專利名稱：：微粉碎化有機化合物粒子的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及的是微粉碎化有機化合物粒子的制造方法，特別是涉及，難水溶性的醫(yī)療用有機化合物微粒子和醫(yī)療用有機化合物微粒子的制造方法。本申請基于2007年4月6日在日本申請的專利申請2007-100902和2007年8月10日申請的專利申請2007-210370而主張優(yōu)先權(quán)，該申請所記載的內(nèi)容引用于本說明書中。另外，本申請中引用的專利、專利申請及文獻所記載的內(nèi)容，引用于本說明書中。
背景技術(shù)：
：通常，將難水溶性的有機化合物作為活性組分的制劑的開發(fā)是困難的。例如，難水溶性或不溶性有機化合物的口服制劑的大多數(shù)，由于從消化管等的吸收性差、且分散大，因此，難以得到穩(wěn)定的藥效。在生物體內(nèi)被適當?shù)匚盏脑捘軌蚱诖浅３錾乃幮У男滤幍暮蜓a有機化合物的大多數(shù)，由于這樣生物體利用效率低，而產(chǎn)生開發(fā)被中止、或開發(fā)時間長期化等問題。另一方面，在作為藥物已被認可的藥用化合物中，難水溶性的有機化合物也大量存在。例如，美國藥典所列舉的藥物的1/3以上，對于水是難溶性或不溶性的。通過改善這種難水溶性有機化合物的生物體利用效率，也可以期待將現(xiàn)有的制劑改善為藥效更出色的制劑。因此，強烈要求開發(fā)改善這種難水溶性有機化合物的生物體利用效率的方法。在此之前，在將難水溶性的有機化合物作為藥效成分的制劑中，經(jīng)常采用使用有機溶劑或含有表面活性劑的水溶液，將有機化合物溶解而進行調(diào)劑的方法。但是，在現(xiàn)有的大多數(shù)的難水溶性有機化合物的注射用制劑的使用說明書中，所含有的有機溶劑有可能引起醫(yī)療上的不良的現(xiàn)象，期待不含有這些的制劑。另一方面，隨著近年的納米技術(shù)的發(fā)展，在納米粒子個體或其集合體的應(yīng)用研究上引起了很大的期待，粒子的微粉碎化技術(shù)的開發(fā)在很多產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域中盛行。在醫(yī)藥領(lǐng)域中，作為改善難水溶性有機化合物的生物體利用效率的方法，將該有機化合物微粉碎化成納米粒子的方法被關(guān)注。通過將粒子微粉碎化，粒子的比表面積急劇增大，從而發(fā)現(xiàn)無法預(yù)想的出色特性的情況較多。隨著微粉碎化技術(shù)的發(fā)展可以認為，具有目前沒有的理想特性的醫(yī)療用制劑的開發(fā)成為可能。由于通過將難水溶性的醫(yī)療用有機化合物進行微粉碎化，能夠期待改善該有機化合物的生物體利用效率或制劑適應(yīng)性，因此被微粉碎化的難水溶性的有機化合物被認知。例如，已知的有含有粒子徑分布的中心為0.005nm5nm、粒子徑分布的90%中徑為10Mm以下的甾族化合物或甾族化合物衍生物的制劑(例如，參照專利文獻l)。但是，本文獻所述的分散粒子，粒度分布的幅度大，由于混雜的數(shù)百分比的粗大顆粒的影響，而懸浮液的穩(wěn)定性降低。另外，為了有效地進行滴眼劑、注射劑的制造，進行利用0.2pm的膜濾器的滅菌處理，但是，由于這些粗大顆粒的影響而透過性顯著降低，因此存在利用0.2nm的膜濾器的滅菌處理困難這樣的問題。另外，作為將這種難水溶性的醫(yī)療用有機化合物微粉碎化的方法，公開了若干種方法。例如，已公開的有(1)在溶解性低的有機化合物中添加非架橋表面變性劑，并利用機械手段使有機化合物的粒子大小變小的方法(例如，參照專利文獻2)。通過該方法能夠制造，為了維持平均粒子大小為約400nm以下的狀態(tài)而吸附有足夠量的表面變性劑的、有機化合物的微粉碎化粒子。但是，必須需要表面變性劑，另外在實施例中僅記載了利用珠磨機(beads-mill)的微細化方法，存在此時由于微珠磨耗的影響而容易引起污染這樣的問題。另外，作為利用超臨界法的方法，例如，已公開的有(2)制造(亞)微米級大小的生物學活性化合物的微粉狀調(diào)制物的方法，該方法包含(i)將生物學活性化合物在高壓下溶解于含有表面改性劑的壓縮氣體、液體或超臨界流體，或者根據(jù)情況溶解于含有表面改性劑的壓縮二甲醚的工序，(iia)使工序(i)的壓縮溶液急速膨脹，并據(jù)此使溶解的化合物沉淀的工序，或者，(iib)根據(jù)情況將工序(i)的壓縮溶液在減壓狀態(tài)下、大氣壓下或高壓下，吹入含有表面改性劑的溶解抑制相(dissolutioninhibitionphase)中的工序，以及(iii)根據(jù)情況利用慣用的粉末加工方法將工序(iib)的溶解抑制相轉(zhuǎn)換成微粉狀調(diào)制物的工序(例如，參照專利文獻3)。通過該方法，能夠制造平均粒子直徑為55000nm、或更理想的200~1000nm的亞微米級的微粉碎化粒子。作為其他的利用超臨界法的方法，已公開的有(3)通過將不溶于水的化合物溶解于液態(tài)氣體中，并從該化合物和表面修整劑的壓縮溶液中急速膨脹注入水系介質(zhì)中，或者，根據(jù)情況，通過利用高壓均化器將這樣調(diào)制的水系懸浮物進行均化，一邊利用表面修整劑分子使該顯微微粒子懸浮物同時地穩(wěn)定化，一邊將尤其是藥物的亞微米粒子進行調(diào)制的方法(例如，參照專利文獻4)。在這些利用超臨界法的方法中，在超臨界或者近臨界條件下，使有機化合物溶解于適當?shù)娜軇┗蛞簯B(tài)氣體中，并使該混合液膨脹的同時從噴嘴噴出至減壓部、氣體或液體中，并使溶劑蒸發(fā)。因此，微粒子生成的控制非常困難，另外，為了設(shè)定超臨界或近臨界條件必須在高壓環(huán)境下進行，制造成本變高而不理想。進而，作為利用由陶瓷、玻璃、鋼等構(gòu)成的微珠(beads)這樣的硬質(zhì)介質(zhì)的方法，例如，已公開的有(4)通過將常溫下具有延展性、且即使在熔點以下的保存中也具有固結(jié)性的固體農(nóng)藥活性成分、堿性白炭黑、以及多孔物質(zhì)的粒狀物混合，并利用鋼針研磨機、錘磨機等進行沖擊研磨、或利用氣銑(Airmill)等在高速氣流中進行粉碎，使固體農(nóng)藥活性成分的平均粒子直徑成為115pm的方法(例如，參照專利文獻5)。另外，(5)作為用于從日光或紫外線下保護皮膚的組成物，已公開的有利用旋轉(zhuǎn)球磨機等的粉碎裝置微粉碎的、具有0.01~2pm的范圍的平均粒子大小的紫外線吸收劑用的有機化合物(例如，參照專利文獻6)。其他，已公開的有(6)通過將粗制的粗大顏料事先利用干法粉碎進行粉碎，將得到的微細的顏料在水性懸浮液中，在攪拌球磨機內(nèi)利用直徑為lmm以下的粉碎介質(zhì)進行濕法粉碎，從而將粗制多環(huán)有機顏料微細化的方法等，其中，攪拌球磨機對每1L粉碎空間以比2.5kW大的功率密度和比12m/s大的攪拌機周向速度被操作(例如，參照專利文獻7)。但是，在這種利用硬質(zhì)介質(zhì)的方法中，由于因攪拌粉碎時的球或磨機容器的磨耗而產(chǎn)生的磨耗粉混入微粉碎化有機化合物粒子中，因此所謂的污染成為問題(例如，參照非專利文獻1)。作為通過沖擊研磨將難溶性藥物微粉碎化的方法，已公開的有(7)將對于1重量份難溶性藥物混合2.5重量份以上的糖、或糖醇的混合物進行高速攪拌粉碎或沖擊研磨，形成平均粒子為lpm以下的微粒子的方法(例如，參照專利文獻8)。但是，該方法除了因磨耗粉引起的污染問題之外，還存在難以防止因沖擊而引起的熱的產(chǎn)生這樣的問題。另外，在沖擊研磨裝置的特性上，結(jié)晶性的有機化合物容易非晶化，在欲保持有機化合物的晶體結(jié)構(gòu)時是不適合的。為了防止因磨耗粉而引起的污染，不使用硬質(zhì)介質(zhì)而將有機化合物進行濕法粉碎的方法也被公開。例如，作為制造無臭性的絲微粒子的方法，已公開的有(8)在精制的絲纖維粉末中，加入焙燒鹽和二甘醇，混揉并摩擦破碎成12pm的粉末的方法(例如，參照專利文獻9)。另外，作為將食品用組成物微粉碎化的方法，例如，已公開的有(9)使粗大顆粒分散于分散介質(zhì)中，接著將不溶或難溶于分散介質(zhì)的食品添加劑的粉體添加于分散液中，并利用濕法粉碎機進行粉碎的方法(例如，參照專利文獻10)等。其他，作為將顏料粉碎化的方法，已公開的有(10)將粗制的二惡嗪與無機鹽和乙醇或多元醇類的有機液體一起進行濕法粉碎的方法(例如，參照專利文獻11)，或者，(11)作為多環(huán)顏料的調(diào)整(conditioning)方法，已公開的有，在金屬鹵化物的存在下，在粗制顏料中，添加從由氯化鈉、硫酸鈉及硫酸鋁構(gòu)成的群中選擇的固體助磨劑和乙二醇或乙二醇類的混合物，并進行處理的方法(例如，參照專利文獻12)等。但是，上述(8)的方法中使用的焙燒鹽所含有的氯化鎂在加熱工序中被分解，生成難溶性的堿性氯化鎂。從微粉碎化有機化合物粒子中除去該堿性氯化鎂是困難的，與磨耗粉等同樣地成為污染的原因。另外，通過上述(9)的方法得到的食品的微粉末，其平均粒子直徑為5pm左右，因此作為醫(yī)療用有機化合物的微粉碎化方法是無法令人滿意的。上述(10)和(11)的方法記載了能夠制造具有比現(xiàn)有技術(shù)更出色的特性的顏料，但是，關(guān)于微粉碎化的程度、或是否是能夠適用于醫(yī)療用有機化合物的微粉碎化法，是不清楚的。特別是，已知在作為醫(yī)藥品的活性組分的有機化合物中，在被要求維持晶形不變而進行微粉碎化時，由于該有機化合物的對媒液的溶解即使是極少量也引起溶解-再析出，從而產(chǎn)生與粉碎前不同的晶形或非晶形，因此，媒液的選擇是非常困難的(PharmaceuticalDevelopmentandTechnologyVol.9，No.l，pp.1-13(2004))。另外，利用(10)所述的溶劑鹽銑法(Solventsaltmillingmethod)粉碎的有機顏料，大多通過晶體結(jié)構(gòu)發(fā)色，其化學結(jié)構(gòu)由于取代基少、且分子的平面性高，因此晶體結(jié)構(gòu)緊密。因此，高熔點化合物(熔點為350。C以上)多，具有相對于溶劑的溶解性低的特性的化合物多。上述(10)和(11)的方法，正因為是為了粉碎難溶性有機化合物中的尤其是溶解度低的顏料而被利用，才被認為可以利用，多數(shù)情況下對于與顏料相比晶格空疏、熔點低、或者相對于溶劑的溶解度高等、特性顯著不同的E療用有機化合物適用該方法的情況下，醫(yī)療用有機化合物溶解于溶劑中從而認為無法進行微粉碎化。其他，作為不使用粉碎裝置的方法，例如已公開的有，(12)通過8將蛋白質(zhì)進行冷凍噴霧干燥，制造平均粒子直徑為6~8pm的空氣動力學上出色的多孔粒子，并使用于吸入劑的方法(例如，參照專利文獻12)。上述(12)的方法，由于是通過將溶解于溶劑的化合物冷凍噴霧干燥而進行微粉碎化，因此如果不是通過冷凍干燥而升華的溶劑的話，從得到的微粉碎化有機化合物粒子中除去溶劑是困難的。因此，除了蛋白質(zhì)等的生理學上允許的、且能夠溶解于可進行冷凍干燥的溶劑的化合物以外，即使適用該方法，也不能制造微粉碎化有機化合物粒子。另外，在利用本方法進行微粉碎化的情況下，無法得到充分小的粒子，且無法制造懸浮穩(wěn)定性和0.2Hm膜透過性出色的微粒子。專利文獻1:日本公開公報，專利文獻2:日本公開公報，專利文獻3:日本公開公報，專利文獻4:日本公開公報，專利文獻5:日本公開公報，專利文獻6:日本公開公報，專利文獻7:美國公開公報，專利文獻8:日本公開公報，專利文獻9:日本公開公報，專利文獻10:日本公開公報專利文獻11:日本公開公報專利文獻12:日本公開公報專利文獻13:美國公開公報非專利文獻l:桑原好孝、'特開2006-89386號特許第3602546號特表2002-511398號特表2002-518318號特開2003-286105號特開平11-100317號專利第5626662號特許第2642486號特開2006-182992號特開2004-330078號特許第2683458號特開昭58-17167號專利第6284282號微粉碎領(lǐng)域的粉碎過程與污染'尖端粉碎技術(shù)與應(yīng)用，有限會社NGT，2005年，p8188
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的目的在于，提供具有能夠充分發(fā)揮長期穩(wěn)定性、生物體吸收率、或滅菌膜透過性等的、基于微細化的效果的粒徑和/或粒度分布的難水溶性的醫(yī)療用有機化合物。另外，本發(fā)明的目的在于，提供難水溶性的醫(yī)療用組成物，該組成物是具有能夠充分發(fā)揮長期穩(wěn)定性、生物體吸收率、或滅菌膜透過性等的、基于微細化的效果的粒徑和/或粒度分布的水溶性的醫(yī)療用有機化合物，且不含有表面活性劑。另外，本發(fā)明的目的在于，得到具有難水溶性的醫(yī)療用有機化合物的粉體的集合體的多孔粒子，其中，難水溶性的醫(yī)療用有機化合物具有作為吸入劑、注射劑和/或口服劑出色的特性。本發(fā)明的目的在于，提供能夠?qū)⒆鳛獒t(yī)療用而使用的難水溶性的有機化合物生理學上安全地進行微粉碎化、且也能夠應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)的微粉碎化有機化合物粒子的制造方法。另外，本發(fā)明的目的在于，提供制造成本低的醫(yī)療用有機化合物的微粉碎化方法。進而，本發(fā)明的目的在于，提供在維持微粉碎化前的醫(yī)療用有機化合物的晶形或非晶形的同時進行微粉碎化的方法。特別是本發(fā)明的目的在于，提供制造具有能夠充分發(fā)揮長期穩(wěn)定性、生物體吸收效率、或滅菌膜透過性等的、基于微細化的效果的粒徑和/或粒度分布的、難水溶性的醫(yī)療用有機化合物的微粒子的方法。進而，本發(fā)明的目的在于，提供能夠?qū)⒆鳛檗r(nóng)藥用藥物、香妝品用組成物、食品用組成物等而使用的難水溶性的結(jié)晶性有機化合物生理學上安全地進行微粉碎化，且也能夠應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)的微粉碎化有機化合物粒子的制造方法，以及通過該制造方法得到的微粉碎化有機化合物粒子。本發(fā)明人，為了解決上述課題專心研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)通過在熔點為8crc以上的有機化合物(難水溶性醫(yī)療用有機化合物)中，添加生理學上允許的鹽和生理學上允許的多元醇并混合，能夠?qū)⒃撚袡C化合物有效地粉碎，以及，通過在粉碎后將該鹽和該多元醇除去，能夠制造維持晶體結(jié)構(gòu)不變的、且平均粒子直徑非常小的微粉碎化有機化合物粒子(難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子)，從而完成本發(fā)明。