專利名稱：：新型消炎鎮(zhèn)痛劑的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及含有a-乳白蛋白、具有消炎鎮(zhèn)痛作用的飲食品及醫(yī)藥組合物。
背景技術：
：如今，作為消炎鎮(zhèn)痛用的日常處方藥，有統(tǒng)稱為非甾體類消炎鎮(zhèn)痛劑的阿司匹林、n引哚美辛、布洛芬、雙氯芬酸等數(shù)十種合成化合物及俗稱為甾體類的合成糖皮質(zhì)激素等。阿司匹林抑制前列腺素(PG)合成酶即"環(huán)氧酶(cox)"的活性。由于COX的活性降低使PG減少，從而抑制疼痛誘發(fā)物質(zhì)(緩激肽)的活性，由此發(fā)揮阿司匹林的鎮(zhèn)痛作用。與阿司匹林同樣地作用于cox來發(fā)揮消炎鎮(zhèn)痛效果的藥物為了與作用機理不同的甾體劑相區(qū)別，被稱為"非甾體類消炎鎮(zhèn)痛齊U(non-steroidalanti-inflammatorydrugs:NSAIDs)"。NSAIDs具有易引起消化道潰瘍的缺點。其主要原因為，NSAIDs可減少對血管擴張及粘膜保護起作用的PG(PGE2、PGI2)。且由于COX的活性被抑制，脂氧合酶的活性亢進，白三烯增加，胃液的分泌減少。同時，破壞消化道粘膜的活性酶增加，引起潰瘍。以減少此類的NSAIDs的副作用為目的，開發(fā)了氯索洛芬等前藥型藥物。但是，前藥型藥物與以往的NSAIDs具有同樣的作用機制，對副作用的減輕效果有限。消除由NSAIDs引起的消化器官損害，是消炎鎮(zhèn)痛劑開發(fā)中長期的研究課題。新的COX的發(fā)現(xiàn)為此難題的解決帶來了希望。1991年發(fā)現(xiàn)在發(fā)生外傷及炎癥時，COX-2急劇增加。另一方面，將體內(nèi)原本就存在的、可產(chǎn)生對胃粘膜的保護起作用的前列腺素類(PGE2、PGl2)的類型歸為COX-l。因此，選擇性抑制COX-2的活性的物質(zhì)可成為副作用少的消炎鎮(zhèn)痛劑。作為NSAIDs的副作用，除胃腸損害以外，還有腎臟損害、肝損害、皮膚發(fā)疹等，另外，作為嚴重的副作用，還有哮喘發(fā)作的誘發(fā)。如果像以往的非選擇性的NSAIDs那樣，在作為主要作用的抑制COX-2的同時，抑制COX-l的作用，則花生四烯酸的代謝偏向于生成白三烯的方向，脂氧合酶的活性上升，使支氣管收縮的白三烯增加，誘發(fā)哮喘。由消炎鎮(zhèn)痛劑引發(fā)的哮喘稱為"阿司匹林哮喘"，不僅是阿司匹林，以往的全部的NSAIDs都有誘發(fā)阿司匹林哮喘的危險。而僅抑制COX-2的藥劑不會使白三烯增加，因此誘發(fā)哮喘的危險性小?；诖它c，對于COX-2選擇性抑制劑的期待值很高。1994年上市的依托度酸對COX-2的作用強10倍，其被作為對消化器官的損害相對較少的消炎鎮(zhèn)痛劑使用。另外，美洛昔康于1996年在南非、法國、英國等上市，隨后于2001年也于日本上市。食品中含有的一些蛋白質(zhì)具有消炎鎮(zhèn)痛作用。例如，乳鐵蛋白作為具有消炎鎮(zhèn)痛作用的蛋白質(zhì)為人們所熟知。乳鐵蛋白為1939年發(fā)現(xiàn)的分子量約為8萬的鐵結合性糖蛋白質(zhì)。在母乳、尤其是初乳中的含量高，可以抵御來自身體外部的細菌、病毒等的侵襲，具有感染防御因子的功能。乳鐵蛋白被評價為具有很高的安全性，從牛奶中提取得到的乳鐵蛋白常被添加至育兒用調(diào)節(jié)奶粉等嬰兒用飲食品中。近來與各種各樣的疾病相關的乳鐵蛋白的研究也備受矚目。己經(jīng)報道了對各種的免疫相關的生命現(xiàn)象進行調(diào)控的功能，如實驗動物模型中對病原微生物及病毒感染的生物體防御功能的強化(例如非專利文獻l)、在各種各樣病理模型中的抗炎癥作用、抑制lgE產(chǎn)生的效果(例如非專利文獻2)、對由化學致癌物引發(fā)的癌癥的預防效果(例如非專利文獻3)、對由癌細胞引起的血管新生進行抑制的效果(例如非專利文獻4)等等。己明確乳鐵蛋白可增強內(nèi)源性及外源性阿片樣物質(zhì)的鎮(zhèn)痛效果(例如專利文獻l)。另外，氯化溶菌酶為由18種129個氨基酸組成的具有酶活性的堿性蛋白質(zhì)，具有消炎作用。關于鎮(zhèn)痛作用，已經(jīng)報道了對小鼠皮下或者經(jīng)口給藥50~300mg/kg，測定鎮(zhèn)痛作用(熱板法)，結果未發(fā)現(xiàn)任何作用(非專利文獻5)。此外，近年還報道了乳清或乳清的產(chǎn)生餾分具有抑制COX-2的活性(專利文獻7)。但是，a-乳白蛋白為占乳清蛋白質(zhì)約25X、分子量為14,000的球狀蛋白質(zhì)。a-乳白蛋白與溶菌酶間存在蛋白質(zhì)結構相似性以及基因序列的高度同源性(非專利文獻6)。作為a-乳白蛋白的性質(zhì)，已知其為鈣結合性蛋白質(zhì)，胱氨酸含量高，且已知具有消化道運動調(diào)節(jié)作用(例如專利文獻2)、小腸損傷的預防或促進修復作用、抗?jié)冏饔?例如非專利文獻7、專利文獻5、專利文獻6)。另外，已經(jīng)報道了a-乳白蛋白可抑制經(jīng)前綜合征的癥狀(專利文獻8)。但是其作用機制尚未明確。