專利名稱：：含有硅酸鋁鎂的控釋片劑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種用于口服給藥的控釋藥物劑型，特別是用于制備這種藥物的輔料。
背景技術(shù)：
：具有控釋特性(也稱為緩釋或持續(xù)釋放)的口服給藥的藥物劑型，在藥物活性劑的釋放動(dòng)力學(xué)方面已被證明具有能夠克服與許多藥物病理學(xué)相關(guān)的難題的優(yōu)勢(shì)，即，藥物在適宜治療疾病狀態(tài)的同時(shí)，如果大劑量給藥則具有毒副作用，或在一天中需要向病人給藥大量的片劑。控釋藥物劑型能提供在規(guī)定時(shí)間內(nèi)從單片中持續(xù)釋放活性劑，從而避免快速破裂釋放和/或患者依從的問題。能開發(fā)這種控釋片劑的藥物制劑技術(shù)依靠使用聚合物物質(zhì)，例如水溶脹和/或水凝膠的聚合物物質(zhì)，其最初在水性環(huán)境中是惰性的，然后在水性環(huán)境中(如患者的腸道內(nèi))持續(xù)溶脹和/或凝膠化。這種聚合物的實(shí)例是羥丙基甲基纖維素(HPMC)和羧甲基纖維素(CMC)?；谒鼈兊奈锢?化學(xué)特性，出于類似原因可使用許多其他聚合物物質(zhì)。但是，已知聚合物(如HPMC)的溶脹和侵蝕行為依賴于片劑所處的水性環(huán)境的特性。因此活性劑的釋放可取決于這些變量，如pH、離子強(qiáng)度和攪拌或其他溶解條件。據(jù)信這些聚合物成分的"凝膠強(qiáng)度"驅(qū)動(dòng)了活性劑從片劑中的釋放。由這些聚合物制備的片劑或口服劑型在片劑給藥之后還易受體內(nèi)環(huán)境的影響，例如公知的"食物效應(yīng)"。
發(fā)明內(nèi)容令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，之前用于片劑制備中作為崩解劑的輔料硅酸鋁鎂(magnesiumaluminometasilicate)可按不同方式利用以制備控釋藥物劑型，該劑型克服了或至少改善了這些問題且避免了采用水溶脹和/或水凝膠聚合物物質(zhì)作為控釋輔料。根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了一種用于口服給藥的劑型，其中，該劑型含有最低15重量(w/w)%的硅酸鋁鎂、一種或多種藥物活性劑和任選的一種或多種藥物可接受的稀釋劑。所述劑型可以是用于患者口服給藥的任何適宜結(jié)構(gòu)的片劑。它可以是多層片劑組合物或單一的口服劑型或片劑。硅酸鋁鎂可以用化學(xué)式Al203.Mg0.2Si02.xH20來描述且優(yōu)選氧化鋁的范圍為25%-40%，氧化鎂的范圍為10%-15%，且二氧化硅的范圍為25%-40%。作為吸濕的物質(zhì)，這些百分比都是基于11(TC干燥7小時(shí)的物質(zhì)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，硅酸鋁鎂可以是由富士化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社(FujiChemicalIndustryCo.,Ltd.)生產(chǎn)的NeusilinTM(www.fujichemusa.com)。當(dāng)輔料的比例在口服劑型中以最低15重量％存在時(shí)，硅酸鋁鎂的控釋特性會(huì)表現(xiàn)出來。根據(jù)從口服劑型釋放的活性劑，硅酸鋁鎂的范圍可以為15Q%-95%，適宜的是40%-卯％或45%-95%，優(yōu)選的適宜比例是35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%(所給的百分比是重量°/。)。硅酸鋁鎂的控釋效果也取決于活性物質(zhì)的水溶性。因此，對(duì)于溶解性差或低的水溶性活性物質(zhì)，可需要更低量的硅酸鋁鎂。所述藥物可接受的稀釋劑包括但不限于甘露糖、淀粉、甘露醇、乳糖、山梨醇、木糖醇、滑石粉、硬脂酸、苯甲酸鈉、硬脂酸鎂、膠體硅、糊精、以及其他本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的輔料。