艮P,本發(fā)明涉及的是平均粒子直徑為500nm以下的難水溶性醫(yī)療用有機化合物粉體、作為該粉體的集合體的多孔微粒子、含有這些的醫(yī)療用組成物、以及難水溶性醫(yī)療用有機化合物結(jié)晶的粉碎方法。更具體地說，本發(fā)明涉及的是以下(1)(53)所述的發(fā)明。(1)一種難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子，其特征在于，平均粒子直徑為600nm以下。(2)如(1)所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子，其特征在于，平均粒子直徑為IO證300nm。(3)如(1)或(2)所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子，其特征在于，所述難水溶性醫(yī)療用有機化合物，是熔點為80。C以上的有機化合物。(4)如(1)(3)的任意一項所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子，其特征在于，直徑為0.2jum以下的粒子的比例為70%以上。(5)如(1)~(4)的任意一項所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子，其特征在于，90%中徑為600nm以下。(6)如(O(5)的任意一項所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子，其特征在于，所述難水溶性醫(yī)療用有機化合物是結(jié)晶性化合物。(7)如(1)~(6)的任意一項所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子，其特征在于，不含有表面活牲劑。(8)如(1)(7)的任意一項所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子，其特征在于，所述難水溶性醫(yī)療用有機化合物，是從由硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、雙嘧達莫、丙吡胺、鹽酸哌唑嗪、潑尼松龍、醋酸可的松、地塞米松、倍他米松、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、布地奈德、氟輕松、吲哚美辛、萘普生、酮洛芬、7-(3,5-二甲氧基-4-羥基桂皮?；被?-3-辛氧基-4-羥基-1-甲基-2(1H)-喹啉、苯妥英、苯乙酰脲、乙苯妥英、撲米酮、地西泮、硝西泮、氯硝西泮、洋地黃毒苷、螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、氯噻酮、泊利噻嗪、芐噻嗪、灰黃霉素、萘啶酸、氯霉素、氯唑沙嗪(chlorzoxazine)、苯丙氨酯、美喹他嗪、雙苯酰硫胺、絲裂霉素C、比卡魯胺、紫杉醇、烏苯美司、達卡巴嗪、氟康唑、咪康唑、利福平、曲安奈德、富馬酸氯馬斯汀、普侖司特水合物、扎魯司特、非諾貝特、二羥基二苯甲酮、二氫膽甾醇、P-胡蘿卜素、沒食子酸丙酯、桂皮酸、糖精、葉酸、以及麥芽醇構(gòu)成的群中選擇的一種以上的有機化合物。(9)如(1)~(8)的任意一項所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子，其特征在于，所述難水溶性醫(yī)療用有機化合物為吲哚美辛，且平均粒子直徑為240nm以下。(10)如(1)~(8)的任意一項所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子，其特征在于，所述難水溶性醫(yī)療用有機化合物為硝苯地平，且平均粒子直徑為500nm以下。(11)如(1)~(8)的任意一項所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子，其特征在于，所述難水溶性醫(yī)療用有機化合物為醋酸可的松，且平均粒子直徑為500nm以下。(12)如(1)~(8)的任意一項所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子，其特征在于，所述難水溶性醫(yī)療用有機化合物為丙酸倍氯米松，且平均粒子直徑為500nm以下。(13)如(1)~(8)的任意一項所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子，其特征在于，所述難水溶性醫(yī)療用有機化合物為7-(3，5-二甲氧基-4-羥基桂皮?；被?-3-辛氧基-4-羥基-1-甲基-2(1H)-喹啉，且平均粒子直徑為170nm以下。(14)如(1)~(8)的任意一項所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子，其特征在于，所述難水溶性醫(yī)療用有機化合物為咪康唑，且平均粒子直徑為500nm以下。(15)如(1)~(8)的任意一項所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子，其特征在于，所述難水溶性醫(yī)療用有機化合物為酮洛芬，且平均粒子直徑為500nm以下。(16)如(1)~(8)的任意一項所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子，其特征在于，所述難水溶性醫(yī)療用有機化合物為丙酸氟替卡松，且平均粒子直徑為300nm以下。(17)如(1)~(8)的任意一項所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子，其特征在于，所述難水溶性醫(yī)療用有機化合物為普侖司特水合物，且平均粒子直徑為300nm以下。(18)如(1)~(8)的任意一項所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子，其特征在于，所述難水溶性醫(yī)療用有機化合物為地塞米松，且平均粒子直徑為300nm以下。(19)如(1)(8)的任意一項所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子，其特征在于，所述難水溶性醫(yī)療用有機化合物為扎魯司特，且平均粒子直徑為298nm以下。(20)如(1)~(8)的任意一項所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子，其特征在于，所述難水溶性醫(yī)療用有機化合物為非諾貝特，且平均粒子直徑為500nm以下。(21)如(1)~(20)的任意一項所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子，其特征在于，90%中徑為500nm以下。(22)—種粉體或含水固體物質(zhì)，含有(1)(21)的任意一項所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子。(23)—種醫(yī)療用組成物，將(1)(21)的任意一項所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子作為活性組分而含有。(24)—種多孔微粒子，是(1)~(22)的任意一項所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子的集合體。(25)如(24)所述的多孔微粒子，以BET法測定的比表面積為3~300m2/g。(26)—種醫(yī)療用組成物，將(24)或(25)所述的多孔微粒子作為活性組分而含有。(27)—種難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子的制造方法，其特征在于，將難水溶性醫(yī)療用有機化合物與生理學上允許的鹽和生理學上允許的多元醇混合，并將所述有機化合物進行濕法粉碎。(28)如(27)所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子的制造方法，其特征在于，所述難水溶性醫(yī)療用有機化合物是熔點為8(TC以上的有機化合物。(29)如(27)或(28)所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子的制造方法，其特征在于，所述難水溶性醫(yī)療用有機化合物是熔點為80。C以上35(TC以下的有機化合物。(30)如(27)~(29)的任意一項所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子的制造方法，其特征在于，所述難水溶性醫(yī)療用有機化合物是結(jié)晶性化合物。(31)如(27)~(30)的任意一項所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子的制造方法，其特征在于，進而將所述鹽和/或所述多元醇除去。(32)如(27)~(31)的任意一項所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子的制造方法，其特征在于，所述生理學上允許的多元醇含有粘度調(diào)節(jié)劑。(33)如(32)所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子的制造方法，其特征在于，粘度調(diào)節(jié)劑被調(diào)配為，使所述生理學上允許的多元醇在20。C時的粘度為lOOOmPa.s以上。(34)如(32)或(33)所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子的制造方法，其特征在于，所述粘度調(diào)節(jié)劑是從由檸檬酸、DL-蘋果酸、D-山梨糖醇、D-甘露糖醇、麥芽糖醇、麥芽糖、酒石酸、葡萄糖、赤蘚醇、木糖醇、D-木糖、海藻糖、果糖、乳酸、乳糖、甘氨酸、尿素、馬來酸、以及丙二酸構(gòu)成的群中選擇的一種以上的粘度調(diào)節(jié)劑。(35)如(27)~(34)的任意一項所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子的制造方法，其特征在于，不添加含有玻璃、金屬、陶瓷、或剛性聚合物的固體助磨劑。(36)如(27)(35)的任意一項所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子的制造方法，其特征在于，除了所述鹽和粘度調(diào)節(jié)劑之外，不添加固體助磨劑。(37)如(27)~(36)的任意一項所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子的制造方法，其特征在于，所述多元醇是丙三醇、丙二醇、二縮丙(撐)二醇、或聚乙二醇。(38)如(27)(37)的任意一項所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合13物微粒子的制造方法，其特征在于，所述鹽是從由氯化鈉、氯化鉀、氯化銨、硫酸鈉、硫酸鎂、硫酸鉀、硫酸l丐、蘋果酸鈉、擰檬酸鈉、檸檬酸二鈉、檸檬酸二氫鈉、檸檬酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉、以及磷酸氫二鉀構(gòu)成的群中選擇的一種以上的鹽。(39)如(27)~(38)的任意一項所述的制造方法，其特征在于，所述鹽為氯化鈉,所述多元醇為丙三醇。(40)如(27)(39)的任意一項所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子的制造方法，其特征在于，不添加表面活性劑。(41)如(27)(40)的任意一項所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子的制造方法，其特征在于，所述難水溶性醫(yī)療用有機化合物的、相對于所述多元醇的溶解度為10(質(zhì)量/容量)％以下，所述鹽的相對于所述多元醇的溶解度為10(質(zhì)量/容量)％以下。(42)如(27)(41)的任意一項所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子的制造方法，其特征在于，所述難水溶性醫(yī)療用有機化合物，是從由硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、雙嘧達莫、丙吡胺、鹽酸哌唑嗪、潑尼松龍、醋酸可的松、地塞米松、倍他米松、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、布地奈德、氟輕松、吲哚美辛、萘普生、酮洛芬、7-(3,5-二甲氧基-4-羥基桂皮?；被?-3-辛氧基-4-羥基-1-甲基-2(1H)-喹啉、苯妥英、苯乙酰脲、乙苯妥英、撲米酮、地西泮、硝西泮、氯硝西泮、洋地黃毒苷、螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、氯噻酮、泊利噻嗪、芐噻嗪、灰黃霉素、萘啶酸、氯霉素、氯唑沙嗪(chlorzoxazine)、苯丙氨酯、美喹他嗪、雙苯酰硫胺、絲裂霉素C、比卡魯胺、紫杉醇、烏苯美司、達卡巴嗪、氟康唑、咪康唑、利福平、曲安奈德、富馬酸氯馬斯汀、普侖司特水合物、扎魯司特、非諾貝特、二羥基二苯甲酮、二氫膽甾醇、P-胡蘿卜素、沒食子酸丙酯、桂皮酸、糖精、葉酸、以及麥芽醇構(gòu)成的群中選擇的一種以上的有機化合物。(43)如(27)~(42)的任意一項所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子的制造方法，其特征在于，使用從由捏和機、雙輥壓機、三輥壓機、輪碾機、以及螺旋槳式混合分散機構(gòu)成的群中選擇的一種裝置進行濕法粉碎。(44)如(27)(43)的任意一項所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子的制造方法，其特征在于，制造的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子的平均粒子直徑為600nm以下。(45)如(27)~(44)的任意一項所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子的制造方法，其特征在于，制造的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子，直徑為0.2pm以下的粒子的比例為70。/。以上，或90%中徑為500證以下。