專利名稱：螺氮茚酮化合物的制作方法
專利說明螺氮茚酮化合物
背景技術：
氧對于細胞和組織的遞送不足會帶來貧血，貧血定義為血液攜氧容量不足，和缺血，其中由于血管收縮或阻斷而引起血液供應受限制。貧血可能是由于血紅細胞的損失(出血)、過度血紅細胞破壞(溶血)或紅血球生成(從在骨髓中發(fā)現的前體生成血紅細胞)不足而引起的。貧血的癥狀可包括虛弱、眩暈、疲勞、蒼白、認知功能受損以及生命質量的一般降低。慢性和/或嚴重貧血可導致心肌、腦或周圍缺血的加重以及導致心力衰竭。缺血定義為氧對于組織或器官的絕對或相對不足，并且可由病癥例如動脈粥樣硬化、糖尿病、血栓栓塞、低血壓等引起。心臟、腦和腎對由于低血供應而引起的缺血壓力尤其敏感。
貧血的主要藥物治療是施用重組人促紅細胞生成素(EPO)的某些變體。對于與腎病有關的貧血、化療引起的貧血、HIV治療導致的貧血或者由于血液損失引起的貧血，施用重組EPO來增加激素的供應，校正血紅細胞的不足以及增加血液攜氧容量。EPO替換對于刺激最佳紅血球生成并不總是足夠的(例如在具有鐵加工不足的患者中)，并且具有相關風險。
缺氧誘導因子(HIF)已經被鑒定為細胞對于低氧反應的主要調節(jié)物。HIF是一種雜二聚基因轉錄因子，其由高度調控的α-亞基(HIF-α)和組成型表達的β-亞基(HIF-β，還稱為ARNT或芳基烴受體核轉運蛋白)組成。據報道，HIF靶基因與紅血球生成(例如促紅細胞生成素(EPO)和EPO受體)、糖酵解和血管生成(例如血管內皮生長因子(VEGF))的各個方面有關。涉及鐵吸收、轉運和利用以及血紅素合成的蛋白的基因也是HIF的靶。
在正常氧條件下，HIF-α是與分子氧反應的底物，該反應通過稱為PHD-1(EGLN2或卵層化異常9同系物2、PHD2(EGLN1)和PHD3(EGLN3)鐵(II)-、2-酮基戊二酸-和抗壞血酸-依賴性雙加氧酶催化。HIF-α的脯氨酸殘基被羥基化(例如HIF-1α的Pro-402和Pro-564)，并且所得產物是腫瘤抑制蛋白von-Hippel Lindau的靶，腫瘤抑制蛋白von-HippelLindau是涉及蛋白泛素化的E3泛素連接酶多蛋白復合物的組分。在低氧下，HIF-α羥基化反應的效力較低，并且HIF-α能夠與HIF-β二聚，HIF二聚體被轉運到細胞核中，在細胞核中，該二聚體與HIF靶基因的低氧反應增強子元件結合。
已知，HIF的細胞水平在低氧以及暴露于低氧模擬劑之后增加。低氧模擬劑包括但不限于特定金屬離子(例如鈷、鎳、錳)、鐵螯合劑(例如去鐵敏)和2-ketoglurate的類似物(例如N-草酰基甘氨酸)。本發(fā)明化合物抑制HIF脯氨酸羥化酶(PHD-1、PHD-2、PHD-3)，并且還調節(jié)HIF水平。因此，這些化合物可用于治療和/或預防其中希望HIF調節(jié)的疾病或病癥例如貧血和缺血。作為重組促紅細胞生成素治療的替代選擇，本發(fā)明化合物提供了用于控制貧血的更簡單和更廣譜的方法。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及抑制HIF脯氨酸羥化酶的化合物，其在提高促紅細胞生成素的內源性生成中的應用，及其在治療與促紅細胞生成素的內源性生成降低有關的病癥例如貧血等病癥中的應用，以及包含所述化合物和可藥用載體的藥物組合物。
發(fā)明詳述 本發(fā)明提供了式I化合物及其可藥用鹽和溶劑化物
其中 A是具有至少一個雜原子X的雜環(huán)或氫； X選自N、O和S； B是碳環(huán)或雜環(huán)； p是0或1； R1、R2、R15和R16獨立地選自i)氫；ii)C1-C4烷基，所述烷基任選被羥基、-SH、-NH2或-CO2H取代；iii)三氟甲基；iv)2，2，2-三氟乙基；和v)-CO2H；R3、R4和R5獨立地選自氫、F、OH、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、-OC1-C4烷基)-、(C0-C6烷基)2NC(O)-、-(C0-C6烷基)C(O)NH(C0-C6烷基)、-(C0-C6烷基)C(O)O(C0-C6烷基)、-(C0-C6烷基)芳基、-(C0-C6烷基)C(O)芳基、-(C0-C6烷基)C(O)雜芳基和-(C0-C6烷基)雜芳基，其中所述芳基、雜芳基分別任選被1-3個獨立地選自下列的基團取代鹵素、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)和氰基； 連接在同一碳原子上的R3和R4一起形成氧代基或完成C3-C6環(huán)烷基環(huán)，或者 連接在相鄰碳原子上的R3和R4一起完成C3-C6環(huán)烷基環(huán)，或者 連接在非相鄰碳原子上的R3和R4一起代表C1-C2亞烷基； R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14獨立地選自氫、鹵素、任選被1-5個氟取代的C1-C6烷基、NH2、N(C1-C6烷基)2、NO2、CN、N3、-OH、任選被1-5個氟取代的-O(C1-C6烷基)、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、-O-芳基、芳基-S(O)0-2-、(C0-C6烷基)S(O)0-2(C0-C6亞烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)NH-、H2N-C(NH)-、(C0-C6烷基)C(O)-、(C0-C6烷基)OC(O)(C0-C6亞烷基)-、(C0-C6烷基)O(C1-C6亞烷基)-、(C0-C6烷基)-C(O)1-2(C0-C6亞烷基)-、(C0-C6烷基)2NC(O)-、(C0-C6烷基)OC(O)NH-、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基，其中所述芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基分別任選被1-3個基團R17、R18和R19取代，R17、R18和R19獨立地選自鹵素、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)和氰基； 其中R12、R13、R14、R17、R18和R19中的任何兩個與環(huán)系B的原子一起形成5-8元環(huán)。
式I的一個子集是這樣的化合物，其中A是5元雜芳環(huán)，其中X是氮，并且所述環(huán)任選具有1-3個選自N、O和S的另外的雜原子。在該子集的一個實施方案中，A是咪唑-2-基。在第二個實施方案中，A是2-吡咯基。
式I的第二個子集是這樣的化合物，其中A是6元雜芳環(huán)，其中X是氮，并且所述環(huán)任選具有1個另外的氮原子。在該子集的一個實施方案中，A是2-吡啶基。
式I的第三個子集是這樣的化合物，其中基團
選自氫、1-甲基-2-咪唑基、3-甲基-2-吡啶基、3-環(huán)丙基-2-吡啶基、1-(2-吡啶基甲基)-2-吡咯基、1-(甲氧基羰基甲基)-2-咪唑基、1-(羧基甲基)-2-咪唑基、3，5-二甲基-2-吡啶基、1-芐基-2-咪唑基、3-三氟甲基-2-吡啶基、3-(甲氧基羰基)甲基-2-吡啶基、1-(氨基羰基甲基)-2-咪唑基、1-(氨基羰基甲基)-2-吡啶基、3-羧基-2-吡啶基、1-(氨基羰基)-2-吡啶基、1-(氨基羰基)-2-咪唑基咪唑基、羧基和1-(羧基乙基)-1-咪唑基。
式I的第三個子集的一個變型是這樣的化合物，其中基團
選自1-甲基-2-咪唑基、3-甲基-2-吡啶基、3-環(huán)丙基-2-吡啶基、1-(2-吡啶基甲基)-2-吡咯基、1-(甲氧基羰基甲基)-2-咪唑基、1-(羧基甲基)-2-咪唑基、3，5-二甲基-2-吡啶基、1-芐基-2-咪唑基和3-三氟甲基-2-吡啶基。
式I的第四個子集是這樣的化合物，其中B是芳基。在一個實施方案中，B是苯基。在另一個實施方案中，B是萘基。在另一個實施方案中，B是聯苯基。
式I的第五個子集是這樣的化合物，其中B是7-12元二環(huán)雜環(huán)。在一個實施方案中，B是8-12元二環(huán)雜芳環(huán)系；在一個亞組中，B是8-10元稠合二環(huán)雜芳環(huán)系，在另一個亞組中，B是10-12元二環(huán)雜芳環(huán)系，其中每個還經由鍵與另一個環(huán)連接。在另一個實施方案中，B是7-12元二環(huán)不飽和雜環(huán)。
式I的第六個子集是這樣的化合物，其中B選自苯基、4-聯苯基、3-聯苯基、1-萘基、2-萘基、3-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、6-異喹啉基、7-異喹啉基、7-喹喔啉基、6-喹唑啉基、7-噌啉基、5-吲哚基、吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基、1，4-苯并噁嗪基、1，3-苯并噁唑啉基、4-(1-吡咯基)苯基、4-(3-吡啶基)苯基、6-(1-吡咯基)-3-吡啶基、吡啶基、色酮基、噻唑基、噻吩基、4-(2-噻吩基)-苯基、芴基、(9-氧代)-2-芴基、2-苯基)-4-(1，3-噻唑基)和2-苯基-5-(1，3-噻唑基)。
式I的第七個子集是這樣的化合物，其中基團
選自4-聯苯基、3-喹啉基、6-(甲氧基羰基)-2-萘基、7-三氟甲基-3-喹啉基、2-萘基、4-溴苯基、6，7-二(氰基)-2-萘基、(3-甲基-4-苯基)苯基、4-(4-甲氧基苯基)苯基、N-甲基-1，4-苯并噁嗪-7-基、4-(4-氟苯基)苯基、4-(1-吡咯基)苯基、4-(4-叔丁基苯基)苯基、2-(三氟甲基)-6-喹啉基、3-(三氟甲基)-7-異喹啉基、3-(三氟甲基)-7-喹啉基、2-(三氟甲基)-6-喹喔啉基、2-(三氟甲基)-6-喹唑啉基、2-氧代-6-苯并噁唑啉基、5-吲哚基、吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基、3-氯-7-噌啉基、4-(3-吡啶基)苯基、4-(3-氰基苯基)苯基、3-(苯基)苯基、2-(環(huán)丙基)-5-吡啶基、6-色酮基、3，4-二甲基苯基、6-喹啉基、6-異喹啉基、4-(苯氧基)苯基、7-(甲氧基)-3-喹啉基、7-氯-3-喹啉基、2-(1-吡咯基)-5-吡啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、2-羥基-5-吡啶基、2-(二甲基氨基)-5-吡啶基、1-萘基、4-(3-氟苯基)苯基、4-(4-甲基苯基)苯基、4-(3-甲基吡啶基)苯基、4-(4-3-甲基吡啶基)環(huán)己基、4-(2-苯基)-1，3-噻唑基、5-(4-甲基-2-苯基)-噻唑基、2-(5-苯基)噻吩基、4-(2-噻吩基)苯基、4-(3-甲基-4-吡啶基)苯基、4-(4-吡啶基)苯基、2-芴基和2-9-氧代-芴基。
在本發(fā)明的該實施方案的一個變型中，
選自4-聯苯基、3-喹啉基、6-(甲氧基羰基)-2-萘基、7-三氟甲基-3-喹啉基、2-萘基、4-溴苯基、6，7-二(氰基)-2-萘基、(3-甲基-4-苯基)苯基、4-(4-甲氧基苯基)苯基、N-甲基-1，4-苯并噁嗪-7-基、4-(4-氟苯基)苯基、4-(1-吡咯基)苯基、4-(4-叔丁基苯基)苯基、2-(三氟甲基)-6-喹啉基、3-(三氟甲基)-7-異喹啉基、3-(三氟甲基)-7-喹啉基、2-(三氟甲基)-6-喹喔啉基、2-(三氟甲基)-6-喹唑啉基、2-氧代-6-苯并噁唑啉基、5-吲哚基、吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基、3-氯-7-噌啉基、4-(3-吡啶基)苯基、4-(3-氰基苯基)苯基、3-(苯基)苯基、2-(環(huán)丙基)-5-吡啶基、6-色酮基、3，4-二甲基苯基、6-喹啉基、6-異喹啉基、4-(苯氧基)苯基、7-(甲氧基)-3-喹啉基、7-氯-3-喹啉基、2-(1-吡咯基)-5-吡啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、2-羥基-5-吡啶基、2-(二甲基氨基)-5-吡啶基、1-萘基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R6、R7、R8分別獨立地選自氫、鹵素、任選被1-5個氟取代的C1-C6烷基和-CN。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，R3、R4、R5分別獨立地選自氫、羧基、乙酸、-C(OH)CO2H、吡啶基羰基-、-C(OH)吡啶基、-C(OH)CO2C1-6烷基、-C(OH)CONH2、-C(OH)CONHC(CH3)2和-C(OH)CONHCH2CO2H。
式I的第八個子集是這樣的化合物，其中p是0。
式I的第九個子集是這樣的化合物，其中A和R1都是氫，并且R2是-CO2H。
式I的第十個子集是具有式Ic的化合物及其可藥用鹽和溶劑化物