所述口服劑型中存在的藥物活性劑可以是任何適宜的控釋制劑所要求的試劑。如本說明書中所用的，術(shù)語藥物活性劑包括藥物制劑以及其他具有生物效應(yīng)的物質(zhì)，如食品附加劑(foodsupplements)(例如，維生素、礦物質(zhì)、氨基葡聚糖等)。所述口服劑型中存在的硅酸鋁鎂不作為藥物活性劑的吸收劑。因此，所述活性劑在壓制形成口服劑型之前優(yōu)選以粉末狀，無水物的形式提供。任何適宜于口服給藥的片劑形式的藥物活性物質(zhì)可制劑成本發(fā)明的口服劑型(或片劑)。因此，所述活性物質(zhì)是具有治療用途的藥物(pharmaceutical)(藥(drug))，這種物質(zhì)也包括為非治療用途(如為膳食目的的診斷)而給藥的物質(zhì)。優(yōu)選地，所述活性物質(zhì)可以是針對(duì)慢性病治療的，例如作用于心血管系統(tǒng)的藥、抗心律失常藥、心臟興奮藥、血管擴(kuò)張藥、鈣抗拮劑、抗高血壓藥、例如中樞和末梢作用的抗腎上腺素物質(zhì)或作用于微動(dòng)脈肌肉系統(tǒng)的物質(zhì)、止痛藥、作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的物質(zhì)、抗高血壓藥和利尿藥的聯(lián)合、抗帕金森癥劑、利尿藥和治療阿爾茨海默病的藥、抗組胺藥和/或止喘藥?？捎糜谶@種藥物形式的所述活性物質(zhì)的實(shí)例是普萘洛爾(propmnolol)、阿替洛爾(atenolol)、吲哚洛爾(pindolol)、羅匹尼羅(ropinirole)、哌唑嗪(prazosin)、雷米普利(ramipril)、螺普利(spirapril);螺內(nèi)酉旨(spironolactone)、美替洛爾(metipranolol)、嗎多明(molsidomine)、莫索尼定(moxonidina)、納多洛爾(nadolol)、萘肟洛爾(nadoxolol)、左旋多巴(levodopa)、美托洛爾(metoprolol)、噻嗎洛爾(timolol)。所述止痛藥包括但不限于甾體抗炎藥、阿片類止痛藥、以及非甾體抗炎藥(NSAIDs)。所述止痛藥可以是非甾體抗炎藥(NSAID)，如乙酰水楊酸、水楊酸、卩引哚美辛(indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、萘普生鈉、氟苯布洛芬(flubiprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、吡羅昔康(piroxicam)、雙氯芬酸(diclofenac)、雙氯芬酸鈉、依托度酸(etodolac)、酮咯酸(ketorolac)、或它們的藥物可接受的鹽和/或衍生物或混合物。其他適宜的止痛藥包括但不限于麻醉性鎮(zhèn)痛劑(opioidanalgesics)如阿芬太尼(alfentanil)、烯丙羅定(allylprodine)、阿法羅定(alphaprodine)、阿尼利定(anileridine)、芐嗎啡(benzylmorphine)、貝齊米特(bezitramide)、丁丙諾啡(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、氯尼他秦(clonitazene)、可待因(codeine)、環(huán)佐辛(cyclazocine)、地索嗎啡(desomorphine)、右嗎拉胺(dextromoramide)、地佐辛(dezocine)、地恩丙胺(diampromide)、雙氫可待因(dihydrocodeine)、雙氫嗎啡(dihydromorphine)、地美沙朵(dimenoxadol)、i也美庚醇(dimepheptanol)、二甲噻丁(dimethylthiambutene)、嗎苯丁酯(dioxaphetylbutyrate)、地匹哌酮(dipipanone)、依他佐辛(eptazocine)、依索庚嗪(ethoheptazine)、乙甲0塞丁(ethylmethylthiambutene