專利名稱：新的屈螺酮/17β-雌二醇給藥方案、用于實(shí)施該給藥方案的藥物組合產(chǎn)品和藥盒的制作方法
新的屈螺酮/17P-雌二醇給藥方案、用于實(shí)施該給藥方案的藥物組合產(chǎn)品和
藥盒
本發(fā)明涉及用于向人類女性給藥包含屈螺酮(DRSP)和17P-雌二醇(E2) 的藥物組合物的新給藥方案(regimen)，所述藥物組合物用于避孕以及在圍 絕經(jīng)期女性中的激素治療。
已有的包含屈螺酮的OCs (口服避孕藥)是如下產(chǎn)品優(yōu)思明(Yasmin) 和Yaz。
已開發(fā)了包含屈螺酮和17J3-雌二醇的產(chǎn)品Angeliq用于激素治療。 標(biāo)準(zhǔn)的避孕藥以28天周期給藥，通常使用21天包含孕激素加雌激素 的有效藥丸(active pills)，其后是7天時(shí)間的無激素或無效藥丸(inactive pills) (21+7給藥方案)。最近已將有效藥丸的給藥延長至24天而只有4天的無激 素日(24+4給藥方案)。并且，已開發(fā)了延長的給藥方案，其具有至多三個(gè) 月的有效藥丸的連續(xù)給藥(84+7給藥方案)。所述延長的給藥方案對(duì)于為了 便利或者由于月經(jīng)和激素撤退相關(guān)癥狀和疾病而希望降低撤退出血頻率的 女性是一個(gè)選擇。
所有這些給藥方案都具有以引發(fā)撤退出血為目的的無激素期。但是， 該"無激素期"并不真實(shí)存在于女性的生理狀況中，并且事實(shí)上其完全是 人造的。另外，當(dāng)期望雌激素和/或孕激素的治療效果(例如雌激素對(duì)圍絕經(jīng) 期和絕經(jīng)后女性中的血管舒縮癥狀的緩解；高血壓前期(收縮壓120-139 mmHg或舒張壓80-89 mmHg，室用袖帶式血壓計(jì))和高血壓(收縮壓>=140 mmHg或舒張壓>=90 mmHg，室用袖帶式血壓計(jì))女性中的BP降低效果， 以及基于屈螺酮的抗醛甾酮性質(zhì)的保鉀效果)時(shí)，"無激素期"沒有理論依 據(jù)。
屈螺酮具有與孕酮非常相似的藥效性質(zhì)，并且因其衍生自螺內(nèi)酯而不 同于典型的孕激素。除其促孕活性之外，屈螺酮的主要效果是其抗醛甾酮 活性?；谇萃倪@些性質(zhì)，在高血壓女性中觀察到減少的鹽和水潴留 并且血壓得到降低。屈螺酮對(duì)鹽皮質(zhì)激素受體的親和性約為醛甾酮(天然存在的鹽皮質(zhì)激素)的五倍。已開發(fā)了屈螺酮與炔雌醇(EE)聯(lián)合用于能育女性 的避孕(將3 mg DRSP和20或30嗎EE聯(lián)合每日給藥，21天和24天給藥
方案)。另外，已開發(fā)了幾種屈螺酮與np-雌二醇的連續(xù)組合用于絕經(jīng)后女
性的激素治療。
圍絕經(jīng)期標(biāo)志女性機(jī)體開始其向絕經(jīng)期的轉(zhuǎn)變的間期。圍絕經(jīng)期包括 臨近絕經(jīng)期的幾年(2-8年內(nèi)的任意時(shí)間)加上最終絕經(jīng)后的第一年。這時(shí)， 卵巢功能下降并且機(jī)體的雌激素水平降低。對(duì)于大多數(shù)的女性，這發(fā)生在 35至50歲之間。大多數(shù)圍絕經(jīng)期女性經(jīng)歷其月經(jīng)周期的變化。當(dāng)雌激素水 平開始下降時(shí)，所述周期的卵泡期可能縮短，并且這可將總周期從28-30 天縮短至24-26天，導(dǎo)致更頻繁的月經(jīng)期。另一方面， 一些女性開始有更 長的月經(jīng)周期，因?yàn)樗齻儾活l繁排卵。這些變化基于個(gè)體可能有很大的不 同。此外，該下降/波動(dòng)的雌激素水平可能產(chǎn)生許多煩擾的癥狀熱潮紅、 陰道干燥增加、睡眠問題、情緒波動(dòng)、PMS樣癥狀、性欲下降、乳房壓痛 和許多其它體征和癥狀。