專利文獻h日本專利第3806427號公報專利文獻2:日本專利第3756449號公報專利文獻3:日本特開平5-268879號公報專利文獻4:日本專利第2916047號公報'專利文獻5:日本專利第3756449號公報專利文獻6:日本專利第3481931號公報專利文獻7:日本特表2007-505078號公報專利文獻8:日本特表2007-500755號公報非專禾U文獻1:Lactoferrin;Structure,FunctionandApplications.ExcerptaMedicaIntern.CongressSeries1195(2000),pp377-381非專利文獻2:ArthritisRheum.43(2000)2073-2080非專利文獻3:DrugMetab.Pharmacokin.19(2004)245-263非專利文獻4:JapanMedicalSociety2005年10月號，夕卜7工yy実用化研究0新t^展開第10回力SA4匕學予防効果i，夕卜7工yy安藤邦雄非專利文獻5:醫(yī)薬品一y夕tr二一7才一厶！J7，:y:/〈塩化y、/于一厶製剤〉18頁衛(wèi)材株式會社非專利文獻6:ProcNatlAcadSciUSA,1992July1;89(13):5887-5891.非專利文獻7:Biosci.Biotechnol.Biochem.,67(3),577-583,200
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明是根據(jù)上述情況而完成的，其目的在于提供一種副作用少、安全性高、可作為醫(yī)藥品或飲食品被長期攝入的新型消炎鎮(zhèn)痛劑。本發(fā)明者們?yōu)榱私鉀Q上述課題而進行了潛心研究。本發(fā)明者們考慮到安全性，精心地從食品中所含的天然物質(zhì)中探索出了具有消炎作用的物質(zhì)。在對(x-乳白蛋白的消炎鎮(zhèn)痛作用進行研究之后，a-乳白蛋白在體外顯示出了對環(huán)氧酶(COX)-2的抑制活性、對磷脂酶A2的抑制活性。另夕卜，通過利用角叉菜膠性足腫模型、佐劑性關節(jié)炎模型、醋酸扭體法的體外的驗證，表明對急性炎癥、實驗性慢性炎癥及疼痛具有治療效果。本發(fā)明者們進一步研究了(x-乳白蛋白的酶抑制活性，明確了與COX-l相比，更能選擇性地抑制COX-2，發(fā)現(xiàn)a-乳白蛋白可作為消炎鎮(zhèn)痛劑使用。a-乳白蛋白的高安全性不僅可以從COX-2的選擇性抑制作用預想到，還可以長期的食用經(jīng)驗作為保證。以往，關于食物中的蛋白質(zhì)，己知乳鐵蛋白具有消炎鎮(zhèn)痛效果，但該效果的作用機制不一定明確。另外，氯化溶菌酶具有消炎效果，但不具有鎮(zhèn)痛效果。另一方面，本申請的發(fā)明者不僅發(fā)現(xiàn)了作為具有消炎鎮(zhèn)痛效果的食品中的蛋白質(zhì)的a-乳白蛋白，還明確了該效果來源于COX-2的選擇性抑制作用。認為COX-2選擇性抑制劑可以解決以往的NSAIDs的副作用問題，本發(fā)明者們的上述見解證明a-乳白蛋白作為新型消炎鎮(zhèn)痛劑具有極大的用途。即，本發(fā)明涉及(x-乳白蛋白的新用途，具體提供以下發(fā)明。(1)一種COX-2選擇性抑制劑，其以a-乳白蛋白為有效成分，(2)—種消炎鎮(zhèn)痛劑，其以a-乳白蛋白為有效成分，(3)a-乳白蛋白在制造消炎鎮(zhèn)痛劑中的用途，(4)根據(jù)上述(2)所述的消炎鎮(zhèn)痛劑，其為炎癥性疾病治療藥，(5)根據(jù)上述(4)所述的消炎鎮(zhèn)痛劑，其中，炎癥性疾病為關節(jié)炎或關節(jié)風濕病，(6)根據(jù)上述(2)所述的消炎鎮(zhèn)痛劑，其為疼痛性疾病治療藥，(7)根據(jù)上述(6)所述的消炎鎮(zhèn)痛劑，其中，疼痛性疾病為痛經(jīng)，(8)—種消炎鎮(zhèn)痛用飲食品，其以a-乳白蛋白為有效成分，(9)一種炎癥性疾病的治療方法，其向哺乳動物給予治療有效量的a-乳白蛋白，(10)—種疼痛性疾病的治療方法，其向哺乳動物給予治療有效量的a-乳白蛋白。6本發(fā)明提供了一種新型的消炎鎮(zhèn)痛劑。本發(fā)明的新型消炎鎮(zhèn)痛劑選擇性抑制COX-2，因此消化性潰瘍、哮喘等副作用的發(fā)生少，可長期攝入。a-乳白蛋白如前所述在乳類的乳汁中含有，從長期食用經(jīng)驗來看是安全的。此外，實際上a-乳白蛋白的安全性也得到了科學證實，例如，專利文獻5中報道，根據(jù)使用了大鼠的a-乳白蛋白的急性毒性試驗結果，即使給予了最大用量即2,000mg/kg體重的a-乳白蛋白，也與空白試驗相同，未發(fā)現(xiàn)死亡病例。此外，因為是原本就存在于食品中的物質(zhì)，所以不僅作為醫(yī)藥品，將其作為飲食品進行加工、流通也值得期待。而且，由于能夠從牛奶等價格相對低廉的原料中得到，因而可進行大量生產(chǎn)。牛奶中的乳鐵蛋白在工業(yè)上可采用分離技術從牛奶中提取得到。乳鐵蛋白的含量根據(jù)產(chǎn)地、詞料等的不同，多少有些差異，日本產(chǎn)牛奶中通常為200mg/kg，極其微量。因此，目前現(xiàn)狀為日本國內(nèi)無法供應用于提取微量的乳鐵蛋白所需的充足的牛奶，在日本完全無法生產(chǎn)，全部依賴進口。此外，牛奶中a-乳白蛋白的含量隨產(chǎn)地、飼料等的不同多少有些差異，但是，日本產(chǎn)牛奶通常為1.2g/kg。與乳鐵蛋白相比含量更豐富，工業(yè)上的分離也容易。因此，可確保穩(wěn)定地得到，且供應費用也低廉。圖1是表示在角叉菜膠性足腫抑制試驗模型中足體積的變化的圖。以一組6只的平均值+標準誤差來表示。