲硫基-苯基)-乙醇過夜來制備。1H NMR(CDCl3)δ＝7.88(2H，d)，7.45(2H，d)，3.92(2H，t)，3.04(3H，s)，2.97(2H7t)，1.70(1H，bs)。LC/MS(方法B)(m/z)185(MH+)；RT＝1.27分鐘 實施例282(化合物282) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-甲磺?；?苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮 1H NMR(CDCl3)δ＝8.50(2H，s)，7.88(2H，d)，7.59(1H，d)，7.53(2H，d)，6.77(1H，d)，4.51(2H，s)，4.49(2H，t)，3.93(3H，s)，3.72(3H，s)，3.27(2H，t)，2.98(3H，s)。
R3-OH2-(4-甲磺?；?苯基)-乙醇，通過用1.5當(dāng)量MCPBA的DCM溶液在室溫下氧化2-(4-甲硫基-苯基)-乙醇來制備。1H NMR(CDCl3)δ＝7.59(2H，d)，7.40(2H，d)，3.90(2H，t)，2.94(2H，t)，2.72(3H，s)，1.85(1H，bs)。LC/MS(方法B)(m/z)201(MH+)；RT＝1.48分鐘 實施例283(化合物283) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(1-苯基-丙氧基)-苯基]-乙酮 1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.65(2H，s)，7.34(6H，m)，6.85(1H，d)，5.48(1H，t)，4.63(2H，s)，3.85(3H，s)，3.72(3H，s)，2.14(1H，m)，1.95(1H，m)，0.88(3H，t)。
R3-OH1-苯基-丙烷-1-醇 實施例284(化合物284) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-苯基-丙氧基)-苯基]-乙酮 1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.62(2H，s)，7.51(1H，d)，7.35(2H，d)，7.23(2H，t)，7.06(IH7t)，6.95(1H，d)，4.33(4H，m)，3.88(3H，s)，3.69(3H，s)，3.33(1H，m)，1.37(3H，d)。
R3-OH2-苯基-丙烷-1-醇 實施例285(化合物285) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙氧基)-苯基]-乙酮 1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.66(2H，s)，7.46(1H，d)，7.28(4H，d)，7.17(1H，m)，6.93(1H，d)，4.94(1H，m)，4.60(2H，m)，3.88(3H，s)，3.58(3H，s)，3.02(2H，m)，1.18(3H，d)。
R3-OH1-苯基-丙烷-2-醇 制備6(化合物506)
在氬氣中將2，3，4-三甲氧基苯甲酸甲酯(25.7g，114mmol)溶于DCM(25mL)中。逐滴加入BCl3(133mL，1M的DCM溶液，133mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫下放置2小時。加入EtOH(200mL)，并攪拌該反應(yīng)混合物2小時。過濾沉淀并在EtOAc-石油醚中重結(jié)晶，得到6g(25％)的2-羥基-3，4-二甲氧基-苯甲酸甲酯，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ＝10.90(1H，s)，7.59(1H，d)，6.48(1H，d)，3.93(3H，s)，3.92(3H，s)，3.89(3H，s)。將2-羥基-3，4-二甲氧基-苯甲酸甲酯(6g，28.2mmol)再次溶于NMP(35mL)中，并用溴乙酸叔丁基酯(42.4mmol)和K2CO3(42.4mmol)處理。將該反應(yīng)混合物加熱至50℃過夜。將反應(yīng)混合物倒入水(300mL)中。用EtOAc(2×100mL)萃取有機產(chǎn)物，并用NaCl(飽和，100mL)洗滌合并的有機相。用Na2SO4干燥有機相，真空蒸發(fā)，經(jīng)快速色譜法用EtOAc的庚烷溶液作為洗脫劑梯度洗脫進行純化，得到2-叔丁氧基羰基甲氧基-3，4-二甲氧基-苯甲酸甲酯(化合物506a)，為無色油狀。1H NMR(CDCl3)δ＝7.58(1H，d)，6.71(1H，d)，4.56(2H，s)，3.90(3H，s)，3.87(3H，s)，3.86(3H，s)，1.50(9H，s)。產(chǎn)率8.19g(89％)。將2-叔丁氧基羰基甲氧基-3，4-二甲氧基-苯甲酸甲酯(8.19g，25.1mmol)溶于DCM(50mL)中，并用三乙基硅烷(4mL，25.1mmol)和TFA(9.66mL，125.5mmol)處理。將反應(yīng)混合物放置過夜。真空蒸發(fā)該反應(yīng)混合物，再次溶于甲苯(200mL)中并蒸發(fā)至干。重復(fù)該方法三次，得到2-羧基甲氧基-3，4-二甲氧基-苯甲酸甲酯(化合物506b)，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ＝12.6(1H，bs)，7.75(1H，d)，6.73(1H，d)，4.84(2H，s)，3.95(3H，s)，3.92(3H，s)，3.85(3H，s)。產(chǎn)率6.71g(99％)。在氬氣中將2-羧基甲氧基-3，4-二甲氧基-苯甲酸甲酯(6.71g，24.8mmol)溶于無水DMF(130mL)。加入丙基胺(4.1mL，49.8mmol)，然后加入HATU(11.32g，29.8mmol)，并將該反應(yīng)混合物放置過夜。真空蒸發(fā)溶劑并將粗的混合物再次溶于EtOAc(150mL)中。用CaCl2水溶液(2×50mL)、水(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌有機相。有機相用Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)并經(jīng)快速色譜法用EtOAc的庚烷溶液作為洗脫劑梯度洗脫進行純化。得到3，4-二甲氧基-2-丙基氨基甲?；籽趸?苯甲酸甲酯(化合物506c)，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ＝8.47(1H，bs)，7.71(1H，d)，6.70(1H，d)，4.69(2H，s)，3.93(3H，s)，3.87(3H，s)，3.83(3H，s)，3.33(2H，q)，1.64(2H，m)，0.99(3H，t)。產(chǎn)率6.67g(86％)。
制備式Ir化合物的通用方法，其中Ar和HetAr如上文所定義
在氬氣中將從制備6中得到的3，4-二甲氧基-2-丙基氨基甲?；籽趸?苯甲酸甲酯(28mg，0.09mmol)和Ar-Me或HetAr-Me化合物(1.2當(dāng)量，見下文)溶于無水THF(1mL)中。將該混合物冷卻至0℃并逐滴加入LiHMDS(0.273mL的1M溶液)處理。將反應(yīng)混合物升至室溫，放置過夜。反應(yīng)用NH4Cl(飽和，2mL)猝滅，用EtOAc(2×2mL)萃取有機產(chǎn)物。將合并的有機相用NaCl(飽和，2mL)洗滌。有機相用Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)，并重新溶于MeOH(0.350mL)，隨后進行標(biāo)準(zhǔn)的HPLC純化。
使用該方法獲得以下的化合物 實施例286(化合物286) 2-{6-[2-(6-氯-吡嗪-2-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺 LC/MS(方法B)(m/z)408.4(MH+)；RT＝3.33分鐘；純度(UV)＝91％ HetAr-Me2-氯-6-甲基-吡嗪 實施例287(化合物287) 2-{6-[2-(3-溴-吡嗪-2-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺 LC/MS(方法B)(m/z)454.3(MH+)；RT＝3.26分鐘；純度(UV)＝86％HetAr-Me2-溴-3-甲基-吡嗪 實施例288(化合物288) 2-{6-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺 1H NMR(CDCl3)δ＝7.84(1H，bs)，7.68(1H，d)，7.34(2H，d)，7.19(1H，t)，6.77(1H，d)，4.66(2H，s)，4.60(2H，s)，3.95(3H，s)，3.86(3H，s)，3.25(2H，q)，1.48(2H，m)，0.86(3H，t)。Ar-Me1，3-二氯-2-甲基-苯 實施例289(化合物289) 2-[2，3-二甲氧基-6-(2-吡啶-4-基-乙?；?-苯氧基]-N-丙基-乙酰胺 1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.49(2H，bs)，8.15(1H，t)，7.55(1H，d)，7.24(2H，d)，6.95(1H，d)，4.56(2H，s)，4.44(2H，s)，3.88(3H，s)，3.77(3H，s)，3.09(2H，q)，1.42(2H，m)，0.81(3H，t)。HetAr-Me4-甲基-吡啶 實施例290(化合物290) 2-[2，3-二甲氧基-6-(2-喹啉-4-基-乙?；?-苯氧基]-N-丙基-乙酰胺 LC/MS(方法B)(m/z)423.4(MH+)；RT＝2.45分鐘；純度(UV)＝100％；HetAr-Me4-甲基-喹啉 實施例291(化合物291) 2-[2，3-二甲氧基-6-(2-吡嗪-2-基-乙?；?