本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供這樣的給藥方案，其允許在女性整個(gè)月經(jīng) 周期和/或整個(gè)給藥周期中利用屈螺酮相關(guān)益處的同時(shí)，另一方面應(yīng)當(dāng)保證 良好的周期控制(即可接受的出血模式)和特別是(人工)撤退出血的可靠引 入。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供新的屈螺酮/17-卩雌二醇(DRSP/E2)藥的給 藥方案，其可以在年輕女性中用作OC，并且其還意欲用于上述的圍絕經(jīng)期 女性人群中以提供仍然需要的避孕以及可能在該生命階段中己經(jīng)需要的絕 經(jīng)綜合征和月經(jīng)周期控制/異常出血的治療。
該產(chǎn)品會(huì)聯(lián)用天然雌激素E2和合成孕激素DRSP， DRSP在其藥理性 質(zhì)(pharmacological profile)上與天然孕激素孕酮密切相關(guān)，但是與孕酮相反， DRSP通過口服途徑是可有效生物利用的。
EP0 253 607已公開了包含選自以下的雌激素 0.075 - 1.50 mgl7P-雌二醇， 0.012-0.025 mg炔雌醇，和 0.025 - 0.050 mg美雌醇； 和選自以下的孕激素0.035 - 0.085 mg左炔諾孕酮， 0.015-0.060 mg孕二烯酮， 0.035 -0.085 mg去氧孕烯， 0.035 -0.085 mg3-酮基去氧孕烯，和 0.10-0.30 mg炔諾酮 的組合物在生產(chǎn)劑型中的用途，所述劑型用于通過23至26天所述劑型的 給藥(開始于月經(jīng)周期的第一天，其后為2至5天的無藥日或空白丸(blank pill)日，以使給藥周期總共有28天)為絕經(jīng)前女性提供激素替代治療和避孕。 該組合物并不意欲用作年輕女性的避孕劑。另外，并未提及將屈螺酮作為 可能的孕激素(progestogenis)成分。
除其它文獻(xiàn)之外，在PCT/EP94/04274和US RE37，564 E中描述了上述 的24+4給藥方案。該專利的權(quán)利要求1為
用于口服避孕的藥物組合產(chǎn)品，其包含(a)23或24個(gè)劑量單元，每 個(gè)劑量單元包含選自>2.0至6.0 mg 17p-雌二醇和0.02 mg炔雌醇的雌激 素；以及選自2.5至3.0mg屈螺酮和1至2 mg醋酸環(huán)丙孕酮的孕激素， 和(b)分別為5或4個(gè)無活性成分的安慰劑丸，或表明分別為23或24 個(gè)劑量單元的每日給藥后分別有5個(gè)或4個(gè)無藥日或安慰劑丸日的其它 指示。
以最寬泛的含義，本發(fā)明的目的通過藥物組合產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)，所述藥物組 合產(chǎn)品具有至少21個(gè)在各日劑量單元中包含2.0 mg至3.0 mg屈螺酮和1.0
至2.0 mg 17|3-雌二醇或10-20嗎17a-炔雌醇的連續(xù)日劑量單元，接著是包 含與所述連續(xù)日劑量單元相同或更少量的屈螺酮的間斷日劑量單元，其中 各間斷日劑量單元之前是至少一個(gè)無屈螺酮給藥日。
間斷日劑量單元表示其給藥不直接在前一劑量單元給藥之后(即在第 二天)的劑量單元。第一個(gè)間斷日劑量單元通過無激素給藥的至少一天而與 所述連續(xù)日劑量單元的最后一個(gè)劑量單元分隔開。在第一個(gè)和第二個(gè)間斷 日劑量單元(并且也可以是與下一個(gè)間斷日劑量單元之間的情況)之間，也提 供無激素給藥的至少一天。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，包含安慰劑丸用于所述無激素給藥曰。 在其中四氫葉酸(tetmhydrofolate)可存在于本發(fā)明的藥物組合產(chǎn)品中的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中(參見下文)，該四氫葉酸(優(yōu)選甲基葉酸鹽
