專利名稱：表面兩性聚合物和低聚物的眼耳科組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有本文中公開的并在以下進(jìn)行定義的一種或多種聚合物或低聚物的抗微生物的眼科和耳科組合物，以及眼可接受的賦形劑。
因此，在本發(fā)明的一些方面，眼科或耳科組合物含有式I的聚合物或低聚物 R1-[-X-A1-Y-X-A2-Y-]m-R2 (I) 或其可接受的鹽或溶劑化物， 其中 X是NR8、-N(R8)N(R8)-、O或S； Y是C＝O、C＝S、O＝S＝O或-C(＝O)C(＝O)-； R8是氫或烷基； A1和A2獨(dú)立地是可選取代的亞芳基或可選取代的雜亞芳基，其中A1和A2獨(dú)立地用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)，或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合可選地取代；或 A1是可選取代的亞芳基或可選取代的雜亞芳基，A2是C3至C8環(huán)烷基或-(CH2)q-，其中q為1至7，其中A1和A2獨(dú)立地用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)，或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合可選地取代；或 A2是可選取代的亞芳基或可選取代的雜亞芳基，A1是C3至C8環(huán)烷基或-(CH2)q-，其中q為1至7，其中A1和A2獨(dú)立地用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)，或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合可選地取代； R1是 (i)氫、極性(PL)基團(tuán)或非極性(NPL)基團(tuán)，而R2是-X-A1-Y-R11，其中R11是氫、極性(PL)基團(tuán)或非極性(NPL)基團(tuán)；或 (ii)R1和R2獨(dú)立地是氫、極性(PL)基團(tuán)或非極性(NPL)基團(tuán)；或 (iii)R1和R2一起是單鍵； NPL是獨(dú)立地選自-B(OR4)2和-(NR3’)q1NPL-UNPL-(CH2)pNPL-(NR3″)q2NPL-R4’的非極性基團(tuán)，其中 R3、R3’和R3″獨(dú)立地選自由氫、烷基和烷氧基組成的組； R4和R4’獨(dú)立地選自由氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基組成的組，其中任意基團(tuán)都可選地被一個(gè)或多個(gè)烷基或鹵素基團(tuán)取代； UNPL要么不存在，要么選自O(shè)、S、S(＝O)、S(＝O)2、NR3、-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-NR3-、-C(＝O)-NR3-N＝N-、-N＝N-NR3-、-C(＝N-N(R3)2)-、-C(＝NR3)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R3O-、-R3S-、-S-C＝N-和-C(＝O)-NR3-O-，其中對(duì)于含有兩個(gè)化學(xué)非等效端基的基團(tuán)兩種可能的定位均可采用； -(CH2)pNPL-亞烷基鏈可選地被一個(gè)或多個(gè)烷基、氨基或羥基取代，或者是不飽和的； pNPL為0至8； q1NPL和q2NPL獨(dú)立地為0、1或2； PL是選自鹵素、羥乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、聚氧乙烯基和-(NR5’)q1PL-UPL-(CH2)pPL-(NR5″)q2PL-V，其中 R5、R5’和R5″獨(dú)立地選自氫、烷基和烷氧基； UPL要么不存在，要么選自O(shè)、S、S(＝O)、S(＝O)2、NR5、-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-NR5-、-C(＝O)-NR5-N＝N-、-N＝N-NR5-、-C(＝N-N(R5)2)-、-C(＝NR5)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R5O-、-R5S-、-S-C＝N-和-C(＝O)-NR5-O-，其中對(duì)于含有兩個(gè)化學(xué)非等效端基的基團(tuán)兩種可能的定位均可采用； V選自硝基、氰基、氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷基氨基、其中p為1至4的-NH(CH2)PNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基(diazamino)、脒基(amidino)、胍基、脒基(guanyl)、半卡巴腙、芳基、雜環(huán)基和雜芳基，其中任一個(gè)都可以用氨基、鹵素、氰基、硝基、羥基、其中p為1至4的-NH(CH2)PNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基(amidino)、胍基、脒基(guanyl)、氨磺酰基、氨烷氧基、氨烷硫基、低級(jí)酰氨基或芐氧基羰基中的一個(gè)或多個(gè)可選取代，其中p為1至4； -(CH2)pPL-亞烷基鏈用一個(gè)或多個(gè)氨基或羥基可選取代，或是不飽和的； pPL為0至8； q1PL和q2PL獨(dú)立地為0、1或2；和 m為1至約500； 和一種眼或耳可接受的賦形劑。
美國(guó)專利申請(qǐng)公開號(hào)US 2006-0041023 A1公開的式I的抗微生物聚合物和低聚物，就能夠用于本發(fā)明的組合物中。
例如，優(yōu)選用于本發(fā)明的眼耳組合物的式I的低聚物是其中m是1至約25、1至約20、1至10、2至8、2至6、2至5或4或5的那些。
優(yōu)選的式I的低聚物還可以是其中X是NR8、O或-N(R8)N(R8)-的那些，其中R8是氫或C1-C6烷基。尤其優(yōu)選的是其中X為NR8而Y是C＝O的那些聚合物和低聚物。例如，式I中X是NH而Y是C＝O的低聚物是特別優(yōu)選的。
式I中A1或A2是獨(dú)立地可選取代的鄰-、間-或?qū)?亞苯基的那些低聚物也是優(yōu)選的。其中A1或A2是可選取代的間亞苯基的那些低聚物是尤其優(yōu)選的。
式I中A1和A2之一是取代的亞芳基而A1和A2中另一個(gè)為-(CH2)q-的那些低聚物也是優(yōu)選的，其中q為1或2，其中A1和A2之一用一個(gè)或兩個(gè)極性(PL)基團(tuán)取代，而A1和A2中另一個(gè)用一個(gè)或兩個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)取代。
式I中(i)R1是氫、極性(PL)基團(tuán)或非極性(NPL)基團(tuán)，而R2是-X-A1-Y-R11，其中R11氫、極性(PL)基團(tuán)或非極性(NPL)基團(tuán)的低聚物是優(yōu)選的。尤其優(yōu)選式I中R1是氫而R2是-X-A1-Y-R11且R11是極性(PL)基團(tuán)例如氨基的低聚物。
在一些實(shí)施方式中，優(yōu)選式I中R1和R2獨(dú)立地為氫、極性(PL)基團(tuán)或非極性(NPL)基團(tuán)的低聚物。尤其優(yōu)選式I中R1是氫而R2是極性基團(tuán)例如氨基的低聚物。
在本發(fā)明的其它方面，優(yōu)選式I中NPL為-(NR3’)q1NPL-UNPL-(CH2)pNPL-(NR3″)q2NPL-R4’，且R3、R3’、R3″、R4’、UNPL、pNPL、q1NPL和q2NPL如上定義的低聚物。尤其優(yōu)選式I中q1NPL和q2NPL是0以至于NPL是-UNPL-(CH2)pNPL-R4’的低聚物。
對(duì)于R3、R3’和R3″每一個(gè)的值優(yōu)選氫、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。氫是R3、R3’和R3″尤其優(yōu)選的值。
R4’的優(yōu)選值是氫、C1-C10烷基、C3-C18支化烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基，尤其是苯基，和雜芳基，其中任意一個(gè)都可選地用一個(gè)或多個(gè)C1-C6烷基或鹵素基團(tuán)取代。R4’尤其優(yōu)選的值是C1-C10烷基和C3-C18支化烷基。合適的C1-C10烷基和C3-C18支化烷基是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和異戊基。
UNPL的優(yōu)選值是NH、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、O和S。尤其優(yōu)選的值是NH、-C(＝O)-、O和S，或NH、O和S。式I中不存在UNPL的低聚物也是尤其優(yōu)選的低聚物。
pNPL優(yōu)選的值是0至6；尤其優(yōu)選的pNPL的值是0至4，最優(yōu)選pNPL的值是0至2。
q1NPL和q2NPL優(yōu)選的值是0或1。尤其優(yōu)選q1NPL和q2NPL的值是0或1，對(duì)于q1NPL和q2NPL每一個(gè)的最優(yōu)選的值是0。
在優(yōu)選的眼和耳的組合物中，式I中NPL的-(CH2)pNPL-亞烷基鏈?zhǔn)俏慈〈幕蛴靡粋€(gè)或多個(gè)烷基取代的低聚物是優(yōu)選的。更優(yōu)選式I中NPL的-(CH2)pNPL-亞烷基鏈?zhǔn)俏慈〈哪切┑途畚铩?br> 對(duì)于式I的聚合物和低聚物NPL尤其優(yōu)選的值是C1-C6烷基或芳基C1-C6烷基。對(duì)于NPL優(yōu)選值的實(shí)例是正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基和芐基。
在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，式I中PL為-(NR5’)q1PL-UPL-(CH2)pPL-(NR5″)q2PL-V，且R5、R5’、R5″、V、UPL、pPL、q1PL和q2PL如上定義的低聚物是優(yōu)選的低聚物。尤其優(yōu)選式I中q1PL和q2PL為0以至于PL是-UPL-(CH2)pPL-V的低聚物。
對(duì)于R5、R5’和R5″優(yōu)選的值是氫、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。對(duì)于R5、R5’和R5″每一個(gè)而言尤其優(yōu)選的值是氫。
UPL的優(yōu)選值是O、S、NH、-C(＝O)O-和-C(＝O)。尤其優(yōu)選的值是NH、-C(＝O)-、O和S，或NH、O和S。式I中不存在UPL的低聚物也是優(yōu)選的低聚物。
V優(yōu)選的值是氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、其中p為1至4的-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基(amidino)、胍基、脒基(guanyl)、半卡巴腙，優(yōu)選其中任一個(gè)都可以用氨基、鹵素、氰基、硝基、羥基、-NH(CH2)PNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基(amidino)、胍基、脒基、氨磺?；蓖檠趸?、低級(jí)酰氨基或芐氧基羰基中的一個(gè)或多個(gè)可選取代。
V尤其優(yōu)選的值是氨基、C1-C6烷基氨基、其中p為1至4的-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基(amidino)和胍基。V的值為氨基和胍基是最優(yōu)選的。
pPL優(yōu)選的值是0至6，pPL的值為2至5是尤其優(yōu)選的。
q1PL和q2PL優(yōu)選的值是0或1。q1PL和q2PL的值為0或1是尤其優(yōu)選的，對(duì)于q1PL和q2PL每一個(gè)的值都為0是尤其優(yōu)選的。
在優(yōu)選的眼科組合物中，式I中PL的-(CH2)pPL-亞烷基鏈可選地用一個(gè)或多個(gè)氨基取代的低聚物是優(yōu)選的。
因此，優(yōu)選的眼或耳組合物含有式I的低聚物，或其可接受的鹽或溶劑化物，其中 X為NR8，Y是C＝O而R8是氫； A1是可選取代的鄰-、間-或?qū)?亞苯基，A2是-(CH2)q-，其中q是1，而其中A1和A2之一被一個(gè)或兩個(gè)極性(PL)基團(tuán)取代，A1和A2的另一個(gè)被一個(gè)或兩個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)取代；或 A2是可選取代的鄰-、間-或?qū)?亞苯基，A1是-(CH2)q-，其中q是1，而其中A1和A2之一被一個(gè)或兩個(gè)極性(PL)基團(tuán)取代，A1和A2的另一個(gè)被一個(gè)或兩個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)取代； R1和R2獨(dú)立地是氫、極性(PL)基團(tuán)或非極性(NPL)基團(tuán)； NPL為-(NR3’)q1NPL-UNPL-(CH2)pNPL-(NR3″)q2NPL-R4’，其中 R4’選自C1-C10烷基、C3-C18支化烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基和C6-C10芳基，其中任意之一用一個(gè)或多個(gè)烷基或鹵素基團(tuán)可選取代； UNPL要么不存在，要么選自NH、-C(＝O)-、O和S； -(CH2)pNPL-亞烷基鏈可選地用一個(gè)或多個(gè)氨基取代； pNPL為0至8； q1NPL和q2NPL為0； PL是-(NR5’)q1PL-UPL-(CH2)pPL-(NR5’)q2PL-V，其中 UPL要么不存在，要么選自O(shè)、S、NH和-C(＝O)； V選自氨基、C1-C6烷基氨基、其中p為1至4的-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基和胍基； -(CH2)pPL-亞烷基鏈用一個(gè)或多個(gè)氨基可選取代； pPL為0至8； q1PL和q2PL為0；且 m為4或5； 和一種眼或耳可接受的賦形劑。
優(yōu)選的眼或耳組合物也含有式I的低聚物，或其可接受的鹽或溶劑化物，其中 X是NR8，Y是C＝O，而R8是氫； A1是可選取代的鄰-、間-或?qū)?亞苯基而A2是-(CH2)q-，其中q是1或2，而其中A1和A2之一被一個(gè)極性(PL)基團(tuán)取代，A1和A2中另一個(gè)被一個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)取代；或 A2是可選取代的鄰-、間-或?qū)?亞苯基，A1是-(CH2)q-，其中q是1或2，而其中A1和A2之一被一個(gè)極性(PL)基團(tuán)取代，A1和A2中另一個(gè)被一個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)取代； R1和R2獨(dú)立地是氫或氨基； NPL為-UNPL-(CH2)pNPL-R4’，其中 R4’選自C1-C10烷基、C3-C18支化烷基，其中任意之一用一個(gè)或多個(gè)烷基或鹵素基團(tuán)可選取代； UNPL要么不存在，要么選自NH、-C(＝O)-、O和S； -(CH2)pNPL-亞烷基鏈?zhǔn)俏慈〈模? pNPL為0至8； q1NPL和q2NPL為0； PL是-UPL-(CH2)pPL-V，其中 UPL要么不存在，要么選自O(shè)、S、NH和-C(＝O)； V選自氨基、C1-C6烷基氨基、其中p為1至4的-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基和胍基； -(CH2)pPL-亞烷基鏈用一個(gè)或多個(gè)氨基可選取代； pPL為0至8； q1PL和q2PL為0；且 m為4或5； 和一種眼或耳可接受的賦形劑。
在本發(fā)明的其它方面中，眼或耳組合物含有式II的聚合物或低聚物 R1-[-X-A1-X-Y-A2-Y-]m-R2 (II) 或其可接受的鹽或溶劑化物， 其中 X是NR8、O、S、-N(R8)N(R8)-、-N(R8)-(N＝N)-、-(N＝N)-N(R8)-、-C(R7R7’)NR8-、-C(R7R7’)O-或-C(R7R7’)S-；且 Y是C＝O、C＝S、O＝S＝O、-C(＝O)C(＝O)-；C(R6R6’)C＝O或C(R6R6’)C＝S；或 X和Y何在一起為均苯四酸二酰亞胺； 其中 R8是氫或烷基； R7和R7’獨(dú)立地為氫或烷基，或者 R7和R7’一起構(gòu)成-(CH2)p-，其中p為4至8；以及 R6和R6’獨(dú)立地為氫或烷基，或 R6和R6’一起構(gòu)成(CH2)2NR12(CH2)2，其中R12是氫、-C(＝N)CH3或C(＝NH)-NH2； A1和A2獨(dú)立地是可選取代的亞芳基或可選取代的雜亞芳基，其中A1和A2獨(dú)立地用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)，或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合可選地取代； R1是 (i)氫、極性(PL)基團(tuán)或非極性(NPL)基團(tuán)，而R2是-X-A1-X-R1，其中A1如以上的定義且可選地用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)，或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合取代；或 (ii)氫、極性(PL)基團(tuán)或非極性(NPL)基團(tuán)；而R2是-X-A′-X-R1，其中A′是芳基或雜芳基且可選地用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)，或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合取代； (iii)-Y-A2-Y-R2，R2是氫、極性(PL)基團(tuán)或非極性(NPL)基團(tuán)；或 (iv)-Y-A′，R2是-X-A′，其中A′是芳基或雜芳基，可選地用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)，或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合取代；或 (v)R1和R2獨(dú)立地為極性(PL)基團(tuán)或非極性(NPL)基團(tuán)；或 (vi)R1和R2一起形成單鍵； NPL是獨(dú)立地選自-B(OR4)2和-(NR3′)q1NPL-UNPL-(CH2)pNPL-(NR3″)q2NPL-R4’的非極性基團(tuán)，其中 R3、R3’和R3”獨(dú)立地選自氫、烷基和烷氧基； R4和R4’獨(dú)立地選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中任意之一都可選地用一個(gè)或多個(gè)烷基或鹵素基團(tuán)取代； UNPL要么不存在，要么選自O(shè)、S、S(＝O)、S(＝O)2、NR3、-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-NR3-、-C(＝O)-NR3-N＝N-、-N＝N-NR3-、-C(＝N-N(R3)2)-、-C(＝NR3)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R3O-、-R3S-、-S-C＝N-和-C(＝O)-NR3-O-，其中對(duì)于具有兩個(gè)化學(xué)非等效端基的基團(tuán)兩種可能的定位均可采用； -(CH2)pNPL-亞烷基鏈可選地用一個(gè)或多個(gè)烷基、氨基或羥基取代，或者是不飽和的； pNPL為0至8； q1NPL和q2NPL獨(dú)立地為0、1或2； PL是選自鹵素、羥基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、聚氧乙烯基和-(NR5’)q1PL-UPL-(CH2)pPL-(NR5”)q2PL-V，其中 R5、R5’和R5”獨(dú)立地選自氫、烷基和烷氧基； UPL要么不存在，要么選自O(shè)、S、S(＝O)、S(＝O)2、NR5、-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-NR5-、-C(＝O)-NR5-N＝N-、-N＝N-NR5-、-C(＝N-N(R5)2)-、-C(＝NR5)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R5O-、-R5S-、-S-C＝N-和-C(＝O)-NR5-O-，其中對(duì)于含有兩個(gè)化學(xué)非等效端基的基團(tuán)兩種可能的定位均可采用； V選自硝基、氰基、氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷基氨基、其中p為1至4的-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基(amidino)、胍基、脒基、半卡巴腙、芳基、雜環(huán)基和雜芳基，其中任一個(gè)都可以用氨基、鹵素、氰基、硝基、羥基、其中p為1至4的-NH(CH2)PNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基(amidino)、胍基、脒基、氨磺酰基、氨烷氧基、氨烷硫基、低級(jí)酰氨基或芐氧基羰基中的一個(gè)或多個(gè)可選取代； -(CH2)pPL-亞烷基鏈用一個(gè)或多個(gè)氨基或羥基可選取代，或是不飽和的； pPL為0至8； q1PL和q2PL獨(dú)立地為0、1或2；且 m為1至約500； 和一種眼或耳可接受的賦形劑。
美國(guó)專利公開號(hào)US 2006-0041023 A1公開了能夠用于本發(fā)明組合物中的式II的抗微生物聚合物和低聚物。例如，優(yōu)選用于本發(fā)明眼或耳組合物中的式II的低聚物是其中m為1至約25、1至約20、1至約10、1至約5，或1、2或3的那些低聚物。
因此，本發(fā)明優(yōu)選的眼或耳組合物含有式IIa的低聚物 R1-X-A1-X-Y-A2-Y-X-A1-X-R2(IIa) 或其可接受的鹽或溶劑化物， 其中 X是NR8、O、S或-N(R8)N(R8)-；且Y是C＝O、C＝S或O＝S＝O；其中R8是氫或烷基； A1和A2獨(dú)立地是可選取代的亞芳基或可選取代的雜亞芳基，其中A1和A2獨(dú)立地用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)，或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合可選地取代； R1是極性基團(tuán)(PL)或非極性基團(tuán)(NPL)；且R2是R1； NPL是非極性基團(tuán)-(NR3’)q1NPL-UNPL-(CH2)pNPL-(NR3″)q2NPL-R4’，其中 R3、R3’和R3”獨(dú)立地選自氫、烷基和烷氧基； R4和R4’獨(dú)立地選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中任意之一都可選地用一個(gè)或多個(gè)烷基或鹵素基團(tuán)取代； UNPL要么不存在，要么選自O(shè)、S、S(＝O)、S(＝O)2、NR3、-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-NR3-、-C(＝O)-NR3-N＝N-、-N＝N-NR3-、-C(＝N-N(R3)2)-、-C(＝NR3)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R3O-、-R3S-、-S-C＝N-和-C(＝O)-NR3-O-，其中對(duì)于具有兩個(gè)化學(xué)非等效端基的基團(tuán)兩種可能的定位均可采用； -(CH2)pNPL-亞烷基鏈可選地用一個(gè)或多個(gè)烷基、氨基或羥基取代，或者是不飽和的； pNPL為0至8； q1NPL和q2NPL獨(dú)立地為0、1或2； PL是選自鹵素、羥基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、聚氧乙烯基和-(NR5’)q1PL-UPL-(CH2)pPL-(NR5’)q2PL-V的極性基團(tuán)，其中 R5、R5’和R5”獨(dú)立地選自氫、烷基和烷氧基； UPL要么不存在，要么選自O(shè)、S、S(＝O)、S(＝O)2、NR5、-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-NR5-、-C(＝O)-NR5-N＝N-、-N＝N-NR5-、-C(＝N-N(R5)2)-、-C(＝NR5)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R5O-、-R5S-、-S-C＝N-和-C(＝O)-NR5-O-，其中對(duì)于含有兩個(gè)化學(xué)非等效端基的基團(tuán)兩種可能的定位均可采用； V選自硝基、氰基、氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷基氨基、其中p為1至4的-NH(CH2)pNH2、重氮氨基、脒基(amidino)、胍基、脒基、半卡巴腙、芳基、雜環(huán)基和雜芳基，其中任一個(gè)都可以用氨基、鹵素、氰基、硝基、羥基、其中p為1至4的-NH(CH2)PNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基(amidino)、胍基、脒基、氨磺?；?、氨烷氧基、氨烷硫基、低級(jí)酰氨基或芐氧基羰基中的一個(gè)或多個(gè)可選取代； -(CH2)pPL-亞烷基鏈用一個(gè)或多個(gè)氨基或羥基可選取代，或是不飽和的； pPL為0至8；且 q1PL和q2PL獨(dú)立地為0、1或2； 和眼或耳可接受的賦形劑。
式IIa用于本發(fā)明眼或耳組合物的優(yōu)選低聚物是其中X為NR8且Y為C＝O的那些低聚物。例如式IIa中X為NH而Y為C＝O的低聚物是尤其優(yōu)選的。
式IIa中A1和A2獨(dú)立地是可選取代的鄰-、間-或?qū)?亞苯基的那些低聚物也是優(yōu)選的。A1和A2是可選取代的間亞苯基的那些低聚物是尤其優(yōu)選的。
式IIa中A1和A2中之一是鄰-、間-或?qū)?亞苯基而A1和A2中另一個(gè)是鄰-、間-或?qū)?雜亞芳基的那些低聚物也是優(yōu)選的。優(yōu)選的雜亞芳基包括但不限于，亞吡啶基、亞嘧啶基和亞吡嗪基。尤其優(yōu)選的雜亞芳基是亞嘧啶基，尤其是間亞嘧啶基。
式IIa中A1和A2獨(dú)立地是可選取代的亞芳基或可選取代的雜亞芳基，以及(i)A1和A2之一是由一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)取代的而A1和A2中另一個(gè)是未取代的；或(ii)A1和A2之一是由一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)取代的而A1和A2中另一個(gè)是由一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)取代的低聚物也是優(yōu)選的。尤其優(yōu)選其中(i)A1和A2之一是由一個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)取代的而A1和A2中另一個(gè)是未取代的；或(ii)A1和A2之一是由一個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)取代的而A1和A2中另一個(gè)是由一個(gè)或兩個(gè)極性(PL)基團(tuán)取代的低聚物，如上所定義的。
式IIa中的R1是氫或極性基團(tuán)(PL)的那些低聚物也是優(yōu)選的。尤其優(yōu)選那些R1是-(NR5’)q1PL-UPL-(CH2)pPL-(NR5″)q2PL-V，其中R5、R5’、R5″、V、UPL和pPL如上定義的，且q1PL和q2PL每一個(gè)都是0的低聚物，以至于尤其優(yōu)選式IIa中那些R1是-UPL-(CH2)pPL-V的低聚物。優(yōu)選的R1極性基團(tuán)是UPL要么不存在要么為O、S、NH、-C(＝O)O-或-C(＝O)的那些；pPL為0至6，尤其是1至4；且V是氨基、氨烷基、脒基(amidino)、胍基、芳基或雜芳基，用一個(gè)或多個(gè)氨基、胍基、脒基(amidino)或鹵素基團(tuán)可選取代。
對(duì)于R3、R3′和R3″每一個(gè)的優(yōu)選的值是氫、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。氫對(duì)于R3、R3′和R3″是特別優(yōu)選的值。
R4′優(yōu)選的值是氫和用一個(gè)或多個(gè)烷基或鹵素基團(tuán)可選取代的烷基。R4′更優(yōu)選的值是氫、C1-C10烷基、C3-C18支化烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基和C6-C10芳基，尤其是苯基。R4′尤其優(yōu)選的值是C1-C10烷基和C3-C18支化烷基。合適的C1-C10烷基和C3-C18支化烷基是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基和正戊基。
式IIa中的UNPL不存在的那些低聚物是優(yōu)選的。在其它實(shí)施方式中，式IIa中的UNPL是O、S、NH、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-R3S-或-R3O-的那些低聚物是優(yōu)選的。UNPL特別優(yōu)選的值是O、-C(＝O)-和-C(＝O)O-。
pNPL優(yōu)選的值是0至6；pNPL尤其優(yōu)選的值是0至4，pNPL最優(yōu)選的值是0、1或2。
q1NPL和q2NPL優(yōu)選的值是0或1。q1NPL和q2NPL的值為0或1是特別優(yōu)選的，而對(duì)于q1NPL和q2NPL每一個(gè)最優(yōu)選的值是0。
在式IIa的優(yōu)選低聚物中，NPL中-(CH2)pNPL-亞烷基鏈?zhǔn)俏慈〈幕蛴靡粋€(gè)或多個(gè)烷基取代的。
對(duì)于式II的低聚物NPL尤其優(yōu)選的值是用一個(gè)或多個(gè)鹵素基團(tuán)可選取代的C1-C6烷基。NPL優(yōu)選值的實(shí)例是正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基和三氟甲基。
式IIa的優(yōu)選低聚物是其中PL為-(NR5’)q1PL-UPL-(CH2)pPL-(NR5″)q2PL-V，且R5、R5’、R5″、V、UPL、pPL、q1PL和q2PL如上定義的那些低聚物。
R5、R5’和R5″優(yōu)選的值是氫、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。氫是R5、R5’和R5″每一個(gè)都特別優(yōu)選的值。
UPL優(yōu)選值是O、S、NR5、-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-NH-、-C(＝O)-NH-N＝N-、-N＝N-NH-、-C(＝N-N(R5)2)-、-C(＝NR5)-、-C(＝O)O-、-R5S-和-R5O-，其中R5為氫。UPL尤其優(yōu)選值是O、S、NH、-C(＝O)O-和-C(＝O)。式IIa的優(yōu)選低聚物是UPL不存在的那些低聚物。
V優(yōu)選值是硝基、氰基、氨基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、C1-C6二烷基氨基、其中p為1至4的-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基(amidino)、胍基、脒基、半卡巴腙、C6-C10芳基、雜環(huán)基和雜芳基，其中任一個(gè)都可以用氨基、鹵素、氰基、硝基、羥基、其中p為1至4的-NH(CH2)PNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基(amidino)、胍基、脒基、氨磺?；蓖檠趸?、低級(jí)酰氨基或芐氧基羰基中的一個(gè)或多個(gè)可選取代。
合適的雜芳基包括吲哚基、3H-吲哚基、1H-異吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、吡啶基和2-氨基吡啶基。合適的雜環(huán)基團(tuán)包括哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吡咯烷基、吡唑烷基和嗎啉基。
V更優(yōu)選的值是氨基、C1-C6烷氨基、其中p為1至4的-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基(amidino)和胍基，優(yōu)選其中任何一個(gè)都可選地用一個(gè)或多個(gè)氨基、鹵素、氰基、硝基、羥基、其中p為1至4的-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基(amidino)、脒基、胍基或氨烷氧基取代，V最優(yōu)選的值為氨基和胍基。
pPL優(yōu)選的值是0至6；pPL的值為0至4是特別優(yōu)選的，而pPL的值為2至4是尤其優(yōu)選的。
q1PL和q2PL的優(yōu)選值是0或1。特別優(yōu)選q1PL和q2PL的值為0或1，而尤其優(yōu)選q1PL和q2PL每一個(gè)的值都為0。
在式IIa的優(yōu)選聚合物和低聚物中，PL中的-(CH2)pPL-亞烷基鏈可選地用一個(gè)或多個(gè)氨基或羥基取代。
因此，優(yōu)選的眼或耳組合物含有式IIa的低聚物，或其可接受的鹽或溶劑化物，其中 X是NR8；而Y是C＝O；其中R8是氫或(C1-C4)烷基； A1和A2獨(dú)立地是可選取代的亞苯基或可選取代的亞嘧啶基，其中A1用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)取代，而A2用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)取代或是未取代的； R1是極性基團(tuán)(PL)；而R2是R1； NPL是非極性基團(tuán)-(NR3’)q1NPL-UNPL-(CH2)pNPL-(NR3“)q2NPL-R4’，其中 R4和R4’獨(dú)立地選自氫和可選地用一個(gè)或多個(gè)烷基或鹵素基團(tuán)取代的烷基； UNPL要么不存在，要么選自O(shè)、S、NR3和-C(＝O)-； pNPL為0至6； q1NPL和q2NPL獨(dú)立地為0； PL是極性基團(tuán)-(NR5’)q1PL-UPL-(CH2)pPL-(NR5’)q2PL-V，其中 UPL要么不存在，要么選自O(shè)、S、NR5和-C(＝O)-； V選自氨基、烷氨基、二烷基氨基、其中p為1至4的-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基(amidino)和胍基，其中任一個(gè)都可以用氨基、鹵素、其中p為1至4的-NH(CH2)PNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基(amidino)、胍基、脒基、氨磺?；蓖檠趸?、氨烷硫基和低級(jí)酰氨基中的一個(gè)或多個(gè)可選取代； pPL為0至8；和 q1PL和q2PL獨(dú)立地為0； 和一種眼或耳可接受的賦形劑。
在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明優(yōu)選的眼或耳組合物含有式IIa的低聚物或其可接受的鹽或溶劑化物，其中 A1是用一個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)取代的亞苯基，而A2是未取代的亞嘧啶基或用一個(gè)或兩個(gè)極性(PL)基團(tuán)取代的亞嘧啶基； NPL是R4’，其中R4’是用一個(gè)或多個(gè)鹵素基團(tuán)可選取代的(C1-C6)烷基； PL是-UPL-(CH2)pPL-V，其中 UPL是O或S； V選自氨基、脒基(amidino)和胍基；且 pPL為0至6； 和一種眼或耳可接受的賦形劑。
適用于本發(fā)明眼或耳組合物的式IIa的低聚物的實(shí)例包括
和其眼或耳可接受的鹽。
在其它實(shí)施方式中，優(yōu)選的眼或耳組合物含有式IIa的低聚物，或其可接受的鹽或溶劑化物，其中 A1是用一個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)取代的亞苯基，而A2是未取代的亞苯基或用一個(gè)或兩個(gè)極性(PL)基團(tuán)取代的亞苯基； NPL是R4’，其中R4’是可選地用一個(gè)或多個(gè)鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基； PL是-UPL-(CH2)pPL-V，其中 UPL是O或S； V選自氨基、脒基(amidino)和胍基；且 pPL為0至6；以及 一種眼或耳可接受的賦形劑。
在一些這些實(shí)施方式中，優(yōu)選的眼或耳組合物含有式IIa中A1是用一個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)取代的亞苯基而A2是用一個(gè)或兩個(gè)極性(PL)基團(tuán)取代的亞苯基的低聚物。式IIa中屬于這些實(shí)施方式范圍的低聚物包括以下物質(zhì)
和其眼或耳可接受的鹽。
在其它實(shí)施方式中，優(yōu)選的眼或耳組合物含有其中A1是用一個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)取代的亞苯基而A2是未取代的亞苯基的低聚物。屬于這些實(shí)施方式范圍的低聚物包括以下物質(zhì)
和其眼或耳可接受的鹽。
在其它方面，本發(fā)明的眼或耳組合物含有式IV的聚合物或低聚物 R1-[-X-A1-X-Z-Y-A2-Y-Z]m-R2 (IV) 或其可接受的鹽或溶劑化物， 其中 X是NR8、-NR8NR8-、C＝O或O；Y是NR8、-NR8NR8-、C＝O、S或O；而R8是氫或烷基； Z是C＝O、C＝S、O＝S＝O、-NR8NR8-或-C(＝O)C(＝O)-； A1和A2獨(dú)立地是可選取代的亞芳基或可選取代的雜亞芳基，其中A1和A2獨(dú)立地用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)，或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合可選地取代； R1是 (i)氫、極性(PL)基團(tuán)或非極性(NPL)基團(tuán)，而R2是-X-A1-X-R1，其中A1如以上的定義，可選地用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)，或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合取代；或 (ii)氫、極性(PL)基團(tuán)或非極性(NPL)基團(tuán)；而R2是-X-A1-X-Z-Y-A2-Y-R1，其中A1和A2如以上的定義，其每一個(gè)都可選地用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)，或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合取代；或 (iii)氫、極性(PL)基團(tuán)或非極性(NPL)基團(tuán)，而R2是-X-A’-X-R1，其中A’是芳基或雜芳基，用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)，或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合可選地取代；或 (iv)氫、極性(PL)基團(tuán)、非極性(NPL)基團(tuán)，而R2是-X-A1-X-Z-Y-A’-Y-R1，其中A1如以上所定義的，A’是芳基或雜芳基，A1和A’中每一個(gè)都可選地用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)，或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合取代；或 (v)-Z-Y-A’，且R2是氫、極性(PL)基團(tuán)或非極性(NPL)基團(tuán)，其中A’是芳基或雜芳基，可選地用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)，或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合取代；或 (vi)-Z-Y-A’，而R2是-X-A″，其中A’和A″獨(dú)立地是芳基或雜芳基，A’和A″中每一個(gè)都可選地用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)，或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合取代；或 (vii)R1和R2獨(dú)立地是極性(PL)基團(tuán)或非極性(NPL)基團(tuán)；或 (viii)R1和R2一起形成單鍵； NPL是獨(dú)立地選自-B(OR4)2和-(NR3’)q1NPL-UNPL-(CH2)pNPL-(NR3″)q2NPL-R4’的非極性基團(tuán)，其中 R3、R3’和R3”獨(dú)立地選自氫、烷基和烷氧基； R4和R4’獨(dú)立地選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中任意之一都可選地用一個(gè)或多個(gè)烷基或鹵素基團(tuán)取代； UNPL要么不存在，要么選自O(shè)、S、S(＝O)、S(＝O)2、NR3、-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-NR3-、-C(＝O)-NR3-N＝N-、-N＝N-NR3-、-C(＝N-N(R3)2)-、-C(＝NR3)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R3O-、-R3S-、-S-C＝N-和-C(＝O)-NR3-O-，其中對(duì)于具有兩個(gè)化學(xué)非等效端基的基團(tuán)兩種可能的定位均可采用； -(CH2)pNPL-亞烷基鏈可選地用一個(gè)或多個(gè)烷基、氨基或羥基取代，或者是不飽和的； pNPL為0至8； q1NPL和q2NPL獨(dú)立地為0、1或2； PL是選自鹵素、羥基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、聚氧乙烯基和-(NR5’)q1PL-UPL-(CH2)pPL-(NR5”)q2PL-V，其中 R5、R5’和R5”獨(dú)立地選自由氫、烷基和烷氧基組成的組； UPL要么不存在，要么選自O(shè)、S、S(＝O)、S(＝O)2、NR5、-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-NR5-、-C(＝O)-NR5-N＝N-、-N＝N-NR5-、-C(＝N-N(R5)2)-、-C(＝NR5)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R5O-、-R5S-、-S-C＝N-和-C(＝O)-NR5-O-，其中對(duì)于含有兩個(gè)化學(xué)非等效端基的基團(tuán)兩種可能的定位均可采用； V選自硝基、氰基、氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷基氨基、其中p為1至4的-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基(amidino)、胍基、脒基、半卡巴腙、芳基、雜環(huán)基和雜芳基，其中任意一個(gè)都可以用氨基、鹵素、氰基、硝基、羥基、其中p為1至4的-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基(amidino)、胍基、脒基、氨磺?；?、氨烷氧基、氨烷硫基、低級(jí)酰氨基或芐氧基羰基中的一個(gè)或多個(gè)可選取代； -(CH2)pPL-亞烷基鏈用一個(gè)或多個(gè)氨基或羥基可選取代，或是不飽和的； pPL為0至8； q1PL和q2PL獨(dú)立地為0、1或2；和 m為1至約500； 和一種眼科或耳科可接受的賦形劑。
