專利名稱：：抗抑郁化合物和相關(guān)組合物的新用途的制作方法抗抑郁化合物和相關(guān)組合物的新用途本發(fā)明涉及抗抑郁化合物的新用途。更具體地說，本發(fā)明涉及優(yōu)選屬于選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)類的抗抑郁化合物在醫(yī)學(xué)或美容應(yīng)用中的用途所述應(yīng)用要求再生皮膚組織和/或刺激外皮系統(tǒng)和相應(yīng)的皮膚附屬器(例如體毛和頭發(fā))的生長和/或恢復(fù)前述皮膚附屬器的原始著色和/或營養(yǎng)作用，包括刺激毛嚢的活力。發(fā)明的技術(shù)背景皮膚就組織學(xué)而言，皮膚組織也叫做皮膚或表皮，其由三層組成，即表皮、真皮和皮下組織。表皮是皮膚的最外層，由眾多明顯可辨的細胞層形成。最外面的細胞層叫做角質(zhì)層；其由已失去了大部分細胞水分的無核殘余物組成，并且其已硬化；這是由于存在角蛋白，角蛋白是一種由稱為角化細胞的特化組織細胞大量合成的蛋白。因此，表面層由細胞殘余物的成層薄片組成，所述表面層在個人的整個一生中不斷地脫落且必須坤皮置換。在表皮中可辨別出以下幾層國角質(zhì)層(已變成片狀的凋亡細胞和具有傳入神經(jīng)末梢的Merkel細胞)；-具有層狀結(jié)構(gòu)的透明層，其也由無核殘余物組成；-顆粒層(富含角蛋白的鱗狀細胞)；-棘層(其中存在膜蛋白的漸進累積的多角細胞以及片狀顆粒和具有防御功能的有分支的朗格漢斯細胞)；和-基底層(具有通過橋粒接合在一起的立方體細胞的角化細胞，和產(chǎn)生黑色素的黑素細胞)?；讓影姸喈a(chǎn)生新的角化細胞的干細胞，其能使該組織在整個一生中再生?；讓油ㄟ^基底膜與真皮直接接觸。表皮用作防御外部物理因子和化學(xué)因子(例如熱、冷、太陽輻射、環(huán)境中存在的化學(xué)物質(zhì)或由植物或動物分泌的化學(xué)物質(zhì))的屏障以及防御病原體如細菌、真菌等的屏障。真皮被分為乳頭區(qū)、中區(qū)和深區(qū)。眾多的血管和淋巴管通入到真皮中，存在眾多不同的神經(jīng)結(jié)構(gòu)和皮膚附屬器。重要的附屬器為毛嚢、皮脂腺和汗腺。在真皮中存在的細胞有多種類型，重要類型為纖維細胞、組織細胞、月巴大細胞和黑素細胞。皮下組織層或皮下層由疏松結(jié)締組織組成，其限定含有眾多脂肪細胞的空間。皺紋產(chǎn)生的基本原因包括面部表情和衰老，面部表情緣于面部肌肉的反射動作，衰老是因為皮膚的不可逆性松馳。由于面部肌肉的反射動作，表情皺紋也出現(xiàn)在年輕人的面部。這些表情皺紋或"皺折"與由于衰老而產(chǎn)生的那些不同，因為它們出現(xiàn)在還沒有失去其正常彈性的表皮上。一些特別情緒化的人在他們的面部具有許多皺折或皺紋，它們有時并經(jīng)常無意地反映出這些人感受到的所有情緒。另一方面，由于衰老而產(chǎn)生的鈹纟丈起因于皮膚松弛、胞內(nèi)液體和胞間液體的量減少以及細胞脂肪酸的定性和定量改變。該現(xiàn)象由青春期開始出現(xiàn)，但只是在30歲左右時變?yōu)榭刹煊X的，最初的皺紋出現(xiàn)在嘴側(cè)、眼瞼下和前額上。所述過程在皮膚中由真皮至表皮并由微血管系統(tǒng)向脂肪/濾泡和色素系統(tǒng)發(fā)生，逐漸導(dǎo)致皮膚成熟和隨后的皮月夫衰老，是不可避免的且不可逆的。包括皺紋、魚尾紋和皮膚的干燥和松弛的皮膚形象是隨著時間推移而發(fā)生的正常器官退化的表現(xiàn)。更年期及其特征性的內(nèi)分泌紊亂對7這些在審美上令人不愉快的現(xiàn)象的發(fā)展具有相當大的作用。已知與年齡相關(guān)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)過程和內(nèi)部干擾也可以影響和惡化皮膚狀況。表皮衰老通常在皮膚基底層導(dǎo)致細胞繁殖改變，并導(dǎo)致對表皮極為重要的Malpighian細胞層縮小。已發(fā)現(xiàn)某些物質(zhì)(例如以脂質(zhì)體形式使用的磷脂)可用于保持表皮細胞的腫脹度。隨著時間推移，角質(zhì)層出現(xiàn)皺縮、粗糙和脫水，因此可用維生素類物質(zhì)與天然增濕劑以及限制和延遲這些令人不愉快的現(xiàn)象出現(xiàn)的其它物質(zhì)有效治療。