-苯氧基]-N-丙基-乙酰胺 LC/MS(方法B)(m/z)374.1(MH+)；RT＝2.58分鐘；純度(UV)＝81％HetAr-Me2-甲基-吡嗪 實施例292(化合物292) 2-{6-[2-(3-溴-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺 LC/MS(方法B)(m/z)453.07(MH+)；RT＝3.13分鐘；純度(UV)＝100％；HetAr-Me3-溴-4-甲基-吡啶 實施例293(化合物293) 2-{6-[2-(3，5-二溴-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺 LC/MS(方法B)(m/z)531.0(MH+)；RT＝3.68分鐘；純度(UV)＝100％；HetAr-Me3，5-二溴-4-甲基-吡啶 實施例294(化合物294) 2-{6-[2-(6-氯-嘧啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺 LC/MS(方法B)(m/z)408.3(MH+)；RT＝3.19和3.79分鐘(可能是酮和烯醇異構(gòu)體)；純度(UV)＝100％；HetAr-Me4-氯-6-甲基-嘧啶 實施例295(化合物295) 2-{6-[2-(4-氯-吡啶-2-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺 LC/MS(方法B)(m/z)407.4(MH+)；RT＝3.50分鐘；純度(UV)＝100％；HetAr-Me4-氯-2-甲基-吡啶 實施例296(化合物296) 2-{6-[2-(2-氯-吡啶-3-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺 LC/MS(方法B)(m/z)407.4(MH+)；RT＝3.26分鐘；純度(UV)＝100％；HetAr-Me2-氯-3-甲基-吡啶 實施例297(化合物297) 2-{2，3-二甲氧基-6-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙?；鵠-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺 LC/MS(方法B)(m/z)403.3(MH+)；RT＝3.24分鐘；純度(UV)＝100％；HetAr-Me2-甲氧基-4-甲基-吡啶 實施例298(化合物298) 2-{6-[2-(2-氰基-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺 LC/MS(方法B)(m/z)398.4(MH+)；RT＝3.23分鐘；純度(UV)＝94％ HetAr-Me4-甲基-吡啶-2-甲腈 實施例299(化合物299) 2-[2，3-二甲氧基-6-(2-噠嗪-3-基-乙?；?-苯氧基]-N-丙基-乙酰胺 LC/MS(方法B)(m/z)374.2(MH+)；RT＝2.39分鐘；純度(UV)＝90％ HetAr-Me3-甲基-噠嗪 實施例300(化合物300) 2-(2-叔丁基氨基-3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮
按照J.Org.Chem.(2007)，72，4554-57所述的方法，將得自實施例272的2-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮轉(zhuǎn)化為2-(2-叔丁基氨基-3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮。通過標(biāo)準(zhǔn)的HPLC純化方法獲得純的2-(2-叔丁基氨基-3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮。
LC/MS(方法B)(m/z)535.2(MH+)；RT＝6.21分鐘；純度(UV)＝100％ 實施例301(化合物301) 2-(2-氨基-3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮
將得自實施例300的2-(2-叔丁基氨基-3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮(16.5mg，0.0308mmol)、三乙基硅烷(2當(dāng)量)和TFA(0.1mL)在二氯乙烷(0.2mL)中加熱到50℃持續(xù)24小時。粗的混合物真空蒸發(fā)，重新溶于二氯乙烷(1mL)，用NaHCO3(飽和，2×0.5mL)洗滌。有機相用Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)溶劑。經(jīng)快速色譜用MeOH在二氯甲烷中的梯度作為洗脫劑，得到純的2-(2-氨基-3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮。
LC/MS(方法B)(m/z)479.3(MH+)；RT＝4.53分鐘；純度(UV)＝100％ 實施例302(化合物302) 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(4-乙氧基-3-甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮
將得自實施例112的2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮(89.3mg，0.1mmol)用哌啶(0.8mL)和水(0.32mL)處理。將黃色混懸液加熱到90℃持續(xù)54小時。真空蒸發(fā)溶劑。粗的混合物用NH4Cl(飽和，1mL)處理，用EtOAc(3×2mL)萃取有機產(chǎn)物。合并的有機相用Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)溶劑。通過快速色譜法使用EtOAc在甲苯中的梯度作為洗脫劑進行純化，得到2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(4-羥基-3-甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮，為白色固體。產(chǎn)率8.6mg(20％)。將2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(4-羥基-3-甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮(5.5mg，0.013mmol)溶于DMSO(0.45mL)中，先后用K2CO3(0.019mL的1M水溶液)和碘乙烷(0.019mL的1M在DMSO中的溶液)處理。反應(yīng)混合物在室溫下放置48小時，通過標(biāo)準(zhǔn)的HPLC純化方法進行純化。得到2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(4-乙氧基-3-甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮，為無色固體。產(chǎn)率3.2mg(36％)。
1H NMR(CDCl3)δ＝8.48(2H7s)，7.59(1H，d)，7.27(4H，m)，7.11(1H，t)，6.73(1H，d)，4.48(4H，m)，4.14(2H，q)，3.78(3H，s)，3.18(2H，t)，1.49(3H，t)。
實施例303 PDE4試驗 將人重組PDE4(Gene bank登錄號NM 006203)與最高為10uM的濃度的待測化合物、cAMP(1×10-5M)和低含量(0.021 MBq)的放射性標(biāo)記的cAMP分別孵育1小時。孵育結(jié)束時，通過AMP產(chǎn)物與SPA小珠的結(jié)合來評價底物的裂解，當(dāng)所述小珠與放射性示蹤劑結(jié)合時產(chǎn)生化學(xué)發(fā)光。AMP產(chǎn)物抑制放射性示蹤劑與小珠的結(jié)合，并競爭發(fā)光信號。
結(jié)果計算為與對照樣品相比導(dǎo)致底物裂解的50％抑制的摩爾濃度，并以-log IC50(M)表示。
化合物101、103、104、106-148、150-155、157-206、208-234、236-241、243、244、246、248、249、251-258、260-272、274-5、277-285、287-290、292-293、296、301和302顯示為有效的抑制劑，其-log IC50(M)高于6。
實施例304 TNFα的釋放 從血沉棕黃層分離人外周血單核細胞(PBMC)。將血液與鹽水以1∶1的比例混合，使用Lymphoprep tubesTM(Nycomed，挪威)分離PBMC。將PBMC以5×105c/ml的濃度懸浮于含有2％胎牛血清(FCS)、青霉素/鏈霉素和2mM L-谷氨酰胺的RPMI 1640中。將細胞與待測化合物在96孔組織培養(yǎng)板中預(yù)孵育30分鐘，用脂多糖1mg/ml(Sigma)刺激18小時。使用來自R&D systems的生物素化的一抗和二抗，通過酶免疫試驗測定培養(yǎng)物上清中的TNF-α水平。結(jié)果表示為從抑制曲線計算得到的pIC50值，該曲線使用LPS刺激的孔的分泌量作為陽性對照，并且使用未刺激的細胞的分泌量作為陰性對照。
化合物101、104、106-138、140-148、150-153、155、157、161-164、168、170、171、176、177、182-186、188-190、193、202-206、208-241、243、244、246、248、249、251-258、260-275、277-282、284、285、288-290、292和293顯示為有效的抑制劑，其-log IC50(M)高于6。
權(quán)利要求
1.式I的化合物，及其可藥用的和生理學(xué)上可裂解的酯、可藥用鹽、水合物、N-氧化物或溶劑化物
其中X1、X2、X3、X4和X5各自獨立地代表-CH-或N；
或X3、X4和X5各自獨立地代表-CH-或N，并且X1和X2各自獨立地代表C并且形成另一個6元芳環(huán)的一部分；
其中R1代表烷基、鏈烯基、炔基、鹵代烷基、羥基烷基或烷基羰基，它們都任選地被一個或多個、相同或不同的選自R4的取代基所取代，或R1代表氫；
R2代表烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、炔基、鹵代烷基、羥基烷基、雜環(huán)烯基、烷基芳基、芳基烷基、烷基烷氧基羰基、烷基羰基氧基、或烷氧基烷基，它們都任選地被一個或多個、相同或不同的選自R5的取代基所取代；或R2代表氫或-CH2-C(O)NR9-R12；