美國(guó)申請(qǐng)公開號(hào)US 2006-0041023 A1公開了式IV中能夠適用于本發(fā)明組合物中的抗微生物聚合物和低聚物。
例如，那優(yōu)選用于本發(fā)明的眼或耳組合物的低聚物是式IV中m為1至約25、1至約20、1至約10、1至約5或1、2或3的那些低聚物。
因此，優(yōu)選的眼或耳組合物也包括式IV具有式IVa、式IVb或式IVc的結(jié)構(gòu)的低聚物 R1-X-A1-X-Z-Y-A2-Y-R2 (IVa) R1-X-A1-X-Z-Y-A2-Y-Z-X-A1-X-R2 (IVb) R1-X-A1-X-Z-Y-A2-Y-Z-X-A1-X-Z-Y-A2-Y-R2 (IVc) 或其可接受的鹽或溶劑化物， 其中 X是NR8、-NR8NR8-、C＝O或O；Y是NR8、-NR8NR8-、C＝O、S或O；而R8是氫或烷基； Z是C＝O、C＝S、O＝S＝O、-NR8NR8-或-C(＝O)C(＝O)-； A1和A2獨(dú)立地是可選取代的亞芳基或可選取代的雜亞芳基，其中A1和A2獨(dú)立地用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)，或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合可選地取代； R1是氫、極性(PL)基團(tuán)或非極性(NPL)基團(tuán)；而R2是R1； NPL是非極性基團(tuán)-(NR3’)q1NPL-UNPL-(CH2)pNPL-(NR3″)q2NPL-R4’，其中 R3、R3’和R3”獨(dú)立地選自氫、烷基和烷氧基； R4和R4’獨(dú)立地選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中任意之一都可選地用一個(gè)或多個(gè)烷基或鹵素基團(tuán)取代； UNPL要么不存在，要么選自O(shè)、S、S(＝O)、S(＝O)2、NR3、-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-NR3-、-C(＝O)-NR3-N＝N-、-N＝N-NR3-、-C(＝N-N(R3)2)-、-C(＝NR3)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R3O-、-R3S-、-S-C＝N-和-C(＝O)-NR3-O-，其中對(duì)于具有兩個(gè)化學(xué)非等效端基的基團(tuán)兩種可能的定位均可采用； -(CH2)pNPL-亞烷基鏈用一個(gè)或多個(gè)氨基或羥基可選取代，或是不飽和的； pNPL為0至8； q1NPL和q2NPL獨(dú)立地為0、1或2； PL是選自鹵素、羥基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、聚氧乙烯基和-(NR5’)q1PL-UPL-(CH2)pPL-(NR5’)q2PL-V，其中 R5、R5’和R5”獨(dú)立地選自氫、烷基和烷氧基； UPL要么不存在，要么選自O(shè)、S、S(＝O)、S(＝O)2、NR5、-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-NR5-、-C(＝O)-NR5-N＝N-、-N＝N-NR5-、-C(＝N-N(R5)2)-、-C(＝NR5)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R5O-、-R5S-、-S-C＝N-和-C(＝O)-NR5-O-，其中對(duì)于含有兩個(gè)化學(xué)非等效端基的基團(tuán)兩種可能的定位均可采用； V選自硝基、氰基、氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷基氨基、其中p為1至4的-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基(amidino)、胍基、脒基、半卡巴腙、芳基、雜環(huán)基和雜芳基，其中任意一個(gè)都可以用氨基、鹵素、氰基、硝基、羥基、其中p為1至4的-NH(CH2)PNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基(amidino)、胍基、脒基、氨磺?；蓖檠趸蓖榱蚧?、低級(jí)酰氨基或芐氧基羰基中的一個(gè)或多個(gè)可選取代； -(CH2)pPL-亞烷基鏈用一個(gè)或多個(gè)氨基或羥基可選取代，或是不飽和的； pPL為0至8；且 q1PL和q2PL獨(dú)立地為0、1或2； 和一種眼科或耳科可接受的賦形劑 美國(guó)專利申請(qǐng)公開號(hào)US 2006-0041023 A1公開了能夠用于本發(fā)明組合物的式IVa、IVb和IVc的抗微生物聚合物和低聚物。
優(yōu)選的眼或耳組合物含有式IVa、IVb和IVc中X和Y獨(dú)立地是NR8、C＝O或O；Z是C＝O或-NR8NR8；而R8是氫或C1-C6烷基的低聚物。對(duì)于用于眼或耳組合物中的那些低聚物尤其優(yōu)選其中X和Y每一個(gè)為NR8，Z是C＝O而R8是氫的低聚物。也優(yōu)選其中X和Y每一個(gè)為C＝O而Z為-N(R8)N(R8)-，尤其是其中R8為氫的低聚物。
式IVa、IVb和IVc中A1和A2獨(dú)立地是可選取代的鄰-、間-或?qū)?亞苯基的那些低聚物也優(yōu)選用于該眼或耳組合物中。其中A1和A2是可選取代的間亞苯基的那些低聚物是尤其優(yōu)選的。式IV中A1和A2之一是可選取代的鄰-、間-或?qū)?亞苯基而A1和A2中另一個(gè)是雜亞芳基的聚合物和低聚物也是優(yōu)選的。優(yōu)選的雜亞芳基基團(tuán)包括但不限于亞吡啶基、亞嘧啶基和亞吡嗪基。
式IVa、IVb和IVc中A1和A2獨(dú)立地是可選取代的亞芳基或可選取代的雜亞芳基，且(i)A1和A2每一個(gè)都用一個(gè)或兩個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或兩個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)取代；或(ii)A1和A2中之一用一個(gè)或兩個(gè)極性(PL)基團(tuán)取代；而A1或A2中另一個(gè)用一個(gè)或兩個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)取代的低聚物也是優(yōu)選的。
優(yōu)選的眼或耳組合物也含有式IVa、IVb和IVc中R1是氫或極性(PL)基團(tuán)的那些低聚物。特別優(yōu)選那些R1是-(NR5’)q1PL-UPL-(CH2)pPL-(NR5″)q2PL-V，其中R5、R5’、R5″、V、UPL和pPL如上定義的，且q1PL和q2PL每一個(gè)都是0的低聚物，以至于尤其優(yōu)選式IVa、IVb和IVc中那些R1是-UPL-(CH2)pPL-V的低聚物。優(yōu)選的R1極性基團(tuán)是UPL要么不存在要么為O、S、NH、-C(＝O)O-或-C(＝O)；pPL為0至6，尤其是1至4；且V是氨基、氨烷基、脒基、胍基、芳基或用一個(gè)或多個(gè)氨基、胍基、脒基或鹵素基團(tuán)可選取代的雜芳基的那些基團(tuán)。
對(duì)于R3、R3′和R3″每一個(gè)優(yōu)選的值是氫、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。氫對(duì)于R3、R3′和R3″是特別優(yōu)選的值。
R4′優(yōu)選的值是氫、C1-C10烷基、C3-C18支化烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基和C6-C10芳基，尤其是苯基。R4′特別優(yōu)選的值是C1-C10烷基和C3-C18支化烷基。合適的C1-C10烷基和C3-C18支化烷基是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基和正戊基。
UNPL優(yōu)選的值是O、S、NH、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-R3S-和-R3O-。式IVa、IVb和IVc中UNPL不存在的那些低聚物也是優(yōu)選的。
pNPL優(yōu)選的值是0至6；pNPL尤其優(yōu)選的值是0至4，pNPL最優(yōu)選的值是0、1或2。
q1NPL和q2NPL優(yōu)選的值是0或1。q1NPL和q2NPL的值為0或1是特別優(yōu)選的，而對(duì)于q1NPL和q2NPL每一個(gè)最優(yōu)選的值是0。
在優(yōu)選的眼或耳組合物中，在式IVa、IVb和IVc的低聚物中，NPL中-(CH2)pNPL-亞烷基鏈?zhǔn)俏慈〈幕蛴靡粋€(gè)或多個(gè)烷基取代的。更優(yōu)選其中NPL中-(CH2)pNPL-亞烷基鏈?zhǔn)俏慈〈哪切┑途畚铩?br> 對(duì)于式IVa、IVb和IVc的聚合物和低聚物NPL尤其優(yōu)選的值是C1-C6烷基。NPL優(yōu)選值的實(shí)例是正丙基、異丙基、正丁基和叔丁基。
式IVa、IVb和IVc中適用于該眼或耳組合物的優(yōu)選低聚物是其中PL為-(NR5’)q1PL-UPL-(CH2)pPL-(NR5″)q2PL-V，且R5、R5’、R5″、V、UPL、pPL、q1PL和q2PL如上定義的那些低聚物。
R5、R5’和R5″優(yōu)選的值是氫、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。氫是R5、R5’和R5″每一個(gè)都尤其優(yōu)選的值。
UPL優(yōu)選值是O、S、NH、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-R5S-和-R5O-，其中R5為氫或C1-C6烷基。UPL尤其優(yōu)選值是O、S和-C(＝O)。
V優(yōu)選值是硝基、氰基、氨基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、C1-C6二烷基氨基、其中p為1至4的-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基(amidino)、胍基、脒基、半卡巴腙、C6-C10芳基、雜環(huán)基和雜芳基，優(yōu)選其中任一個(gè)都可以用氨基、鹵素、氰基、硝基、羥基、其中p為1至4的-NH(CH2)PNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基(amidino)、胍基、脒基、氨磺酰基、氨烷氧基、低級(jí)酰氨基或芐氧基羰基中的一個(gè)或多個(gè)可選取代。
合適的雜芳基包括吲哚基、3H-吲哚基、1H-異吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、比啶基和2-氨基吡啶基。合適的雜環(huán)基團(tuán)包括哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吡咯烷基、吡唑烷基和嗎啉基。
V特別優(yōu)選的值是氨基、C1-C6烷氨基、其中p為1至4的-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基(amidino)和胍基，優(yōu)選其中任何一個(gè)都可選地用氨基、鹵素、氰基、硝基、羥基、其中p為1至4的-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基(amidino)、脒基、胍基或氨烷氧基中的一個(gè)或多個(gè)取代。最優(yōu)選的V的值是氨基和胍基。
pPL優(yōu)選的值是0至6；pPL的值為0至4是特別優(yōu)選的，而pPL的值為2至4是尤其優(yōu)選的。
q1PL和q2PL的優(yōu)選值是0或1。特別優(yōu)選q1PL和q2PL的值為0或1，而尤其優(yōu)選q1PL和q2PL每一個(gè)的值都為0。
在本發(fā)明優(yōu)選的眼或耳組合物中，在式IVa、IVb和IVc的低聚物中，PL中的-(CH2)pPL-亞烷基鏈可選地用一個(gè)或多個(gè)氨基或羥基取代。
式I、II、IIa、IV、IVa、IVb和IVc中能夠用于本發(fā)明的眼或耳組合物的低聚物的實(shí)例包括但不限于，公開于美國(guó)專利申請(qǐng)公開號(hào)2006-0041023A1和美國(guó)專利7,173,102中的個(gè)別(各個(gè))低聚物。
在一些方面，本發(fā)明的眼或耳組合物含有式V的聚合物或低聚物 R1-[-A1-W-A2-W-]m-R2 (V) 或其可接受的鹽或溶劑化物， 其中 A1和A2獨(dú)立地是可選取代的亞芳基或可選取代的雜亞芳基，其中 (i)A1和A2獨(dú)立地用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合可選地取代；或 (ii)A1或A2中之一是如上所定義的，用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)，或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合可選地取代；而A1或A2中另一個(gè)是基團(tuán)-C≡C(CH2)pC≡C-，其中p為0至8，-(CH2)p-亞烷基鏈用一個(gè)或多個(gè)氨基或羥基可選地取代； W要么不存在，要么表示-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-； R1是 (i)氫、極性(PL)基團(tuán)或非極性(NPL)基團(tuán)，而R2是-A1-R1，其中A1如以上的定義，可選地用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)，或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合取代；或 (ii)氫、極性(PL)基團(tuán)或非極性(NPL)基團(tuán)；而R2是-A1-W-A2-R1，其中A1和A2中每一個(gè)如以上的定義，可選地用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)，或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合可選地取代；或 (iii)A’-W-，而R2是-A1-W-A’，其中A’是芳基或雜芳基，其中每一個(gè)都用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)，或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合可選取代；或 (iv)A’-W-，而R2是-A’，其中A’是芳基或雜芳基，其中每一個(gè)都用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)，或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合可選取代；或 (v)R1和R2一起形成單鍵； NPL是獨(dú)立地選自-B(OR4)2和-(NR3’)q1NPL-UNPL-(CH2)pNPL-(NR3″)q2NPL-R4的非極性基團(tuán)，其中 R3、R3’和R3”獨(dú)立地選自氫、烷基和烷氧基； R4選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中任意之一都可選地用一個(gè)或多個(gè)烷基或鹵素基團(tuán)取代； UNPL要么不存在，要么選自O(shè)、S、S(＝O)、S(＝O)2、NR3、-(C＝O)-、-(C＝O)-N＝N-NR3-、-(C＝O)-NR3-N＝N-、-N＝N-NR3-、-C(＝N-N(R3)2)-、-C(＝NR3)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R3O-、-R3S-、-S-C＝N-和-(C＝O)-NR3-O-，其中對(duì)于具有兩個(gè)化學(xué)非等效端基的基團(tuán)兩種可能的定位均可采用； -(CH2)pNPL-亞烷基鏈可選地用一個(gè)或多個(gè)烷基、氨基或羥基取代，或該亞烷基鏈?zhǔn)遣伙柡偷模? pNPL為0至8； q1NPL和q2NPL獨(dú)立地為0至2； PL是選自鹵素、羥基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、聚氧乙烯基和-(NR5’)q1PL-UPL-(CH2)pPL-(NR5”)q2PL-V的極性基團(tuán)，其中 R5、R5’和R5”獨(dú)立地選自氫、烷基和烷氧基； UPL要么不存在，要么選自O(shè)、S、S(＝O)、S(＝O)2、NR5、-(C＝O)-、-(C＝O)-N＝N-NR5-、-(C＝O)-NR5-N＝N-、-N＝N-NR5-、-C(＝N-N(R5)2)-、-C(＝NR5)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R5O-、-R5S-、-S-C＝N-和-(C＝O)-NR5-O-，其中對(duì)于含有兩個(gè)化學(xué)非等效端基的基團(tuán)兩種可能的定位均可采用； V選自硝基、氰基、氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷基氨基、-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基(amidino)、胍基、脒基、半卡巴腙、芳基、雜環(huán)基和雜芳基，其中任意一個(gè)都可以用氨基、鹵素、氰基、硝基、羥基、-NH(CH2)PNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基(amidino)、胍基、脒基、氨磺?；?、氨烷氧基、氨烷硫基、低級(jí)酰氨基或芐氧基羰基中的一個(gè)或多個(gè)可選取代； -(CH2)pPL-亞烷基鏈用一個(gè)或多個(gè)氨基或羥基可選取代，或該亞烷基鏈?zhǔn)遣伙柡偷模? pPL為0至8； q1PL和q2PL獨(dú)立地為0至2；和 m為1至至少約500； 條件是如果A1和A2是噻吩基，極性基團(tuán)則不能是3-(丙酸)或甲氧基(二乙氧基)乙基，而非極性基團(tuán)則不能是正十二烷基；和一種眼或耳可接受的賦形劑。
美國(guó)專利申請(qǐng)公開號(hào)US 2005-0287108 A1公開了式V中能夠用于本發(fā)明組合物的抗微生物聚合物和低聚物。
例如，本發(fā)明的眼或耳組合物中優(yōu)選使用的低聚物是式V中m是1至約25、1至約20、1至約10、1至約7、1至約5或1、2或3的那些低聚物。
因此，本發(fā)明優(yōu)選的眼或耳組合物也含有式Va的低聚物 R1-A1-W-A2-W-A1-R2 (Va) 或其可接受的鹽或溶劑化物， 其中 A1和A2獨(dú)立地是可選取代的亞芳基或可選取代的雜亞芳基，其中 (i)A1和A2獨(dú)立地用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)、或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合可選地取代；或 (ii)A1或A2中之一如上定義，用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)、或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合可選地取代；而A1或A2中另一個(gè)是基團(tuán)-C≡C(CH2)pC≡C-，其中p為0至8，-(CH2)p-亞烷基鏈用一個(gè)或多個(gè)氨基或羥基可選地取代； W是-C≡C-； R1是氫、極性(PL)基團(tuán)或非極性(NPL)基團(tuán)，或-W-A’，其中A’是芳基或雜芳基，其中每一個(gè)都用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)，或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合可選取代； R2是R1； NPL是非極性基團(tuán)-(NR3’)q1NPL-UNPL-(CH2)pNPL-(NR3″)q2NPL-R4，其中R3、R3’和R3”獨(dú)立地選自氫、烷基和烷氧基； R4選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中任意之一都可選地用一個(gè)或多個(gè)烷基或鹵素基團(tuán)取代； UNPL要么不存在，要么選自O(shè)、S、S(＝O)、S(＝O)2、NR3、-(C＝O)-、-(C＝O)-N＝N-NR3-、-(C＝O)-NR3-N＝N-、-N＝N-NR3-、-C(＝N-N(R3)2)-、-C(＝NR3)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R3-O-、-R3-S-、-S-C＝N-和-(C＝O)-NR3-O-，其中對(duì)于具有兩個(gè)化學(xué)非等效端基的基團(tuán)兩種可能的定位均可采用； 亞烷基鏈-(CH2)pNPL-可選地用一個(gè)或多個(gè)烷基、氨基或羥基取代，或者所述亞烷基鏈?zhǔn)遣伙柡偷模? pNPL為0至8； q1NPL和q2NPL獨(dú)立地為0至2； PL是選自鹵素、羥基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、聚氧乙烯基和-(NR5’)q1PL-UPL-(CH2)pPL-(NR5’)q2PL-V的極性基團(tuán)，其中 R5、R5’和R5”獨(dú)立地選自氫、烷基和烷氧基； UPL要么不存在，要么選自O(shè)、S、S(＝O)、S(＝O)2、NR5、-(C＝O)-、-(C＝O)-N＝N-NR5-、-(C＝O)-NR5-N＝N-、-N＝N-NR5-、-C(＝N-N(R5)2)-、-C(＝NR5)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R5O-、-R5S-、-S-C＝N-和-C(＝O)-NR5-O-，其中對(duì)于含有兩個(gè)化學(xué)非等效端基的基團(tuán)兩種可能的定位均可采用； V選自硝基、氰基、氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷基氨基、-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基(amidino)、胍基、脒基、半卡巴腙、芳基、雜環(huán)基和雜芳基，其中任意一個(gè)都可以用氨基、鹵素、氰基、硝基、羥基、-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基(amidino)、胍基、脒基、氨磺酰基、氨烷氧基、氨烷硫基、低級(jí)酰氨基或芐氧基羰基中的一個(gè)或多個(gè)可選取代； 亞烷基鏈-(CH2)pPL-用一個(gè)或多個(gè)氨基或羥基可選取代，或該亞烷基鏈?zhǔn)遣伙柡偷模? pPL為0至8；和 q1PL和q2PL獨(dú)立地為0至2； 和一種眼或耳可接受的賦形劑。
式Va適用于該眼或耳組合物的低聚物優(yōu)選式Va中A1和A2獨(dú)立地是可選取代的鄰-、間-或?qū)?亞苯基，尤其優(yōu)選間亞苯基的那些低聚物。式Va中A1或A2之一是鄰-、間-或?qū)?亞苯基，而A1或A2中另一個(gè)是雜亞芳基的低聚物也是優(yōu)選的。優(yōu)選的雜亞芳基基團(tuán)包括但不限于吡啶基、嘧啶基和吡嗪基。
式Va中A1用一個(gè)或兩個(gè)極性(PL)基團(tuán)取代而A2是未取代的那些低聚物也是優(yōu)選的。尤其優(yōu)選A1是用一個(gè)極性(PL)基團(tuán)取代而A2是未取代的那些低聚物。
優(yōu)選的眼或耳組合物也含有式Va的低聚物，其中R1是氫、極性基團(tuán)(PL)或非極性基團(tuán)(NPL)；而R2是R1。式Va中R1選自氫、鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基和苯氧基羰基的低聚物是更優(yōu)選的。式Va中R1和R2是鹵素的低聚物是尤其優(yōu)選的。
優(yōu)選的R3、R3′和R3″基團(tuán)包括氫和C1-C4烷基。尤其優(yōu)選式Va中R3、R3′和R3″基團(tuán)每一個(gè)都是氫的那些低聚物。
優(yōu)選的R4基團(tuán)包括氫、C1-C10烷基、C3-C18支化烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C6-C10芳基，尤其是苯基。其中R4是氫、C1-C10烷基和C3-C18支化烷基，且其中任何一個(gè)都可選地用一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵素基團(tuán)取代的低聚物是尤其優(yōu)選的。
式Va中UNPL是O、S、NH、-(C＝O)-、-C(＝O)O-、-R3O-或-R3S-的低聚物也是優(yōu)選的。尤其優(yōu)選式Va中UNPL是O、S或-(C＝O)-的低聚物。式Va中UNPL不存在的低聚物也是優(yōu)選的。
式Va的優(yōu)選低聚物也包括那些其中亞烷基鏈-(CH2)pNPL-可選地用一個(gè)或多個(gè)烷基取代的低聚物。尤其優(yōu)選亞烷基鏈?zhǔn)俏慈〈哪切┑途畚?。也?yōu)選式Va中pNPL是0至8或1至6或者更優(yōu)選2至4的那些低聚物。
式Va中q1NPL和q2NPL獨(dú)立地是0或1的那些低聚物是優(yōu)選的。
在一些實(shí)施方式中，優(yōu)選的眼或耳組合物含有其中NPL為正戊氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、乙氧基、甲氧基或苯氧基的低聚物。
優(yōu)選的眼或耳組合物也含有式Va中一個(gè)或多個(gè)PL為鹵素尤其是溴或碘的低聚物。
式Va中適用于該眼或耳組合物的優(yōu)選低聚物包括其中PL是-(NR5′)q1PL-UPL-(CH2)pPL-(NR5″)q2PL-V，且R5、R5’、R5″、V、UPL和pPL、q1PL和q2PL如上定義的那些低聚物。
R5、R5’和R5″的優(yōu)選值是氫、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。氫是對(duì)于R5、R5’和R5″中每一個(gè)都是尤其優(yōu)選的值。
UPL優(yōu)選的值是O、S、NH、-(C＝O)-、-C(＝O)O-、-R5O-或-R5S-。式Va中UPL不存在的低聚物也是優(yōu)選的。
式Va中那些q1PL和q2PL獨(dú)立地是0或1的低聚物也是優(yōu)選的。
優(yōu)選的眼或耳組合物也含有式Va中V為硝基、氰基、氨基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、C1-C6二烷基氨基、-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基(amidino)、胍基、脒基、半卡巴腙、雜環(huán)基或雜芳基，其中任一個(gè)都可以用氨基、鹵素、氰基、硝基、羥基、-NH(CH2)PNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基(amidino)、脒基、胍基或氨烷氧基中的一個(gè)或多個(gè)可選取代。合適的雜芳基包括吲哚基、3H-吲哚基、1H-異吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、吡啶基和2-氨基吡啶基。合適的雜環(huán)基團(tuán)包括哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吡咯烷基、吡唑烷基和嗎啉基。V尤其優(yōu)選的值包括氨基、C1-C6烷氨基、C1-C6二烷基氨基、-NH(CH2)PNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基(amidino)、胍基和脒基，其中任何一個(gè)都用氨基、鹵素、-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基(amidino)、脒基、胍基或氨烷氧基中的一個(gè)或多個(gè)可選取代。
式Va中適用于優(yōu)選的眼科組合物的低聚物特別優(yōu)選其中PL為鹵素、胍基甲基、胍基乙基、胍基丙基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨乙基氨基羰基或氨甲基氨基羰基的那些低聚物。
式Va中pPL是0至4的那些低聚物也是優(yōu)選的。特別優(yōu)選其中pPL為0至2的那些低聚物。
因此，在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明特別優(yōu)選的眼或耳科組合物含有式Va的低聚物，其中A1和A2獨(dú)立地是可選取代的間亞苯基，其中A1用兩個(gè)極性(PL)基團(tuán)可選取代，而A2是未取代的； R1是極性基團(tuán)； PL是-(NR5’)q1PL-UPL-(CH2)pPL-(NR5’)q2PL-V，其中 UPL要么不存在，要么選自O(shè)、S、NR5和-C(＝O)-； V選自氨基、脒基(amidino)和胍基，其中任意一個(gè)都用氨基、鹵素、其中p為1至4的-NH(CH2)PNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基(amidino)、胍基、脒基、氨磺?；?、氨烷氧基、氨烷硫基和低級(jí)酰氨基中的一個(gè)或多個(gè)可選取代； pPL為0至8；和 q1PL和q2PL獨(dú)立地為0， 和一種眼科可接受的賦形劑。
尤其優(yōu)選式Va中R1是鹵素而PL是-UPL-(CH2)pPL-V的低聚物，其中UPL不存在；V選自氨基、脒基和胍基，其中任何一個(gè)都可選地用氨基或鹵素中的一個(gè)或多個(gè)取代；且pPL為0至6。
在本發(fā)明范圍內(nèi)式Va的低聚物的示例性結(jié)構(gòu)包括以下這些，以及公開于美國(guó)專利申請(qǐng)公開號(hào)2005-0287108中的那些個(gè)別的(各個(gè))低聚物，該專利申請(qǐng)的內(nèi)容以其全文引入于此作為參考。

和其眼科或耳科可接受的鹽。
在一些方面，本發(fā)明的眼科或耳科組合物含有式VI的無(wú)規(guī)共聚物 A-(B)n1-(D)m1-H(VI) 或其可接受的鹽或溶劑化物， 其中 A是鏈轉(zhuǎn)移劑的殘基； B是-[CH2-C(R11)(B11)]-，其中B11是-X11-Y11-Z11，其中 X11是羰基(-C(＝O)-)或可選取代的C1-6亞烷基；或X11不存在； Y11是O、NH，或可選取代的C1-6亞烷基；或Y11不存在； Z11是-Z11A-Z11B，其中Z11A是亞烷基，亞芳基或雜亞芳基，任意一個(gè)都可選取代；或Z11A不存在；而Z11B是-胍基、-脒基、-N(R3)(R4)或-N+(R3)(R4)(R5)，其中R3、R4和R5獨(dú)立地為氫、烷基、氨烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或芳烷基；或 Z11是吡啶鎓；

或磷鎓
其中R81、R911、R921和R931獨(dú)立地是氫或烷基； R11是氫或C1-4烷基； D是-[CH2-C(R21)(D21)]-，其中D21是-X21-Y21-Z21，其中 X21是羰基(-C(＝O)-)或可選取代的C1-6亞烷基；或X21不存在； Y21是O、NH，或可選取代的C1-6亞烷基；或Y21不存在； Z21是烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基，或芳烷基，其任何一個(gè)都可選地被取代； R21是氫或C1-4烷基； m1，也就是單體D的摩爾分?jǐn)?shù)，為約0.1至約0.9；和 n1，單體B的摩爾分?jǐn)?shù)，為1-m1； 其中所述共聚物是單體B和D的無(wú)規(guī)共聚物，且 其中所述共聚物具有約5至約50聚合度； 和眼科或耳科可接受的賦形劑。
美國(guó)專利申請(qǐng)公開號(hào)US 2006/0024264 A1公開了式VI能夠用于本發(fā)明組合物中的抗微生物無(wú)規(guī)共聚物。優(yōu)選的眼科或耳科組合物含有式VI的無(wú)規(guī)共聚物，其中 A是C1-4烷氧基羰基(C1-4)烷硫基； X11和X21是羰基； Y11和Y21是O； Z11是-Z11A-Z11B，其中Z11A是可選地用C1-4烷基或芳基取代的C1-6亞烷基；且Z11B是-N(R31)(R41)或-N+(R31)(R41)(R51)，其中R31、R41和R51獨(dú)立地是氫、C1-4烷基； Z21是C1-6烷基，C1-6芳基或C1-6芳(C1-4)烷基； R11和R21獨(dú)立地是氫或甲基； m1為約0.35至約0.60；和 其中所述共聚物具有約5至約10的聚合度； 和一種眼科或耳科可接受的賦形劑。
當(dāng)在以上任意通式(例如在式I、式II、式IIa、式IV、式IVa、式IVb、式IVc、式V、式Va或式VI中)所詳述的任意聚合物或低聚物中或任意組分中不只出現(xiàn)1次任意變量時(shí)，其有關(guān)每種情況的定義與其在每種其它情況下的定義無(wú)關(guān)。而且，取代基和/或變量的組合只要這種組合能夠產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物，都是容許的。
應(yīng)該理解到，本發(fā)明涵蓋了本文中所公開的聚合物和低聚物的立體異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體，以及其混合物在用于本發(fā)明眼科或耳科組合物和方法中的應(yīng)用。另外，應(yīng)該理解到，所公開的聚合物和低聚物的立體異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體及其混合物都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。以非限制性舉例的方式，混合物可以是外消旋體或混合物可以包含一種特定立體異構(gòu)體與另一種的非等比例。因此，在本發(fā)明的一些方面，所公開的聚合物和低聚物作為外消旋的混合物提供。另外，聚合物和低聚物能夠作為基本純凈的立體異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體提供。由此，在本發(fā)明的一些方面，在本發(fā)明組合物中的聚合物和低聚物作為基本純凈的立體異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體提供。
在本發(fā)明的其它方面中，眼科或耳科組合物中的聚合物和低聚物以其治療微生物感染的可接受的鹽(例如藥用鹽)的形式提供。聚合物或低聚物鹽能夠提供用于藥用，或作為制備聚合物或低聚物藥用所需形式的中間體提供。一種所考慮的可接受聚合物或低聚物鹽是鹽酸加成鹽。因?yàn)橐环N或多種所公開的聚合物和低聚物可以是多離子的，如聚胺，則可接受的聚合物或低聚物鹽能夠以聚(胺基鹽酸鹽)的形式提供。其它可接受鹽的實(shí)例包括但不限于，那些具有鈉、鉀或銨陽(yáng)離子，和/或那些具有氯離子、檸檬酸根、抗壞血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氫根、硫酸根、硫代硫酸根、亞硫酸氫根、甲磺酸根、乙磺酸根、萘二磺酸根(napsydisylate)、甲苯磺酸根、苯磺酸根、正磷酸根、乙酸根、葡糖酸根、谷氨酸根、乳酸根、丙二酸根、富馬酸根、酒石酸根、馬來(lái)酸根或三氟乙酸根陰離子的鹽。在一些實(shí)施方式中，可接受的鹽是那些具有甲磺酸根、氯離子、硫酸根、乙磺酸根、萘二磺酸根、甲苯磺酸根、苯磺酸根、磷酸根、正磷酸根、乙酸根、葡糖酸根、谷氨酸根、乳酸根、丙二酸根、檸檬酸根、富馬酸根、酒石酸根、馬來(lái)酸根或三氟乙酸根陰離子的鹽。在其它實(shí)施方式中，可接受的鹽包括氯化鈉、氯化鉀、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和硫酸銨。
在本發(fā)明的一些方面中，所公開的聚合物和低聚物(例如式I、式II、式IIa、式IV、式IVa、式IVb、式IVc、式V、式Va和式VI的聚合物和/或低聚物)是稱為前藥的衍生物。短語(yǔ)“前藥”是指已知直接作用的藥物的衍生物，其衍生物相比于這些藥物具有增強(qiáng)的遞送特性和治療價(jià)值，通過(guò)酶或化學(xué)過(guò)程而轉(zhuǎn)化成活性藥物。
除非另外定義，下面的術(shù)語(yǔ)具有以下的意義。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”就其自身或作為另一基團(tuán)的部分是指1至12個(gè)碳原子的直鏈和支鏈的基團(tuán)，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“烯基”是指2至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，除非鏈長(zhǎng)受其限制，包括但不限于，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。優(yōu)選烯基鏈長(zhǎng)度上為2至10個(gè)碳原子，更優(yōu)選長(zhǎng)度上2至8個(gè)碳原子，最優(yōu)選長(zhǎng)度上2至4個(gè)碳原子。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“炔基”是指2至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，其中在鏈上至少有一個(gè)三鍵存在于兩個(gè)碳原子之間，除非鏈長(zhǎng)受其限制，包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等。優(yōu)選炔基鏈在長(zhǎng)度上為2至10個(gè)碳原子，更優(yōu)選長(zhǎng)度上為2至8個(gè)碳原子，最優(yōu)選長(zhǎng)度上為2至4個(gè)碳原子。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“亞烷基”是指烷基連接基團(tuán)，例如，分子中將一個(gè)基團(tuán)連接到另一個(gè)基團(tuán)的烷基基團(tuán)。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指鍵接至氧原子的1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，除非鏈長(zhǎng)度受其限制，包括但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等。優(yōu)選的烷氧基鏈長(zhǎng)度上為1至10個(gè)碳原子，更優(yōu)選長(zhǎng)度上為1至8個(gè)碳原子，甚至更優(yōu)選長(zhǎng)度上為1至6個(gè)碳原子。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“芳基”就其自身或作為另一基團(tuán)的部分是指在環(huán)部分上含有6至12個(gè)碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳香基團(tuán)，優(yōu)選在環(huán)部分上具有6至10個(gè)碳原子，如碳環(huán)基團(tuán)苯基、萘基或四氫萘基。術(shù)語(yǔ)“芳基”能夠表示碳環(huán)芳基，如苯基、萘基或四氫萘基，以及雜環(huán)芳基(“雜芳基”)基團(tuán)，如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基和吡喃基。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“亞芳基”就其自身或作為另一基團(tuán)的部分是指芳基連接基團(tuán)，例如，分子中將一個(gè)基團(tuán)連接到另一個(gè)基團(tuán)的芳香基團(tuán)。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”就其自身或作為另一基團(tuán)的部分是指含有3至9個(gè)碳原子，更優(yōu)選3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)。典型的實(shí)例有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基和環(huán)壬基。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”或“鹵代基”就其自身或作為另一基團(tuán)的部分是指氯、溴、氟或碘。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“羥”或“羥基”就其自身或作為另一基團(tuán)的部分是指-OH基團(tuán)。