正確配制的皮膚護理產(chǎn)品因此用作預(yù)防劑和輔助劑，用于對抗皺紋的出現(xiàn)，即便它們不能使皮膚恢復(fù)年輕。主要目的是保持水分含量，并防止易于失去水的衰老皮膚特有的失去彈性和脫水。然而，它們不會形成防止皮膚的正常不顯性出汗的屏障。為了防止或延遲皮膚衰老的過程，首先必須對抗基礎(chǔ)性物質(zhì)的粘多糖組分的必然改變以及真皮的彈性和膠原組分的松弛。有效的預(yù)防形式包括延遲乳頭狀凸起物變平、防止血液循環(huán)減慢、避免未去除的毒素增加以及嘗試避免真皮乳頭區(qū)之上的組織的營養(yǎng)供應(yīng)不良。正確配制的皮膚護理產(chǎn)品因此用作預(yù)防劑和輔助劑，用于對抗皺紋的出現(xiàn)，盡管它們確實不能使皮膚恢復(fù)年輕。主要目的是保持水分含量，并防止易于失去水的衰老皮膚特有的失去彈性和脫水。然而，它們不會形成防止皮膚的正常不顯性出汗的屏障。頭皮已經(jīng)對發(fā)毛生長且尤其是頭發(fā)生長進行了許多研究，還進行了許多嘗試以開發(fā)克服哺乳動物(包括人)的禿發(fā)(alopecia)、脫發(fā)(effluvium)和落發(fā)(defluvium)問題的組合物。在這方面，值得一提的是M.Robinson等人關(guān)于體外開發(fā)成年大鼠觸須毛嚢的研究[6]。該研究為確定保持毛嚢存活20天以上的培養(yǎng)方案打下了基礎(chǔ)(在該研究之前，體外毛發(fā)生長一般過早停止，與體內(nèi)生長不同[6])。顯微鏡檢查表明，盡管毛嚢上皮具有廣泛的病理學(xué)變化，但毛嚢細胞表現(xiàn)出相當大的恢復(fù)能力。因此，這些數(shù)據(jù)證實，毛發(fā)損失不能歸因于毛嚢再生能力的喪失(毛囊仍然保持存活、保持靜止狀態(tài)乃至保持可逆的萎縮狀態(tài))，而是歸因于眾多影響毛嚢生命周期的因子[1-6]。術(shù)語"禿發(fā)"表示在通常存在體發(fā)和頭發(fā)的皮膚區(qū)域中沒有或缺少體發(fā)和頭發(fā)。術(shù)語"殼發(fā)"涵蓋毛發(fā)稀少(表示體發(fā)和頭發(fā)缺乏)和光禿(表示不可逆的頭發(fā)喪失)。另一方面，術(shù)語"落發(fā)"用于表示數(shù)量和品質(zhì)不規(guī)則的頭發(fā)喪失，而術(shù)語"脫發(fā)，，用于指其中缺失在數(shù)量上非常高(每天高達數(shù)百根毛發(fā))且品質(zhì)均一的情況。殼發(fā)通常分為暫時形式(毛乳頭的暫時功能抑制)和永久形式(毛嚢和出芽乳頭的消失)。這些形式與由于外傷事件、化學(xué)事件或感染事區(qū)別。禿發(fā)可由于遺傳因子、衰老或者局部性或系統(tǒng)性疾病而產(chǎn)生。脂溢性皮炎和銀屑病是最常影響頭皮的病狀，但它們幾乎不導(dǎo)致禿發(fā)。禿發(fā)可為有瘢痕型或無瘢痕型、毒性或藥物誘導(dǎo)型、簇狀或Brocq假性斑禿、醫(yī)原型(一般由于藥物)，妊娠后類型或感染后類型，其也可以由拔毛發(fā)癖、癬菌病、膿癬和黃癬引起。禿發(fā)也可以由紅斑狼掩(為系統(tǒng)性形式和固定的扁圓形式)、硬皮病、扁平苔蘚、粘液性脫發(fā)(follicularmucinosis)或脫發(fā)性毛嚢炎以及皮膚發(fā)育不全或腫瘤引起[1-4]。如果雄性激素的濃度沒有達到成人水平，則不出現(xiàn)雄激素性禿發(fā)，因此其在青春期前不會出現(xiàn)。在人類中，禿頭不是由于過量的雄激素，而是由于外皮系統(tǒng)對這些激素的過度響應(yīng)[5]。毛發(fā)乃至毛嚢對雄性激素的敏感性主要取決于毛嚢細胞產(chǎn)生的9酶，即2型5-a-還原酶[5]。該酶將主要的雄性激素一睪丸激素轉(zhuǎn)變?yōu)槠渥顝姷难苌铮炊洳G酮或DHT,其主要引起雄激素性禿發(fā)。經(jīng)歷殼頂?shù)念^皮區(qū)域的毛嚢產(chǎn)生大量的該酶，并因此產(chǎn)生大量的DHT[5]。婦女的雄激素性殼頂始于35歲左右，并通常表現(xiàn)為3個階段。尤其是在年輕婦女中，在前額上的稀疏毛發(fā)經(jīng)常更明顯[4-5]。然而，在絕經(jīng)期婦女中，經(jīng)常觀察到類似于在男性中發(fā)生的鬢角處稀疏毛發(fā)。