(46)如(27)~(45)的任意一項所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子的制造方法，其特征在于，制造的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子維持微粉碎化前的晶形。(47)—種難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子，通過(27)(46)的任意一項所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子的制造方法而得到。(48)—種粉體，含有(47)所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子。(49)一種含水固體物質(zhì)，含有(47)所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子。(50)—種水分散體，含有(47)所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子。(51)如(50)所述的水分散體，進而含有用于防止二次凝集的添加劑。(52)—種醫(yī)藥用組成物，將(47)所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子作為活性組分而含有；以及(53)—種醫(yī)藥用組成物，通過使(47)所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子懸浮于水中之后，進行噴霧冷凍干燥處理，而調(diào)制為平均粒子直徑為130(im的多孔粒子。另外，在其他的形態(tài)中，本發(fā)明涉及如下(54)—種微粉碎化有機化合物粒子的制造方法，其特征在于，在烙點為8(TC以上(以84。C以上為佳)的有機化合物中，添加生理學上允許的鹽和生理學上允許的多元醇，并將所述有機化合物進行濕法粉碎后，將所述鹽和所述多元醇除去。(55)如(54)所述的微粉碎化有機化合物粒子的制造方法，其特征在于，所述有機化合物的相對于所述多元醇的溶解度為10(質(zhì)量/容量)%以下，所述鹽的相對于所述多元醇的溶解度為10(質(zhì)量/容量)％以下。(56)如(54)或(55)所述的微粉碎化有機化合物粒子的制造方法，其特征在于，所述微粉碎化有機化合物粒子的平均粒子直徑為600nm以下。(57)如(54)(56)的任意一項所述的微粉碎化有機化合物粒子15的制造方法，其特征在于，所述微粉碎化有機化合物粒子的平均粒子直徑為500nm以下。(58)如(54)~(57)的任意一項所述的微粉碎化有機化合物粒子的制造方法，其特征在于，所述微粉碎化有機化合物粒子的平均粒子直徑為300nm以下。(59)如(54)(58)的任意一項所述的微粉碎化有機化合物粒子的制造方法，其特征在于，所述鹽是從由氯化鈉、氯化鉀、氯化銨、硫酸鈉、硫酸鎂、硫酸鉀、硫酸鈣、蘋果酸鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉、檸檬酸二氫鈉、檸檬酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉、以及磷酸氫二鉀構(gòu)成的群中選擇的一種以上的鹽。(60)如(54)~(59)的任意一項所述的微粉碎化有機化合物粒子的制造方法，其特征在于，所述多元醇是從由丙三醇、丙二醇、二縮丙(撐)二醇、聚乙二醇、以及二甘醇構(gòu)成的群中選擇的一種以上的多元醇。(61)如(54)~(60)的任意一項所述的微粉碎化有機化合物粒子的制造方法，其特征在于，所述有機化合物為醫(yī)療用組成物(例如，所述難水溶性醫(yī)療用有機化合物)，是從由退燒藥、止痛劑、消炎藥、治痛風藥、高尿酸血癥治療藥、安眠藥、鎮(zhèn)靜劑、抗焦慮劑、安定藥、抗憂郁劑、抗躁狂藥、精神刺激藥、抗癲癇藥、骨骼肌松弛藥、帕金森病治療藥、自主神經(jīng)系統(tǒng)作用藥物、腦循環(huán)代謝改善劑、抗過敏藥、強心劑、抗心絞痛藥、P阻斷劑、鈣拮抗劑、抗心律不齊藥、抗利尿劑、利尿劑、降壓藥、末梢循環(huán)障礙治療藥、抗高血脂藥、升壓藥、呼吸促進劑、支氣管擴張藥、喘息用藥、止咳藥、祛痰藥、慢性阻塞性肺疾治療藥、消化性潰瘍治療藥、瀉藥、止瀉藥、抗糖尿病用藥、腎上腺皮質(zhì)類固醇制劑、性激素制劑、骨質(zhì)疏松癥藥、骨代謝改善藥、維生素制劑、造血藥、凝血藥、化療藥、抗生素、抗真菌劑、抗病毒藥、抗癌藥、免疫抑制劑、眼藥、耳鼻咽喉科用藥、口腔用藥、皮膚用藥、放射性藥物、診斷劑、生活用藥、以及中藥構(gòu)成的群中選擇的一種以上的有機化合物。(62)如(54)~(61)的任意一項所述的微粉碎化有機化合物粒子的制造方法，其特征在于，所述有機化合物是從由硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、雙嘧達莫、丙吡胺、鹽酸哌唑嗪、潑尼松龍、醋酸可的松、地塞米松、倍他米松、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、布地奈德、氟輕松、吲哚美辛、萘普生、酮洛芬、7-(3，5-二甲氧基-4-羥基桂皮酰基氨基)-3-辛氧基-4-羥基-1-甲基-2(1H)-喹啉、苯妥英、苯乙酰脲、乙苯妥英、撲米酮、地西泮、硝西泮、氯硝西泮、洋地黃毒苷、螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、氯噻酮、泊利噻嗪、芐噻嗪、灰黃霉素、萘啶酸、氯霉素、氯唑沙嗪(chlorzoxazine)、苯丙氨酯、美喹他嗪、雙苯酰硫胺、絲裂霉素C、比卡魯胺、紫杉醇、烏苯美司、達卡巴嗪、氟康唑、咪康唑、利福平、曲安奈德、富馬酸氯馬斯汀、普侖司特水合物、扎魯司特、以及非諾貝特構(gòu)成的群中選擇的一種以上的有機化合物。(63)如(54)~(61)的任意一項所述的微粉碎化有機化合物粒子的制造方法，其特征在于，所述有機化合物是從由二羥基二苯甲酮、二氫膽f甾醇、P-胡蘿卜素、沒食子酸丙酯、桂皮酸、糖精、葉酸、以及麥芽醇構(gòu)成的群中選擇的一種以上的有機化合物。(63')如(54)~(63)的任意一項所述的微粉碎化有機化合物粒子的制造方法，其特征在于，所述有機化合物是熔點為12(TC以上的有機化合物。(64)如(54)~(63')的任意一項所述的微粉碎化有機化合物粒子的制造方法，其特征在于，所述鹽是氯化鈉，所述多元醇是丙三醇。(65)如(54)~(64)的任意一項所述的微粉碎化有機化合物粒子的制造方法，其特征在于，使用從由捏和機、雙輥壓機、三輥壓機、輪碾機、以及螺旋槳式混合分散機構(gòu)成的群中選擇的一種裝置進行濕法粉碎。(66)—種微粉碎化有機化合物粒子，通過(54)~(65)的任意一項所述的微粉碎化有機化合物粒子的制造方法而得到。(67)—種粉末，含有(66)所述的微粉碎化有機化合物粒子。(68)—種水分散體，含有(66)所述的微粉碎化有機化合物粒子。(69)—種水分散體，含有(66)所述的微粉碎化有機化合物粒子和用于防止二次凝集的添加劑。(70)—種醫(yī)藥用組成物，將(66)所述的微粉碎化有機化合物粒子作為活性組分；以及(71)—種醫(yī)藥用組成物，通過使(66)所述的微粉碎化有機化合物粒子懸浮于氷中后，進行噴霧冷凍干燥，而調(diào)制成平均粒子直徑為l~30pm的多孔粒子。進而，本發(fā)明涉及的是以下的形態(tài)。(72)(1)(21)和(47)的任意一項所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子的、在醫(yī)藥用組成物制造中的使用；以及(73)(66)所述的微粉碎化有機化合物粒子的、在醫(yī)藥用組成物17制造中的使用。在本發(fā)明中，所謂"平均粒子直徑"，指的是斯托克斯徑、光散射相當粒徑、擴散相當粒徑、體積球相當粒徑、表面積球相當粒徑、面積圓相當粒徑、周長圓相當粒徑等的相當粒徑中的平均粒子直徑，以表面積球相當粒徑或光散射相當粒徑為佳，以表面積球相當粒徑為更佳。表面積球相當粒徑，更具體地說，是通過BET法等測定的粒子徑。以能夠并用利用電子顯微鏡的觀察來確認微粒子形狀為佳。另外，光散射相當粒徑，更具體地說，是通過激光衍射散射光法或動態(tài)光散射法測定的粒子徑。作為本發(fā)明的難水溶性醫(yī)療用有機化合物粉體的平均粒子直徑(特別是以BET法測定的平均粒子直徑)，通?？梢詮?00nm以下的范圍中選擇，以500nm以下為佳，以450nm以下為更佳，進一步以300nm以下為佳，更進一步以200nm以下為更佳，進而更以100nm以下為更佳，以80nm以下為最佳。另外，在其他的形態(tài)中，作為本發(fā)明的難水溶性醫(yī)療用有機化合物粉體的平均粒子直徑(特別是以BET法測定的平均粒子直徑)，以10nm以上為佳，以20nm以上為更佳，進而以30nm以上為更佳，更進一步以40nm以上為更佳，以50nm以上為最佳。另外，作為本發(fā)明的難水溶性醫(yī)療用有機化合物粉體的平均粒子直徑(特別是以BET法測定的平均粒子直徑)，并未特別地限定，例如可以從10nm以上600nm以下的范圍選擇，以10nm以上500nm以下為佳，以10nm以上450nm以下為更佳，進一步以10nm以上300nm以下為更佳，更進一步以20nm以上200nm以下為更佳，進而更以30nm以上100nm以下為更佳，以50nm以上80nm以下為最佳。作為本發(fā)明的微粒子，以直徑為0.2^m以下的粒子的比例為70%以上或90%中徑為600nm以下的微粒子為佳。在本說明書中，所謂的"卯％中徑"，指的是將粉體中的粒子從粒子徑小的開始依次積算體積，積算體積為全部體積的90%的粒子徑。90%中徑，可以在使用最合適的表面活性劑將粉體中的微粒子調(diào)整為水懸浮液后，通過動態(tài)光散射法等進行測定。作為本發(fā)明的微粒子的90%中徑，以500nm以下為佳，以400nm以下為更佳，進一步以350nm以下為更佳，更進一步以300nm以下為更佳，以250nm以下為最佳。另外，在其他形態(tài)中，作為本發(fā)明的微粒子的90%中徑，以50nm以上為佳，以70nm以上為更佳，進一步以80nm以上為更佳，更進一步以90nm以上為更佳，以100nm以上為最佳。另外，作為本發(fā)明的微粒子的90%中徑，以50證500nm為佳，以70nm400腿為更佳，進而以80nm350薩為更證250證為最佳。另外，在本說明書中，所謂的"直徑為0.2nm以下的粒子的比例"，指的是直徑為0.2nm以下的微粒子在全部微粒子中所占的比例。直徑為0.2pm以下的粒子的比例，可以是質(zhì)量上的比例，也可以是體積上的比例，但是以質(zhì)量上的比例為佳。例如，直徑為0.2pm以下的粒子的比例，可以從通過了具有0.2pm的孔的濾器的微粒子的質(zhì)量進行測定。作為本發(fā)明的微粒子的直徑為0.2pm以下的粒子的比例，以70%以上為佳，以80%以上為更佳，進而以90%以上為更佳。另外，這些范圍的上限并未特別地限定，為100%,但是，采用本發(fā)明的話，該直徑為0.2pm以下的粒子的比例，通常為70%以上99%以下的范圍，也可以形成為下述范圍。即，以70%以上98%以下為佳、以80%以上97%以下為更佳、進而以90%以上96%以下為更佳。在本說明書中，所謂的"微粒子"，是包含多個微粒子的集合體，與多個微粒子(multifineparticle)同義。在本說明書中，所謂"難水溶性"，指的是有機化合物的對水的溶解度低，其低的程度為在作為醫(yī)藥品利用的情況下受到影響的程度。醫(yī)藥品中的難水溶性的觀點，例如可以參照各國的藥典的記載。難水溶性有機化合物的對水的溶解度，在通常的醫(yī)療用有機化合物的使用溫度，例如室溫20。C左右中，是約10mg/mL以下，以lmg/mL以下為佳，以0.5mg/mL以下為更佳，進而以0.3mg/mL以下為更佳，以0.1mg/mL以下為最佳。在此，該對水的溶解度的下限并未特別地限定，但是，作為一般所知的難水溶性化合物中對水的溶解度非常低的化合物的例子，其溶解度在20"C下為7Xl(T"mg/mL左右，因此，本發(fā)明的難水溶性醫(yī)療用有機化合物的對水的溶解度(20°C),可以為1X10^mg/mL以上10mg/mL以下的范圍，以lX10-3Qmg/mL以上lmg/mL以下為佳，以1X10-3Gmg/mL以上0.5mg/mL以下為更佳，進而以1Xl(T3()mg/mL以上0.3mg/mL以下為更佳，以1Xl{T3()mg/mL以上O.lmg/mL以下為最佳。作為難水溶性化合物，例如在日本藥典中為符合"難溶"、"極難溶"及"幾乎不溶"的化合物，以符合"極難溶"和"幾乎不溶"的化合物為佳。作為本發(fā)明中的"難水溶性醫(yī)療用有機化合物"，例如可以舉出能夠適合于退燒藥、止痛劑、消炎藥、治痛風藥、高尿酸血癥治療藥、安眠藥、鎮(zhèn)靜劑、抗焦慮劑、安定藥、抗憂郁劑、抗躁狂藥、精神刺激藥、抗癲癇藥、骨骼肌松弛藥、帕金森病治療藥、自主神經(jīng)系統(tǒng)作用藥物、腦循環(huán)代謝改善劑、抗過敏藥、強心劑、抗心絞痛藥、P阻斷劑、鈣拮抗劑、抗心律不齊藥、抗利尿劑、利尿劑、降壓藥、末梢循環(huán)障礙治療藥、抗高血脂藥、升壓藥、呼吸促進劑、支氣管擴張藥、喘息用藥、慢性阻塞性肺疾治療藥、止咳藥、祛痰藥、消化性潰瘍治療藥、瀉藥、止瀉藥、抗糖尿病用藥、腎上腺皮質(zhì)類固醇制劑、性激素制劑、骨質(zhì)疏松癥藥、骨代謝改善藥、維生素制劑、造血藥、凝血藥、化療藥、抗生素、抗真菌劑、抗病毒藥、抗癌藥、免疫抑制劑、眼藥、耳鼻咽喉科用藥、口腔用藥、皮膚用藥、放射性藥物、診斷劑、生活用藥、以及中藥等的有機化合物。另外，在本發(fā)朋中，在僅稱為"有機化合物"的情況下，包含"難水溶性醫(yī)療用有機化合物"，"微粉碎化有機化合物粒子"的術(shù)語包含"難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子"。本發(fā)明中的"難水溶性醫(yī)療用有機化合物"，以熔點為8(TC以上的有機化合物為佳。作為本發(fā)明的難水溶性醫(yī)療用有機化合物的熔點，以84。C為佳，以120。C以上為更佳，進而以150。C以上為更佳，以200。C以上為最佳。另外，本發(fā)明中的"難水溶性醫(yī)療用有機化合物"的熔點的上限并未特別地限定，但是以35(TC以下為佳，本發(fā)明中的"難水溶性醫(yī)療用有機化合物"的熔點，可以形成為下述范圍。即，以84"C35(TC以下為佳、以120。C以上350。C以下為更佳、進而以150。C以上35(TC以下為更佳、以200。C以上35(TC以下為最佳。另外，作為本發(fā)明的"難水溶性醫(yī)療用有機化合物"，以結(jié)晶性的難水溶性醫(yī)療用有機化合物為佳。