control表示對照組，WPI表示乳清蛋白質(zhì)分離物，bLG表示p-乳球蛋白，aLA表示ot-乳白蛋白，LF表示乳鐵蛋白。*:vs.control、p<0.05(Dunnet多重比較檢驗)圖2是表示佐劑性關節(jié)炎(治療)模型中足體積變化的圖。以一組6只的平均值+標準誤差來表示。Vehicle表示對照組，bLG表示卩-乳球蛋白，aLA表示a-乳白蛋白，LF表示乳鐵蛋白，Dicro表示雙氯芬酸。*、**、***:vs.Vehicle、p<0.05、0.01、0.001(Dunnet多重比較檢驗)圖3是表示佐劑性關節(jié)炎(疼痛)模型中的鳴叫反應的次數(shù)的圖。以一組6只的平均值+標準誤差來表示。Vehicle表示對照組，bLG表示卩-乳球蛋白，aLA表示a-乳白蛋白，LF表示乳鐵蛋白，Dicro表示雙氯芬酸。*、**:vs.Vehicle、p<0.05、0.01(Dunnet多重比較檢驗)圖4是表示醋酸扭體試驗模型中的痛苦動作的次數(shù)的圖。以一組6只的平均值+標準誤差來表示。Vehicle表示對照組，WPI表示乳清蛋白質(zhì)分離物，bLG表示P-乳球蛋白，aLA表示a-乳白蛋白，LF表示乳鐵蛋白，Dicro表示雙氯芬酸。*、**:vs.Vehicle、p<0.05、0.01(Dunnet多重比較檢驗)圖5是表示在測定a-乳白蛋白對痛經(jīng)的改善效果的隨機化的雙盲交叉試驗中與痛經(jīng)的疼痛程度相關的結果的圖。圖6是表示在測定a-乳白蛋白對痛經(jīng)的改善效果的隨機化的雙盲交叉試驗中與痛經(jīng)對日常生活的影響程度相關的結果的圖。圖7是表示測定a-乳白蛋白對痛經(jīng)的改善效果的隨機化的雙盲交叉試驗中與鎮(zhèn)痛劑的使用程度相關的結果的圖。具體實施例方式以下，對本發(fā)明進行詳細說明。但是，本發(fā)明并不限于以下優(yōu)選的實施方式，可在本發(fā)明的范圍內(nèi)自由變更。本發(fā)明是關于以a-乳白蛋白為有效成分的COX-2選擇性抑制劑。本發(fā)明中所謂的COX-2選擇性抑制劑是指與對COX-l的抑制效果相比、對COX-2的抑制效果更強的物質(zhì)。本發(fā)明的ct-乳白蛋白雖然對來源沒有特別限制，但是優(yōu)選來源于人和/或非人哺乳動物(牛、綿羊、山羊、馬等)，更優(yōu)選為人或牛的a-乳白蛋白。這些a-乳白蛋白的氨基酸序列和堿基序列已公知，己在EMBL、DDBJ、NCBI等數(shù)據(jù)庫中登記。例如，牛a-乳白蛋白在DDBJ中登記為ACCESSIONNoJ05147。將牛a-乳白蛋白的堿基序列表示為序列編號:l、氨基酸序列表示為序列編號:2。序列編號:2中記載的氨基酸序列中，第1位至第19位為信號肽。另外，已知在序列編號:2中記載的氨基酸序列中存在第29位的精氨酸(R)置換成了谷氨酰胺(Q)的突變體(「S々夕総合辭典」p.35、朝倉書店)。牛奶中分泌的a-乳白蛋白為信號肽被切斷了的成熟肽。本申請的實施例中使用的a-乳白蛋白為上述牛成熟肽。a-乳白蛋白能從人、牛、綿羊、山羊等哺乳類動物的乳汁等中采用硫酸銨沉淀法("最新改稿乳業(yè)技術便覧"酪農(nóng)技術普及學會、122-125頁、1975)、超濾法(專利文獻3)、離子交換法(專利文獻4)等公知技術制造得到。牛奶中a-乳白蛋白的含量隨產(chǎn)地、飼料等的不同多少有些差異，曰本產(chǎn)牛奶通常為1.2g/kg，如果以牛奶為制造原料，可以制備大量的a-乳白蛋白。另外，還可根據(jù)氨基酸序列及堿基序列進行化學合成，或者通過本領域技術人員周知的基因工程學的方法制造得到。還可以更簡便地使用市售的a-乳白蛋白(例如Davisco公司制等)。另外，在本發(fā)明中，可使用的a-乳白蛋白并不僅限于前述的人或非人哺乳動物的作為天然型被人們所熟知的由公知的氨基酸序列構成的a-乳白蛋白，只要具有COX-2選擇性抑制活性，也可以是在上述氨基酸序列中存在突變的突變體的多肽。作為這樣的多肽的例子，可以舉出天然型的突變體、同系物、人工突變體等，具體而言，可以舉出包含在天然型的a-乳白蛋白氨基酸序列中增加、缺失、置換、插入了1個或者多個氨基酸而得到的序列的多肽、或者由下述多聚核苷酸編碼的多肽，該多聚核苷酸是與對天然a-乳白蛋白進行編碼的多聚核苷酸的互補鏈在嚴格的條件下進行雜交的多聚核苷酸，更具體而言，可以舉出包含在序列編號:2上記載的氨基酸序列中增加、缺失、置換、插入了1個或者多個氨基酸而得到的序列的、具有COX-2選擇性抑制活性的多肽，另外，作為其他例子，還可以舉出由下述多聚核苷酸編碼的具有COX-2選擇性抑制活性的多肽，該多聚核苷酸是與包含在序列編號:l上記載的堿基序列的編碼區(qū)域的多聚核苷酸的互補鏈在嚴格的條件下進行雜交的多聚核苷酸。上述突變體多肽可以由本領域技術人員所周知的技術制造得到。例如，可以從乳腺等的表達a-乳白蛋白的動物細胞中制備總mRNA，使用以天然型a-乳白蛋白的堿基序列為基礎設計的引物進行RT-PCR，將得到的DNA與適當?shù)膯幼右黄饘氲剿拗?載體體系中使其表達，由此可得到突變體多肽。另外，可以從動物細胞制備cDNA文庫，使用以天然型a-乳白蛋白的堿基序列為基礎制備的探針，從該cDNA文庫中選擇與該探針在嚴格的條件下進行雜交的多聚核苷酸，將該多聚核苷酸引入到適當?shù)乃拗鲀?nèi)，使其表達，可得到突變體多肽。關于上述啟動子及宿主-載體體系，只要是本領域技術人員，都可從公知的啟動子及宿主-載體體系中進行適當選擇。關于上述嚴格的雜交條件，只要是本領域技術人員，都可進行適當選擇。