然而，即便在最嚴重的情況中，也從未觀察到完全禿頂，而僅僅是相當嚴重的稀疏毛發(fā)[4-5]。在婦女中，雄激素性禿頂可由過量的雄性激素引起，或者由外皮系統(tǒng)對完全正常的雄激素水平的過度敏感性引起[4-5]。發(fā)明描述本發(fā)明的目標是發(fā)現(xiàn)有效且高效刺激和改善完整外皮系統(tǒng)(包括皮膚組織、頭皮和相應(yīng)的皮膚附屬器，例如體毛和頭發(fā))的生命力和營養(yǎng)作用并由此誘導(dǎo)其再生的溶液。按照本發(fā)明，該目標通k在以下權(quán)利要求書中特別要求保護的溶液實現(xiàn)。權(quán)利要求書構(gòu)成了本文提供的與本發(fā)明相關(guān)的技術(shù)教導(dǎo)的主要部分。本發(fā)明基于抗抑郁化合物(尤其是屬于選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)類的那些化合物)給予皮膚、頭皮和相應(yīng)的皮膚附屬器(體毛和頭發(fā))的特別的增殖性刺激的觀察結(jié)果。該活性由與這些物質(zhì)的局部受體和區(qū)域性受體的相互作用誘導(dǎo)，能夠誘導(dǎo)衰老皮膚組織的營養(yǎng)作用的恢復(fù)和病理頭皮的恢復(fù)[14,15]?？挂钟艋衔锏脑摶钚钥捎行?yīng)用于美容和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。在美容領(lǐng)域，抗抑郁化合物可用于皺紋的美容性處理，恢復(fù)哺乳動物(包括人)的皮膚附屬器(體毛和頭發(fā))的原始著色，以及刺激哺乳動物的皮膚附屬器(體毛和頭發(fā))的生長。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，抗抑郁化合物可用于在遭受皮膚組織和頭皮損傷的患者中再生這些組織，或者治療殼頭、脫發(fā)或落發(fā)。優(yōu)選地，抗抑郁化合物為選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)、其前體或其天然或合成衍生物。在SSRI中，優(yōu)選帕羅西汀。對于以上和隨附權(quán)利要求中提及的醫(yī)學(xué)和美容用途，抗抑郁化合物可制備成美容組合物、藥物組合物、醫(yī)學(xué)裝置或培養(yǎng)基的形式，用于在體外再生皮膚組織或者在體外刺激皮膚附屬器(體毛和/或頭發(fā))的生長、營養(yǎng)和/或原始著色。包含抗抑郁化合物作為活性成分的這些制劑還可以任選地包含一種或多種進一步協(xié)同增效的活性成分，例如蛋白水解酶和/或維生素。這些制劑還可以任選地包含生理學(xué)上可接受的溶劑和/或稀釋劑，以及常用于藥物組合物或美容組合物的賦形劑和/或添力口劑。如上所述，優(yōu)選在本發(fā)明范圍內(nèi)使用的抗抑郁化合物為帕羅西汀，它是一種屬于選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)類的眾所周知的藥物。然而，對于本發(fā)明用途，其它的天然或合成的抗抑郁化合物也是適宜的，例如金絲桃(hypericum)(得自藥用植物貫葉連翹(//;;/encwm/w/ora&w))、氟西汀、氟伏沙明、阿米替林、脫曱丙咪嗪、氯丙咪嗪、丙咪嗪、去曱替林和文拉法辛。一般而言，對于基本上為固體的組合物，抗抑郁化合物以100mg/kg-100g/kg、優(yōu)選0.05g/kg-20g/kg乃至更優(yōu)選0.5g/kg-10g/kg范圍內(nèi)的量使用，對于基本上為液體的組合物，以100mg/l-100g/l范圍內(nèi)的量使用、優(yōu)選0.05g/1-20g/1乃至更優(yōu)選0.5g/1-10g/1范圍內(nèi)的量使用?？扇芜x地與抗抑郁劑組合使用的蛋白水解酶包括例如蛋白酶、肽酶、木瓜蛋白酶、木瓜蛋白酶FU、膠原酶(優(yōu)選Ia型、II型或IV型)、舍雷肽酶、肝素酶、DNA酶、彈性蛋白酶、菠蘿蛋白酶、布雷迪激酶(bradykinase)、才炎菌(C7oWn'Wwm)肽酶、由耆酸'I"生專L酸才干菌(丄GfCoZwc/〃us<3<:/6/0//2//"力表達的酶、由曲霉菌(As/7e/^〃ws)屬表達的酶、蒜氨酸酶和ii纖維蛋白溶酶。