其中 A是雜環(huán)； X選自N、O和S； B是碳環(huán)或雜環(huán)； p是0或1； R1、R2、R15和R16獨立地選自i)氫；ii)C1-C4烷基，所述烷基任選被羥基、-SH、-NH2或-CO2H取代；iii)三氟甲基；和iv)2，2，2-三氟乙基； R3、R4和R5獨立地選自氫、F、OH、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、-OC1-C4烷基，或者 連接在同一碳原子上的R3和R4一起形成氧代基或完成C3-C6環(huán)烷基環(huán)，或者 連接在相鄰碳原子上的R3和R4一起完成C3-C6環(huán)烷基環(huán)，或者 連接在非相鄰碳原子上的R3和R4一起代表C1-C2亞烷基； R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14獨立地選自氫、鹵素、任選被1-5個氟取代的C1-C6烷基、NH2、N(C1-C6烷基)2、NO2、CN、N3、-OH、任選被1-5個氟取代的-O(C1-C6烷基)、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、-O-芳基、芳基-S(O)0-2-、(C0-C6烷基)S(O)0-2(C0-C6亞烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)NH-、H2N-C(NH)-、(C0-C6烷基)C(O)-、(C0-C6烷基)OC(O)(C0-C6亞烷基)-、(C0-C6烷基)O(C1-C6亞烷基)-、(C0-C6烷基)-C(O)1-2(C0-C6亞烷基)-、(C0-C6烷基)2NC(O)-、(C0-C6烷基)OC(O)NH-、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基，其中所述芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基分別任選被1-3個獨立地選自下列的基團取代鹵素、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)和氰基。
式Ic的一個子集是這樣的化合物，其中A是5元雜芳環(huán)，其中X是氮，并且所述環(huán)任選具有1-3個選自N、O和S的另外的雜原子。在該子集的一個實施方案中，A是咪唑-2-基。在第二個實施方案中，A是2-吡咯基。
式Ic的第二個子集是這樣的化合物，其中A是6元雜芳環(huán)，其中X是氮，并且所述環(huán)任選具有1個另外的氮原子。在一個實施方案中，A是2-吡啶基。
式Ic的第三個子集是這樣的化合物，其中基團
選自1-甲基-2-咪唑基、3-甲基-2-吡啶基、3-環(huán)丙基-2-吡啶基、1-(2-吡啶基甲基)-2-吡咯基、1-(甲氧基羰基甲基)-2-咪唑基、1-(羧基甲基)-2-咪唑基、3，5-二甲基-2-吡啶基、1-芐基-2-咪唑基和3-三氟甲基-2-吡啶基。
式Ic的第四個子集是這樣的化合物，其中B是芳基。在一個實施方案中，B是苯基。在另一個實施方案中，B是萘基。在另一個實施方案中，B是聯苯基。
式Ic的第五個子集是這樣的化合物，其中B是7-12元二環(huán)雜環(huán)。在一個實施方案中，B是8-12元二環(huán)雜芳環(huán)系；在一個亞組中，B是8-10元稠合二環(huán)雜芳環(huán)系，在另一個亞組中，B是10-12元二環(huán)雜芳環(huán)系，其中每個還經由鍵與另一個環(huán)連接。在另一個實施方案中，B是7-12元二環(huán)不飽和雜環(huán)。
式Ic的第六個子集是這樣的化合物，其中B選自苯基、4-聯苯基、3-聯苯基、1-萘基、2-萘基、3-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、6-異喹啉基、7-異喹啉基、7-喹喔啉基、6-喹唑啉基、7-噌啉基、5-吲哚基、吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基、1，4-苯并噁嗪基、1，3-苯并噁唑啉基、4-(1-吡咯基)苯基、4-(3-吡啶基)苯基、6-(1-吡咯基)-3-吡啶基、吡啶基和色酮基。
式Ic的第七個子集是這樣的化合物，其中基團
選自4-聯苯基、3-喹啉基、6-(甲氧基羰基)-2-萘基、7-三氟甲基-3-喹啉基、2-萘基、4-溴苯基、6，7-二(氰基)-2-萘基、(3-甲基-4-苯基)苯基、4-(4-甲氧基苯基)苯基、N-甲基-1，4-苯并噁嗪-7-基、4-(4-氟苯基)苯基、4-(1-吡咯基)苯基、4-(4-叔丁基苯基)苯基、2-(三氟甲基)-6-喹啉基、3-(三氟甲基)-7-異喹啉基、3-(三氟甲基)-7-喹啉基、2-(三氟甲基)-6-喹喔啉基、2-(三氟甲基)-6-喹唑啉基、2-氧代-6-苯并噁唑啉基、5-吲哚基、吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基、3-氯-7-噌啉基、4-(3-吡啶基)苯基、4-(3-氰基苯基)苯基、3-(苯基)苯基、2-(環(huán)丙基)-5-吡啶基、6-色酮基、3，4-二甲基苯基、6-喹啉基、6-異喹啉基、4-(苯氧基)苯基、7-(甲氧基)-3-喹啉基、7-氯-3-喹啉基、2-(1-吡咯基)-5-吡啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、2-羥基-5-吡啶基、2-(二甲基氨基)-5-吡啶基、1-萘基。
式Ic的第八個子集是這樣的化合物，其中p是0。
式I的第十個子集是具有式Ia的化合物及其可藥用鹽和溶劑化物
其中A選自(i)5元雜芳環(huán)，其中X是氮、氧或硫，并且任選具有1、2或3個另外的氮原子，以及任選與苯環(huán)或者5或6元雜芳環(huán)稠合；和(ii)6元雜芳環(huán)，其中X是氮，并且任選具有1或2個另外的氮原子，以及任選與苯環(huán)或者5或6元芳環(huán)稠合；B選自(i)6-12元碳環(huán)芳環(huán)；(ii)5元單環(huán)雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)具有選自氮、氧和硫的雜原子，并且任選具有1、2或3個另外的氮原子；(iii)6元單環(huán)雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)具有1、2或3個氮原子，和(iv)8-12元二環(huán)雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)具有1、2、3或4個選自氮、氧和硫的雜原子； R3-R14如式I下面所定義。
在式Ia的一個子集中，環(huán)A(包括X)選自咪唑-2-基、吡咯-2-基和吡啶-2-基。
在式Ia的第二個子集中，B選自苯基、萘基、聯苯基和具有1-3個環(huán)氮原子的8-10元稠合二環(huán)雜芳環(huán)系。
式Ia的第三個子集是具有式Ib的化合物及其可藥用鹽和溶劑化物
其中A(包括X)選自咪唑-2-基、吡咯-2-基和吡啶-2-基；B選自苯基、萘基、聯苯基和和具有1-3個環(huán)氮原子的8-10元稠合二環(huán)雜芳環(huán)系；并且R9、R10、R12和R13如式I下面所定義。
式I的一個子集是具有式Id的化合物及其可藥用鹽和溶劑化物
其中B選自(i)6-12元碳環(huán)芳環(huán)；(ii)5元單環(huán)雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)具有選自氮、氧和硫的雜原子，并且任選具有1、2或3個另外的氮原子；(iii)6元單環(huán)雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)具有1、2或3個氮原子；和(iv)8-12元二環(huán)雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)具有1、2、3或4個選自氮、氧和硫的雜原子； R3-R14如式I下面所定義。
在式Id的第一個子集中，B選自苯基、萘基、聯苯基和具有1-3個環(huán)氮原子的8-10元稠合二環(huán)雜芳環(huán)系。
本發(fā)明化合物的非限制性實例包括 1-聯苯-4-基-1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1-聯苯-4-基-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1′-[(3-環(huán)丙基吡啶-2-基)甲基]-1-喹啉-3-基螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1′-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯-2-基]甲基}-1-喹啉-3-基螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-喹啉-3-基螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； {2-[(2-氧代-1-喹啉-3-基-1，2-二氫-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]-1H-咪唑-1-基}乙酸甲酯； 乙酸6-[1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2-氧代螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1(2H)-基]-2-萘基酯； 6-[1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2-氧代螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1(2H)-基]-2-萘甲酸甲酯； 1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-[7-(三氟甲基)喹啉-3-基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-(2-萘基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1-(4-溴苯基)-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 6-[1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2-氧代螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1(2H)-基]萘-2，3-二甲腈； 1-(2-甲基聯苯-4-基)-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1-(4′-甲氧基聯苯-4-基)-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1-(4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1-(4′-氟聯苯-4-基)-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1-(4′-叔丁基聯苯-4-基)-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-[2-(三氟甲基)喹啉-6-基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-[3-(三氟甲基)異喹啉-7-基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-[3-(三氟甲基)喹啉-7-基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-[2-(三氟甲基)喹喔啉-6-基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-[2-(三氟甲基)喹唑啉-6-基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-(2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噁唑-6-基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1-(1H-吲哚-5-基)-1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1-(3-氯噌啉-7-基)-1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-(4-吡啶-3-基苯基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 4′-[1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2-氧代螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1(2H)-基]聯苯-3-甲腈； 