作為一個例子，在包含25%甲酰胺、在更加苛刻的條件下為50%甲酰胺、4xSSC、50mMHepespH7.0、10XDenhart's溶液、20^ig/ml變性鮭魚精子DNA的雜交溶液中，在42"C下進行一晚上的預雜交后，添加標記探針，在42'C下保溫一晚進行雜交。之后的洗滌中的洗滌液及溫度條件可按照"lxSSC、0.1%SDS、37°C"的程度來實施，作為更加苛刻的高嚴格條件為"0.5xSSC、0.1%SDS、42°C"的程度，作為進一步苛刻的高嚴格條件為"0.2xSSC、0.1%SDS、65°C"的程度。這樣的雜交的洗滌條件越苛刻，越是有望分離出與探針序列具有高度同源性的多聚核苷酸。但是，上述SSC、SDS及溫度條件的組合為示例，只要是本領域技術人員，就可通過對決定雜交的嚴格性的上述要素或其它要素(例如探針濃度、探針長度、雜交反應時間等)進行適當組合來實現(xiàn)與上述同樣的嚴格性。利用這樣的雜交技術分離得到的多聚核苷酸編碼的多肽通常與上述天然型多肽在氨基酸序列上具有高度同源性。所謂高度同源性是指具有至少40%以上、優(yōu)選為60%以上、更優(yōu)選為80%以上、進一步優(yōu)選為90%以上、更進一步優(yōu)選為至少95%的同源性。另外，還可在天然型a-乳白蛋白的堿基序列中采用盒式突變法或利用PCR的突變法等部位特異地或隨機地導入人工突變，使用適當?shù)乃拗?載體體系使該多聚核苷酸表達，由此可得到突變體多肽。上述制得的多肽是否具有COX-2選擇性抑制活性，可根據(jù)公知方法測定該多肽對COX-l及COX-2的抑制活性來進行確認，例如，可采用在后面的本申請的實施例中所述的方法來進行確認。這樣的具有COX-2選擇性抑制活性的突變體多肽的氨基酸序列與天然型的氨基酸序列具有高度的同源性，例如，同源性為80%以上或85%以上，更優(yōu)選為90%以上，進一步優(yōu)選為95%以上。在本實施方式中，如后述的實施例所示，為了達到消炎鎮(zhèn)痛作用，雖然根據(jù)不同的劑型、癥狀、體重等會有所差異，但作為其有效成分的a-乳白蛋白類以蛋白質(zhì)換算計1日每lkg體重可給予(攝入)約0.002mg約1，000mg，優(yōu)選給予(攝入)約0.01mg約200mg，最優(yōu)選給予(攝入)約0.2mg約40mg。作為本發(fā)明的消炎鎮(zhèn)痛劑的有效成分的a-乳白蛋白的給藥量，一般按照有效成分計，每一日為約0.1mg約50,000mg，優(yōu)選為約0.5mg約1010，000mg，最優(yōu)選為約10mg約2,000mg，一次或分次，對于需要使用本發(fā)明的組合物進行治療的患者，可在餐前、餐后、餐中和/或就寢前進行給藥。給藥量分別根據(jù)給藥的患者的年齡、體重及給藥目的來進行確定。本發(fā)明的消炎鎮(zhèn)痛劑可以以醫(yī)藥品或飲食品的任意形態(tài)來進行使用。例如，可作為醫(yī)藥品直接給藥，或者也可作為特定保健食品等特別用途的食品或營養(yǎng)功能食品直接攝入，由此可有望對各種炎癥、疼痛進行治療和/或預防。另外，不論液狀、糊狀、固體、粉末等形態(tài)均可，添加至各種食品(牛奶、清涼飲料、發(fā)酵乳、酸奶、奶酪、面包、餅干、薄脆餅干、比薩餅皮(pizzacrust)、配方奶粉、流食、病人用食品、營養(yǎng)食品、冷凍食品、加工食品及其他市售食品等)中攝入亦可。作為含有本發(fā)明的消炎鎮(zhèn)痛劑的食品，可混合使用水、蛋白質(zhì)、糖質(zhì)、脂質(zhì)、維生素類、礦物質(zhì)類、有機酸、有機堿、果汁、調(diào)味料類等。作為蛋白質(zhì)，可以舉出例如全脂奶粉、脫脂奶粉、部分脫脂奶粉、酪蛋白、乳清粉、乳清蛋白質(zhì)、乳清蛋白質(zhì)濃縮物、乳清蛋白質(zhì)分離物、(x-酪蛋白、卩-酪蛋白、k-酪蛋白、P-乳球蛋白、乳鐵蛋白、大豆蛋白質(zhì)、雞蛋蛋白質(zhì)、肉蛋白質(zhì)等動植物性蛋白質(zhì)、它們的分解物；黃油、乳清礦物質(zhì)、奶油、乳清、非蛋白型氮、唾液酸、磷脂、乳糖等各種來自于乳的成分等。也可以含有酪蛋白磷酸肽、精氨酸、賴氨酸等肽或氨基酸亦可。作為糖質(zhì)，可以舉出例如糖類、加工淀粉(除糊精外，還可以是可溶性淀粉、英國淀粉(Britishstarch)、氧化淀粉、淀粉酯、淀粉醚等)、食物纖維等。作為脂質(zhì)，可以舉出例如豬油、魚油等，它們的的分餾油、氫化油、酯交換油等動物性油脂；棕櫚油、葵花籽油、玉米油、菜籽油、椰油，它們的分餾油、氫化油、酯交換油等植物性油脂等。作為維生素類，可以舉出例如維生素A、胡蘿卜素類、B族維生素、維生素C、D族維生素、維生素E、K族維生素、維生素P、維生素Q、煙酸、尼克酸、泛酸、維生素H、肌醇、膽堿、葉酸等，作為礦物質(zhì)，可以舉出例如鈣、鉀、鎂、鈉、銅、鐵、錳、鋅、硒等。作為有機酸，可以舉出例如蘋果酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸等。在含有本發(fā)明的消炎鎮(zhèn)痛劑的飲食品的制造中，這些成分可以是合成品，也可以來源于天然物質(zhì)，和/或可以使用大量含有這些成分的食品作為原材料。這些成分可以2種以上組合使用。作為食品的形態(tài)，固體、液體均可。另外，也可以是凝膠狀等。本發(fā)明的消炎鎮(zhèn)痛劑作為醫(yī)藥品使用時，可以以各種方式給藥。作為其方式，可以舉出例如片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑等的經(jīng)口給藥，但是，也可以加工成注射劑或溶液劑等制劑采用經(jīng)管、靜注、皮內(nèi)、肌肉中等其他的給藥方式。上述各種制劑可以通過采用通常的方法在主藥中加入賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑、助溶劑、混懸劑、包衣劑、溶劑、等滲劑等在醫(yī)藥制劑