優(yōu)選的酶為蛋白酶，其能夠激活三種可與抗抑郁化合物的活性一起產(chǎn)生協(xié)同增效作用的極為重要的現(xiàn)象，即-活化皮膚中存在的生長因子；-加速制劑中存在的營養(yǎng)物的吸收；-外皮系統(tǒng)的深度表皮脫落。一般而言，對于基本上為固體的組合物，蛋白水解酶可以1mg/kg-lg/kg或優(yōu)選10mg/kg-100mg/kg范圍內(nèi)的量使用，對于基本上為液體的組合物，可以1mg/l-lg/1或優(yōu)選10mg/1-100mg/1范圍內(nèi)的量使用。可與抗抑郁化合物組合使用且如有需要還可與蛋白水解酶組合使用的維生素的實例為視黃醛(類維生素A)、視黃酸及其天然或合成前體和衍生物。優(yōu)選視黃醛，因為其還具有協(xié)同增效作用，能夠誘導(dǎo)快速的組織再生。一般而言，對于基本上為固體的組合物，維生素可以0.001mg/kg-10g/kg或優(yōu)選0.01mg/kg-lg/kg范圍內(nèi)的量使用，對于基本上為液體的組合物，可以0.001mg/1-10g/1或優(yōu)選0.01mg/l-lg/1范圍內(nèi)的量使用。任選地與蛋白水解酶和/或維生素組合的抗抑郁化合物可配制為固體或液體制劑，其可為無水的或含水的，例如霜劑、膏劑、潤發(fā)脂(pomade)、粉劑、膏藥劑、浸漬膜、溶液劑、乳劑、混懸劑、泡沫分散劑(vesiculardispersion)、洗劑、凝月交劑或噴霧劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠使用適宜的添加劑、賦形劑和/或稀釋劑或溶媒制備這些制劑。一般而言，底霜用作基本上為固體的制劑(例如霜劑、膏劑和潤發(fā)脂)的稀釋劑或溶i某，而生理溶液用作基本上為液體的制劑的稀釋劑或溶媒。-維生素和維生素因子視黃酸、視黃醇、a-生育酚、乙生育酚、(3-胡羅卜素、抗壞血酸、泛酸、D-泛酸鉤、吡哆醇、鹽酸吡噴醇、葉酸、煙酰胺(煙堿)、核黃素、鈷胺素、對M苯甲酸和生物素，以及維生素因子對氨基苯曱酸(PAB)、肌醇和myo-肌醇；-葡糖胺聚糖透明質(zhì)酸、軟骨素硫酸鹽；國糖米淀粉、葡萄糖、蔗糖、葡聚糖、甘露聚糖、葡甘露聚糖、巖藻糖、果糖、硫酸乙酰肝素、膠質(zhì)、淀粉及其醇類衍生物；-三碎酸或葡萄糖苷羥基積雪草苷、積雪草皂苷及其衍生物和前體；-肽谷胱甘肽、膠原、彈性蛋白、小麥提取物；-補加物蜂王漿、丙酮酸鹽(例如丙酮酸鈉)、植物提取物，例如雷7>才艮(Ce"fe〃aoy/a"ca)或貫葉連翹(//)^ehcwm-皮質(zhì)類固醇例如地塞米松(例如地塞米松21-磷酸氫二鈉)；-抗膽堿能藥例如東萊菪堿和丁溴東農(nóng)菪堿；-必需氨基酸和非必需氨基酸。現(xiàn)在將參考一些優(yōu)選的實施方案，僅通過非限制性實施例詳述本發(fā)明。這些實施方案以下文描述的稱為Ru-BASE的組合物為代表，該組合物含有帕羅西汀作為主要活性成分。Ru-BASE組合物被配制為霜劑和灌輸液。以下以Ru畫BASE-CREMA、Ru國BASE國GEL和Ru畫BASE-INFUS列出了在生理學(xué)上可接受的介質(zhì)(例如底霜或生理溶液)中包含單獨的抗抑郁劑作為活性成分的霜劑、凝膠和灌輸組合物，其分別在表l、2和3中闡述。以下的表4-18闡述了其中帕羅西汀抗抑郁化合物與一種或多種其它的活性成分組合的Ru-BASE型組合物。具體地說，表4、5和6分別闡述了為霜劑、凝膠和灌輸液形式的Ru-BASE組合物，其包含帕羅西汀和蛋白酶的組合。這些組合物13分另U被稱為Ru-BASE-CREMA-PROTEO腸PLUS、Ru醫(yī)BASE-GEL畫PROTEO-PLUS和Ru畫BASE-INFUS畫PROTEO國PLUS。表7、8和9分別闡述了霜劑、凝膠和灌輸液形式的Ru-BASE組合物，其包含帕羅西汀和視黃醛的組合。這些組合物分別被稱為Ru畫BASE-CREMA-RET國PLUS、Ru國BASE-GEL陽RET畫PLUS和Ru畫BASE國INFUS漏RET畫PLUS。表10、11和12分別闡述了霜劑、凝膠和灌輸液形式的Ru-BASE組合物，其包含帕羅西汀和視黃酸(作為視黃醛的替代)的組合。這些組合物分另'J被稱為Ru-BASE-CREMA-aRET-PLUS、Ru-BASE畫GEL-aRET-PLUS和Ru畫BASE-INFUS畫aRET-PLUS。