(Metafolin))存在于在所述間斷日劑量單元之前的劑量單元中。 本發(fā)明還涉及包含上述組合產(chǎn)品的藥盒。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，各間斷日劑量單元之前是一個(gè)無屈螺酮 給藥曰。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中， 一個(gè)間斷日劑量單元之前是兩個(gè)無屈 螺酮給藥日。
在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中， 一個(gè)間斷日劑量單元之前是至少一個(gè) 無屈螺酮給藥日。
在本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案中，所述給藥方案提供23個(gè)日口服劑量單 元和要在28天月經(jīng)周期中的第25天和第27天給藥的間斷日劑量單元。
本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案提供24個(gè)日口服劑量單元和要在28天月經(jīng) 周期中的第26天和第28天給藥的間斷日劑量單元。
根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，所述給藥方案提供24個(gè)日口服劑量 單元和要在28天的月經(jīng)周期中的第27天給藥的間斷日劑量單元。
根據(jù)本發(fā)明所述的新給藥方案在至少21天的不間斷日給藥期間，每個(gè) 日劑量單元包含2.0 mg至3.0 mg屈螺酮和1.0至2.0 mg，優(yōu)選1.50 mg 17^-雌二醇或10至20嗎炔雌醇，并且在如下所述的劑量單元中包含相同或更 少量的屈螺酮以完成28天的周期在連續(xù)給藥之后的每個(gè)第二天或之后的 第三天間斷給藥的劑量單元，或者在連續(xù)給藥之后的第三天的第一個(gè)間斷 劑量單元和在第一個(gè)間斷劑量單元之后的第二天的第二個(gè)間斷劑量單元， 或者在連續(xù)給藥之后的第二天的第一個(gè)間斷劑量單元和在第一個(gè)間斷劑量 單元之后的第三天的第二個(gè)間斷劑量單元。
根據(jù)本發(fā)明，已發(fā)現(xiàn)這樣的新給藥方案出人意料地確保在不間斷的曰 給藥DRSP/E2給藥再次開始之前可靠地引發(fā)撤退出血。由于將一些屈螺酮 在整個(gè)否則是無激素期的時(shí)間中給藥，所以這是出人意料的。認(rèn)為在否則 是無激素(無藥)間隔的時(shí)間中孕激素的存在下，"關(guān)/開"階段(第22至28 天，優(yōu)選25至28天)提高卵巢抑制并伴隨撤退出血的可靠引發(fā)。
所述新的給藥方案提供可接受的就總出血天數(shù)、出血強(qiáng)度、撤退出血 時(shí)長等參數(shù)而言的出血特征(bleeding profile)。同時(shí)，在"暫停"中間斷給藥相同或更少量的屈螺酮的該新給藥方案確保在整個(gè)給藥期間全部維持屈螺酮的益處，而沒有間斷地減少或中斷屈螺酮的特殊益處。
給藥的E2劑量足以維持正常的生理骨礦物質(zhì)密度。預(yù)期E2對(duì)炔雌醇的替代提供顯著的益處。其中之一是對(duì)代謝參數(shù)如肝蛋白生物合成的更小的影響。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，每個(gè)日劑量單元包含作為雌激素的10至20昭，優(yōu)選15ng的17a-炔雌醇。
根據(jù)本發(fā)明所述的由至少21個(gè)日連續(xù)給藥單元構(gòu)成的給藥方案和藥物組合的各部分可以是單相的，即在其各劑量單元中包含相同量的17|3-雌二
醇和相同量的屈螺酮，或者這些部分可以是多相的，即np-雌二醇和/或屈
螺酮的量可逐步改變。
在根據(jù)本發(fā)明所述的給藥方案和藥物組合的一個(gè)實(shí)施方案中，17|3-雌二醇的量逐步增加，從第一步中的1.0 mg 17(3-雌二醇增加至第二步中的1.5mgl7p-雌二醇，增加至第三步中的2.0mgl7(3-雌二醇。在各連續(xù)劑量單元中的屈螺酮量保持恒定。優(yōu)選3.0mg屈螺酮。