)、乙基嗎啡(ethylmorphine)、依托尼秦(etonitazene)、芬太尼(fentanyl)、海洛因(heroin)、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、羥哌替啶(hydroxypethidine)、異美沙酮(isomethadone)、凱托米酮(ketobemidone)、左咯啡浣(levallorphan)、左啡諾(levorphanol)、左芬啡烷(levophenacylmorphan)、洛芬太尼(lofentanil)、哌替啶(meperidine)、美普他芬(meptazinol)、美他佐辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、美托嗣(metopon)、嗎啡(morphine)、麥羅啡(myrophine)、纟內(nèi)布啡(nalbuphine)、男卩碎因(narceine)、尼可嗎啡(nicomorphine)、去甲左啡諾(norlevorphanol)、去甲美沙酮(normethadone)、烯丙嗎啡(nalorphine)、去甲嗎啡(normorphine)、諾匹派酮(norpipanone)、阿片(opium)、羥可酮(oxycodone)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、阿片全堿(papaveretum)、噴他佐辛(pentazocine)、苯嗎庚酮(phenadoxone)、非諾啡烷(phenomorphan)、非另卩佐辛(phenazocine)、苯哌禾!j定(phenoperidine)、匹米諾定(piminodine)、哌腈米牛寺(piritramide)、普羅庚嗪(proheptazine)、三甲利定(promedol)、丙哌利定(properidine)、丙吡蘭(propiram)、丙氧芬(propoxyphene)、舒芬太尼(sufentanil)、曲馬朵(tramadol)、替利定(tilidine)和它們的藥物可接受的鹽和/或衍生物或混合物。所述抗高血壓藥可以包括地爾硫卓(diltiazem)、曲匹地爾(tmpidil)、烏拉地爾(urapidil)、苯碘達(dá)隆(benziodarone)、雙嘧達(dá)莫(dipiridamole)(dipyridamole)、利多氟嗪(lidoflazine)、草酸萘呋胺(naphthydrofbryloxalate)、馬來酸哌克昔林(perhexelinemaleate)、鹽酸奧昔非(oxyfedrinehydrochloride)。所述抗組胺藥和/或止喘藥可包括麻黃堿、特非那定(terfenadine)、茶堿或氯苯另卩敏(chlorpheniramine)。在本專利申請(qǐng)的片劑中，所含的活性物質(zhì)在水中具有非常寬的溶解范圍，例如，0.01mg/L-3000g/L之間，優(yōu)選10mg/L畫勵(lì)0g/L，或0.01mg/L-100g/L。所述活性物質(zhì)的含量百分比優(yōu)選是劑型重量(或如果劑型是多層片劑則為活性層)的0.05%-70%;更優(yōu)選的活性物質(zhì)范圍是0.05%-40%、0.05%-30°/0、0.05%-10%;0.05%至20%、至25%、至30°/。、至35%、至40%、至45%、至50%、至55%、至60%、至65%、或至70%。本發(fā)明制備的口服劑型可含有由上述的單個(gè)藥物制劑組成的單個(gè)的均勻片劑，或可選地，所述口服劑型可含有多層以形成多層片劑。在這種多層片劑中，一層或多層中可含有活性劑(或可含有不同的活性劑)，一層或多層可作為阻擋層或支撐層以協(xié)助片劑的完整性，并進(jìn)一步控制所述活性劑從本發(fā)明制備的含有活性劑的層中釋放的速率。可選的片劑結(jié)構(gòu)是壓制包衣片劑，其中，所述活性物質(zhì)被包含在外阻擋層所包裹的核心(core)內(nèi)。在一些實(shí)施方式中，所述包衣可以是完整的，在其他實(shí)施方式中，所述包衣可以是部分的，因此，例如當(dāng)所述核心是約圓柱形時(shí)，將部分的包衣設(shè)置在所述核心的下基面(lowerbasalsides)和側(cè)面(lateralsides),留下上表面暴露。