表13、14和15分別闡述了霜劑、凝M^和灌輸液形式的Ru-BASE組合物，其包含帕羅西汀、蛋白酶和視黃醛的組合。這些組合物分別被稱為Ru-BASE-CREMA-COMBO-PLUS、Ru-BASE國GEL-COMBO國PLUS和Ru-BASE畫INFUS曙COMBO畫PLUS。表16、17和18分別闡述了霜劑、凝M^和灌輸液形式的Ru-BASE組合物，其包含帕羅西汀、蛋白酶和視黃酸(作為視黃醛的替代)的組合。這些組合物分別^皮稱為Ru-BASE-CREMA-COMB02-PLUS、Ru國BASE-GEL誦COMB02畫PLUS和Ru畫BASE-INFUS-COMB02誦PLUS。在用下述Ru-BASE組合物治療6個月后在體內(nèi)獲得的組織學(xué)結(jié)果證實，通過調(diào)節(jié)萎縮狀態(tài)復(fù)原的成纖維細胞的生命周期并防止這些成纖維細胞增殖來重建鈹紋的營養(yǎng)作用。Ru-BASE組合物誘導(dǎo)的營養(yǎng)作用重建在形態(tài)學(xué)上與具有最佳的組織功能特征的體內(nèi)健康狀態(tài)相當。這些觀察結(jié)果引導(dǎo)本發(fā)明人在體外測試頭皮活檢品上的Ru-BASE(患有其特性還未被確定的禿發(fā)的區(qū)域)。發(fā)現(xiàn)Ru-BASE-INFUS組合物能夠在體外刺激毛發(fā)生長，改善萎縮和未萎縮的毛嚢的活力。在21天的體外處理后，所有的毛發(fā)無論新舊，都恢復(fù)了其原始營養(yǎng)，表現(xiàn)為回復(fù)生氣，具有原始著色，并顯示出毛干直徑增加，所述毛干是他泉的且沒有脫屑。在顯示霜劑組成的表中的術(shù)語"基劑"表示霜劑或乳劑形式的基劑(0/A或A/0)(例如水、白凡士林、鯨蠟硬脂醇、液體石蠟、Ceteth-20、磷酸鈉、對氯間甲酚和磷酸)。在顯示凝膠組成的表中的術(shù)語"凝"l基劑"表示凝膠基劑，例如聚羰乙烯或纖維素衍生物。表l:Ww-A4S五-C7^A"組成物質(zhì)濃度帕羅西汀2.5g/kg基劑適量表2:i^-SAS5-G^X組成物質(zhì)濃度帕羅西汀2.5g/L凝膠基劑適量/kg產(chǎn)物表3:^"-3^^-/7\^1/5組成物質(zhì)濃度帕羅西汀2.5g/L生理溶液適量/L產(chǎn)物表4:i^-S^4S五-Ci^M^-PROTEO-PLUS組成物質(zhì)濃度帕羅西汀2.5g/kg木瓜蛋白酶FU或蛋白酶22mg/kg基劑適量15<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表10:^-5力S五-Ci^A^4-aRET-PLUS組成<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表11:尺w-^^4S5-G5丄-aRET-PLUS組成<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表12:"w-^^^/M^/S-aRET-PLUS組成<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表13:尺w-5^S五-Ci^M4-COMBO-PLUS組成<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>表14:/^-S」S五-G^丄-COMBO-PLUS組成<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>表17:i^-SAS五-G5丄-O9MB02-尸丄[/S遂4<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>表18:""AAS^/A^L/S-COMBC^HL^遂4'<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>在6個月的體外培養(yǎng)期間，所有的活檢組織樣品都積極響應(yīng)于Ru-BASE組合物的使用，保持活力，沉積膠原，并具有有序的三維分布。萎縮上皮組織的活力在治療15天后似乎明顯改善。男性、女性和瘢痕性殼發(fā)患者的所有測試樣品都在培養(yǎng)物中保持活力，毛嚢有活力達6個月。