本文中所用術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指具有5至14個(gè)環(huán)原子；環(huán)陣列中具有6、10或14個(gè)共享π電子；且含有碳原子和1、2或3個(gè)氧、氮或硫雜原子的基團(tuán)。雜芳基的實(shí)例包括但不限于，噻吩基、咪唑基(imadizolyl)、噁二唑基、異噁唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、吡喃基、噻蒽基、吡唑基、吡嗪基、吲嗪基、異吲哚基、異苯并呋喃基，苯并噁唑基、噸基(氧雜蒽基)、2H-吡咯基、吡咯基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基(naphthyridinyl)、喹唑啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌二氮雜苯基、二氮雜菲基、吩嗪基、異噻唑基、吩噻嗪基、異噁唑基、呋咱基和吩噁嗪基。尤其優(yōu)選的雜芳基基團(tuán)包括1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、5-氨基-1，2，4-三唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、3-氨基-1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、吡啶和2-氨基吡啶基。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“雜亞芳基”就其自身或作為另一基團(tuán)的部分是指雜芳基連接基團(tuán)，例如，在分子中將一個(gè)基團(tuán)連接到另一個(gè)基團(tuán)的雜芳基基團(tuán)。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”，除了所注之處，都表示穩(wěn)定的5元至7元的單-或雙-環(huán)或穩(wěn)定的7元至10元雙環(huán)雜環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中任何環(huán)都可以是飽和的或不飽和的，由碳原子和1至3個(gè)選自N、O和S的雜原子構(gòu)成，其中氮和硫雜原子可以可選地被氧化，而氮雜原子可以可選地被季胺化，還包括其中以上定義雜環(huán)的任意一個(gè)都與苯環(huán)稠合的任意雙環(huán)基團(tuán)。含有一個(gè)氧或硫、1至3個(gè)氮原子或與1個(gè)或兩個(gè)氮原子組合的1個(gè)氧或硫的環(huán)是特別有用的。雜環(huán)可以在產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何雜原子或碳原子處連接。這種雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、2-氧哌嗪基、2-氧哌啶基、2-氧吡咯烷基、2-氧吖庚因基、吖庚因基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、奎寧環(huán)基、異噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜和噁二唑基。嗎啉代與嗎啉基相同。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“烷氨基”就其自身或作為另一基團(tuán)的部分是指用一個(gè)具有1至6個(gè)碳原子的烷基取代的氨基。本文中所用的術(shù)語(yǔ)“二烷基氨基”就其自身或作為另一基團(tuán)的部分是指用兩個(gè)烷基取代的氨基基團(tuán)，每一個(gè)烷基具有1至6個(gè)碳原子。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“烷硫基”就其自身或作為另一基團(tuán)的部分是指用一個(gè)含1至6個(gè)碳原子的烷基取代的硫代基團(tuán)。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)酰氨基”就其自身或作為另一基團(tuán)的部分是指用C1-C6烷基羰基取代的氨基基團(tuán)。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“化學(xué)上非等效端基”是指諸如酯、酰胺、磺酰胺或N-羥肟這些官能團(tuán)，當(dāng)翻轉(zhuǎn)該官能團(tuán)(如，-(C＝O)O-)方向時(shí)會(huì)產(chǎn)生不同的化學(xué)實(shí)體(例如，-R1C(＝O)OR2-與-R1OC(＝O)R2-)。
在本發(fā)明眼科組合物中采用的聚合物和低聚物(例如式I、II、IIa、IV、IVa、IVb、IVc、V、Va和VI的聚合物和/或低聚物)能夠按照以下專利和專利公開中的描述進(jìn)行制備美國(guó)公開的專利申請(qǐng)US 2006-0041023 A1、US 2004-0202639 A1、US 2005-0287108 A1和US 2006-0024264 A1，以及美國(guó)專利7,173,102。例如，美國(guó)專利申請(qǐng)公開US 2006-0041023 A1公開了式I、II、IIa、IV、IVa、IVb和IVc的聚合物和低聚物的設(shè)計(jì)、合成和測(cè)試的方法。美國(guó)專利申請(qǐng)公開US 2005/0287108 A1公開了式V和式Va的聚合物和低聚物的設(shè)計(jì)、合成和測(cè)試的方法。
式II和式IIa的芳酰胺低聚物、低聚物的子基團(tuán)(subgroup)的設(shè)計(jì)、合成和測(cè)試的實(shí)例，也披露于文獻(xiàn)Tew et a1.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2002，99，5110-5114和WIPO公開的WO2004/082634中。
低聚物能夠通過(guò)本領(lǐng)域那些技術(shù)人員眾所周知的固相合成方法進(jìn)行合成。參見文獻(xiàn)，例如，Tew et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2002，99，5110-5114；Barany et al.，Int.J.Pept.Prot.Res.，1987，30，705-739；Solid-phase SynthesisA Practical Guide，Kates，S.A.，andAlbericio，F(xiàn).，eds.，Marcel Dekker，New York(2000)；和

，F(xiàn).Z.，Organic Synthesis on Solid PhaseSupports，Linkers，Reactions，2nd Ed.，Wiley-VCH，Weinheim(2002)。
眼科或耳科組合物能夠通過(guò)本領(lǐng)域那些技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行抗微生物活性測(cè)試。例如，適用于本發(fā)明眼科或耳科組合物抗微生物活性測(cè)試的抗微生物分析，描述于例如美國(guó)專利申請(qǐng)公開US 2006-0041023 A1；Tew et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2002，99，5110-5114；和Liu et al.，J.Amer.Chem.Soc.，2001，123，7553-7559這些文獻(xiàn)中。
組合物 本發(fā)明的眼科和耳科組合物能夠采用液體或固體的形式，包括，例如，但不限于溶液、懸浮液、乳液、凝膠、軟膏或能夠插入到眼中合適位置的固體制品。
在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物是液體形式的，其中活性藥劑(即本文中公開的表面兩性聚合物或低聚物之一)存在于溶液、懸浮液中，作為乳液，或作為“溶液/懸浮液”。本文中所用的術(shù)語(yǔ)“溶液/懸浮液”是指一種液體組合物，其中第一部分活性藥劑存在于溶液中，而第二部分活性藥劑以顆粒形式存在于液體基質(zhì)中的懸浮液中。在一些實(shí)施方式中，液體組合物是凝膠形式。在其它實(shí)施方式中，液體組合物是水溶液。在其它實(shí)施方式中，組合物是軟膏形式。
在還有的其它實(shí)施方式中，組合物是固體制品的形式。例如，在一些實(shí)施方式中，眼科組合物是能夠插入到眼中合適位置的固體制品，例如在眼和眼臉之間或在結(jié)膜囊中，在此釋放所描述的活性藥劑，例如，美國(guó)專利3,863,633；美國(guó)專利3,867,519；美國(guó)專利3,868,445；美國(guó)專利3,960,150；美國(guó)專利3,963,025；美國(guó)專利4,186,184；美國(guó)專利4,303,637；美國(guó)專利5,443,505；和美國(guó)專利5,869,079。從這種制品中通常釋放到角膜中，要么經(jīng)由淚腺流體充滿角膜的表面，要么直接對(duì)角膜自身，固體制品通常與之緊密接觸。適用于以這種模式植入眼中的固體制品通常主要由聚合物構(gòu)成，可以是生物可消化的或非生物可消化的。可生物消化的聚合物，能夠用于制備承載根據(jù)本發(fā)明的一種或多種抗微生物表面兩性聚合物或低聚物活性藥劑的眼科植入制劑，包括但不限于，脂族聚酯如聚(乙交酯)、聚(丙交酯)、聚(ε-己內(nèi)酯)、聚-(羥基丁酸酯)和聚(羥基戊酸酯)、聚氨基酸、聚原酸酯、聚酸酐、脂族聚碳酸酯和聚醚內(nèi)酯。合適的非可生物消化的聚合物包括硅樹脂彈性體。
本發(fā)明提供的抗微生物眼科或耳科組合物含有式I、式II、式IIa、式IV、式IVa、式IVb、式IVc、式V、式Va或式VI低聚物的聚合物和一種眼科或耳科可接受的賦形劑。
聚合物或低聚物通常以“有效量”或“有效濃度”存在于眼科或耳科組合物中。本文中有關(guān)本發(fā)明組合物中聚合物或低聚物所用的術(shù)語(yǔ)“有效量”、“有效濃度”或“有效用量”，是指聚合物或低聚物的用量足以治療或預(yù)防動(dòng)物眼中的眼科感染，或者治療或預(yù)防動(dòng)物耳中的耳科感染。
組合物中聚合物或低聚物的“有效量”或濃度將會(huì)根據(jù)其它因素之中，所給藥的特定表面兩性聚合物或低聚物(活性藥劑)(例如根據(jù)具體聚合物或低聚物的相對(duì)抗微生物活性)；給藥方式；聚合物或低聚物具體制劑提供的停留時(shí)間；主體的種屬、年齡和體重；組合物的預(yù)定用途(例如現(xiàn)有感染的治療或手術(shù)后感染的預(yù)防)；治療或預(yù)防的特定條件；和病癥的嚴(yán)重度而變化。
抗微生物活性一般表示為化合物(活性藥劑)用于抑制指定病原生長(zhǎng)所需要的最低濃度。這種濃度也稱之為“最低抑制濃度”或“MIC”。術(shù)語(yǔ)“MIC90”是指抗微生物活性藥劑用于抑制所測(cè)試的一種特定組織的分離菌百分之九十(90％)的生長(zhǎng)所需要的最低濃度。對(duì)于需要完全殺死指定細(xì)菌物種的化合物濃度稱之為“最低殺菌濃度”或“MCB”。
本發(fā)明組合物中聚合物或低聚物的“有效量”或濃度是對(duì)于所選擇的聚合物或低聚物相對(duì)于通常與感染相關(guān)的微生物足以在所感染的眼或耳部組織上或內(nèi)提供等于或大于MIC90水平的濃度。因此，眼科或耳科組合物中聚合物或低聚物的“有效量”或濃度一般是聚合物或低聚物足以在眼或耳組織內(nèi)或上提供等于或大于該聚合物或低聚物相對(duì)于通常與眼科或耳科感染相關(guān)微生物的MIC90水平的濃度的用量。
因此，例如，在本發(fā)明的眼科或耳科組合物中，組合物中的抗微生物聚合物或低聚物的有效濃度一般占組合物重量約0.01％至約20％(即wt％)。更典型地，該有效濃度占組合物約0.05wt％至約10wt％，約0.1wt％至約8.0wt％，約0.5wt％至約5.0wt％，約1.0wt％至約5.0wt％，或約2.0wt％至約4.0wt％。例如，在以固體懸浮物例如軟膏形式的眼科組合物中，抗微生物聚合物或低聚物的有效濃度一般將占組合物重量約1％至約5％(wt％)。
本發(fā)明的眼科或耳科組合物優(yōu)選是無(wú)菌的，具有的物理性質(zhì)(例如，滲透度和pH)特別適合于施用到眼或耳組織，包括那些由于已存疾病、外傷、手術(shù)或其他物理狀態(tài)的原因而危及的組織。例如，本發(fā)明的水溶液組合物通常pH為4.5至8.0，更優(yōu)選6.0至8.0，或6.5至8.0，或7.0至8.0。
除了本文中公開的一種或多種聚合物或低聚物之外，本發(fā)明的眼科或耳科組合物也能夠含有一種或多種眼科或耳科可接受的賦形劑。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“眼科可接受的”是指對(duì)所治療的眼睛或其功能，或者對(duì)所治療的主體的正常健康不具持久的有害作用。然而，應(yīng)該認(rèn)知到，暫時(shí)的影響如輕微的發(fā)炎或“刺痛”感覺對(duì)于局部眼科施用藥物是常見的，而且這種暫時(shí)性影響的存在與本文中所定義“眼科可接受的”所討論組合物、制劑或成分(例如賦形劑)并無(wú)規(guī)律性，是無(wú)法預(yù)知的。然而，優(yōu)選的眼科可接受的組合物、制劑和賦形劑是不會(huì)導(dǎo)致實(shí)質(zhì)性的有害作用的那些，即使是暫時(shí)性也是如此。
類似地，本文中所用的術(shù)語(yǔ)“耳科可接受的”是指對(duì)所治療的耳或其功能，或者對(duì)所治療的主體的正常健康不具持久的有害作用。優(yōu)選的耳科可接受的組合物、制劑和賦形劑是不會(huì)導(dǎo)致實(shí)質(zhì)性有害作用的那些，即使是暫時(shí)性也是如此。
眼科和耳科可接受的賦形劑包括但不限于，增稠劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、懸浮劑、增溶劑、緩沖劑、潤(rùn)滑劑、眼科或耳科可接受的鹽，及其組合。
例如，本發(fā)明的含水眼科組合物如果采用懸浮液或溶液形式，優(yōu)選是粘性的或粘液粘附性的，或同時(shí)是粘性的或粘液粘附性的，由此而含有增稠劑。合適的增稠劑包括但不限于，甘油、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素，和/或各種膠凝劑。例如，在一些實(shí)施方式中，增稠劑選自甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇和甘油。這些試劑在本發(fā)明組合物中一般采用的濃度為約0.01wt％至約3wt％。
因此，對(duì)于本發(fā)明的眼科組合物，在一些實(shí)施方式中，眼科可接受的賦形劑是增稠劑或粘液粘附性促進(jìn)劑，如羧甲基纖維素。在這些實(shí)施方式中，含水懸浮液或溶液中羧甲基纖維素的濃度為0.1wt％至5wt％或約0.1wt％至約2.5wt％。羧甲基纖維素優(yōu)選以羧甲基纖維素鈉的形式，其中羧甲基纖維素的取代達(dá)到羧甲基纖維素鈉的鈉含量約1％至約20％的程度。
在其它實(shí)施方式中，眼科組合物是原位可凝膠的含水組合物，更優(yōu)選是原位可凝膠的水溶液。這種組合物含有的膠凝劑濃度能夠有效促進(jìn)其與眼或眼外部的淚腺流體接觸而發(fā)生凝膠，能夠使組合物保留在眼中一段延長(zhǎng)的時(shí)間，而不會(huì)由于淚腺排放而發(fā)生損失。合適的膠凝劑非限制性地包括熱固性聚合物如環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的四取代乙二胺嵌段共聚物(例如，poloxamine 1307)；聚卡波菲(polycarbophil)；和聚糖如結(jié)冷膠(胞外多糖)、角叉(菜)膠(例如，κ角叉(菜)膠和ι角叉(菜)膠)、殼聚糖和海藻膠。
本文中所用短語(yǔ)“原位可凝膠的”應(yīng)該理解為不僅包含一旦與眼或眼睛外部淚腺流體接觸而形成凝膠的低粘度液體，而且也含有一旦給藥于眼睛就會(huì)展示充分增加粘性或凝膠硬度的更粘的液體諸如半流體和觸變性凝膠。
例如在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，眼科組合物是原位可凝膠的水溶液、懸浮液或溶液/懸浮液，基于組合物的總重量，含有約0.1wt％至約6.5wt％，優(yōu)選約0.5wt％至約4.5wt％的一種或多種輕度交聯(lián)的含羧基聚合物，如膠凝劑。在該實(shí)施方式中，優(yōu)選的膠凝劑是聚卡波菲。在其它實(shí)施方式中，組合物是原位可凝膠的含水溶液、懸浮液或溶液/懸浮液，優(yōu)選溶液，其含有當(dāng)接觸具有淚腺流體離子強(qiáng)度的含水介質(zhì)時(shí)就會(huì)凝膠的約0.1wt％至約2wt％多糖。優(yōu)選的多糖(聚糖)是結(jié)冷膠，更優(yōu)選低乙?；鶅艋?clarified grade)的結(jié)冷膠，如以商標(biāo)

銷售的結(jié)冷膠。合適的部分去乙?；Y(jié)冷膠公開于美國(guó)專利5,190,927中。
在還有的其他實(shí)施方式中，組合物是原位可凝膠的含水溶液、懸浮液或溶液/懸浮液，其含有約0.2wt％至約3wt％，優(yōu)選約0.5wt％至約1wt％的優(yōu)選選自結(jié)冷膠、海藻膠和殼聚糖的凝膠多糖，以及約1wt％至約50wt％的優(yōu)選選自烷基纖維素(例如甲基纖維素、乙基纖維素)，羥烷基纖維素(例如，羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素)，透明質(zhì)酸及其鹽，硫酸軟骨素和其鹽，丙烯酰胺、丙烯酸和聚氰基丙烯酸酯的聚合物，甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸2-羥乙酯的聚合物，聚葡萄糖，環(huán)糊精，聚糊精，麥芽糊精，葡聚糖，聚葡萄糖，白明膠，膠原質(zhì)，天然樹膠(例如黃原膠、槐樹豆膠、阿拉伯樹膠、黃芪膠和角叉(菜)膠和瓜耳膠)，聚半乳糖醛酸衍生物(例如，膠質(zhì))，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇的水溶性成膜聚合物。組合物能夠可選地含有促進(jìn)凝膠的反離子如潛在形式的鈣離子，例如明膠膠囊裹封的形式。
在還有的其它實(shí)施方式中，組合物是原位可凝膠的含水溶液、懸浮液或溶液/懸浮液，其含有約0.1wt％至約5wt％角叉(菜)膠，例如每個(gè)重復(fù)的二糖單元含有不超過(guò)2個(gè)硫酸根基團(tuán)的角叉(菜)膠，諸如例如具有18wt％至25wt％硫酸酯的κ角叉(菜)膠，具有25wt％至34wt％硫酸酯的ι角叉(菜)膠，及其混合物。
在還有的其它實(shí)施方式中，組合物含有充分公開于美國(guó)專利3,914,402中的可生物消化的聚合物。
在一些實(shí)施方式中，組合物含有一種眼科可接受的粘液粘性的聚合物，例如選自羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波菲、聚環(huán)氧乙烷、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、藻酸鈉和葡聚糖。
本發(fā)明的眼科組合物優(yōu)選例如通過(guò)在無(wú)菌條件下配制和包裝和/或通過(guò)包含抗微生物有效量的眼科可接受防腐劑而引入抑制微生物生長(zhǎng)的手段。
合適的防腐劑包括但不限于，含汞物質(zhì)，如苯汞鹽(例如乙酸苯汞、硼酸苯汞和硝酸苯汞)和硫柳汞；穩(wěn)定化的二氧化氯；季銨化合物如苯扎氯銨、溴化十六烷基三甲基銨和氯化十六烷基吡啶鎓；咪唑烷基脲；尼泊金如甲基尼泊金、乙基尼泊金、丙基尼泊金和丁基尼泊金及其鹽；苯氧乙醇；氯化苯氧乙醇；苯氧丙醇；氯丁醇；氯甲酚；苯乙醇；EDTA二鈉；和山梨酸及其鹽。
幾種防腐劑可以在組合物中其它賦形劑存在下和/或在本發(fā)明眼科組合物中的聚合物和低聚物存在發(fā)生沉淀。例如，苯扎氯銨采用ι角叉(菜)膠作為膠凝劑時(shí)可以沉淀在組合物中。因此，在本發(fā)明存在防腐劑的這些實(shí)施方式中，防腐劑不會(huì)發(fā)生沉淀而會(huì)保留在組合物的溶液中。
一種或多種穩(wěn)定劑可選地能夠包含在本發(fā)明的組合物中而增強(qiáng)其中所需的化學(xué)穩(wěn)定性。合適的穩(wěn)定劑包括但不限于，螯合劑或絡(luò)合劑，諸如例如鈣絡(luò)合劑乙二胺四乙酸(EDTA)。例如，合適用量的EDTA或其鹽如二鈉鹽能夠包含于本組合物中而絡(luò)合過(guò)量的鈣離子并防止儲(chǔ)存期間形成凝膠。所包含的EDTA或其鹽用量合適地為約0.01％至約0.5％。在含有除EDTA之外的防腐劑的這些實(shí)施方式中，EDTA或其鹽，更特別的是EDTA二鈉，能夠以約0.025wt％至約0.1wt％的用量存在。
一種或多種抗氧劑也能夠包含在本發(fā)明的眼科組合物中。合適的抗氧化劑包括山梨酸、偏亞硫酸氫鈉、聚季銨-1、苯扎氯銨、硫柳汞、氯丁醇、甲基尼泊金、丙基尼泊金、苯乙醇、乙二胺四乙酸二鈉、山梨酸，或本領(lǐng)域那些技術(shù)人員已知的其它試劑。這種防腐劑通常采用約0.001wt％至約1.0wt％的水平。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物的表面兩性聚合物或低聚物通過(guò)眼科可接受的增溶劑作用至少部分可溶。本文中的術(shù)語(yǔ)“增溶劑”包含導(dǎo)致膠束溶液或藥物真實(shí)溶液形成的試劑。某些眼科可接受非離子表面活性劑，例如聚山梨醇酯80，能夠用作增溶劑，正如可以是眼科可接受的乙二醇、聚乙二醇例如聚乙二醇400(PEG-400)和乙二醇醚。
本發(fā)明溶液和溶液/懸浮液組合物的特別優(yōu)選的增溶劑是環(huán)糊精。合適的環(huán)糊精能夠選自α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、烷基環(huán)糊精(例如，甲基-β-環(huán)糊精、二甲基-β-環(huán)糊精、二乙基-β-環(huán)糊精)、羥烷基環(huán)糊精(例如，羥乙基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精)、羧烷基環(huán)糊精(例如，羧甲基-β-環(huán)糊精)、磺基烷基醚環(huán)糊精(例如，磺丁基-β-環(huán)糊精)等。環(huán)糊精的眼科用途在文獻(xiàn)Rajewski et al.，Journal ofPharmaceutical Sciences，1996，85，1155-1159中進(jìn)行了綜述。
眼科可接受的環(huán)糊精能夠可選地存在于本發(fā)明眼科組合物中的濃度為約1至約200mg/mL，優(yōu)選約5至約100mg/mL，而更優(yōu)選約10至約50mg/mL。
在一些實(shí)施方式中，眼科組合物可選地含有懸浮劑。例如在眼科組合物是含水懸浮液或溶液/懸浮液的這些實(shí)施方式中，組合物能夠含有一種或多種聚合物作為懸浮劑。有用的聚合物包括水溶性聚合物如纖維素聚合物例如羥丙基甲基纖維素，和不溶于水的聚合物如交聯(lián)的含羧基聚合物。然而，本發(fā)明優(yōu)選的眼科組合物并不含有大量的固體顆粒物質(zhì)，作為固體顆粒物質(zhì)，抗微生物的聚合物或低聚物活性藥劑，賦形劑，或者是這兩種物質(zhì)，如果存在，都可能會(huì)導(dǎo)致所治療的眼睛產(chǎn)生不適和/或過(guò)敏。
一種或多種眼科可接受的pH調(diào)節(jié)劑和/或緩沖劑能夠包含在本發(fā)明的眼科組合物中，包括酸如乙酸、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸和鹽酸；堿如氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈉和三羥甲基氨基甲烷；和緩沖劑如檸檬酸鹽/葡萄糖、碳酸氫鈉和氯化銨。這種酸、堿和緩沖劑以其所需維持組合物的pH于眼科可接受范圍的用量包含于本發(fā)明組合物中。
一種或多種眼科可接受的鹽能夠以其所需維持組合物的滲透度于眼科可接受范圍的用量包含于本發(fā)明組合物中。這種鹽包括但不限于，含有鈉、鉀或銨陽(yáng)離子和氯、檸檬酸根、抗壞血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氫根、硫酸根、硫代硫酸根或亞硫酸氫根陰離子的那些鹽；優(yōu)選的鹽包括氯化鈉、氯化鉀、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和硫酸銨，而氯化鈉是特別優(yōu)選的。
可選地，眼科可接受的黃嘌呤衍生物如咖啡因、可可堿或茶堿能夠包含在本發(fā)明的組合物中，例如，描述于美國(guó)專利4,559,343中的那些。包含黃嘌呤衍生物能夠降低與組合物給藥相關(guān)的眼部不適。
可選地，一種或多種眼可接受表面活性劑優(yōu)選非離子表面活性劑，或助溶劑，能夠包含于本發(fā)明組合物中而增強(qiáng)組合物組分的溶解性或賦予其物理穩(wěn)定性，或另有目的。合適的非離子表面活性劑包括但不限于，聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯昔醇10，辛苯昔醇40；聚山梨醇酯20、60和80；聚氧乙烯/聚氧丙烯表面活性劑(例如，Pluronic

F-68、F84和P-103)；環(huán)糊精；或本領(lǐng)域那些技術(shù)人員已知的其它試劑。通常，這種助溶劑或表面活性劑用于該組合物中的含量為約0.01wt％至約2wt％。
一種或多種眼科潤(rùn)滑劑也能夠可選地包含在本發(fā)明的組合物中而促進(jìn)眼淚分泌或作為“干眼”醫(yī)藥。這種藥劑包括但不限于，聚乙烯醇、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。應(yīng)該理解到，在本發(fā)明中促進(jìn)眼淚分泌僅僅在眼淚分泌天生不足時(shí)恢復(fù)淚腺流體分泌的正常程度才是有益的。如果發(fā)生過(guò)度眼淚分泌，則組合物在眼中的停留時(shí)間就可能降低。
本發(fā)明眼科組合物通常包含一種或多種以上列出的可選賦形劑的組合。例如，在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，眼科組合物能夠可選地進(jìn)一步含有甘油，其用量為約0.5wt％至約5wt％，更優(yōu)選約1wt％至約2.5wt％，例如約1.5wt％至約2wt％。甘油能夠用于增加組合物粘度，而用于調(diào)節(jié)滲透度。無(wú)論是否存在甘油，組合物也可以進(jìn)一步含有含量為約0.5wt％至約25wt％作為穩(wěn)定劑的環(huán)糊精優(yōu)選羥丙基-β-環(huán)糊精，和抗微生物有效量的防腐劑例如約0.03wt％至約0.5wt％咪唑烷基脲；約0.015wt％至約0.25wt％的甲基尼泊金；約0.005％至約0.01％的丙基尼泊金；約0.25wt％至約1wt％的苯氧乙醇；約0.05wt％至約0.2wt％的EDTA二鈉；約0.001wt％至約0.15wt％的硫柳汞；約0.1wt％至約0.5wt％的氯丁醇；和/或約0.05wt％至約0.2wt％的山梨酸；所有的百分比都是重量百分比。
本發(fā)明的耳科組合物也可選地含有一種或多種耳科可接受的賦形劑。耳科可接受的賦形劑包括但不限于，一種或多種的防腐劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑、增稠劑、緩沖劑、增溶劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑、或其以上描述的可接受鹽，或其組合物，如以上本發(fā)明眼科組合物中所描述的。
因此，例如，在一些實(shí)施方式中。本發(fā)明的耳科組合物可選地含有一種或多種緩沖劑、增溶劑和抗氧劑，通常于含水溶液中。在一些實(shí)施方式中，耳科組合物進(jìn)一步含有甘油(例如無(wú)水甘油)或丙二醇作為增稠劑。耳科組合物也可以含有表面活性劑與甘油或丙二醇組合而輔助去除耳屎(cerum)(耳蠟)。如果要從耳中去除耳蠟，也可以使用碳酸氫鈉。
因此，例如，在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的耳科組合物是在純水中含有一種或多種所公開的聚合物或低聚物、甘油、碳酸氫鈉和可選地防腐劑的無(wú)菌含水溶液。
本發(fā)明的眼科和耳科組合物能夠通過(guò)本技術(shù)領(lǐng)域已知的方法制備，并描述于本文中引述的專利和出版物中而結(jié)合于本文中作為參考。
治療和給藥方法 本發(fā)明的眼科或耳科組合物擁有抗微生物活性，能夠用于治療或預(yù)防動(dòng)物眼睛中眼部感染或動(dòng)物耳中的耳部感染。
本文中所用術(shù)語(yǔ)“動(dòng)物”包括但不限于人和非人脊椎動(dòng)物如野生的、家養(yǎng)的和農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物。優(yōu)選動(dòng)物是溫血?jiǎng)游?、哺乳?dòng)物主體，包括但不限于，家養(yǎng)、農(nóng)場(chǎng)和外來(lái)哺乳動(dòng)物，以及人類。本發(fā)明的方法例如能夠用于治療狗、貓、馬、牛、綿羊和/或豬的眼部感染，但是其更特別適用于的主體是人類。
短語(yǔ)“治療眼部感染”和“眼部感染的治療”是指眼部感染的預(yù)防性和治療性治療，例如緩和或改善作用，其中客體將會(huì)預(yù)防或減緩(降低)眼部感染的進(jìn)程，或獲得有益的或所需的臨床結(jié)果。例如，“有益的或所需的臨床結(jié)果”包括但不限于，緩解眼部感染的癥狀；縮小眼部感染的程度；穩(wěn)定(例如，不會(huì)惡化)眼部感染的狀態(tài)；延遲眼部感染的發(fā)作或減慢眼部感染或其發(fā)展；改善或消除(無(wú)論是部分還是全部)眼部感染，無(wú)論是可檢測(cè)的還是無(wú)法檢測(cè)的，或是強(qiáng)化或改進(jìn)眼部感染。治療包括引起臨床上顯著的響應(yīng)而不會(huì)產(chǎn)生過(guò)度的副作用水平。
類似地，短語(yǔ)“治療耳部感染”和“耳部感染的治療”是指耳部感染的預(yù)防性和治療性治療，例如緩和或改善作用。其中客體將會(huì)預(yù)防或減緩(降低)耳部感染的進(jìn)程，或獲得有益的或所需的臨床結(jié)果。例如，“有益的或所需的臨床結(jié)果”包括但不限于，緩解耳部感染的癥狀；縮小耳部感染的程度；穩(wěn)定(例如，不會(huì)惡化)耳部感染的狀態(tài)；延遲耳部感染的發(fā)作或減慢耳部感染或其發(fā)展；改善或消除(無(wú)論是部分還是全部)耳部感染，無(wú)論是可檢測(cè)的還是無(wú)法檢測(cè)的，或是強(qiáng)化或改進(jìn)耳部感染。治療包括引起臨床上顯著的響應(yīng)而不會(huì)產(chǎn)生過(guò)度的副作用水平。
本發(fā)明組合物和方法適用的眼部感染包括但不限于，一種或多種眼組織的感染，包括，例如，結(jié)膜炎、角膜炎(包括細(xì)菌感染的潰瘍性角膜炎)、角膜結(jié)膜炎(包括，例如通常在狗中發(fā)現(xiàn)的干燥性角膜結(jié)膜炎(KCS))、眼瞼炎(blepharitis)、臉結(jié)膜炎、淚囊炎(dacyrocystitis)、瞼腺炎、角膜潰瘍、眼窩和隔膜前蜂窩性組織炎和眼內(nèi)炎。
在本發(fā)明優(yōu)選的方法中，感染的組織是直接受淚腺流體浸泡的組織，正如在結(jié)膜炎、角膜炎、角膜結(jié)膜炎、眼瞼炎和臉結(jié)膜炎中的。
本發(fā)明的眼科組合物也可以結(jié)合產(chǎn)生感染風(fēng)險(xiǎn)的各種眼科手術(shù)方法而預(yù)防性地使用。
本發(fā)明的組合物和方法所適用的耳部感染包括但不限于，外耳炎和中耳炎。有關(guān)中耳炎的治療，本發(fā)明的組合物主要用于鼓膜破裂或鼓膜植管移植的病例中。耳科組合物也可以用于治療有關(guān)耳科手術(shù)方法過(guò)程的感染，例如鼓膜植管術(shù)，或用于預(yù)防這種感染。
本發(fā)明的眼科和耳科組合物能夠有效殺滅或抑制經(jīng)常與眼和/或耳感染有關(guān)的廣譜病原或微生物的生長(zhǎng)，包括細(xì)菌(革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌)、真菌和病毒的范圍。
例如，眼科和耳科組合物適用于殺滅或抑制任何以下臨床相關(guān)于眼科或耳科病原的生長(zhǎng)，能夠局部給藥而治療和/或預(yù)防由以下病原或以下病原混合物導(dǎo)致的眼部或耳部感染葡萄球菌屬(例如，金黃色葡萄球菌，上皮葡萄球菌)、鏈球菌屬(草綠色鏈球菌，肺炎鏈球菌)、腸球菌屬、芽孢桿菌屬、棒狀桿菌屬、初油酸菌屬、披衣菌屬、莫拉菌屬(例如，腔隙莫拉菌和卡他莫拉菌)、嗜血菌屬(例如，流感嗜血桿菌和結(jié)膜炎嗜血桿菌)、假單胞菌屬(例如，綠膿桿菌，和，對(duì)于耳部感染，耳炎假單胞菌)、沙雷氏菌屬(例如，粘質(zhì)沙雷氏菌)、奈瑟菌屬和霉?jié){菌屬，以及腸桿菌屬(例如，產(chǎn)氣腸桿菌)、埃希菌屬(例如，大腸桿菌)、克雷伯氏菌屬(例如，克雷伯氏肺炎菌)、變形桿菌屬(例如，奇異變形桿菌和普通變形桿菌)、不動(dòng)桿菌屬(例如，醋酸鈣不動(dòng)桿菌)、普雷沃菌屬、梭桿菌屬、卟啉單胞菌屬和類桿菌屬(例如，脆弱類桿菌)。這些所列微生物純屬舉例說(shuō)明性的，而不以任何方式進(jìn)行限制性地詮釋。
因此，例如，本發(fā)明的眼科組合物經(jīng)過(guò)給藥能夠治療或預(yù)防由一種或多種以下物種引起的眼睛細(xì)菌性感染金黃色葡萄球菌、上皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、草綠色鏈球菌、糞腸球菌、棒狀桿菌、初油酸菌屬、卡他莫拉菌和流感嗜血桿菌。
例如，通過(guò)給藥本發(fā)明眼科組合物治療細(xì)菌性結(jié)膜炎適合于一種或多種以下物種產(chǎn)生感染存在的情況金黃色葡萄球菌、上皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、草綠色鏈球菌、糞腸球菌、棒狀桿菌、初油酸菌屬、卡他莫拉菌和流感嗜血桿菌。
類似地，通過(guò)給藥本發(fā)明眼科組合物治療細(xì)菌性眼瞼炎適合于一種或多種以下物種產(chǎn)生感染存在的情況金黃色葡萄球菌、上皮葡萄球菌和肺炎鏈球菌。通過(guò)給藥本發(fā)明眼科組合物治療細(xì)菌性角膜炎適合于一種或多種以下物種產(chǎn)生感染存在的情況金黃色葡萄球菌、上皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌和草綠色鏈球菌。
例如，本發(fā)明的耳科組合物也能夠經(jīng)過(guò)給藥而治療和/或預(yù)防由一種或多種以下物種導(dǎo)致的耳部感染綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌、上皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌、耳炎假單胞菌和變形桿菌屬(例如，奇異變形桿菌和普通變形桿菌)，以及一種或多種以下厭氧微生物普雷沃菌屬、梭桿菌屬、卟啉單胞菌屬和類桿菌屬(例如，脆弱類桿菌)。因此，例如，通過(guò)給藥本發(fā)明耳科組合物治療慢性化膿性中耳炎適用于一種或多種以下物種產(chǎn)生感染存在的情況金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、大腸桿菌、克雷伯氏菌屬(例如，克雷伯氏肺炎菌)、變形桿菌屬(例如，奇異變形桿菌和普通變形桿菌)、普雷沃菌屬、梭桿菌屬、卟啉單胞菌屬和類桿菌屬(例如，脆弱類桿菌)。
該眼科或耳科組合物也適用于殺滅或抑制臨床上有關(guān)眼或耳真菌的生長(zhǎng)，能夠局部給藥而治療和/或預(yù)防由以下一種或多種真菌物種或真菌物種混合物導(dǎo)致的眼部或耳部感染，這些真菌物種包括但不限于，曲霉菌屬(例如，煙曲霉、黃曲菌、黑曲菌和土曲菌)、鐮刀菌屬(例如，苜蓿根腐病菌、串珠鐮刀菌和增生鐮刀菌(Fusariumproliferartum))、馬拉色菌(例如，皮屑芽胞菌)，和/或念珠菌屬(例如，白色念珠菌)，以及短小金孢子菌、金龜子綠僵菌、鐵線蓮苷暗薩拉霉(Phaeoisaria clematidis)和嗜幽海洋絲狀真菌(Sarcopodiumoculorum)。該微生物列表純屬舉例說(shuō)明性的，而不能以任何限制性的方式加以詮釋。
因此，本發(fā)明的眼科組合物能夠經(jīng)過(guò)給藥而治療和/或預(yù)防由一種或多種以下物種導(dǎo)致的眼部感染曲霉菌屬、鐮刀菌屬、短小金孢子菌、金龜子綠僵菌、鐵線蓮苷暗薩拉霉和嗜幽海洋絲狀真菌。例如，眼科組合物能夠經(jīng)給藥而治療由一種或多種曲霉菌屬和/或鐮刀菌屬引起的真菌性角膜炎。
例如，本發(fā)明的耳科組合物也能夠經(jīng)過(guò)給藥而治療和/或預(yù)防由一種或多種以下物種導(dǎo)致的眼部感染念珠菌屬、曲霉菌屬和/或馬拉色菌(例如，皮屑芽胞菌)。
眼科或耳科組合物也適用于殺滅或抑制臨床上有關(guān)眼或耳病毒的生長(zhǎng)，能夠局部給藥而治療和/或預(yù)防由以下一種或多種病毒導(dǎo)致的眼部或耳部感染，包括但不限于，腺病毒和皰疹病毒(包括，例如，單純皰疹病1病毒和/或水痘-帶狀皰疹病毒)、腸病毒和細(xì)胞巨化病毒。
因此，例如，本發(fā)明的眼科組合物能夠經(jīng)過(guò)給藥而治療或預(yù)防由單純皰疹病1病毒引起的眼睛病毒感染例如皰疹角膜炎。
在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的眼科或耳科組合物用于有效殺滅和/或預(yù)防已經(jīng)發(fā)展對(duì)除本文公開的聚合物和低聚物的抗微生物劑產(chǎn)生顯著水平耐藥性的微生物生長(zhǎng)。例如，在一些實(shí)施方式中，眼科組合物和耳科組合物在治療由已經(jīng)對(duì)環(huán)丙沙星產(chǎn)生抗藥性的細(xì)菌菌株例如環(huán)丙沙星耐藥性(CR)黃色葡萄球菌和CR上皮葡萄球菌或已經(jīng)對(duì)青霉素產(chǎn)生抗藥性的細(xì)菌菌株引起的眼部感染或耳部感染的方法中尤其有效。
在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物經(jīng)局部給藥于一種或多種眼或耳組織而治療已存的微生物感染，或作為一種預(yù)防性措施預(yù)防微生物感染。
因此，例如，在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的眼科組合物經(jīng)局部給藥于一種或多種眼組織而治療已存的微生物感染，例如，結(jié)膜炎、角膜炎、眼瞼炎或臉結(jié)膜炎。
在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明的眼科組合物經(jīng)局部給藥于一種或多種眼組織而作為預(yù)防措施。即，該組合物給藥例如，連同產(chǎn)生感染危險(xiǎn)的各種眼科手術(shù)方法一起用于預(yù)防性用途。因此，例如，本發(fā)明組合物能夠在外傷后預(yù)防尤其是手術(shù)后預(yù)防性方法中給藥，以預(yù)防眼科手術(shù)后的感染，或眼科手術(shù)前預(yù)防的方法中，例如，手術(shù)前給藥以預(yù)防由于手術(shù)而引起的感染。
本發(fā)明的眼科和耳科組合物由于組合物中表面兩性聚合物和低聚物的表面兩性和陽(yáng)離子性質(zhì)而擁有廣譜抗微生物活性。因此，眼部感染或耳部感染能夠通過(guò)給藥本發(fā)明僅僅一種組合物而不是給藥兩種或多種分開的抗微生物組合物或一種含抗微生物劑組合的抗微生物組合物進(jìn)行治療或預(yù)防。
例如，因?yàn)楸景l(fā)明的眼科組合物能夠用于治療或預(yù)防眼睛的病毒和細(xì)菌性眼部感染，僅僅需要向眼睛給藥一種本發(fā)明組合物就能治療存在二次細(xì)菌性感染危險(xiǎn)的病毒性眼部感染。類似地，對(duì)于由于多種細(xì)菌菌株(例如，通過(guò)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌引起的)引起的眼部感染，僅僅需要給藥含有一種公開的兩性低聚物的一種組合物，而不是含有多種抗微生物藥劑的組合物，或同時(shí)給藥獨(dú)立治療藥劑的組合。
在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的眼科或耳科組合物與附加的抗微生物藥劑諸如例如抗細(xì)菌、抗真菌或抗病毒藥劑一起給藥。例如，附加的抗微生物藥劑可以是本文中公開的第二種表面兩性聚合物或低聚物，或該附加抗微生物藥劑可以是另一種抗微生物藥劑，諸如例如選自胺基糖甙、頭孢菌素、二氨吡啶、氟喹諾酮、磺酰胺和四環(huán)素組成的組的抗生素。能夠作為附加抗微生物劑的有用抗生素的實(shí)例包括但不限于，氨基羥丁基卡那霉素A(amikacin)、阿奇霉素、頭孢克肟、頭孢哌酮、噻孢霉素、頭孢他啶、頭孢唑肟、頭孢曲松、氯霉素、環(huán)丙沙星、克林達(dá)霉素、結(jié)腸桿菌素、地美環(huán)素(domeclocycline)、強(qiáng)力霉素、紅霉素、慶大霉素、磺胺米隆、甲烯土霉素、二甲胺四環(huán)素、新霉素、氟諾沙星、氧氟沙星、土霉素、多粘菌素B、息瘧定、磺胺嘧啶銀、乙?；前贰⒒前樊悋f唑、四環(huán)素、托普霉素和三甲氧芐二氨嘧啶。