技術領域：
中常用的已知的輔料，由此來制備成制劑。另外，還可含適量的鈣。還可以進一步添加適量的維生素、礦物質(zhì)、有機酸、糖類、氨基酸、肽類等。本發(fā)明的消炎鎮(zhèn)痛劑可以用于炎癥性疾病的治療。本發(fā)明的消炎鎮(zhèn)痛劑例如適用于關節(jié)炎、關節(jié)風濕病(青少年型、慢性)、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏(Crohn's)病(節(jié)段性回腸炎)，但不僅僅局限于這些，伴有炎癥的疾病全都可以適用。關節(jié)炎中存在感染性、免疫性、結晶性等種類。具體而言，已知有結核、痛風、慢性關節(jié)風濕病、變形性關節(jié)癥、急性風濕熱、干癬性關節(jié)炎、青少年型關節(jié)風濕病、still病、Reiter綜合征、強直性脊椎炎等(井村裕夫、尾形悅郎、高久史麿、垂井清一郎編、"最新內(nèi)科學大系第74巻関節(jié)疾患〈骨.関節(jié)疾患2〉"、中山書店發(fā)行、p.19、1995年)。作為用于治療這些疾病的藥物之一，可以使用COX抑制劑等的NSAIDs。關節(jié)風濕病是由多發(fā)性的關節(jié)炎引起的炎癥性疾病。其確切原因不明，但是體質(zhì)因素、免疫學因素、環(huán)境因素這3個被認為是重要的原因。作為免疫學因素，認為是分泌被稱作細胞因子的物質(zhì)，在免疫中起重要作用的淋巴細胞功能異常，其結果是，出現(xiàn)異常的抗體，與自身關節(jié)組織結合，引起關節(jié)炎。初期癥狀多為起床時關節(jié)僵硬，發(fā)生關節(jié)疼痛及腫脹。關節(jié)疼痛分為自發(fā)痛(靜止時)、壓痛、運動痛等多種。另外，還出現(xiàn)關節(jié)腫、熱、發(fā)紅等癥狀。關節(jié)炎為滑膜出現(xiàn)了炎癥的滑膜炎，多對稱地見于手足的關節(jié)。常出現(xiàn)的關節(jié)有手足的指、手、足、肘、膝、肩等，發(fā)展下去有可能出現(xiàn)變形。一旦患上關節(jié)風濕病，很難完全治愈，患者將一生伴隨此病。如今，作為用于緩和慢性關節(jié)風濕病等的關節(jié)的炎癥性疼痛或骨接合部位的炎癥性疼痛的在日常使用的處方藥物，有被稱作NSAIDs的阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬、雙氯芬酸等數(shù)十種的合成化合物和被稱作甾體類的合成糖皮質(zhì)激素等。介導炎癥性疼痛的是前列腺素，如果通過NSAIDs抑制COX而使前列腺素的生物合成減少/停止，則疼痛緩和。但是，如前所述，如果長期使用這類藥物，則有可能高頻率地誘發(fā)消化性潰瘍。因此，為了避免誘發(fā)消化性潰瘍，多年來一直在探尋具有高度安全性的能改善關節(jié)炎癥性疼痛的方法。最近的NSAIDs的局部藥(topic)為特異性抑制在炎癥部位誘導的COX-2、能減少作為NSAIDs的副作用的消化性潰瘍的COX-2抑制劑(井村裕夫、尾形悅郎、高久史麿、垂井清一郎編，"最新內(nèi)科學大系第74巻関節(jié)疾患〈骨*関節(jié)疾患2〉"、中山書店發(fā)行、p.19、1995年，及福島雅典編，"少少夕7二二7W醫(yī)學情報家庭版"、日經(jīng)BP公司、p.233-235、1999年)。另外，本發(fā)明的消炎鎮(zhèn)痛劑對不伴有炎癥的疼痛也具有緩和效果。疼痛分為急性疼痛和慢性疼痛這兩種。急性疼痛(例如腳踝扭傷那樣)是指身體的某部位受傷或出現(xiàn)某種損害的警告信號。是通過對疼痛進行反應，以除去原因、防止惡化的反應。與此相對應，慢性疼痛是指警告信號不起作用，無論進行怎樣的治療，疼痛也不消失的情況。作為慢性疼痛，有神經(jīng)源性疼痛、傷害感受性疼痛、或者它們的混合型等。環(huán)氧酶(COX)作為前列腺素(PG)生物合成相關的酶被人們所熟知。有報道作為COX現(xiàn)在至少存在COX-l、COX-2、COX-3這3種。COX-l為生理性存在的，其擔當胃、腎等的生理作用。其濃度與LPS等刺激或炎癥無關，不變動。另一方面，COX-2與炎癥及細胞損傷等有關。正常狀態(tài)下不表達，通過LPS、IL-1等的刺激或炎癥等主要由游走細胞新產(chǎn)生，其產(chǎn)生可被地塞米松抑制。即，在選擇性抑制COX-2的情況下，有望獲得對胃和腎等的副作用少、對炎癥和組織損傷等進行改善的效果。作為COX抑制劑的適應癥，已知有(l)慢性關節(jié)風濕病、變形性關節(jié)炎、凍結肩、頸肩腕綜合征、腰痛、腱鞘炎、痛風等風濕性疾病或運動器官疾病，(2)術后外傷后疼痛、癌性疼痛、齒科領域的疼痛、癥候性神經(jīng)痛、結石痛、痛經(jīng)等疼痛性疾病，(3)各種感染癥、惡性腫瘤、膠原13病等伴隨發(fā)熱的疾病，(4)腦梗塞、短暫性缺血發(fā)作、缺血性心臟病、川崎病、蛋白尿、癌轉移等利用抗血栓或抗血小板作用的適應癥，(5)內(nèi)毒素性休克、動脈導管未閉、低血壓、Barttei"綜合征、男子不育癥、免疫抑制、免疫療法的強化等主要利用PG合成抑制作用的適應癥等(井村裕夫、尾形悅郎、高久史麿、垂井清一郎編，"最新內(nèi)科學大系第74巻関節(jié)疾患〈骨'関節(jié)疾患2〉"、中山書店發(fā)行、p.77-78、1995年)。