所有治療的活檢品都顯示出明顯且恒定的毛排(rowofhair)再增厚，該再增厚總是經(jīng)由形態(tài)分布順序以及被良好滋養(yǎng)且沒有損害的基底組織來確定。不希望對這件事采用任何具體理論，但本發(fā)明人認為用Ru-BASE組合物獲得的結(jié)果已表明，以退化過程發(fā)生的皮膚萎縮(更一般地說是外皮萎縮)狀態(tài)是可逆的。實際上，業(yè)已表明Ru-BASE組合物能夠誘導(dǎo)極佳的皮膚組織生長和發(fā)育，并在體外誘導(dǎo)具有正常組織功能特征的頭發(fā)再生長。在以下章節(jié)中更完整地描述所進行的實驗?；顧z品和原型溶液用生理溶液和抗生素(100單位/ml青霉素+100pg/ml鏈霉素+160mg/L慶大霉素)于環(huán)境溫度將所有樣品(軟骨組織的活檢品)洗滌3次，每次IO分鐘。然后將活檢品分為3部分(對于每名患者為2個對照和1個樣品)。在15cm板中(Lab-TekC/2awZ^rS/Zdes,由Nunc,Kamstrup,Denmark制備)用IX終濃度的Ru-BASE溶液處理樣品。制備兩種類型的對照，即僅用生理溶液和抗生素(如上所述)處理的陰性對照(l)，以及用普通細胞培養(yǎng)基處理的陰性對照(2)。1.將對照活檢標本懸浮在15cm板(Lab-TekC72awZwS/ztfey,Nunc,Kamstrup,Denmark)中的生理溶液中。2.然后將對照活4全標本置于15cm板(Lab-TekCT^mZ^rS/z^fey,Nunc,Kamstrup,Denmark)中的RPMI1640培養(yǎng)基中，該培養(yǎng)基補加10%FBS(Celbio，Milan,Italy)100單位/ml青霉素100pg/ml鏈霉素160mg/L慶大霉素(Schering-Plough,Milan,Italy)2mML-谷氨酰胺(LifeTechnologies;G>wAMeW應(yīng))。所有樣品都置于Heraeus培養(yǎng)箱中，該培養(yǎng)箱恒溫保持在37。C的溫度和含8%恒定供給的C02(在空氣中的體積/體積)的氣氛。皮膚活檢基質(zhì)染色方案于環(huán)境溫度用PBS(pH7.4)洗滌3次，每次10分鐘，然后于環(huán)境溫度將樣品重懸浮在多聚甲醛于D-MEM(Gibco)pH7.4的4%固定液中。用于研究的所有活檢品都用阿爾新藍處理。該染料由一組水溶性多價堿性染料組成。藍色歸因于該分子中存在銅。將含PBS(pH7.4)的阿爾新藍溶液以P/o終濃度(p/V)力。至3%乙酸溶液(pH2.5)。在于環(huán)境溫度溫育2小時后，該組合物通過結(jié)合酸性粘多糖以及磺化糖蛋白和羧化糖蛋白而不可磨滅地染色。制備每個樣品的專屬對照。于環(huán)境溫度用PBS(pH7.4)洗滌所有樣品3次，5分鐘，然后用光學(xué)顯微鏡檢查。相對于對照1和對照2,在用溶液形式的F-BASE組合物處理的樣品中觀察到被染成藍色的2型膠原、3型膠原和4型膠原顯著增加[13]。皮膚活檢結(jié)果通過阿爾新藍比色法染色-用生理溶液處理的對照l:非常輕微的背景染色，幾乎不可察覺(記錄=+/-)。國如上所述用加入10%FBS的活檢品用普通D-MEM培養(yǎng)基處理的對照2。觀察到非常輕微擴散的淡藍色背景染色(阿爾新藍)(記錄=++)。-用F-BASEINFUS處理的樣品。觀察到其中已誘導(dǎo)出膠原再沉積的細胞被阿爾新藍清楚染色，以疊合層生長(記錄=+++++)。蛋白質(zhì)印跡4十對抗月交原II型標記(SantaCruzBiotechnology,America,California)、抗膠原III型(SantaCruzBiotechnology,America,California),抗膠原IV型(SantaCruzBiotechnology,America,California)和抗聚集蛋白聚糖(SantaCruzBiotechnology,America,California)通過蛋白質(zhì)印跡對樣品進行表型分析。在5次洗滌后，將膜與綴合辣根過氧4b4勿酶(HRP,SantaCruzBiotechnologiesInc.,SantaCruz,California,USA)的相應(yīng)第二抗體(1:1000)于環(huán)境溫度溫育1小時，如在下表19中所示。