在眼科或耳科組合物與另一種抗微生物藥劑一起給藥的那些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種治療或預(yù)防眼或耳中多種細(xì)菌感染的方法，該方法包括向眼或耳以聯(lián)合療法(包括共制劑)施用一種或多種本文中公開的表面兩性聚合物或低聚物和一種或多種附加的抗微生物藥劑?！奥?lián)合療法”在本文中是指向眼或耳同時(shí)給藥或按序給藥含有本文中公開的表面兩性聚合物或低聚物的眼科或耳科可接受組合物和單獨(dú)的附加抗微生物藥劑的眼科或耳科可接受的組合物，在治療方案中預(yù)想提供兩種類型的抗微生物藥劑共同作用的有益效應(yīng)?！肮仓苿痹诒疚闹惺侵副砻鎯尚跃酆衔锘虻途畚锘钚詣┖透郊拥目刮⑸锼巹┳鳛閱蝹€(gè)眼科或耳科可接受組合物的組分向眼或耳給藥。
本發(fā)明的眼科或耳科組合物也能夠與一種或多種除了抗微生物藥劑之外的藥物或醫(yī)藥以聯(lián)合療法進(jìn)行使用。這種除了抗微生物藥劑之外的醫(yī)藥能夠與本發(fā)明組合物一起向眼或耳共同給藥。因此，例如，本發(fā)明的眼科或耳科組合物能夠進(jìn)一步以與表面兩性聚合物或低聚物活性劑的共制劑形式含有一種或多種除了抗微生物藥劑之外治療和/或預(yù)防有效量的醫(yī)藥。
這些除了抗微生物藥劑之外的附加醫(yī)藥能夠與抗微生物的表面兩性聚合物或低聚物活性劑一起在治療和/或預(yù)防眼或耳感染疾病中共同發(fā)揮作用，或者能夠用于治療同時(shí)侵襲眼或耳的相關(guān)或不相關(guān)的病癥。
任何在眼科或耳科用途中具有效用的醫(yī)藥都能夠在聯(lián)合療法、聯(lián)合給藥或共制劑中與如以上公開的本發(fā)明眼科或耳科組合物一起使用。這種附加的醫(yī)藥包括但不限于，消炎藥劑(例如，甾族類消炎藥劑、非甾族類消炎藥劑(NSAID)和選擇性的環(huán)氧合酶-2抑制劑)；局部和/或區(qū)域麻醉劑；抗過(guò)敏劑(例如，抗組胺)；鎮(zhèn)痛劑；乙酰膽堿阻斷劑；腎上腺素能激動(dòng)藥；β-腎上腺素能阻滯劑和其它抗青光眼藥劑；抗高血壓藥；和抗白內(nèi)障藥劑。
例如，眼和耳感染經(jīng)常伴隨所感染的眼和/或耳組織和周邊組織的發(fā)炎。另外，眼和耳手術(shù)過(guò)程會(huì)產(chǎn)生微生物感染危險(xiǎn)，也經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致所受損傷的組織發(fā)炎。因此，本發(fā)明的眼科和耳科組合物能夠與消炎藥劑共制劑而在單個(gè)組合物中將一種或多種抗生素的抗感染活性與一種或多種類固醇或非類固醇藥劑的消炎活性進(jìn)行組合。
消炎藥劑可以是甾族類或非甾族類的。合適的甾族類消炎藥劑的實(shí)例包括但不限于，地塞米松；地塞米松衍生物如公開于美國(guó)專利5,223,492中的那些；利美索龍；氫化潑尼松；氟甲龍；和氫化可的松。
合適的非甾族類消炎藥劑的實(shí)例包括但不限于，前列腺素H合成酶抑制劑(Cos I或Cox II)，也稱為環(huán)氧合酶I型和II型抑制劑，例如雙氯芬酸、氟比洛芬、酮咯酸、舒洛芬、奈帕芬胺、氨基苯?；揭宜?、消炎痛、納普羅森、布洛芬、溴芬酸鈉、酮洛芬、甲氯滅酸鹽(meclofenamate)、吡羅昔康、舒林酸、甲滅酸、二氟尼柳(diflusinal)、奧沙普秦、痛滅定、非諾洛芬、苯噁洛芬、萘丁美酮、依托度酸、苯基保泰松、阿斯匹林、羥保松、替諾昔康和卡洛芬；環(huán)氧合酶II型選擇性抑制劑，例如萬(wàn)絡(luò)(vioxx，羅非考昔)、塞來(lái)昔布、吲哚乙酸；PAF拮抗劑，例如阿帕泛、貝帕泛、米諾帕泛、紐帕泛和莫地帕泛；PDE IV抑制劑，例如西洛司特(ariflo)、托巴茶堿、咯利普蘭(rolipram)、非明司特、吡拉米特、西潘茶堿和羅氟司特；細(xì)胞因子生產(chǎn)抑制劑，例如NFkB轉(zhuǎn)錄因子抑制劑；或其它本領(lǐng)域那些技術(shù)人員已知的消炎藥劑。
合適的局部或區(qū)域麻醉劑的實(shí)例包括但不限于，苯佐卡因。
合適的抗過(guò)敏藥劑的實(shí)例包括但不限于，吡嘧司特鉀、鹽酸奧洛他定和皮質(zhì)類固醇(氫化波尼松、氟甲龍、氯替潑諾(loteprenol)和地塞米松)。
附加的醫(yī)藥能夠以聯(lián)合療法(包括共制劑)的形式與一種或多種眼科或耳科組合物的表面兩性聚合物一起給藥。例如，在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明含有一種本文中公開的抗微生物低聚物的眼科組合物聯(lián)合療法的形式與消炎藥劑例如糖皮質(zhì)激素一起給藥。糖皮質(zhì)激素能夠與低聚物在單一的眼科可接受組合物中共制劑，其被給藥到一種或多種眼組織，而不僅治療或預(yù)防眼部感染而且也治療和/或預(yù)防發(fā)炎。
眼科或耳科組合物可以通過(guò)合適的給藥路徑進(jìn)行給藥。在本發(fā)明的一些方面，眼科和耳科組合物采用局部給藥，例如該組合物以抗微生物有效量局部給藥于動(dòng)物的一種或多種眼組織，或動(dòng)物的一種或多種耳組織。
在任何特殊的情況下給藥例如治療方案所采用的合適劑量、頻率和持效期，無(wú)需進(jìn)行過(guò)多的實(shí)驗(yàn)就能夠通過(guò)本領(lǐng)域的技術(shù)人員很容易確定，而將會(huì)依賴于組合物中存在的具體聚合物或低聚物、所治療的具體眼部感染、主體的年齡、體重和一般身體狀況和向主體給藥的其它醫(yī)藥等因素。優(yōu)選對(duì)根據(jù)本發(fā)明方法治療的眼或耳感染響應(yīng)進(jìn)行監(jiān)控，而根據(jù)這種監(jiān)控如果必要就對(duì)治療方案進(jìn)行調(diào)整。
給藥的頻率通常是這樣的劑量間隔，例如一個(gè)劑量與下一劑量之間的時(shí)間周期，在清醒狀態(tài)的期間為約2至約12h，更典型地為約3至約8h，例如約4至約6h。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解到，合適的劑量間隔一定程度上取決于所選組合物能夠在淚腺流體和/或目標(biāo)組織(例如，結(jié)膜)將抗微生物聚合物或低聚物濃度維持在MIC90(抑制微生物生長(zhǎng)90％的低聚物或聚合物的最低濃度)以上的時(shí)間長(zhǎng)度。理想地，該濃度保持在MIC90以上至少100％的劑量時(shí)間間隔。如果這是不可能實(shí)現(xiàn)的，則濃度應(yīng)該保持在MIC90以上至少約60％的劑量時(shí)間間隔是合乎需要的，在最差的情況下，也應(yīng)該維持至少約40％的劑量時(shí)間間隔。
例如，在本發(fā)明的眼科組合物的一些實(shí)施方式中，眼科組合物按照原位可膠凝的含水液體制劑，而作為滴眼劑進(jìn)行給藥。通常，通過(guò)傳統(tǒng)的分散方式產(chǎn)生的每滴滴眼劑具有約10至約40μL的體積。從1至約6滴這種滴眼液通常能夠在約25至150μL的組合物中提供合適劑量的低聚物活性劑。例如，優(yōu)選不超過(guò)3滴，更優(yōu)選不超過(guò)2滴，而最優(yōu)選不超過(guò)1滴，應(yīng)該含有所需劑量的治療眼睛的活性藥劑。如果組合物給藥形式不是以滴眼劑的形式，例如，作為眼膏或作為固體植入物的形式，則要提供等量的劑量。這種劑量能夠按需要進(jìn)行給藥，但是通常向眼睛給藥1至約6次/天，大多數(shù)情況下給藥2至4次/天，就能提供足夠的持續(xù)緩解或預(yù)防所指的感染疾病。
本發(fā)明的眼科組合物，例如含水懸浮液組合物，能夠包裝在單劑量非可再封容器內(nèi)。這種容器能夠保持組合物處于無(wú)菌條件下，由此消除了防腐劑如含汞防腐劑的需要，這些防腐劑可能有時(shí)會(huì)使眼睛產(chǎn)生發(fā)炎和過(guò)敏。可替代地，多劑量可再封容器也可使用，在這種情況下，優(yōu)選在組合物中包含防腐劑。
例如，在一些實(shí)施方式中，眼科組合物是以滴眼劑形式給藥的水溶液、懸浮液或溶液/懸浮液。在這些實(shí)施方式中，所需活性藥劑的劑量能夠通過(guò)合適的分散器按照已知的滴眼劑滴數(shù)給藥到眼中。合適分散器的實(shí)例公開于國(guó)際專利公開WO 96/06581中。
以下實(shí)施例將會(huì)進(jìn)一步舉例說(shuō)明本發(fā)明的本質(zhì)，但不能以其作為本發(fā)明范圍的限制進(jìn)行詮釋，本發(fā)明的范圍僅僅通過(guò)附加的權(quán)利要求進(jìn)行界定。為了更有效地理解本文中公開的本發(fā)明，以下將提供實(shí)施例。應(yīng)該理解到，這些實(shí)施例僅僅出于舉例說(shuō)明的目的，而不能以任何限制本發(fā)明的方式進(jìn)行解釋。
實(shí)施例 實(shí)施例1抗微生物活性-最低抑制濃度 以下本發(fā)明三種低聚物將對(duì)許多臨床相關(guān)的眼科病原進(jìn)行抗微生物活性篩選。

低聚物1
低聚物2
低聚物3 采用標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)定環(huán)丙沙星敏感(Ciprofloxacin Susceptible)(CS)金黃色葡萄球菌(CSSA)(n＝27)、環(huán)丙沙星抗藥性(CR)金黃色葡萄球菌(CRSA)(n＝28)、CS上皮葡萄球菌(CSSE)(n＝26)、CR上皮葡萄球菌(CRSE)(n＝26)、肺炎鏈球菌(SP)(n＝27)、綠色鏈球菌組(St.viridans group)(SV)、莫拉菌物種(MS)(n＝25)、流感嗜血桿菌(HI)(n＝26)、綠膿桿菌(PA)(n＝26)和粘質(zhì)沙雷氏菌(SM)(n＝27)的臨床眼科分離物對(duì)3種低聚物中每一種的最低抑制濃度(MIC)。
結(jié)果表示于表1中。數(shù)據(jù)分別對(duì)于低聚物1、低聚物2和低聚物3表示為MIC50、MIC90，以μg/mL計(jì)。
表1
低聚物1、2和3證實(shí)在體外廣譜抗許多臨床相關(guān)的眼科病原。
實(shí)施例2眼膏制劑 以下表示的是含有本發(fā)明抗微生物低聚物(以上實(shí)施例1的低聚物1)的典型眼膏制劑的實(shí)例。
眼膏 成分 用量(wt％) 低聚物10.35 礦物油，USP2.0 白礦脂，USPq.s.100 實(shí)施例3眼膏制劑 以下表示的是含有本發(fā)明抗微生物低聚物(以上實(shí)施例1的低聚物2)和一種消炎藥劑的典型眼膏制劑的實(shí)例。
眼膏 成分 用量(wt％) 低聚物2 0.3 地塞米松 0.1 氯丁醇，無(wú)水，NF 0.5 礦物油，USP 5.0 白礦脂，USP q.s.100 實(shí)施例4眼/耳溶液制劑 以下表示的是含有本發(fā)明抗微生物低聚物(以上實(shí)施例1的低聚物3)的典型眼/耳溶液制劑的實(shí)例。
眼/耳溶液 成分 用量(wt％) 低聚物3 0.35 乙酸鈉 0.3 乙酸 0.04 甘露醇 4.60 EDTA 0.05 苯扎氯銨 0.006 水 q.s.100 實(shí)施例5眼/耳懸浮液制劑 以下表示的是含有本發(fā)明抗微生物低聚物(以上實(shí)施例1的低聚物3)和一種消炎藥劑(地塞米松)的典型眼/耳懸浮液制劑的實(shí)例。
眼/耳懸浮液 成分 用量(wt％) 低聚物3 0.3 地塞米松，微粉化USP 0.10 苯扎氯銨 0.01 EDTA二鈉鹽USP0.01 氯化鈉USP0.3 硫酸鈉USP1.2 泰洛沙泊(Tyloxapol)USP 0.05 羥乙基纖維素 0.25 硫酸和/或氫氧化鈉，NFq.s.用于調(diào)節(jié)pH至7.0-8.0 消毒純水 q.s.100 實(shí)施例6毒性 采用Draize眼毒性計(jì)分系統(tǒng)，在NZW兔眼毒性模型中進(jìn)行幾種濃度的低聚物2的眼毒性試驗(yàn)。
從Myrtles’Rabbitry，Thompson Station，TN收到的9個(gè)兔子，隨后分成5組 兔子雙眼都用(37μL)局部施用滴眼液每30min處理一次處理3h(共7次劑量)。一只兔子用Tris-緩沖鹽水處理作為陰性對(duì)照。兔子以蒙面模式(masked fashion)通過(guò)在角膜和外部疾病方面具有專業(yè)訓(xùn)練的眼科醫(yī)師進(jìn)行眼毒性評(píng)價(jià)。眼毒性采用Draize眼毒性計(jì)分系統(tǒng)在第0天治療后評(píng)價(jià)，而第3天治療后評(píng)價(jià)任何延遲毒性。(Draize et al，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1944，82，377-390)。
IACUC方案#0701145“作為局部施用眼科抗生素的仿生藥劑的體內(nèi)評(píng)價(jià)”。制劑1)1％低聚物231.36mg粉末形式的低聚物2在-20℃下儲(chǔ)存直至使用。裝有低聚物2的藥瓶從冰箱中取出，向藥瓶中加入3.126mL Tris-緩沖鹽水(TBS)而獲得3.126mL 1％(10mg/mL)低聚物2；2)0.25％低聚物20.5mL 1％低聚物2加到1.5mL TBS中而獲得2mL 0.25％低聚物2；3)0.1％低聚物20.2mL 1％低聚物2加入到1.8mL TBS中而獲得2mL 0.1％低聚物2；4)0.01％低聚物20.2mL 0.1％低聚物2加入到1.8mL TBS中而獲得2mL 0.01％低聚物2；和5)Tris-緩沖鹽水25mLTris-緩沖鹽水(10mM TRIS，150mM NaCl，pH＝7.4)在以上樣品制劑中和在兔子上使用之前進(jìn)行過(guò)濾消毒。以下時(shí)間表附上。
眼毒性評(píng)價(jià) 滴眼時(shí)刻表 以下提供Draize計(jì)分系統(tǒng)眼損傷的簡(jiǎn)短總結(jié) 1.角膜 A.密度不透明程度(判斷的最大密度的區(qū)域) 沒有不透明度..........................................0 虹膜清晰可見的散射或擴(kuò)散區(qū)域，細(xì)節(jié)....................1 虹膜稍微模糊的易于辨別的透明區(qū)域，細(xì)節(jié)................2 瞳孔幾乎無(wú)法辨別的虹膜可見，尺寸的乳白區(qū)域，無(wú)細(xì)節(jié)....3 不透明，虹膜不可見....................................4 B.所涉及的角膜區(qū)域 四分之一(或更少)但不為零..............................1 超過(guò)四分之一，但低于一半..............................2 超過(guò)一半，但低于四分之三..............................3 超過(guò)四分之三，直至整個(gè)區(qū)域............................4 A×B×5 總的最大值＝80 2.虹膜 A值 正常..................................................0 超過(guò)正常的倍數(shù)，充血，腫脹，角膜周圍充血(任何或所有這些或其任何的組合)虹膜仍對(duì)光產(chǎn)生反應(yīng)(遲緩反應(yīng)呈陽(yáng)性) ......1 對(duì)光無(wú)反應(yīng)，大出血，嚴(yán)重?fù)p壞(任何或所有的這些項(xiàng)) .....2 A×5 總最大值＝10 3.結(jié)膜 A.發(fā)紅(是指除角膜和虹膜的眼瞼和眼球根結(jié)膜) 血管正常.......................................................0 血管明顯充血超過(guò)正常...........................................1 更多擴(kuò)散，更深的深紅，單個(gè)血管不易于辨別.......................2 牛肉紅色擴(kuò)散...................................................3 B.結(jié)膜水腫 無(wú)腫脹.........................................................0 超過(guò)正常的任何腫脹(包括瞬膜)...................................1 眼瞼部分外翻的顯見腫脹.........................................2 眼瞼約半封閉的腫脹.............................................3 眼瞼約半封閉到完全封閉的腫脹...................................4 C.眼分泌物 無(wú)分泌物.......................................................0 不同于正常的任何量(不包括在正常動(dòng)物的內(nèi)眼角觀察的少量分泌物)..........................................................1 眼瞼和眼瞼附近睫毛潤(rùn)濕的分泌物.................................2 眼瞼和睫毛以及眼睛周圍相當(dāng)大的區(qū)域潤(rùn)濕的分泌物..........3 計(jì)分(A+B+C)×2總最大值＝20 總最大值得分110表示從角膜、虹膜和結(jié)膜獲得的所有得分的總和。
眼睛刺激計(jì)分的分類 MMTS分類 符號(hào) 0.0-0.5 無(wú)刺激N 0.6-2.5 基本無(wú)刺激PN 2.6-15.0最低程度的刺激M1 15.1-25.0 輕微刺激 M2 25.1-50.0 中度刺激 M3 50.1-80.0 嚴(yán)重刺激 S 80.1-100.0 極度刺激 E 100.1-110.0 最大程度的刺激Mx MMTS＝最大平均總得分(每組的平均總得分) Kay et al.，J.Soc.Cos.Chem.，1962，13，281-289 極性眼毒性評(píng)價(jià) 在第0天滴注試驗(yàn)藥物后兔子行為的觀察結(jié)果 滴注1(11:40am) 滴注所有試驗(yàn)藥物后沒有觀察到不利行為。
滴注2(12:10pm) 滴注所有試驗(yàn)藥物后沒有觀察到不利行為。
滴注3(12:40pm) 滴注所有試驗(yàn)藥物后沒有觀察到不利行為。
組I-1％低聚物2-眼睛已經(jīng)產(chǎn)生明顯的結(jié)膜炎。
滴注4(1:10pm) 滴注所有試驗(yàn)藥物后沒有觀察到不利行為。
組I-1％低聚物2-眼睛已經(jīng)產(chǎn)生明顯的分泌物。
滴注5(1:40pm) 滴注所有試驗(yàn)藥物后沒有觀察到不利行為。
滴注6(2:10pm) 滴注所有試驗(yàn)藥物后沒有觀察到不利行為。
滴注7(2:40pm) 滴注所有試驗(yàn)藥物后沒有觀察到不利行為。
組I1％低聚物2

組II0.25％低聚物2
組III 0.1％低聚物2
組IV0.01％低聚物2

組VTBS對(duì)照
MMTS結(jié)果總結(jié) 在NZW兔眼毒性模型中進(jìn)行7次局部滴注(每30min一次，進(jìn)行3h)后證明低聚物2具有劑量依賴性的眼毒性。1％的低聚物2根據(jù)測(cè)定結(jié)果為輕微刺激作用，0.25％的低聚物2經(jīng)過(guò)測(cè)定為最低程度的刺激作用，而0.1％和0.01％經(jīng)過(guò)測(cè)定都是無(wú)刺激作用。
對(duì)于兔子一旦滴注任何濃度的低聚物2沒有產(chǎn)生急劇反應(yīng)(畏縮、立即擦拭眼睛、發(fā)聲、在籠子后面竄跳)，表明低聚物2滴注后不產(chǎn)生刺痛。
在所治療的任何組中證實(shí)沒有延遲毒性(滴注后3天內(nèi))。
1％的低聚物2盡管產(chǎn)生輕微刺激，但是還是適用于確定低聚物2是否在金黃色葡萄球菌角膜炎模型中確認(rèn)有效能。
實(shí)施例7毒性 含有或不含有金合歡醇的幾種低聚物4的制劑的眼毒性采用Draize眼毒性計(jì)分系統(tǒng)在NZW兔子眼毒性模型中進(jìn)行試驗(yàn)。

低聚物4 15只兔子接收于Myrtles’Rabbitry，Thompson Station，TN而分成8組 兩只眼睛都用(37μL)局部施用眼滴劑每30min一次滴注3h(共7次劑量)對(duì)兔子進(jìn)行處理。一只兔子用Tris緩沖鹽水治療作為陰性對(duì)照。兔子以蒙面模式通過(guò)在角膜和外部疾病方面具有專業(yè)訓(xùn)練的眼科醫(yī)師在最后劑量給藥后30min進(jìn)行眼毒性評(píng)價(jià)。眼毒性采用Draize眼毒性計(jì)分系統(tǒng)(參見上述內(nèi)容)在第0天治療后評(píng)價(jià)，而第2天治療后評(píng)價(jià)任何延遲毒性。
制劑1)0.25％低聚物4藥瓶1的粉末形式低聚物4在4℃下儲(chǔ)存直至使用。藥瓶從冰箱中取出，加入1.04mL注射用無(wú)菌水，渦旋振蕩直至固體完全溶解。然后，加入1.04mL溶液A(2×TBS)并渦旋振蕩10s；2)0.5％低聚物4藥瓶2的粉末形式低聚物4在4℃下儲(chǔ)存直至使用。藥瓶從冰箱中取出，加入1.04mL注射用無(wú)菌水，渦旋振蕩直至固體完全溶解。然后，加入1.04mL溶液A(2×TBS)并渦旋振蕩10s；3)100μM金合歡醇在1％丙二醇(PG)和TBS中裝有約2mL 100μM金合歡醇在1％丙二醇(PG)和TBS中的藥瓶3儲(chǔ)存在4℃下直至使用；4)200μM金合歡醇在1％丙二醇(PG)和TBS中裝有約2mL 200μM金合歡醇在1％丙二醇(PG)和TBS中的藥瓶4儲(chǔ)存在4℃下直至使用；5)0.25％低聚物4+100μM金合歡醇在1％PG和TBS中裝有粉末形式的低聚物4的藥瓶5儲(chǔ)存在4℃下直至使用；使用時(shí)，藥瓶從冰箱中取出，加入1.016mL注射用無(wú)菌水，渦旋振蕩直至固體完全溶解；然后，加入1.016mL溶液B(2％PG，2×TBS，200μM金合歡醇)并渦旋振蕩10s；6)0.5％低聚物4+100μM金合歡醇在1％PG和TBS中裝有粉末形式的低聚物4的藥瓶6儲(chǔ)存在4℃下直至使用；使用時(shí)，藥瓶從冰箱中取出，加入1.02mL注射用無(wú)菌水，渦旋振蕩直至固體完全溶解；然后，加入1.02mL溶液B(2％PG，2×TBS，200μM金合歡醇)并渦旋振蕩10s；7)1％丙二醇在TBS中裝約2mL 1％丙二醇的藥瓶7儲(chǔ)存在4℃下直至使用；和8)Tris-緩沖鹽水裝約2mL Tris-緩沖鹽水(10mM TRIS，150mM NaCl，pH＝7.4)的藥瓶8儲(chǔ)存在4℃下直至使用。
IACUC方案#0701145-1“作為局部施用眼科抗生素的仿生藥劑的體內(nèi)評(píng)價(jià)”。
眼毒性評(píng)價(jià) 滴注時(shí)刻表 急性眼毒性評(píng)價(jià) 在第0天滴注測(cè)試藥劑之后兔子行為觀察結(jié)果 滴注1(10:45am) 滴注所有試驗(yàn)藥物后沒有觀察到不利行為。
滴注2(11:15am) 滴注所有試驗(yàn)藥物后沒有觀察到不利行為。
滴注3(11:45am) 滴注所有試驗(yàn)藥物后沒有觀察到不利行為。
滴注4(12:15pm) 滴注所有試驗(yàn)藥物后沒有觀察到不利行為。
滴注5(12:45pm) 滴注所有試驗(yàn)藥物后沒有觀察到不利行為。
滴注6(1:15pm) 滴注所有試驗(yàn)藥物后沒有觀察到不利行為。
滴注7(1:45pm) 滴注所有試驗(yàn)藥物后沒有觀察到不利行為。
組I0.25％低聚物4
組II 0.5％低聚物4
組III100μM金合歡醇在1％丙二醇(PG)和TBS中
組IV 200μM金合歡醇在1％丙二醇(PG)和TBS中

組V 0.25％低聚物4+100μM金合歡醇在1％PG和TBS中
組VI 0.5％低聚物4+100μM金合歡醇在1％PG和TBS中
組VII1％丙二醇在TBS中

組VIIITBS治療對(duì)照
MMTS結(jié)果總結(jié) 在NZW兔眼毒性模型中進(jìn)行7次局部滴注(每30min一次進(jìn)行3h)后證明低聚物4具有劑量依賴性的眼毒性。0.5％低聚物4經(jīng)測(cè)定具有輕微的刺激作用，而0.25％的低聚物4經(jīng)測(cè)定實(shí)際上沒有刺激作用。向0.5％和0.25％兩個(gè)濃度的低聚物4中加入100μm金合歡醇在1％丙二醇中的溶液都增加了毒性。兩種制劑經(jīng)過(guò)測(cè)定都是輕微的刺激作用。這是與單獨(dú)的0.5％低聚物4是相同的類目，但是得分卻更高。這種分類對(duì)于0.25％低聚物4是一個(gè)增長(zhǎng)。100μm金合歡醇、200μm金合歡醇和1％丙二醇單個(gè)測(cè)定后都是無(wú)刺激作用。Tris緩沖鹽水經(jīng)測(cè)定是基本上無(wú)刺激作用的。兔子也證實(shí)對(duì)于任何測(cè)試藥物的滴注之后沒有不利行為。這表明所有的測(cè)試藥物滴注后都不產(chǎn)生刺激作用。在任何治療的組群中還沒有證實(shí)真正存在延長(zhǎng)或延遲毒性(滴注后2天)。在第2天僅僅在占所有得分的一些眼中發(fā)現(xiàn)了微小的分泌物。盡管0.5％低聚物4和0.25％低聚物4(含有100μm金合歡醇和1％丙二醇)的完全制劑都分類成輕微刺激作用，但是MMTS對(duì)0.5％低聚物4制劑的計(jì)分卻是該分類中較高的，而0.25％低聚物4制劑是該分類中較低的。這顯示出0.5％低聚物4制劑(含有100μm金合歡醇和1％丙二醇)盡管在未感染的眼中是輕微刺激作用，但是可能并不與其它制劑一樣適用于金黃色葡萄球菌角膜炎模型的效能研究。0.25％低聚物4的完全制劑(含有100μm金合歡醇和1％丙二醇)從毒性角度而言是可接受的。對(duì)于其它制劑的實(shí)驗(yàn)一般表明，在金黃色葡萄球菌角膜炎效能模型中當(dāng)更頻繁地(21滴劑對(duì)比7滴劑)滴注時(shí)眼毒性可能會(huì)增加。
實(shí)施例8MIC 以下實(shí)驗(yàn)的一個(gè)目的是用于測(cè)定兩種仿生化合物對(duì)氟喹啉酮-敏感的金黃色葡萄球菌、氟喹啉酮-抗藥性的金黃色葡萄球菌、氟喹啉酮-敏感的上皮葡萄球菌(凝固酶陰性葡萄球菌)、氟喹啉酮-抗藥性的上皮葡萄球菌(凝固酶陰性葡萄球菌)、粘質(zhì)沙雷氏菌、肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌型、莫拉菌物種(包括卡他莫拉菌)和綠膿桿菌和流感嗜血桿菌的25種眼部分離物的MIC。
一般程序 在試管中用水解酪蛋白胨(MH)肉湯培養(yǎng)基培養(yǎng)氟喹啉酮-敏感的金黃色葡萄球菌、氟喹啉酮-抗藥性的金黃色葡萄球菌、氟喹啉酮-敏感的上皮葡萄球菌(凝固酶陰性葡萄球菌)、氟喹啉酮-抗藥性的上皮葡萄球菌(凝固酶陰性葡萄球菌)、綠膿桿菌和粘質(zhì)沙雷氏菌加上兩種對(duì)照物(金黃色葡萄球菌和大腸桿菌)的25種眼部分離物，并在搖床上于37℃下以250rpm培養(yǎng)過(guò)夜。
用2％的溶胞馬血補(bǔ)充的水解酪蛋白胨(MH)肉湯培養(yǎng)基于試管中培養(yǎng)肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌型和莫拉菌物種(包括卡他莫拉菌)加上兩種對(duì)照物(金黃色葡萄球菌和大腸桿菌)的25種眼部分離物，在37℃下培養(yǎng)過(guò)夜。另外，水解酪蛋白胨(MH)肉湯培養(yǎng)基于試管中培養(yǎng)兩種對(duì)照物(金黃色葡萄球菌和大腸桿菌)，并在搖床上于37℃下以250rpm培養(yǎng)過(guò)夜。
HTM(嗜血桿菌試驗(yàn)培養(yǎng)基)在試管中用流感嗜血桿菌加上兩種對(duì)照物(金黃色葡萄球菌和大腸桿菌)的25種眼部分離物培養(yǎng)并于37℃下培養(yǎng)過(guò)夜。另外，水解酪蛋白胨(MH)肉湯培養(yǎng)基于試管中培養(yǎng)兩種對(duì)照物(金黃色葡萄球菌和大腸桿菌)，并在搖床上于37℃下以250rpm培養(yǎng)過(guò)夜。
在測(cè)試的這天，由在0.01％乙酸中的1％原液、在聚丙烯管中的0.2％BSA制備640μg/mL(對(duì)于粘質(zhì)沙雷氏菌和綠膿桿菌而言濃度是1280μg/mL)的濃度。
在0.01％乙酸、0.2％BSA在用作試驗(yàn)孔板培養(yǎng)儲(chǔ)備庫(kù)的96井聚丙烯孔板中實(shí)施系列加倍稀釋，而獲得10倍所需測(cè)試濃度640、320、160、80、40、20、10、5、2.5、1.25和0.625μg/mL(對(duì)于粘質(zhì)沙雷氏菌和綠膿桿菌而言濃度為1280、640、320、160、80、40、20、10、5、2.5和1.25μg/mL)的測(cè)試試劑的系列稀釋液。
10μL稀釋的10x測(cè)試藥劑從第2列到第12列(第1列是單獨(dú)的細(xì)菌對(duì)照，沒有肽)加入到96井聚丙烯孔板某一行中每一井中。在第2列至第12列中的測(cè)試試劑濃度如下64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125和0.0625μg/mL(對(duì)于粘質(zhì)沙雷氏菌和綠膿桿菌而言濃度為128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25和0.125μg/mL)。在8行中每行都是相同的肽。一個(gè)孔板裝有一種測(cè)試試劑和8種細(xì)菌分離物的稀釋液。
在測(cè)試這天，氟喹啉酮-敏感的金黃色葡萄球菌、氟喹啉酮-抗藥性的金黃色葡萄球菌、氟喹啉酮-敏感的上皮葡萄球菌(凝固酶陰性葡萄球菌)、氟喹啉酮-抗藥性的上皮葡萄球菌(凝固酶陰性葡萄球菌)、粘質(zhì)沙雷氏菌和綠膿桿菌加上兩種對(duì)照物(金黃色葡萄球菌和大腸桿菌)的過(guò)夜細(xì)菌肉湯培養(yǎng)基，在5mL胰酪胨大豆肉湯中稀釋，而獲得等于0.5馬克法蘭氏濁度標(biāo)準(zhǔn)(McFarland standard)的濁度。用于氟喹啉酮-敏感的金黃色葡萄球菌、氟喹啉酮-抗藥性的金黃色葡萄球菌、氟喹啉酮-敏感的上皮葡萄球菌(凝固酶陰性葡萄球菌)、氟喹啉酮-抗藥性的上皮葡萄球菌(凝固酶陰性葡萄球菌)、粘質(zhì)沙雷氏菌和綠膿桿菌加上兩種對(duì)照物(金黃色葡萄球菌和大腸桿菌)MIC測(cè)試的最終接種體，通過(guò)將0.05mL調(diào)節(jié)濁度的樣品放入5mL水解酪蛋白胨(MH)肉湯中獲得。
對(duì)照細(xì)菌-兩種對(duì)照細(xì)菌(金黃色葡萄球菌和大腸桿菌)按照以上進(jìn)行處理。
在測(cè)試這天，肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌和莫拉菌種(包括卡他莫拉菌)加上兩種對(duì)照物(金黃色葡萄球菌和大腸桿菌)的過(guò)夜細(xì)菌肉湯培養(yǎng)基在5mL胰酪胨大豆肉湯中稀釋，而獲得等于0.5馬克法蘭氏濁度標(biāo)準(zhǔn)的濁度。用于肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌和莫拉菌種(包括卡他莫拉菌)MIC測(cè)試的最終接種體，通過(guò)將0.1mL調(diào)節(jié)濁度的樣品放入5mL含2％溶胞馬紅血細(xì)胞的水解酪蛋白胨(MH)肉湯中獲得。
對(duì)照細(xì)菌組#1-該組對(duì)照細(xì)菌按照以上肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌和莫拉菌種(包括卡他莫拉菌)測(cè)試分離物處理方法進(jìn)行處理；對(duì)照細(xì)菌經(jīng)受測(cè)試的肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌和莫拉菌種(包括卡他莫拉菌)分離物相同條件。通過(guò)采用在水解酪蛋白胨(MH)肉湯中實(shí)施的標(biāo)準(zhǔn)方法在2％溶胞馬紅血細(xì)胞中實(shí)施MIC測(cè)定，而確定該組對(duì)照細(xì)菌MIC是否存在差異。
對(duì)照細(xì)菌組#2-向5mL不含2％溶胞馬紅血細(xì)胞的水解酪蛋白胨(MH)肉湯中加入對(duì)照細(xì)菌，而獲得標(biāo)準(zhǔn)接種體濃度。這組對(duì)照細(xì)菌是確定PMX化合物是否處于靶MIC的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照物。
在測(cè)試這天，嗜血桿菌物種的過(guò)夜細(xì)菌肉湯培養(yǎng)基在5mL胰酪胨大豆肉湯中稀釋，而獲得等于0.5馬克法蘭氏濁度標(biāo)準(zhǔn)的濁度。通過(guò)將0.1mL調(diào)節(jié)濁度的樣品放入5mL HTM培養(yǎng)基中獲得嗜血桿菌物種MIC測(cè)試的最終接種體。
對(duì)照細(xì)菌組#1-這組對(duì)照細(xì)菌按照以上流感嗜血桿菌測(cè)試分離物的處理方法進(jìn)行處理；對(duì)照細(xì)菌經(jīng)受測(cè)試流感嗜血桿菌分離物相同的條件。通過(guò)采用在水解酪蛋白胨(MH)肉湯中實(shí)施的標(biāo)準(zhǔn)方法在HTM肉湯中實(shí)施MIC測(cè)定，而確定該組對(duì)照細(xì)菌MIC是否存在差異。
對(duì)照細(xì)菌組#2-向5mL水解酪蛋白胨(MH)肉湯中加入對(duì)照細(xì)菌，而獲得標(biāo)準(zhǔn)接種體濃度。這組對(duì)照細(xì)菌是確定PMX化合物是否處于靶MIC的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照物。
90μL細(xì)菌懸浮物分散于第1列至第12列的每一井中。每一種細(xì)菌分離物放置于含有測(cè)試藥劑的96井聚丙烯孔板的一行中。孔板在室溫下放置于搖床上15min，然后在37℃下培養(yǎng)過(guò)夜。按照抑制可視細(xì)菌生長(zhǎng)的藥物最低濃度，可視化地測(cè)定MIC。
2種化合物的低聚物4和低聚物5的MIC采用True Epistat統(tǒng)計(jì)軟件(True Epistat，Richardson，TX)用鄧肯多重對(duì)比檢驗(yàn)(Duncan’s Multiple Comparisons Test)與Kruskal-Wallis ANOVA進(jìn)行統(tǒng)計(jì)對(duì)照。

低聚物5
在分離物編號(hào)之前有“K”的分離物是指它們是從角膜炎病例中分離出來(lái)的。在分離物編號(hào)之前有“E”的分離物是指它們是從眼內(nèi)炎病例中分離出來(lái)的。在分離物編號(hào)之前有“B”的分離物是指它們是從眼瞼炎和/或結(jié)膜炎病例中分離出來(lái)的。大多數(shù)肺炎鏈球菌分離物都來(lái)自結(jié)膜炎病例?！胺?抗藥性的”是指細(xì)菌對(duì)于第2代氟喹啉酮環(huán)丙沙星和氧氟沙星是抗藥性的，但沒必要對(duì)于通過(guò)CLSI血清標(biāo)準(zhǔn)的第4代氟喹啉酮加替沙星和莫西沙星也是抗藥性的。
氟喹啉酮-敏感的金黃色葡萄球菌MIC μg/mL 對(duì)于對(duì)照細(xì)菌(大腸桿菌、金黃色葡萄球菌)在括號(hào)內(nèi)。
氟喹啉酮-敏感的金黃色葡萄球菌 MIC50和MIC90測(cè)定和統(tǒng)計(jì) 低聚物4 低聚物5 行QSSA-A QSSA-A 1 0.1250.125 2 0.2500.125 3 0.2500.125 4 0.2500.125 5 0.2500.125 6 0.2500.125 7 0.2500.125 8 0.2500.250 9 0.2500.250 100.2500.250 110.2500.250 120.2500.250 130.2500.250 MIC50 140.2500.250 150.2500.250 160.2500.250 170.2500.250 180.2500.250 190.2500.250 200.2500.250 210.2500.250 22 0.500 0.250MIC90 23 0.500 0.500 24 0.500 0.500 25 0.500 0.500 描述統(tǒng)計(jì) 變量N N* 平均數(shù) SE平均數(shù) StDev 最小值 中值 最大值 低聚物4QSSA 25 0 0.2850 0.01980.0990 0.1250 0.2500 0.5000 低聚物5QSSA 25 0 0.2450 0.02220.1111 0.1250 0.2500 0.5000 結(jié)果總結(jié)MIC50 MIC90 中值MIC MIC范圍 低聚物4 0.25μg/mL0.25μg/mL0.25μg/mL0.125-0.5μg/mL 低聚物5 0.25μg/mL0.5μg/mL 0.25μg/mL0.125-0.5μg/mL 曼-惠特尼檢驗(yàn)(Mann-Whitney test)和CI低聚物4QSSA，低聚物5QSSA N 中值 低聚物4QSSA250.2500 低聚物5QSSA250.2500 ETA1-ETA2點(diǎn)估計(jì)值為0.0000 ETA1-ETA2的95.2百分?jǐn)?shù)CI為(-0.0000，0.1250) W＝712.5 ETA1＝ETA2對(duì)ETA1 not＝ETA2的檢驗(yàn)在0.1483處是顯著的 該檢驗(yàn)在0.0731NS處是顯著的(已對(duì)結(jié)調(diào)整) 氟喹啉酮-抗藥性的金黃色葡萄球菌 MICμg/mL 對(duì)照細(xì)菌(大腸桿菌，金黃色葡萄球菌)的MIC在括號(hào)內(nèi)。 氟喹啉酮-抗藥性的金黃色葡萄球菌 MIC50和MIC90測(cè)定和統(tǒng)計(jì) 低聚物4 低聚物5 行QRSA-A QRSA-A 1 0.1250.125 2 0.1250.125 3 0.2500.250 4 0.2500.250 5 0.250 0.250 6 0.250 0.250 7 0.250 0.250 8 0.250 0.250 9 0.250 0.250 10 0.250 0.250 11 0.250 0.250 12 0.250 0.250 13 0.250 0.250 MIC50 14 0.250 0.250 15 0.250 0.250 16 0.250 0.250 17 0.250 0.250 18 0.250 0.250 19 0.250 0.250 20 0.500 0.250 21 0.500 0.500 22 0.500 0.500 MIC90 23 0.500 0.500 24 0.500 0.500 25 1.000 0.500 描述統(tǒng)計(jì) 變量N N* 平均數(shù) SE平均數(shù) StDev 最小值 中值最大值 低聚物4QRSA 25 0 0.3200 0.03610.1807 0.1250 0.2500 1.0000 低聚物5QRSA 25 0 0.2900 0.02250.1125 0.1250 0.2500 0.5000 結(jié)果的總結(jié) MIC50 MIC90 中值MIC MIC的范圍 低聚物4 0.25μg/mL 0.5μg/mL 0.25μg/mL 0.125-1.0μg/mL 低聚物5 0.25μg/mL 0.5μg/mL 0.25μg/mL 0.125-0.5μg/mL 曼-惠特尼檢驗(yàn)和CI低聚物4QRSA，低聚物5QRSA N 中值 低聚物4QRSA25 0.2500 低聚物5QRSA25 0.2500 ETA1-ETA2點(diǎn)估計(jì)值為-0.0000 ETA1-ETA2的95.2百分?jǐn)?shù)CI為(-0.0000，0.0000) W＝651.5 ETA1＝ETA2對(duì)ETA1not＝ETA2的檢驗(yàn)在0.7934處是顯著的 該檢驗(yàn)在0.7450 NS處是顯著的(已對(duì)結(jié)調(diào)整) 對(duì)照細(xì)菌 在用氟喹啉酮-敏感的金黃色葡萄球菌和氟喹啉酮-抗藥性的金黃色葡萄球菌實(shí)施的第一組MIC期間，對(duì)照細(xì)菌(大腸桿菌D31和金黃色葡萄球菌ATCC 27660)對(duì)于低聚物4和低聚物5兩種低聚物的MIC比以下所示的那些都高得多。
對(duì)照細(xì)菌(大腸桿菌、金黃色葡萄球菌)的MIC在括號(hào)內(nèi)。
新組MIC采用低聚物4和低聚物5兩種低聚物和對(duì)照細(xì)菌，的新批次一式四份實(shí)施。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下 對(duì)照細(xì)菌(大腸桿菌，金黃色葡萄球菌)MIC在括號(hào)中。
盡管低聚物5對(duì)大腸桿菌D31的MIC保持較高，但是金黃色葡萄球菌ATCC 27660的MIC對(duì)于低聚物4和低聚物5都較高，而低聚物4對(duì)于大腸桿菌D31卻處于先前獲得MIC可接受范圍內(nèi)(1至2雙倍稀釋)。這就可以決定，采用用于所有隨后的MIC測(cè)定的新批次低聚物4和低聚物5繼續(xù)進(jìn)行MIC測(cè)定。
由于低聚物4和低聚物5對(duì)于氟喹啉酮-敏感的金黃色葡萄球菌氟喹啉酮-抗藥性的金黃色葡萄球菌的MIC都類似于先前實(shí)施的對(duì)照金黃色葡萄球菌ATCC 27660 MIC，這些采用第一批次的藥物實(shí)施的MIC采用新批次的化合物并不會(huì)重復(fù)。
上皮葡萄球菌(凝固酶陰性葡萄球菌) 氟喹啉酮-敏感的 MICμg/mL 對(duì)照細(xì)菌(大腸桿菌，金黃色葡萄球菌)的MIC在括號(hào)內(nèi)。
上皮葡萄球菌(凝固酶陰性葡萄球菌) 氟喹啉酮-敏感的MIC50和MIC90測(cè)定和統(tǒng)計(jì) 出于統(tǒng)計(jì)計(jì)算目的，用0.03125代替＜0.0625。