在24個(gè)連續(xù)日劑量單元的情況中，各步具有6至10個(gè)，并且優(yōu)選8個(gè)日劑量單元。
因此，各連續(xù)劑量單元的3.0mg恒定的屈螺酮量與漸增的17P-雌二醇劑量聯(lián)用以得到高的卵巢抑制(與YAZ相當(dāng))，并在治療周期期間對(duì)抗雌二醇受體的減量調(diào)節(jié)。
另一個(gè)實(shí)施方案提供逐步增加的np-雌二醇量和逐步減少的屈螺酮
量，從1.0mgl7p-雌二醇開始，至1.5mg 17p-雌二醇，至2.0mgl7卩-雌二醇，而以同一順序，屈螺酮量從3.0 mg屈螺酮減少至2.5 mg屈螺酮，至2.0mg屈螺酮。
同樣，在24個(gè)連續(xù)日劑量單元的情況中，各步具有6至10個(gè)，并且優(yōu)選8個(gè)日劑量單元。
在單相17P-雌二醇和屈螺酮的情況中，優(yōu)選每個(gè)劑量單元3.0mg屈螺
酮的日劑量。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述間斷劑量單元包含比在所述給藥方案的連續(xù)和不間斷的部分(第1天至至少第21天)中的日劑量單元更少的屈螺酮。在該實(shí)施方案中，在所述間斷劑量單元中包含例如l.Omg屈螺酮。
在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，在各日劑量單元中除雌激素和屈螺酮之外，在間斷劑量單元中除雌激素之外，以及在其余的無任何屈螺酮的日劑量單元中，還包含四氫葉酸。在WO 2006/120035中描述了包含雌激素和/或孕激素以及5-甲基-(6S)-四氫葉酸的藥物組合物，通過引用將其在此并入。
WO 2006/120035公開了口服避孕藥，其盡管能夠預(yù)防因葉酸缺乏導(dǎo)致的疾病，但是同時(shí)不能掩蓋維生素B,2缺乏的癥狀。各自的給藥方案確保該發(fā)明的藥物組合物的消費(fèi)者在停藥之后的一段時(shí)間內(nèi)還可靠地受保護(hù)而防止因葉酸缺乏導(dǎo)致的疾患或畸形，特別是防止神經(jīng)管缺陷。這兩者在使用者內(nèi)亞甲基四氫葉酸還原酶的純合或雜合的多態(tài)現(xiàn)象的情況中也適用，所述多態(tài)現(xiàn)象不利地影響葉酸被機(jī)體的可利用性，并由此不利地影響其預(yù)防神經(jīng)管缺陷的生物活性。
在本發(fā)明的藥物組合產(chǎn)品中加入5-甲基-(6S)-四氫葉酸的目的與WO2006/120035中的目的相同。
在根據(jù)本發(fā)明所述的形式中提及5-甲基-(6S)-四氫葉酸意指5-甲基-(68)-四氫葉酸(1^-[4-[[(2-氨基-1,4,5,6,7,8-六氫-4-氧代-5-甲基-(65)-蝶啶基)甲基]氨基]苯甲?；鵠-L-谷氨酸)的游離酸形式和藥學(xué)可接受的鹽和改型(modification)。
藥學(xué)可接受的鹽意指藥理學(xué)和藥學(xué)上都可接受的。這樣的藥理學(xué)和藥學(xué)上可接受的鹽可以是堿金屬鹽或堿土金屬鹽，優(yōu)選鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽。特別優(yōu)選鈣鹽。
例如，根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的5-甲基-(6S)-四氫葉酸(甲基葉酸鹽)的鈣鹽的用量在0.1和10mg之間，優(yōu)選0.4至lmg，特別優(yōu)選451嗎(等同于400昭葉酸或416昭5-甲基-(6S)-四氫葉酸(甲基葉酸鹽))。
優(yōu)選使用EP 1044975中公開的晶體改型作為5-甲基-(6S)-四氫葉酸的改型。
通過示例的方式，在

圖1的圖表中舉例說明了兩種優(yōu)選的給藥方案(在所述給藥方案中包括甲基葉酸鹽是任選的)。