通過與未處理的對照比較表征用Ru-BASE處理的皮膚組織與n型膠原、ni型膠原、iv型膠原和聚集蛋白聚糖的表達相關(guān)的結(jié)果以如下所示的定量評分表示<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>注釋—=無條帶-/+=存在輕微條帶+=存在細條帶++=存在中等條帶+++=存在擴展的條帶++++=存在大條帶+++++=存在廣泛分布的條帶頭皮活檢免疫熒光方案在環(huán)境溫度用PBS(pH7.4)洗滌3次持續(xù)10分鐘后，于環(huán)境溫度將樣品重懸浮在多聚甲醛在RPMI1640pH7.4中的4%固定液中。在嵌入石蠟中之后，將樣品制作切片，并置于載玻片上。切片用蘇木精誦曙紅、抗細胞角蛋白10單克隆抗體(SantaCruzBiotechnology,America:Califomia)和抗細胞角蛋白11單克隆抗體(SantaCruzBiotechnology,America,California)染色。為具有相應(yīng)同種型的每個單克隆抗體(SantaCruzBiotechnology,America,California)制備專屬對照。在用Moviol和蓋玻片密封后，用光學(xué)顯微鏡檢查置于載玻片上的所有樣品。針對細胞角蛋白的蛋白質(zhì)印跡勻化懸浮在其中加入蛋白酶抑制劑(ProteaseInhibitorCocktail，Calbiochem,SanDiego,CA)的裂解緩沖液(10/。SDS,30mMTrispH6.8:5%甘油)中的活檢品，之后于4。C溫育樣品30分鐘。將獲得的裂解物于4。C以12,000r.p.m.離心20分鐘，收集上清液；通過Bio-Rad法(BenchmarkPlus測定，Bio-Rad)評價樣品的蛋白濃度。在進行電泳之前，在p-巰基乙醇和溴酚藍存在下煮沸樣品5分鐘。在12%凝膠(SDS-PAGE)中對樣品進行電泳，并轉(zhuǎn)移至PVDF膜(PerkinElmerInc.)。于環(huán)境溫度用曱醇將膜飽和，然后與以下用含5%脫脂奶粉的PBS稀釋的初級抗體于4。C溫育一整夜1:500稀釋度的抗細胞角蛋白14(SantaCmzBiotechnologiesInc.,SantaCruz,CaliforniaUSA)、1:500稀釋度的抗細胞角蛋白18(SantaCruzBiotechnologiesInc.,SantaCruz,CaliforniaUSA)和1:500稀釋度的抗細胞角蛋白19(SantaCruzBiotechnologiesInc.,SantaCruz,CaliforniaUSA)。在5次洗滌后，將所述膜與綴合辣根過氧化物酶(HRP,SantaCruzBiotechnologiesInc.,SantaCruz,California,USA)的相應(yīng)第二抗體(1:1000)于環(huán)境溫度溫育1小時。相應(yīng)的條帶用化學(xué)發(fā)光液(S叩erSignalWesternPico溶液，PierceBiotechnologyInc.,Rockford,Illinois,USA)顯色，并固定在照相底片上。頭皮活檢結(jié)果光學(xué)顯微鏡這些結(jié)果表明頭皮再生長，沒有禿發(fā)病理，并具有正常的再生長階段分布。與細胞角蛋白10和11的表達相關(guān)的結(jié)果以及用蘇木精-曙紅(用于顯示毛嚢活力)進行的活檢制品的組織學(xué)染色示于該表，并以定量評分顯示。在表20中的結(jié)果分析表明，在光學(xué)顯微鏡下(采用曙紅和蘇木精染色)，相對于未處理的對照，在用本發(fā)明提出的Ru-BASE組合物處理的樣品中的毛嚢數(shù)顯著增加。而且，相比于其中觀察到毛嚢萎縮或營養(yǎng)不良的未處理樣品，處理樣品中的所有毛嚢似乎都^皮良好滋養(yǎng)、有活力且有活性。最后，相對于未處理的對照，在用本發(fā)明提出的Ru-BASE組合物處理的樣品中，有活力且有活性的毛嚢的正常外皮組織特有的細胞角蛋白10和11具有顯著優(yōu)勢[8]。表20<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>注釋——=無熒光+=低熒光的光場++=中等熒光的光場+++=高熒光的光場++++=非常高熒光的光場pz=患者蛋白質(zhì)印跡對樣品進行細胞角蛋白14、細胞角蛋白18和細胞角蛋白19標記的蛋白質(zhì)印跡表型分析，如在下表21中所示。