1-聯苯-3-基-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；1-(6-環(huán)丙基吡啶-3-基)-1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-(2-甲基-4-氧代-4H-色烯-6-基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1-(3，4-二甲基苯基)-1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-喹啉-6-基螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1-異喹啉-6-基-1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-(4-苯氧基苯基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1-(7-甲氧基喹啉-3-基)-1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1-(7-氯喹啉-3-基)-1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-[6-(1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1-(6-羥基吡啶-3-基)-1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-喹啉-3-基螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-(1-萘基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1-聯苯-4-基-5-溴-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； {2-[(2-氧代-1-喹啉-3-基-1，2-二氫-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]-1H-咪唑-1-基}乙酸； 1-聯苯-4-基-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氫螺[吲哚-3，4′-哌啶]-5-甲腈； 1′-[(3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-1-喹啉-3-基螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1′-[(1-芐基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-喹啉-3-基螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1-聯苯-4-基-1′-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-(4-吡啶-4-基苯基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-(4-吡啶-2-基苯基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1-(3′-氟聯苯-4-基)-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； (2-{[2-氧代-1-(4-吡啶-4-基苯基)-1，2-二氫-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基]甲基}-1H-咪唑-1-基)乙酸； 1-(4′-甲基聯苯-4-基)-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 2-{[2-氧代-1-(4-吡啶-4-基苯基)-1，2-二氫-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基]甲基}煙酸； 1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-[4-(2-噻吩基)苯基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-[4-(3-噻吩基)苯基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1-(9H-芴-2-基)-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-(9-氧代-9H-芴-2-基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1′-(1H-咪唑-2-基甲基)-1-(4-吡啶-4-基苯基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 2-[(1-聯苯-4-基-2-氧代-1，2-二氫-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]煙酰胺； 2-(2-{[2-氧代-1-(4-吡啶-4-基苯基)-1，2-二氫-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基]甲基}-1H-咪唑-1-基)丙酸； 3-(2-{[2-氧代-1-(4-吡啶-4-基苯基)-1，2-二氫-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基]甲基}-1H-咪唑-1-基)丙酸； 2-(2-{[2-氧代-1-(4-吡啶-4-基苯基)-1，2-二氫-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基]甲基}-1H-咪唑-1-基)乙酰胺； 1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-(5-苯基-2-噻吩基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1-(4-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-5-基)-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-[4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1-[4-(3-甲基吡啶-4-基)環(huán)己基]-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1-聯苯-4-基-6-溴-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1-聯苯-4-基-4-溴-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1-聯苯-4-基-7-溴-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1-聯苯-4-基-6-氟-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1-聯苯-4-基-6-甲基-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1-聯苯-4-基-4-甲基-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1-聯苯-4-基-6-氰基-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； 1-聯苯-4-基-4-氰基-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮； (1-聯苯-4-基-2-氧代-1，2-二氫-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基)乙酸 1-聯苯-4-基-1′-(羧基甲基)-2-氧代-1，2-二氫螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2′-甲酸； {2-[(1-聯苯-4-基-2-氧代-1，2-二氫-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]吡啶-3-基}乙酸； [1-聯苯-4-基-2-氧代-1′-(吡啶-2-基甲基)-1，2-二氫螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2′-基](羥基)乙酸甲酯； 1-聯苯-4-基-2-氧代-1′-(吡啶-2-基甲基)-1，2-二氫螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2′-甲酸； 1-聯苯-4-基-1′-(羧基甲基)-2-氧代-1，2-二氫螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2′-甲酸；[1-聯苯-4-基-2-氧代-2′-(吡啶-2-基羰基)-1，2-二氫-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基]乙酸； {1-聯苯-4-基-2′-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氫-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基}乙酸； [1-聯苯-4-基-2-氧代-1′-(吡啶-2-基甲基)-1，2-二氫螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2′-基](羥基)乙酸； [1-聯苯-4-基-2-氧代-1′-(吡啶-2-基甲基)-1，2-二氫螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2′-基](羥基)乙酸； [1-聯苯-4-基-2-氧代-1′-(吡啶-2-基甲基)-1，2-二氫螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2′-基](羥基)乙酸； [1-聯苯-4-基-2-氧代-1′(吡啶-2-基甲基)-1，2-二氫螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2′-基](羥基)乙酸； [1-聯苯-4-基-2-氧代-1′-(吡啶-2-基甲基)-1，2-二氫螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2′-基](羥基)乙酸； 2-[1-聯苯-4-基-2-氧代-1′-(吡啶-2-基甲基)-1，2-二氫螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2′-基]-2-羥基乙酰胺； 2-[1-聯苯-4-基-2-氧代-1′-(吡啶-2-基甲基)-1，2-二氫螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2′-基]-2-羥基乙酰胺； 2-[1-聯苯-4-基-2-氧代-1′-(吡啶-2-基甲基)-1，2-二氫螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2′-基]-2-羥基-N-異丙基乙酰胺； N-[[1-聯苯-4-基-2-氧代-1′-(吡啶-2-基甲基)-1，2-二氫螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2′-基](羥基)乙酰基]甘氨酸；和 其可藥用鹽和溶劑化物。
除非另有說明，否則本文所用的“烷基”包括支鏈和直鏈飽和脂族烴基，包括具有所指定碳原子數的所有異構體；例如“C1-6烷基”(或“C1-C6烷基”)包括所有己基和戊基異構體以及正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基、正丙基和異丙基、乙基和甲基?！皝喭榛笔侵钢ф満椭辨滐柡椭鍩N基，包括具有所指定碳原子數的所有異構體，并且具有兩個末端鏈連接；例如，術語“A-C4亞烷基-B”代表例如A-CH2-CH2-CH2-CH2-B、A-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-B、A-CH2-CH(CH2CH3)-B、A-CH2-C(CH3)(CH3)-B等。“烷氧基”代表經由氧橋連接的指定數目碳原子的直鏈或支鏈烷基；例如，“C1-C6烷氧基”包括-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)5CH3等。
除非另外專門指出僅是“未取代的”或者僅是“取代的”，否則烷基是未取代的或者在每個碳原子上被1-3個取代基取代，所述取代基是鹵素、C1-C20烷基、CF3、NH2、N(C1-C6烷基)2、NO2、氧代基、CN、N3、-OH、-O(C1-C6烷基)、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、(C0-C6烷基)S(O)0-2-、(C0-C6烷基)S(O)0-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)NH-、H2N-C(NH)-、-O(C1-C6烷基)CF3、(C0-C6烷基)C(O)-、(C0-C6烷基)OC(O)-、(C0-C6烷基)O(C1-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)1-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)OC(O)NH-、-NH(C1-C6烷基)NHC(O)NH(C1-C6烷基)、NHC(O)OC1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)NHSO2(C1-C6烷基)、-(C0-C6烷基)NHSO2(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、雜環(huán)、雜環(huán)基烷基、鹵代-芳基、鹵代-芳烷基、鹵代-雜環(huán)、鹵代-雜環(huán)基烷基、氰基-芳基、氰基-芳烷基、氰基-雜環(huán)和氰基-雜環(huán)基烷基。