本發(fā)明還涉及實(shí)施上述給藥方案的藥物組合產(chǎn)品。本發(fā)明在其最寬泛的方面提供藥物組合產(chǎn)品，其具有至少21個(gè)在各日劑量單元中包含2.0 mg至3.0 mg屈螺酮和1.0至2.0 mg，優(yōu)選1.50 mg 17卩-
雌二醇的連續(xù)日劑量單元，接著是包含與所述連續(xù)日劑量單元相同或更少量的屈螺酮的間斷日劑量單元，其中各間斷日劑量單元之前是一個(gè)無屈螺酮給藥日。
代替根據(jù)本發(fā)明的1.0至2.0mg，優(yōu)選1.50mgl7J3-雌二醇，每個(gè)曰劑量單元包含10至20嗎，優(yōu)選15昭17a-炔雌醇作為雌激素。
安慰劑片可以在無激素?cái)z入日(即第25日和第27日)引入所述給藥方案中，其目的是提高女性的順應(yīng)性而不會(huì)忘記每日服藥。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，在藥物組合還包含5-甲基-(6S)-四氫葉酸的情況中，各無激素"安慰劑"也包含該5-甲基-(6S)-四氫葉酸，并且其量優(yōu)選與所述日劑量單元中的量相同。
這樣的新給藥方案和藥物組合產(chǎn)生相當(dāng)連續(xù)的屈螺酮血清水平，導(dǎo)致比21/7或24/4給藥方案更高的避孕效力。在17P-雌二醇用作雌激素時(shí)，由于它比目前在口服避孕藥中使用的雌激素炔雌醇弱得多，因此對(duì)于可靠的排卵抑制效果而言，所述連續(xù)的屈螺酮血清水平是特別重要的。
進(jìn)一步地，在整個(gè)給藥期內(nèi)有效地保持了屈螺酮已知的全部益處。這些益處首先是在治療PMDD (月經(jīng)前焦慮障礙)、痤瘡中的治療活性和屈螺酮保持體重幾乎不變的能力，所述能力的原因是其對(duì)抗因雌激素所致的水潴留的抗鹽皮質(zhì)激素效果。屈螺酮的其它益處包括降低高血壓前期和高血壓女性的血壓及對(duì)比其它含17a-雌二醇的制劑，其保持骨量密度(bone massdensity, BMD)恒定的能力。
在臨床研究中測(cè)試就排卵抑制和可接受的撤退出血而言的所述給藥方案的效果。通過這些研究，所述新給藥方案的排卵抑制效果在一項(xiàng)研究中得到評(píng)估，在該項(xiàng)研究中還監(jiān)測(cè)了所述給藥方案的出血模式、周期控制和耐受性。
在年齡18至35歲之間的健康女性志愿者中，經(jīng)過7個(gè)周期進(jìn)行一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、平行對(duì)照研究以評(píng)估包含17P-雌二醇(E2)和屈螺酮(DRSP)的口服避孕藥的不同給藥方案的周期控制和安全性。
評(píng)估以下4種全部為根據(jù)本發(fā)明所述的不同治療和給藥方案，即治療組A至D。每個(gè)組治療約100名志愿者。給藥途徑是口服。
治療A/mono DRSP 2x
第1-24天1.5 mg E2 + 3 mg DRSP
第25天安慰劑
第26天3 mg DRSP
第27天安慰劑
第28天3mg DRSP
治療B/mono DRSP lx
第1-24天1.5 mg E2 + 3 mg DRSP
第25天安慰劑 第26天安慰劑 第27天3mg DRSP 第28天安慰劑
治療C/tri con DRSP lx
第1-8天1 mg E2 + 3 mg DRSP
第9-16天1.5 mg E2 + 3 mg DRSP
第17-24天2 mg E2 + 3 mg DRSP
第25天安慰劑
第26天安慰劑
第27天3 mg DRSP
第28天安慰劑
治療D/tri dec DRSP lx
第1-8天1 mg E2 + 3 mg DRSP
第9-16天1.5 mg E2 + 2.5 mg DRSP
第17-24天2 mg E2 + 2 mg DRSP
第25天安慰劑第26天安慰劑 第27天2mg DRSP 第28天安慰劑
所述志愿者(健康女性志愿者，年齡18-35歲，包括18和35歲)經(jīng)7個(gè) 治療周期治療，每個(gè)周期由28天組成(總共196天)，每天1片。