在本說明書中，所謂"結(jié)晶性"，指的是分子有規(guī)律地排列的狀態(tài)，某種物質(zhì)是否為結(jié)晶性，例如可以通過熱分析、X射線衍射、電子衍射等的、本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法獲知。另外，作為本發(fā)明的方法中使用的結(jié)晶性的難水溶性醫(yī)療用有機化合物，以晶體結(jié)構(gòu)緊密的、且硬的有機化合物為佳。在本說明書中，難水溶性醫(yī)療用有機化合物可以為天然物，也可以為合成物。作為天然物，例如可以舉出來自動物的有機化合物、來自植物的有機化合物、或來自酵母等的微生物的有機化合物等。另外，本發(fā)明的難水溶性醫(yī)療用有機化合物可以是一種有機化合物，也可以為兩種以上的有機化合物的混合物。作為這樣的難水溶性醫(yī)療用有機化合物，例如可以舉出硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、雙嘧達莫、丙吡胺、鹽酸哌唑嗪、潑尼松龍、醋酸可的松、地塞米松、倍他米松、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、布地奈德、氟輕松、吲哚美辛、萘普生、酮洛芬、7-(3，5-二甲氧基-4-羥基辛氧基-4-羥基-1-甲基-2(m)-喹啉、苯妥英、苯乙酰脲、乙苯妥英、撲米酮、地西泮、硝西泮、氯硝西泮、洋地黃毒苷、螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、氯噻酮、泊利噻嗪、芐噻嗪、灰黃霉素、萘啶酸、氯霉素、氯唑沙嗪(chlorzoxazine)、苯丙氨酯、美喹他嗪、雙苯酰硫胺、絲裂霉素C、比卡魯胺、紫杉醇、烏苯美司、達卡巴嗪、氟康唑、咪康唑、利福平、曲安奈德、富馬酸氯馬斯汀、普侖司特水合物、扎魯司特、非諾貝特、二羥基二苯甲酮、二氫膽甾醇、P-胡蘿卜素、沒食子酸丙酯、桂皮酸、糖精、葉酸、以及麥芽醇，并以所舉出的吲哚美辛、硝苯地平、醋酸可的松、P-胡羅卜素、丙酸倍氯米松、7-(3，5-二甲氧基-4-羥基桂皮?；被?-3-辛氧基-4-羥基-1-甲基-2(m)-喹啉、咪康唑、酮洛芬、丙酸氟替卡松、普侖司特水合物、地塞米松、扎魯司特、以及非諾貝特為佳。在本發(fā)明的難水溶性醫(yī)療用有機化合物為吲哚美辛的情況下，作為本發(fā)明的微粒子的平均粒子直徑，以240nm以下為佳，以180nm以下為更佳，進而以156nm以下為更佳。另外，在其他形態(tài)中，作為吲哚美辛微粒子的平均粒子直徑，以60nm240nm為佳，以72nm180nm為更佳，進而以96證156nm為更佳。在本發(fā)明的難水溶性醫(yī)療用有機化合物為硝苯地平的情況下，作為本發(fā)明的微粒子的平均粒子直徑，以500nm以下為佳，以390nm以下為更佳，進而以338nm以下為更佳。另外，在其他形態(tài)中，作為硝苯地平微粒子的平均粒子直徑，以130nm500nm為佳，以156nm390nm為更佳，進而以208nm338nm為更佳。在本發(fā)明的難水溶性醫(yī)療用有機化合物為醋酸可的松的情況下，作為本發(fā)明的微粒子的平均粒子直徑，以500nm以下為佳，以390nm以下為更佳，進而以338nm以下為更佳。另外，在其他形態(tài)中，作為醋酸可的松微粒子的平均粒子直徑，以130nm500nm為佳，以156nm390nm為更佳，進而以208nm338nm為更佳。在本發(fā)明的難水溶性醫(yī)療用有機化合物為丙酸倍氯米松的情況下，作為本發(fā)明的微粒子的平均粒子直徑，以500nm以下為佳，以420nm以下為更佳，進而以364nm以下為更佳。另外，在其他形態(tài)中，作為丙酸倍氯米松的平均粒子直徑，以140nm500nm為佳，以168nm420mn為更佳，進而以224nm364nm為更佳。在本發(fā)明的難水溶性醫(yī)療用有機化合物為7-(3，5-二甲氧基-4-羥基桂皮?；被?-3-辛氧基-4-羥基-1-甲基-2(1H)-喹啉的情況下，作21為本發(fā)明的微粒子的平均粒子直徑，以170nm以下為佳，以126nm以下為更佳，進而以109nm以下為更佳。另外，在其他形態(tài)中，作為7-(3，5-二甲氧基-4-羥基桂皮?；被?-3-辛氧基-4-羥基-1-甲基-2(m)-喹啉微粒子的平均粒子直徑，以42nm170nm為佳，以50nm126nm為更佳，進而以67nm109nm為更佳。在本發(fā)明的難水溶性有機化合物為咪康唑的情況下，作為本發(fā)明的微粒子的平均粒子直徑，以500nm以下為佳，以441nm以下為更佳，進而以382nm以下為更佳。另外，在其他形態(tài)中，作為咪康唑微粒子的平均粒子直徑，以147nm500nm為佳，以176nm441nm為更佳，進而以235證382證為更佳。在本發(fā)明的難水溶性有機化合物為酮洛芬的情況下，作為本發(fā)明的微粒子的平均粒子直徑，以500nm以下為佳，以170nm以下為更佳，進而以369nm以下為更佳。另外，在其他形態(tài)中，作為酮洛芬微粒子的平均粒子直徑，以142nm500nm為佳，以170nm426nm為更佳，進而以227nm369nm為更佳。在本發(fā)明的難水溶性有機化合物為丙酸氟替卡松的情況下，作為本發(fā)明的微粒子的平均粒子直徑，以300nm以下為佳，以220nm以下為更佳，進而以200nm以下為更佳。另外，在其他形態(tài)中，作為丙酸氟替卡松微粒子的平均粒子直徑，以50nm300nm為佳，以60nm220nm為更佳，進而以70證200證為更佳。在本發(fā)明的難水溶性有機化合物為普侖司特水合物的情況下，作為本發(fā)明的微粒子的平均粒子直徑，以300nm以下為佳，以220nm以下為更佳，進而以200nm以下為夷佳。另外，在其他形態(tài)中，作為普侖司特微粒子的平均粒子直徑，以50nm300nm為佳，以60nm220nm為更佳，進而以70nm200nm為更4圭。在本發(fā)明的難水溶性有機化合物為地塞米松的情況下，作為本發(fā)明的微粒子的平均粒子直徑，以300nm以下為佳，以220nm以下為更佳，進而以200nm以下為更佳。另外，在其他形態(tài)中，作為地塞米松微粒子的平均粒子直徑，以50nm300nm為佳，以60nm220nm為更佳，進而以70證200nm為更佳。在本發(fā)^t的難水溶性有機化合物為扎魯司特的情況下，作為本發(fā)明的微粒子的平均粒子直徑，以298nm以下為佳，以222nm以下為更佳，進而以192nm以下為更佳。另外，在其他形態(tài)中，作為扎魯司特微粒子的平均粒子直徑，以74nm298nm為佳，以88nm222nm為更佳，進而以118nm192nm為更佳。在本發(fā)明的難水溶性有機化合物為非諾貝特的情況下，作為本發(fā)明的微粒子的平均粒子直徑，以500nm以下為佳，以450nm以下為更佳。另外，在其他形態(tài)中，作為非諾貝特微粒子的平均粒子直徑，以211nm500nm為佳，以253nm450nm為更佳，以337nm430證為最佳。本發(fā)明的微粒子，以實質(zhì)上不含有成為污染的原因的物質(zhì)為佳。作為成為污染的原因的物質(zhì)，可以舉出表面活性劑、金屬、樹脂等。所謂的"實質(zhì)上不含有"，指的是能夠?qū)⒈景l(fā)明的微粒子作為醫(yī)療用而使用的程度的意思，能夠根據(jù)本發(fā)明的微粒子的用途而適宜地決定。作為本發(fā)明的微粒子，以不含有表面活性劑的微粒子為更佳。在本說明書中，"醫(yī)療用組成物"只要以人類或動物的治療或預(yù)防或診斷為目的而使用，便沒有特別地限定。例如，本發(fā)明的醫(yī)療用組成物，可以是被投配于人類或動物的體內(nèi)或表面等的物質(zhì)，也可以是將從人類或動物采取的血液、尿等在體外進行處理的物質(zhì)。作為這樣的醫(yī)療用組成物，例如可以舉出退燒藥、止痛劑、消炎藥、治痛風藥、高尿酸血癥治療藥、安眠藥、鎮(zhèn)靜劑、抗焦慮劑、安定藥、抗憂郁劑、抗躁狂藥、精神刺激藥、抗癲癇藥、骨骼肌松弛藥、帕金森病治療藥、自主神經(jīng)系統(tǒng)作用藥物、腦循環(huán)代謝改善劑、抗過敏藥、強心劑、抗心絞痛藥、P阻斷劑、鈣拮抗劑、抗心律不齊藥、抗利尿劑、利尿劑、降壓藥、末梢循環(huán)障礙治療藥、抗高血脂藥、升壓藥、呼吸促進劑、支氣管擴張藥、喘息用藥、止咳藥、祛痰藥、慢性阻塞性肺疾治療藥、消化性潰瘍治療藥、瀉藥、止瀉藥、抗糖尿病用藥、腎上腺皮質(zhì)類固醇制劑、性激素制劑、骨質(zhì)疏松癥藥、骨代謝改善藥、維生素制劑、造血藥、凝血藥、化療藥、抗生素、抗真菌劑、抗病毒藥、抗癌藥、免疫抑制劑、眼藥、耳鼻咽喉科用藥、口腔用藥、皮膚用藥、放射性藥物、診斷劑、生活用藥、以及中藥。在本說明書中，所謂的"多孔微粒子"，指的是本發(fā)明的微粒子是被成形為球形或不定形的形狀的微粒子集合體，且通過電子顯微鏡在該微粒子集合體的表面上觀測到細孔狀的空隙的粒子。本發(fā)明的多孔微粒子，只要是利用本發(fā)明的微粒子進行調(diào)整后的微粒子的話，則并不特別地限定。多孔微粒子的評價方法，以通過利用BET法的比表面積測定、利用電子顯微鏡的粒子表面觀察和粒度分布解析進行為佳。另外，根據(jù)情況，也可以通過氣體吸附法中的吸附與解吸等溫線(Adsorption/DesorpitionIsotherm)，預(yù)測大孔(直徑為50nm以上的細孔)、微孔(直徑為2nm以上的細孔)以及中孔(直徑為2~50nm的細孔)的存在，也可以同樣地測定細孔分布。作為多孔微粒子，以利用BET法測定的比表面積為3m2/g以上為佳，以5m2/g以上為更佳，進而以10m2/g以上為更佳，更進一步以15m"g以上為更佳，進而更以20mVg以上為更佳，以30mVg以上為最佳。另外，在其他形態(tài)中，作為本發(fā)明的多孔微粒子的利用BET法測定的比表面積，以300m2/g以下為佳，以200m2/g以下為更佳，進而以100mVg以下為更佳，更進一步以90m"g以下為更佳，以80mVg以下為最佳。另外，作為本發(fā)明的多孔微粒子的利用BET法測定的比表面積，以3m2/g以上300m2/g以下為佳，以5m2/g以上200m2/g以下為更佳，進而以10m2/g以上100m2/g以下為更佳，以15m2/g以上80m2/g以下為最佳。另外，作為本發(fā)明的多孔微粒子的平均粒子直徑(通過電子顯微鏡解析的平均粒子直徑)，以0.550^im為佳，以0.830pm為更佳，以l20nm為最佳。本發(fā)明的難水溶性醫(yī)療用有機化合物粉體，由于粒徑小，因此可以穩(wěn)定地懸浮于水性溶劑中。另外，本發(fā)明的難水溶性醫(yī)療用有機化合物粉體，由于粒徑小，因此能夠有效地被生物體吸收，或能夠提高生物體利用率。特別是，本發(fā)明的難水溶性醫(yī)療用有機化合物粉體，不僅粒徑小，而且還維持了發(fā)揮所希望的藥學效果的晶形，因此可以通過向患者的少量的投配而有效地發(fā)揮藥效。另外，本發(fā)明的制造方法，能夠不使用沖擊粉碎法，且不使用玻璃、不銹鋼、陶瓷及剛性聚合物制的微珠等的固體助磨劑，而將醫(yī)療用有機化合物進行微粒子化，因此能夠?qū)⒛ズ姆鄣鹊幕烊肟刂圃谧钚∠薅取Ａ硗?，由于粉碎所使用的鹽和多元醇是使用生理學上允許的物質(zhì)，因此，能夠利用于作為醫(yī)藥用組成物的有機化合物的微粉碎化。另外，作為本發(fā)明的難水溶性醫(yī)療用有機化合物粉體的集合體的多孔微粒子，具有作為吸入劑、注射劑、或口服劑適合的性質(zhì)。例如，在將作為本發(fā)明的難水溶性醫(yī)療用有機化合物粉體的集合體的多孔微粒子，作為吸入劑使用的情況下，能夠使其充分到達咽喉、氣管、支氣管、肺泡等。進而，本發(fā)明的難水溶性醫(yī)療用有機化合物粒子的制造方法，能夠制造非常微細的粒子。另外，在微粉碎化后，也能夠維持該有機化合物的晶體結(jié)構(gòu)。因此，該有機化合物的化學穩(wěn)定性良好，且損失該有機化合物本來具有的活性等的危險性也小。另外，本發(fā)明的難水溶性醫(yī)療用有機化合物粒子的制造方法，由于不使用表面活性劑，因此能夠生理學上安全地進行微粉碎化。通過本發(fā)明的制造方法制造的微粉碎化有機化24合物粒子，能夠作為醫(yī)療用藥物而使用。另外，本發(fā)明的微粉碎化有機化合物粒子，由于是平均粒子直徑非常小的粒子，因此對生物體的吸收性或向溶劑等的分散性良好，且對于制劑化等的加工的適應(yīng)性也出色。本發(fā)明的微粉碎化有機化合物粒子的制造方法，由于可以使用現(xiàn)有的粉碎裝置，因此能夠簡便地應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。進而，由于使用便宜的鹽和多元醇，不需要高價的試藥或裝置等，因此在經(jīng)濟上也是理想的。例如，可以溶解在超臨界或近臨界狀態(tài)中的液態(tài)氣體等中的有機化合物，使用超臨界法進行微粉碎化也是可能的，通過本發(fā)明的微粉碎化有機化合物粒子的制造方法，能夠非常經(jīng)濟地進行批量生產(chǎn)。另外，通過本發(fā)明的微粉碎化有機化合物粒子的制造方法，能夠?qū)⒛繕擞袡C化合物制造成目前沒有的非常微細的粒子。進而，通過適宜地決定粉碎所使用的鹽或多元醇的種類，或濕法粉碎的條件等，不僅能夠形成微細的粒子，也可以以具有晶體結(jié)構(gòu)的狀態(tài)制造微粉碎化有機化合物粒子。因此，得到的微粉碎化有機化合物粒子，與通過現(xiàn)有的微粉碎化方法制造的微粒子相比較，化學穩(wěn)定性出色，且能夠期待生理活性也高。在相對于水的溶解性低的醫(yī)藥用組成物中，一般來說，生物體吸收性差的物質(zhì)多，存在很多雖然在invitro(活體外)試驗中發(fā)揮出色的效果，但是由于生物體利用率低，因此在invivo(活體內(nèi))試驗中未發(fā)現(xiàn)充分效果的有機化合物。這樣的有機化合物，雖然在醫(yī)藥品開發(fā)階段中期望發(fā)現(xiàn)出色的效果，但是常常發(fā)生開發(fā)被中止這樣的問題。通過本發(fā)明的微粉碎化有機化合物粒子的制造方法，由于能夠?qū)⒛繕擞袡C化合物形成為目前所沒有的小的微粉碎化有機化合物粒子，因此該有機化合物的生物體吸收性被顯著地改善，能夠期望向目標組織的有效的到達或藥劑使用量的減少。另外，由于是晶體結(jié)構(gòu)被維持的微粒子，因此化學穩(wěn)定性或藥理活性非常出色的制劑的開發(fā)成為可能。進而，對于目前適用困難的吸入、注射、滴眼劑等的劑型的適用也成為可能。圖1A是將試驗例1中得到的X射線衍射結(jié)果，以縱軸作為強度、橫軸作為衍射角而表示的圖。圖1A特別表示微粉碎化前的喹啉衍生物的結(jié)果。圖1B是將試驗例1中得到的X射線衍射結(jié)果，以縱軸作為強度、橫軸作為衍射角而表示的圖。圖1B特別表示由實施例8得到的喹啉衍生物的結(jié)果。圖1C是將試驗例1中得到的x射線衍射結(jié)果，以縱軸作為強度、橫軸作為衍射角而表示的圖。