術語“鏈烯基”是指具有指定數目碳原子并且具有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈碳鏈。鏈烯基的實例包括但不限于乙烯基、烯丙基、異丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，4-己二烯基等。
術語“炔基”是指具有指定數目碳原子并且具有至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈碳鏈。炔基的實例包括但不限于乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丁炔基等。
除非另有說明，否則本文所用術語“碳環(huán)”(及其變型例如“碳環(huán)的”或“碳環(huán)基”)是指(i)C3-C8單環(huán)飽和或不飽和環(huán)或(ii)C7-C12二環(huán)飽和或不飽和環(huán)系。(ii)中的每個環(huán)經由鍵與另一個環(huán)連接或者與另一個環(huán)稠合(包括螺稠合)，并且每個環(huán)是飽和或不飽和的。碳環(huán)可以在導致穩(wěn)定化合物的任何碳原子上與分子的其余部分連接。
飽和碳環(huán)形成碳環(huán)的子集，其中整個環(huán)系(單環(huán)或多環(huán))是飽和的。飽和單環(huán)碳環(huán)還稱為環(huán)烷基環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基等。稠合二環(huán)碳環(huán)是碳環(huán)的另一個子集，其中在C7-C10二環(huán)環(huán)系中，每個環(huán)是飽和或不飽和的，并且兩個相鄰碳原子(或者對于螺稠合，一個碳原子)被環(huán)系中的每個環(huán)共享。飽和二環(huán)碳環(huán)是這樣的碳環(huán)，其中兩個環(huán)都是飽和的。不飽和二環(huán)碳環(huán)是這樣的碳環(huán)，其中一個環(huán)是不飽和的，并且另一個環(huán)是不飽和或飽和的。除非另有說明，否則碳環(huán)是未取代的或者被C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、芳基、鹵素、NH2或OH取代。稠合二環(huán)不飽和碳環(huán)的一個子集是這樣的二環(huán)碳環(huán)，其中一個環(huán)是苯環(huán)，另一個環(huán)是飽和或不飽和的，并且經由導致穩(wěn)定化合物的任何碳原子連接。該子集的代表性實例包括下列
芳族碳環(huán)形成碳環(huán)的另一個子集。術語“芳基”是指芳族單環(huán)或多環(huán)碳環(huán)環(huán)系，其中多環(huán)系中的單個碳環(huán)與另一個環(huán)稠合或者經由單鍵與另一個環(huán)連接。合適的芳基包括苯基、萘基和聯苯基。
術語“環(huán)烷基”是指具有具有指定總環(huán)碳原子的烷烴的環(huán)；例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基。
術語“雜環(huán)”(及其變型例如“雜環(huán)的”或“雜環(huán)基”)廣義上是指(i)穩(wěn)定的4-8元飽和或不飽和單環(huán)，或(ii)穩(wěn)定的7-12元二環(huán)環(huán)系，其中(ii)中的每個環(huán)經由鍵與另一個環(huán)連接或者與另一個環(huán)稠合(包括螺稠合)，并且每個環(huán)是飽和或不飽和的，單環(huán)或二環(huán)環(huán)系含有一個或多個選自N、O和S的雜原子(例如1-6個雜原子或者1-4個雜原子)，和平衡數目的碳原子(單環(huán)通常含有至少一個碳原子，并且環(huán)系通常含有至少兩個碳原子)；并且其中任何一個或多個氮和硫雜原子任選是氧化的，任何一個或多個氮雜原子任選是季銨化的。除非另有說明，否則雜環(huán)可以在任何雜原子或碳原子上連接，條件是該連接導致產生穩(wěn)定結構。除非另有說明，否則當雜環(huán)具有取代基時，應當理解，取代基可以連接在環(huán)中的任何原子上，無論是雜原子還是碳原子，條件是產生穩(wěn)定的化學結構。
飽和雜環(huán)形成雜環(huán)的一個子集，即，術語“飽和雜環(huán)”一般是指如上所定義的雜環(huán)，其中整個環(huán)系(無論是單環(huán)還是多環(huán))是飽和的。術語“飽和雜環(huán)”是指4-8元飽和單環(huán)或者穩(wěn)定的7-12元二環(huán)環(huán)系，所述環(huán)由碳原子和一個或多個選自N、O和S的雜原子組成。代表性實例包括哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、1，4-二氧雜環(huán)己烷基、1，4-硫氧雜環(huán)己烷基、四氫吡喃基、四氫呋喃基(或四氫化呋喃基)、四氫噻吩基和四氫噻喃基。
雜芳環(huán)形成雜環(huán)的另一個子集，即，術語“雜芳環(huán)”(或者“雜芳基”)一般是指如上所定義的雜環(huán)，其中整個環(huán)系(無論是單環(huán)還是多環(huán))是芳族環(huán)系。術語“雜芳環(huán)”是指5或6元單環(huán)芳環(huán)或者7-12元二環(huán)芳環(huán)，并且是由碳原子和一個或多個選自N、O和S的雜原子組成。對于含有至少一個氮原子的取代的雜芳基環(huán)(例如吡啶)，這樣的取代可以是導致形成N-氧化物的取代。單環(huán)雜芳環(huán)的代表性實例包括吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基(或噻吩基團)、噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基和噻二唑基。二環(huán)雜芳環(huán)的實例包括苯并三唑基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、異吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、喹啉基、異喹啉基、二氮雜萘基、吡唑并[3，4-b]吡啶、咪唑并[2，1-b](1，3)噻唑(即
6-(1-吡咯基)-3-吡啶基、4-(1-吡咯基)苯基、4-(吡啶-3-基)苯基和4-(吡啶-4-基)苯基。
雜環(huán)的另一個子集是不飽和雜環(huán)，其中一個或兩個環(huán)是不飽和的(條件是整個環(huán)系不是芳族的)。不飽和雜環(huán)的代表性實例包括二氫呋喃基、二氫噻吩基、二氫吡喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、色滿基、異色滿基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、四氫二氮雜萘基、2，3-二氫苯并呋喃基、1，4-苯并噁嗪基、1，3-苯并噁唑啉基、2，3-二氫苯并-1，4-二氧雜環(huán)己烯基(即
)和苯并-1，3-二氧雜環(huán)戊烯基(即
)。在本文的一些上下文中，
也稱為具有連接在兩個相鄰碳原子上的取代基亞甲二氧基的苯基。還包括基團例如色酮和香豆素。
除非另外專門指出僅是“未取代的”或者僅是“取代的”，否則環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳基(包括苯基)和雜芳基是未取代的或者取代的(還稱為“任選取代的”)。除非專門提供取代基，否則取代或任選取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基(包括苯基，作為單獨取代基或者作為取代基的一部分例如在芳氧基和芳烷基中)、雜芳基(作為單獨取代基或者作為取代基的一部分例如在雜芳氧基和雜芳烷基)的取代基是1-3個獨立地選自下列的基團鹵素、任選被1-5個氟取代的C1-C6烷基、NH2、N(C1-C6烷基)2、NO2、氧代基、CN、N3、-OH、任選被1-5個氟取代的-O(C1-C6烷基)、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、(C0-C6烷基)S(O)0-2-、芳基-S(O)0-2-、(C0-C6烷基)S(O)0-2(C0-C6亞烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)NH-、H2N-C(NH)-、(C0-C6烷基)C(O)-、(C0-C6烷基)OC(O)-、(C0-C6烷基)O(C1-C6亞烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)1-2(C0-C6亞烷基)-、(C0-C6烷基)2NC(O)-、(C0-C6烷基)OC(O)NH-、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、鹵代-芳基、鹵代-芳烷基、鹵代-雜芳基、鹵代-雜芳烷基、氰基-芳基、氰基-芳烷基、氰基-雜芳基和氰基-雜芳烷基。
術語“鹵素”(或“鹵代”)是指氟、氯、溴和碘(或者稱為氟代(F)、氯代(Cl)、溴代(Br)和碘代(I))。
術語“鹵代烷基”是指具有指定數目碳原子的烷基，其中一個至所有氫原子被鹵素原子替代。
術語“芳烷基”和“雜芳烷基”是指經由C1-C4亞烷基與分子的其余部分連接的芳基/雜芳基。
在表達語例如“C0-6亞烷基”中使用的術語“C0”是指共價鍵；或者，當在表達語例如“C0-6烷基”中使用時，是指氫。類似地，當限定基團中一定數目原子存在的整數等于0時，這是指與其相鄰的原子通過鍵直接連接；例如，在結構
中，其中s是等于0、1或2的整數，當s是0時，該結構是
或者其是指所指示的原子不存在，例如-S(O)0-是指-S-。
除非相反地明確指出，否則“不飽和”環(huán)是部分或完全不飽和環(huán)。例如，“不飽和單環(huán)C6碳環(huán)”是指環(huán)己烯、環(huán)己二烯和苯。
除非相反地明確指出，否則本文提及的所有范圍都是包括性的。例如，描述為含有“1-4個雜原子”的雜環(huán)是指雜環(huán)可以含有1、2、3或4個雜原子。
當任何變量在任何成分中或者在描繪和描述本發(fā)明化合物的任何式中出現一次以上時，其定義在每次出現時獨立于在每一其他出現時的定義。而且，取代基和/或變量的組合只有在這樣的組合產生穩(wěn)定化合物時才是允許的。對于含有具有重復術語的術語的變量定義，例如(CRiRj)r，其中r是整數2，Ri是定義的變量，并且Rj是定義的變量，Ri的值在其出現的每一次可以不同，并且Rj的值在其出現的每一次可以不同。例如，如果Ri和Rj獨立地選自甲基、乙基、丙基和丁基，則(CRiRj)2可以是
旋光異構體-非對映體-幾何異構體-互變異構體 本文描述的化合物可以含有不對稱中心，并且因此可以作為對映體存在。當本發(fā)明化合物具有兩個或更多個不對稱中心時，它們還可以作為非對映體存在。本發(fā)明包括作為基本上純的拆分的對映體，其外消旋混合物以及非對映體混合物的所有這樣可能的立體異構體。上文顯示的式I沒有給出在一定位置上的確定立體化學。本發(fā)明包括式I的所有立體異構體及其可藥用鹽?？梢酝ㄟ^例如從適當溶劑中分步結晶來分離對映體的非對映體對，并且可以通過常規(guī)方法，例如通過使用旋光性酸或堿作為拆分劑或者在手性HPLC柱上來將由此獲得的對映體對分離成單獨的立體異構體。此外，通式I化合物的任何對映體或非對映體可以通過使用已知構型的旋光性原料或試劑的立體特異性合成來獲得。
當本發(fā)明化合物含有烯屬雙鍵時，除非另有說明，這樣的雙鍵包括E和Z幾何異構體。
某些本發(fā)明化合物可以具有不同的氫連接點，稱為互變異構體。例如，包括羰基-CH2C(O)-(酮基形式)的化合物可經歷互變異構，形成羥基-CH＝C(OH)-基團(烯醇形式)。單獨的酮基和烯醇形式及其混合物都包括在本發(fā)明范圍內。
鹽 術語“可藥用鹽”是指由可藥用無毒堿或酸制成的鹽。當本發(fā)明化合物是酸性的時，其相應的鹽可以由可藥用無毒堿，包括無機堿和有機堿而方便地制得。衍生自無機堿的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽(二價銅鹽和亞銅鹽)、三價鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽(三價錳鹽和二價錳鹽)、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等鹽。優(yōu)選的是銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。由可藥用有機無毒堿制備的鹽包括天然與合成來源的伯胺、仲胺和叔胺的鹽。可由其形成鹽的可藥用有機無毒堿包括例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N′-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、組氨酸、哈胺(hydrabamine)、異丙基胺、二環(huán)己基胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
當本發(fā)明化合物是堿性的時，其相應的鹽可以適宜地由可藥用無毒無機酸和有機酸制得。這樣的酸包括例如苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲酸鹽、粘酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。優(yōu)選的是檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