R3代表烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、炔基、鹵代烷基、羥基烷基、雜環(huán)烯基、烷基芳基、芳基烷基、烷基烷氧基羰基、烷基羰基氧基或烷氧基烷基，它們都任選地被一個或多個、相同或不同的選自R6的取代基所取代；或R3代表氫、-CH2-C(O)-雜環(huán)烷基或-CH2-C(O)NR9-R12；
R4代表氫、烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、氧代、烷氧基、羥基或鹵代烷基；
R5代表烷基芳基、羧基、烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、炔基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、氨基甲?；?、羥基烷基、芳氧基、烷氧基羰基氧基、烷氧基羰基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、雜環(huán)、氨基羰基、烷硫基、烷基羰基氨基、羥基、烷基羰基、芳基羰基、烷基羰基氧基或氨基，它們都任選地被一個或多個、相同或不同的選自R7的取代基所取代；或R5代表氫、氧代、鹵素、氰基或硝基；
R6代表烷基芳基、羧基、烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、炔基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、氨基甲?；?、羥基烷基、芳氧基、烷氧基羰基氧基、烷氧基羰基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、雜環(huán)、氨基羰基、烷硫基、烷基羰基氨基、芳基羰基、羥基、烷基羰基、烷基羰基氧基或氨基，它們都任選地被一個或多個、相同或不同的選自R8的取代基所取代；或R6代表氫、氧代、鹵素、氰基或硝基；
R7代表烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、烷硫基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、烷基羰基、雜芳基、芳氧基、烷氧基羰基、羥基烷基、氨基、羥基或羧基；它們都任選地被一個或多個、相同或不同的選自R10的取代基所取代；或R7代表氫、鹵素或氧代；
R8代表烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、烷硫基、烷基磺?；⑼榛鶃喕酋；?、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、烷基羰基、雜芳基、芳氧基、烷氧基羰基、羥基烷基、氨基、羥基或羧基；它們都任選地被一個或多個、相同或不同的選自R10的取代基所取代；或R8代表氫、鹵素或氧代；
R9代表氫、烷基、鹵代烷基或羥基烷基；
R10代表氫、烷基、氧代、羥基、鹵素、羧基、氨基、烷氧基、鹵代烷基或羥基烷基；
R11代表一個或多個、相同或不同的選自下述的取代基氫、鹵素、氰基、氨基、烷基、甲基亞磺酰基、甲基磺?；?、氨基、氰基或烷氧基；
R12代表烷基芳基、芳基烷基、羧基、烷基、鏈烯基、炔基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、氨基甲酰基、羥基烷基、芳氧基、烷氧基羰基氧基、烷氧基羰基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、雜環(huán)、氨基羰基、烷硫基、烷基羰基氨基、羥基、烷基羰基、芳基羰基、烷基羰基氧基或氨基，它們都任選地被一個或多個、相同或不同的選自R8的取代基所取代，或R12代表氫；
條件是R1、R2和R3不能都是甲基；
條件是當(dāng)R2和R3都是氫時，R1不能是甲基或氫；
條件是當(dāng)R1是甲基或氫、R2是甲基且R3是氫時，環(huán)B不能是苯基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中環(huán)B代表吡啶基、吡嗪基、喹啉基、嘧啶基或噠嗪基，其任選地被一個或多個相同或不同的選自氟、氯、溴、氰基、甲氧基、-NH2或C1-4氨基的取代基取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任意一項所述的化合物，其中任選地被R11取代的環(huán)B表示2-(6-氯-吡嗪基)、2-吡嗪基、4-(3-溴-吡啶基)、4-(3，5-二溴-吡啶基)、4-(6-氯-嘧啶基)、2-(4-氯-吡啶基)、3-(2-氯-吡啶基)、4-(2-甲氧基-吡啶基)、4-(2-氰基-吡啶基)、3-噠嗪基、4-(2-叔丁基氨基-3，5-二氯-吡啶基)、4-(2-氨基-3，5-二氯-吡啶基)、4-(3，5-二氯-吡啶基)、2-(3-溴-吡嗪基)、4-吡啶基、4-喹啉基或4-(3，5-二氯-1-氧-吡啶基)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中式I代表通式Iz，
其中X3代表-CH-或N。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項所述的化合物，其中R1代表甲基或乙基。
6.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項所述的化合物，其中R2代表C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6炔基、C1-C6環(huán)烷基、C1-C6烷基C6-C10芳基、C1-C6烷基C1-6烷氧基羰基或C1-C6烷基羰基氧基，它們都任選地被一個或多個、相同或不同的選自R5的取代基所取代。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項所述的化合物，其中R2代表甲基、乙基、丙基、叔丁氧基羰基甲基、烯丙基、二氟甲基、乙基苯、甲基苯、丁烯基、羥基乙基、甲苯基、戊烯基、甲氧基乙基、丁炔基、丙炔基、環(huán)戊基，它們都任選地被一個或多個、相同或不同的選自R5的取代基所取代。
8.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項所述的化合物，其中R3代表甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、羥基乙基、丁烯基、戊烯基、烯丙基、丁炔基、芐基、甲基苯、乙基苯、乙基吡啶、甲苯基、甲苯酰基、丙基苯、甲基萘基、乙基萘基、甲基羰基甲氧基、甲基羰基乙氧基、甲氧基乙基、甲氧基丙基，它們都任選地被一個或多個、相同或不同的選自R6的取代基所取代，所述R6取代基都任選地被一個或多個、相同或不同的選自R8的取代基所取代，或R3代表氫、-CH2-C(O)-雜環(huán)烷基或-CH2-C(O)NR9-R12。
9.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項所述的化合物，其中R5代表甲基、叔丁氧基、乙烯基、環(huán)丙基、丙烯基、苯基、丁烯基、丙炔基、甲基羥基、乙炔基、烯丙基、乙基或甲氧基，它們都任選地被一個或多個、相同或不同的選自R7的取代基所取代，或R5代表氫、氧代、氯、氟或羥基。
10.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項所述的化合物，其中R6代表乙烯基、甲基、叔丁氧基、異噁唑基、甲氧基、丙炔基、丁烯基、苯基、吡啶基、苯并噁唑基、噻唑基、[1，3，4]噻二唑基、[1，2，4]噁二唑基、2，3-二氫-1H-異吲哚基、乙氧基、噻吩基、丙基、乙基、丁基、戊基、烯丙基、異丙氧基、異丙基、萘基、環(huán)己基、羥基、環(huán)戊基、苯氧基、甲苯基、甲苯?；⒈郊柞；?、羰基萘、乙基苯、喹啉基、-NH2、乙氧基羰基、甲氧基羰基、氨基甲?；愡胚?、甲基胺、吡咯烷基、嗎啉基、甲基磺?；⒓谆鶃喕酋；⒍』?、丙基胺、乙基胺、環(huán)庚基、羥基乙基、羥基丙基、茚滿基或乙氧基乙基，它們都任選地被一個或多個、相同或不同的選自R8的取代基所取代，或R6代表氫、氧代、氟、氯或氰基。
11.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項所述的化合物，其中R8代表甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、環(huán)丙基、乙氧基、甲氧基、烯丙基、乙烯基、乙氧基羰基、羥基、萘基、環(huán)己基、甲氧基羰基、苯氧基、異丙氧基、-NH2、甲基胺、吡咯烷基、嗎啉基、甲基磺?；⒓谆鶃喕酋；?、環(huán)庚基、環(huán)戊基、羥基甲基、羥基乙基、二甲基氨基、呋喃基、吡啶基、甲苯基、哌啶基、乙?；⑧绶曰?、環(huán)庚基，它們都任選地被一個或多個、相同或不同的選自R10的取代基所取代，或R8代表氫、氧代、氯、溴、氟、氰基或三氟甲基。
12.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項所述的化合物，其中R9代表氫、甲基或乙基。
13.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項所述的化合物，其中R10代表氫、氧代、甲基、羥基、氟、氰基、氯或甲氧基。
14.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項所述的化合物，其中R3代表-CH2-C(O)NH-R12、-CH2-C(O)-雜環(huán)烷基、-CH2CH2-苯基-R6、或-CH2-苯基-R6。