藥效變量(efficacy variables)
主要藥效變量
在第2-7個(gè)周期中的周期內(nèi)出血事件(包括點(diǎn)滴出血(spotting))數(shù)
次要藥效變量
在第2-7個(gè)周期中的周期內(nèi)出血事件(包括點(diǎn)滴出血)天數(shù)
在第l-6個(gè)周期中的撤退出血事件數(shù)
"出血模式
-出血/點(diǎn)滴出血天數(shù)
-出血(不包括點(diǎn)滴出血)天數(shù)
-只點(diǎn)滴出血的天數(shù)
-出血/點(diǎn)滴出血事件數(shù)(平均時(shí)長、最大時(shí)長和時(shí)長范圍) -只點(diǎn)滴出血事件數(shù)(平均時(shí)長、最大時(shí)長和時(shí)長范圍)
周期控制 撤退出血
-有/無撤退出血的志愿者數(shù)
-撤退出血事件的時(shí)長
-撤退出血事件的最大強(qiáng)度
-撤退出血事件的開始 周期內(nèi)出血(包括點(diǎn)滴出血)
-有/無周期內(nèi)出血的志愿者數(shù)
-周期內(nèi)出血事件數(shù)和最大時(shí)長-周期內(nèi)出血的天數(shù)
-周期內(nèi)出血事件的最大強(qiáng)度 周期內(nèi)出血(不包括點(diǎn)滴出血)
-有/無周期內(nèi)出血的志愿者數(shù)
-周期內(nèi)出血事件數(shù)和最大時(shí)長
-周期內(nèi)出血天數(shù) 有周期內(nèi)出血(包括點(diǎn)滴出血)的女性
-在第2-6個(gè)周期中有至少一次周期內(nèi)出血事件的志愿者數(shù) -在第2-7個(gè)周期中有至少一次周期內(nèi)出血事件的志愿者數(shù) 有周期內(nèi)出血(不包括點(diǎn)滴出血)的女性
-在第2-6個(gè)周期中有至少一次周期內(nèi)出血事件的志愿者數(shù) -在第2-7個(gè)周期中有至少一次周期內(nèi)出血事件的志愿者數(shù)
治療的主觀評(píng)估
安全性變量
基線結(jié)果和不良反應(yīng)(AE)
安全性實(shí)驗(yàn)室測(cè)試(包括妊娠測(cè)試)
生命體征
體格和婦科檢查(包括乳房觸診、經(jīng)陰道超聲檢査[TVU]和子宮頸 涂片細(xì)胞學(xué)檢查)。
所述給藥方案提供可接受的出血特征和良好的耐受性。 在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的臨床研究中評(píng)估由根據(jù)本發(fā)明所述的給藥方案達(dá) 到的排卵抑制。在一個(gè)治療組中包括約50名志愿者。該研究包括1個(gè)治療 前周期和3個(gè)治療周期。主要的臨床終點(diǎn)是確定有不完全排卵抑制的志愿 者數(shù)。由在第2個(gè)或第3個(gè)治療周期中的Hoogland得分為6 (排卵)定義不 完全排卵抑制。如果低于5%的PPS (符合方案集(Per Protocol Set))表現(xiàn)出不 完全排卵抑制，即證明成功的排卵抑制。 所有給藥方案都有效地抑制排卵。
可以用對(duì)于任意給定的單元?jiǎng)┝啃问降念愋投缘某Ｒ?guī)藥學(xué)可接受的媒介物(vehicle)、載體、賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、調(diào)味劑和/或 輔劑等，根據(jù)公認(rèn)的藥學(xué)實(shí)踐配制本發(fā)明的藥物組合。