溶劑化物 本發(fā)明在其范圍內包括式I化合物的溶劑化物。本文所用術語“溶劑化物”是指由溶質(即式I化合物)或其可藥用鹽與不干擾溶質生物活性的溶劑形成的可變化學計量的復合物。溶劑的實例包括但不限于水、乙醇和乙酸。當溶劑是水時，溶劑化物稱為水合物；水合物包括但不限于半水合物、一水合物、倍半水合物、二水合物和三水合物。
前藥 本發(fā)明在其范圍內包括本發(fā)明化合物的前藥。這樣的前藥通常是本發(fā)明化合物的官能衍生物，其易于在體內轉化成所需化合物。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術語“給藥”包括用以下化合物治療所描述的各種病癥式I化合物，或者這樣的化合物，其不是式I化合物，但是在對患者給藥后，在體內轉化成式I化合物。選擇和制備合適的前藥衍生物的常規(guī)方法描述在例如“Design of Prodrugs，”ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中。
應用 本發(fā)明化合物是缺氧誘導因子(HIF)脯氨酸羥化酶的抑制劑，并且可用于治療和預防其中希望調節(jié)HIF的疾病和病癥例如貧血和缺血。本發(fā)明化合物可以以選擇和控制的方式誘導缺氧誘導因子穩(wěn)定，和迅速并且可逆地刺激促紅細胞生成素生成和分泌。因此，本發(fā)明的另一個方面提供了治療或預防哺乳動物中疾病或病癥的方法，所述治療或預防是通過HIF脯氨酸羥化酶抑制來影響或促進的，所述方法包括施用有效抑制HIF脯氨酸羥化酶的量的式I化合物。本發(fā)明的這個方面還包括式I化合物在制備用于治療或預防通過HIF脯氨酸羥化酶調節(jié)的疾病或病癥的藥物中的應用。
一個實施方案是促進哺乳動物中促紅細胞生成素的內源性生成的方法，所述方法包括給所述哺乳動物施用有效促進促紅細胞生成素的內源性生成的量的式I化合物。
另一個實施方案是治療哺乳動物中貧血的方法，所述方法包括給所述哺乳動物施用治療有效量的式I化合物?！柏氀卑ǖ幌抻诼阅I病貧血，化療誘導的貧血(例如由于感染疾病例如HIV和丙肝病毒的抗病毒藥物治療而導致的貧血)，慢性疾病的貧血，與癌癥有關的貧血，由癌癥放療導致的貧血，慢性免疫病癥例如類風濕性關節(jié)炎、炎性腸病和狼瘡的貧血，以及由于月經或衰老導致的貧血，或者在具有鐵加工缺陷的其他個體例如鐵充滿但是不能充分利用鐵的個體中的貧血。
另一個實施方案是治療哺乳動物中缺血疾病的方法，所述方法包括給所述哺乳動物施用治療有效量的式I化合物。
聯合治療 式I化合物可以與用于治療/預防/抑制或改善式I化合物可用于治療的疾病或病癥的其他藥物聯合使用。這樣的其他藥物可以以其常用的途徑和量，與式I化合物同時或先后施用。當式I化合物與一種或多種其他藥物同時使用時，含有式I化合物以及這樣的其他藥物的藥物組合物是優(yōu)選的。因此，本發(fā)明藥物組合物包括除了式I化合物以外還含有一種或多種其他活性組分的那些。
給藥途徑/劑量 根據本發(fā)明，可通過能夠使得活性組分化合物與溫血動物體內作用位點接觸的任何方法來施用本發(fā)明化合物以治療或預防疾患、疾病和病癥。例如，給藥可以是口服給藥，局部給藥，包括經皮給藥，經眼給藥，頰給藥，鼻內給藥，吸入給藥，陰道給藥，直腸給藥，池內給藥和胃腸外給藥。本文所用術語“胃腸外”是指給藥模式，包括皮下、靜脈內、肌內、關節(jié)內注射或輸注，胸骨內或腹膜內。對于本申請的目的，溫血動物是具有適應性機能的動物王國的成員，并且包括哺乳動物和鳥類。
化合物可以作為單獨的治療劑或者在治療劑組合中，通過用于藥物的常規(guī)方法給藥?；衔锟梢詥为毥o藥，但是通常與藥物載體一起給藥，所述藥物載體是基于所選的給藥途徑和標準藥物實踐來選擇的。
所施用的劑量將取決于接受者的年齡、健康和體重，疾病程度，并行發(fā)生的治療的種類(如果有的話)，治療頻率以及所期望的效果性質。活性組分化合物的日劑量通常為約1.0-2000毫克/天。通常，10-500毫克/天，分一次或多次施用，能有效獲得所需結果。這些劑量是治療和預防上述疾患、疾病和病癥例如貧血的有效量。
藥物組合物 本發(fā)明的另一個方面提供了藥物組合物，所述組合物包含式I化合物與可藥用載體。如在藥物組合物中的術語“組合物”意欲包括含有活性組分和構成載體的惰性組分(可藥用賦形劑)的產品以及直接或間接由任何兩種或更多種組分的組合、復合或聚集或者由一種或多種組分的解離或者由一種或多種組分的其他類型反應或相互作用而獲得的任何產品。因此，本發(fā)明藥物組合物包括通過將式I化合物、另外的活性組分以及可藥用賦形劑混合而制備的組合物。
本發(fā)明藥物組合物包括作為活性組分的式I化合物(或其可藥用鹽)、可藥用載體和任選其他治療組分或輔助劑。組合物包括適于以下給藥途徑的組合物口服給藥、直腸給藥、局部給藥和胃腸外給藥(包括皮下、肌內和靜脈內給藥)，雖然對于任何給定情況，最合適的途徑將取決于具體宿主，以及給予活性組分來治療的病癥的性質和嚴重程度。藥物組合物可以適宜地呈單位劑型，并且通過藥物領域眾所周知的任何方法來制得。
活性組分可以在固體劑型例如膠囊、片劑、錠劑、糖錠劑、粒劑和粉劑，或者液體劑型例如酏劑、糖漿劑、乳劑、分散劑和懸浮劑中給藥?；钚越M分還可以在無菌液體劑型例如分散液、懸浮液或溶液中胃腸外給藥。還可以用于施用活性組分的其他劑型是用于局部給藥的膏劑、霜劑、滴劑、透皮貼劑或粉劑，用于眼睛給藥的眼用溶液或懸浮液制劑，即滴眼劑，用于吸入或鼻內給藥的氣霧劑或噴霧劑或粉劑，或者用于直腸或陰道給藥的霜劑、膏劑、噴霧劑或栓劑。
明膠膠囊含有活性組分和粉末載體，例如乳糖、淀粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸等。類似的稀釋劑還可用于制備壓縮片劑。片劑和膠囊都可制成緩釋產品以提供藥物在數小時期間持續(xù)釋放。壓縮片劑可以是糖包衣的或者膜包衣的以掩飾任何不良味道以及保護片劑不受環(huán)境的影響，或者腸包衣片以在胃腸道中選擇性地崩解。
用于口服給藥的液體劑型可以含有著色劑和矯味劑以提高患者接受性。
通常，水、合適的油、鹽水、右旋糖(葡萄糖)水溶液和相關糖溶液以及二醇例如丙二醇或聚乙二醇是適用于胃腸外給藥用溶液的載體。用于胃腸外給藥的溶液優(yōu)選包含活性組分的水溶性鹽、合適的穩(wěn)定劑以及如果需要的話緩沖劑物質?？寡趸瘎├鐔为毣蛘呓M合使用的亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血是合適的穩(wěn)定劑。檸檬酸及其鹽和EDTA鈉也是有用的。此外，胃腸外給藥用溶液可以包含防腐劑例如苯扎氯銨、對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯和氯丁醇。
合適的藥物載體描述在Remington′s Pharmaceutical Sciences，A.Osol中，這是本領域的標準參考教科書。
對于通過吸入給藥，本發(fā)明化合物可以方便地以氣霧劑形式遞送，氣霧劑從加壓包裝或噴霧器中呈送?；衔镞€可以作為粉劑遞送，可以配制粉劑，并且粉末組合物可以借助于吹入粉末吸入器裝置而吸入。對于吸入，優(yōu)選的遞送系統是計量計量吸入(MDI)氣霧劑，其可以配制成式I化合物在合適的推進劑例如氟烴或烴中的懸浮液或溶液。
對于經眼給藥，可以用式I化合物在適當眼用載體中的適當重量百分比的溶液或懸浮液配制眼用制劑，這樣化合物保持與眼睛表面接觸足夠的時間以容許化合物透入眼睛的角膜和內部區(qū)域。
對于本發(fā)明化合物的給藥，有用的藥物劑型包括但不限于軟明膠膠囊、片劑、胃腸外注射劑和口服懸浮液。
通過給每一標準兩片式(two-piece)硬明膠膠囊填充100毫克活性組分粉末、150毫克乳糖、50毫克纖維素和6毫克硬脂酸鎂可以制得多個單位膠囊。
制備活性組分在可消化油例如豆油、棉籽油或橄欖油中的混合物，并且通過正排量泵注射到明膠內以形成含有100毫克活性組分的軟明膠膠囊。洗滌膠囊并干燥。
通過常規(guī)方法制備多個片劑，這樣劑量單位是100毫克活性組分、0.2毫克膠態(tài)二氧化硅、5毫克硬脂酸鎂、275毫克微晶纖維素、11毫克淀粉和98.8毫克乳糖。施加合適的包衣以提高適口性或延遲吸收。
適于通過注射而胃腸外給藥的組合物是這樣制備的將1.5％重量的活性組分在10％體積的丙二醇中攪拌。用注射用水補足溶液的體積并且滅菌。
制備口服給藥用的水懸浮液，使得每5毫升含有100毫克細分散的活性組分、100毫克羧甲基纖維素鈉、5毫克苯甲酸鈉、1.0克山梨醇溶液U.S.P.和0.025毫升香蘭素。
當本發(fā)明化合物逐漸給藥或者與另一種治療劑聯合給藥時，一般可以使用相同劑型。當藥物在物理組合中給藥時，應當根據組合藥物的相容性來選擇劑型和給藥途徑。因此，應當理解，術語聯合給藥包括同時或者先后給藥兩種治療劑，或者作為兩種活性組分的固定劑量組合來給藥。
合成 在下面的實施方案中舉例說明制備本發(fā)明化合物的方法。對于本領域技術人員來說，其他合成方案將是顯而易見的。實施例舉例說明了式I化合物的制備，這樣不是視為限制如權利要求書所限定的本發(fā)明范圍。除非另有說明，否則所有變量如上文所定義。
本文中使用的縮寫如下Ac＝乙?；?；BOC＝叔丁氧基羰基；DCM＝二氯甲烷；DME＝甲醚；DMF＝二甲基甲酰胺；LiHMDS＝六甲基乙硅氮烷鋰；Me＝甲基；TFA＝三氟乙酸 反應方案1
Z是鹵素 (1)p是0，并且B是芳基或雜芳基；CuI，K2CO3，MeCN，CH3NH(CH2)2NHCH3 (2)p是0，并且B不是芳基或雜芳基，或者p是1，并且B是碳環(huán)或雜環(huán)；KF-氧化鋁，MeCN 式II化合物可以通過本領域已知的方法制得，例如在以下文獻中描述的方法(a)Freund，R.；Mederski，W.K.R.Helvetica Chimica Acta2000，83，1247.(b)Ganguly，A.K.；Wang，C.H；David，M.；Bartner，P.；Chan，T.M.Tetrahedron Lett.2002，43，6865.(c)Bell，I.M.；Gallicchio，S.N.；Theberge，C.R.；Zhang，X.-F.；Stump，C.；Zartman，C.B.，WO2004082605。如上面的反應方案中所示，通過與式III化合物反應，可以將式II化合物轉化成式IV化合物。在一個方面，其中B是芳基或雜芳基，該反應使用銅鹽(例如CuI)、堿(例如無水碳酸鉀)和二胺配體(例如N，N′-二甲基乙二胺或N，N′-二甲基-1，2-環(huán)己烷二胺)在有機溶劑(例如乙腈或二氧雜環(huán)己烷)中進行。或者，通過以下反應來完成化合物II轉化成其中B是芳基或雜芳基的化合物IV將化合物II與化合物III反應，其中Z是硼酸(Z＝-B(OH)2)或硼酸酯，所述反應使用叔有機堿或無機堿(例如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺和氫化鈉)和銅鹽(例如Cu(OAc)2、CuCl2)，在各種溶劑(例如二氯甲烷、THF、二氧雜環(huán)己烷、乙腈)中進行Konkel，M.J.；Packiarajan，M.；Chen，H.；Topiwala，U.P.；Jimenez，H.；Talisman，I.J.；Coate，H.；Walker，M.W Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16，3950-3954。在某些情況下，使用銅鹽(例如溴化銅)、強堿(例如氫化鈉)在各種溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺)中完成化合物II向化合物IV的轉化。
在第二個方面，其中B不是芳基或雜芳基，或者p是1，并且B是碳環(huán)或雜環(huán)，conversion of II to IV is accomplished by reaction with therespective electrophile通過與各自的親電子試劑III(其中Z是例如鹵素、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯)，在以氧化鋁為載體的KF的促進下，在有機溶劑(例如乙腈)中反應，來完成化合物II向化合物IV的轉化?；蛘?，使用強堿(例如氫化鈉、叔丁醇鉀)在有機溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺)來完成該轉化。
通過與酸例如氯化氫、三氟乙酸、硫酸或溴化氫反應來將化合物IV中的Boc-基團脫保護，所述反應不使用溶劑，或者在有機溶劑例如二氯甲烷、二氧雜環(huán)己烷和乙醚中進行。
化合物I的形成是這樣完成的使用羰基化合物V和還原劑(例如三乙酰氧基硼氫化鈉)將Boc-脫保護產物進行一罐式(one-pot)還原胺化，或者通過類似于反應方案1的分步方法，首先用相應的羰基化合物V形成亞胺，然后用還原劑(例如硼氫化鈉、使用披鈀碳氫化或者在乙酸中的鋅)將亞胺還原?；衔颕的形成是這樣完成將Boc-脫保護產物與化合物VI，其中Z是鹵素(或其他基團例如三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯)，和堿(例如三乙胺)反應，所述反應不使用溶劑，或者在有機溶劑(例如乙腈或二氯甲烷)中進行。
反應方案1中描述的反應順序中的步驟可以以不同順序進行，例如以反應方案2中顯示的順序，采用與上面反應方案1中所述基本上相同的反應條件和適當試劑來進行。
反應方案2