圖1C特別表示由實施例8得到的喹啉衍生物的結(jié)果。圖2是在實施例10中得到的喹啉衍生物粉末的電子顯微鏡照片。圖3是在實施例11中得到的喹啉衍生物粉末的電子顯微鏡照片。圖4是在實施例12中得到的喹啉衍生物粉末的電子顯微鏡照片。圖5是在實施例14中得到的硝苯地平粉末的電子顯微鏡照片。圖6是在實施例19中得到的丙酸氟替卡松粉末的電子顯微鏡照片。圖7是在實施例20中得到的丙酸氟替卡松粉末的電子顯微鏡照片。圖8是表示鼠口服(oraladministration)試驗的結(jié)果的圖。圖中，縱軸表示血漿中的藥物濃度(旭/mL),橫軸表示經(jīng)過時間(小時)。具體實施例方式以下，以本發(fā)明的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子和醫(yī)療用有機化合物微粒子的制造方法為中心，對本發(fā)明的實施形態(tài)進行說明。另外，在本發(fā)明的微粉碎化有機化合物粒子的制造方法、和通過該制造方法得到的微粉碎化有機化合物粒子等中，如以上所述，本發(fā)明中的"有機化合物"是包含"難水溶性醫(yī)療用有機化合物"的上位概念，另外，所說的"微粉碎化有機化合物粒子"的術(shù)語也是包含"難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子"的上位概念。即，本發(fā)明的微粉碎化有機化合物粒子的制造方法和通過該制造方法得到的微粉碎化有機化合物粒子，并不特別地限定于醫(yī)療用，也包含其他農(nóng)藥、食品等的用途，以下，除了限定于特定種類的醫(yī)療用有機化合物的表述之外，以下所記載的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子或醫(yī)療用有機化合物微粒子的制造方法的實施形態(tài)，也可以引用于本發(fā)明的微粉碎化有機化合物粒子的制造方法或微粉碎化有機化合物粒子。本發(fā)明的粉體中所包含的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子，能夠通過將難水溶性醫(yī)療用有機化合物與生理學上允許的鹽及生理學上允許的多元醇混合，并將上述有機化合物進行濕法粉碎而制造。在此，混合是，難水溶性醫(yī)療用有機化合物、生理學上允許的鹽及生理學上允許的多元醇最終混合即可，這些成分的添加順序并未被限定。例如，該混合可以通過在難水溶性醫(yī)療用有機化合物中添加生理學上允許的鹽和生理學上允許的多元醇而進行，或者也可以通過在生理學上允許的鹽和生理學上允許的多元醇中添加難水溶性醫(yī)療用有機化合物而進行。特別是，本發(fā)明的粉體中所包含的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子，能夠通過在熔點為80。C26以上的有機化合物中添加生理學上允許的鹽和生理學上允許的多元醇，并將上述有機化合物進行濕法粉碎之后，將上述鹽和上述多元醇除去而制造。濕法粉碎，能夠通過將有機化合物、鹽和多元醇進行混合并混勻該混合物而進行。本發(fā)明的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子，以通過不使用硬質(zhì)的固體助磨劑而進行濕法粉碎從而進行制造為佳，以通過不使用玻璃制、不銹鋼等的金屬制、氧化鋯和氧化鋁等的陶瓷制、或者硬質(zhì)聚苯乙烯等的高分子制的固體助磨劑而進行濕法粉碎從而進行制造為更佳，本發(fā)明的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子，以通過除了上述生理學上允許的鹽和粘度調(diào)節(jié)劑以外、不使用固體助磨劑而進行濕法粉碎，從而進行制造為最佳。作為本發(fā)明的制造方法中所使用的難水溶性醫(yī)療用有機化合物，使用熔點為8(TC以上的有機化合物，但是，以熔點為84。C以上的有機化合物為佳，以熔點為12(TC以上的有機化合物為更佳，進而以熔點為150t)以上的有機化合物為更佳，以熔點為20(TC以上的有機化合物為最佳。另外，在其他形態(tài)中，作為本發(fā)明的制造方法中使用的難水溶性醫(yī)療用有機化合物，以熔點為35(TC以下的有機化合物為佳。另外，作為本發(fā)明的制造方法中使用的難水溶性醫(yī)療用有機化合物，以晶體結(jié)構(gòu)緊密且硬的有機化合物為佳。這是因為，熔點高的有機化合物具有晶體結(jié)構(gòu)硬的趨勢，從而適合本發(fā)明的微粉碎化有機化合物粒子的制造方法。另外，在本發(fā)明的制造方法中，為了在多元醇中進行濕法粉碎，作為本發(fā)明的制造方法中使用的難水溶性醫(yī)療用有機化合物，以對于多元醇的溶解性低的有機化合物為佳。難水溶性醫(yī)療用有機化合物的相對于多元醇的溶解度，以0.001100(質(zhì)量/容量)％為佳，以0.001-50(質(zhì)量/容量)%為更佳，進而以0.001-10(質(zhì)量/容量)％為更佳。作為本發(fā)明的制造方法中所使用的難水溶性醫(yī)療用有機化合物，例如可以舉出能夠適合于退燒藥、止痛劑、消炎藥、治痛風藥、高尿酸血癥治療藥、安眠藥、鎮(zhèn)靜劑、抗焦慮劑、安定藥、抗憂郁劑、抗躁狂藥、精神剌激藥、抗癲癇藥、骨骼肌松弛藥、帕金森病治療藥、自主神經(jīng)系統(tǒng)作用藥、腦循環(huán)代謝改善劑、抗過敏藥、強心劑、抗心絞痛藥、P阻斷劑、鈣拮抗劑、抗心律不齊藥、抗利尿劑、利尿劑、降壓藥、末梢循環(huán)障礙治療藥、抗高血脂藥、升壓藥、呼吸促進劑、支氣管擴張藥、喘息用藥、慢性阻塞性肺疾治療藥、止咳藥、祛痰藥、消化性潰瘍治療藥、瀉藥、止瀉藥、抗糖尿病用藥、腎上腺皮質(zhì)類固醇制劑、性激素制劑、骨質(zhì)疏松癥藥、骨代謝改善藥、維生素制劑、造血藥、凝血藥、化療藥、抗生素、抗真菌劑、抗病毒藥、抗癌藥、免疫抑制劑、眼藥、耳鼻咽喉科用藥、口腔用藥、皮膚用藥、放射性藥物、診斷劑、生活用藥及中藥等的有機化合物。作為本發(fā)明的制造方法中所使用的難水溶性醫(yī)療用有機化合物，例如可以舉出硝苯地平(熔點172~175°C)、尼卡地平(熔點136~138°C)、尼莫地平(熔點123~126°C)、雙嘧達莫(熔點165~169°C)、丙吡胺(熔點約204。C)、鹽酸哌唑嗪(熔點約275。C(分解))、潑尼松龍(熔點約235°C(分解))、醋酸可的松(熔點約240。C(分解))、地塞米松(熔點約245。C(分解))、倍他米松(熔點約240°C(分解))、丙酸倍氯米松(熔點約208。C(分解))、丙酸氟替卡松(熔點約273t:(分解))、布地奈德(熔點約24(TC(分解))、氟輕松(熔點約266274。C(分解))、吲哚美辛(熔點155~162°C)、萘普生(熔點154158°C)、酮洛芬(熔點94~97°C)、7-(3,5-二甲氧基-4-羥基桂皮酰基氨基)-3-辛氧基-4-羥基-l-甲基-2(lH)-喹啉(以下，稱為"喹啉衍生物")(熔點186~187°C)、苯妥英(熔點約296°C(分解))、苯乙酰脲(熔點214~216°C)、乙苯妥英(熔點卯95°C)、撲米酮(熔點279284°C)、地西泮(熔點130~134°C)、硝西泮(熔點約227。C(分解))、氯硝西泮(熔點約240°C(分解))、洋地黃毒苷(熔點256~257°C(分解))、螺內(nèi)酯(熔點198~207°C)、氨苯蝶啶(熔點316°C)、氯噻酮(熔點217°C)、泊利噻嗪(熔點202.5°C)、芐噻嗪(熔點231.5°C)、灰黃霉素(熔點218~222°C)、萘啶酸(熔點225~231°C)、氯霉素(熔點149~153°C)、氯唑沙嗪(chlorzoxazine)(熔點188~192°C)、苯丙氨酯(熔點102~105.5°C)、美喹他嗪(熔點146~150°C)、雙苯酰硫胺(熔點140~144°C)、曲安奈德(熔點約290。C(分解))、氟康唑(熔點137~141°C)、咪康唑(熔點84~87°C)、利福平(熔點183~188°C(分解))、達卡巴嗪(熔點約204。C(分解))、絲裂霉素C(熔點30(TC以上)、比卡魯胺(熔點190~195°C)、紫杉醇(熔點220-223。C)、烏苯美司(熔點約234°C(分解))、富馬酸氯馬斯汀(熔點176~180°C(分解))、紅霉素(熔點133138°C)、兩性霉素B(熔點170。C)、頭孢克肟(熔點約240。C(分解))、柳氮磺吡啶(熔點240249。C)、司帕沙星(熔點266°C(分解))、替硝唑(熔點125~129°C)、阿糖腺苷(熔點248~254°C(分解))、阿昔洛韋(熔點300°C(分解))、米力農(nóng)(熔點約317°C(分解))、地高辛(熔點約230265。C(分解))、雙嘧達莫(熔點約165169°C)、吲哚洛爾(熔點169~173°C)、鹽酸普羅帕酮(熔點172~175°C)、氨力農(nóng)(熔點約297°C(分解))、氫氯噻嗪(熔點263~270°C(分解))、群多普利(熔點123~126°C)、坎地沙坦西酯(熔點163.6~164.1°C(分解))、烏拉地爾(熔點156~161°C)、利舍平(熔點264~265°C(分解))、甲基多巴(熔點295~298°C(分解))、去甲腎上腺素(熔點約191°C(分解))、辛伐他汀(熔點135~138°C)、氟甲睪酮(熔點270278。C)、司坦唑醇(熔點230242°C)、雌二醇(熔點175~180°C)、醋酸氯地孕酮(熔點211215。C)、氟骨三醇(熔點約143°C)、馬吲哚(熔點約177~184°C(分解))、檸檬酸西地那非(熔點約200~201。C)、米諾地爾(熔點248°C)、氟哌利多(熔點約145~149°C)、夸西泮(熔點148~151°C)、噴他佐辛(熔點154°C)、哌氰嗪(熔點113~118°C)、替米哌隆(熔點200-203°C)、舒必利(熔點175~182°C(分解))、阿莫沙平(熔點178182°C(分解))、馬來酸麥角乙脲(熔點約195。C(分解))、尼麥角林(熔點134~138°C(分解))、比哌立登(熔點112~115°C)、左旋多巴(熔點約275°C(分解))、氯苯甘油氨酯(熔點8891°C)、丹曲林鈉(熔點200。C以上(分解))、去甲腎上腺素(熔點約191°C(分解))、富馬酸福莫特羅(熔點約138°C(分解))、阿替洛爾(熔點153156°C)、利魯唑(熔點約118°C)、氟馬西尼(熔點198~202°C)、茶堿(熔點271275°C(分解))、甲氨蝶呤(熔點185~204°C(分解))、泛影酸(熔點291308°C(分解))、西洛他唑(熔點158~162°C)、腺嘌呤(熔點約360°C(分解))、甲苯磺丁脲(熔點126~132°C)、法莫替丁(熔點約164°C(分解))、熊去氧膽酸(熔點200~204°C)、舒林酸(熔點180~187°C)、吡諾克辛(熔點約245°C(分解))、氟尼縮松(熔點約243。C(分解))、達那唑(熔點223~227°C(分解))、他克莫司水合物(熔點約130~133°C)、P-胡蘿卜素(熔點176183°C)、普侖司特水合物(熔點231235°C(分解))、扎魯司特(熔點約200°C(分解))以及非諾貝特(熔點8083°C)等。這些有機化合物能夠使用通過現(xiàn)有方法制造的有機化合物。在本說明書中，所謂"生理學上允許"，是可以認為在生理學上不會特別地產(chǎn)生問題而能夠吸收的意思。某種物質(zhì)是否為生理學上允許的物質(zhì)，根據(jù)作為吸收對象的生物種類或吸收形態(tài)等而被適宜地決定。作為生理學上允許的溶劑，例如，可以舉出醫(yī)藥品或食品等的添加劑、或者作為溶劑等被認可的物質(zhì)等。本發(fā)明的制造方法中所使用的"生理學上允許的鹽"，只要是在生理學上不會特別地產(chǎn)生問題而能夠吸收的鹽，則并不特別地限定。作為生理學上允許的鹽，以相對于多元醇的溶解性低的鹽，相對于水的溶解性高的鹽，和/或吸濕性小、具有適合于有機化合物的微粉碎化的硬度的鹽為佳。作為本發(fā)明的制造方法中所使用的生理學上允許的鹽，以具備這些性質(zhì)的兩種以上的鹽為更佳。生理學上允許的鹽的相對于多元醇的溶解度，以10(質(zhì)量/容量)％以下為佳。另外，在使粉碎后的除去簡便的情況下，作為生理學上允許的鹽，以相對于水的溶解性高的鹽為佳。作為本發(fā)明的制造方法中所使用的"生理學上允許的鹽"，例如，可以舉出氯化鈉、氯化鉀、氯化銨、硫酸鈉、硫酸鎂、硫酸鉀、硫酸鈣、蘋果酸鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉、檸檬酸二氫鈉、檸檬酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉、以及磷酸氫二鉀等?？梢耘e出氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、硫酸鈣、檸檬酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀等，并以氯化鈉為佳。本發(fā)明的制造方法中所使用的"生理學上允許的鹽"，以在與難水溶性醫(yī)療用有機化合物混合前，進行粉碎等而預(yù)先調(diào)整粒子徑為佳。另外，根據(jù)需要，為了防止由含水成分引起的粒子連通和粒子成長，例如也可以在30-200。C的溫度下進行真空干燥而降低水分含有量。在預(yù)先調(diào)整生理學上允許的鹽的粒子徑的情況下，作為粒子的體積平均直徑，例如也可以為5~300,、10200pm，但是以0.01~300,為佳，以O(shè).卜IOO,為更佳，進而以0.550pm為更佳，以l5pm為最佳。另外，該鹽的使用量，以相對于難水溶性醫(yī)療用有機化合物為1~100倍質(zhì)量為佳，以5~30倍質(zhì)量為更佳，進而以1020倍為更佳。進而，該鹽可以使用一種鹽，也可以將兩種以上的鹽混合使用。本發(fā)明的制造方法中所使用的"生理學上允許的多元醇"，只要是在生理學上不會特別地產(chǎn)生問題而能夠吸收的鹽，則并不特別地限定。作為生理學上允許的多元醇，以相對于鹽的溶解性低的多元醇、相對于水的溶解性高的多元醇、凝固點低的多元醇、和/或引火點高的多元醇為佳。另外，在簡便地進行粉碎后的除去的情況下，生理學上允許的多元醇，以相對于水的溶解性高為佳。作為本發(fā)明的制造方法中所使用的"生理學上允許的多元醇"，例如，可以舉出丙三醇、丙二醇、聚乙二醇、二縮丙(撐)二醇以及二甘醇等，并以丙二醇或丙三醇為佳。本發(fā)明的制造方法中所使用的多元醇，以粘度高的多元醇為佳。作為這樣的多元醇在2(TC下的粘度，例如為40mPas以上，以50mPas以上為佳，以80mPas以上為更佳。作為本發(fā)明的制造方法中所使用的多元醇在2(TC下的粘度，上限并沒有特別地限定，但是，例如可以從40mPa.s以上5000mPas以下的范圍選擇，以50mPa's以上3000mPa's以下為佳，以80mPas以上2000mPas以下為更佳。