15.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項所述的化合物，其中R2和/或R3代表-CH2COOH、甲基、氫、烯丙基、乙基、叔丁氧基羰基甲基、二氟甲基、3-甲基-5-甲基異噁唑、2-甲氧基-乙烷、2-丁炔、2-甲基-2-丁烯、2-苯基乙烷、芐基、2-甲基-1，3-苯并噁唑、4-甲基-2-甲基噻唑、2-甲基-5-環(huán)丙基-[1，3，4]噻二唑、3-甲基-[1，2，4]噁二唑、乙酸乙酯、(4-氯苯基)乙烷、5-氯-2-甲基-噻吩、苯氧基乙烷、(4-甲基苯基)乙烷、3-苯基丙烷、(3-甲氧基苯基)乙烷、(4-甲氧基苯基)乙烷、(3-溴苯基)乙烷、(2-甲氧基苯基)乙烷、(4-氟苯基)乙烷、(2-氟苯基)乙烷、(3，4-二甲氧基苯基)乙烷、乙酸芐基酯、乙酸異丙酯、3-甲基苯甲酸甲酯、3-甲基-丁烷、1-己基、丁-1-烯、戊-1-烯、1-丙基、1-丁基、2-甲基-丙烷、丁酸乙酯、4-甲基-芐基、3-氯-芐基、丙氧基苯、1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮、4-甲基-芐腈、2-甲基-萘、1-戊基、甲基-環(huán)己烷、3-甲基-芐腈、1-乙氧基-4-氯-苯、2-乙基-丁烷、2-羥基-乙烷、4-甲基苯甲酸甲酯、1-萘-2-基-乙酮、2，5-二甲氧基-苯基-乙酮、1-對-甲苯基-乙酮、4-氟-芐基、2-氟-芐基、5-三氟甲基-芐基、5-三氟甲氧基-芐基、3-氟-5-三氟甲基-芐基、1-(2-甲氧基-苯基)-乙酮、1-(2，4-二甲基-苯基)-乙酮、4-氯-芐基、2-二氟甲氧基-芐基、4-異丙基-芐基、2-氟-6-三氟甲基-芐基、2，3-二氟-4-甲基-芐基、2-甲基-芐基、3-甲基-芐基、戊-2-烯、6-甲基-2-甲基-喹啉、2-氯-芐基、3-甲氧基-芐基、4-甲氧基-芐基、(3-氯-苯基)-乙烷、5-甲基-己烷、乙基-環(huán)己烷、戊酸乙酯、(丙氧基甲基)-苯、乙酰胺、2-乙基-異吲哚-1，3-二酮、2-丙基-異吲哚-1，3-二酮、N-甲基-乙酰胺、甲基-環(huán)丙烷、丁-1-烯、4-基-丁-1-烯、2-甲基-戊-2-烯、乙醇、2-甲氧基-乙烷、丁-2-炔、丙炔、乙酸酯、1-吡咯烷-1-基-乙酮、N-芐基乙酰胺、1-嗎啉-4-基-乙酮、N-苯基-乙酰胺、N-甲基-N-苯基-乙酰胺、N-(3-羥基-3-甲基-丁基)-乙酰胺、N-正丙基-乙酰胺、N-乙基-乙酰胺、N-異丙基-乙酰胺、N-丁基-乙酰胺、N-環(huán)戊基-乙酰胺、N-(3-甲基-丁基)-乙酰胺、N-(4-甲氧基-芐基)-乙酰胺、N-(2，2-二甲基-丙基)-乙酰胺、N-環(huán)己基-乙酰胺、N-(3-甲氧基-芐基)-乙酰胺、N-環(huán)庚基-乙酰胺、N-(2-甲氧基-芐基)-乙酰胺、N-環(huán)己基甲基-乙酰胺、N-(2-羥基-乙基)-乙酰胺、N-(1-苯基-乙基)-乙酰胺、N-(3-羥基-丙基)-乙酰胺、N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺、N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺、N-(3-二甲基氨基-丙基)-乙酰胺、N-(1-苯基-乙基)-乙酰胺、N-(3-異丙氧基-丙基)-乙酰胺、N-呋喃-2-基甲基-乙酰胺、N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺、N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺、N-(2-苯氧基-乙基)-乙酰胺、N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺、N-(4-乙基-芐基)-乙酰胺、N-(3，5-二氟-芐基)-乙酰胺、N-(2，3-二氟-芐基)-乙酰胺、N-(2-吡啶-2-基-乙基)-乙酰胺、N-(2-甲基-芐基)-乙酰胺、N-(3-氟-芐基)-乙酰胺、N-(3-甲基-芐基)-乙酰胺、N-(4-甲基-芐基)-乙酰胺、N-苯乙基-乙酰胺、N-(2-吡啶-4-基-乙基)-乙酰胺、N-(3-苯基-丙基)-乙酰胺、N-(2-氯-芐基)-乙酰胺、N-(2-哌啶-1-基-乙基)-乙酰胺、N-(3-氯-芐基)-乙酰胺、N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-乙酰胺、N-(4-氯-芐基)-乙酰胺、N-(2-吡啶-3-基-乙基)-乙酰胺、N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺、N-(2-乙?；被?乙基)-乙酰胺、(R)-N-(2-羥基-2-苯基-乙基)-乙酰胺、(S)-N-(2-羥基-2-苯基-乙基)-乙酰胺、N-噻吩-2-基甲基-乙酰胺、N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-乙酰胺、N-(2-羥基-茚滿-1-基)-乙酰胺、N-環(huán)庚基甲基-乙酰胺、N-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-乙酰胺、N-(4-二甲基氨基-丁基)-乙酰胺、環(huán)戊烷、環(huán)丙基甲基、苯基-乙烷、乙酸芐基酯、2-甲基-芐腈、2-(1-氧-吡啶-4-基)乙烷、(4-吡啶基)乙烷、(3-吡啶基)乙烷、(2-吡啶基)乙烷、(4-芐腈)乙烷、(4-甲基亞磺?；?苯基)乙烷、(4-甲基磺?；?苯基)乙烷、1-苯基-丙烷、2-苯基-丙烷或1-甲基-2-苯基-乙烷。
16.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項所述的化合物，其中R2代表甲基。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中R12代表烷基、環(huán)烷基、羥基烷基、芳基、芳基烷基、烷基羰基氨基，它們都任選地被一個或多個、相同或不同的選自下述的取代基所取代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、雜環(huán)烷基、雜芳基、芳氧基、氨基、羥基、鹵素、氧基，所述取代基都任選地被氧代或羥基取代，或R12代表氫。
18.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項所述的化合物，其具有低于800道爾頓的分子量。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-羥基-3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮(化合物101)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-羥基-2，4-二甲氧基-苯基)-乙酮(化合物102)，
1-(2-烯丙基氧基-3-羥基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物103)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，3-二乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙酮(化合物104)，
{2-叔丁氧基羰基甲氧基-6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-3-甲氧基-苯氧基}-乙酸叔丁酯(化合物105)，
1-(2，3-二-烯丙基氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物106)，
1-(2，3-二-二氟甲氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物107)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(5-甲基-異噁唑-3-基甲氧基)-苯基]-乙酮(化合物108)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物109)，
1-(2-丁-2-炔基氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物110)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-甲基-丁-2-烯基氧基)-苯基]-乙酮(化合物111)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮(化合物112)，
1-(2-芐基氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物113)，
1-(2-烯丙基氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物114)，
1-[2-(苯并噁唑-2-基甲氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物115)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-乙酮(化合物116)，
1-[2-(5-環(huán)丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物117)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-([1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)-苯基]-乙酮(化合物118)，
{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酸乙酯(化合物119)，
1-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物120)，
1-[2-(5-氯-噻吩-2-基甲氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物121)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-苯氧基-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物122)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-對-甲苯基-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物123)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-苯基-丙氧基)-苯基]-乙酮(化合物124)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{3，4-二甲氧基-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酮(化合物125)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{3，4-二甲氧基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酮(化合物126)，