Z是鹵素 (1)p是0，并且B是芳基或雜芳基；CuI，K2CO3，MeCN，CH3NH(CH2)2NHCH3 (2)p是0，并且B不是芳基或雜芳基，或者p是1，并且B是碳環(huán)或雜環(huán)；KF-氧化鋁，MeCN 制備中間體A
將羥吲哚(44g，330mmol)溶解在DME(880mL)中，并且將該溶液冷卻至-78℃。經由40分鐘加入LiHMDS/DME溶液(550mL，通過將246g 97％ LiHMDS溶解在750mL DME中而制備的)，將內溫保持在＜-55℃。經由30分鐘將該懸浮液溫熱至-30℃，加入N-BOC-二(2-氯乙基)胺(92.1g，380mmol)在DME(120mL)中的溶液。讓該反應混合物溫熱至室溫并且攪拌過夜。經由2天分批加入另外280mL LiHMDS溶液。將該反應混合物倒入1.65L 2N HCl和冰內，并且老化。將該混合物用乙醚(1L)和己烷(1L)洗滌，并且分離各層。將有機層用水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。將有機層用MgSO4干燥，并且用Darco G-60處理。將該混合物經由MgSO4過濾，并且將濾液濃縮至漿液。把漿液過濾，并且將濾餅用己烷洗滌，獲得了本標題化合物，為白色固體。
實施例1
1-聯苯-4-基-1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮 步驟A
在烘箱干燥的燒瓶中，將中間體A(2.8g，9.26mmol)和4-碘聯苯(3.37g，12.04mmol)溶解在乙腈(100ml)中，并且通過向溶液中通入氮氣流將該混合物在40℃脫氣20分鐘。依次加入無水碳酸鉀(3.84g，27.8mmol)、碘化銅(I)(0.441g，2.315mmol)和N，N′-二甲基乙二胺(0.204g，2.315mmol)，并且將所得反應混合物在80℃于氮氣下加熱15小時，然后冷卻至室溫。將粗反應混合物用乙酸乙酯稀釋，并且用0.1M HCl溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將所需產物通過硅膠柱色譜進一步純化用乙酸乙酯在己烷中的混合物0-40％/1.3L進行梯度洗脫。LCMS(方法B)4.10min，m/z(M-BocH)+＝355.1. 步驟B將4M HCl的二氧雜環(huán)己烷溶液(60ml，240mmol)經由注射器一次性加到步驟A的產物(3g，6.60mmol)中，并且將所得混合物在室溫攪拌1小時，濃縮至大約30mL體積，并且冷卻至10℃。通過過濾收集固體，用10mL二氧雜環(huán)己烷洗滌，并且在干燥器中干燥，獲得了脫保護的步驟A產物。LCMS(方法B)2.92min，m/z(MH)+＝355.1. 步驟C向步驟B的產物(0.507g，4.60mmol)在二氯甲烷(40mL)內的溶液中依次加入1-甲基咪唑-2-甲醛(1.2g，3.07mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(2.60g，12.28mmol)，并且將所得混合物在室溫攪拌2小時。加入甲醇(20mL)，并且將該混合物在室溫攪拌5分鐘并濃縮。通過制備反相HPLC(方法C)完成最終的純化，獲得了本標題化合物，以三氟乙酸鹽形式分離出來；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(d，J＝7.6Hz，1H)，7.54(s，2H)，7.49(m，5H)，7.38(t，J＝7.1Hz，1H)，7.28(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，6.87(d，J＝7.8Hz，1H)，4.18(m，2H)，3.97(s，3H)，2.25(m，2H)，3.00(m，2H)，2.12(m，4H)；LCMS(方法A)1.75min，m/z(MH)+＝449.3。
實施例2-6 根據實施例1中描述的一般方法制備了下列化合物，并且以三氟乙酸鹽形式分離出來。
實施例7
乙酸6-[1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2-氧代螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1(2H)-基]-2-萘基酯 步驟A將4M HCl的二氧雜環(huán)己烷溶液(60ml，240mmol)經由注射器一次性加到中間體A(2g，6.60mmol)中，并且將所得混合物在室溫攪拌1小時，并濃縮。將該白色固體在干燥器中干燥，獲得了脫保護的中間體A。LCMS(方法B)0.56min，m/z(MH)+＝203.1. 步驟B
向步驟A產物(800mg，3.35mmol)和3-甲基吡啶-2-甲醛(528mg，4.36mmol)在DCM(15ml)內的溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉，并且將所得混合物在室溫攪拌1小時。加入甲醇(10mL)，并且將該混合物再攪拌5分鐘，并濃縮。通過制備反相HPLC(方法C)進一步純化獲得了所需產物，以三氟乙酸鹽形式分離出來；LCMS(方法B)0.56min，m/z(MH)+＝308.1. 步驟C在烘箱干燥的燒瓶中，將步驟B的化合物(150mg，0.5mmol)和2-溴萘-6-甲酸甲酯(259mg，1mmol)溶解在乙腈(3ml)中，并且通過向溶液中通入氮氣流來將該混合物在40℃脫氣20分鐘。依次加入無水碳酸鉀(202mg，1.5mmol)、碘化(I)銅(17mg，0.1mmol)和N，N′-二甲基乙二胺(11mg，0.12mmol)，并且將所得反應混合物在80℃加熱15小時，并且冷卻至室溫。將粗反應混合物用乙酸乙酯稀釋，并且用0.1M HCl洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過制備反相HPLC(方法C)進一步純化，獲得了本標題化合物，以三氟乙酸鹽形式分離出來；1H NMR(500MHz，CD3OD)2.33(m，2H)，2.40(s，3H)，2.61(m，2H)，3.77(m，2H)，4.00(s，3H)，4.11(m，2H)，4.72(s，2H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(t，J＝5.5Hz，1H)，7.35(m，2H)，7.57(m，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，8.03(m，3H)，8.22(d，J＝8.8Hz，1H)，8.56(d，J＝4.0Hz，1H)，8.73(s，1H)；LCMS(方法B)3.05min，m/z(MH)+＝492.0. 實施例8-43 根據實施例7中描述的一般方法制備了下列化合物，并且以三氟乙酸鹽形式分離出來。
實施例44
1-聯苯-4-基-5-溴-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮 步驟A.
將中間體A(1g，3.31mmol)和N-溴琥珀酰亞胺(0.618g，3.47mmol)溶解在DMF(20ml)中，并且在室溫攪拌20小時，然后與冷水(250mL)合并。通過過濾收集白色沉淀，將固體用另外100mL睡洗滌，在干燥器中干燥。使用Biotage 40M通過柱色譜純化，洗脫劑己烷/乙酸乙酯0-60％/1.3L，獲得了所需產物，LCMS(方法B)3.41min，m/z(MNa)+＝402.9/404.9。
步驟B.使用類似于在實施例7步驟A-C中描述的方法將步驟A的產物轉化成本標題化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)2.33(m，2H)，2.39(s，3H)，2.56(m，2H)，3.75(m，2H)，4.09(m，2H)，4.70(s，2H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(m，2H)，7.85-7.95(m，6H)，8.21(m，3H)，8.40(m，2H)，8.78(d，J＝3.2Hz，1H)；LCMS(方法B)3.25min，m/z(MH)+＝537.1/539.1。
實施例45
{2-[(2-氧代-1-喹啉-3-基-1，2-二氫-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]-1H-咪唑-1-基}乙酸 向實施例6的化合物(28mg，0.058mmol)在THF/水＝1/1(3mL)內的溶液中加入氫氧化鋰(6.98mg，0.291mmol)，并且將所得混合物在50℃攪拌1小時。通過制備反相HPLC(方法C)純化，獲得了本標題化合物，以三氟乙酸鹽形式分離出來；LCMS(方法A)1.35min，m/z(MH)+＝468.0；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ9.02(d，J＝2.1Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.17(d，J＝8.5Hz，1H)，8.10(d，J＝8.2Hz，1H)，7.92(t，J＝8.0Hz，1H)，7.77(t，J＝7.8Hz，1H)，7.61(m，1H)，7.56(d，J＝6.8Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.33(t，J＝7.8Hz，1H)，7.24(t，J＝7.5Hz，1H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，5.21(s，2H)，4.17(s，2H)，3.20(m，2H)，2.96(m，2H)，2.16(m，4H)。
實施例46
1-聯苯-4-基-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氫螺[吲哚-3，4′-哌啶]-5-甲腈 步驟A.
按照類似于實施例7步驟A和B中描述的方法由實施例44步驟A的產物制備了上述化合物。
步驟B.
將步驟A的產物(200mg，0.518mmol)、氰化鋅(122mg，1.036mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(51.3mg，0.052mmol)和1，1′-二(二苯基膦基)-二茂鐵(14.24mg，0.026mmol)在DMF(20ml)和水(0.2ml)中合并。將該反應混合物用氮氣流脫氣1小時，然后在氮氣氛下于115℃加熱60小時，并過濾。過制備反相HPLC(方法C)純化該粗反應混合物的溶液，獲得了本標題化合物，以三氟乙酸鹽形式分離出來；LCMS(方法B)3.17min，m/z(MH)+＝485.4；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.56(d，J＝3.7Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.76(t，J＝7.3Hz，2H)，7.71(d，J＝7.3Hz，2H)，7.56(d，J＝8.2Hz，2H)，7.52(t，J＝7.6Hz，2H)，7.41(m，2H)，7.05(d，J＝8.2Hz，1H)，4.75(s，2H)，4.07(m，2H)，3.75(m，2H)，2.58(m，2H)，2.41(s，3H)，2.38(m，2H)。
實施例47
1′-[(3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-1-喹啉-3-基螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮 步驟A.
按照類似于實施例1步驟A-C中描述的方法制備了上述化合物。
步驟B.在烘箱干燥的燒瓶中，于氮氣流下經由10分鐘向1.4M溴化甲基鎂在乙醚內的溶液(6ml，8.40mmol)中滴加1M氯化鋅的乙醚溶液(10mL，10mmol)。用氮氣流將該反應混合物脫氣10分鐘。依次加入四(三苯基膦)鈀(11.25mg，9.74μmol)和步驟A的產物(25mg，0.049mmol)。將該反應混合物在惰性氣氛下于55℃加熱10分鐘，冷卻，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用1M HCl溶液(50mL)洗滌，干燥，并濃縮.通過制備反相HPLC(方法C)純化，獲得了本標題化合物，以三氟乙酸鹽形式分離出來；LCMS(方法B)2.75min，m/z(MH)+＝449.1；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ9.04(d，J＝2.3Hz，1H)，8.63(d，J＝2.3Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.16(d，J＝8.7Hz，1H)，8.08(d，J＝8.3Hz，1H)，7.92(td，J＝7.1，1.4Hz，1H)，7.75(t，J＝7.1Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.56(d，J＝10.3Hz，1H)，7.36(t，J＝7.5Hz，1H)，7.27(t，J＝7.6Hz，1H)，6.99(d，J＝7.8Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.05(m，2H)，3.72(m，2H)，2.59(m，2H)，2.36(s，3H)，2.35(s，3H)，2.34(m，2H)。
實施例48
1′-[(1-芐基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-喹啉-3-基螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮 步驟A.