本發(fā)明的制造方法中的生理學上允許的多元醇的使用量，以相對于作為微粉碎化對象的有機化合物為1100倍質(zhì)量為佳，以2~10倍質(zhì)量為更佳。另外，使用的多元醇的種類，可以考慮作為微粉碎化對象的有機化合物的溶解性而適宜地決定。進而，該多元醇可以使用一種多元醇，也可以將兩種以上的多元醇混合使用。在本發(fā)明的制造方法中，難水溶性醫(yī)療用有機化合物、多元醇及鹽的混合物，以粘度高為佳。作為提高混合物的粘度的方法，以使用在多元醇中添加了粘度調(diào)節(jié)劑的混合物的方法為佳，能夠有效地提高粉碎效率。作為在多元醇中添加的粘度調(diào)節(jié)劑，以在生理學上允許的化合物、且具有溶解或懸浮于多元醇而提高粘度的效果的物質(zhì)為佳，在簡便地進行粉碎后的除去的情況下，以相對于水的溶解性高為佳，例如，可以舉出檸檬酸、DL-蘋果酸、D-山梨糖醇、D-甘露糖醇、麥芽糖醇、麥芽糖、酒石酸、葡萄糖、赤蘚醇、木糖醇、D-木糖、海藻糖、果糖、乳酸、乳糖、甘氨酸、尿素、馬來酸以及丙二酸，并以檸檬酸為佳。作為這樣的添加了粘度調(diào)節(jié)劑的多元醇在2(TC下的粘度，以1000mPa.s以上為佳，以2000mPa's以上為更佳，進而以5000mPa's以上為更佳，以10000mPa's以上為最佳。作為本發(fā)明的添加了粘度調(diào)節(jié)劑的多元醇在2(TC下的粘度，上限并未特別地限定，但是，例如可以從1000mPa's以上5000000mPa.s以下的范圍內(nèi)選擇，以1000mPas以上1000000mPas以下為佳，以2000mPas以上500000mPas以下為更佳，進而以5000mPas以上300000mPa.s以下為更佳，以10000mPas以上100000mPas以下為最佳。在本發(fā)明的制造方法中，為了將難水溶性醫(yī)療用有機化合物進行濕法粉碎而使用的粉碎裝置，只要是具有通過機械手段，能夠?qū)㈦y水溶性醫(yī)療用有機化合物、鹽、多元醇和/或粘度調(diào)節(jié)劑混勻、分散的能力的裝置，便可以無特別限制地加以使用。作為該粉碎裝置，例如存在捏和機、雙輥壓機、三輥壓機、輪碾機、真空吸塵自動研磨機、螺旋槳式混合分散機等的通常使用的粉碎裝置。粉碎溫度，可以考慮被微粉碎化的難水溶性醫(yī)療用有機化合物、或31粉碎裝置等而適宜地決定。作為粉碎溫度沒有特別的限制，但是，以一5050。C為佳，以一2030。C為更佳，以一10~25°C為最佳。另外，粉碎時間，可以考慮被微粉碎化的有機化合物、或粉碎裝置等而適宜地決定。粉碎時間例如可以為1~50小時左右，以330小時為佳，以520小時為更佳，以618小時為最佳。在難水溶性醫(yī)療用有機化合物的粉碎結(jié)束后，通過將粉碎所使用的鹽和多元醇除去，而能夠得到目標的微粉碎化難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子。具體地說，在溶劑中，利用均化器等使難水溶性醫(yī)療用有機化合物、鹽、多元醇和/或粘度調(diào)節(jié)劑的混合物均勻后，通過過濾和水洗，將鹽、多元醇和/或粘度調(diào)節(jié)劑除去。使該混合物均勻時使用的溶劑，只要是多元醇、鹽及粘度調(diào)節(jié)劑易溶解、且被微粉碎的難水溶性醫(yī)療用有機化合物不易溶解的溶劑，且是生理學上允許的溶劑，則并不特別地限定。該溶劑以水為佳，但是也可以使用水以外的溶劑。作為該水以外的溶劑，例如存在乙酸、甲醇、乙醇等的有機溶劑和水的混合液體。另外，過濾方法并未特別地限定，可以利用通常為了過濾有機化合物的含有物而使用的周知的方法進行。作為該過濾方法，例如存在減壓過濾法、加壓過濾法、超濾膜法等。微粉碎化粒子通常具有高的表面能，因此容易凝集。因此，也可以在除去鹽等之后添加用于防止二次凝集的添加劑。作為該二次凝集防止劑，例如有乙醇、丙三醇、丙二醇、檸檬酸鈉、精制大豆卵磷脂、磷脂、D-山梨糖醇、乳糖、木糖醇、阿拉伯樹膠、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯乙二醇(polyoxyethyleneglycol)、聚氧乙烯脂肪酸山梨糖醇酐酯(polyoxyethylenesorbitanfattyacidesters)、烷基硫酸鹽、烷基苯磺酸鹽、磺基琥珀酸酯鹽、聚氧乙烯聚氧丙二醇(polyoxyethylenepolyoxypropyleneglycol)、聚乙烯基卩比唂烷酮、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基聚合物(carboxymethylpolymer)、N-?；劝彼猁}、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、酪蛋白鈉、L-纈氨酸、L-亮氨酸、L-異亮氨酸、苯扎氯銨、芐索氯銨等。該二次凝集防止劑可以使用一種，也可以將兩種以上的二次凝集防止劑混合使用。在將鹽和多元醇除去之后，通過進行干燥處理，可以從得到的微粉碎化難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子中，將用于鹽等的除去的溶劑除去。該干燥方法并未特別地限定，可以利用通常為了干燥有機化合物而使用的方法進行。作為該干燥方法，例如存在真空干燥法、冷凍干燥法、32噴霧干燥法、冷凍噴霧干燥法等。該干燥時的干燥溫度或干燥時間等并未特別地限制，但是，為了保持醫(yī)療用有機化合物粒子的化學穩(wěn)定性和防止粒子的二次凝集，該干燥以在低溫下進行為佳，以利用冷凍干燥法、噴霧干燥法、冷凍噴霧干燥法進行為佳。作為通過本發(fā)明的制造方法得到的微粉碎化難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子的平均粒子直徑的范圍，通常為600nm以下的范圍，依靠所使用的有機化合物的種類或制造條件等，例如，可以舉出10~500nm、20~300nm、20~200nm。作為通過本發(fā)明的制造方法得到的微粉碎化難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子的平均粒子直徑的范圍，以500nm以下為佳，以450nm以下為更佳，進而以300nm以下為更佳，更進一步以200nm以下為佳，進而更以100nm以下為更佳，以80nm以下為最佳。另外，在其他的形態(tài)中，作為通過本發(fā)明的制造方法得到的微粉碎化難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子的平均粒子直徑的范圍，以10nm以上為佳，以20nm以上為更佳，進而以30nm以上為更佳，更進一步以40nm以上為佳，以50nm以上為最佳。另外，作為通過本發(fā)明的制造方法得到的微粉碎化難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子的平均粒子直徑的范圍，并未特別地限定，例如可以從10nm以上600nm以下的范圍內(nèi)選擇，以10nm以上500nm以下為佳，以10nm以上450nm以下為更佳，進而以10nm以上300nm以下為更佳，更進一步以20nm以上200nm以下為佳，進而更以30nm以上100nm以下為更佳，以50nm以上80nm以下為最佳。另外，粒子的平均粒子直徑，通過顯微鏡法、篩分法、庫爾特計數(shù)法(Coultercountermethod)、沉降法、透氣法、吸氣法等的常用的粒子大小測定法也能夠進行測定，但是，本發(fā)明中的平均粒子直徑，指的是通過吸氣法測定的平均粒子直徑。該方法是，在使大小已知的分子或離子吸附于粒子的表面的情況下，由于粒子是根據(jù)其比表面積而吸附，因此使用吸附等溫方程式或等溫線求出比表面積，進而算出平均粒子直徑的方法，因為作為測定微粉碎粒子的平均粒子直徑的方法是出色的。本發(fā)明的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子，制劑特性上也出色，能夠作為各種劑型的醫(yī)藥品而使用。例如，在作為吸入劑使用的情況下，使將粉碎后的鹽和多元醇除去而得到的微粉碎化難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子的含溶劑固體物質(zhì)(以后，稱為"濕濾餅(wetcake)")懸浮于水中，通過冷凍噴霧干燥法，而能夠作為l-3(^m左右的多孔粒子進行調(diào)整。為了改善粒子的分散性，也可以在該水中添加少量的表面活性劑。另外，同樣地為了改善分散性，也可以添加少量的乙醇之類的揮發(fā)性的添加劑。在添加了揮發(fā)性的添加劑的情況下，由于在干燥時乙醇的蒸餾除去成為可能，因此相對于添加表面活性劑的情況能夠改善刺激性。這樣得到的130pm左右的球形或不定形的多孔粒子，由于是多孔且比重輕、并且流動性也良好，因此作為吸入劑具有出色的特性。在將本發(fā)明的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子使用于注射劑、滴眼劑、軟膏劑、經(jīng)皮吸收劑等的情況下，可以在濕濾餅中添加二次凝集防止劑并調(diào)制水分散體而使用。作為該二次凝集防止劑，例如存在周知的表面活性劑等。具體地說，可以使用除去鹽或多元醇后能夠添加的二次凝集防止劑中所舉出的化合物。作為二次凝集防止劑，使用了丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物等的高分子的水分散體，可以作為DDS劑(固化劑:二氨基二苯基砜)而使用。另外，在水分散體調(diào)制時，也可以使用通常使用的裝置等。作為該裝置，例如可以舉出均化器、均質(zhì)混和機、超聲波分散機、高壓均化器等。該水分散體，也可以通過噴霧干燥、冷凍干燥或冷凍噴霧干燥等粉末化。這樣調(diào)制的粉體相對于水的再分散性出色，因此作為用時調(diào)制用的注射劑和滴眼劑、口服劑具有出色的特性。另外，也可以使本發(fā)明的微粉碎化難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子分散于油狀物質(zhì)中，而使用于軟膏劑、膠囊、經(jīng)皮吸收劑等。該油狀物質(zhì)只要是通常制劑化中所使用的物質(zhì)，就并不特別地限定。作為該油狀物質(zhì)，例如，可以舉出液體石蠟、凡士林、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、植物油等。該油狀物質(zhì)可以使用一種，也可以將兩種以上的油狀物質(zhì)混合使用。另外，在調(diào)制油狀物質(zhì)分散體時，也可以使用通常使用的裝置等。作為該裝置，例如有均化器、均質(zhì)混和機、超聲波分散機、高壓均化器、雙輥壓機、三輥壓機、螺旋槳式混合分散機等。以下，利用實施例對本發(fā)明進一步詳細地進行說明，但是，本發(fā)明并不限于以下的實施例。另外，平均粒徑的測定，全部使用BET式比表面積測定裝置(MacsorbMH-1201型、Mountech.CO.,LTD制)進行。1.利用本發(fā)明的方法的各種醫(yī)療用有機化合物的粉碎作為醫(yī)療用有機化合物，使用吲哚美辛、硝苯地平、醋酸可的松、P-胡蘿卜素、非諾貝特、丙酸倍氯米松、喹啉衍生物[7-(3，5-二甲氧基-4-羥基桂皮?；被?-3-辛氧基-4-羥基-1-甲基-2(1H)-喹啉]、咪康唑、酮洛芬、丙酸氟替卡松、普侖司特水合物、地塞米松、以及扎魯實施例1在0.2L捏和機(分解型捏和機，YOSHIDASEISAKUSHOCO.,LTD制)中，裝入平均粒子直徑為3960nm的吲哚美辛(熔點155~162°C)9.3g、粉碎的氯化鈉(平均粒子直徑為5pm)140.7g并均勻地混合后，緩慢地注入丙三醇35.5g，并將內(nèi)容物保持為捏合粉狀，在5。C下進行粉碎15小時。然后，將內(nèi)容物倒入1L的0.1mol/L的醋酸水溶液中，并利用均化器均勻地分散后，進行過濾、水洗，將得到的濕濾餅在4(TC的減壓狀態(tài)下進行干燥，得到平均粒子直徑為120nm的吲哚美辛8.7g。(比較例l)使用噴射式粉碎機(50-AS型、HosokawaAlpineAG制)，在供給大氣壓力為0.5MPa、粉碎大氣壓力為0.3MPa下，進行吲哚美辛的粉碎。得到的吲哚美辛的平均粒子直徑為1060nm。實施例2在0.2L捏和機中，裝入平均粒子直徑為4310nm的硝苯地平(熔點172~175°C)13.6g、粉碎的氯化鈉(平均粒子直徑為5nm)136.4g并均勻地混合后，緩慢地注入丙三醇28g，并將內(nèi)容物保持為捏合粉狀，在10。C下進行粉碎8小時。然后，將內(nèi)容物倒入1L的O.lmol/L的醋酸水溶液中，并利用均化器均勻地分散后，進行過濾、水洗，將得到的濕濾餅在50。C的減壓狀態(tài)下進行干燥，得到平均粒子直徑為260nm的硝苯地平9.8g。(比較例2)與比較例1同樣地進行硝苯地平的粉碎。得到的硝苯地平的平均粒子直徑為910nm。實施例3在0.2L捏和機中，裝入平均粒子直徑為1060nm的醋酸可的松(熔點約240。C)9.0g、粉碎的氯化鈉(平均粒子直徑為5pm)141g并均勻地混合后，緩慢地注入丙三醇38g，并將內(nèi)容物保持為捏合粉狀，在10。C下進行粉碎18小時。然后，將內(nèi)容物倒入1L的0.1mol/L的醋酸水溶液中，并利用均化器均勻地分散后，進行過濾、水洗，將得到的濕濾餅在5(TC的減壓狀態(tài)下進行干燥，得到平均粒子直徑為260nm的醋酸可的松7.4g。實施例4在0.2L捏和機中，裝入平均粒子直徑為1720nm的P-胡蘿卜素(熔點176~183°C)9.0g、粉碎的氯化鈉(平均粒子直徑為5nm)141g并35均勻地混合后，緩慢地注入丙三醇42g，并將內(nèi)容物保持為捏合粉狀，在一4t下進行粉碎6小時。然后，將內(nèi)容物倒入1L的蒸餾水中，并利用均化器均勻地分散后，進行過濾、水洗，將得到的濕濾餅在5(TC的減壓狀態(tài)下進行干燥，得到平均粒子直徑為200nm的P-胡蘿卜素7.5g。(比較例3)與比較例1同樣地進行P-胡蘿卜素的粉碎。得到的P-胡蘿卜素的平均粒子直徑為570nm。實施例5在水冷式真空吸塵自動研磨機中，裝入平均粒子直徑為6640nm的非諾貝特(熔點80~83°C)O.lg、粉碎的氯化鈉(平均粒子直徑為5pm)2.2g并均勻地混合后，緩慢地滴入添加了50重量％的檸檬酸的丙三醇粘稠液(粘度20°C、70000mPa's)0.56g，并將內(nèi)容物保持為捏合粉狀，在20"C下旋轉(zhuǎn)混揉IOO次并進行粉碎。然后，將內(nèi)容物倒入50mL的O.lmol/L的醋酸水溶液中，并使用超聲波裝置(UT-105、夏普模具工業(yè)控制系統(tǒng)有限公司制)均勻地分散后，進行過濾、水洗，通過超聲波裝置將得到的濕濾餅再次分散后，進行冷凍干燥，得到平均粒子直徑為423nm的非諾貝特0.075g。