低聚物4低聚物5 行 QSSE-A QSSE-A 1 0.031250.03125 2 0.031250.03125 3 0.031250.12500 4 0.125000.12500 5 0.125000.12500 6 0.125000.12500 7 0.125000.12500 8 0.125000.12500 9 0.125000.12500 10 0.125000.12500 11 0.125000.12500 12 0.125000.12500 13 0.125000.12500 MIC50 14 0.125000.12500 15 0.12500 0.12500 16 0.12500 0.12500 17 0.12500 0.12500 18 0.12500 0.12500 19 0.12500 0.12500 20 0.12500 0.12500 21 0.25000 0.12500 22 0.25000 0.25000 MIC90 23 0.25000 0.25000 24 0.25000 0.25000 25 0.25000 0.25000 描述統(tǒng)計(jì) 變量N N* 平均數(shù) SE平均數(shù) StDev 最小值 中值最大值 低聚物4QSSE 25 0 0.1388 0.01290.0645 0.0313 0.1250 0.2500 低聚物5QSSE 25 0 0.1375 0.01130.0563 0.0313 0.1250 0.2500 結(jié)果總結(jié) MIC50MIC90 中值MIC MIC范圍 低聚物40.125μg/mL 0.25μg/mL0.125μg/mL 0.03125-0.25μg/mL 低聚物50.125μg/mL 0.25μg/mL0.125μg/mL 0.03125-0.25μg/mL 曼-惠特尼檢驗(yàn)和CI低聚物4QSSE，低聚物5QSSE N 中值 低聚物4QSSE25 0.12500 低聚物5QSSE25 0.12500 ETA1-ETA2點(diǎn)估計(jì)值為0.00000 ETA1-ETA2的95.2百分?jǐn)?shù)CI為(-0.00002，0.00000) W＝638.5 ETA1＝ETA2對(duì)ETA1 not＝ETA2的檢驗(yàn)在0.9923處是顯著的 該檢驗(yàn)在0.9902NS處是顯著的(已對(duì)結(jié)調(diào)整) 上皮葡萄球菌(凝固酶陰性葡萄球菌) 氟喹啉酮-抗藥性的MICμg/mL 對(duì)照細(xì)菌(大腸桿菌，金黃色葡萄球菌)的MIC在括號(hào)內(nèi)。氟喹啉酮-抗藥性的上皮葡萄球菌(凝固酶陰性葡萄球菌)MIC50和MIC90測(cè)定和統(tǒng)計(jì) 出于統(tǒng)計(jì)計(jì)算的目的，用0.03125代替＜0.0625低聚物4低聚物5 行 QRSE-A QRSE-A 1 0.03125 0.03125 2 0.03125 0.03125 3 0.03125 0.12500 4 0.03125 0.12500 5 0.12500 0.12500 6 0.12500 0.12500 7 0.12500 0.12500 8 0.12500 0.12500 9 0.12500 0.12500 10 0.12500 0.12500 11 0.12500 0.12500 12 0.12500 0.12500 13 0.12500 0.12500 MIC50 14 0.12500 0.12500 15 0.12500 0.12500 16 0.12500 0.12500 17 0.12500 0.12500 18 0.12500 0.12500 19 0.12500 0.12500 20 0.12500 0.12500 21 0.12500 0.12500 22 0.25000 0.25000 MIC90 23 0.25000 0.25000 24 0.25000 0.25000 25 0.25000 0.50000 描述統(tǒng)計(jì) 變量N N* 平均數(shù) SE平均數(shù) StDev 最小值 中值 最大值 低聚物4QRSE 25 0 0.1300 0.0127 0.0636 0.0313 0.1250 0.2500 低聚物5QRSE 25 0 0.1475 0.0179 0.0895 0.0313 0.1250 0.5000 結(jié)果總結(jié)MIC50MIC90 中值MIC MIC范圍 低聚物4 0.125μg/mL 0.25μg/mL 0.125μg/mL 0.03125-0.25μg/mL 低聚物5 0.125μg/mL 0.25μg/mL 0.125μg/mL 0.03125-0.5μg/mL 曼-惠特尼檢驗(yàn)和CI低聚物4QRSE，低聚物5QRSE N 中值 低聚物4QRSE25 0.12500 低聚物5QRSE25 0.12500 ETA1-ETA2點(diǎn)估計(jì)值為-0.00000 ETA1-ETA2的95.2百分?jǐn)?shù)CI為(0.00001，-0.00002) W＝614.5 ETA1＝ETA2對(duì)ETA1 not＝ETA2的檢驗(yàn)在0.6624處是顯著的 該檢驗(yàn)在0.5800NS處是顯著的(已對(duì)結(jié)調(diào)整) 粘質(zhì)沙雷氏菌MICμg/mL 對(duì)照細(xì)菌(大腸桿菌，金黃色葡萄球菌)的MIC在括號(hào)內(nèi)。
粘質(zhì)沙雷氏菌 MIC50和MIC90測(cè)定和統(tǒng)計(jì)出于統(tǒng)計(jì)計(jì)算的目的，用256代替＞128 低聚物4 低聚物5 行 SM-ASM-A 1 0.258 2 0.5064 3 1.00128 4 2.00256 5 2.00256 6 4.00256 7 4.00256 8 8.00256 9 8.00256 10 8.00256 11 8.00256 12 8.00256 13 8.00256 MIC50 14 8.00256 15 8.00 256 16 8.00 256 17 16.00256 18 16.00256 19 16.00256 20 16.00256 21 32.00256 22 32.00256 MIC90 23 32.00256 24 32.00256 25 32.00256 描述統(tǒng)計(jì) 變量 N N* 平均數(shù) SE平均數(shù) StDev 最小值 中值 最大值 低聚物4SM 25 0 12.39 2.21 11.04 0.258.00 32.00 低聚物5SM 25 0 233.3 13.0 65.1 8.0 256.0 256.0 結(jié)果總結(jié)MIC50 MIC90 中值MIC MIC范圍 低聚物4 8μg/mL32μg/mL 8μg/mL 0.25-32μg/mL 低聚物5 256μg/mL 256μg/mL 256μg/mL 8-256μg/mL 曼-惠特尼檢驗(yàn)和CI低聚物4SM，低聚物5SMN 中值 低聚物4SM25 8.00 低聚物5SM25 256.00 ETA1-ETA2點(diǎn)估計(jì)值為-248.00 ETA1-ETA2的95.2百分?jǐn)?shù)CI為(-247.98，-239.99) W＝338.5 ETA1＝ETA2對(duì)ETA1 not＝ETA2的檢驗(yàn)在0.0000處是顯著的 該檢驗(yàn)在0.0000處是顯著的(已對(duì)結(jié)調(diào)整) 低聚物4＞低聚物5(更有效＞不太有效) 綠膿桿菌 MICμg/mL 對(duì)照細(xì)菌(大腸桿菌，金黃色葡萄球菌)的MIC在括號(hào)內(nèi)。
綠膿桿菌 MIC50和MIC90測(cè)定和統(tǒng)計(jì)處于統(tǒng)計(jì)計(jì)算的目的，用256代替＞128。
低聚物4 低聚物5 行 PA-A PA-A 10.5 4 22.0 32 32.0 32 42.0 32 52.0 64 62.0 64 72.0 64 82.0 64 92.0 64 10 2.0 64 11 2.0 64 12 4.0 64 13 4.0 64 MIC50 14 4.0 64 15 4.0 64 16 4.0 64 17 4.0 128 18 4.0 128 19 4.0 128 20 4.0 128 21 4.0 128 22 4.0 128 MIC0 23 8.0 128 24 8.0 128 25 8.0 256 描述統(tǒng)計(jì) 變量N N* 平均數(shù) SE平均數(shù) StDev 最小值 中值 最大值 低聚物4PA 25 0 3.540 0.398 1.989 0.500 4.000 8.000 低聚物5PA 25 0 85.9 10.4 51.8 4.064.0 256.0 結(jié)果總結(jié) MIC50 MIC90 中值MIC MIC范圍 低聚物4 4μg/mL 4μg/mL4μg/mL 0.5-8μg/mL 低聚物5 64μg/mL 128μg/mL 64μg/mL 4-256μg/mL 曼-惠特尼檢驗(yàn)和CI低聚物4PA，低聚物5PA N中值 低聚物4PA 25 4.00 低聚物5PA 25 64.00 ETA1-ETA2點(diǎn)估計(jì)值為-62.00 ETA1-ETA2的95.2百分?jǐn)?shù)CI為(-120.00，-60.00) W＝333.5 ETA1＝ETA2對(duì)ETA1 not＝ETA2的檢驗(yàn)在0.0000處是顯著的 該檢驗(yàn)在0.0000處是顯著的(已對(duì)結(jié)調(diào)整) 低聚物4＞低聚物5(更有效＞不太有效) 肺炎鏈球菌 MICμg/mL *對(duì)照細(xì)菌組#1；**對(duì)照細(xì)菌組#2；(對(duì)照細(xì)菌(大腸桿菌，金黃色葡萄球菌)的MIC在括號(hào)內(nèi)。) 肺炎鏈球菌 MIC50和MIC90測(cè)定和統(tǒng)計(jì) 處于統(tǒng)計(jì)計(jì)算目的，用128代替＞64。
低聚物4 低聚物5 行 SP-ASP-A 1 0.5 0.5 2 0.5 1.0 3 0.5 1.0 4 0.5 1.0 5 0.5 1.0 6 0.5 1.0 7 1.0 1.0 8 1.0 1.0 9 1.0 1.0 10 1.0 2.0 11 1.0 2.0 12 1.0 4.0 13 1.0 4.0 MIC50 14 1.0 4.0 15 1.0 8.0 16 1.0 8.0 17 1.0 8.0 18 1.0 8.0 19 1.0 8.0 20 1.0 8.0 21 1.0 16.0 22 2.0 16.0 MIC90 23 2.0 16.0 24 2.0 16.0 25 128.0 128.0 描述統(tǒng)計(jì) 變量 N N* 平均數(shù) SE平均數(shù) StDev 最小值 中值 最大值 低聚物4SP 25 0 6.085.08 25.40 0.501.00 128.00 低聚物5SP 25 0 10.58 5.01 25.05 0.504.00 128.00 結(jié)果總結(jié)MIC50MIC90 中值MIC MIC范圍 低聚物4 1μg/mL 2μg/mL 1μg/mL 0.5-128μg/mL 低聚物5 4μg/mL 16μg/mL 4μg/mL 4-128μg/mL 曼-惠特尼檢驗(yàn)和CI低聚物4SP，低聚物5SP N中值 低聚物4SP 25 1.000 低聚物5SP254.000 ETA1-ETA2點(diǎn)估計(jì)值為-3.000 ETA1-ETA2的95.2百分?jǐn)?shù)CI為(-6.999，-0.499) W＝457.5 ETA1＝ETA2對(duì)ETA1 not＝ETA2的檢驗(yàn)在0.0005處是顯著的 該檢驗(yàn)在0.0002處是顯著的(已對(duì)結(jié)調(diào)整) 低聚物4＞低聚物5(更有效＞不太有效) 草綠色鏈球菌組MICμg/mL *對(duì)照細(xì)菌組#1；**對(duì)照細(xì)菌組#2；(對(duì)照細(xì)菌(大腸桿菌，金黃色葡萄球菌)的MIC在括號(hào)內(nèi)。) 草綠色鏈球菌組 MIC50和MIC90測(cè)定和統(tǒng)計(jì) 處于統(tǒng)計(jì)計(jì)算目的，用128代替＞64。 低聚物4低聚物5 行SV-A SV-A 1 1 0.5 2 1 0.5 3 1 0.5 4 1 2.0 5 2 4.0 6 2 4.0 7 2 4.0 8 4 8.0 9 4 8.0 104 8.0 114 8.0 124 8.0 134 16.0MIC50 144 16.0 154 16.0 164 16.0 174 32.0 184 32.0 194 32.0 208 64.0 218 128.0 228 128.0 MIC90 2316 128.0 2416 128.0 2532 128.0 描述統(tǒng)計(jì) 變量 N N* 平均數(shù) SE平均數(shù) StDev 最小值 中值 最大值 低聚物4SV 25 0 5.841.34 6.72 1.004.00 32.00 低聚物5SV 25 0 36.78 9.72 48.59 0.5016.00 128.00 結(jié)果總結(jié)MIC50 MIC90 中值MIC MIC范圍 低聚物4 4μg/mL 8μg/mL4μg/mL 1-32μg/mL 低聚物5 16μg/mL 128μg/mL 16μg/mL 0.5-128μg/mL 曼-惠特尼檢驗(yàn)和CI低聚物4SV，低聚物5SVN中值 低聚物4SV25 4.00 低聚物5SV25 16.00 ETA1-ETA2點(diǎn)估計(jì)值為-7.00 ETA1-ETA2的95.2百分?jǐn)?shù)CI為(-23.99，-3.01) W＝487.5 ETA1＝ETA2對(duì)ETA1 not＝ETA2的檢驗(yàn)在0.0037處是顯著的 該檢驗(yàn)在0.0031處是顯著的(已對(duì)結(jié)調(diào)整) 低聚物4＞低聚物5(更有效＞不太有效) 莫拉菌物種 & 組合的卡他莫拉菌 MS＝莫拉菌物種；MC＝黏膜炎莫拉菌 *對(duì)照細(xì)菌組#1；**對(duì)照細(xì)菌組#2；(對(duì)照細(xì)菌(大腸桿菌，金黃色葡萄球菌)的MIC在括號(hào)內(nèi)。) 莫拉菌物種 & 組合的卡他莫拉菌 MIC50和MIC90測(cè)定和統(tǒng)計(jì) 出于統(tǒng)計(jì)計(jì)算目的，用128代替＞64。
低聚物4低聚物5 行MS-AMS-A 1 0.5 0.125 2 1.0 0.125 3 1.0 0.125 4 1.0 0.125 5 2.0 0.250 6 2.0 0.250 7 2.0 0.250 8 2.0 0.250 9 2.0 0.250 102.0 0.250 112.0 0.500 122.0 0.500 134.0 0.500 MIC50 144.0 1.000 154.0 1.000 168.0 2.000 1716.02.000 1832.02.000 1932.08.000 2032.08.000 2164.016.000 2264.032.000 MIC90 2364.064.000 2464.064.000 25128.0 128.000 描述統(tǒng)計(jì) 變量N N* 平均數(shù) SE平均數(shù) StDev 最小值 中值 最大值 低聚物4MS 25 0 21.42 6.43 32.13 0.50 4.00 128.00 低聚物5MS 25 0 13.26 6.00 30.00 0.13 0.50 128.00 結(jié)果總結(jié)MIC50 MIC90 中值MICMIC范圍 低聚物4 4μg/mL64μg/mL 4μg/mL0.5-128μg/mL 低聚物5 0.5μg/mL 32μg/mL 0.5μg/mL 0.125-128μg/mL 曼-惠特尼檢驗(yàn)和CI低聚物4MS，低聚物5MSN中值 低聚物4MS25 4.00 低聚物5MS25 0.50 ETA1-ETA2點(diǎn)估計(jì)值為1.75 ETA1-ETA2的95.2百分?jǐn)?shù)CI為(0.75，6.00) W＝785.0 ETA1＝ETA2對(duì)ETA1 not＝ETA2的檢驗(yàn)在0.0043處是顯著的 該檢驗(yàn)在0.0040處是顯著的(已對(duì)結(jié)調(diào)整) 低聚物4＞低聚物5(更有效＞不太有效) 流感嗜血桿菌MICμg/mL *對(duì)照細(xì)菌組#1；**對(duì)照細(xì)菌組#2；(對(duì)照細(xì)菌(大腸桿菌，金黃色葡萄球菌)的MIC在括號(hào)內(nèi)。)流感嗜血桿菌MIC50和MIC90測(cè)定和統(tǒng)計(jì) 出于統(tǒng)計(jì)計(jì)算目的，用128代替＞64。低聚物4低聚物5 行 HI-A HI-A 12 2 24 2 34 4 44 4 54 4 64 8 78 8 88 8 98 8 10 8 16 11 8 16 12 8 16 13 8 16 MIC50 14 8 16 15 8 32 16 8 32 17 8 64 18 8 64 19 8 128 20 8 128 21 8 128 22 8 128 MIC50 23 16128 24 16128 25 32128 描述統(tǒng)計(jì) 變量 N N* 平均數(shù) SE平均數(shù) StDev 最小值 中值 最大值 低聚物4HI 25 0 8.561.16 5.82 2.008.00 32.00 低聚物5HI 25 0 48.610.6 53.0 2.0 16.0 128.0 結(jié)果總結(jié)MIC50 MIC90 中值MIC MIC范圍 低聚物4 8μg/mL 8μg/mL8μg/mL 2-32μg/mL 低聚物5 16μg/mL 128μg/mL 16μg/mL 2-128μg/mL 曼-惠特尼檢驗(yàn)和CI低聚物4HI，低聚物5HI N中值 低聚物4HI 25 8.00 低聚物5HI2516.00 ETA1-ETA2點(diǎn)估計(jì)值為-8.00 ETA1-ETA2的95.2百分?jǐn)?shù)CI為(-56.00，0.00) W＝493.5 ETA1＝ETA2對(duì)ETA1 not＝ETA2的檢驗(yàn)在0.0054處是顯著的 該檢驗(yàn)在0.0038處是顯著的(已對(duì)結(jié)調(diào)整) 低聚物4＞低聚物5(更有效＞不太有效) 結(jié)果總結(jié) 每天MIC檢驗(yàn)的對(duì)照細(xì)菌MIC測(cè)試 MIC[μg/mL] 對(duì)照細(xì)菌(大腸桿菌，金黃色葡萄球菌)的MIC在括號(hào)內(nèi)。
MIC結(jié)果總結(jié) (n＝25/組) 氟喹啉酮-敏感的金黃色葡萄球菌MIC50 MIC90 中值MIC MIC范圍 低聚物4 0.25μg/mL 0.25μg/mL 0.25μg/mL 0.125-0.5μg/mL 低聚物5 0.25μg/mL 0.5μg/mL 0.25μg/mL 0.125-0.5μg/mL 氟喹啉酮-抗藥性的金黃色葡萄球菌MIC50 MIC90 中值MIC MIC范圍 低聚物4 0.25μg/mL 0.5μg/mL 0.25μg/mL 0.125-1.0μg/mL 低聚物5 0.25μg/mL 0.5μg/mL 0.25μg/mL 0.125-0.5μg/mL FQ-敏感的上皮葡萄球菌(凝固酶陰性葡萄球菌)MIC50MIC90 中值MIC MIC范圍 低聚物4 0.125μg/mL 0.25μg/mL 0.125μg/mL 0.03125-0.25μg/mL 低聚物5 0.125μg/mL 0.25μg/mL 0.125μg/mL 0.03125-0.25μg/mL FQ-抗藥性的上皮葡萄球菌(凝固酶陰性葡萄球菌)MIC50MIC90 中值MIC MIC范圍 低聚物4 0.125μg/mL 0.25μg/mL 0.125μg/mL 0.03125-0.25μg/mL 低聚物5 0.125μg/mL 0.25μg/mL 0.125μg/mL 0.03125-0.5μg/mL粘質(zhì)沙雷氏菌MIC50 MIC90 中值MICMIC范圍 低聚物4 8μg/mL32μg/mL 8μg/mL0.25-32μg/mL 低聚物5 256μg/mL 256μg/mL 256μg/mL 8-256μg/mL綠膿桿菌MIC50 MIC90 中值MIC MIC范圍 低聚物4 4μg/mL 4μg/mL4μg/mL 0.5-8μg/mL 低聚物5 64μg/mL 128μg/mL 64μg/mL 4-256μg/mL肺炎鏈球菌MIC50MIC90 中值MIC MIC范圍 低聚物4 1μg/mL 2μg/mL 1μg/mL 0.5-128μg/mL 低聚物5 4μg/mL 16μg/mL 4μg/mL 4-128μg/mL草綠色鏈球菌組MIC50 MIC90 中值MIC MIC范圍 低聚物4 4μg/mL 8μg/mL4μg/mL 1-32μg/mL 低聚物5 16μg/mL 128μg/mL 16μg/mL 0.5-128μg/mL莫拉菌物種(包括卡他莫拉菌)MIC50 MIC90 中值MICMIC范圍 低聚物4 4μg/mL64μg/mL 4μg/mL0.5-128μg/mL 低聚物5 0.5μg/mL 32μg/mL 0.5μg/mL 0.125-128μg/mL流感嗜血桿菌MIC50 MIC90 中值MIC MIC范圍 低聚物4 8μg/mL 8μg/mL8μg/mL 2-32μg/mL 低聚物5 16μg/mL 128μg/mL 16μg/mL 2-128μg/mL 低聚物4和低聚物5證明了對(duì)于氟喹啉酮-敏感的金黃色葡萄球菌、氟喹啉酮-抗藥性的金黃色葡萄球菌、氟喹啉酮-敏感的上皮葡萄球菌(凝固酶陰性葡萄球菌)、氟喹啉酮-抗藥性的上皮葡萄球菌(凝固酶陰性葡萄球菌)的最低MIC。中值MIC測(cè)定值對(duì)于抗這些物種的眼部分離物的化合物小于或等于0.25μg/mL。對(duì)于抗肺炎鏈球菌和莫拉菌物種(包括卡塔莫拉菌)的低聚物4和低聚物5的中值MIC小于或等于4μg/mL。對(duì)于抗草綠色鏈球菌組的低聚物4的中值MIC等于4μg/mL，而低聚物5的中值MIC等于16μg/mL。低聚物4和低聚物5證明了抗革蘭氏陰性病原粘質(zhì)沙雷氏菌、綠膿桿菌和流感嗜血桿菌的最高M(jìn)IC。低聚物4對(duì)于綠膿桿菌、粘質(zhì)沙雷氏菌和流感嗜血桿菌的中值MIC分別為4、8和8μg/mL。低聚物5對(duì)于綠膿桿菌、粘質(zhì)沙雷氏菌和流感嗜血桿菌的中值MIC分別為64、128和16μg/mL?？傮w上而言，對(duì)于每個(gè)實(shí)施MIC的日期的對(duì)照細(xì)菌(大腸桿菌D31和金黃色葡萄球菌ATCC 27660)的MIC都處于先前對(duì)于那些化合物獲得的MIC的MIC的1-2稀釋范圍的可接受標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)并處于不同制備天日之間。向水解酪蛋白胨(MH)肉湯中加入2％溶胞馬紅血細(xì)胞，用于采用肺炎鏈球菌、莫拉菌物種(包括卡塔莫拉菌)和草綠色鏈球菌組MIC檢驗(yàn)，看起來(lái)降低了低聚物4抗對(duì)照細(xì)菌(大腸桿菌D31和金黃色葡萄球菌ATCC 27660)的活性大約4倍之多。2％溶胞馬紅血細(xì)胞是否對(duì)于該檢驗(yàn)分離物具有相同的作用，是不得而知的。向水解酪蛋白胨(MH)肉湯中加入2％溶胞馬紅血細(xì)胞，用于采用肺炎鏈球菌、莫拉菌物種(包括卡塔莫拉菌)和草綠色鏈球菌組MIC檢驗(yàn)，大致看起來(lái)增加了低聚物5抗對(duì)照細(xì)菌(大腸桿菌D31和金黃色葡萄球菌ATCC 27660)的活性或?qū)ζ錄]有作用。2％溶胞馬紅血細(xì)胞是否對(duì)于該檢驗(yàn)分離物具有相同的作用，是不得而知的。HTM肉湯用于流感嗜血桿菌MIC檢驗(yàn)看起來(lái)降低了低聚物4和低聚物5抗對(duì)照細(xì)菌金黃色葡萄球菌ATCC 27660的活性8倍之多。HTM肉湯用于流感嗜血桿菌MIC檢驗(yàn)看起來(lái)降低了低聚物4抗對(duì)照細(xì)菌大腸桿菌D31的活性大約8倍，但是看起來(lái)對(duì)于低聚物5抗對(duì)照細(xì)菌大腸桿菌D31的活性沒有影響。
低聚物4和低聚物5證明了抗各種革蘭氏陽(yáng)性眼部細(xì)菌分離物和至少一種革蘭氏陰性眼科細(xì)菌物種(莫拉菌)的最低MIC。低聚物4和低聚物5證明了抗那三種導(dǎo)致結(jié)膜炎的菌種(金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌)體外抗菌活性是變化的。低聚物4和低聚物5抗這些菌種的較低MIC的順序是金黃色葡萄球菌＜肺炎鏈球菌＜流感嗜血桿菌(＜＝較低MIC)。對(duì)于除了葡萄球菌菌種(等效的)和莫拉菌菌種(不如其有效的)之外的所有細(xì)菌菌種，低聚物4都證明了比低聚物5低的MIC。
實(shí)施例9Ker-1 以下實(shí)驗(yàn)的一個(gè)目的是比較1％低聚物2、0.5％低聚物2和5％萬(wàn)古霉素在治療有或沒有完整角膜上皮細(xì)胞的NZW兔子角膜炎模型中氟喹啉酮-抗藥性的、甲氧西林-抗藥性的金黃色葡萄球菌感染方面的效能。
15只兔子是從Myrtles’Rabbitry，Thompson Station，TN接收的。氟喹啉酮-抗藥性的、甲氧西林-抗藥性的(MRSA)金黃色葡萄球菌(K950)的臨床分離物在5％綿羊血瓊脂上次培養(yǎng)并在37℃下于6％CO2中培養(yǎng)過(guò)夜。次日上午，MRSA菌株懸浮于無(wú)菌胰酪胨大豆肉湯中直至0.5馬克法蘭氏濁度標(biāo)準(zhǔn)，其含有約5×108cfu/mL的細(xì)菌。采用Beckman DU-70分光光度計(jì)在650nm處測(cè)定懸浮物的吸光度。0.07的OD讀數(shù)對(duì)應(yīng)于5×108cfu/mL細(xì)菌濃度。該濃度在無(wú)菌胰酪胨大豆肉湯中大致稀釋而提供25μL中約1000(1.0×103)cfu/眼的接種體。對(duì)該接種體進(jìn)行菌落計(jì)數(shù)而測(cè)定實(shí)際接種的cfu。在左眼中用氯胺酮和甲苯噻嗪進(jìn)行全身麻醉和用丙美卡因局部麻醉之后并在左眼細(xì)菌接種之前，采用Amoils上皮洗滌器中間除去角膜上皮6mm的區(qū)域。對(duì)右眼什么也不做。然后對(duì)15只兔子雙眼中用25μL約103cfu/眼的細(xì)菌濃度的細(xì)菌稀釋物進(jìn)行角膜基(intrastromally)接種。左眼的細(xì)菌接種在由Amoils上皮洗滌器產(chǎn)生的上皮缺失下直接進(jìn)行。在左角膜中去除上皮是為了與具有完整上皮的右角膜相比較時(shí)確定這層角膜是否是低聚物2滲透的障礙。對(duì)接種體進(jìn)行菌落計(jì)數(shù)而測(cè)定實(shí)際接種的cfu。兔子立即以1.5mg/kg酮洛芬肌肉注射形式進(jìn)行痛覺缺失處理。4h之后，15只兔子分成4個(gè)治療組和一個(gè)在治療開始時(shí)就宰殺的不治療對(duì)照組。治療組的每只兔子雙眼都用一種37μL編號(hào)溶液或?qū)φ整}水滴劑或1種萬(wàn)古霉素滴劑由其眼滴劑滴注瓶進(jìn)行滴注治療。低聚物2的濃度被掩蔽而標(biāo)記為1和2。掩蔽濃度為1％低聚物2和0.5％低聚物2，但是溶液的具體濃度對(duì)于實(shí)施該實(shí)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)室工作者是未知的。萬(wàn)古霉素和對(duì)照物(Tris-緩沖鹽水)都不掩蔽。
分組 治療時(shí)間計(jì)劃為每15min一次，實(shí)施5h(共21次劑量)。然而，PMX-1和PMX-2在第19次就已經(jīng)耗光。因此，實(shí)際治療為每15min進(jìn)行一次，共實(shí)施4.5h(共19次劑量)。在組V中的3只兔子4h PI宰殺，從角膜移除9.5mm大的扣形物。這些都放置于1mL PBS中而保持于冰上。角膜扣形物在冰上采用電動(dòng)均質(zhì)器進(jìn)行25s均質(zhì)化。均質(zhì)化后，采用5％綿羊血瓊脂孔板對(duì)均質(zhì)化物進(jìn)行菌落計(jì)數(shù)而確定療法開始時(shí)角膜中所含細(xì)菌的數(shù)目。療法過(guò)程完成之后，對(duì)眼睛進(jìn)行感染的臨床體征檢測(cè)。最后的治療之后的1h，宰殺所治療的兔子(組I-IV)，從角膜移除9.5mm大的扣形物。這些都放置于1mL PBS中而保持于冰上。角膜扣形物在冰上采用電動(dòng)均質(zhì)器進(jìn)行25s均質(zhì)化。均質(zhì)化后，采用5％綿羊血瓊脂孔板對(duì)均質(zhì)化物進(jìn)行菌落計(jì)數(shù)而確定治療之后角膜中所含細(xì)菌的數(shù)目。第二日上午，計(jì)數(shù)孔板而確定每一角膜金黃色葡萄球菌cfu/眼的數(shù)目。
制劑1)低聚物2(PMX-1)低聚物2粉末，在治療之日，使用前溶解于5mL Tris-緩沖鹽水(TBS)中。在使用的5h期間溶液室溫儲(chǔ)存。37μL眼滴劑以多分散模式采用Rainin EDP電子微量分注裝置灌輸。該溶液標(biāo)示為PMX-1。2)低聚物2(PMX-2)低聚物2粉末，在治療之日，使用前溶解于5mL Tris-緩沖鹽水(TBS)中。在使用的5h期間溶液室溫儲(chǔ)存。37μL眼滴劑以多分散模式采用Rainin EDP電子微量分注裝置灌輸。該溶液標(biāo)示為PMX-2。3)5％萬(wàn)古霉素(50mg/mL)萬(wàn)古霉素(50mg/mL)眼滴劑購(gòu)自UPMC藥業(yè)而作為在病人中使用的強(qiáng)化制劑。萬(wàn)古霉素的給藥用法以滴瓶供給。4)對(duì)照物(Tris-緩沖鹽水)37μL眼滴劑以多分散模式采用Rainin EDP電子微量分注裝置灌輸。
IACUC方案#0701145“仿生藥劑作為局部施用眼科抗生素的體內(nèi)評(píng)價(jià)”。
氟喹啉酮-抗藥性的、甲氧西林-抗藥性的金黃色葡萄球菌菌株 K950的MIC表征 抗生素 MIC[μg/mL](最低抑制濃度) 低聚物20.25μg/mL 萬(wàn)古霉素 2μg/mL 滴注時(shí)刻表 滴注# 時(shí)間 天日時(shí)刻 1 09:30 2 :15 9:45 3 :30 10:00 4 :45 10:15 5 1:00 10:30 6 1:15 10:45 7 1:30 11:00 8 1:45 11:15 9 2:00 11:30 10 2:15 11:45 11 2:30 12:00 12 2:45 12:15 13 3:00 12:30 14 3:15 12:45 15 3:30 1:00 16 3:45 1:15 17 4:00 1:30 18 4:15 1:45 19 4:30 2:00** **滴注在第19次滴注之后就停止，因?yàn)樗械腜MX-1和PMX-2溶液都在此時(shí)用完。在最后滴注之后1h(3:00)宰殺兔子。
PMX-Ker-1 縮寫詞的定義 PMX-1-IE對(duì)于完整上皮的低聚物2 PMX-1-AE對(duì)于磨除上皮的低聚物2 PMX-2-IE對(duì)于完整上皮的低聚物2 PMX-2-AE對(duì)于磨除上皮的低聚物2 VAN-IE 對(duì)于完整上皮的5％萬(wàn)古霉素 VAN-AE 對(duì)于磨除上皮的5％萬(wàn)古霉素 CON-AE 對(duì)于磨除上皮的Tris-緩沖鹽水對(duì)照 CON-IE 對(duì)于完整上皮的Tris-緩沖鹽水對(duì)照 臨床評(píng)價(jià)-結(jié)果 等級(jí)0＝正常；0.5＝痕量；1.0＝輕微；1.5＝輕微/中度；2.0＝中度；2.5＝中度/嚴(yán)重；3.0＝嚴(yán)重 臨床評(píng)價(jià)-統(tǒng)計(jì) 描述統(tǒng)計(jì) 總眼科得分 變量 N 平均數(shù) 中值 Tr平均數(shù) StDev SE平均數(shù) PMX-1-IE得分 3 13.667 14.000 13.6671.041 0.601 PMX-1-AE得分 3 10.83 10.50 10.83 2.02 1.17 PMX-2-IE得分 3 14.833 15.500 14.8331.155 0.667 PMX-2-AE得分 3 11.333 11.500 11.3330.764 0.441 VAN-IE得分 3 11.500 11.500 11.5000.500 0.289 VAN-AE得分 3 10.167 10.000 10.1670.764 0.441 CON-IE得分 3 6.506.00 6.50 1.80 1.04 CON-AE得分 3 6.333 6.500 6.333 1.258 0.726 鄧肯多重比較檢驗(yàn) 總得分 行# 組/水平 平均等級(jí) C.I.重疊 1 CON-IE Sco 3.5000 2， 2 CON-AE Sco 3.5000 1， 3 VAN-AE Sco 9.8333 4，5，6， 4 PMX-1-AE S 12.1667 3，5，6，P＝0.05 5PMX-2-AES 13.8333 3，4，6， 6VAN-IE Sco14.5000 3，4，5， 7PMX-1-IE S20.3333 8， 8PMX-2-IE S22.3333 7， CON IE＝CON AE＜VAN AE＝PMX-1AE＝PMX-2AE＝VAN IE＜PMX-1 IE＝PMX-2 IE 微生物學(xué)結(jié)果 接種體＝1048cfu/角膜 數(shù)據(jù)陳列 CFU/mL 行PMX-1-IE PMX-1-AEPMX-2-IEPMX-2-AE 1 1700000 35 130000 5 2 16400 23801550000 100 3 10300000 750 156000000 行 VAN-IE VAN-AE CON-IECON-AE ONSET-IE ONSET-AE 1 550 200 16000000 1200000 90000000 79500 2 450 700 3550000 8500014000032000 3 600 750 8700000 7500000 98000 110000 Log10 CFU/mL 行 PMX-1-IE Log PMX-1-AE Log PMX-2-IE Log PMX-2-AE Log 1 6.23045 1.54407 5.11394 0.69897 2 4.21484 3.37658 6.19033 2.00000 3 7.01284 2.87506 7.19312 0.00000 行 VAN-IE LogVAN-AE LogCON-IE LogCON-AE Log 1 2.740362.301037.204126.07918 2 2.653212.845106.550234.92942 3 2.778152.875066.939526.87506 行ONSET-IE Log ONSET-AE Log 1 7.95424 4.90037 2 5.14613 4.50515 3 4.99123 5.04139 描述統(tǒng)計(jì) Log10 CFU/mL 變量 N 平均數(shù) 中值 Tr平均數(shù) StDev SE平均數(shù) PMX-1-IE 3 5.819 6.230 5.819 1.444 0.833 PMX-1-AE 3 2.599 2.875 2.599 0.947 0.547 PMX-2-IE 3 6.166 6.190 6.166 1.040 0.600 PMX-2-AE 3 0.900 0.699 0.900 1.015 0.586 VAN-IE Log3 2.7239 2.7404 2.72390.0641 0.0370 VAN-AE Log3 2.674 2.845 2.674 0.323 0.187 CON-IE Log3 6.898 6.940 6.898 0.329 0.190 CON-AE Log3 5.961 6.079 5.961 0.978 0.565 ONSET-IE Log 3 6.031 5.146 6.031 1.668 0.963 ONSET-AE Log 3 4.816 4.900 4.816 0.278 0.160 微生物學(xué)結(jié)果-完整上皮 單因素方差分析Log10CFU/mL 對(duì)于計(jì)數(shù)I的方差分析 來(lái)源DFSSMSFP Rx Corn431.457.866.490.008 誤差 10 12.121.21 總計(jì) 14 43.57 平均數(shù)的單個(gè)95％CI 基于共同StDev 水平N平均數(shù)StDev ----+------+-----+-----+--- CON 36.898 0.329 (-----*-----) ONSET 36.031 1.668 (-----*-------) PMX-1 35.819 1.444 (-----*-------) PMX-2 36.166 1.040 (-----*------) VAN 32.724 0.064 (-----*-----) ----+------+-------+-------+-- 共同StDev＝ 1.1012.04.0 6.0 8.0 費(fèi)歇爾直接對(duì)比(Fisher’s pairwise comparisons) 族概率誤差率(Family error rate)＝0.245 個(gè)體概率誤差率＝0.0500 臨界值＝2.228 對(duì)于(列水平平均數(shù))-(行水平平均數(shù))的區(qū)間 CON ONSETPMX-1PMX-2 ONSET -1.135 2.870 PMX-1 -0924 -1.7913.081 2.214 PMX-2-1.270-2.138-2.3492.735 1.867 1.656 VAN 2.172 1.304 1.0931.4396.177 5.309 5.0985.444 VAN＜PMX-1＝ONSET＝PMX-2＝CON 微生物學(xué)結(jié)果-完整上皮 粉末和樣品尺寸 單因素ANOVA ∑＝1.101 α＝0.05 水平數(shù)＝5 平均數(shù)的校正平方和＝10.4840 平均數(shù)＝6.898、6.031、5.819、6.166、2.724 樣品 尺寸 粉末 3 0.9137 鄧肯多重比較檢驗(yàn)Log10CFU/mL 行#組/水平 平均等級(jí)C.I.重疊 1 VAN-IE Log 2.0000 2 PMX-1-IE L 8.3333 3，4，5， 3 PMX-2-IE L 9.0000 2，4，5，P＝0.05 4 Onset-IE L 9.0000 2，3，5， 5 CON-IE Log 11.6667 2，3，4， VAN＜PMX-1＝PMX-2＝ONSET＝CON 微生物學(xué)結(jié)果-磨除上皮 單因素方差分析 Log10CFU/mL 計(jì)數(shù)A的方差分析 來(lái)源 DFSSMSFP Rx Corn 4 47.95411.98919.550.000 誤差 106.131 0.613 總計(jì) 1454.086 基于共同StDev的平均數(shù)的個(gè)體95％CI 水平 N 平均數(shù) StDev+-------+--------+-------+----- CON 3 5.9612 0.9782 (----*----) Onset 3 4.8156 0.2780 (----*-----) PMX-1 3 2.5986 0.9470(----*----) PMX-2 3 0.8997 1.0150(----*----) VAN 3 2.6737 0.3231(----*----)+--------+--------+-------+----- 共同StDev＝0.78300.0 2.0 4.0 6.0 費(fèi)歇爾直接對(duì)比 族概率誤差率＝0.245 個(gè)體概率誤差率＝0.0500 臨界值＝2.228 對(duì)于(列水平平均數(shù))-(行水平平均數(shù))的區(qū)間 CONONSETPMX-1PMX-2 Onset -0.27882.5700 PMX-11.93820.79264.78713.6415 PMX-23.63712.49160.27456.48605.34043.1233 VAN 1.86310.7175-1.4996 -3.19854.71193.56631.3493 -0.3496 PMX-2＜PMX-1＝VAN＜ONSET＝CON 微生物學(xué)結(jié)果-磨去上皮 粉末和樣品尺寸 單因素ANOVA ∑＝0.783 α＝0.05 水平數(shù)＝5 平均數(shù)的校正平方和＝16.0707 平均數(shù)＝5.9612、4.8456、2.5986、0.8997、2.6737 樣品 尺寸粉末 3 1.0000 鄧肯多重比較檢驗(yàn)Log10CFU/mL 行#組/水平 平均等級(jí)C.I.重疊 1 PMX-2-AE L 2.3333 2，3， 2 VAN-AE Log 6.1667 1，3， 3 PMX-1-AE L 6.5000 1，2，P＝0.05 4 Onset-AE L 11.3333 5， 5 CON-AE Log 13.6667 4， PMX-2＝VAN＝PMX-1＜ONSET＝CON 微生物學(xué)結(jié)果-完整上皮vs.磨去上皮 兩樣品T檢驗(yàn)和置信區(qū)間-PMX-1 對(duì)于PMX-1-IE Log對(duì)PMX-1-AE Log的兩樣品T N平均數(shù)StDevSE平均數(shù) PMX-1-IE35.82 1.44 0.83 PMX-1-AE32.599 0.9470.55 mu PMX-1-1E-mu PMX-1-AE(0.05，6.39)的95％CI T-檢驗(yàn)mu PMX-1-IE＝mu PMX-1-AE(相對(duì)not＝)T＝3.23 P＝0.048 DF＝3 磨除上皮＜完整上皮 兩樣品T檢驗(yàn)和置信區(qū)間-PMX-2 對(duì)于PMX-2-IE Log對(duì)PMX-2-AE Log的兩樣品T N 平均數(shù)StDevSE平均數(shù) PMX-2-IE3 6.17 1.04 0.60 PMX-2-AE3 0.90 1.01 0.59 mu PMX-2-IE-mu PMX-2-AE(2.60，7.94)的95％CI T-檢驗(yàn)mu PMX-2-IE＝mu PMX-2-AE(相對(duì)not＝)T＝6.28 P＝0.0082DF＝3 磨除上皮＜完整上皮 兩樣品T檢驗(yàn)和置信區(qū)間-VAN 對(duì)于VAN-IE Log對(duì)VAN-AE Log的兩樣品T N平均數(shù)StDevSE平均數(shù) VAN-IE L32.72390.06410.037 VAN-AE L32.674 0.323 0.19 mu VAN-IE L-mu VAN-AE L(-0.768，0.87)的95％CI T-檢驗(yàn)mu VAN-IE L＝mu VAN-AE L(相對(duì)not＝)T＝0.26 P＝0.82NSDF＝2 兩樣品T-檢驗(yàn)和置信區(qū)間-CON CON-IE Log對(duì)CON-AE Log的兩樣品T N 平均數(shù) StDevSE平均數(shù) CON-IE L3 6.8980.3290.19 CON-AE L3 5.9610.9780.56 mu CON-IE L-mu CON-AE L(-1.63，3.50)的95％CI T-檢驗(yàn)mu CON-IE L＝mu CON-AE L(對(duì)not＝)T＝1.57 P＝0.26NS DF＝2 微生物學(xué)結(jié)果-完整上皮與磨除上皮比較 兩樣品T-檢驗(yàn)和置信區(qū)間-Onset Onset-IE Log對(duì)Onset-AE Log的兩樣品T N平均數(shù)StDevSE平均數(shù) Onset-IE36.03 1.67 0.96 Onset-AE34.816 0.2780.16 mu Onset-IE-mu Onset-AE(-2.99，5.42)的95％CI T-檢驗(yàn)mu Onset-IE＝mu Onset-AE(相對(duì)not＝)T＝1.24 P＝0.34NS DF＝2 微生物學(xué)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)比較總結(jié) ＜＝顯著少于菌落計(jì)數(shù) 磨除上皮對(duì)每一測(cè)試溶液或初始對(duì)照物效能的影響 PMX-1磨除上皮＜完整上皮 PMX-1磨除上皮＜完整上皮 萬(wàn)古霉素 磨除上皮＝完整上皮 鹽水對(duì)照 磨除上皮＝完整上皮 療法初始對(duì)照物 磨除上皮＝完整上皮 測(cè)試溶液對(duì)具有完整上皮的角膜的影響 PMX-1＝PMX-2 PMX-1＝鹽水對(duì)照物 PMX-2＝鹽水對(duì)照物 萬(wàn)古霉素＜鹽水對(duì)照物 萬(wàn)古霉素＜PMX-1 萬(wàn)古霉素＜PMX-2 測(cè)試溶液對(duì)磨去上皮的角膜的影響 PMX-1＜鹽水對(duì)照物 PMX-2＜鹽水對(duì)照物 PMX-2＜PMX-1 萬(wàn)古霉素＜鹽水對(duì)照物 PMX-1＝萬(wàn)古霉素 PMX-2＜萬(wàn)古霉素 結(jié)果總結(jié) PMX-1和PMX-2在NZW兔子角膜炎模型中僅僅當(dāng)角膜上皮從角膜除去時(shí)降低氟喹啉酮-抗藥性的、甲氧西林-抗藥性的金黃色葡萄球菌菌落數(shù)量是有效的。在NZW兔子角膜炎模型中僅僅當(dāng)角膜上皮從角膜除去時(shí)，PMX-2在降低氟喹啉酮-抗藥性的金黃色葡萄球菌菌落數(shù)、甲氧西林-抗藥性的金黃色葡萄球菌菌落數(shù)方面比5％萬(wàn)古霉素更有效。在NZW兔子角膜炎模型中僅僅當(dāng)角膜上皮從角膜除去時(shí)，PMX-1在降低氟喹啉酮-抗藥性的金黃色葡萄球菌菌落數(shù)、甲氧西林-抗藥性的金黃色葡萄球菌菌落數(shù)方面與5％萬(wàn)古霉素效果一樣。PMX-1和PMX-2誘導(dǎo)毒性，類似于與具有完整角膜上皮的眼睛中用鹽水處理眼睛進(jìn)行比較的更高總眼科得分放大的5％萬(wàn)古霉素。上皮細(xì)胞的去除與用1％和0.5％低聚物2處理具有完整上皮的眼睛的總眼科得分相比提高了用1％和0.5％低聚物2處理眼睛的總眼科得分。