這種片劑形式也可由多層組成。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述片劑優(yōu)選被壓制成硬度至少為80N，適宜在85N-230N的范圍內(nèi)，優(yōu)選90N-210N。這種口服劑型的控釋特性可通過增加壓制壓力來調(diào)控，其中，增加的壓力導(dǎo)致硬度值的增加，從而提供在更長時(shí)間內(nèi)更緩慢地釋放活性劑。根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供了用于口服給藥的劑型，其中，該劑型含有最低15重量％的硅酸鋁鎂、藥物活性劑、藥物可接受的脂質(zhì)輔料和任選的一種或多種藥物可接受的稀釋劑。特別有益的用于改進(jìn)硅酸鋁鎂的控釋特性的脂質(zhì)輔料(或蠟質(zhì)或類脂輔料)包括微晶纖維素，微晶纖維素是一種源于純化木質(zhì)紙漿的部分解聚合形式的a纖維素，以常見產(chǎn)品名AVicdTMPH供應(yīng)，適宜的級(jí)別是PH101或PH102。另一種可用的輔料是山崳酸甘油酯(或三山崳精)，適宜以由甘油和山崳酸酯化反應(yīng)后噴霧冷卻形成的霧化山崳酸甘油酯形式并以產(chǎn)品名Compritol888ATO供應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明的第三方面，提供了一種控制藥物活性劑從劑型中釋放的方法，其中，該方法包括將活性劑制劑化為含有最低15重量％硅酸鋁鎂的粒狀組合物的步驟。根據(jù)本發(fā)明的第四方面，提供了硅酸鋁鎂在將藥物活性物質(zhì)制劑化為制劑的過程中作為控釋輔料的應(yīng)用。使用硅酸鋁，而不是在控釋劑型中常用的聚合物物質(zhì)。本發(fā)明第二和之后方面的優(yōu)選特征是對(duì)第一方面所作的必要修正。通常，優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方式是含有硅酸鋁鎂和活性物質(zhì)但不含有現(xiàn)有的其他成分的劑型。其中需要降低硅酸鋁鎂量以考慮活性物質(zhì)的溶解性，片劑的其他部分可由藥物可接受的稀釋劑制備，如乳糖或甘露糖。本發(fā)明的其9他優(yōu)選實(shí)施方式是含有硅酸鋁鎂、活性物質(zhì)和藥物可接受的脂質(zhì)輔料(如微晶纖維素和/或山崳酸甘油酯)的口服劑型。將通過參照以下實(shí)施例和附圖的方式，進(jìn)一步地描述本發(fā)明，其僅為示例性目的而提供，不應(yīng)理解為限制本發(fā)明。參照以下附圖，其中圖1顯示了片劑86E、88E、100E、99E、89E、90E和87E的溶解特征，其中NeusilinTM的含量從92重量％降至0重量％。圖2顯示了片劑89E(無Compritol888ATO)、98E(19.2重量％CompritolTM888ATO)和97E(14.9重量％硬脂酸鎂)的溶解特征。圖3顯示了片劑104E(37.5重量％的活性劑和60重量％的NeusilinTM)、107E(25重量％的活性劑和72.5重量％的Neusilin)和106E(18.75重量%的活性劑和78.75重量M的NeusilinTM)的溶解特征。圖4顯示了片劑104E、108E(104E+D1)、109E(104E+56B)禾卩112E(104E+63B)的溶解特征。圖5顯示了制劑化為多層片劑的四種不同的活性劑。圖5(a)顯示了含有8403活性劑的119E(單層片劑)、123E(雙層片劑)和127E(三層片劑)的溶解特征的對(duì)比。圖5(b)顯示了含有8110活性劑的118E(單層片劑)、122E雙層片劑)和126E(三層片劑)溶解特征的對(duì)比。圖5(c)顯示了含有9410活性劑的121E(單層片劑)、125E(雙層片劑)和129E(三層片劑)的溶解特征的對(duì)比。圖5(d)顯示了含有1022活性劑的120E(單層片劑)、124E(雙層片劑)和128E(三層片劑)溶解特征的對(duì)比。