(比較例4)與比較例1同樣地進行非諾貝特的粉碎。得到的非諾貝特的平均粒子直徑為1377nm。實施例6在0.2L的捏和機中，裝入平均粒子直徑為1820nm的丙酸倍氯米松(熔點約208。C)8.0g、粉碎的氯化鈉(平均粒子直徑為5pm)134g并均勻地混合后，緩慢地注入丙三醇30g并將內(nèi)容物保持為捏合粉狀，在l(TC下進行粉碎8小時。然后，將內(nèi)容物倒入500mL的O.lmol/L的醋酸水溶液中，并利用均化器均勻地分散后，進行過濾、水洗，將得到的濕濾餅在50。C的減壓狀態(tài)下進行干燥，得到平均粒子直徑為280nm的丙酸倍氯米松7.1g。(比較例5)與比較例1同樣地進行丙酸倍氯米松的粉碎。得到的丙酸倍氯米松的平均粒子直徑為730nm。實施例7在0.2L捏和機中，裝入平均粒子直徑為1280nm的喹啉衍生物[7-(3，5-二甲氧基-4-羥基桂皮酰基氨基)-3-辛氧基-4-羥基-l-甲基-2(lH)-喹啉](熔點186187。C)13.6g、粉碎的檸檬酸鈉136.4g，并均勻地混合后，緩慢地注入丙二醇28g并將內(nèi)容物保持為捏合粉狀，在氬氣氛圍中以5。C進行粉碎15.5小時。然后，將內(nèi)容物倒入1L的0.1mol/L的醋酸水溶液中，并利用均化器均勻地分散后，進行過濾、水洗，將得到的濕濾餅在4(TC的減壓狀態(tài)下進行干燥，得到平均粒子直徑為130nm的喹啉衍生物11.8g。實施例8在0.2L捏和機中，裝入平均粒子直徑為1280nm的喹啉衍生物[7-(3，5-二甲氧基-4-羥基桂皮?；被?-3-辛氧基-4-羥基-l-甲基-2(lH)-喹啉]13.6g、粉碎的氯化鈉(平均粒子直徑為5nm)136.4g,并均勻地混合后，緩慢地注入二甘醇28g并將內(nèi)容物保持為捏合粉狀，在氬氣氛圍中以5"C進行粉碎5小時。然后，將內(nèi)容物倒入1L的0.1mol/L的醋酸水溶液中，并利用均化器均勻地分散后，進行過濾、水洗，將得到的濕濾餅在40。C的減壓狀態(tài)下進行干燥，得到平均粒子直徑為85nm的喹啉衍生物11.8g。(比較例6)與比較例1同樣地進行喹啉衍生物[7-(3，5-二甲氧基-4-羥基桂皮?；被?-3-辛氧基-4-羥基-1-甲基-2(1H)-喹啉]的粉碎。得到的喹啉衍生物的平均粒子直徑為620nm。(比較例7)按照專利文獻8記載的方法，進行喹啉衍生物[7-(3，5-二甲氧基-4-羥基桂皮酰基氨基)-3-辛氧基-4-羥基-l-甲基-2(lH)-喹啉]的微粉碎化。在振動粉碎機(TI-IOO、平工制作所制；100mL氧化鋁容器、粉碎棒；直徑35mmX49mm圓柱型氧化鋁制)中，裝入平均粒子直徑為1280nm的喹啉衍生物lg、D-甘露糖醇9g，并均勻地混合后，進行粉碎60分鐘。然后，將內(nèi)容物倒入溶解了9g氯化鈉的100mL的0.1mol/L的醋酸水溶液中，并利用均化器均勻地分散后，進行過濾、水洗，將得到的濕濾餅在40。C的減壓狀態(tài)下進行干燥，得到平均粒子直徑為128nm的喹啉衍生物0.8g。另外，D-甘露糖醇是，在專利文獻8記載的方法中被記載為能夠最好地將難溶性化合物微粉碎化的糖醇。實施例9在0.2L捏和機中，裝入平均粒子直徑為10900nm的咪康唑(熔點84~87°C)10.0g、粉碎的氯化鈉(平均粒子直徑為5pm)100.0g,并均勻地混合后，緩慢地注入丙三醇21.0g并將內(nèi)容物保持為捏合粉狀，在3720"C下進行粉碎18小時。然后，將內(nèi)容物利用液態(tài)氮進行驟冷，并倒入冷卻至5。C的1L的蒸餾水中，使用超聲波裝置(UT-105、夏普模具工業(yè)控制系統(tǒng)有限公司制)均勻地分散后，進行過濾、使用5"C的蒸餾水的水洗，通過超聲波裝置將得到的濕濾餅再次分散后，進行冷凍干燥，得到平均粒子直徑為295nm的咪康唑6.7g。(比較例8)與比較例1同樣地進行咪康唑的粉碎。得到的咪康唑的平均粒子直徑為651nm。實施例10在0.2L捏和機中，裝入平均粒子直徑為3010nm的酮洛芬(熔點94~97°C)6.8g、粉碎的氯化鈉(平均粒子直徑為5pm)105.6g，并均勻地混合后，緩慢地注入丙三醇25.3g并將內(nèi)容物保持為捏合粉狀，在20"C下進行粉碎18小時。然后，將內(nèi)容利用液態(tài)氮進行驟冷，并倒入冷卻至5。C的1L的蒸餾水中，使用超聲波裝置(UT-105、夏普模具工業(yè)控制系統(tǒng)有限公司制)均勻地分散后，進行過濾、使用5"C的蒸餾水的水洗，通過超聲波裝置將得到的濕濾餅再次分散后，進行冷凍干燥，得到平均粒子直徑為285nm的酮洛芬4.8g。(比較例9)與比較例1同樣地進行酮洛芬的粉碎。得到的酮洛芬的平均粒子直徑為1136nm。實施例ll,在0.2L捏和機中，裝入平均粒子直徑為7850nm的丙酸氟替卡松(熔點約273"(分解))8.86g、粉碎的氯化鈉(平均粒子直徑為5pm)141.6g，并均勻地混合后，緩慢地注入丙三醇28.7g并將內(nèi)容物保持為捏合粉狀，在l(TC下進行粉碎12小時。然后，將內(nèi)容物倒入1000mL的O.lmol/L的醋酸水溶液中，并利用均化器均勻地分散后，進行過濾、水洗，將得到的濕濾餅在20。C的減壓狀態(tài)下進行干燥，得到平均粒子直徑為185nm的丙酸氟替卡松8.0g。(比較例10)與比較例1同樣地進行丙酸氟替卡松的粉碎。得到的丙酸氟替卡松的平均粒子直徑為438nm。實施例12裝入平均粒子直徑為1088nm的普侖司特水合物(熔點約231-235。C(分解))8g、粉碎的氯化鈉(平均粒子直徑為5pm)155g，并均勻地混合后，緩慢地注入丙三醇39.5g并將內(nèi)容物保持為捏合粉狀，在20"C下進行粉碎8小時。然后，將內(nèi)容物倒入1000mL的蒸餾水中，并使用超聲波裝置(UT-105、夏普模具工業(yè)控制系統(tǒng)有限公司制)均勻地分散后，進行過濾、水洗，將得到的濕濾餅在2(TC的減壓狀態(tài)下進行干燥，得到平均粒子直徑為78nm的普侖司特水合物7.1g。(比較例11)與比較例1同樣地進行普侖司特水合物的粉碎。得到的普侖司特水合物的平均粒子直徑為577nm。實施例13裝入平均粒子直徑為1249nm的地塞米松(熔點約245。C(分解))8g、粉碎的氯化鈉(平均粒子直徑為5pm)128g，并均勻地混合后，緩慢地注入丙三醇31.2g并將內(nèi)容物保持為捏合粉狀，在20。C下進行粉碎8小時。然后，將內(nèi)容物倒入1000mL的O.lmol/L的醋酸水溶液中，并使用超聲波裝置(UT-105、夏普模具工業(yè)控制系統(tǒng)有限公司制)均勻地分散后，進行過濾、水洗，將得到的濕濾餅在2(TC的減壓狀態(tài)下進行干燥，得到平均粒子直徑為168nm的地塞米松6.5g。(比較例12)與比較例1同樣地進行地塞米松的粉碎。得到的地塞米松的平均粒子直徑為727nm。實施例14裝入平均粒子直徑為5347nm的扎魯司特(熔點約20(TC(分解))8g、粉碎的氯化鈉(平均粒子直徑為5pm)128g，并均勻地混合后，緩慢地注入丙三醇40g并將內(nèi)容物保持為捏合粉狀，在20。C下進行粉碎8小時。然后，將內(nèi)容物倒入1000mL的O.lmol/L的醋酸水溶液中，并使用超聲波裝置(UT-105、夏普模具工業(yè)控制系統(tǒng)有限公司制)均勻地分散后，進行過濾、水洗，將得到的濕濾餅在20。C的減壓狀態(tài)下進行干燥，得到平均粒子直徑為149nm的扎魯司特7.2g。(比較例13)與比較例1同樣地進行扎魯司特的粉碎。得到的扎魯司特的平均粒子直徑為558nm。將實施例114與比較例1~13進行比較的話明確可知，通過本發(fā)明的微粉碎化有機化合物粒子的制造方法，能夠得到與現(xiàn)有方法相比平均粒子直徑明顯變小的微粉碎化有機化合物粒子。2.使用真空吸塵自動研磨機的摩擦破碎實施例15在水冷式真空吸塵自動研磨機中，裝入平均粒子直徑為3010nm的酮洛芬(熔點9497°C)O.lg、粉碎的氯化鈉(平均粒子直徑為5pm)1.6g，并均勻地混合后，緩慢地滴入丙三醇0.45g并將內(nèi)容物保持為捏合粉狀，在2(TC下旋轉(zhuǎn)混揉IOO次并進行粉碎。然后，將內(nèi)容物利用液態(tài)氮進行驟冷，并將內(nèi)容倒入冷卻至5t:的蒸餾水中，使用超聲波裝置(UT-105、夏普模具工業(yè)控制系統(tǒng)有限公司制)均勻地分散后，進行過濾、水洗(5。C的蒸餾水)，通過超聲波裝置將得到的濕濾餅再次分散后，進行冷凍干燥，得到平均粒子直徑為289nm的酮洛芬0.07g。實施例16在水冷式真空吸塵自動研磨機中，裝入平均粒子直徑為1088nm的普侖司特水合物(熔點約231235'C(分解))O.lg、粉碎的氯化鈉(平均粒子直徑為5pm)1.6g，并均勻地混合后，緩慢地滴入丙三醇0.55g并將內(nèi)容物保持為捏合粉狀，在20。C下旋轉(zhuǎn)混揉IOO次并進行粉碎。然后，將內(nèi)容物倒入50mL的蒸鎦水中，并使用超聲波裝置(UT-105、夏普模具工業(yè)控制系統(tǒng)有限公司制)均勻地分散后，進行過濾、水洗，將得到的濕濾餅在20"C的減壓狀態(tài)下進行干燥，得到平均粒子直徑為73nm的普侖司特水合物0.07g。將實施例10和15、實施例12和15進行比較的話明確可知，在摩擦破碎裝置為水冷式真空吸塵自動研磨機和捏和機時所得到的平均粒子直徑幾乎不存在差別。因此，意味著采用本發(fā)明的方法的話，即使在使用不同方式的微粒子化裝置的情況下，也能夠進行醫(yī)療用有機化合物的微粉碎化。3.多元醇的粘度和粘度調(diào)節(jié)劑的添加對粉碎效率的影響為了調(diào)查在醫(yī)療用有機化合物的微粉碎化過程中，多元醇的粘度或粘度調(diào)節(jié)劑帶來的影響，進行以下的實驗。實施例17在水冷式真空吸塵自動研磨機中，裝入平均粒子直徑為7850nm的丙酸氟替卡松(熔點約273。C(分解))O.lg、粉碎的氯化鈉(平均直徑為2nm)1.6g，并均勻地混合后，緩慢地滴入丙三醇(粘度20°C、1500mPa.s)0.62g，并將內(nèi)容物保持為捏合粉狀，在20。C下旋轉(zhuǎn)混揉100次并進行粉碎。然后，將內(nèi)容物倒入50mL的O.lmol/L的醋酸水溶液中，并使用超聲波裝置(UT-105、夏普模具工業(yè)控制系統(tǒng)有限公司制)均勻地分散后，進行過濾、水洗，將得到的濕濾餅在2(TC的減壓狀態(tài)下進行40干燥，得到平均粒子直徑為114nm的丙酸氟替卡松0.075g。實施例18在水冷式真空吸塵自動研磨機中，裝入平均粒子直徑為7850nm的丙酸氟替卡松(熔點約273。C(分解))O.lg、粉碎的氯化鈉(平均直徑為2pm)1.6g，并均勻地混合后，緩慢地滴入丙三醇(粘度10°C、4300mPa's)0.62g并將內(nèi)容物保持為捏合粉狀，在10。C下旋轉(zhuǎn)混揉100次并進行粉碎。然后，將內(nèi)容物倒入50mL的O.lmol/L的醋酸水溶液中，并使用超聲波裝置(UT-105、夏普模具工業(yè)控制系統(tǒng)有限公司制)均勻地分散后，進行過濾、水洗，將得到的濕濾餅在2(TC的減壓狀態(tài)下進行干燥，得到平均粒子直徑為108nm的丙酸氟替卡松0.077g。實施例19在水冷式真空吸塵自動研磨機中，裝入平均粒子直徑為7850nm的丙酸氟替卡松(熔點約273"C(分解))O.lg、粉碎的氯化鈉(平均直徑為2nm)1.6g，并均勻地混合后，緩慢地滴入添加了30重量％的檸檬酸的丙三醇粘稠液(粘度20°C、13000mPa.s)0.48g，并將內(nèi)容物保持為捏合粉狀，在2(TC下旋轉(zhuǎn)混揉IOO次并進行粉碎。然后，將內(nèi)容物倒入50mL的O.lmol/L的醋酸水溶液中，并使用超聲波裝置(UT-105、夏普模具工業(yè)控制系統(tǒng)有限公司制)均勻地分散后，進行過濾、水洗，將得到的濕濾餅在2(TC的減壓狀態(tài)下進行干燥，得到平均粒子直徑為103nm的丙酸氟替卡松0.076g。實施例20在水冷式真空吸塵自動研磨機中，裝入平均粒子直徑為7850nm的丙酸氟替卡松(熔點約273。C(分解))O.lg、粉碎的氯化鈉(平均直徑為2pm)1.6g，并均勻地混合后，緩慢地滴入添加了30重量％的檸檬酸的丙三醇粘稠液(粘度10°C、30000mPa's)0.40g，并將內(nèi)容物保持為捏合粉狀，在l(TC下旋轉(zhuǎn)混揉IOO次并進行粉碎。然后，將內(nèi)容物倒入50mL的O.lmol/L的醋酸水溶液中，并使用超聲波裝置(UT-105、夏普模具工業(yè)控制系統(tǒng)有限公司制)均勻地分散后，進行過濾、水洗，將得到的濕濾餅在20。C的減壓狀態(tài)下進行千燥，得到平均粒子直徑為94nm的丙酸氟替卡松0.075g。實施例21在水冷式真空吸塵自動研磨機中，裝入平均粒子直徑為78S0nm的丙酸氟替卡松(熔點約273。C(分解))O.lg、粉碎的氯化鈉(平均直徑為2pm)1.6g并均勻地混合后，緩慢地滴入添加了50重量％的檸檬酸的丙三醇粘稠液(粘度20°C、70000mPa's)0.61g,并將內(nèi)容物保持為捏合粉狀，在2(TC下旋轉(zhuǎn)混揉IOO次并進行粉碎。然后，將內(nèi)容物倒入50mL的O.lmol/L的醋酸水溶液中，并使用超聲波裝置(UT-105、夏普模具工業(yè)控制系統(tǒng)有限公司制)均勻地分散后，進行過濾、水洗，將得到的濕濾餅在20t的減壓狀態(tài)下進行干燥，得到平均粒子直徑為92nm的丙酸氟替卡松0.078g。實施例22在水冷式真空吸塵自動研磨機中，裝入平均粒子直徑為7850nm的丙酸氟替卡松(熔點約273"C(分解))O.lg、粉碎的氯化鈉(平均直徑為2|im)1.6g并均勻地混合后，緩慢地滴入添加了50重量％的檸檬酸的丙三醇粘稠液(粘度10°C、180000mPa's)0.61g，并將內(nèi)容物保持為捏合粉狀，在l(TC下旋轉(zhuǎn)混揉IOO次并進行粉碎。然后，將內(nèi)容物倒入50mL的O.lmol/L的醋酸水溶液中，并使用超聲波裝置(UT-105、夏普模具工業(yè)控制系統(tǒng)有限公司制)均勻地分散后，進行過濾、水洗，將得到的濕濾餅在20。C的減壓狀態(tài)下進行干燥，得到平均粒子直徑為70nm的丙酸氟替卡松0.072g。實施例23在水冷式真空吸塵自動研磨機中，裝入平均粒子直徑為7850nm的丙酸氟替卡松(熔點約273"C(分解))O.lg、粉碎的氯化鈉(平均直徑為5pm)1.6g并均勻地混合后，緩慢地滴入添加了33重量％的檸檬酸的聚乙二醇400粘稠液(粘度20°C、15000mPa's)0.38g，并將內(nèi)容物保持為捏合粉狀，在2(TC下旋轉(zhuǎn)混揉IOO次并進行粉碎。