因此，具有COX-2抑制活性的本發(fā)明的消炎鎮(zhèn)痛劑不限于治療全部伴有炎癥的疾病，對上述疾病也能適用。另外，本說明書中引用的全部的在先技術文獻，均作為參考并入本說明書中。實施例以下，舉出實施例對本發(fā)明進行說明，但本發(fā)明并不限于這些。[實施例l](角叉菜膠性足腫抑制試驗，對急性炎癥的作用)本實施例驗證了乳清蛋白質(zhì)分離物(WPI)及在WPI中所含的各種蛋白對角叉菜膠誘發(fā)性足腫的抑制效果。另外，WPI是指用微孔過濾(MF)、超濾(UF)、錯流微濾(CFM)、離子交換等對乳清進行處理來將蛋白質(zhì)分離、提高蛋白質(zhì)的濃度而得到的物質(zhì)。(方法)使用結束了1周以上的馴化期的Wistar大鼠(雄性，6周齡，1組6只，5組)，進行各種試驗物質(zhì)的經(jīng)口給藥。作為試驗物質(zhì)，將溶解于生理鹽水的乳清蛋白質(zhì)分離物(WPI、來源于牛、DaviscoFoodsInternational,Inc.公司制)lg/kg[WPI組]、a-乳白蛋白(a-LA、來源于牛、DaviscoFoodsInternational,Inc.公司制)250mg/kg(WPI的25w/w%)[aLA組]、卩-乳球蛋白(|3-LG、來源于牛、DaviscoFoodsInternational,Inc.公司制)500mg/kg(WPI的50w/w%)[bLG組]、乳鐵蛋白(LF、來源于牛、MurrayGoulburnIngredients公司制)lOmg/kg(WPI的lw/w%)[LF組]、及生理鹽水[對照組]，分別以各自標明的用量按4ml/kg的容量來給藥。試驗物質(zhì)的經(jīng)口給藥1小時后，向左肢足跖皮下注射lw/wM的角叉菜膠溶液0.1ml。在角叉菜膠給藥3小時后的時間點測定足體積，評價消炎作用。另外，在下述實施例中，WPI、a-LA、P-LG及LF使用與這里所示的物質(zhì)相同的物質(zhì)。(結果)作為WPI中的主要成分，存在a-乳白蛋白(占WPI的25w/wW)、p-乳球蛋白(占WPI的50w/w%)、乳鐵蛋白(占WPI的lw/w%)。這次為了研究WPI中的活性成分，按照各物質(zhì)含有比例進行了給藥。其結果是，只有a-乳白蛋白顯示了對角叉菜膠足腫的抑制效果。從此結果來看，WPI對角叉菜膠足腫的抑制效果來源于a-乳白蛋白(圖l)。(佐劑性關節(jié)炎(治療)模型，對亞急性炎癥(實驗性慢性炎癥)的作用)本實施例中制作作為風濕性關節(jié)炎的動物模型的大鼠佐劑性關節(jié)炎模型，以驗證WPI中所含的各種蛋白對關節(jié)炎的治療效果。(方法)對結束了1周以上的馴化期的Wstar大鼠(雄性，6周齡)的左肢足跖皮下注射0.1mL的弗氏完全佐劑，以誘發(fā)佐劑性關節(jié)炎。使用的弗氏完全佐劑在lOmL中含有8.5mL的液體石蠟、1.5mL的表面活性劑司盤80及7.5mg滅活的人型結核桿菌H37Rv。給予佐劑開始14日后，篩選出充分患關節(jié)炎的大鼠，以左肢足跖的足體積為基準進行分組(l組6只，5組)。將溶解于生理鹽水的試驗物質(zhì)(a-乳白蛋白[aLA組]、P-乳球蛋白[bLG組]、乳鐵蛋白[LF組])各自以300mg/kg的用量、將作為非甾體類消炎鎮(zhèn)痛劑(NSAIDs)的雙氯芬酸(和光純藥工業(yè)公司制)[陽性對照組]以50mg/kg的用量、按4ml/kg的容量在給予佐劑開始的第14~16日的3日間連續(xù)進行經(jīng)口給藥。另外，作為對照組，在給予佐劑開始的第14~16日的3日間連續(xù)對相同容量的生理鹽水進行連續(xù)經(jīng)口給藥。在給予佐劑開始的第14(剛給予待測物質(zhì)后)、15、17日測定左肢足跖的足體積，研究治療效果。(結果)對于給予了佐劑的左肢足的浮腫，a-乳白蛋白抑制了浮腫的惡化。另外，通過給予乳鐵蛋白，足體積減少，得到了治療效果(圖2)。[實施例3](佐劑性關節(jié)炎(疼痛)模型，對慢性疼痛的作用)對結束了1周以上的馴化期的Wistar大鼠(雄性，6周齡)的左肢足跖皮下注射與實施例2相同的弗氏完全佐劑O.lmL，以誘發(fā)佐劑性關節(jié)炎。在給予佐劑開始16日后，篩選出充分患關節(jié)炎的大鼠，以左肢足跖的足體積為基準進行分組(l組6只，5組)。將溶解于生理鹽水的試驗物質(zhì)(a-乳白蛋白[aLA組]、(3-乳球蛋白[bLG組]、乳鐵蛋白[LF組])各自以300mg/kg的用量、將作為消炎鎮(zhèn)痛劑的雙氯芬酸[陽性對照組]以50mg/kg的用量、按4ml/kg的容量進行經(jīng)口給藥。在給予試驗物質(zhì)1小時后，測定對左后肢足關節(jié)的彎曲伸展刺激疼痛有無鳴叫反應。在實施10次彎曲伸展時將鳴叫次數(shù)數(shù)值化，由此來評價疼痛抑制效果。(結果)在單次給予a-乳白蛋白及單次給予乳鐵蛋白中，均具有對關節(jié)炎疼痛的抑制效果(圖3)。(醋酸扭體試驗，對疼痛的作用)本實施例中驗證了WPI中所含的各種蛋白對醋酸誘發(fā)性疼痛的治療效果。