圖6顯示了三層片劑溶解特征的對(duì)比。圖6(a)顯示了以89N(126E)、147N(126E2)和230N(126E3)壓制的含8110活性劑三層片劑的溶解特征。圖6(b)顯示了以84N(U5E)、130N(115E1)和210N(115E2)壓制的含8403活性劑三層片劑的溶解特征的對(duì)比。圖6(c)顯示了以95N(131E)、137N(131E1)和199N(131E2)壓制的含8403活性劑三層片劑的溶解特征的對(duì)比。圖7顯示了與無水磷酸二鈣的對(duì)比試驗(yàn)結(jié)果。圖7(a)顯示了片劑85E(硅酸鋁鎂/Neusilin)和111E(磷酸鈣/Fujicalin)的溶解特征。圖7(b)顯示了片劑104E(硅酸鋁鎂/Neusilin)禾P110E(磷酸鈣/Fujicalin)的溶解特征。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1:制備以硅酸鋁鎂制劑的含活性劑的片劑硅酸鋁鎂(由FujiChemicalCo.提供的Neusilin)之前的用途是用于流動(dòng)的增強(qiáng)(flowenhancement),作為片劑崩解劑，作為穩(wěn)定劑用于溶解性藥物和用于吸收水或油。表1顯示了由FujiChemicalCo.USA供應(yīng)的US2和UFL2級(jí)的Neusilin的特性(http:〃flijichemusa.com/Neusilin.htm)。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>所述藥物活性劑可按如下方式配制到硅酸鋁鎂中。在低剪切混合器中(立方體混合器)以22rpm的轉(zhuǎn)速處理15分鐘，將全部的輔料和活性藥混合在一起，直至獲得均質(zhì)混合物(視覺上的)。然后將該混合物在單沖壓片機(jī)(KorschEKO)上壓制成單層片劑和在多層回轉(zhuǎn)壓片機(jī)(ManestyLP39)上壓制成多層片劑。實(shí)施例2:含有硅酸鋁鎂的片劑制劑的控釋特性按參照采用原型制劑86EG.85重量％活性劑、92.3重量％的NeusilinUS2、1.44重量％的Aerosil200和2.4重量％的硅酸鋁鎂)。制備新原型(88E、100E、99E、89E、90E禾卩87E)，其中通過以AvicelTMPH102進(jìn)行置換，從而將NeusilinTM含量規(guī)則地從92重量n/。降至0重量。/。。溶解特征如圖1所示。圖1中報(bào)導(dǎo)的特征是根據(jù)片劑的Neusilin含量排列的。最高的NeusilinTM含量產(chǎn)生最慢的釋放速率。含至少54重量％的Neusilin，和填充劑(如AvicdPH102)的片劑，可獲得對(duì)應(yīng)22小時(shí)內(nèi)釋放80%的活性成分的高控釋。對(duì)于所有片劑，當(dāng)AvicelTMpH102的含量增加時(shí)，都可注意到氣泡散射(bubblesemission)且片劑在水中更容易崩解。這證明片劑通過制片工藝的壓制步驟保持了多孔結(jié)構(gòu)。從這些結(jié)果可以看出由具有高含量Neusilin的片劑獲得的控釋，表現(xiàn)出依靠于片劑中存在的NeusilinTM含量。在高NeusilinTM含量下，形成了氣孔網(wǎng)絡(luò)且足夠粗糙以在浸漬片劑時(shí)能夠抵御水的入侵。溶解的活性劑被迫沿著氣孔網(wǎng)絡(luò)到達(dá)溶解介質(zhì)中。釋放從而緩慢。在更低的Neusilin，含量下，網(wǎng)絡(luò)的完整性喪失，當(dāng)水浸入氣孔時(shí)活性劑更快被釋放。12實(shí)施例3:附加性輔料/佐劑對(duì)以硅酸鋁鎂制劑的片劑的控釋溶解特性的影響基于相同的原型制劑89E(46.15重量％的NeusilinTMUS2、46.15重量。/o的AvicelTMpH102、2.4重量％的硬脂酸鎂)壓制了片劑98E，其中等量的Neusilin和Avicd被Compritol888ATO所置換(36.5重量％的NeusilinTMUS2、36.5重量％的AvicelPH102和19.2重量°/。