1-{2-[2-(3-溴-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物127)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{3，4-二甲氧基-2-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酮(化合物128)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮(化合物129)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮(化合物130)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮(化合物131)，
{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酸芐基酯(化合物132)，
{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酸異丙酯(化合物133)，
3-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基甲基}-苯甲酸甲酯(化合物134)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-甲基-丁氧基)-苯基]-乙酮(化合物135)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基-1-(2-己氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮(化合物136)，
1-(2-丁-3-烯基氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物137)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-2-戊-4-烯基氧基-苯基)-乙酮(化合物138)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-2-丙氧基-苯基)-乙酮(化合物139)，
1-(2-丁氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物140)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-異丁氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮(化合物141)，
4-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-丁酸乙酯(化合物142)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(4-甲基-芐基氧基)-苯基]-乙酮(化合物143)，
1-[2-(3-氯-芐基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物144)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-乙酮(化合物145)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{3，4-二甲氧基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙氧基]-苯基}-乙酮(化合物146)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基甲基}-芐腈(化合物147)，
4-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基甲基}-芐腈(化合物148)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(萘-2-基甲氧基)-苯基]-乙酮(化合物149)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-2-戊氧基-苯基)-乙酮(化合物150)，
1-(2-環(huán)己基甲氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物151)，
3-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基甲基}-芐腈(化合物152)，
1-{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物153)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2-乙基-丁氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮(化合物154)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2-羥基-乙氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮(化合物155)，
4-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基甲基}-苯甲酸甲酯(化合物156)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-萘-2-基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物157)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-氧代-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮(化合物158)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-氧代-2-對-甲苯基-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物159)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(4-氟-芐基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮(化合物160)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2-氟-芐基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮(化合物161)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-三氟甲基-芐基氧基)-苯基]-乙酮(化合物162)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-三氟甲氧基-芐基氧基)-苯基]-乙酮(化合物163)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(3-氟-5-三氟甲基-芐基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮(化合物164)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{3，4-二甲氧基-2-[2-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙氧基]-苯基}-乙酮(化合物165)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(2，4-二甲基-苯基)-2-氧代-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮(化合物166)，
1-[2-(4-氯-芐基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物167)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2-二氟甲氧基-芐基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮(化合物168)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(4-異丙基-芐基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮(化合物169)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2-氟-6-三氟甲基-芐基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮(化合物170)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2，3-二氟-4-甲基-芐基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮(化合物171)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-甲基-芐基氧基)-苯基]-乙酮(化合物172)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-甲基-芐基氧基)-苯基]-乙酮(化合物173)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-2-戊-2-烯基氧基-苯基)-乙酮(化合物174)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-甲基-喹啉-6-基甲氧基)-苯基]-乙酮(化合物175)，