結(jié)論 仿生低聚物2在降低NZW兔子角膜炎模型中氟喹啉酮-抗藥性的、甲氧西林-抗藥性的金黃色葡萄球菌菌落數(shù)量方面是有效的。然而，低聚物2在降低氟喹啉酮-抗藥性的、甲氧西林-抗藥性的金黃色葡萄球菌菌落數(shù)量方面僅僅在除去角膜上皮時(shí)才是有效的。這就隱含表明，低聚物2并不能滲透過(guò)角膜表皮而進(jìn)入到角膜基質(zhì)中。在本研究中，與在實(shí)驗(yàn)PMX-Tox-1中于未感染的兔子眼睛中誘導(dǎo)的輕微刺激作用毒性相比，PMX-1和PMX-2在感染的兔子眼中誘導(dǎo)了更大的毒性。
實(shí)施例10Ker-2 以下實(shí)驗(yàn)的一個(gè)目的是在有或無(wú)0.005％苯扎氯銨情況下比較有或無(wú)完整角膜上皮細(xì)胞的NZW兔子角膜炎模型中0.25％低聚物2和5％萬(wàn)古霉素在治療氟喹啉酮-抗藥性的、甲氧西林-抗藥性的金黃色葡萄球菌感染的效能。0.005％苯扎氯銨的加入是試圖提高0.25％的低聚物2滲透通過(guò)角膜上皮的能力。
15只兔子從Myrtles’Rabbitry，Thompson Station，TN接收到。氟喹啉酮-抗藥性的、甲氧西林-抗藥性的(MRSA)金黃色葡萄球菌(K950)的臨床分離物在5％綿羊血瓊脂上次培養(yǎng)并在37℃下于6％CO2中培養(yǎng)過(guò)夜。次日上午，MRSA菌株懸浮于無(wú)菌胰酪胨大豆肉湯中直至0.5馬克法蘭氏濁度標(biāo)準(zhǔn)，其含有約5×108cfu/mL的細(xì)菌。采用Beckman DU-70分光光度計(jì)在650nm處測(cè)定懸浮物的吸光度。0.07的OD讀數(shù)對(duì)應(yīng)于5×108cfu/mL細(xì)菌濃度。該濃度在無(wú)菌胰酪胨大豆肉湯中大致稀釋而提供25μL中約1000(1.0×103)cfu/眼的接種體。對(duì)該接種體進(jìn)行菌落計(jì)數(shù)而測(cè)定實(shí)際接種的cfu。在左眼中用氯胺酮和甲苯噻嗪進(jìn)行全身麻醉和用丙美卡因局部麻醉之后并在左眼細(xì)菌接種之前，采用Amoils上皮洗滌器中間除去角膜上皮6mm的區(qū)域。對(duì)右眼什么也不做。然后對(duì)15只兔子雙眼中用25μL約103cfu/眼的細(xì)菌濃度的細(xì)菌稀釋物進(jìn)行角膜基接種。左眼的細(xì)菌接種在由Amoils上皮洗滌器產(chǎn)生的上皮缺失下直接進(jìn)行。在左角膜中去除上皮是為了與具有完整上皮的右角膜相比較時(shí)確定這層角膜是否是低聚物2滲透的障礙。對(duì)接種體進(jìn)行菌落計(jì)數(shù)而測(cè)定實(shí)際接種的cfu。兔子立即以1.5mg/kg酮洛芬肌肉注射形式進(jìn)行痛覺缺失處理。4h之后，15只兔子分成4個(gè)治療組和一個(gè)在治療開始時(shí)就宰殺的不治療對(duì)照組。治療組的每只兔子雙眼都用一種37μLPMX溶液或?qū)φ整}水的滴劑或1種萬(wàn)古霉素滴劑由其眼滴劑滴注瓶進(jìn)行滴注治療。
分組 治療時(shí)間計(jì)劃為每15min一次，實(shí)施5h(共21次劑量)。在組V中的3只兔子4h PI宰殺，從角膜移除9.5mm大的扣形物。這些都放置于1mL PBS中而保持于冰上。角膜扣形物在冰上采用電動(dòng)均質(zhì)器進(jìn)行25s均質(zhì)化。均質(zhì)化后，采用5％綿羊血瓊脂孔板對(duì)均質(zhì)化物進(jìn)行菌落計(jì)數(shù)而確定療法開始時(shí)角膜中所含細(xì)菌的數(shù)目。療法過(guò)程完成之后，對(duì)眼睛進(jìn)行感染的臨床體征檢測(cè)。最后的治療之后的1h，宰殺所治療的兔子(組I-IV)，從角膜移除9.5mm大的扣形物。這些都放置于1mL PBS中而保持于冰上。角膜扣形物在冰上采用電動(dòng)均質(zhì)器進(jìn)行25s均質(zhì)化。均質(zhì)化后，采用5％綿羊血瓊脂孔板對(duì)均質(zhì)化物進(jìn)行菌落計(jì)數(shù)而確定治療之后角膜中所含細(xì)菌的數(shù)目。第二日上午，孔板計(jì)數(shù)而確定每一角膜金黃色葡萄球菌cfu/眼的數(shù)目。
制劑1)0.25％低聚物2(PMX)低聚物2粉末(Lot 8-15.1mg)，在治療之日，溶解于6.04mL Tris-緩沖鹽水(TBS)中而獲得0.25％的低聚物2。在使用的5h期間溶液室溫儲(chǔ)存。37μL眼滴劑以多分散模式采用Rainin EDP電子微量分注裝置灌輸。該溶液標(biāo)示為PMX。2)含0.005％苯扎氯銨(BAK)的0.25％低聚物2(PMX-B)低聚物2粉末(Lot 8-15.8mg)，在治療之日，使用前溶解于6.288mLTris-緩沖鹽水(TBS)中。然后，向溶液中加入0.032mL(32μ1)1％苯扎氯銨而獲得總體積為6.32mL的0.25％低聚物2。在使用的5h期間溶液室溫儲(chǔ)存。37μL眼滴劑以多分散模式采用Rainin EDP電子微量分注裝置灌輸。該溶液標(biāo)示為PMX-B。3)5％萬(wàn)古霉素(50mg/mL)萬(wàn)古霉素(50mg/mL)眼滴劑購(gòu)自UPMC藥業(yè)而作為在病人中使用的強(qiáng)化制劑。萬(wàn)古霉素的給藥用法以滴瓶供給。4)對(duì)照物(Tris-緩沖鹽水)37μL眼滴劑以多分散模式采用Rainin EDP電子微量分注裝置灌輸。
IACUC方案#0701145“仿生藥劑作為局部施用眼科抗生素的體內(nèi)評(píng)價(jià)”。
氟喹啉酮-抗藥性的，甲氧西林-抗藥性的金黃色葡萄球菌菌株K950的MIC表征 抗生素 MIC[μg/mL](最低抑制濃度) 低聚物2 0.25μg/mL 萬(wàn)古霉素 2μg/mL滴注時(shí)間表 滴注#時(shí)間 滴注之日時(shí)刻 109:30 2:15 9:45 3:30 10:00 4:45 10:15 51:00 10:30 61:15 10:45 71:30 11:00 81:45 11:15 92:00 11:30 10 2:15 11:45 11 2:3012:00 12 2:4512:15 13 3:0012:30 14 3:1512:45 15 3:301:00 16 3:451:15 17 4:001:30 18 4:151:45 19 4:302:00 20 4:452:15 21 5:002:30 在最后滴注之后1h(3:00)宰殺兔子。
縮寫詞的定義 PMX-IE對(duì)于完整上皮0.25％低聚物2 PMX-AE對(duì)于磨除上皮0.25％低聚物2 PMX-B-IE 對(duì)于完整上皮含0.005％BAK的0.25％低聚物2 PMX-B-AE 對(duì)于磨除上皮含0.005％BAK的0.25％低聚物2 VAN-IE對(duì)于完整上皮的5％萬(wàn)古霉素 VAN-AE對(duì)于磨除上皮的5％萬(wàn)古霉素 CON-AE對(duì)于磨除上皮的Tris-緩沖鹽水對(duì)照物 CON-IE對(duì)于完整上皮的Tris-緩沖鹽水對(duì)照物 PMX 0.25％低聚物2 PMX-B 含0.005％BAK的0.25％低聚物2 臨床評(píng)價(jià)-結(jié)果 等級(jí)0＝正常；0.5＝痕量；1.0＝輕微；1.5＝輕微/中度；2.0＝中度；2.5＝中度/嚴(yán)重；3.0＝嚴(yán)重 臨床評(píng)價(jià)-統(tǒng)計(jì) 描述統(tǒng)計(jì)總眼科得分 變量 N平均數(shù) 中值Tr平均數(shù)StDevSE平均數(shù) PMX-IE得分313.500 13.500 13.500 0.0000.000 PMX-AE得分39.66710.000 9.667 1.0410.601 PMX-B-IE得分 314.000 14.000 14.000 0.5000.289 PMX-B-AE得分 39.8339.500 9.833 0.5770.333 VAN-IE得分39.3339.500 9.333 0.7640.441 VAN-AE得分39.3339.500 9.333 0.2890.167 CON-IE得分39.00 9.509.003.28 1.89 CON-AE得分310.167 10.500 10.167 1.5280.882 鄧肯多重比較檢驗(yàn)總得分 行# 組/水平 平均等級(jí) C.I.重疊 1 VAN-AE Sco 7.33332，3，4，5，6， 2 VAN-IE Sco 8.0000 1，3，4，5，6， 3 CON-IE Sco 9.1667 1，2，4，5，6，P＝0.05 4 PMX-AE Sco 10.1667 1，2，3，5，6， 5 PMX-B-AE S 10.6667 1，2，3，4，6， 6 CON-AE Sco 11.6667 1，2，3，4，5， 7 PMX-IE Sco 20.5000 8， 8 PMX-B-IE S 22.5000 7， VAN-AE＝VAN-IE＝CON-IE＝PMX-AE＝PMX-B-AE＝CON AE＜PMX-IE＝PMX-B-IE 中值總眼科得分 微生物學(xué)結(jié)果 接種體＝1371cfu/角膜 數(shù)據(jù)陳列CFU/mL 行PMX-IEPMX-AEPMX-B-IE PMX-B-AE 1 4750000 5 11000000 13500 2 4450000 8900 15350000 80 3 9650000 1200 12850000 190 行 VAN-IE VAN-AE CON-IE CON-AE Onset-IE Onset-AE 1 71000 550 5250000 3300000 100500 63000 2 2200200 13200000 510000 7700074500 3 350 600 14600000 965000 9350044500 數(shù)據(jù)陳列 Log10CFU/mL 行 PMX-IE Log PMX-AELog PMX-B-IE Log PMX-B-AE Log 1 6.67669 0.698977.04139 4.13033 2 6.64836 3.949397.18611 1.90309 3 6.98453 3.079187.10890 2.27875 行 VAN-IE Log VAN-AE Log CON-IE LogCON-AE Log 1 4.85126 2.74036 6.72016 6.51851 2 3.34242 2.30103 7.12057 5.70757 3 2.54407 2.77815 7.16435 5.98453 行 Onset-IE LogOnset-AE Log 1 5.00217 4.79934 2 4.88649 4.87216 3 4.97081 4.64836 描述統(tǒng)計(jì) Log10CFU/mL 變量 N 平均數(shù)中值Tr平均數(shù)StDevSE平均數(shù) PMX-IE Log3 6.770 6.677 6.770 0.1860.108 PMX-AE Log3 2.576 3.079 2.576 1.6830.971 PMX-B-IE Log 3 7.11217.1089 7.1121 0.0724 0.0418 PMX-B-AE Log 3 2.771 2.279 2.771 1.1920.688 VAN-IE Log3 3.579 3.342 3.579 1.1720.676 VAN-AF Log32.6072.7402.6070.2650.153 CON-IE Log37.0027.1217.0020.2450.141 CON-AE Log36.0705.9856.0700.4120.238 Onset-IE Log 34.9532 4.9708 4.9532 0.0598 0.0345 Onset-AE Log 34.7733 4.7993 4.7733 0.1142 0.0659 微生物學(xué)結(jié)果-完整上皮 單因素方差分析 Log10CFU/mL 對(duì)于計(jì)數(shù)I的方差分析 來(lái)源 DFSS MS F P Rx Corn4 29.162 7.290 24.69 0.000 誤差 102.953 0.295 總計(jì) 1432.115 基于共同StDev的平均數(shù)的個(gè)體95％CI 水平N平均數(shù)StDev----+--------+--------+--------+----- CON 37.00170.2448(----*----) Onset 34.95320.0598 (-----*-----) PMX 36.76990.1864(----*-----) PMX-B 37.11210.0724(----*----) VAN 33.57921.1717 (----*----) -+-----------+---------+--------+---- 共同StDev＝0.5434 3.0 4.5 6.0 7.5 費(fèi)歇爾直接對(duì)比 族概率誤差率＝0.245 個(gè)體概率誤差率＝0.0500 臨界值＝2.228 對(duì)于(列水平平均數(shù))-(行水平平均數(shù))的區(qū)間CON Onset PMX PMX-B Onset1.06003.0370 PMX -0.7567 -2.80521.2203 -0.8282 PMX-B-1.0989 -3.1475-1.33080.8781 -1.17050.6462 VAN 2.4339 0.3854 2.20212.54444.4110 2.3624 4.17914.5214 VAN＜Onset＝PMX＝CON＝PMX-B 微生物學(xué)結(jié)果-完整上皮 鄧肯多重比較檢驗(yàn) Log10CFU/mL 行#組/水平 平均等級(jí)C.I.重疊 1 VAN-IE Log 2.0000 2， 2 Onset-IE L 5.0000 1， 3 PMX-IE Log 8.3333 4，5，P＝0.05 4 CON-IE Log 12.0000 3，5， 5 PMX-B-IE L 12.6667 3，4， VAN＝Onset＜PMX＝CON＝PMX-B 微生物學(xué)結(jié)果-磨除上皮 單因素方差分析 Log10CFU/mL 計(jì)數(shù)A的方差分析 來(lái)源DFSS MS F P Rx Corn 4 30.226 7.556 8.38 0.003 誤差109.013 0.901 總計(jì)1439.238 基于共同StDev的平均數(shù)的個(gè)體95％CI 水平 N平均數(shù)StDev----+--------+--------+--------+----- CON 36.07020.4122(----*----) Onset34.77330.1142 (----*----) PMX 32.57581.6827 (----*----) PMX-B32.77071.1923(----*----) VAN 32.60650.2652 (----*----)----+--------+--------+--------+----- 共同StDev＝0.9493 2.0 4.0 6.0 8.0 費(fèi)歇爾直接對(duì)比 族概率誤差率＝0.245 個(gè)體概率誤差率＝0.0500 臨界值＝2.228 對(duì)于(列水平平均數(shù))-(行水平平均數(shù))的區(qū)間 CON OnsetPMXPMX-B Onset -0.4301 3.0239 PMX 1.7673 0.4704 5.2214 3.9244 PMX-B 1.57250.2756-1.9219 5.02653.72961.5321 VAN1.73670.4398-1.7577-1.5628 5.19073.89381.6963 1.8912 VAN＝PMX＝PMX-B＜Onset＝CON 微生物學(xué)結(jié)果-磨除上皮 鄧肯多重比較檢驗(yàn) Log10CFU/mL 行# 組/水平 平均等級(jí)C.I.重疊 1 PMX-B-AE L 4.6667 2，3，4， 2 VAN-AE Log 5.0000 1，3，4，P＝0.05 3 PMX-AE Log 5.3333 1，2，4， 4 Onset-AE L 11.0000 1，2，3，5， 5 CON-AE Log 14.0000 4， PMX-B＝VAN＝PMX＜CON； 所有組＝Onset 微生物學(xué)結(jié)果-完整上皮與磨去上皮比較 兩樣品T檢驗(yàn)和置信區(qū)間-PMX 對(duì)于PMX-IE Log對(duì)PMX-AE Log的兩樣品T N平均數(shù)StDevSE平均數(shù) PMX-IE L36.770 0.1860.11 PMX-AE L32.58 1.68 0.97 mu PMX-IE L-mu PMX-AE L(-0.01，8.40)的95％CI T-檢驗(yàn)mu PMX-IE L＝mu PMX-AE L(相對(duì)not＝)T＝4.29 P＝0.050DF＝2 磨除上皮＜完整上皮 兩樣品T檢驗(yàn)和置信區(qū)間-PMX-B 對(duì)于PMX-B-IE Log對(duì)PMX-B-AE Log的兩樣品T N平均數(shù)StDevSE平均數(shù) PMX-B-IE37.11210.0724 0.042 PMX-B-AE32.77 1.19 0.69 mu PMX-B-IE-mu PMX-B-AE(1.374，7.31)的95％CI T-檢驗(yàn)mu PMX-B-IE＝mu PMX-B-AE(對(duì)not＝)T＝6.29 P＝0.024DF＝2 磨除上皮＜完整上皮 兩樣品T檢驗(yàn)和置信區(qū)間-VAN 對(duì)于VAN-IE Log對(duì)VAN-AE Log的兩樣品T N平均數(shù) StDev SE平均數(shù) VAN-IE L33.581.170.68 VAN-AE L32.607 0.265 0.15 mu VAN-IE L-mu VAN-AE L(-2.01，3.96)的95％CI T-檢驗(yàn)mu VAN-IE L＝mu VAN-AE L(相對(duì)not＝)T＝1.40 P＝0.30NS DF＝2 兩樣品T檢驗(yàn)和置信區(qū)間-CON 對(duì)于CON-IE Log對(duì)CON-AE Log的兩樣品T N平均數(shù)StDevSE平均數(shù) CON-IE L37.002 0.2450.14 CON-AE L36.070 0.4120.24 mu CON-IE L-mu CON-AE L(0.05，1.81)的95％CI T-檢驗(yàn)mu CON-IE L＝mu CON-AE L(對(duì)not＝)T＝3.37 P＝0.044DF＝3 磨除上皮＜完整上皮 兩樣品T檢驗(yàn)和置信區(qū)間-Onset 對(duì)于Onset-IE Log對(duì)Onset-AE Log的兩樣品T N平均數(shù)StDevSE平均數(shù) Onset-IE34.95320.0598 0.035 Onset-AE34.773 0.1140.066 mu Onset-IE-mu Onset-AE(-0.057，0.417)的95％CI T-檢驗(yàn)mu Onset-IE＝mu Onset-AE(相對(duì)not＝)T＝2.42 P＝0.094NSDF＝3 微生物學(xué)結(jié)果-0.25％低聚物2w/o BAK相對(duì)于w/BAK-完整上皮 兩樣品T-檢驗(yàn)和置信區(qū)間-PMX-IE對(duì)PMX-B-IE PMX-IE Log對(duì)PMX-B-IE Log的兩樣品T N平均數(shù)StDevSE平均數(shù) PMX-IE L36.770 0.1860.11 PMX-B-IE37.11210.0724 0.042 mu PMX-IE L-mu PMX-B-IE(-0.84，0.155)的95％CI T-檢驗(yàn)mu PMX-IE L＝mu PMX-B-IE(相對(duì)not＝)T＝-2.96 P＝0.097NS DF＝2 微生物學(xué)結(jié)果-0.25％低聚物2w/o BAK相對(duì)于w/BAK-磨除上皮 兩樣品T-檢驗(yàn)和置信區(qū)間-PMX-AE對(duì)PMX-B-AE PMX-AE Log對(duì)PMX-B-AE Log的兩樣品T N平均數(shù)StDevSE平均數(shù) PMX-AE L32.58 1.68 0.97 PMX-B-AE32.77 1.19 0.69 mu PMX-AE L-mu PMX-B-AE(-3.98，3.59)的95％CI T-檢驗(yàn)mu PMX-AE L＝mu PMX-B-AE(相對(duì)not＝)T＝-0.16 P＝0.88NS DF＝3 微生物學(xué)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)比較總結(jié) ＜＝顯著少于菌落計(jì)數(shù) 磨除上皮對(duì)每一測(cè)試溶液或初始對(duì)照物的效能的影響 PMX 磨除上皮＜完整上皮 PMX-B 磨除上皮＜完整上皮 萬(wàn)古霉素磨除上皮＝完整上皮 鹽水對(duì)照磨除上皮＜完整上皮 療法初始對(duì)照物 磨除上皮＝完整上皮 測(cè)試溶液對(duì)具有完整上皮的角膜的影響 PMX＝PMX-B PMX＝鹽水對(duì)照物 PMX-B＝鹽水對(duì)照物 萬(wàn)古霉素＜鹽水對(duì)照物 萬(wàn)古霉素＜PMX 萬(wàn)古霉素＜PMX-B 測(cè)試溶液對(duì)磨去上皮的角膜的影響 PMX＜鹽水對(duì)照物 PMX-B＜鹽水對(duì)照物 PMX-B＝PMX 萬(wàn)古霉素＜鹽水對(duì)照物 PMX＝萬(wàn)古霉素 PMX-B＝萬(wàn)古霉素 BAK對(duì)0.25％低聚物2在具有完整上皮的角膜上的影響 PMX＝PMX-B BAK對(duì)0.25％低聚物2在磨除上皮的角膜上的影響 PMX＝PMX-B 結(jié)果總結(jié) 0.25％低聚物2(PMX)和含0.005％苯扎氯銨(BAK)的0.25％低聚物2(PMX-2)在NZW兔子角膜炎模型中僅僅當(dāng)角膜上皮從角膜除去時(shí)降低氟喹啉酮-抗藥性的、甲氧西林-抗藥性的金黃色葡萄球菌菌落數(shù)量是有效的。對(duì)于完整角膜上皮或磨去角膜上皮，在NZW兔子角膜炎模型中0.25％低聚物2(PMX)和含0.005％苯扎氯銨(BAK)的0.25％低聚物2(PMX-2)之間在氟喹啉酮-抗藥性的、甲氧西林-抗藥性的金黃色葡萄球菌菌落計(jì)數(shù)方面沒有差異。在NZW兔子角膜炎模型中僅僅當(dāng)角膜上皮從角膜除去時(shí)，0.25％低聚物2(PMX)和含0.005％苯扎氯銨(BAK)的0.25％低聚物2(PMX-2)在降低氟喹啉酮-抗藥性的金黃色葡萄球菌菌落數(shù)、甲氧西林-抗藥性的金黃色葡萄球菌菌落數(shù)方面與5％萬(wàn)古霉素效果一樣。0.25％低聚物2(PMX)和含0.005％苯扎氯銨(BAK)的0.25％低聚物2(PMX-2)誘導(dǎo)毒性，根據(jù)更高總眼科得分的放大，比通過(guò)具有完整角膜上皮細(xì)胞的眼睛中用鹽水和萬(wàn)古霉素處理眼睛進(jìn)行比較，比5％萬(wàn)古霉素更差。
仿生低聚物2在降低NZW兔子角膜炎模型中氟喹啉酮-抗藥性的、甲氧西林-抗藥性的金黃色葡萄球菌菌落數(shù)量方面是有效的。該結(jié)果是采用比先前研究(1％和0.5％)更低的濃度(0.25％)實(shí)現(xiàn)的。正如在先前的研究中，低聚物2在降低氟喹啉酮-抗藥性的、甲氧西林-抗藥性的金黃色葡萄球菌菌落數(shù)量方面僅僅在除去角膜上皮時(shí)才是有效的。加入0.005％苯扎氯銨(BAK)并沒有輔助0.25％低聚物2滲透通過(guò)完整角膜上皮而到達(dá)角膜基質(zhì)中的感染部位。在本研究中，與5％萬(wàn)古霉素和鹽水治療的完整角膜上皮對(duì)照相比，0.25％低聚物2(PMX)和含0.005％苯扎氯銨(BAK)的0.25％低聚物2(PMX-2)在具有完整角膜上皮的感染的兔子眼中誘導(dǎo)了更大的毒性。正如在先前的研究中所隱含表明那樣，應(yīng)該考慮采用更低濃度的低聚物2和/或不同制劑進(jìn)行另外的研究，以降低其毒性，而同時(shí)保持其在氟喹啉酮-抗藥性的，甲氧西林-抗藥性的金黃色葡萄球菌NZW兔子角膜炎模型中的效能。
實(shí)施例11Ker-3 以下實(shí)驗(yàn)的一個(gè)目的是確定在有和無(wú)200μM金合歡醇情況下的0.25％低聚物4和200μM金合歡醇在治療有或沒有完整角膜上皮的NZW兔子角膜炎模型中氟喹啉酮-抗藥性的、甲氧西林-抗藥性的金黃色葡萄球菌感染方面的效能。200μM金合歡醇的加入是試圖提高0.25％低聚物4的效能和通過(guò)角膜上皮的滲透力。
15只兔子是從Myrtles’Rabbitry，Thompson Station，TN接收的。氟喹啉酮-抗藥性的、甲氧西林-抗藥性的(MRSA)金黃色葡萄球菌(K950)的臨床分離物在5％綿羊血瓊脂上次培養(yǎng)并在37℃下于6％CO2中培養(yǎng)過(guò)夜。次日上午，MRSA菌株懸浮于無(wú)菌胰酪胨大豆肉湯中直至0.5馬克法蘭氏濁度標(biāo)準(zhǔn)，其含有約5×108CFU/mL的細(xì)菌。采用Beckman DU-70分光光度計(jì)在650nm處測(cè)定懸浮物的吸光度。0.07的OD讀數(shù)對(duì)應(yīng)于5×108cfu/mL細(xì)菌濃度。該濃度在無(wú)菌胰酪胨大豆肉湯中大致稀釋而提供25μL中約1000(1.0×103)CFU/眼的接種體。對(duì)該接種體進(jìn)行菌落計(jì)數(shù)而測(cè)定實(shí)際接種的CFU。在左眼中用氯胺酮和甲苯噻嗪進(jìn)行全身麻醉和用丙美卡因局部麻醉之后并在左眼細(xì)菌接種之前，采用Amoils上皮洗滌器中間除去角膜上皮6mm的區(qū)域。對(duì)右眼什么也不做。然后對(duì)15只兔子雙眼中用25μL約103cfu/眼的細(xì)菌濃度的細(xì)菌稀釋物進(jìn)行角膜基接種。左眼的細(xì)菌接種在由Amoils上皮洗滌器產(chǎn)生的上皮缺失下直接進(jìn)行。在左角膜中去除上皮是為了與具有完整上皮的右角膜相比較時(shí)確定這層角膜是否是低聚物2滲透的障礙。對(duì)接種體進(jìn)行菌落計(jì)數(shù)而測(cè)定實(shí)際接種的CFU。兔子立即以1.5mg/kg酮洛芬肌肉注射形式進(jìn)行痛覺缺失處理。4h之后，15只兔子分成4個(gè)治療組和一個(gè)在治療開始時(shí)就宰殺的不治療對(duì)照組。治療組的每只兔子雙眼都用一種37μL PMX溶液或?qū)φ整}水眼滴劑進(jìn)行滴注治療。
分組 治療時(shí)間計(jì)劃為每15min一次，實(shí)施5h(共21次劑量)。在組V中的3只兔子4h PI宰殺，從角膜移除9.5mm大的扣形物。這些都放置于1mL PBS中而保持于冰上。角膜扣形物在冰上采用電動(dòng)均質(zhì)器進(jìn)行25s均質(zhì)化。均質(zhì)化后，采用5％綿羊血瓊脂孔板對(duì)均質(zhì)化物進(jìn)行菌落計(jì)數(shù)而確定療法開始時(shí)角膜中所含細(xì)菌的數(shù)目。療法過(guò)程完成之后，對(duì)眼睛進(jìn)行感染的臨床體征檢測(cè)。最后的治療之后的1h，宰殺所治療的兔子(組I-IV)，從角膜移除9.5mm大的扣形物。這些都放置于1mL PBS中而保持于冰上。角膜扣形物在冰上采用電動(dòng)均質(zhì)器進(jìn)行25s均質(zhì)化。均質(zhì)化后，采用5％綿羊血瓊脂孔板對(duì)均質(zhì)化物進(jìn)行菌落計(jì)數(shù)而確定治療之后角膜中所含細(xì)菌的數(shù)目。第二日上午，孔板計(jì)數(shù)而確定每一角膜金黃色葡萄球菌CFU/眼的數(shù)目。
制劑1)0.25％低聚物2(PMX)低聚物2粉末的樣品管G1在4℃下儲(chǔ)存至使用。在使用之時(shí)，從冰箱中取出樣品管并加入3.28mL S1(無(wú)菌注射水)，渦旋振蕩直至固體完全溶解。然后加入3.28mL S2(2×TBS)并渦旋振蕩10s。該溶液標(biāo)示為PMX。37μL眼滴劑以多分散模式采用Rainin EDP電子微量分注裝置灌輸；2)含200μM金合歡醇的0.25％低聚物2(P+F)低聚物2粉末的樣品管G2在4℃下儲(chǔ)存至使用。在使用之時(shí)，從冰箱中取出樣品管并加入3.33mL S1(無(wú)菌注射水)，渦旋振蕩直至固體完全溶解。然后，加入3.33mL S3(400μM金合歡醇+2％丙二醇在2×TBS中)并渦旋振蕩10s。該溶液標(biāo)示為P+F。37μL眼滴劑以多分散模式采用Rainin EDP電子微量分注裝置灌輸；3)200μM金合歡醇(FARN)裝有約8mL 200μM金合歡醇在1％丙二醇(PG)和TBS中的溶液的樣品管G3在4℃下儲(chǔ)存至使用。該溶液標(biāo)示為FARN。37μL眼滴劑以多分散模式采用Rainin EDP電子微量分注裝置灌輸；4)對(duì)照(Tris-緩沖鹽水，CON)裝有約8mL Tris-緩沖鹽水(10mM TRIS，150mM NaCl，pH＝7.4)的樣品管G4在4℃下儲(chǔ)存至使用。該溶液標(biāo)示為CON。37μL眼滴劑以多分散模式采用Rainin EDP電子微量分注裝置灌輸。
IACUC方案#0701145-1“仿生藥劑作為局部施用眼科抗生素的體內(nèi)評(píng)價(jià)”。
氟喹啉酮-抗藥性的，甲氧西林-抗藥性的金黃色葡萄球菌菌株 K950的MIC表征 抗生素MIC[μg/mL](最低抑制濃度) 低聚物4 0.5μg/mL 滴注時(shí)間表 滴注# 時(shí)間 滴注之日時(shí)刻 1 09:30 2 :15 9:45 3 :30 10:00 4 :45 10:15 5 1:00 10:30 6 1:15 10:45 7 1:30 11:00 8 1:45 11:15 9 2:00 11:30 102:15 11:45 112:30 12:00 122:45 12:15 133:00 12:30 143:15 12:45 153:30 1:00 163:451:15 174:001:30 184:151:45 194:302:00 204:452:15 215:002:30 在最后滴注之后1h(3:30)宰殺兔子。
縮寫詞的定義 PMX-IE對(duì)于完整上皮的0.25％低聚物4 PMX-AE對(duì)于磨除上皮的0.25％低聚物4 P+F-IE對(duì)于完整上皮的0.25％低聚物4+200μM金合歡醇 P+F-AE對(duì)于磨除上皮的0.25％低聚物4+200μM金合歡醇 FARN-IE 對(duì)于完整上皮的200μM金合歡醇 FARN-AE 對(duì)于磨除上皮的200μM金合歡醇 CON-AE對(duì)于磨除上皮的Tris-緩沖鹽水對(duì)照物 CON-IE對(duì)于完整上皮的Tris-緩沖鹽水對(duì)照物 臨床評(píng)價(jià)-結(jié)果 等級(jí)0＝正常；0.5＝痕量；1.0＝輕微；1.5＝輕微/中度；2.0＝中度；2.5＝中度/嚴(yán)重；3.0＝嚴(yán)重 臨床評(píng)價(jià)-統(tǒng)計(jì) 描述統(tǒng)計(jì) 總眼科得分 總計(jì) 變量計(jì)數(shù)平均數(shù)SE平均數(shù)StDev最小值中值最大值 PMX-IE得分 3 10.1670.928 1.6079.000 9.500 12.000 PMX-AE得分 3 9.833 0.601 1.0419.000 9.500 11.000 P+F-IE得分 3 9.33 1.422.47 6.50 10.50 11.00 P+F-AE得分 3 9.833 0.667 1.1558.500 10.500 10.500 FARN-IE得分 3 8.500 0.764 1.3237.000 9.000 9.500 FARN-AE得分 3 8.83 1.091.89 7.50 8.0011.00 CON-IE得分 3 7.333 0.833 1.4436.500 6.500 9.000 CON-AE得分 3 8.00 1.001.73 6.00 9.009.00 鄧肯多重比較檢驗(yàn)總得分 行# 組/水平 平均等級(jí) C.I.重疊 1 CON-IE Sco 5.8333 2，3，4，5，6，7，8， 2 CON-AE Sco 8.0000 1，3，4，5，6，7，8， 3 FARN-IE Sc 10.8333 1，2，4，5，6，7，8， 4 FARN-AE Sc 11.6667 1，2，3，5，6，7，8，P＝0.05 5 P+F-IE Sco 14.6667 1，2，3，4，6，7，8， 6 P+F-AE Sco 15.3333 1，2，3，4，5，7，8， 7 PMX-AE Sco 16.5000 1，2，3，4，5，6，8， 8 PMX-IE Sco 17.1667 1，2，3，4，5，6，7， 所有組之間沒有差異 微生物學(xué)結(jié)果 接種體＝1098CFU/角膜 數(shù)據(jù)陳列CFU/mL 行 PMX-IE PMX-AE P+F-IE P+F-AE FARN-IE FARN-AE CON-IE CON-AE 1 1650000 0 50 950045200000 7750000 115000000 30500 2 1250012500 13600000 50 18600000 6650000 253000000 69000000 3 92000350 5200000 805021400000 8250000 15000000 176000000 行Onset-IE Onset-AE 1 75000118000 2 5900061000 355500 2500 數(shù)據(jù)陳列 Log10CFU/mL 行 PMX-IE Log PMX-AELog P+F-IE Log P+F-AE Log FARN-IE Log FARN-AE Log 16.21748 0.000001.69897 3.97772 7.65514 6.88930 24.09691 4.096917.13354 1.69897 7.26951 6.82282 34.96379 2.544076.71600 3.90580 7.33041 6.91645 Onset-IE Onset-AE 行 CON-IE Log CON-AE Log Log Log 1 8.06070 4.48430 4.87506 5.07188 2 8.40312 7.83885 4.77085 4.78533 3 7.17609 8.24551 4.74429 3.39794 描述統(tǒng)計(jì) 總眼科得分 總計(jì) 變量 計(jì)數(shù) 平均數(shù) SE平均數(shù) StDev 最小值 中值 最大值 PMX-IE Log 3 5.093 0.616 1.066 4.097 4.964 6.217 PMX-AE Log 3 2.211.19 2.07 0.002.54 4.10 P+F-IE Log 3 5.181.75 3.02 1.706.72 7.13 P+F-AE Log 3 3.194 0.748 1.295 1.699 3.906 3.978 FARN-IE Log 3 7.418 0.120 0.207 7.270 7.330 7.655 FARN-AE Log 3 6.8762 0.02780.0482 6.8228 6.8893 6.9165 CON-IE Log 3 7.880 0.366 0.633 7.176 8.061 8.403 CON-AE Log 3 6.861.19 2.06 4.487.84 8.25 Onset-IE Log 3 4.7967 0.03990.0691 4.7443 4.7709 4.8751 Onset-AE Log 3 4.418 0.517 0.895 3.398 4.785 5.072 微生物學(xué)結(jié)果-完整上皮 采用鄧肯多重比較檢驗(yàn)的Kruskal-Wallis ANOVA-Log10CFU/mL 行#組/水平 平均等級(jí)C.I.重疊 1 Onset-IE L 4.0000 2，3， 2 PMX-IE Log 5.0000 1，3， 3 P+F-IE Log 6.0000 1，2，P＝0.05 4 FARN-IE Lo 12.0000 5， 5 CON-IE Log 13.0000 4， ONSET＝PMX＝P+F＜FARN＝CON 微生物學(xué)結(jié)果-磨除上皮 采用鄧肯多重比較檢驗(yàn)的Kruskal-Wallis ANOVA——Log10CFU/mL 行#組/水平 平均等級(jí)C.I.重疊 1 PMX-AE Log3.6667 2，3， 2 P+F-AE Log4.3333 1，3， 3 Onset-AE L7.6667 1，2，P＝0.05 4 FARN-AE Lo12.0000 5， 5 CON-AE Log12.3333 4， PMX＝P+F＝ONSET＜FARN＝CON 微生物學(xué)結(jié)果-0.25％低聚物4w/o FARN相對(duì)w/FARN-完整上皮 曼-惠特尼檢驗(yàn)和CIPMX-IE Log，P+F-IE Log N中值 PMX-IE Log34.964 P+F-IE Log36.716 ETA1-ETA2點(diǎn)估計(jì)值為-0.916 ETA1-ETA2的91.9百分?jǐn)?shù)CI為(-3.034，4.518) W＝9.0 ETA1＝ETA2相對(duì)ETA1 not＝ETA2的檢驗(yàn)在0.6625NS處是顯著的 微生物學(xué)結(jié)果-0.25％低聚物4w/o FARN相對(duì)w/FARN-磨除上皮 曼-惠特尼檢驗(yàn)和CIPMX-AE Log，P+F-AE Log N中值 PMX-AE Log 32.544 P+F-AE Log 33.906 ETA1-ETA2點(diǎn)估計(jì)值為-1.362 ETA1-ETA2的91.9百分?jǐn)?shù)CI為(-3.977，2.399) W＝10.0 ETA1＝ETA2相對(duì)ETA1 not＝ETA2的檢驗(yàn)在1.0000NS處是顯著的 微生物學(xué)結(jié)果-完整上皮相對(duì)于磨除上皮 曼-惠特尼檢驗(yàn)和CIPMX-IE Log，PMX-AE LogN中值 PMX-IE Log 34.964 PMX-AE Log 32.544 ETA1-ETA2點(diǎn)估計(jì)值為2.420 ETA1-ETA2的91.9百分?jǐn)?shù)CI為(0.001，6.218) W＝14.5 ETA1＝ETA2相對(duì)ETA1 not＝ETA2的檢驗(yàn)在0.1266處是顯著的 該檢驗(yàn)在0.1212NS處是顯著的(已對(duì)結(jié)調(diào)整) 曼-惠特尼檢驗(yàn)和CIP+F-IE Log，P+F-AE Log N中值 P+F-IE Log36.716 P+F-AE Log33.906 ETA1-ETA2點(diǎn)估計(jì)值為2.810 ETA1-ETA2的91.9百分?jǐn)?shù)CI為(-2.277，5.436) W＝12.5 ETA1＝ETA2相對(duì)ETA1 not＝ETA2的檢驗(yàn)在0.5127處是顯著的 該檢驗(yàn)在0.5066NS處是顯著的(已對(duì)結(jié)調(diào)整) 曼-惠特尼檢驗(yàn)和CIFARN-IE Log，F(xiàn)ARN-AE Log N中值 FARN-IE Log37.3304 FARN-AE Log36.8893 ETA1-ETA2點(diǎn)估計(jì)值為0.4467 ETA1-ETA2的91.9百分?jǐn)?shù)CI為(0.3532，0.8323) W＝15.0 ETA1＝ETA2相對(duì)ETA1 not＝ETA2的檢驗(yàn)在0.0809NS處是顯著的 曼-惠特尼檢驗(yàn)和CICON-IE Log，CON-AE Log N中值 CON-IE Log38.061 CON-AE Log37.839 ETA1-ETA2點(diǎn)估計(jì)值為0.222 ETA1-ETA2的91.9百分?jǐn)?shù)CI為(-1.070，3.917) W＝12.0 ETA1＝ETA2相對(duì)ETA1 not＝ETA2的檢驗(yàn)在0.6625NS處是顯著的 曼-惠特尼檢驗(yàn)和CIOnset-IE Log，Onset-AE Log N中值 Onset-IE Log34.771 Onset-AE Log34.785 ETA1-ETA2點(diǎn)估計(jì)值為-0.015 ETA1-ETA2的91.9百分?jǐn)?shù)CI為(-0.328，1.477) W＝10.0 ETA1＝ETA2相對(duì)ETA1 not＝ETA2的檢驗(yàn)在1.0000NS處是顯著的 微生物學(xué)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)比較總結(jié) ＜＝顯著少于菌落計(jì)數(shù) 磨除上皮對(duì)每一測(cè)試溶液或初始對(duì)照物效能的影響 PMX 磨除上皮＝完整上皮 P+F 磨除上皮＝完整上皮 FARN 磨除上皮＝完整上皮 鹽水對(duì)照物 磨除上皮＝完整上皮 療法初始對(duì)照物 磨除上皮＝完整上皮 測(cè)試溶液對(duì)具有完整上皮的角膜的影響 ONSET＝PMX＝P+F＜FARN＝CON 測(cè)試溶液對(duì)磨去上皮的角膜的影響 PMX＝P+F＝ONSET＜FARN＝CON 金合歡醇對(duì)0.25％低聚物4在具有完整上皮的角膜的影響 PMX＝P+F 金合歡醇對(duì)0.25％低聚物4在磨除上皮的角膜的影響 PMX＝P+F 結(jié)果總結(jié) 0.25％低聚物4(PMX)和含200mM金合歡醇的0.25％低聚物4(P+F)在NZW兔子角膜炎模型中當(dāng)角膜上皮完整或從角膜除去時(shí)降低氟喹啉酮-抗藥性的、甲氧西林-抗藥性的金黃色葡萄球菌菌落數(shù)量都是有效的。當(dāng)角膜上皮完整或從角膜磨去時(shí)，在NZW兔子角膜炎模型中與療法初始對(duì)照物相比較，0.25％低聚物4(PMX)和含200mM金合歡醇的0.25％低聚物4(P+F)之間在降低氟喹啉酮-抗藥性的、甲氧西林-抗藥性的金黃色葡萄球菌菌落數(shù)量方面都是無(wú)效的。當(dāng)角膜上皮完整或從角膜磨去時(shí)，在NZW兔子角膜炎模型中，0.25％低聚物4(PMX)和含200mM金合歡醇的0.25％低聚物4(P+F)之間在降低氟喹啉酮-抗藥性的、甲氧西林-抗藥性的金黃色葡萄球菌菌落數(shù)量方面沒有差異。在NZW兔子角膜炎模型中，與鹽水對(duì)照物相比，單獨(dú)的200mM金合歡醇在降低氟喹啉酮-抗藥性的金黃色葡萄球菌菌落數(shù)、甲氧西林-抗藥性的金黃色葡萄球菌菌落數(shù)方面是無(wú)效的。單獨(dú)的0.25％低聚物4(PMX)和含200mM金合歡醇的0.25％低聚物4(P+F)以及200mM金合歡醇，與完整或磨去角膜上皮的眼睛中用鹽水處理眼睛相比，不會(huì)誘導(dǎo)統(tǒng)計(jì)上更大毒性(根據(jù)更高總眼科得分放大)。