Compritol888ATO)。在圖2中對(duì)比了89E和98E的溶解特征。在片劑制劑89E中添加Compritol888ATO，對(duì)活性成分釋放速率有很大影響。對(duì)于98E原型，30%的活性劑在9小時(shí)內(nèi)被釋放，替代了釋放89E的l小時(shí)。因此，活性劑從片劑98E(含Compritol)的釋放比從97E(含硬脂酸鎂)更快。使用蠟質(zhì)或脂質(zhì)物質(zhì)(如Compritol(山崳酸甘油酯))降低了對(duì)混合物多孔性破壞，因此可降低片劑的可濕性從而降低了活性藥的釋放速率。疏水物質(zhì)(如硬脂酸鎂)也可降低片劑的可濕性并降低活性藥的釋放速率。實(shí)施例4:活性劑/硅酸鋁鎂的比例的影響為了減緩藥物的釋放，通過在參照制劑104E中加入更多的Neusilin以提高活性成分/Neusilin的比例(這形成更重的藥片)。參照片劑104E重160mg，含有37.5重量％的活性劑和60重量％的NeusilinTM。通過由混合物30SR和29SR直接壓制制備片劑107E(重240mg，25重量％的活性劑和72.5重量0/0的Neusilin)和106E(重320mg，18.75重量％的活性劑和78.75重量°/。的NeusilinTM)。片劑104E、107E和106E的溶解特征如圖3所示。從圖3可以看出，降低活性成分/Neusilin比例，可減緩活性成分的釋放。實(shí)施例5:阻擋層的添加研究了利用"阻擋(barrier)"層或"支撐臺(tái)(supportplatform)"以改進(jìn)片劑的幾何形狀，從而增加或降低活性藥從含有活性劑層中的釋放速率。制備了含有39.875重量°/。的MethocelK100M、39.875重量％的乳糖、13.5重量％的CompritolTM888ATO、5重量％的PlasdoneK29-32、Aerosil和硬脂酸鎂的阻擋層混合物Dl?；谥苿〥l，制備了阻擋層混合物1002/56B,其中所有乳糖被NeusilinUS2置換?；谥苿〥l，制備了阻擋層混合物1002/63B,其中所有乳糖被NeusilinUS2置換且一半的MethocelK100M被Compritol888ATO置換，而另一半被AvicelTMpH102置換。通過將27SR活性劑混合物(用于片劑104E)，分別與支撐層Dl、56B和63B壓制獲得雙層片劑108E、109E和112E。片劑104E、108E、109E和112E的溶解特征如圖4所示。雙層片劑的釋放特征比單層片劑104E之一更慢。阻擋層的添加減少了水與活性劑核心之間的接觸面積，從而減緩了入侵和活性成分釋放。而且，當(dāng)添加阻擋層時(shí)，單層原型104E的一級(jí)釋放特征更接近于零級(jí)釋放特征。實(shí)施例6:多層片劑選擇具有不同溶解性的四種不同活性劑用于制備多層片劑，如下8403(地爾硫卓HCl)-在水中的溶解性等于1200mg/ml。8110(布新洛爾)-在水中的溶解性等于257mg/ml。9410(潑尼松)-在水中的溶解性等于0.1mg/ml。1022-在水中的溶解性等于0.03mg/ml和在pH1.0時(shí)為0.14mg/ml。這四種活性劑被配制成具有相同劑量強(qiáng)度(每片10mg，10重量％)和NeusilinUS2(86重量％)的單層片劑。分別將極易溶的活性劑8403、易溶的活性劑8110、可溶的活性劑9410和微溶的活性劑1022與NeusilinUS2混合，以獲得活性劑混合物1002/39SR、38SR、41SR和40SR。然后將這些混合物用作多層片劑的核心。支撐層混合物1002/63B(如上)用于制備支撐層?；钚詣?403獲得雙層片劑1002/123E和三層片劑1002/127E?；钚詣?110獲得雙層片劑1002/122E和三層片劑1002/126E?；钚詣?410獲得雙層片劑1002/125E和三層片劑1002/129E?；钚詣?022獲得雙層片劑1002/124E和三層片劑1002/128E。