1-[2-(2-氯-芐基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物176)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-甲氧基-芐基氧基)-苯基]-乙酮(化合物177)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(4-甲氧基-芐基氧基)-苯基]-乙酮(化合物178)，
1-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物179)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(5-甲基-己氧基)-苯基]-乙酮(化合物180)，
1-[2-(2-環(huán)己基-乙氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物181)，
5-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-戊酸乙酯(化合物182)，
1-[2-(3-芐基氧基-丙氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物183)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺(化合物184)，
2-(2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙基)-異吲哚-1，3-二酮(化合物185)，
2-(3-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-丙基)-異吲哚-1，3-二酮(化合物186)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-甲基-乙酰胺(化合物187)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-乙氧基-2，4-二甲氧基-苯基)-乙酮(化合物188)，
1-(3-環(huán)丙基甲氧基-2，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物189)，
1-(2-烯丙基氧基-3-丁-3-烯基氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物190)，
1-(3-丁-3-烯基氧基-2，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物191)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，4-二甲氧基-3-丙氧基-苯基)-乙酮(化合物192)，
1-(3-烯丙基氧基-2，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物193)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2，4-二甲氧基-3-(4-甲基-戊-3-烯基氧基)-苯基]-乙酮(化合物194)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3-(2-羥基-乙氧基)-2，4-二甲氧基-苯基]-乙酮(化合物195)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，4-二甲氧基-3-苯乙基氧基-苯基)-乙酮(化合物196)，
1-(3-芐基氧基-2，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物197)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，4-二甲氧基-3-戊-2-烯基氧基-苯基)-乙酮(化合物198)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2，4-二甲氧基-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物199)，
1-(3-丁-2-炔基氧基-2，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物200)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，4-二甲氧基-3-丙-2-炔基氧基-苯基)-乙酮(化合物201)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物202)，
N-芐基-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺(化合物203)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物204)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-苯基-乙酰胺(化合物205)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-甲基-N-苯基-乙酰胺(化合物206)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-羥基-3-甲基-丁基)-乙酰胺(化合物207)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺(化合物208)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-異丙基-乙酰胺(化合物209)，
N-丁基-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺(化合物210)，
N-環(huán)戊基-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺(化合物211)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-甲基-丁基)-乙酰胺(化合物212)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(4-甲氧基-芐基)-乙酰胺(化合物213)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2，2-二甲基-丙基)-乙酰胺(化合物214)，
N-環(huán)己基-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺(化合物215)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-甲氧基-芐基)-乙酰胺(化合物216)，
N-環(huán)庚基-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺(化合物217)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-甲氧基-芐基)-乙酰胺(化合物218)，
N-環(huán)己基甲基-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺(化合物219)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-羥基-乙基)-乙酰胺(化合物220)，
(R)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(1-苯基-乙基)-乙酰胺(化合物221)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-羥基-丙基)-乙酰胺(化合物222)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺(化合物223)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺(化合物224)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-二甲基氨基-丙基)-乙酰胺(化合物225)，
(S)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(1-苯基-乙基)-乙酰胺(化合物226)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-異丙氧基-丙基)-乙酰胺(化合物227)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-呋喃-2-基甲基-乙酰胺(化合物228)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺(化合物229)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺(化合物230)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-苯氧基-乙基)-乙酰胺(化合物231)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺(化合物232)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(4-乙基-芐基)-乙酰胺(化合物233)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3，5-二氟-芐基)-乙酰胺(化合物234)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2，3-二氟-芐基)-乙酰胺(化合物235)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-乙酰胺(化合物236)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-甲基-芐基)-乙酰胺(化合物237)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-氟-芐基)-乙酰胺(化合物238)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-甲基-芐基)-乙酰胺(化合物239)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(4-甲基-芐基)-乙酰胺(化合物240)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-苯乙基-乙酰胺(化合物241)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-乙酰胺(化合物242)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-苯基-丙基)-乙酰胺(化合物243)，