如在表20中所示，相比于在未處理的對照樣品中僅稍微陽性的細胞角蛋白14、細胞角蛋白18和細胞角蛋白19生產(chǎn)的結(jié)果，在處理的樣品中，尤其是在用本發(fā)明提出的Ru-BASE組合物在體外處理6個月的瘢痕樣品中，細胞角蛋白14、細胞角蛋白18和細胞角蛋白19的生產(chǎn)結(jié)果是高度陽性的。在細胞分化期、毛嚢生長期和毛發(fā)形成控制期當中，細胞角蛋白14、18和19在有活力且有活性的毛嚢的正常外皮組織中表達[8-9]。表21<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>注釋—=無條帶-/+=存在輕微條帶+=存在細條帶++=存在中等條帶+++=存在擴展的條帶++++=存在大條帶+++++=存在廣泛分布的條帶pz=患者以下利用其它實施例描述了包含和某些優(yōu)選的輔助物質(zhì)組合的金絲桃(/;;/7e〃'cwm/er/ora^m)(作為帕羅西汀的替代抗抑郁劑)的組合物。這些組合物纟皮證實對皮膚組織的再生和再營養(yǎng)化有效。表22:F-BASE-CREMA組成<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>1.RobinsonM,ReynoldsAJ,GharziA,JahodaCA.v/winductionofhairgrowthbydermalcellsisolatedfromhairfolliclesafterextendedorganculture.JInvestDermatol.2001年9月；117(3):596畫604.2.StemCells:ScientificProgressandFutureResearchDirections.DepartmentofHealthandHumanServices.2001年6月.3.Griffith,L.G.&Naughton,G.Tissueengineering—currentchallengesandexpandingopportunities.Science.2002;295:1009-1014.4.Wagers,A.J.,Christensen,J丄.，&Weissman,I.LCellfatedeterminationfromstemcells.GeneTher.2002;9:606-612.5.Bianco,P.和Cossu,G.Uno,nessunoecentomila:searchingfortheidentityofmesodermalprogenitors,ExpCellRes.1999年9月15日；251(2):257國63.6.Rabinovitch,M.&DeStefano,M.丄Cellshapechangesinducedbycationicanesthetics.J.Exp.Med.1976;143:290-304.7.ParkerR:"Cuteeormoni"inWilliamsR.H.eds:"TrattatodiEndocrinologia".意大利第3版，Piccin,Padua.1979;第II巻，第23章:1115-19.8.MillerEJ.Areviewofbiochemicalstudiesonthegeneticallydistinctcollagensofskeletalsystem.ClinOrthop.1973;92:260-80.9.ShapiroF,KoideS,GlimcherMJ.Celloriginanddifferentiationintherepairoffull-thicknessdefectsofarticularcartilage.JBoneJointSurg.1993;75/A:532-53.10.NeleaV,LuoL,DemersCN,AntoniouJ,PetitA,LerougeS,RWertheimerM，MwaleF.SelectiveinhibitionoftypeXcollagenexpressioninhumanmesenchymalstemcelldifferentiationonpolym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