按照類似于實施例1步驟A-B中描述的方法制備了上述化合物。
步驟B. 向步驟A的化合物(51.4mg，0.249mmol)在DCM(1.5ml)內的溶液中依次加入1-芐基咪唑-2-基二氯甲烷和三乙胺(0.25mL)。將該反應混合物在室溫攪拌2小時。通過制備反相HPLC(方法C)純化，獲得了本標題化合物，以三氟乙酸鹽形式分離出來；LCMS(方法A)1.74min，m/z(MH)+＝500.0；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.95(d，J＝2.1Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.15(d，J＝8.5Hz，1H)，8.07(d，J＝8.2Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.74(t，J＝7.8Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.55(s，1H)，7.47(m，3H)，7.44(d，J＝6.9Hz，1H)，7.39(d，J＝7.3Hz，2H)，7.31(t，J＝7.8Hz，1H)，7.22(t，J＝7.5Hz，1H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，5.58(s，2H)，4.13(s，2H)，3.20(m，2H)，2.92(m，2H)，2.06(m，4H)。
實施例49
1-聯苯-4-基-1′-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮 本標題化合物是這樣制備的按照類似于實施例48的方法，由實施例1步驟B的產物和(3-三氟甲基吡啶-2-基)亞甲基氯化物開始，所述(3-三氟甲基吡啶-2-基)亞甲基氯化物是由(3-三氟甲基吡啶-2-基)甲醇通過用亞硫酰氯處理而獲得的(Radl等人，J.Heterocyclic Chem.，2006，431447)。通過制備反相HPLC(方法C)純化，獲得了本標題化合物，以三氟乙酸鹽形式分離出來；LCMS(方法A)2.04min，m/z(MH)+＝514.0。
實施例50-69 根據實施例1中描述的一般方法制備了下列化合物，并且以三氟乙酸鹽形式分離出來。
實施例70-73 下面的實施例70-73是根據用于制備中間體A所述的方法，由相應的取代的羥吲哚或由相應的氮雜羥吲哚開始，然后按照類似于實施例2的步驟順序而制備的。
實施例74和75 下面的實施例74和75的甲基衍生物是根據實施例47步驟B所述的方法由相應的溴化物實施例制備的。
實施例76和77 下面的實施例76和77的腈衍生物是根據實施例46步驟B所述的方法由相應的溴化物實施例制備的。
實施例78和79 實施例78是根據實施例1步驟A、B和以下方案制備的將步驟B的產物(1mmol)與乙腈(15mL)、三乙胺(5mmol)和溴乙酸叔丁酯(2mmol)合并，并且將所得混合物在室溫攪拌12小時，濃縮，并且通過制備反相HPLC(方法C)純化，獲得了L-002088861-001P的叔丁基酯，為三氟乙酸鹽。通過將產物與25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液合并，在室溫攪拌10小時并濃縮來將該酯脫保護。通過制備反相HPLC(方法C)分離出了實施例78的化合物，三氟乙酸鹽。實施例79的化合物是按照相同方法制備的。
實施例80
{2-[(1-聯苯-4-基-2-氧代-1，2-二氫-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]吡啶-3-基}乙酸 將含有56mg(0.107mmol)根據實施例1的方法制備的1-聯苯-4-基-1′-[(3-溴吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮、6.14mg(0.011mmol)Pd3(dba)2、THF(無水)和6.26mg(0.011mmol)Q-PHOS的燒瓶脫氣三次。經由注射器向該混合物中加入0.427ml(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)(氯化)鋅的THF溶液(0.5M)(0.214mmol)，并且將該混合物再回流4小時。將該混合物冷卻，用20ml乙酸乙酯和10ml水稀釋，用乙酸乙酯(3×1mL)萃取。將合并的有機級份減壓蒸發(fā)。通過質量定向的HPLC(方法C)純化殘余物，獲得了42mg{2-[(1-聯苯-4-基-2-氧代-1，2-二氫-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]吡啶-3-基}乙酸叔丁酯，為白色固體。LCMS(方法A)2.43min，m/z(MH)+＝560.0.將{2-[(1-聯苯-4-基-2-氧代-1，2-二氫-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]吡啶-3-基}乙酸叔丁酯水解，獲得了實施例L-002094061-001X1NMR(CDCl3)δ＝2.08(m，2H)，2.68(m，2H)，3.73(m，2H)，3.82(m，2H)，4.07(m，2H)，4.67(m，2H)，6.94(d，2H，J＝8.0Hz)，7.19-7.76(m，14H)8.58(m，1H)；LCMS(方法A)1.90min，m/z(MH)+＝504.0。
實施例81
甲基[1-聯苯-4-基-2-氧代-1′-(吡啶-2-基甲基)-1，2-二氫螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2′-基](羥基)乙酸酯 將525mg(1.155mmol)1-聯苯-4-基-2-氧代-1，2-二氫-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯(即合成實施例1步驟A的產物)在6ml THF中的溶液冷卻至-78℃，并且用325mg(1.386mmol)金雀花堿和0.99ml(1.386mmol)仲丁基鋰(1.4M的THF溶液)處理。將該混合物在-78℃攪拌1小時。在-78℃經由插管向該溶液中加入103mg(1.155mmol)CuCN和98mg(2.31mmol)LiCl在8ml THF中的預混合均勻溶液.將該反應混合物在在-78℃攪拌40分鐘。然后加入氯(氧代)乙酸甲酯170mg(1.386mmol)，并且將所得溶液在在-78℃攪拌40分鐘，溫熱至室溫并且攪拌30分鐘。將該混合物與水(10ml)合并，然后經由
過濾，并且用乙酸乙酯(20mL)洗滌。將該混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥，過濾，并且將溶劑減壓蒸發(fā)。通過硅膠柱色譜純化殘余物，用己烷/乙酸乙酯洗脫，獲得了165mg 1-聯苯-4-基-2′-[甲氧基(氧代)乙酰基]-2-氧代-1，2-二氫-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯，為黃色固體。LCMS(方法A)1.30min，m/z(M-55)+＝485.0.在與合成實施例1步驟B和C相同的條件下將該中間體轉化成實施例81。實施例811H NMR(500MHz，CD3OD)2.30(m，1H)，2.39(s，3H)，2.45(m，1H)，2.57(m，2H)，3.34，3.43(s，3H)，3.74(m，2H)，4.08(m，2H)，4.71(s，2H)，6.59(d，1H，J＝7.8Hz)，7.21-7.84(m，13H)，8.04(m，1H)，8.54(d，1H，4.6Hz)；LCMS(方法A)1.70min，m/z(MH)+＝548.0。
實施例82-85 下面的實施例82-85是按照實施例81中所述的合成方法，使用另外的親電子試劑與以下中間體鋰化物質反應CO2，以制備用于合成實施例82和83的關鍵中間體，2-吡啶羰基氯以制備實施例84，和2-吡啶甲醛以制備實施例85。
實施例86-92 實施例86是由實施例81的化合物通過如下所述的水解而制備的將實施例81的化合物與THF(10mL)、水(5mL)和氫氧化鋰(20mmol)合并，并且在50℃加熱5小時，用1M HCl酸化，濃縮，并且通過制備反相HPLC(方法C)純化，獲得了本標題化合物實施例86，以三氟乙酸鹽形式分離出來。下面的化合物實施例87、88、89、90、91和92都是實施例86的所有異構體，是通過手性HPLC以相對洗脫順序分離出來的。
實施例93和94 實施例93是由實施例81的化合物通過如下所述的水解而制備的將實施例81的化合物與50％硫酸合并，攪拌2小時，并且通過制備反相HPLC(方法C)純化，獲得了本標題化合物實施例93，以三氟乙酸鹽形式分離出來。下面的化合物都是實施例93的所有異構體，是通過手性HPLC以相對洗脫順序分離出來的。
實施例95和96 下面的化合物實施例95和96是由實施例86的化合物通過標準EDC介導的酰胺偶聯制備的。
用于HPLC分析和純化的方法A-C的定義 方法ALCMS的條件質譜儀Micromass ZQ單四極，電子噴霧正電離，完全掃描模式(150-750amu，0.5s)；HPLCAgilent 1100，二元泵；DAD UV檢測器Hardware/software Waters/Micromass MassLynx4.0；柱Waters Xterra，3.0mm寬，50mm長，3.5微米填充材料；運行時間5.5min；流速1.0ml/min.；流動相A＝水+0.05％ TFA，B＝乙腈+0.05％ TFA；梯度時間/％A/％B0.00/90/10，3.25/2/98，3.75/2/98，4.00/90/10。
方法BLCMS的條件質譜儀Micromass ZQ單四極，電子噴霧正電離，完全掃描模式(150-750amu in 0.5s)；HPLCAgilent 1100，二元泵；DAD UV檢測器Hardware/software Waters/Micromass MassLynx4.0；柱Waters Xterra，3.0mm寬，50mm長，3.5微米填充材料；運行時間5.5min；流速1.0ml/min.；流動相A＝水+0.05％TFA，B＝乙腈+0.05％ TFA；梯度時間/％A/％B0.00/90/10，3.75/2/98，4.75/2/98，4.76/90/10，5.5/90/10。
方法C制備反相液相色譜(RPHPLC)使用Waters MS DirectedPurification System進行，其由2525 Binary Gradient Pump、2767Injector/Collector和2996 PDA UV檢測器構成，流動相水和乙腈(分別含有0.1％TFA)的梯度，柱Waters Xterra(50×3mm，3.5微米填充材料). 生物測定 使用下面描述的測定來評估本發(fā)明化合物的生物活性 向1μL96-孔平板的每個孔中加入1μl測試化合物在DMSO中的溶液和20μl測定緩沖液(50mM Tris pH 7.4/0.01％Tween-20/0.1mg/ml牛血清白蛋白/10μM硫酸亞鐵/1mM抗壞血酸鈉/20μg/ml過氧化氫酶)，所述緩沖液含有0.15μg/ml FLAG-標記的全長PHD2，所述PHD2是在桿狀病毒Sf9細胞中表達和純化的。在室溫預培養(yǎng)30分鐘后，通過加入4μL底物(終濃度為0.2μM的2-氧代戊二酸和0.5μM HIF-1α肽生物素-DLDLEMLAPYIPMDDDFQL)來開始酶反應。在室溫培養(yǎng)2小時后，終止該反應，并且通過加入25μL中止/檢測混合物至終濃度為1mM的鄰菲咯啉、0.1mM EDTA、0.5nM抗-(His)6 LANCE試劑(Perkin-Elmer Life Sciences)、100nM AF647-標記的鏈霉抗生物素蛋白(Invitrogen)和2μg/ml(His)6-VHL復合物(S.Tan(2001)Protein Expr.Purif.21，224-234)來展開信號。測定在665 and 620nm的時間分辨熒光信號的比例，并且計算相對于平行運轉的未抑制對照樣本的抑制百分比。在上述測定中，實施例1-69的化合物具有≤1000nM的IC50值。
可以類似地測定對于HIF-PHD1和HIF-PHD3的催化活性的抑制。
權利要求
1.式I化合物及其可藥用鹽和溶劑化物
其中
A是具有至少一個雜原子X的雜環(huán)或氫；
X選自N、O和S；
B是碳環(huán)或雜環(huán)；
p是0或1；
R1、R2、R15和R16獨立地選自i)氫；ii)C1-C4烷基，所述烷基任選被羥基、-SH、-NH2或-CO2H取代；iii)三氟甲基；iv)2，2，2-三氟乙基；和v)-CO2H；R3、R4和R5獨立地選自氫、F、OH、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、-OC1-C4烷基)-、(C0-C6烷基)2NC(O)-、-(C0-C6烷基)C(O)NH(C0-C6烷基)、-(C0-C6烷基)C(O)O(C0-C6烷基)、-(C0-C6烷基)芳基、-(C0-C6烷基)C(O)芳基、-(C0-C6烷基)C(O)雜芳基和-(C0-C6烷基)雜芳基，其中所述芳基、雜芳基分別任選被1-3個獨立地選自下列的基團取代鹵素、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)和氰基；
連接在同一碳原子上的R3和R4一起形成氧代基或完成C3-C6環(huán)烷基環(huán)，或者
連接在相鄰碳原子上的R3和R4一起完成C3-C6環(huán)烷基環(huán)，或者
連接在非相鄰碳原子上的R3和R4一起代表C1-C2亞烷基；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14獨立地選自氫、鹵素、任選被1-5個氟取代的C1-C6烷基、NH2、N(C1-C6烷基)2、NO2、CN、N3、-OH、任選被1-5個氟取代的-O(C1-C6烷基)、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、-O-芳基、芳基-S(O)0-2-、(C0-C6烷基)S(O)0-2(C0-C6亞烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)NH-、H2N-C(NH)-、(C0-C6烷基)C(O)-、(C0-C6烷基)OC(O)(C0-C6亞烷基)-、(C0-C6烷基)O(C1-C6亞烷基)-、(C0-C6烷基)-C(O)1-2(C0-C6亞烷基)-、(C0-C6烷基)2NC(O)-、(C0-C6烷基)OC(O)NH-、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基，其中所述芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基分別任選被1-3個基團R17、R18和R19取代，R17、R18和R19獨立地選自鹵素、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)和氰基；其中R12、R13、R14、R17、R18和R19中的任何兩個與環(huán)系B的原子一起形成5-8元環(huán)。
2.權利要求1的化合物，其中A是5元雜芳環(huán)，其中X是氮，并且所述環(huán)任選具有1-3個選自N、O和S的另外的雜原子。
3.權利要求1的化合物，其中A是6元雜芳環(huán)，其中X是氮，并且所述環(huán)任選具有1個另外的氮原子。
4.權利要求1的化合物，其中基團
選自氫、1-甲基-2-咪唑基、3-甲基-2-吡啶基、3-環(huán)丙基-2-吡啶基、1-(2-吡啶基甲基)-2-吡咯基、1-(甲氧基羰基甲基)-2-咪唑基、1-(羧基甲基)-2-咪唑基、3，5-二甲基-2-吡啶基、1-芐基-2-咪唑基、3-三氟甲基-2-吡啶基、3-(甲氧基羰基)甲基-2-吡啶基、1-(氨基羰基甲基)-2-咪唑基、1-(氨基羰基甲基)-2-吡啶基、3-羧基-2-吡啶基、1-(氨基羰基)-2-吡啶基、1-(氨基羰基)-2-咪唑基咪唑基、羧基和1-(羧基乙基)-1-咪唑基。
5.權利要求1的化合物，其中B是芳基或7-12元二環(huán)雜環(huán)。
6.權利要求1的化合物，其中B是8-12元二環(huán)雜芳環(huán)系。
7.權利要求1的化合物，其中基團
選自4-聯苯基、3-喹啉基、6-(甲氧基羰基)-2-萘基、7-三氟甲基-3-喹啉基、2-萘基、4-溴苯基、6，7-二(氰基)-2-萘基、(3-甲基-4-苯基)苯基、4-(4-甲氧基苯基)苯基、N-甲基-1，4-苯并噁嗪-7-基、4-(4-氟苯基)苯基、4-(1-吡咯基)苯基、4-(4-叔丁基苯基)苯基、2-(三氟甲基)-6-喹啉基、3-(三氟甲基)-7-異喹啉基、3-(三氟甲基)-7-喹啉基、2-(三氟甲基)-6-喹喔啉基、2-(三氟甲基)-6-喹唑啉基、2-氧代-6-苯并噁唑啉基、5-吲哚基、吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基、3-氯-7-噌啉基、4-(3-吡啶基)苯基、4-(3-氰基苯基)苯基、3-(苯基)苯基、2-(環(huán)丙基)-5-吡啶基、6-色酮基、3，4-二甲基苯基、6-喹啉基、6-異喹啉基、4-(苯氧基)苯基、7-(甲氧基)-3-喹啉基、7-氯-3-喹啉基、2-(1-吡咯基)-5-吡啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、2-羥基-5-吡啶基、2-(二甲基氨基)-5-吡啶基、1-萘基、4-(3-氟苯基)苯基、4-(4-甲基苯基)苯基、4-(3-甲基吡啶基)苯基、4-(4-3-甲基吡啶基)環(huán)己基、4-(2-苯基)-1，3-噻唑基、5-(4-甲基-2-苯基)-噻唑基、2-(5-苯基)噻吩基、4-(2-噻吩基)苯基、4-(3-甲基-4-吡啶基)苯基、4-(4-吡啶基)苯基、2-芴基和2-9-氧代-芴基。
8.具有式Ia的權利要求1的化合物及其可藥用鹽和溶劑化物
其中A選自(i)5元雜芳環(huán)，其中X是氮、氧或硫，并且任選具有1、2或3個另外的氮原子，以及任選與苯環(huán)或者5或6元雜芳環(huán)稠合；和(ii)6元雜芳環(huán)，其中X是氮，并且任選具有1或2個另外的氮原子，以及任選與苯環(huán)或者5或6元芳環(huán)稠合；B選自(i)6-12元碳環(huán)芳環(huán)；(ii)5元單環(huán)雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)具有選自氮、氧和硫的雜原子，并且任選具有1、2或3個另外的氮原子；(iii)6元單環(huán)雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)具有1、2或3個氮原子，和(iv)8-12元二環(huán)雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)具有1、2、3或4個選自氮、氧和硫的雜原子；
R3-R14如權利要求中所定義。
9.權利要求8的化合物，其中A選自咪唑-2-基、吡咯-2-基和吡啶-2-基。