口服給藥的制劑在本領(lǐng)域中是常規(guī)的。例如，片劑通常包含藥學(xué)可接 受的載體，例如粘合劑如黃芪膠、金合歡膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑如 磷酸二鈣或纖維素；崩解劑如玉米淀粉或藻酸；潤滑劑如硬脂酸鎂；和/或 甜味劑或調(diào)味劑。當(dāng)所述劑量單元形式是膠囊時(shí)，除上述類型的材料之外， 其還可以包含液態(tài)載體如脂肪油。多種其它材料可作為包衣存在，或除此 之外，為改變所述劑量單元的物理形式而存在。例如，片劑或膠囊可以由 蟲膠、糖或這兩者包衣。糖漿或酏劑可包含活性化合物；水、醇等作為載 體；丙三醇作為增溶劑；蔗糖作為甜味劑；對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯 甲酸丙酯作為防腐劑；染料；和調(diào)味劑如櫻桃或橙。當(dāng)作為混懸劑口服給 藥時(shí)，這些組合物可以包含在本領(lǐng)域中已知的用于賦予體積的微晶纖維素、 作為助懸劑的藻酸或藻酸鈉、作為粘性增強(qiáng)劑的甲基纖維素、以及甜味劑/ 調(diào)味劑。作為速釋片劑，這些組合物可以包含微晶纖維素、磷酸二鈣、淀 粉、硬脂酸鎂及乳糖、和/或其它在本領(lǐng)域中已知的賦形劑、粘合劑、崩解 劑、稀釋劑和潤滑劑。
可從商業(yè)來源(如從Bayer Schering Pharma AG)得到屈螺酮，或者可通 過常規(guī)方法合成屈螺酮，例如根據(jù)USP 6，121，465和Dn/gs o/Ae尸Wwre 2000: 21 (12), 1247- 1256所公開的方法合成。
盡管根據(jù)本發(fā)明，明顯優(yōu)選的是所述劑量單元適于口服給藥，并且所 述的日劑量是對(duì)于口服給藥給出的，但是通過其它已知對(duì)于激素避孕有效 的途徑，例如通過經(jīng)皮途徑或經(jīng)粘膜途徑給藥所述日劑量也處于本發(fā)明的 范圍之內(nèi)。
如果通過非口服途徑給藥所述劑量單元，可能需要調(diào)整日劑量。例如， 在經(jīng)皮給藥的情況中，0.05 mg經(jīng)皮給藥的E2約等同于1 mg口服給藥的 E2，即相比口服給藥，通過經(jīng)皮給藥的E2的可利用性高約20倍。
在口服和經(jīng)皮給藥后的DRSP的生物利用度大致是 同的，即要經(jīng)皮 給藥的DRSP劑量與本說明書中給出的有關(guān)口服給藥的劑量大約是相同的。
權(quán)利要求
1、藥物組合產(chǎn)品，其具有至少21個(gè)在各日劑量單元中包含2.0mg至3.0mg屈螺酮和1.0至2.0mg 17β-雌二醇的連續(xù)日劑量單元，接著是包含與所述連續(xù)日劑量單元相同或更少量的屈螺酮的間斷日劑量單元，其中各間斷日劑量單元之前是至少一個(gè)無屈螺酮給藥日。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的藥物組合產(chǎn)品，其中各間斷日劑量單元之前 是一個(gè)無屈螺酮給藥曰。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的藥物組合產(chǎn)品，其中至少一個(gè)間斷日劑量單 元之前是兩個(gè)無屈螺酮給藥曰。
4、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的藥物組合產(chǎn)品，其中一個(gè)間斷日劑量單元之 前是至少一個(gè)無屈螺酮給藥日。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合產(chǎn)品，其具有23個(gè)連續(xù)日口服劑 量單元和要在28天月經(jīng)周期中的第25天和第27天給藥的兩個(gè)間斷日劑量 單元。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合產(chǎn)品，其具有24個(gè)連續(xù)日口服劑 量單元和要在28天月經(jīng)周期中的第26天和第28天給藥的兩個(gè)間斷日劑量 單元。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合產(chǎn)品，其具有24個(gè)日連續(xù)口服劑 量單元和要在28天月經(jīng)周期中的第27天給藥的一個(gè)間斷日劑量單元。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合產(chǎn)品，其在至少21天的不間斷日 給藥期間，每個(gè)日劑量單元包含2.0mg至3.0mg屈螺酮和1.0至2.0mg， 優(yōu)選1.50mg 17p-雌二醇，并且在間斷給藥的劑量單元中包含相同或更少量的屈螺酮。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合產(chǎn)品，其每個(gè)日劑量單元包含1.5 mgnp-雌二醇。