在與單層片劑相同溶解條件下檢測(cè)了這些片劑，結(jié)果如圖5(a)、5(b)、5(c)和5(d)所報(bào)。無論活性劑和其溶解性，添加一層支撐層能夠?qū)е箩尫诺臏p緩。添加兩層支撐層能夠更強(qiáng)地減緩活性成分的釋放。眾所周知，當(dāng)通過添加一或兩層阻擋層降低活性成分釋放面積時(shí)，從羥丙基甲基纖維素聚合物的單層片劑也可觀察到這種效益。如果是Neusilin結(jié)構(gòu)，可用于活性成分釋放的面積的減少可解釋當(dāng)添加阻擋層時(shí)釋放的減緩。添加阻擋層也可改善片劑(或核心)的完整性。實(shí)施例7:壓制對(duì)于以硅酸鋁鎂制劑的片劑的控釋的影響。研究了在施于片劑的壓制力和所得的硬度不同情況下的活性成分釋放的粗糙度。布新洛爾(Bucindolol)三層片劑1002/126E被壓制直至硬度89N，并且相對(duì)于三層片劑1002/126E2和1002/126E3分別被壓制到硬度147N和230N。片劑126E、126E2和126E3的溶解特征如圖6(a)所示。從圖6(a)可以看出，三層片劑的最終硬度對(duì)活性成分釋放速率有很大影響。更強(qiáng)壓制的片劑具有更慢的釋放。這種影響不如在HPMC多層片劑中明顯。如果是NeusilinTM片劑，壓制力的影響可能是由于當(dāng)被更強(qiáng)壓制時(shí)片劑完整性被改善，而當(dāng)片劑被更強(qiáng)壓制時(shí)多孔性降低(因?yàn)槠瑒┏叽绲臏p小)的事實(shí)。這些發(fā)現(xiàn)顯示了NeusilinTM體系對(duì)使它們不太粗糙的片劑硬度和壓制力很敏感。同時(shí)該參數(shù)應(yīng)允許微調(diào)活性成分釋放速率。地爾硫卓HC1如下改進(jìn)了由三層片劑組成的在兩層支撐層之間含有33SR活性層的參照原型制劑地爾硫卓HC1。33SR活性劑混合物主要含有46.875重量％的活性劑、36.5重量％的MethocelTMK100M和10.4重量％的Mannitol60TM。L1支撐層主要含有80.39重量％的MethocelTMK100M?；贚l制劑，制備支撐層1002/64B，其中一半的MethocdTMK100M已被NeusilinTMuS2置換?；?3SR制劑，制備了活性劑混合物35SR，其中三分之一的MethocdTMK100M和所有的Mannitol60已被NeusilinUS2置換(Neusilin的含量等于30重量％)?；钚詣┗旌衔?5SR與支撐層64B壓制以獲得三層片劑115E(35SR+2x64B)。從而制備具有130N(1002/115E1)和210N(1002/115E2)硬度的原型1002/115E(含地爾硫卓HC1的NeusilinTM)。片劑115E、115El和115E2的溶劑特征如圖6(b)所示。在三層原型115E中，片劑硬度的主要改變不會(huì)明顯地導(dǎo)致活性成分釋放速率的顯著不同。在這種情況下，這可以由核心制劑和阻擋層制劑含有Methocel和NeusilinTM而不是純的Neusilin的事實(shí)來解釋。由于HPMC網(wǎng)絡(luò)(其溶脹和凝膠)和Neusilin網(wǎng)絡(luò)而釋放活性成分。制備了新的地爾硫卓HC1網(wǎng)絡(luò)，其中所有質(zhì)量的MethocelTM都已被NeusilinTM置換。制得的活性劑混合物42SR與兩層64B支撐層壓制以獲得原型131E(95N)、131E1(137N)和31E2(199N)。對(duì)比實(shí)施例l:活性劑與無水磷酸二鈣(FujicalinTM)的制劑(Fujicalin)是由FujiChemicalCo.供應(yīng)的無水磷酸二鈣(http:〃flijichemusa.com/flijicalin.htm)。在化學(xué)上其與常規(guī)產(chǎn)品(Emcompress)相同，但Fujicalin的高多孔性和大比表面積造成了完全不同的特征。Fujicalin的特點(diǎn)是它的大比表面積，它的高吸收能力和它的高可壓縮性。Fujicalin過去被用于流動(dòng)的增強(qiáng)，作為片劑崩解劑和用于吸收水或油。