N-(2-氯-芐基)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺(化合物244)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-乙酰胺(化合物245)，
N-(3-氯-芐基)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺(化合物246)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-乙酰胺(化合物247)，
N-(4-氯-芐基)-2-(6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺(化合物248)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-乙酰胺(化合物249)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺(化合物250)，
N-(2-乙?；被?乙基)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺(化合物251)，
(R)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-羥基-2-苯基-乙基)-乙酰胺(化合物252)，
(S)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-羥基-2-苯基-乙基)-乙酰胺(化合物253)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-噻吩-2-基甲基-乙酰胺(化合物254)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-乙酰胺(化合物255)，
(2R)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-羥基-茚滿-1-基)-乙酰胺(化合物256)，
N-環(huán)庚基甲基-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺(化合物257)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-乙酰胺(化合物258)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(4-二甲基氨基-丁基)-乙酰胺(化合物259)，
1-(3-環(huán)戊基氧基-2-羥基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物260)，
1-(3-環(huán)丙基甲氧基-2-羥基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物261)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-乙氧基-2-羥基-4-甲氧基-苯基)-乙酮(化合物262)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮(化合物263)，
1-[2-(5-環(huán)丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲氧基)-3-乙氧基-4-甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物264)，
{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2-乙氧基-3-甲氧基-苯氧基}-乙酸芐基酯(化合物265)，
1-(3-烯丙基氧基-2-羥基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物266)，
2-{2-烯丙基氧基-6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-3-甲氧基-苯氧基甲基}-芐腈(化合物267)，
1-(3-烯丙基氧基-4-甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物268)，
1-{3-烯丙基氧基-2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯基}-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物269)，
N-芐基-2-{6-[2-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺(化合物270)，
2-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮(化合物271)，
2-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮(化合物272)，
2-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-1-{3，4-二甲氧基-2-[2-(1-氧-吡啶-4-基)-乙氧基]-苯基}-乙酮(化合物274)，
2-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-1-(2-羥基-3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮(化合物275)，
4-(2-{6-[2-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙基)-芐腈(化合物276)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-吡啶-4-基-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物277)，
4-(2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙基)-芐腈(化合物278)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物279)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-吡啶-3-基-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物280)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-甲烷亞磺?；?苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮(化合物281)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-甲磺?；?苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮(化合物282)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(1-苯基-丙氧基)-苯基]-乙酮(化合物283)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-苯基-丙氧基)-苯基]-乙酮(化合物284)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物285)，
2-{6-[2-(6-氯-吡嗪-2-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺(化合物286)，
2-{6-[2-(3-溴-吡嗪-2-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺(化合物287)，
2-{6-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺(化合物288)，
2-[2，3-二甲氧基-6-(2-吡啶-4-基-乙?；?-苯氧基]-N-丙基-乙酰胺(化合物289)，
2-[2，3-二甲氧基-6-(2-喹啉-4-基-乙酰基)-苯氧基]-N-丙基-乙酰胺(化合物290)，
2-[2，3-二甲氧基-6-(2-吡嗪-2-基-乙?；?-苯氧基]-N-丙基-乙酰胺(化合物291)，
2-{6-[2-(3-溴-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺(化合物292)，
2-{6-[2-(3，5-二溴-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺(化合物293)，
2-{6-[2-(6-氯-嘧啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺(化合物294)，
2-{6-[2-(4-氯-吡啶-2-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺(化合物295)，