仿生低聚物4單獨(dú)或聯(lián)合200mM金合歡醇時(shí)，與鹽水對(duì)照物相比，在降低NZW兔子角膜炎模型中氟喹啉酮-抗藥性的、甲氧西林-抗藥性的金黃色葡萄球菌菌落數(shù)量方面是有效的。然而，無(wú)論角膜上皮是否完整或從角膜除去，與在氟喹啉酮-抗藥性的、甲氧西林-抗藥性的金黃色葡萄球菌NZW兔子角膜炎模型中表示該化合物并未顯著降低療法之初存在的細(xì)菌載荷的療法初始對(duì)照物相比，低聚物4單獨(dú)或聯(lián)合200mM金合歡醇在降低氟喹啉酮-抗藥性的、甲氧西林-抗藥性的金黃色葡萄球菌菌落數(shù)量方面不是有效的。加入200mM金合歡醇并沒有顯示出輔助0.25％低聚物4滲透通過(guò)完整角膜上皮而到達(dá)角膜基質(zhì)中的感染部位，也沒有增強(qiáng)其在氟喹啉酮-抗藥性的、甲氧西林-抗藥性的金黃色葡萄球菌NZW兔子角膜炎模型中的抗菌效能。在本研究中，與在氟喹啉酮-抗藥性的、甲氧西林-抗藥性的金黃色葡萄球菌NZW兔子角膜炎模型中鹽水處理對(duì)照物相比，低聚物4單獨(dú)或聯(lián)合200mM金合歡醇并未在感染的兔子眼中誘導(dǎo)顯著更大的毒性。本研究的結(jié)果基本上重現(xiàn)了先前研究中所獲得的那些結(jié)果。
實(shí)施例12Ker-4 縮寫詞的定義 PMX-IE對(duì)于完整上皮的0.25％低聚物4 PMX-AE對(duì)于磨除上皮的0.25％低聚物4 P+F-IE對(duì)于完整上皮的0.25％低聚物4+200μM金合歡醇 P+F-AE對(duì)于磨除上皮的0.25％低聚物4+200μM金合歡醇 FARN-IE 對(duì)于完整上皮的200μM金合歡醇 FARN-AE 對(duì)于磨除上皮的200μM金合歡醇 CON-AE對(duì)于磨除上皮的Tris-緩沖鹽水對(duì)照物 CON-IE對(duì)于完整上皮的Tris-緩沖鹽水對(duì)照物 臨床評(píng)價(jià)-統(tǒng)計(jì) 數(shù)據(jù)陳列 總眼科得分 行 PMX-IE PMX-AE P+F-IE P+F-AE FARN-IE FARN-AECON-IECON-AE 1 6.5 9.5 13.09.5 10.0 11.0 9.5 10.0 2 13.010.58.0 8.5 10.0 8.511.0 14.0 Ker-3 3 16.512.012.510.08.5 8.59.5 10.5 4 12.011.06.5 8.5 9.0 11.0 6.5 6.0 5 9.09.510.510.57.07.56.59.0 Ker-4 6 9.59.011.010.59.58.09.09.0 描述統(tǒng)計(jì) 總眼科得分 總計(jì) 變量計(jì)數(shù) 平均數(shù) SE平均數(shù) StDev 最小值 中值 最大值 PMX-IE得分 6 11.08 1.43 3.51 6.5010.75 16.50 PMX-AE得分 6 10.250 0.461 1.129 9.000 10.000 12.000 P+F-IE得分 6 10.25 1.04 2.54 6.5010.75 13.00 P+F-AE得分 6 9.583 0.375 0.917 8.500 9.750 10.500 FARN-IE得分 6 9.000 0.465 1.140 7.000 9.250 10.000 FARN-AE得分 6 9.083 0.625 1.530 7.500 8.500 11.000 CON-IE得分 6 8.667 0.738 1.807 6.500 9.250 11.000 CON-AE得分 6 9.751.06 2.60 6.009.50 14.00 鄧肯多重比較檢驗(yàn) 總得分 行#組/水平 平均等級(jí) C.I.重疊 1 CON-IE Sco 18.5833 2，3，4，5，6，7，8， 2 FARN-AE Sc 19.5833 1，3，4，5，6，7，8， 3 FARN-IE Sc 19.7500 1，2，4，5，6，7，8， 4 P+F-AE Sco 24.2500 1，2，3，5，6，7，8，P＝0.05 5 CON-AE Sco 24.4167 1，2，3，4，6，7，8， 6 P+F-IE Sco 29.0833 1，2，3，4，5，7，8， 7 PMX-IE Sco 30.1667 1，2，3，4，5，6，8， 8 PMX-AE Sco 30.1667 1，2，3，4，5，6，7， 所有組織之間沒有差別 微生物學(xué)結(jié)果 數(shù)據(jù)陳列 CFU/mL 行 PMX-IE PMX-AE P+F-IEP+F-AE FARN-IE FARN-AE 1 00 11950000 255 15200000 7500000 2 16750000 0 4150001100000 18150000 1285000 Ker-3 3 5800000 995000 16650000 3550030100000 1400000 4 1650000 0 509500 45200000 7750000 5 1250012500 13600000 50 18600000 6650000 Ker-4 6 92000350 5200000 8050 21400000 8250000 行 CON-IE CON-AEOnset-IE Onset-AE 1 467000000 1650000 15000 1635000 2 221500000 23500000 107000130000 PMX-Ker-3 3 202000000 5400000 132500133000 4 115000000 30500 75000 118000 5 253000000 69000000 59000 61000 PMX-Ker-4 6 15000000 176000000 55500 2500 數(shù)據(jù)陳列Log10CFU/mL 行 PMX-IE Log PMX-AE Log P+F-IE Log P+F-AE Log FARN-IE Log FARN-AE Log 1 0.00000 0.00000 7.07737 2.40654 7.18184 6.87506 2 7.22401 0.00000 5.61805 6.04139 7.25888 6.10890 K-3 3 6.76343 5.99782 7.22141 4.55023 7.47857 6.14613 4 6.21748 0.00000 1.69897 3.97772 7.65514 6.88930 5 4.09691 4.09691 7.13354 1.69897 7.26951 6.82282 K-4 6 4.96379 2.54407 6.71600 3.90580 7.33041 6.91645 Onset-IE Onset-AE 行 CON-IE Log CON-AE Log LogLog 1 8.66932 6.21748 4.176096.21352 2 8.34537 7.37107 5.029385.11394 PMX-Ker-3 3 8.30535 6.73239 5.122225.12385 4 8.06070 4.48430 4.875065.07188 5 8.40312 7.83885 4.770854.78533 PMX-Ker-4 6 7.17609 8.24551 4.744293.39794 描述統(tǒng)計(jì) Log10CFU/mL 總計(jì) 變量 計(jì)數(shù) 平均數(shù) SE平均數(shù) StDev 最小值 中值 最大值 PMX-IE Log 6 4.881.08 2.66 0.005.59 7.22 PMX-AE Log 6 2.111.04 2.55 0.001.27 6.00 P+F-IE Log 6 5.911 0.876 2.147 1.699 6.897 7.221 P+F-AE Log 6 3.763 0.632 1.548 1.699 3.942 6.041 FARN-IE Log 6 7.3624 0.07120.1744 7.1818 7.3000 7.6551 FARN-AE Log 6 6.626 0.158 0.388 6.109 6.849 6.916 CON-IE Log 6 8.160 0.212 0.520 7.176 8.325 8.669 CON-AE Log 6 6.815 0.554 1.356 4.484 7.052 8.246 Onset-IE Log 6 4.786 0.136 0.333 4.176 4.823 5.122 Onset-AE Log 6 4.951 0.370 0.906 3.398 5.093 6.214 微生物學(xué)結(jié)果-完整上皮 采用鄧肯多重比較檢驗(yàn)的Kruskal-Wallis ANOVA-Log10CFU/mL 行# 組/水平 平均等級(jí) C.I.重疊 1 Onset-IE L 6.83332，3， 2 PMX-IE Log 9.66671，3， 3 P+F-IE Log 12.6667 1，2，P＝0.05 4 FARN-IE Lo 22.1667 5， 5 CON-IE Log 26.1667 4， ONSET＝PMX＝P+F＜FARN＝CON 微生物學(xué)結(jié)果-磨除上皮 采用鄧肯多重比較檢驗(yàn)的Kruskal-Wallis ANOVA-Log10CFU/mL 行# 組/水平 平均等級(jí) C.I.重疊 1 PMX-AE Log 6.5000 2， 2 P+F-AE Log 9.3333 1， 3 Onset-AE L 14.3333P＝0.05 4 FARN-AE Lo 23.50005， 5 CON-AE Log 23.83334， PMX＝P+F＜ONSET＜FARN＝CON 微生物學(xué)結(jié)果-0.25％低聚物4w/o FARN相對(duì)w/FARN-完整上皮 曼-惠特尼檢驗(yàn)和CIPMX-IE Log，P+F-IE Log N中值 PMX-IE Log65.591 P+F-IE Log66.897 ETA1-ETA2點(diǎn)估計(jì)值為-0.757 ETA1-ETA2的95.5百分?jǐn)?shù)CI為(-3.124，1.607) W＝34.0 ETA1＝ETA2相對(duì)ETA1 not＝ETA2的檢驗(yàn)在0.4712NS處是顯著的 微生物學(xué)結(jié)果-0.25％低聚物4w/o FARN相對(duì)w/FARN-磨除上皮 曼-惠特尼檢驗(yàn)和CIPMX-AE Log，P+F-AE Log N中值 PMX-AE Log 61.272 P+F-AE Log 63.942 ETA1-ETA2點(diǎn)估計(jì)值為-1.822 ETA1-ETA2的95.5百分?jǐn)?shù)CI為(-4.549，1.690) W＝32.0 ETA1＝ETA2相對(duì)ETA1 not＝ETA2的檢驗(yàn)在0.2980處是顯著的 該檢驗(yàn)在0.2946NS處是顯著的(已對(duì)結(jié)調(diào)整) 微生物學(xué)結(jié)果-完整上皮相對(duì)于磨去上皮 曼-惠特尼檢驗(yàn)和CIPMX-IE Log，P+F-AE Log N 中值 PMX-IE Log6 5.591 PMX-AE Log6 1.272 ETA1-ETA2點(diǎn)估計(jì)值為3.400 ETA1-ETA2的95.5百分?jǐn)?shù)CI為(0.001，6.764) W＝50.0 ETA1＝ETA2相對(duì)ETA1 not＝ETA2的檢驗(yàn)在0.0927處是顯著的 該檢驗(yàn)在0.0864NS處是顯著的(已對(duì)結(jié)調(diào)整) 曼-惠特尼檢驗(yàn)和CIP+F-IE Log，P+F-AE Log N中值 P+F-IE Log66.897 P+F-AE Log63.942 ETA1-ETA2點(diǎn)估計(jì)值為2.705 ETA1-ETA2的95.5百分?jǐn)?shù)CI為(-0.423，4.727) W＝50.5 ETA1＝ETA2相對(duì)ETA1 not＝ETA2的檢驗(yàn)在0.0782處是顯著的 該檢驗(yàn)在0.0776NS處是顯著的(已對(duì)結(jié)調(diào)整) 曼-惠特尼檢驗(yàn)和CIFARN-IE Log，F(xiàn)ARN-AE Log N中值 FARN-IE Log67.3000 FARN-AE Log66.8489FARN-AE＜FARN-IE ETA1-ETA2點(diǎn)估計(jì)值為0.5964 ETA1-ETA2的95.5百分?jǐn)?shù)CI為(0.3588，1.1843) W＝57.0 ETA1＝ETA2相對(duì)ETA1 not＝ETA2的檢驗(yàn)在0.0051處是顯著的 曼-惠特尼檢驗(yàn)和CICON-IE Log，CON-AE Log N中值 CON-IE Log68.325 CON-AE Log67.052 CON-AE＜CON-IE ETA1-ETA2點(diǎn)估計(jì)值為1.003 ETA1-ETA2的95.5百分?jǐn)?shù)CI為(0.100，2.691) W＝53.0 ETA1＝ETA2相對(duì)ETA1 not＝ETA2的檢驗(yàn)在0.0306處是顯著的 曼-惠特尼檢驗(yàn)和CIOnset-IE Log，Onset-AE Log N中值 Onset-IE Log64.823 Onset-AE Log65.093 ETA1-ETA2點(diǎn)估計(jì)值為-0.218 ETA1-ETA2的95.5百分?jǐn)?shù)CI為(-1.091，0.778) W＝32.0 ETA1＝ETA2相對(duì)ETA1 not＝ETA2的檢驗(yàn)在0.2980NS處是顯著的 微生物學(xué)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)比較總結(jié) ＜＝顯著少于菌落計(jì)數(shù) 磨除上皮對(duì)每一測(cè)試溶液或初始對(duì)照物效能的影響 PMX 磨除上皮＝完整上皮 P+F 磨除上皮＝完整上皮 FARN 磨除上皮＜完整上皮 鹽水對(duì)照物 磨除上皮＜完整上皮 療法初始對(duì)照物 磨除上皮＝完整上皮 測(cè)試溶液對(duì)具有完整上皮的角膜的影響 ONSET＝PMX＝P+F＜FARN＝CON 測(cè)試溶液對(duì)磨除上皮的角膜的影響 PMX＝P+F＜ONSET＜FARN＝CON 金合歡醇對(duì)0.25％低聚物4在具有完整上皮的角膜的影響 PMX＝P+F 金合歡醇對(duì)0.25％低聚物4在磨除上皮的角膜的影響 PMX＝P+F 結(jié)果總結(jié) 0.25％低聚物4(PMX)和含200mM金合歡醇的0.25％低聚物4(P+F)在NZW兔子角膜炎模型中當(dāng)角膜上皮完整或從角膜除去時(shí)降低氟喹啉酮-抗藥性的、甲氧西林-抗藥性的金黃色葡萄球菌菌落數(shù)量都是有效的。當(dāng)角膜上皮磨去時(shí)，在NZW兔子角膜炎模型中與療法初始對(duì)照物相比較，0.25％低聚物4(PMX)和含200mM金合歡醇的0.25％低聚物4(P+F)之間在降低氟喹啉酮-抗藥性的、甲氧西林-抗藥性的金黃色葡萄球菌菌落數(shù)量方面是有效的，但是當(dāng)上皮完整時(shí)卻并不有效。當(dāng)角膜上皮完整或從角膜磨去時(shí)，在NZW兔子角膜炎模型中，0.25％低聚物4(PMX)和含200mM金合歡醇的0.25％低聚物4(P+F)之間在降低氟喹啉酮-抗藥性的、甲氧西林-抗藥性的金黃色葡萄球菌菌落數(shù)量方面沒有差異。在NZW兔子角膜炎模型中，與鹽水對(duì)照物相比，單獨(dú)的200mM金合歡醇在降低氟喹啉酮-抗藥性的、甲氧西林-抗藥性的金黃色葡萄球菌菌落數(shù)方面是無(wú)效的。用單獨(dú)的200mM金合歡醇和鹽水處理的眼睛證實(shí)，在除去角膜上皮的眼中菌落數(shù)量顯著少于具有完整上皮的情況。單獨(dú)的0.25％低聚物4(PMX)和含200mM金合歡醇的0.25％低聚物4(P+F)以及僅200mM金合歡醇，與完整或磨去角膜上皮的眼睛中用鹽水處理眼睛相比，不會(huì)誘導(dǎo)統(tǒng)計(jì)上更大毒性(根據(jù)更高總眼科得分放大)。
仿生低聚物4在降低氟喹啉酮-抗藥性的、甲氧西林-抗藥性的金黃色葡萄球菌NZW兔子角膜炎模型中菌落數(shù)量方面是有效的。低聚物4制劑除去角膜上皮時(shí)是有效的，隱含表明，角膜上皮看起來(lái)是低聚物4向角膜基質(zhì)感染部位滲透的障礙。加入200mM金合歡醇對(duì)促進(jìn)低聚物4滲透通過(guò)完整角膜上皮并無(wú)幫助，也沒有增強(qiáng)其抗菌效能。事實(shí)上，已經(jīng)觀察到產(chǎn)生拮抗作用的趨勢(shì)。單獨(dú)角膜上皮的機(jī)械磨除降低了對(duì)照眼睛中細(xì)菌菌落的數(shù)目。因此，在低聚物4治療的角膜上皮磨去的眼睛中觀察到的較低菌落數(shù)量并無(wú)必要表明藥物效能更高。在該種兔子角膜炎模型中對(duì)于任何制劑沒有觀察到顯著的眼毒性。
現(xiàn)已經(jīng)全面描述了本發(fā)明，對(duì)于本領(lǐng)域那些普通技術(shù)人員而言應(yīng)該理解到，在條件、制劑和其它參數(shù)的廣泛和等同的范圍內(nèi)能夠?qū)嵤┍景l(fā)明，而不會(huì)影響本發(fā)明的范圍或其任何實(shí)施方式。在此引述的所有文獻(xiàn)，例如科技期刊、專利、專利申請(qǐng)和專利公開，以其全文結(jié)合于此作為參考，就如同每一單個(gè)文獻(xiàn)特別地和單個(gè)地指出以其全文內(nèi)容結(jié)合于此作為參考的程度一樣。所引述文獻(xiàn)僅僅提供該文獻(xiàn)首頁(yè)，整個(gè)文獻(xiàn)也是所需的，包括該文獻(xiàn)的其余內(nèi)容。由前面所進(jìn)行的描述對(duì)本發(fā)明實(shí)施的各種修改，除了本文中已經(jīng)描述的那些內(nèi)容，對(duì)于本領(lǐng)域那些技術(shù)人員而言將會(huì)變得顯而易見。這種修改也是預(yù)想涵蓋于附加權(quán)利要求的范圍內(nèi)。2006年12月29日提交的美國(guó)序列號(hào)60/882,800的專利在本文中以其全文引入作為參考。
權(quán)利要求
1.一種眼科組合物，包括有效量的式I的抗微生物低聚物
R1-[-X-A1-Y-X-A2-Y-]m-R2(I)
或其可接受的鹽或溶劑化物，
其中
X是NR8、-N(R8)N(R8)-、O或S；
Y是C＝O、C＝S、O＝S＝O或-C(＝O)C(＝O)-；
R8是氫或烷基；
A1和A2獨(dú)立地是可選取代的亞芳基或可選取代的雜亞芳基，其中A1和A2獨(dú)立地用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)，或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合可選地取代；或
A1是可選取代的亞芳基或可選取代的雜亞芳基，而A2是C3至C8環(huán)烷基或-(CH2)q-，其中q為1至7，其中A1和A2獨(dú)立地用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)，或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合可選地取代；或
A2是可選取代的亞芳基或可選取代的雜亞芳基，而A1是C3至C8環(huán)烷基或-(CH2)q-，其中q為1至7，其中A1和A2獨(dú)立地用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)，或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合可選地取代；
R1是
(i)氫、極性(PL)基團(tuán)或非極性(NPL)基團(tuán)，而R2是-X-A1-Y-R11，其中R11是氫、極性(PL)基團(tuán)或非極性(NPL)基團(tuán)；或
(ii)R1和R2獨(dú)立地是氫、極性(PL)基團(tuán)或非極性(NPL)基團(tuán)；或
(iii)R1和R2一起是單鍵；
NPL是獨(dú)立地選自-B(OR4)2和-(NR3’)q1NPL-UNPL-(CH2)pNPL-(NR3″)q2NPL-R4’的非極性基團(tuán)，其中
R3、R3’和R3″獨(dú)立地選自氫、烷基和烷氧基；
R4和R4’獨(dú)立地選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中任意一個(gè)都可選地被一個(gè)或多個(gè)烷基或鹵素基團(tuán)取代；
UNPL要么不存在，要么選自O(shè)、S、S(＝O)、S(＝O)2、NR3、-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-NR3-、-C(＝O)-NR3-N＝N-、-N＝N-NR3-、-C(＝N-N(R3)2)-、-C(＝NR3)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R3O-、-R3S-、-S-C＝N-和-C(＝O)-NR3-O-，其中含有兩個(gè)化學(xué)非等效端基的基團(tuán)能夠采取兩種可能的定位；
-(CH2)pNPL-亞烷基鏈可選地被一個(gè)或多個(gè)氨基或羥基取代，或者是不飽和的；
pNPL為0至8；
q1NPL和q2NPL獨(dú)立地為0、1或2；
PL是選自鹵素、羥乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、聚氧乙烯基和-(NR5’)q1PL-UPL-(CH2)pPL-(NR5″)q2PL-V的極性基團(tuán)，其中
R5、R5’和R5”獨(dú)立地選自氫、烷基和烷氧基；
UPL要么不存在，要么選自O(shè)、S、S(＝O)、S(＝O)2、NR5、-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-NR5-、-C(＝O)-NR5-N＝N-、-N＝N-NR5-、-C(＝N-N(R5)2)-、-C(＝NR5)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R5O-、-R5S-、-S-C＝N-和-C(＝O)-NR5-O-，其中含有兩個(gè)化學(xué)非等效端基的基團(tuán)能夠采取兩種可能的定位；
V選自硝基、氰基、氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷基氨基、其中p為1至4的-NH(CH2)PNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基(amidino)、胍基、脒基(guanyl)、半卡巴腙、芳基、雜環(huán)基和雜芳基，其中任意一個(gè)都可選地被氨基、鹵素、氰基、硝基、羥基、其中p為1至4的-NH(CH2)PNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基(amidino)、胍基、脒基(guanyl)、氨磺?；?、氨烷氧基、氨烷硫基、低級(jí)酰氨基或芐氧基羰基中的一個(gè)或多個(gè)取代；
-(CH2)pPL-亞烷基鏈可選地用一個(gè)或多個(gè)氨基或羥基取代，或是不飽和的；
pPL為0至8；
q1PL和q2PL獨(dú)立地為0、1或2；和
m為1至約20；
以及一種眼科可接受的賦形劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中
X為NR8；
Y是C＝O；
R8是氫；
A1是可選取代的鄰-、間-或?qū)?亞苯基，而A2是-(CH2)q-，其中q是1，而其中A1和A2之一被一個(gè)或兩個(gè)極性(PL)基團(tuán)取代，A1和A2的另一個(gè)被一個(gè)或兩個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)取代；或者
A2是可選取代的鄰-、間-或?qū)?亞苯基，而A1是-(CH2)q-，其中q是1，而其中A1和A2之一被一個(gè)或兩個(gè)極性(PL)基團(tuán)取代，A1和A2中另一個(gè)被一個(gè)或兩個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)取代；
R1和R2獨(dú)立地是氫、極性(PL)基團(tuán)或非極性(NPL)基團(tuán)；
NPL為-(NR3’)q1NPL-UNPL-(CH2)pNPL-(NR3″)q2NPL-R4’，其中
R4’選自C1-C10烷基、C3-C18支化烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基和C6-C10芳基，其中任意一個(gè)都可選地用一個(gè)或多個(gè)烷基或鹵素基團(tuán)取代；
UNPL要么不存在，要么選自NH、-C(＝O)-、O和S；
-(CH2)pNPL-亞烷基鏈可選地用一個(gè)或多個(gè)氨基取代；
pNPL為0至8；
q1NPL和q2NPL為0；
PL是-(NR5’)q1PL-UPL-(CH2)pPL-(NR5’)q2PL-V，其中
UPL要么不存在，要么選自O(shè)、S、NH和-C(＝O)；
V選自氨基、C1-C6烷基氨基、其中p為1至4的-NH(CH2)PNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基和胍基；
-(CH2)pPL-亞烷基鏈可選地用一個(gè)或多個(gè)氨基取代；
pPL為0至8；
q1PL和q2PL為0；
m為4或5。
3.一種眼科組合物，含有有效量的式II的抗微生物低聚物
R1-[-X-A1-X-Y-A2-Y-]m-R2(II)
或其可接受的鹽或溶劑化物，
其中
X是NR8、O、S、-N(R8)N(R8)-、-N(R8)-(N＝N)-、-(N＝N)-N(R8)-、-C(R7R7’)NR8-、-C(R7R7’)O-或-C(R7R7’)S-；
Y是C＝O、C＝S、O＝S＝O、-C(＝O)C(＝O)-、C(R6R6’)C＝O或C(R6R6’)C＝S；
R8是氫或烷基；
R7和R7’獨(dú)立地為氫或烷基，或者R7和R7’一起構(gòu)成-(CH2)p-，其中p為4至8；
R6和R6’獨(dú)立地為氫或烷基，或者R6和R6’一起構(gòu)成(CH2)2NR12(CH2)2，其中R12是氫、-C(＝N)CH3或C(＝NH)-NH2；
A1和A2獨(dú)立地是可選取代的亞芳基或可選取代的雜亞芳基，其中A1和A2獨(dú)立地用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)，或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合可選地取代；
R1是
(i)氫、極性(PL)基團(tuán)或非極性(NPL)基團(tuán)，而R2是-X-A1-X-R1，其中A1如以上定義，并可選地用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)，或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合取代；或
(ii)氫、極性(PL)基團(tuán)或非極性(NPL)基團(tuán)；而R2是-X-A’-X-R1，其中A’是芳基或雜芳基，且可選地用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)，或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合取代；
(iii)-Y-A2-Y-R2，而R2是氫、極性(PL)基團(tuán)或非極性(NPL)基團(tuán)；或
(iv)-Y-A’，而R2是-X-A’，其中A’是芳基或雜芳基，可選地用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)，或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合取代；或
(v)R1和R2獨(dú)立地為極性(PL)基團(tuán)或非極性(NPL)基團(tuán)；或
(vi)R1和R2一起形成單鍵；
NPL是獨(dú)立地選自-B(OR4)2和-(NR3’)q1NPL-UNPL-(CH2)pNPL-(NR3″)q2NPL-R4’的非極性基團(tuán)，其中
R3、R3’和R3”獨(dú)立地選自氫、烷基和烷氧基；
R4和R4’獨(dú)立地選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中任意一個(gè)都可選地用一個(gè)或多個(gè)烷基或鹵素基團(tuán)取代；
UNPL要么不存在，要么選自O(shè)、S、S(＝O)、S(＝O)2、NR3、-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-NR3-、-C(＝O)-NR3-N＝N-、-N＝N-NR3-、-C(＝N-N(R3)2)-、-C(＝NR3)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R3O-、-R3S-、-S-C＝N-和-C(＝O)-NR3-O-，其中具有兩個(gè)化學(xué)非等效端基的基團(tuán)都能夠采取兩種可能的定位；
-(CH2)pNPL-亞烷基鏈可選地用一個(gè)或多個(gè)烷基、氨基或羥基取代，或者是不飽和的；
pNPL為0至8；
q1NPL和q2NPL獨(dú)立地為0、1或2；
PL是選自鹵素、羥基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、聚氧乙烯基和-(NR5’)q1PL-UPL-(CH2)pPL-(NR5’)q2PL-V的極性基團(tuán)，其中
R5、R5’和R5”獨(dú)立地選自氫、烷基和烷氧基；
UPL要么不存在，要么選自O(shè)、S、S(＝O)、S(＝O)2、NR5、-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-NR5-、-C(＝O)-NR5-N＝N-、-N＝N-NR5-、-C(＝N-N(R5)2)-、-C(＝NR5)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R5O-、-R5S-、-S-C＝N-和-C(＝O)-NR5-O-，其中含有兩個(gè)化學(xué)非等效端基的基團(tuán)能夠采取兩種可能的定位；
V選自硝基、氰基、氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷基氨基、其中p為1至4的-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基(amidino)、胍基、脒基(guanyl)、半卡巴腙、芳基、雜環(huán)基和雜芳基，其中任意一個(gè)都可選地用氨基、鹵素、氰基、硝基、羥基、其中p為1至4的-NH(CH2)PNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基(amidino)、胍基、脒基(guanyl)、氨磺?；蓖檠趸?、氨烷硫基、低級(jí)酰氨基或芐氧基羰基中的一個(gè)或多個(gè)取代；
-(CH2)pPL-亞烷基鏈可選用一個(gè)或多個(gè)氨基或羥基取代，或是不飽和的；
pPL為0至8；
q1PL和q2PL獨(dú)立地為0、1或2；和
m為1至約20；
以及一種眼科可接受的賦形劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述低聚物具有式IIa的結(jié)構(gòu)
R1-X-A1-X-Y-A2-Y-X-A1-X-R2(IIa)
或其可接受的鹽或溶劑化物，
其中
X是NR8、O、S或-N(R8)N(R8)-；
Y是C＝O、C＝S或O＝S＝O；
R8是氫或烷基；
A1和A2獨(dú)立地是可選取代的亞芳基或可選取代的雜亞芳基，其中A1和A2獨(dú)立地用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)，或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合可選地取代；
R1是極性基團(tuán)(PL)或非極性基團(tuán)(NPL)；
R2是R1；
NPL是非極性基團(tuán)-(NR3’)q1NPL-UNPL-(CH2)pNPL-(NR3“)q2NPL-R4’，其中
R3、R3’和R3”獨(dú)立地選自氫、烷基和烷氧基；
R4和R4’獨(dú)立地選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中任意一個(gè)都可選地用一個(gè)或多個(gè)烷基或鹵素基團(tuán)取代；
UNPL要么不存在，要么選自O(shè)、S、S(＝O)、S(＝O)2、NR3、-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-NR3-、-C(＝O)-NR3-N＝N-、-N＝N-NR3-、-C(＝N-N(R3)2)-、-C(＝NR3)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R3O-、-R3S-、-S-C＝N-和-C(＝O)-NR3-O-，其中具有兩個(gè)化學(xué)非等效端基的基團(tuán)都能夠采取兩種可能的定位；
-(CH2)pNPL-亞烷基鏈可選地用一個(gè)或多個(gè)烷基、氨基或羥基取代，或者是不飽和的；
pNPL為0至8；
q1NPL和q2NPL獨(dú)立地為0、1或2；
PL是選自鹵素、羥基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、聚氧乙烯基和-(NR5’)q1PL-UPL-(CH2)pPL-(NR5’)q2PL-V的極性基團(tuán)，其中
R5、R5’和R5”獨(dú)立地選自氫、烷基和烷氧基；
UPL要么不存在，要么選自O(shè)、S、S(＝O)、S(＝O)2、NR5、-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-NR5-、-C(＝O)-NR5-N＝N-、-N＝N-NR5-、-C(＝N-N(R5)2)-、-C(＝NR5)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R5O-、-R5S-、-S-C＝N-和-C(＝O)-NR5-O-，其中含有兩個(gè)化學(xué)非等效端基的基團(tuán)能夠采取兩種可能的定位；
V選自硝基、氰基、氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷基氨基、其中p為1至4的-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基(amidino)、胍基、脒基(guanyl)、半卡巴腙、芳基、雜環(huán)基和雜芳基，其中任意一個(gè)都可選地用氨基、鹵素、氰基、硝基、羥基、其中p為1至4的-NH(CH2)PNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基、胍基、脒基、氨磺?；?、氨烷氧基、氨烷硫基、低級(jí)酰氨基或芐氧基羰基中的一個(gè)或多個(gè)取代；
-(CH2)pPL-亞烷基鏈可選地用一個(gè)或多個(gè)氨基或羥基取代，或是不飽和的；
pPL為0至8；和
q1PL和q2PL獨(dú)立地為0、1或2；
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2和4中任一項(xiàng)所述的組合物，其中
X是NR8；
Y是C＝O；
R8是氫或(C1-C4)烷基；
A1和A2獨(dú)立地是可選取代的亞苯基或可選取代的亞嘧啶基，其中A1用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)取代，而A2用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)取代或是未取代的；
R1是極性基團(tuán)(PL)；
R2是R1；
NPL是非極性基團(tuán)-(NR3’)q1NPL-UNPL-(CH2)pNPL-(NR3“)q2NPL-R4’，其中
R4和R4’獨(dú)立地選自氫和可選地用一個(gè)或多個(gè)烷基或鹵素基團(tuán)取代的烷基；
UNPL要么不存在，要么選自O(shè)、S、NR3和-C(＝O)-；
pNPL為0至6；
q1NPL和q2NPL為0；
PL是極性基團(tuán)-(NR5’)q1PL-UPL-(CH2)pPL-(NR5’)q2PL-V，其中
UPL要么不存在，要么選自O(shè)、S、NR5和-C(＝O)-；
V選自氨基、烷氨基、二烷基氨基、其中p為1至4的-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基和胍基，其中任意一個(gè)都可選地用氨基、鹵素、其中p為1至4的-NH(CH2)PNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基(amidino)、胍基、脒基(guanyl)、氨磺?；?、氨烷氧基、氨烷硫基和低級(jí)酰氨基中的一個(gè)或多個(gè)取代；
pPL為0至8；和
q1PL和q2PL為0。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2、4和5中任一項(xiàng)所述的組合物，其中
A1是用一個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)取代的亞苯基；
A2是未取代的亞嘧啶基或用一個(gè)或兩個(gè)極性(PL)基團(tuán)取代的亞嘧啶基；
NPL是R4’，其中R4’是可選地用一個(gè)或多個(gè)鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；
PL是-UPL-(CH2)pPL-V，其中
UPL是O或S；
V選自氨基、脒基和胍基；和
pPL為0至6。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、2、4和5中任一項(xiàng)所述的組合物，其中
A1是用一個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)取代的亞苯基；
A2是未取代的亞苯基或用一個(gè)或兩個(gè)極性(PL)基團(tuán)取代的亞苯基；
NPL是R4’，其中R4’是可選地用一個(gè)或多個(gè)鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；
PL是-UPL-(CH2)pPL-V，其中
UPL是O或S；
V選自氨基、脒基和胍基；和
pPL為0至6。
8.根據(jù)權(quán)利要求1、2、4、5和6中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述低聚物是
或其鹽或溶劑化物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1、2和4中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述低聚物是
或其鹽或溶劑化物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1、2、4、5、6和8中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述低聚物是
或其鹽或溶劑化物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1、2、4、5、6和8中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述低聚物是
或其鹽或溶劑化物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1、2、4、5、6和8中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述低聚物是
或其鹽或溶劑化物。
13.根據(jù)權(quán)利要求1、2、4、5、6和8中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述低聚物是
或其鹽或溶劑化物。
14.根據(jù)權(quán)利要求1、2、4、5、6和8中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述低聚物是
或其鹽或溶劑化物。
15.根據(jù)權(quán)利要求1、2、4和5中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述低聚物是
或其鹽或溶劑化物。
16.根據(jù)權(quán)利要求1、2、4、5和15中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述低聚物是
或其鹽或溶劑化物。
17.一種眼科組合物，含有有效量的式IV的抗微生物低聚物
R1-[-X-A1-X-Z-Y-A2-Y-Z]m-R2(IV)
或其鹽或溶劑化物，
其中
X是NR8、-NR8NR8-、C＝O或O；
Y是NR8、-NR8NR8-、C＝O、S或O；
R8是氫或烷基；
Z是C＝O、C＝S、O＝S＝O、-NR8NR8-或-C(＝O)C(＝O)-；