圖2顯示了Fujicalin的特性。表2級(jí)Fujicalin疏松容積密度，g/ml2,5振實(shí)容積密度，g/ml2.2比表面積，m2/g40平均粒徑(聚集體)，115安息角，。32水吸收能力(ml/g)0.98制造商所描述的Fujicalin特性與NeusilinTM所主張的特性非常相似。決定研究類似于Neusilin具有所述特性和用途的這種材料是否在片劑制劑中表現(xiàn)出任何控釋特性?；钚詣?022基于含有92.3重量％的NeusilinTM和3.85重量％的活性劑1022的混合17物和片劑制劑16SR和86E，制備了混合物32SR和相應(yīng)的片劑lllE，其中NeusilinTM被FujicalinTM所置換。在圖7(a)中對(duì)比了片劑86E禾卩111E的溶解特征。以FujicalinTM獲得的活性成分釋放比以Neusilin獲得的快得多。含F(xiàn)ujicalin片劑的崩解也快得多?；钚詣?403基于含有60重量°/。的Neusilin和37.5重量％的活性劑8403的混合物和片劑制劑27SR和104E，制備了混合物31SR和相應(yīng)的片劑IIOE，其中Neusilin被Fujicalin所置換。在圖7(b)中對(duì)比了片劑104E和110E的溶解特征。對(duì)于這種活性劑，F(xiàn)ujicalin結(jié)構(gòu)導(dǎo)致了比Neusilin結(jié)構(gòu)更快的活性成分釋放。在兩種情況中(活性劑1022和8403)，以Fujicalin獲得的結(jié)構(gòu)不如Neusilin結(jié)構(gòu)粗糙。結(jié)論由這些結(jié)果可以得出以下結(jié)論已知作為吸收劑的物質(zhì)不是固有地就能作為口服給藥片劑中活性劑制劑的控釋輔料。權(quán)利要求1、一種用于口服給藥的劑型，其中，該劑型含有最低15重量％的硅酸鋁鎂、一種或多種藥物活性劑和任選的一種或多種藥物可接受的稀釋劑。2、如權(quán)利要求1所述的劑型，其中，所述硅酸鋁鎂的含量是15%-95%。3、如權(quán)利要求1或2所述的劑型，其中，所述藥物活性劑是原料藥。4、如權(quán)利要求1或2所述的劑型，其中，所述藥物活性劑是附加劑。5、如權(quán)利要求1-3中的任意一項(xiàng)所述的劑型，其中，以該劑型的重量為基準(zhǔn)，所述藥物活性劑的含量為0.05-50重量％。6、如前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的劑型，其中，該劑型是包括一個(gè)或多個(gè)含藥物活性劑的層的多層片劑。7、如前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的劑型，其中，該劑型是壓制包衣片劑。8、一種用于口服給藥的劑型，其中，該劑型含有最低15重量％的硅酸鋁鎂、藥物活性劑、藥物可接受的脂質(zhì)輔料和任選的一種或多種藥物可接受的稀釋劑。9、如權(quán)利要求8所述的劑型，其中，所述脂質(zhì)輔料是類脂或蠟質(zhì)化合物。10、如權(quán)利要求8所述的劑型，其中，所述脂質(zhì)輔料是微晶質(zhì)或山崳酸甘油酯。11、一種控制藥物活性劑從劑型中釋放的方法，其中，該方法包括將所述藥物活性劑制劑化為含有最低15重量％的硅酸鋁鎂的粒狀組合物的步驟。12、硅酸鋁鎂在將藥物活性物質(zhì)制劑化為劑型的過程中作為控釋輔料的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及一種用于口服給藥的可控藥物劑型，尤其是用于制備這種藥物的輔料。例如，提供了一種口服給藥的劑型，其中，該劑型含有最低15重量％的硅酸鋁鎂、一種或多種藥物活性劑和任選的一種或多種藥物可接受的稀釋劑。文檔編號(hào)A61K9/22GK101677962SQ200880015631公開日2010年3月24日申請(qǐng)日期2008年5月16日優(yōu)先權(quán)日2007年5月17日發(fā)明者A·尼亞米爾斯,G·維格諾爾特,P·格勒尼耶申請(qǐng)人:佳高泰克有限公司