2-{6-[2-(2-氯-吡啶-3-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺(化合物296)，
2-{2，3-二甲氧基-6-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙酰基]-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺(化合物297)，
2-{6-[2-(2-氰基-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺(化合物298)，
2-[2，3-二甲氧基-6-(2-噠嗪-3-基-乙?；?-苯氧基]-N-丙基-乙酰胺(化合物299)，
2-(2-叔丁基氨基-3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮(化合物300)，
2-(2-氨基-3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮(化合物301)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(4-乙氧基-3-甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮(化合物302)，
{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酸(化合物504)，
2-叔丁氧基羰基甲氧基-3，4-二甲氧基-苯甲酸甲酯(化合物506a)，
2-羧基甲氧基-3，4-二甲氧基-苯甲酸甲酯(化合物506b)，
3，4-二甲氧基-2-丙基氨基甲?；籽趸?苯甲酸甲酯(化合物506c)，或
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙?；鵠-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-乙基-乙酰胺(化合物305)，
及其可藥用的和生理學(xué)上可裂解的酯、可藥用鹽、水合物、N-氧化物或溶劑化物。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任意一項所述的化合物，其用于治療。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任意一項所述的化合物，其用于治療皮膚病。
22.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-19中任意一項所述的化合物以及可藥用的溶媒或賦形劑或可藥用的載體。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其還含有一種或多種其他治療活性化合物。
24.式I的化合物及其可藥用的和生理學(xué)上可裂解的酯、可藥用鹽、水合物、N-氧化物或溶劑化物在制備預(yù)防、治療或緩解皮膚疾病或病癥、或急性或慢性皮膚創(chuàng)傷病癥的藥物中的用途，
其中X1、X2、X3、X4和X5各自獨立地代表-CH-或N；
或X3、X4和X5各自獨立地代表-CH-或N，并且X1和X2各自獨立地代表C并且形成另一個6元芳環(huán)的一部分；
其中R1代表烷基、鏈烯基、炔基、鹵代烷基、羥基烷基或烷基羰基，它們都任選地被一個或多個、相同或不同的選自R4的取代基所取代，或R1代表氫；
R2代表烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、炔基、鹵代烷基、羥基烷基、雜環(huán)烯基、烷基芳基、芳基烷基、烷基烷氧基羰基、烷基羰基氧基、或烷氧基烷基，它們都任選地被一個或多個、相同或不同的選自R5的取代基所取代；或R2代表氫或-CH2-C(O)NR9-R12；
R3代表烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、炔基、鹵代烷基、羥基烷基、雜環(huán)烯基、烷基芳基、芳基烷基、烷基烷氧基羰基、烷基羰基氧基或烷氧基烷基，它們都任選地被一個或多個、相同或不同的選自R6的取代基所取代；或R3代表氫、-CH2-C(O)-雜環(huán)烷基或-CH2-C(O)NR9-R12；
R4代表氫、烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、氧代、烷氧基、羥基或鹵代烷基；
R5代表烷基芳基、羧基、烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、炔基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、氨基甲酰基、羥基烷基、芳氧基、烷氧基羰基氧基、烷氧基羰基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、雜環(huán)、氨基羰基、烷硫基、烷基羰基氨基、羥基、烷基羰基、芳基羰基、烷基羰基氧基或氨基，它們都任選地被一個或多個、相同或不同的選自R7的取代基所取代；或R5代表氫、氧代、鹵素、氰基或硝基；
R6代表烷基芳基、羧基、烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、炔基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、氨基甲?；?、羥基烷基、芳氧基、烷氧基羰基氧基、烷氧基羰基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、雜環(huán)、氨基羰基、烷硫基、烷基羰基氨基、芳基羰基、羥基、烷基羰基、烷基羰基氧基或氨基，它們都任選地被一個或多個、相同或不同的選自R8的取代基所取代；或R6代表氫、氧代、鹵素、氰基或硝基；
R7代表烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、烷硫基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、烷基羰基、雜芳基、芳氧基、烷氧基羰基、羥基烷基、氨基、羥基或羧基；它們都任選地被一個或多個、相同或不同的選自R10的取代基所取代；或R7代表氫、鹵素或氧代；
R8代表烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、烷硫基、烷基磺?；⑼榛鶃喕酋；㈦s環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、烷基羰基、雜芳基、芳氧基、烷氧基羰基、羥基烷基、氨基、羥基或羧基；它們都任選地被一個或多個、相同或不同的選自R10的取代基所取代；或R8代表氫、鹵素或氧代；
R9代表氫、烷基、鹵代烷基或羥基烷基；
R10代表氫、烷基、氧代、羥基、鹵素、羧基、氨基、烷氧基、鹵代烷基或羥基烷基；
R11代表一個或多個、相同或不同的選自下述的取代基氫、鹵素、氰基、氨基、烷基、甲基亞磺?；⒓谆酋；?、氨基、氰基或烷氧基；
R12代表烷基芳基、芳基烷基、羧基、烷基、鏈烯基、炔基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、氨基甲酰基、羥基烷基、芳氧基、烷氧基羰基氧基、烷氧基羰基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、雜環(huán)、氨基羰基、烷硫基、烷基羰基氨基、羥基、烷基羰基、芳基羰基、烷基羰基氧基或氨基，它們都任選地被一個或多個、相同或不同的選自R8的取代基所取代，或R12代表氫；
條件是R1、R2和R3不能都是甲基；
條件是當(dāng)R2和R3都是氫時，R1不能是甲基或氫。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的用途，其中所述皮膚疾病或病癥選自增生性和炎性皮膚病、銀屑病、癌癥、表皮炎癥、脫發(fā)、皮膚萎縮、類固醇誘導(dǎo)的皮膚萎縮、皮膚老化、皮膚光老化、痤瘡、皮炎、變應(yīng)性皮炎、脂溢性皮炎、接觸性皮炎、蕁麻疹、瘙癢癥和濕疹。
26.一種預(yù)防、治療或緩解皮膚疾病或病癥、或急性或慢性皮膚創(chuàng)傷病癥的方法，該方法包括向患有至少一種所述疾病的人施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-19中任意一項所述的一種或多種化合物和任選的可藥用的載體或一種或多種賦形劑，以及任選的其他治療活性化合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述皮膚疾病或病癥選自增生性和炎性皮膚病、銀屑病、癌癥、表皮炎癥、脫發(fā)、皮膚萎縮、類固醇誘導(dǎo)的皮膚萎縮、皮膚老化、皮膚光老化、痤瘡、皮炎、變應(yīng)性皮炎、脂溢性皮炎、接觸性皮炎、蕁麻疹、瘙癢癥和濕疹。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物其中X1、X2、X3、X4和X5各自獨立地代表-CH-或N；或X3、X4和X5各自獨立地代表-CH-或N，并且X1和X2各自獨立地代表C并且形成另一個6元芳環(huán)的一部分；R1代表氫、烷基、鏈烯基、炔基、鹵代烷基、羥基烷基、或烷基羰基，它們都任選地被取代；R2和R3獨立地代表氫、-CH2-C(O)NR-R’、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、炔基、鹵代烷基、羥基烷基、雜環(huán)烯基、烷基芳基、烷基烷氧基羰基、烷基羰基氧基、或烷氧基烷基，它們都任選地被取代；R11代表氫、鹵素、氰基、氨基、烷氧基或烷基氨基；X1到X5代表-CH-或N，包括N-氧化物、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體；及其可藥用鹽、水合物或溶劑化物。本發(fā)明還涉及制備所述化合物的方法、用于治療的所述化合物、包含所述化合物的藥物組合物、用所述化合物治療疾病例如皮膚病的方法，以及所述化合物在制備藥物中的用途。
文檔編號A61P25/00GK101611005SQ200780051685
公開日2009年12月23日 申請日期2007年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月22日
發(fā)明者J·費爾丁, S·F·尼爾森 申請人:利奧制藥有限公司