使用結束了l周以上的馴化期的小鼠(雄性，6周齡，l組6只，5組)，將溶解于生理鹽水的乳清蛋白質(zhì)分離物(WPI)[WPI組]、a-乳白蛋白[aLA組]、P-乳球蛋白[bLG組]、乳鐵蛋白[LF組]各自以300mg/kg的用量、將作為消炎鎮(zhèn)痛劑的雙氯芬酸[陽性對照(Dicro)組]以50mg/kg的用量、按照4ml/kg的容量進行經(jīng)口給藥。另外，作為對照(Vehicle)組，經(jīng)口給予相同容量的生理鹽水。在試驗物質(zhì)的經(jīng)口給藥開始1小時后，向腹腔內(nèi)給予0.6v/yQ/。的醋酸溶液0.2mL。將從給予醋酸10分鐘后開始至30分鐘為止的20分鐘間的痛苦動作次數(shù)數(shù)值化，由此來評價疼痛抑制效果。(結果)結果如圖4所示。a-乳白蛋白及乳鐵蛋白可見顯著的鎮(zhèn)痛效果。[實施例5](酶抑制實驗)本實施例中驗證了試驗物質(zhì)(a-乳白蛋白、WPI)對與炎癥相關的各種酶的抑制活性。(方法)(1)使用環(huán)氧酶-1(COX-l)的酶標準品進行的活性測定(n-2)將各濃度的試驗物質(zhì)(a-乳白蛋白或WPI)及環(huán)氧酶-1(EC1.14.99.1、來源于人血小板)的酶標準品在HBSS(Hanks'BalancedSaltSolutions(Hanks'平衡鹽溶液)、15mMHEPES;pH7.4)中在37"C下預培養(yǎng)15分鐘后，以最終濃度為100nM的方式加入花生四烯酸，在37t:下反應15分鐘。反應后，利用EIA(enzymeimmunoassay,酶免疫分析)測定PGE2的濃度。另外，設定不加入試驗物質(zhì)(ct-乳白蛋白或WPI)的樣品作為對照組。將對照組的測定值的平均值設為酶抑制率100%，計算出a-乳白蛋白及WPI的酶抑制率，以抑制50。/。的濃度為IC5o值。(2)使用環(huán)氧酶-2(COX-2)的酶標準品進行的活性測定(n=2)將各濃度的試驗物質(zhì)(a-乳白蛋白或WPI)及環(huán)氧酶-2(EC1.14.99.1、人重組；Sf21昆蟲細胞)的酶標準品在含有ImM谷胱甘肽、lpM羥高鐵血紅素、500nM苯酚的lOOmM的Tris-HCl緩沖液(pH7.7)中在37。C下預培養(yǎng)15分鐘后，以最終濃度為0.3pM的方式加入花生四烯酸，在37'C下反應5分鐘。反應后，利用EIA測定PGE2的濃度。另外，設定不加入試驗物質(zhì)(a-乳白蛋白或WPI)的樣品作為對照組。將對照組的測定值的平均值設為酶抑制率100%,計算出a-乳白蛋白及WPI的酶抑制率，以抑制50%的濃度為1(:5。值。(3)使用誘導型一氧化氮合成酶(iNOS)的酶標準品進行的活性測定(n=2)將各濃度的試驗物質(zhì)(a-乳白蛋白或WPI)及誘導型一氧化氮合成酶(EC1.14.13.39、來源于小鼠巨噬細胞)的酶標準品在含有4mM的NADPH(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamideadeninedinucleotide)還原型)、8jiM(6R)-5,6,7，8-四氫丄-生物碟呤、8nM的FAD、6mM的DTT(二硫蘇糖醇(Dithiothreitol))的100mM的Tris-HCl緩沖液(pH7.9)中在37。C下預培養(yǎng)15分鐘后，以最終濃度為100pM的方式加入精氨酸，在37'C下反應217小時。反應后，利用分光光度法對NC^進行定量。另外，設定不加入試驗物質(zhì)(cx-乳白蛋白或WPI)的樣品作為對照組。以對照組的定量值的平均值為酶抑制率100%，計算出a-乳白蛋白及WPI的酶抑制率，以抑制50%的濃度為ICso值。(4)使用磷脂酶A2(PLA2)的每標準品進行的活性測定(n=2)將各濃度的試驗物質(zhì)(a-乳白蛋白或WPI)及磷脂酶A2-I(EC3丄1.4、來源于豬胰臟)或者磷脂酶A2-I1(EC3丄1.4、來源于西部菱斑響尾蛇)的酶標準品在含有20nM的EDTA的0.1M的甘氨酸-NaOH緩沖液(pH9.0)中在37'C下預培養(yǎng)15分鐘后，以最終濃度為0.03pCi的方式加入1-棕櫚酰-2-[l-"C]油酰-L-3-磷脂酰膽堿，在37t)下反應5分鐘。除去未反應的l-棕櫚酰-2-[l-"C]油酰-L-3-磷脂酰膽堿后，利用液體閃爍計數(shù)器測定油酸鹽餾分的放射活性。另外，設定不加入試驗物質(zhì)(a-乳白蛋白或WPI)的樣品作為對照組。將對照組的放射活性(a)的平均值設為酶抑制率100%，計算出a-乳白蛋白及WPI的酶抑制率，以抑制50%的濃度為IC5o值。(結果)結果如表1及表2所示。a-乳白蛋白對環(huán)氧酶-2、磷脂酶A2-I、磷脂酶A2-II具有高活性。尤其是選擇性地對環(huán)氧酶-2表現(xiàn)高的活性。另外，a-乳白蛋白與WPI相比也具有高的環(huán)氧酶-2活性。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>(表2WPI的酶抑制效果)(對痛經(jīng)(疼痛)的人試驗)本實施例中，通過隨機化的雙盲交叉試驗驗證了a-乳白蛋白對痛經(jīng)的改善效果。(受試者)對向委托合作的告示申請了合作的70名女性進行了事先調(diào)查，選拔滿足下述條件的女性30名(22~50歲，平均36.4歲)作為受試者月經(jīng)周期穩(wěn)定，為28日±3日，最近的關于月經(jīng)的自記式問巻(表3:痛經(jīng)的疼痛程度、痛經(jīng)對日常生活的影響程度、鎮(zhèn)痛劑的使用程度)的回答為痛經(jīng)的疼痛程度為1以上，痛經(jīng)得分(痛經(jīng)對日常生活的影響程度、鎮(zhèn)痛劑的使用程度)合計為2以上。