10、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的藥物組合產(chǎn)品，其具有23個(gè)連續(xù)日劑量單元。
11、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的藥物組合產(chǎn)品，其具有24個(gè)連續(xù)日劑量單元。
12、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合產(chǎn)品，其中各連續(xù)劑量單元包含 2.0mg至3.0mg屈螺酮。
13、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合產(chǎn)品，其中各連續(xù)劑量單元包含 3.0 mg屈螺酮。
14、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合產(chǎn)品，其中各間斷劑量單元包含 小于3.0 mg屈螺酮。
15、 根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合產(chǎn)品，其中各間斷劑量單元包含 0.5或2.0mg屈螺酮。
16、 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物組合產(chǎn)品，其中每個(gè)日劑 量單元包含10至20嗎17a-炔雌醇而不是1.0至2.0 mg 17p-雌二醇作為雌激素。
17、 根據(jù)前述權(quán)利要求1至16之一所述的藥物組合產(chǎn)品，其中在各日 劑量單元中，除所述雌激素和屈螺酮之外還包含四氫葉酸，并且在所述間 斷劑量單元中，除屈螺酮之外還包含四氫葉酸，并且在其余的無任何屈螺酮的日單元中包含四氫葉酸。
18、 根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合產(chǎn)品，其中在各劑量單元中包含 0.1至10mg甲基葉酸鹽。
19、 根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物組合產(chǎn)品，其中在各劑量單元中包含 0.4至1.0mg甲基葉酸鹽。
20、 藥盒，其包含前述權(quán)利要求1至19之一所述的藥物組合產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物組合產(chǎn)品，其具有至少21個(gè)在各日劑量單元中包含2.0mg至3.0mg屈螺酮和1.0至2.0mg 17β-雌二醇的連續(xù)日劑量單元，接著是包含與所述連續(xù)日劑量單元相同或更少量(即0.5mg至3.0mg)的屈螺酮的間斷日劑量單元，其中各間斷日劑量單元之前是至少一個(gè)無屈螺酮給藥日。這些藥物組合產(chǎn)品可被用于女性口服避孕，可確保每4周1次的撤退性出血，并可完全保持與屈螺酮相關(guān)的益處。
文檔編號(hào)A61K31/585GK101674837SQ200880014865
公開日2010年3月17日 申請(qǐng)日期2008年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月5日
發(fā)明者B·迪斯特伯格, H·布洛德, J·馬爾, R·許爾曼, V·哈內(nèi)斯 申請(qǐng)人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司