A1和A2獨(dú)立地是可選取代的亞芳基或可選取代的雜亞芳基，其中A1和A2獨(dú)立地用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)，或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合可選地取代；
R1是
(i)氫、極性(PL)基團(tuán)或非極性(NPL)基團(tuán)，而R2是-X-A1-X-R1，其中A1如以上定義，可選地用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)，或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合取代；或
(ii)氫、極性(PL)基團(tuán)或非極性(NPL)基團(tuán)，而R2是-X-A1-X-Z-Y-A2-Y-R1，其中A1和A2如以上定義，其每一個(gè)都可選地用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)，或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合取代；或
(iii)氫、極性(PL)基團(tuán)或非極性(NPL)基團(tuán)，而R2是-X-A’-X-R1，其中A’是芳基或雜芳基，可選地用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)，或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合可選取代；或
(iv)氫、極性(PL)基團(tuán)、非極性(NPL)基團(tuán)，而R2是-X-A1-X-Z-Y-A’-Y-R1，其中A1如以上所定義，A’是芳基或雜芳基，A1和A’中每一個(gè)都可選地用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)，或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合取代；或
(v)-Z-Y-A’而R2是氫、極性(PL)基團(tuán)或非極性(NPL)基團(tuán)，其中A’是芳基或雜芳基，可選地用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)，或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合取代；或
(vi)-Z-Y-A’，而R2是-X-A″，其中A’和A″獨(dú)立地是芳基或雜芳基，A’和A″中每一個(gè)都可選地一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)，或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合取代；或
(vii)R1和R2獨(dú)立地是極性(PL)基團(tuán)或非極性(NPL)基團(tuán)；或
(viii)R1和R2一起形成單鍵；
NPL是獨(dú)立地選自-B(OR4)2和-(NR3’)q1NPL-UNPL-(CH2)pNPL-(NR3″)q2NPL-R4’的非極性基團(tuán)，其中
R3、R3’和R3”獨(dú)立地選自氫、烷基和烷氧基；
R4和R4’獨(dú)立地選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中任意一個(gè)都可選地用一個(gè)或多個(gè)烷基或鹵素基團(tuán)取代；
UNPL要么不存在，要么選自O(shè)、S、S(＝O)、S(＝O)2、NR3、-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-NR3-、-C(＝O)-NR3-N＝N-、-N＝N-NR3-、-C(＝N-N(R3)2)-、-C(＝NR3)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R3O-、-R3S-、-S-C＝N-和-C(＝O)-NR3-O-，其中具有兩個(gè)化學(xué)非等效端基的基團(tuán)都能夠采取兩種可能的定位；
-(CH2)pNPL-亞烷基鏈可選地用一個(gè)或多個(gè)氨基或羥基取代，或者是不飽和的；
pNPL為0至8；
q1NPL和q2NPL獨(dú)立地為0、1或2；
PL是選自鹵素、羥基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、聚氧乙烯基和-(NR5’)q1PL-UPL-(CH2)pPL-(NR5’)q2PL-V的極性基團(tuán)，其中
R5、R5’和R5”獨(dú)立地選自氫、烷基和烷氧基；
UPL要么不存在，要么選自O(shè)、S、S(＝O)、S(＝O)2、NR5、-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-NR5-、-C(＝O)-NR5-N＝N-、-N＝N-NR5-、-C(＝N-N(R5)2)-、-C(＝NR5)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R5O-、-R5S-、-S-C＝N-和-C(＝O)-NR5-O-，其中含有兩個(gè)化學(xué)非等效端基的基團(tuán)能夠采取兩種可能的定位；
V選自硝基、氰基、氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷基氨基、其中p為1至4的-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基(amidino)、胍基、脒基(guanyl)、半卡巴腙、芳基、雜環(huán)基和雜芳基，其中任意一個(gè)都可選地用氨基、鹵素、氰基、硝基、羥基、其中p為1至4的-NH(CH2)PNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基(amidino)、胍基、脒基(guanyl)、氨磺?；?、氨烷氧基、氨烷硫基、低級(jí)酰氨基或芐氧基羰基中的一個(gè)或多個(gè)取代；
-(CH2)pPL-亞烷基鏈可選用一個(gè)或多個(gè)氨基或羥基取代，或是不飽和的；
pPL為0至8；
q1PL和q2PL獨(dú)立地為0、1或2；和
m為1至約20；
以及一種眼科可接受的賦形劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的組合物，其中所述低聚物具有式IVa、式IVb、或式IVc的結(jié)構(gòu)
R1-X-A1-X-Z-Y-A2-Y-R2(IVa)
R1-X-A1-X-Z-Y-A2-Y-Z-X-A1-X-R2(IVb)
R1-X-A1-X-Z-Y-A2-Y-Z-X-A1-X-Z-Y-A2-Y-R2(IVc)
或其可接受的鹽或溶劑化物。
其中
X是NR8、-NR8NR8-、C＝O或O；
Y是NR8、-NR8NR8-、C＝O、S或O；
R8是氫或烷基；
Z是C＝O、C＝S、O＝S＝O、-NR8NR8-或-C(＝O)C(＝O)-；
A1和A2獨(dú)立地是可選取代的亞芳基或可選取代的雜亞芳基，其中A1和A2獨(dú)立地用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)，或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合可選地取代；
R1是氫、極性(PL)基團(tuán)或非極性(NPL)基團(tuán)；
R2是R1；
NPL是非極性基團(tuán)-(NR3’)q1NPL-UNPL-(CH2)pNPL-(NR3″)q2NPL-R4’，其中
R3、R3’和R3”獨(dú)立地選自氫、烷基和烷氧基；
R4和R4’獨(dú)立地選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中任意一個(gè)都可選地用一個(gè)或多個(gè)烷基或鹵素基團(tuán)取代；
UNPL要么不存在，要么選自O(shè)、S、S(＝O)、S(＝O)2、NR3、-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-NR3-、-C(＝O)-NR3-N＝N-、-N＝N-NR3-、-C(＝N-N(R3)2)-、-C(＝NR3)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R3O-、-R3S-、-S-C＝N-和-C(＝O)-NR3-O-，其中具有兩個(gè)化學(xué)非等效端基的基團(tuán)都能夠采取兩種可能的定位；
-(CH2)pNPL-亞烷基鏈可選用一個(gè)或多個(gè)氨基或羥基取代，或是不飽和的；
pNPL為0至8；
q1NPL和q2NPL獨(dú)立地為0、1或2；
PL是選自鹵素、羥基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、聚氧乙烯基和-(NR5’)q1PL-UPL-(CH2)pPL-(NR5’)q2PL-V的極性基團(tuán)，其中
R5、R5’和R5”獨(dú)立地選自氫、烷基和烷氧基；
UPL要么不存在，要么選自O(shè)、S、S(＝O)、S(＝O)2、NR5、-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-NR5-、-C(＝O)-NR5-N＝N-、-N＝N-NR5-、-C(＝N-N(R5)2)-、-C(＝NR5)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R5O-、-R5S-、-S-C＝N-和-C(＝O)-NR5-O-，其中含有兩個(gè)化學(xué)非等效端基的基團(tuán)能夠采取兩種可能的定位；
V選自硝基、氰基、氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷基氨基、其中p為1至4的-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基(amidino)、胍基、脒基(guanyl)、半卡巴腙、芳基、雜環(huán)基和雜芳基，其中任意一個(gè)都可選地用氨基、鹵素、氰基、硝基、羥基、其中p為1至4的-NH(CH2)PNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基(amidino)、胍基、脒基(guanyl)、氨磺?；?、氨烷氧基、氨烷硫基、低級(jí)酰氨基或芐氧基羰基中的一個(gè)或多個(gè)取代；
-(CH2)pPL-亞烷基鏈可選用一個(gè)或多個(gè)氨基或羥基取代，或是不飽和的；
pPL為0至8；以及
q1PL和q2PL獨(dú)立地為0、1或2。
19.一種眼科組合物，含有有效量的式V的抗微生物低聚物
R1-[-A1-W-A2-W-]m-R2(V)
或其可接受的鹽或溶劑化物，
其中
A1和A2獨(dú)立地是可選取代的亞芳基或可選取代的雜亞芳基，其中
(i)A1和A2獨(dú)立地用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)、或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合可選地取代；或
(ii)A1或A2中的一個(gè)獨(dú)立地用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)、或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合可選地取代；而A1或A2中另一個(gè)是基團(tuán)-C≡C(CH2)pC≡C-，其中p為0至8，-(CH2)p-亞烷基鏈可選地用一個(gè)或多個(gè)氨基或羥基取代；
W要么不存在，要么表示-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
R1是
(i)氫、極性(PL)基團(tuán)或非極性(NPL)基團(tuán)，而R2是-A1-R1，其中A1如以上定義，可選地用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)，或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合取代；或
(ii)氫、極性(PL)基團(tuán)或非極性(NPL)基團(tuán)；而R2是-A1-W-A2-R1，其中A1和A2中每一個(gè)如以上定義，可選地用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)，或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合取代；或
(iii)A’-W-，而R2是-A1-W-A’，其中A’是芳基或雜芳基，其中每一個(gè)都可選地用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)，或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合取代；或
(iv)A’-W-，R2是-A’，其中A’是芳基或雜芳基，其中每一個(gè)都可選地用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)，或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合取代；或
(iv)R1和R2一起形成單鍵；
NPL是獨(dú)立地選自-B(OR4)2或-(NR3’)q1NPL-UNPL-(CH2)pNPL-(NR3″)q2NPL-R4的非極性基團(tuán)，其中
R3、R3’和R3”獨(dú)立地選自氫、烷基和烷氧基；
R4選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中任意一個(gè)都可選地用一個(gè)或多個(gè)烷基或鹵素基團(tuán)取代；
UNPL要么不存在，要么選自O(shè)、S、S(＝O)、S(＝O)2、NR3、-(C＝O)-、-(C＝O)-N＝N-NR3-、-(C＝O)-NR3-N＝N-、-N＝N-NR3-、-C(＝N-N(R3)2)-、-C(＝NR3)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R3O-、-R3S-、-S-C＝N-和-(C＝O)-NR3-O-，其中具有兩個(gè)化學(xué)非等效端基的基團(tuán)都能夠采取兩種可能的定位；
-(CH2)pNPL-亞烷基鏈可選地用一個(gè)或多個(gè)烷基、氨基或羥基取代，或者所述亞烷基鏈?zhǔn)遣伙柡偷模?br> pNPL為0至8；
q1NPL和q2NPL獨(dú)立地為0至2；
PL是選自鹵素、羥基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、聚氧乙烯基和-(NR5’)q1PL-UPL-(CH2)pPL-(NR5’)q2PL-V的極性基團(tuán)，其中
R5、R5’和R5”獨(dú)立地選自氫、烷基和烷氧基；
UPL要么不存在，要么選自O(shè)、S、S(＝O)、S(＝O)2、NR5、-(C＝O)-、-(C＝O)-N＝N-NR5-、-(C＝O)-NR5-N＝N-、-N＝N-NR5-、-C(＝N-N(R5)2)-、-C(＝NR5)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R5O-、-R5S-、-S-C＝N-和-(C＝O)-NR5-O-，其中含有兩個(gè)化學(xué)非等效端基的基團(tuán)能夠采取兩個(gè)可能的定位；
V選自硝基、氰基、氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷基氨基、-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基(amidino)、胍基、脒基(guanyl)、半卡巴腙、芳基、雜環(huán)基和雜芳基，其中任意一個(gè)都可選可以用氨基、鹵素、氰基、硝基、羥基、-NH(CH2)PNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基、胍基、脒基、氨磺酰基、氨烷氧基、氨烷硫基、低級(jí)酰氨基或芐氧基羰基中的一個(gè)或多個(gè)取代；
-(CH2)pPL-亞烷基鏈用一個(gè)或多個(gè)氨基或羥基可選取代，或該亞烷基鏈?zhǔn)遣伙柡偷模?br> pPL為0至8；
q1PL和q2PL獨(dú)立地為0至2；和
m為1至約25；
和一種眼科可接受的賦形劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的組合物，其中所述低聚物具有式Va的結(jié)構(gòu)
R1-A1-W-A2-W-A1-R2(Va)
或其可接受的鹽或溶劑化物，
其中
A1和A2獨(dú)立地是可選取代的亞芳基或可選取代的雜亞芳基，其中
(i)A1和A2獨(dú)立地用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)、或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合可選地取代；或
(ii)A1或A2中的一個(gè)如上定義且獨(dú)立地用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合可選地取代；而A1或A2中另一個(gè)是基團(tuán)-C≡C(CH2)pC≡C-，其中p為0至8，-(CH2)p-亞烷基鏈可選地用一個(gè)或多個(gè)氨基或羥基取代；
W是-C≡C-；
R1是氫、極性(PL)基團(tuán)或非極性(NPL)基團(tuán)，或-W-A’，其中A’是芳基或雜芳基，其中每一個(gè)都可選地用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)，或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合取代；
R2是R1；
NPL是非極性基團(tuán)-(NR3’)q1NPL-UNPL-(CH2)pNPL-(NR3″)q2NPL-R4；
R3、R3’和R3”獨(dú)立地選自氫、烷基和烷氧基；
R4選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中任意一個(gè)都可選地用一個(gè)或多個(gè)烷基或鹵素基團(tuán)取代；
UNPL要么不存在，要么選自O(shè)、S、S(＝O)、S(＝O)2、NR3、-(C＝O)-、-(C＝O)-N＝N-NR3-、-(C＝O)-NR3-N＝N-、-N＝N-NR3-、-C(＝N-N(R3)2)-、-C(＝NR3)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R3O-、-R3S-、-S-C＝N-和-(C＝O)-NR3-O-，其中具有兩個(gè)化學(xué)非等效端基的基團(tuán)都能夠采取兩種可能的定位；
亞烷基鏈-(CH2)pNPL-可選地用一個(gè)或多個(gè)烷基、氨基或羥基取代，或者所述亞烷基鏈?zhǔn)遣伙柡偷模?br> pNPL為0至8；
q1NPL和q2NPL獨(dú)立地為0至2；
PL是選自鹵素、羥基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、聚氧乙烯基和-(NR5’)q1PL-UPL-(CH2)pPL-(NR5’)q2PL-V的極性基團(tuán)，其中
R5、R5’和R5”獨(dú)立地選自氫、烷基和烷氧基；
UPL要么不存在，要么選自O(shè)、S、S(＝O)、S(＝O)2、NR5、-(C＝O)-、-(C＝O)-N＝N-NR5-、-(C＝O)-NR5-N＝N-、-N＝N-NR5-、-C(＝N-N(R5)2)-、-C(＝NR5)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R5O-、-R5S-、-S-C＝N-和-(C＝O)-NR5-O-，其中含有兩個(gè)化學(xué)非等效端基的基團(tuán)能夠采取兩種可能的定位；
V選自硝基、氰基、氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷基氨基、-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基(amidino)、胍基、脒基(guanyl)、半卡巴腙、芳基、雜環(huán)基和雜芳基，其中任意一個(gè)都可選地用氨基、鹵素、氰基、硝基、羥基、-NH(CH2)PNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基(amidino)、胍基、脒基(guanyl)、氨磺酰基、氨烷氧基、氨烷硫基、低級(jí)酰氨基或芐氧基羰基中的一個(gè)或多個(gè)取代；
亞烷基鏈-(CH2)pPL-可選地用一個(gè)或多個(gè)氨基或羥基取代，或該亞烷基鏈?zhǔn)遣伙柡偷模?br> pPL為0至8；和
q1PL和q2PL獨(dú)立地為0至2。
21.根據(jù)權(quán)利要求19或權(quán)利要求20所述的組合物，其中
A1和A2獨(dú)立地是可選取代的間亞苯基，其中A1可選地用兩個(gè)極性(PL)基團(tuán)取代，A2是未取代的；
R1是極性(PL)基團(tuán)；
PL獨(dú)立地是鹵素或-(NR5’)q1PL-UPL-(CH2)pPL-(NR5’)q2PL-V，其中
UPL要么不存在，要么選自O(shè)、S、NR5和-C(＝O)-；
V選自氨基、脒基和胍基，其中任意一個(gè)都可選用氨基、鹵素、其中p為1至4的-NH(CH2)PNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基(amidino)、胍基、脒基(guanyl)、氨磺酰基、氨烷氧基、氨烷硫基和低級(jí)酰氨基中的一個(gè)或多個(gè)取代；
pPL為0至8；和
q1PL和q2PL為0。
22.根據(jù)權(quán)利要求19至21中任一項(xiàng)所述的組合物，其中
R1是鹵素；
PL是或-UPL-(CH2)pPL-V，其中
UPL不存在；
V選自氨基、脒基和胍基，其中任意一個(gè)都可選地用一個(gè)或多個(gè)的氨基和鹵素取代；和
pPL為0至6。
23.根據(jù)權(quán)利要求19至21中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述低聚物是以下之一
或其鹽或溶劑化物。
24.根據(jù)權(quán)利要求19至21中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述低聚物是
25.一種眼科組合物，含有有效量的式VI的抗微生物無(wú)規(guī)共聚物
A-(B)n1-(D)m1-H(VI)
或其可接受的鹽或溶劑化物，
其中
A是鏈轉(zhuǎn)移劑的殘基；
B是-[CH2-C(R11)(B11)]-，其中B11是-X11-Y11-Z11，其中
X11是羰基(-C(＝O)-)或可選取代的C1-6亞烷基；或X11不存在；
Y11是O、NH，或可選取代的C1-6亞烷基；或Y11不存在；
Z11是-Z11A-Z11B，其中Z11A是亞烷基，亞芳基或雜亞芳基，任意一個(gè)都可選地被取代；或Z11A不存在；而Z11B是-胍基、-脒基、-N(R3)(R4)或-N+(R3)(R4)(R5)，其中R3、R4和R5獨(dú)立地為氫、烷基、氨烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或芳烷基；或
Z11是吡啶鎓；
或磷鎓
其中R81、R911、R921和R931獨(dú)立地是氫或烷基；
R11是氫或C1-4烷基；
D是-[CH2-C(R21)(D21)]-，其中D21是-X21-Y21-Z21，其中
X21是羰基(-C(＝O)-)或可選取代的C1-6亞烷基；或X21不存在；
Y21是O、NH，或可選取代的C1-6亞烷基；或Y21不存在；
Z21是烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基，或芳烷基，其任何一個(gè)都可選地被取代；
R21是氫或C1-4烷基；
m1，單體D的摩爾分?jǐn)?shù)，為約0.1至約0.9；和
n1，單體B的摩爾分?jǐn)?shù)，為1-m1；
其中所述共聚物是單體B和單體D的無(wú)規(guī)共聚物，且
其中所述共聚物具有約5至約50的聚合度；以及
眼科可接受的賦形劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的組合物，其中
A是C1-4烷氧基羰基(C1-4)烷硫基；
X11和X21是羰基；
Y11和Y21是O；
Z11是-Z11A-Z11B，其中Z11A是可選地用C1-4烷基或芳基取代的C1-6亞烷基；和Z11B是-N(R31)(R41)或-N+(R31)(R41)(R51)，其中R31、R41和R51獨(dú)立地是氫、C1-4烷基；
Z21是C1-6烷基，C1-6芳基或C1-6芳(C1-4)烷基；和
R11和R21獨(dú)立地是氫或甲基；
m1為約0.35至約0.60；和
其中所述共聚物具有約5至約10的聚合度。
27.一種抗微生物眼科組合物，所述組合物包括
(a)式IIa的抗微生物低聚物
R1-X-A1-X-Y-A2-Y-X-A1-X-R2(IIa)
或其可接受鹽或溶劑化物，
其中
X是NR8、O、S或-N(R8)N(R8)-；
Y是C＝O、C＝S或O＝S＝O；
R8是氫或烷基；
A1和A2獨(dú)立地是可選取代的亞芳基或可選取代的雜亞芳基，其中A1和A2獨(dú)立地用一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)，或一個(gè)或多個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)的組合可選地取代；
R1是極性(PL)基團(tuán)或非極性(NPL)基團(tuán)；
R2是R1；
NPL是獨(dú)立地選自-B(OR4)2和-(NR3’)q1NPL-UNPL-(CH2)pNPL-(NR3″)q2NPL-R4’的非極性基團(tuán)，其中
R3、R3’和R3”獨(dú)立地選自氫、烷基和烷氧基；
R4和R4’獨(dú)立地選自由氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基組成的組，其中任意一個(gè)都可選地用一個(gè)或多個(gè)烷基或鹵素基團(tuán)取代；
UNPL要么不存在，要么選自O(shè)、S、S(＝O)、S(＝O)2、NR3、-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-NR3-、-C(＝O)-NR3-N＝N-、-N＝N-NR3-、-C(＝N-N(R3)2)-、-C(＝NR3)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R3O-、-R3S-、-S-C＝N-和-C(＝O)-NR3-O-，其中具有兩個(gè)化學(xué)非等效端基的基團(tuán)都能夠采取兩種可能的定位；
-(CH2)pNPL-亞烷基鏈可選地用一個(gè)或多個(gè)氨基或羥基取代，或者是不飽和的；
pNPL為0至8；
q1NPL和q2NPL獨(dú)立地為0、1或2；
PL是選自鹵素、羥乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、聚氧乙烯基和-(NR5’)q1PL-UPL-(CH2)pPL-(NR5’)q2PL-V的極性基團(tuán)，其中
R5、R5’和R5”獨(dú)立地選自氫、烷基和烷氧基；
UPL要么不存在，要么選自O(shè)、S、S(＝O)、S(＝O)2、NR5、-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-NR5-、-C(＝O)-NR5-N＝N-、-N＝N-NR5-、-C(＝N-N(R5)2)-、-C(＝NR5)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R5O-、-R5S-、-S-C＝N-和-C(＝O)-NR5-O-，其中含有兩個(gè)化學(xué)非等效端基的基團(tuán)能夠采取兩種可能的定位；
V選自硝基、氰基、氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷基氨基、其中p為1至4的-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基(amidino)、胍基、脒基(guanyl)、半卡巴腙、芳基、雜環(huán)基和雜芳基，其中任一個(gè)都可以用氨基、鹵素、氰基、硝基、羥基、其中p為1至4的-NH(CH2)PNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基(amidino)、胍基、脒基(guanyl)、氨磺?；?、氨烷氧基、氨烷硫基、低級(jí)酰氨基或芐氧基羰基中的一個(gè)或多個(gè)可選取代；
-(CH2)pPL-亞烷基鏈用一個(gè)或多個(gè)氨基或羥基可選取代，或是不飽和的；
pPL為0至8；
q1PL和q2PL獨(dú)立地為0、1或2；
或其藥物可接受的鹽或溶劑化物，以其有效量用于治療和/或預(yù)防動(dòng)物眼睛微生物感染；以及
(b)眼科可接受的賦形劑，
其中所述組合物適用于向眼睛的一種或多種組織給藥。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的組合物，其中
A1是用一個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)取代的間亞苯基；
A2是未取代的間亞嘧啶基或用一個(gè)或兩個(gè)極性(PL)基團(tuán)取代的間亞嘧啶基；
NPL是R4’，其中R4’是可選地用一個(gè)或多個(gè)鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；
PL是-UPL-(CH2)pPL-V，其中
UPL是O或S；
V選自氨基、脒基(amidino)和胍基；和
pPL為0至6。
29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的組合物，其中
A1是用一個(gè)極性(PL)基團(tuán)和一個(gè)非極性(NPL)基團(tuán)取代的間亞苯基；
A2是未取代的間亞苯基或用一個(gè)或兩個(gè)極性(PL)基團(tuán)取代的間亞苯基；
NPL是R4’，其中R4’是可選地用一個(gè)或多個(gè)鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；
PL是-UPL-(CH2)pPL-V，其中
UPL是O或S；
V選自氨基、脒基(amidino)和胍基；和
pPL為0至6。
30.根據(jù)權(quán)利要求27或權(quán)利要求28所述的組合物，其中所述低聚物是以下之一
或其鹽或溶劑化物。
31.根據(jù)權(quán)利要求27或權(quán)利要求29所述的組合物，其中所述低聚物是以下之一
或其鹽或溶劑化物。
32.一種用于治療或預(yù)防動(dòng)物眼睛中微生物感染的眼科組合物，其中所述組合物含有有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式I的抗微生物低聚物，當(dāng)向所述眼睛一種或多種組織給予所述組合物時(shí)治療或預(yù)防所述感染。
33.一種用于治療或預(yù)防動(dòng)物眼睛中微生物感染的眼科組合物，其中所述組合物含有有效量的根據(jù)權(quán)利要求3的式II的抗微生物低聚物，當(dāng)向所述眼睛一種或多種組織給予所述組合物時(shí)治療或預(yù)防所述感染。
34.一種用于治療或預(yù)防動(dòng)物眼睛中微生物感染的眼科組合物，其中所述組合物含有有效量的根據(jù)權(quán)利要求17的式IV的抗微生物低聚物，當(dāng)向所述眼睛一種或多種組織給予所述組合物時(shí)治療或預(yù)防所述感染。
35.一種用于治療或預(yù)防動(dòng)物眼睛中微生物感染的眼科組合物，其中所述組合物含有有效量的根據(jù)權(quán)利要求19的式V的抗微生物低聚物，當(dāng)向所述眼睛一種或多種組織給予所述組合物時(shí)治療或預(yù)防所述感染。
36.一種用于治療或預(yù)防動(dòng)物眼睛中微生物感染的眼科組合物，其中所述組合物含有有效量的根據(jù)權(quán)利要求25的式VI的抗微生物低聚物，當(dāng)向所述眼睛一種或多種組織給予所述組合物時(shí)治療或預(yù)防所述感染。
37.根據(jù)權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物適用于向動(dòng)物眼睛一種或多種組織局部給藥。
38.根據(jù)權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物是以選自溶液、懸浮液、乳液、凝膠、軟膏和適用于眼科植入的固體制品的形式。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的組合物，其中所述低聚物在所述組合物中的存在濃度為約0.01wt％至約20wt％。
40.根據(jù)權(quán)利要求1至31中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述眼科可接受的賦形劑選自防腐劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑和增稠劑，或其任意組合。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的組合物，其中所述防腐劑選自苯汞基鹽、硫柳汞、穩(wěn)定化的二氧化氯、季銨化合物、咪唑烷基脲、尼泊金、苯氧乙醇、氯苯氧乙醇、苯氧丙醇、氯丁醇、氯甲酚、苯乙醇、和山梨酸或其鹽，或其任意組合。
42.根據(jù)權(quán)利要求40所述的組合物，其中所述抗氧劑選自抗壞血酸、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和乙酰半胱氨酸。
43.根據(jù)權(quán)利要求40所述的組合物，其中所述穩(wěn)定劑是一種螯合劑。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的組合物，其中所述螯合劑是EDTA二鈉鹽(乙二胺四乙酸二鈉)。
45.根據(jù)權(quán)利要求40所述的組合物，其中所述增稠劑選自甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇和甘油。
46.根據(jù)權(quán)利要求37所述的組合物，其中所述組合物進(jìn)一步含有另一種眼科可接受的賦形劑。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的組合物，其中所述另一種眼科可接受的賦形劑選自緩沖劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑和一種眼科可接受的鹽，或其任意組合。
48.根據(jù)權(quán)利要求37所述的組合物，其中所述組合物進(jìn)一步含有另一種藥劑。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的組合物，其中所述另一種藥劑選自消炎劑、抗微生物劑、麻醉劑和抗過(guò)敏劑。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的組合物，其中所述另一種藥劑是甾族消炎劑。
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的組合物，其中所述甾族消炎劑是糖皮質(zhì)激素。
52.根據(jù)權(quán)利要求50所述的組合物，其中所述甾族消炎劑選自地塞米松、利美索龍、氫化潑尼松、氟甲龍和氫化可的松。
53.根據(jù)權(quán)利要求49所述的組合物，其中所述另一種藥劑是抗微生物劑。
54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的組合物，其中所述抗微生物劑選自抗細(xì)菌劑、抗真菌劑和抗病毒劑。
55.一種治療或預(yù)防動(dòng)物眼睛微生物感染的方法，所述方法包括向需要所述治療或預(yù)防的動(dòng)物眼睛給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)所述的眼科組合物。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中所述眼科組合物是以選自溶液、懸浮液、乳液、凝膠、軟膏和適用于眼部植入的固體制品的形式。
57.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中所述組合物每日給藥2至4次。
58.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中所述低聚物存在于所述組合物中的濃度為約0.01wt％至約20wt％。
59.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中所述微生物感染是細(xì)菌性感染。
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中所述細(xì)菌感染是由葡萄狀球菌、鏈球菌、腸道球菌、芽胞桿菌、棒狀桿菌、莫拉菌、嗜血桿菌、沙雷氏菌屬、假單胞菌或奈瑟菌屬所引起的。
61.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中所述微生物感染是真菌感染。
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中所述真菌感染是由曲霉或鐮刀菌屬引起的。
63.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中所述微生物感染是病毒感染。
64.根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，其中所述病毒感染是由皰疹病毒所引起的。
65.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中所述感染選自細(xì)菌性角膜炎、細(xì)菌性結(jié)膜炎和角膜潰瘍。
66.一種通過(guò)向所述眼部的一種或多種組織給予抗微生物的眼科組合物而治療或預(yù)防動(dòng)物眼睛微生物感染的方法，所述組合物含有治療或預(yù)防所述感染有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式I的抗微生物低聚物。
67.一種通過(guò)向所述眼部一個(gè)或多個(gè)組織給藥抗微生物的眼科組合物而治療或預(yù)防動(dòng)物眼睛微生物感染的方法，所述組合物含有治療或預(yù)防所述感染有效量的根據(jù)權(quán)利要求3的式II的抗微生物低聚物。
68.一種通過(guò)向所述眼部一種或多種組織給予抗微生物的眼科組合物而治療或預(yù)防動(dòng)物眼睛微生物感染的方法，所述組合物含有治療或預(yù)防所述感染有效量的根據(jù)權(quán)利要求17的式IV的抗微生物低聚物。
69.一種通過(guò)向所述眼部一種或多種組織給予抗微生物的眼科組合物而治療或預(yù)防動(dòng)物眼睛微生物感染的方法，所述組合物含有治療或預(yù)防所述感染有效量的根據(jù)權(quán)利要求19的式V的抗微生物低聚物。
70.一種通過(guò)向所述眼部一個(gè)或多個(gè)組織給藥抗微生物的眼科組合物而治療或預(yù)防動(dòng)物眼睛微生物感染的方法，所述組合物所含有采用的治療或預(yù)防所述感染有效量的根據(jù)權(quán)利要求25的式VI的抗微生物低聚物。
71.根據(jù)權(quán)利要求66至70中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗微生物眼科組合物向動(dòng)物的所述眼睛的一種或多種組織局部給藥。
72.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中所述眼科組合物是以選自溶液、懸浮液、乳液、凝膠、軟膏和適用于眼部植入的固體制品的形式。
73.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中所述組合物每日給藥2至4次。
74.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中所述低聚物存在于所述組合物中的濃度為約0.01wt％至約20wt％。
75.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中所述微生物感染是細(xì)菌性感染。
76.根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法，其中所述細(xì)菌性感染是由葡萄狀球菌、鏈球菌、腸道球菌、芽胞桿菌、棒狀桿菌、莫拉菌、嗜血桿菌、沙雷氏菌屬、假單胞菌或奈瑟菌屬所引起的。
77.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中所述微生物感染是真菌感染。
78.根據(jù)權(quán)利要求77所述的方法，其中所述真菌感染是由曲霉或鐮刀菌屬引起的。
79.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中所述微生物感染是病毒性感染。
80.根據(jù)權(quán)利要求79所述的方法，其中所述病毒性感染是由皰疹病毒所引起的。
81.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中所述感染選自細(xì)菌性角膜炎、細(xì)菌性結(jié)膜炎和角膜潰瘍。
82根據(jù)權(quán)利要求1的所述化合物在制備用于治療或預(yù)防動(dòng)物眼和/或耳感染的藥劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了表面兩性抗微生物的聚合物和低聚物的眼科和耳科組合物及其應(yīng)用，包括其用于治療和預(yù)防人和動(dòng)物眼部感染和耳部感染的方法中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/33GK101631543SQ200780051919
公開日2010年1月20日 申請(qǐng)日期2007年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月29日
發(fā)明者理查德·W·斯科特 申請(qǐng)人:波利梅伊公司