(受試物)準備了外觀完全相同的片劑A、B。一種為含有a-乳白蛋白的片劑(1粒中含有a-乳白蛋白150mg)，另一種完全不含a-乳白蛋白(安慰劑片)。受試者與評價者在試驗結束之前不知哪種片是cx-乳白蛋白片劑的狀態(tài)下開始試驗。(受試物的攝入方法)在平成19年9~12月的3個月經(jīng)周期中實施了試驗。將從初次月經(jīng)結束至下次月經(jīng)結束的1個月經(jīng)周期設定為第1次的受試物攝入周期。第1次的受試物攝入周期接下來的1個月經(jīng)周期(月經(jīng)結束至下次月經(jīng)結束)為不攝入受試物的停用期。然后，停用期接下來的1個月經(jīng)周期(月經(jīng)結束至下次月經(jīng)結束)為第2次的受試物攝入周期。受試者分成2組，l組(片劑A攝入期-停用期-片劑B攝入期，n=13)及2組(片劑B攝入期-停用期-片劑A攝入期，n=17)分別設定了攝入片劑A、片劑B的不同順序。受試物攝入期是將1次2粒的受試物(片劑A或片劑B)在早、中、晚3次連續(xù)攝入。另外，試驗開始前及試驗期間可自由使用鎮(zhèn)痛劑。(評價方法)試驗開始前的l次月經(jīng)期間，受試者填寫了自記式問巻(表3)。并且在受試物攝入期及停用期中，受試者被要求1日1次連續(xù)填寫自記式問巻。此自記式問巻的內(nèi)容與痛經(jīng)及QOL相關。在月經(jīng)期間記錄到自填式問巻中的痛經(jīng)的程度、對日常生活的影響及鎮(zhèn)痛劑的使用程度，采用口述描繪評分法(verbalratingscale)進行數(shù)值化，采用各受試者的期間中的最大值進行評價。另外，評價對象的痛經(jīng)限定為腰痛及下腹部痛。進一步求算試驗開始前的月經(jīng)與停用期的結果的平均值，將此值作為非攝入期值。(統(tǒng)計處理)求出各測定值的平均值與標準誤差，顯著性差異的檢驗采用統(tǒng)計軟件，以在非參數(shù)檢驗法中有對應的組進行檢驗。(帶Wilcoxson符號的秩和檢驗)(結果)與非攝入期相比，測定痛經(jīng)的疼痛程度的口述描繪評分值通過a-乳白蛋白片劑的攝入而顯著地(p<0.01)降低(圖5)。與非攝入期相比，評價痛經(jīng)對日常生活的影響程度(QOL)的口述描繪評分值通過a-乳白蛋白片劑的攝入而有減少的傾向(p<0.10)(圖6)。對于鎮(zhèn)痛劑的使用程度，試驗開始前因痛經(jīng)而服用鎮(zhèn)痛劑的人數(shù)為21人(70%)，但是，通過在a-乳白蛋白片劑攝入期及安慰劑片劑攝入期中減少為10人(全體的33%)。與非攝入期相比，測定鎮(zhèn)痛劑的使用程度的口述描繪評分值在任意的片劑攝入期中均有顯著降低(p<0.01)(圖7)。從以上的結果可以明確，通過l日3次(早、中、晚攝入a-乳白蛋白300mg，則鎮(zhèn)痛劑的使用比例大幅減少，同時痛經(jīng)得到緩和，對QOL也具有改善效果。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>(表3自記式問巻的內(nèi)容)作為本發(fā)明的有效成分的a-乳白蛋白類可由牛奶等較廉價的原料大量生產(chǎn)。此外，副作用少、安全性高、可以長期攝入，因此，通過混入醫(yī)藥品中或作為食品攝入，能獲得消炎鎮(zhèn)痛效果。而且，通過日常給藥或者攝入，可進行充分的營養(yǎng)管理，因此，還可以用于制造針對營養(yǎng)不良狀態(tài)的患者的功能性食品等的用途。2權利要求1、一種COX-2選擇性抑制劑，其以α-乳白蛋白為有效成分。2、一種消炎鎮(zhèn)痛劑，其以ct-乳白蛋白為有效成分。3、ct-乳白蛋白在制造消炎鎮(zhèn)痛劑中的用途。4、根據(jù)權利要求2所述的消炎鎮(zhèn)痛劑，其為炎癥性疾病治療藥。5、根據(jù)權利要求4所述的消炎鎮(zhèn)痛劑，其中，炎癥性疾病為關節(jié)炎或關節(jié)風濕病。6、根據(jù)權利要求2所述的消炎鎮(zhèn)痛劑，其為疼痛性疾病治療藥。7、根據(jù)權利要求6所述的消炎鎮(zhèn)痛劑，其中，疼痛性疾病為痛經(jīng)。8、一種消炎鎮(zhèn)痛用飲食品，其以cx-乳白蛋白為有效成分。9、一種炎癥性疾病的治療方法，其向哺乳動物給予治療有效量的a-乳白蛋白。10、一種疼痛性疾病的治療方法，其向哺乳動物給予治療有效量的a-乳白蛋白。全文摘要本發(fā)明的目的在于提供一種安全性高、可長期給藥的新型消炎鎮(zhèn)痛劑。在研究了食品中所含的天然物質(zhì)中的α-乳白蛋白的消炎鎮(zhèn)痛作用后，α-乳白蛋白在體外顯示出環(huán)氧酶(COX)-2抑制活性、磷脂酶A2抑制活性。此外，通過使用角叉菜膠性足腫模型、佐劑性關節(jié)炎模型、醋酸扭體法進行的體外試驗，證實了α-乳白蛋白的抗炎癥效果。進一步確認了α-乳白蛋白對COX-2比對COX-1更具有選擇性抑制作用。α-乳白蛋白可作為副作用小的消炎鎮(zhèn)痛劑加以利用。文檔編號A61P19/02GK101678077SQ20088001565公開日2010年3月24日申請日期2008年5月9日優(yōu)先權日2007年5月11日發(fā)明者內(nèi)田勝幸,山口真申請人:明治乳業(yè)株式會社