10.權利要求8的化合物，其中B選自苯基、萘基、聯苯基和具有1-3個環(huán)氮原子的8-10元稠合二環(huán)雜芳環(huán)系。
11.具有式Ib的權利要求1的化合物及其可藥用鹽和溶劑化物
其中A選自咪唑-2-基、吡咯-2-基和吡啶-2-基；B選自苯基、萘基、聯苯基和和具有1-3個環(huán)氮原子的8-10元稠合二環(huán)雜芳環(huán)系；并且R9、R10、R12和R13如權利要求1中所定義。
12.包含權利要求1的化合物與可藥用載體的藥物組合物。
13.促進哺乳動物中促紅細胞生成素的內源性生成的方法，所述方法包括給所述哺乳動物施用有效促進促紅細胞生成素的內源性生成的量的權利要求1的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。
14.預防或治療哺乳動物中貧血的方法，所述方法包括給所述哺乳動物施用有效量的權利要求1的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。
15.權利要求1的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物在制備用于治療由HIF脯氨酸羥化酶介導的病癥的藥物中的應用。
16.權利要求1的化合物，其中所述化合物選自
1-聯苯-4-基-1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1-聯苯-4-基-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1′-[(3-環(huán)丙基吡啶-2-基)甲基]-1-喹啉-3-基螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1′-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯-2-基]甲基}-1-喹啉-3-基螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-喹啉-3-基螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
{2-[(2-氧代-1-喹啉-3-基-1，2-二氫-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]-1H-咪唑-1-基}乙酸甲酯；
乙酸6-[1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2-氧代螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1(2H)-基]-2-萘基酯；
6-[1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2-氧代螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1(2H)-基]-2-萘甲酸甲酯；
1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-[7-(三氟甲基)喹啉-3-基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-(2-萘基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1-(4-溴苯基)-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
6-[1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2-氧代螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1(2H)-基]萘-2，3-二甲腈；
1-(2-甲基聯苯-4-基)-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1-(4′-甲氧基聯苯-4-基)-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1-(4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1-(4′-氟聯苯-4-基)-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1-(4′-叔丁基聯苯-4-基)-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-[2-(三氟甲基)喹啉-6-基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-[3-(三氟甲基)異喹啉-7-基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-[3-(三氟甲基)喹啉-7-基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-[2-(三氟甲基)喹喔啉-6-基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-[2-(三氟甲基)喹唑啉-6-基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-(2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噁唑-6-基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1-(1H-吲哚-5-基)-1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1-(3-氯噌啉-7-基)-1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-(4-吡啶-3-基苯基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
4′-[1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2-氧代螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1(2H)-基]聯苯-3-甲腈；
1-聯苯-3-基-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1-(6-環(huán)丙基吡啶-3-基)-1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-(2-甲基-4-氧代-4H-色烯-6-基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1-(3，4-二甲基苯基)-1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-喹啉-6-基螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1-異喹啉-6-基-1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-(4-苯氧基苯基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1-(7-甲氧基喹啉-3-基)-1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1-(7-氯喹啉-3-基)-1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-[6-(1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1-(6-羥基吡啶-3-基)-1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-喹啉-3-基螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1′-[(1-甲基-1H--咪唑-2-基)甲基]-1-(1-萘基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1-聯苯-4-基-5-溴-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
{2-[(2-氧代-1-喹啉-3-基-1，2-二氫-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]-1H-咪唑-1-基}乙酸；
1-聯苯-4-基-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氫螺[吲哚-3，4′-哌啶]-5-甲腈；
1′-[(3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-1-喹啉-3-基螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1′-[(1-芐基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-喹啉-3-基螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1-聯苯-4-基-1′-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-(4-吡啶-4-基苯基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-(4-吡啶-2-基苯基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1-(3′-氟聯苯-4-基)-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
(2-{[2-氧代-1-(4-吡啶-4-基苯基)-1，2-二氫-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基]甲基}-1H-咪唑-1-基)乙酸；
1-(4′-甲基聯苯-4-基)-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
2-{[2-氧代-1-(4-吡啶-4-基苯基)-1，2-二氫-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基]甲基}煙酸；
1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-[4-(2-噻吩基)苯基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-[4-(3-噻吩基)苯基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1-(9H-芴-2-基)-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-(9-氧代-9H-芴-2-基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1′-(1H-咪唑-2-基甲基)-1-(4-吡啶-4-基苯基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
2-[(1-聯苯-4-基-2-氧代-1，2-二氫-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]煙酰胺；
2-(2-{[2-氧代-1-(4-吡啶-4-基苯基)-1，2-二氫-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基]甲基}-1H-咪唑-1-基)丙酸；
3-(2-{[2-氧代-1-(4-吡啶-4-基苯基)-1，2-二氫-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基]甲基}-1H-咪唑-1-基)丙酸；
2-(2-{[2-氧代-1-(4-吡啶-4-基苯基)-1，2-二氫-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基]甲基}-1H-咪唑-1-基)乙酰胺；
1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-(5-苯基-2-噻吩基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1-(4-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-5-基)-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-[4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1-[4-(3-甲基吡啶-4-基)環(huán)己基]-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1-聯苯-4-基-6-溴-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1-聯苯-4-基-4-溴-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1-聯苯-4-基-7-溴-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1-聯苯-4-基-6-氟-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1-聯苯-4-基-6-甲基-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1-聯苯-4-基-4-甲基-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1-聯苯-4-基-6-氰基-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1-聯苯-4-基-4-氰基-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
(1-聯苯-4-基-2-氧代-1，2-二氫-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基)乙酸
1-聯苯-4-基-1′-(羧基甲基)-2-氧代-1，2-二氫螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2′-甲酸；
{2-[(1-聯苯-4-基-2-氧代-1，2-二氫-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]吡啶-3-基}乙酸；
[1-聯苯-4-基-2-氧代-1′-(吡啶-2-基甲基)-1，2-二氫螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2′-基](羥基)乙酸甲酯；
1-聯苯-4-基-2-氧代-1′-(吡啶-2-基甲基)-1，2-二氫螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2′-甲酸；
1-聯苯-4-基-1′-(羧基甲基)-2-氧代-1，2-二氫螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2′-甲酸；
[1-聯苯-4-基-2-氧代-2′-(吡啶-2-基羰基)-1，2-二氫-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基]乙酸；
{1-聯苯-4-基-2′-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氫-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基}乙酸；
[1-聯苯-4-基-2-氧代-1′-(吡啶-2-基甲基)-1，2-二氫螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2′-基](羥基)乙酸；
[1-聯苯-4-基-2-氧代-1′-(吡啶-2-基甲基)-1，2-二氫螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2′-基](羥基)乙酸；
[1-聯苯-4-基-2-氧代-1′-(吡啶-2-基甲基)-1，2-二氫螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2′-基](羥基)乙酸；
[1-聯苯-4-基-2-氧代-1′-(吡啶-2-基甲基)-1，2-二氫螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2′-基](羥基)乙酸；
[1-聯苯-4-基-2-氧代-1′-(吡啶-2-基甲基)-1，2-二氫螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2′-基](羥基)乙酸；
2-[1-聯苯-4-基-2-氧代-1′-(吡啶-2-基甲基)-1，2-二氫螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2′-基]-2-羥基乙酰胺；
2-[1-聯苯-4-基-2-氧代-1′-(吡啶-2-基甲基)-1，2-二氫螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2′-基]-2-羥基乙酰胺；
2-[1-聯苯-4-基-2-氧代-1′-(吡啶-2-基甲基)-1，2-二氫螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2′-基]-2-羥基-N-異丙基乙酰胺；
N-[[1-聯苯-4-基-2-氧代-1′-(吡啶-2-基甲基)-1，2-二氫螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2′-基](羥基)乙?；鵠甘氨酸；
及其可藥用鹽和溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作HIF脯氨酸羥化酶抑制劑以治療貧血等病癥的螺氮茚酮化合物。
文檔編號A61K31/44GK101678011SQ200880016141
公開日2010年3月24日 申請日期2008年5月12日 優(yōu)先權日2007年5月16日
發(fā)明者J·M·弗萊徹爾, J·J·黑爾, 繆守武, P·瓦查爾 申請人:默克公司