然后，將內(nèi)容物倒入50mL的O.lmol/L的醋酸水溶液中，并使用超聲波裝置(UT-105、夏普模具工業(yè)控制系統(tǒng)有限公司制)均勻地分散后，進行過濾、水洗，將得到的濕濾餅在2(TC的減壓狀態(tài)下進行干燥，得到平均粒子直徑為109nm的丙酸氟替卡松0.072g。從實施例17~23的結(jié)果明顯可知，通過利用溫度調(diào)節(jié)和粘度調(diào)節(jié)劑的添加提高多元醇的粘度，從而得到的平均粒子直徑變小。4.使用熔點低的有機化合物的粉碎為了確認本發(fā)明的方法適合于熔點高的化合物，使用熔點為75~77。C的布洛芬，進行利用本發(fā)明的方法的微粒子化。(比較例14)在0.2L捏和機中，裝入平均粒子直徑為18050nm的布洛芬(熔點75~77°C)7.7g、粉碎的氯化鈉143g并均勻地混合后，緩慢地注入丙三醇30g并將內(nèi)容物保持為捏合粉狀，在—l(TC下進行粉碎8小時。然后，將內(nèi)容物倒入500mL的O.lmol/L的醋酸水溶液中，并利用均化器均勻地分散后，進行過濾、水洗，將得到的濕濾餅在4(TC的減壓狀態(tài)下進行干燥，得到平均粒子直徑為1900nm的布洛芬6.3g。將實施例1~14和比較例14進行比較的話明顯可知，本發(fā)明的制造方法，在將熔點為8(TC以上的有機化合物進行微粒子化的情況下，能夠得到平均粒子直徑更小的微粉碎化有機化合物粒子。5.作為液體助磨劑使用不同的多元醇時的粉碎效果為了確認作為本發(fā)明的方法中使用的助磨劑是否也可以使用丙三醇以外的多元醇，進行了使用各種多元醇的微粉碎化試驗。實施例24除了使用表1記載的多元醇之外，其他全部與實施例3同樣地進行，得到醋酸可的松的微粉碎化有機化合物粒子。[表1]多元醇微粉碎化前的平均粒子直徑(nm)微粉碎化后的平均粒子直徑(nm)二甘醇1,060480聚乙二醇1,060590丙二醇1,060450丙三醇1,060260將得到的醋酸可的松的平均粒子直徑表示于表1。其結(jié)果是明顯可知，即使在使用丙三醇、丙二醇、聚乙二醇或二甘醇的、任意一種多元醇的情況下，也可以得到平均粒子直徑足夠小、且良好的微粉碎化有機化合物粒子。而且，也明顯可知作為醋酸可的松的微粉碎化所使用的多元醇，丙三醇是最適合的。6.作為固體助磨劑使用D-甘露糖醇時的粉碎效果作為固體助磨劑，使用作為與鹽不同的生理學上允許的物質(zhì)的、D-甘露糖醇粉碎硝苯地平。(比較例15)除了取代氯化鈉而使用D-甘露糖醇之外，其他全部與實施例2同樣43地進行硝苯地平的粉碎。得到的硝苯地平的平均粒子直徑為890nm。將實施例2、比較例2和比較例12的結(jié)果進行比較的話明確可知，在使用D-甘露糖醇的情況下，僅能夠得到與現(xiàn)有的噴射式粉碎機粉碎法同等程度的平均粒子直徑的粒子。因此，很明顯作為助磨劑使用鹽是微粉碎化優(yōu)良的方法。7.被微粉碎化的有機化合物的結(jié)晶性測定(試驗例l)使用X射線衍射測定裝置(D8Discover、BrukerAXS公司制)，調(diào)查微粉碎化前的喹啉衍生物、由實施例8得到的喹啉衍生物和由比較例8得到的喹啉衍生物的各自的結(jié)晶性。圖1是將得到的X射線衍射結(jié)果，以縱軸作為強度、橫軸作為衍射角而表示的圖。圖1A是微粉碎化前的喹啉衍生物的結(jié)果，圖1B是由實施例8得到的喹啉衍生物的結(jié)果，圖1C是由比較例8得到的喹啉衍生物的結(jié)果。很明顯由實施例8得到的喹啉衍生物與微粉碎化前的喹啉衍生物是幾乎相同的結(jié)果，且具有晶體結(jié)構(gòu)。另一方面，由比較例8得到的喹啉衍生物幾乎檢測不到峰值，被確認為發(fā)生非晶化。即，很明顯通過本發(fā)明的微粉碎化有機化合物粒子的制造方法，與現(xiàn)有方法不同，能夠制造保持晶體結(jié)構(gòu)、化學穩(wěn)定性高、且非常有用的微粉碎化有機化合物粒子。8.多孔微粒子的制造實施例25在與實施例8同樣地進行而得到的喹啉衍生物的濕濾餅(固體成分30%)10g中，添加L-異亮氨酸0.36g和凈水8.4mL，并使用超聲波裝置(UT-105、夏普模具工業(yè)控制系統(tǒng)有限公司制)使其均勻，得到懸浮液18.76g。使用雙流體噴嘴噴霧器(小型噴霧干燥裝置GA-31型用標準噴嘴、大和科學株式會社制)將得到的懸浮液3g對被裝入2L不銹鋼容器的500mL的液態(tài)氮進行噴霧，得到冷凍粒子。將得到的冷凍粒子冷凍干燥，得到喹啉衍生物的粉末0.35g。使用電子顯微鏡(VE-7800型、KeyenceCorporation制)拍攝了所得到粉末的照片。圖2是所得到粉末的電子顯微鏡照片。由圖2明顯可知該粉末是粒子徑為約120^im的多孔的球形微粒子的集合體。即，通過本發(fā)明的微粉碎化有機化合物粒子的制造方法得到的微粉碎化有機化合物粒子，由于流動性好、且相對于水的再分散性也良好，因此被認為作為吸入劑、注射劑及口服劑具有出色的特性。實施例26將通過實施例8得到的喹啉衍生物粉末1.6g和羧甲基纖維素鈉0.1g加入10.8mL凈水中，并使用超聲波裝置(UT-105、夏普模具工業(yè)控制系統(tǒng)有限公司制)使其均勻，得到懸浮液12.5g。將得到的懸浮液3g與實施例25同樣地噴霧至液態(tài)氮中，并將得到的冷凍粒子進行冷凍干燥，得到喹啉衍生物的粉末0.28g。圖3是所得到粉末的電子顯微鏡照片。由圖3明顯可知該粉末是粒子徑為約12(^m的多孔的球形微粒子的集合體。即，通過本發(fā)明的微粉碎化有機化合物粒子的制造方法得到的微粉碎化有機化合物粒子，由于流動性好、且相對于水的再分散性也良好，因此被認為作為吸入劑、注射劑及口服劑具有出色的特性。實施例27在與實施例8同樣地進行而得到的喹啉衍生物的濕濾餅(固體成分30。/。)10g中，加入乙醇1.45g和凈水14.0mL,并使用超聲波裝置(UT-105、夏普模具工業(yè)控制系統(tǒng)有限公司制)使其均勻，得到懸浮液25.45g。利用雙流體噴嘴噴霧器(小型噴霧干燥裝置GA-31型用標準噴嘴、大和科學株式會社制)將得到的懸浮液3g對被裝入2L的不銹鋼容器的500mL的液態(tài)氮進行噴霧，得到冷凍粒子。將得到的冷凍粒子進行冷凍干燥，得到喹啉衍生物的粉末0.26g。使用電子顯微鏡(VE-7800型、KeyenceCorporation制)拍攝了所得到粉末的照片。圖4是所得到粉末的電子顯微鏡照片。由圖4明顯可知該粉末是粒子徑為約12(^m的多孔的不定形微粒子的集合體。即，通過本發(fā)明的微粉碎化有機化合物粒子的制造方法得到的微粉碎化有機化合物粒子，被認為作為吸入劑具有出色的特性。實施例28將與實施例26同樣地進行而得到的喹啉衍生物的懸浮液3g冷凍干燥，得到喹啉衍生物的粉末0.38g。得到的粉末被認為作為吸入劑、注射劑及口服劑具有出色的特性。實施例29在與實施例2同樣地進行而得到的硝苯地平的濕濾餅(固體成分30%)10g中，加入辛丁酯磺酸鈉O.lg、聚乙烯醇0.1g、L-纈氨酸0.52g及凈水0.5mL,并使用超聲波裝置(UT-105、夏普模具工業(yè)控制系統(tǒng)有限公司制)使其均勻，得到懸浮液11.22g。將得到的懸浮液3g與實施例25同樣地噴霧至液態(tài)氮中，并將得到的冷凍粒子進行冷凍千燥，得到硝苯地平的粉末0.3g。圖5是所得到粉末的電子顯微鏡照片。由圖5明顯可知該粉末是粒子徑為約120pm的多孔的球形微粒子的集合體。g卩，通過本發(fā)明的微粉碎化有機化合物粒子的制造方法得到的微粉碎化有機化合物粒子，由于流動性好、且相對于水的再分散性也良好，因此被認為作為吸入劑、注射劑及口服劑具有出色的特性。實施例30在與實施例2同樣地進行而得到的硝苯地平的濕濾餅(固體成分30%)10g中，加入羧甲基纖維素鈉0.03g、D-山梨糖醇0.47g、0.0012g聚山梨醇酯80及凈水19mL，并使用超聲波裝置(UT-105、夏普模具工業(yè)控制系統(tǒng)有限公司制)使其均勻，得到懸浮液29.50g。得到的懸浮液被認為作為注射劑和口服劑具有出色的特性。實施例31在與實施例11同樣地進行而得到的丙酸氟替卡松的濕濾餅(固體成分30%)10g中，加入乙醇l.Og和凈水39.0mL，并使用超聲波裝置(UT-105、夏普模具工業(yè)控制系統(tǒng)有限公司制)使其均勻，得到懸浮液50.0g。使用雙流體噴嘴噴霧器(小型噴霧干燥裝置GA-31型用標準噴嘴、大和科學株式會社制)將得到的懸浮液3g噴霧至被裝入2L的不銹鋼容器的500mL的液態(tài)氮中，得到冷凍粒子。將得到的冷凍粒子進行冷凍干燥，得到丙酸氟替卡松的粉末0.13g。利用電子顯微鏡(VE-7800型、KeyenceCorporation制)拍攝了所得到粉末的照片。將該粉末的電子顯微鏡照片表示于圖6。實施例32將與實施例31同樣地進行而得到的丙酸氟替卡松的懸浮液10g，利用噴霧干燥裝置(小型噴霧干燥裝置GB-21、大和科學株式會社制)進行干燥，得到丙酸氟替卡松的粉末0.18g。利用電子顯微鏡(VE-7800型、KeyenceCorporation制)拍攝了所得到粉末的照片。將該粉末的電子顯微鏡照片表示于圖7。由圖6和圖7明顯可知，通過實施例31和32得到的粉末是粒子徑為約12(^m的多孔的不定形微粒子的集合體。即，通過本發(fā)明的微粉碎化有機化合物粒子的制造方法得到的微粉碎化有機化合物粒子，被認為作為吸入劑具有出色的特性。9.粒度分布的測定微粉碎化有機化合物的懸浮液的穩(wěn)定性，不僅依靠平均粒子直徑，還依靠粒度分布，因此對利用本發(fā)明的方法得到的有機化合物測定了粒度分布。實施例33在與實施例22同樣地進行而得到的丙酸氟替卡松的濕濾餅(固體成分30。/。)0.5g中，加入苯扎氯銨0.024g、聚乙烯基吡咯烷酮0.48g、丙三醇4.8g及凈水4.696g，使用超聲波裝置(UT-105、夏普模具工業(yè)控制系統(tǒng)有限公司制)使其均勻后，加入凈水89.5g得到懸浮液100.0g。利用粒度分布測定裝置(MicrotracUPA、日機裝株式會社制)測定所得到懸浮液的粒度分布的結(jié)果是，平均粒子直徑為164nm、中心粒子直徑為H8nm、90%徑為263nm的粒子分布。(比較例16)在與比較例10同樣地進行而得到的丙酸氟替卡松0.15g中，加入苯扎氯銨0.024g、聚乙烯基吡咯烷酮0.48g、丙三醇4.8g及凈水4.696g，使用超聲波裝置(UT-105、夏普模具工業(yè)控制系統(tǒng)有限公司制)使其均勻后，加入凈水89.85g得到懸浮液100.0g。利用粒度分布測定裝置(MicrotracMT-3000、日機裝株式會社制)測定所得到懸浮液的粒度分布的結(jié)果是，平均粒子直徑為2822nm、中心粒子直徑為2369nm、90%徑為4889nm的粒子分布。實施例34在與實施例12同樣地進行而得到的普侖司特水合物的濕濾餅(固體成分30%)1.67g中，加入O.lg聚山梨醇酯80、申基纖維素0.25g及凈水4.65g，使用超聲波裝置(UT-105、夏普模具工業(yè)控制系統(tǒng)有限公司制)使其均勻后，加入凈水43.33g得到懸浮液50.0g。利用粒度分布測定裝置(MicrotracUPA、日機裝株式會社制)測定所得到懸浮液的粒度分布的結(jié)果是，平均粒子直徑為197nm、中心粒子直徑為193nm、90%徑為245nm的粒子分布。(比較例17)在與比較例11同樣地進行而得到的普侖司特水合物0.5g中，加入0.1g聚山梨醇酯80、甲基纖維素0.25g及凈水4.65g，使用超聲波裝置(UT-105、夏普模具工業(yè)控制系統(tǒng)有限公司制)使其均勻后，加入凈水44.5g得到懸浮液50.0g。利用粒度分布測定裝置(MicrotracMT-3000、日機裝株式會社制)測定所得到懸浮液的粒度分布的結(jié)果是，平均粒子直徑為2188nm、中心粒子直徑為1778nm、90%徑為3644nm的粒子分布。實施例35在與實施仿!l13同樣地進行而得到的地塞米松的濕濾餅(固體成分20%)0.75g中，加入0.2g聚山梨醇酯80、甲基纖維素0.2g及凈水9.6g，使用超聲波裝置(UT-105、夏普模具工業(yè)控制系統(tǒng)有限公司制)使其均勻后，加入凈水89.25g得到懸浮液100.0g。利用粒度分布測定裝置(DelsaNano、貝克曼庫爾特株式會社制)測定所得到懸浮液的粒度分布的結(jié)果是，平均粒子直徑為289nm、中心粒子直徑為276nm、90%徑為407nm的粒子分布。(比較例18)在與比較例12同樣地進行而得到的地塞米松0.15g中，加入0.2g聚山梨醇酯80、甲基纖維素0.2g及凈水9.6g，使用超聲波裝置(UT-105、夏普模具工業(yè)控制系統(tǒng)有限公司制)使其均勻后，加入凈水89.85g得到懸浮液100.0g。利用粒度分布測定裝置(DelsaNano、貝克曼庫爾特株式會社制)測定所得到懸浮液的粒度分布的結(jié)果是，平均粒子直徑為2527nm、中心粒子直徑為1223nm、90%徑為6481nm的粒子分布。實施例36在與實施例1同樣地進行而得到的吲哚美辛的濕濾餅(固體成分20。/。)0.5g中，加入0.1g聚山梨醇酯80、甲基纖維素O.lg及凈水4.8g，使用超聲波裝置(UT-105、夏普模具工業(yè)控制系統(tǒng)有限公司制)使其均勻后，加入凈水44.5g椿到懸浮液50.0g。利用粒度分布測定裝置(MicrotracUPA、日機裝株式會社制)測定所得到懸浮液的粒度分布的結(jié)果是，平均粒子直徑為332nm、中心粒子直徑為285nm、90%徑為396nm的粒子分布。(比較例19)在與比較例1同樣地進行而得到的吲哚美辛O.lg中，加入0.1g聚山梨醇酯80、甲基纖維素O.lg及凈水4.8g，使用超聲波裝置(UT-105、夏普模具工業(yè)控制系統(tǒng)有限公司制)使其均勻后，加入凈水44.9g得到懸浮液50.0g。利用粒度分布測定裝置(MicrotracMT-3000、日機裝株式會社制)測定所得到懸浮液的粒度分布的結(jié)果是，平均粒子直徑為2卯0nm、中心粒子直徑為1767nm、90%徑為4171nm的粒子分布。10.懸浮液的穩(wěn)定性試驗對于上述測定了粒度分布的微粒子，為了確認在懸浮液中是穩(wěn)定的，而進行了穩(wěn)定性的試驗。另外，作為注射劑、滴眼劑的評價，進行了0.45pm和0.2nm膜濾器的透過率測定。48實施例37(懸浮液穩(wěn)定性評價試驗)將實施例3336和比較例1619中制造的懸浮液50mL填充于50mL的玻璃管藥瓶巾，在2(TC和4(TC的保存條件下靜置，一個月后以下述的四個等級評價懸浮穩(wěn)定性。評價結(jié)果表示于表2。無沉淀物，保持均勻的分散狀態(tài)。〇發(fā)現(xiàn)極少量的沉淀物，但是通過1~3次的倒置而恢復(fù)為均勻的懸浮液?！?發(fā)現(xiàn)沉淀物，通過1~3次的倒置未恢復(fù)為均勻的懸浮液。X:通過固液分離而上層變?yōu)橥该?，通過1~3次的倒置未恢復(fù)為均勻的懸浮液。(濾器透過率試驗)使實施例3336和比較例1619中制造的懸浮液2.5mL透過0.45pm和0.2pm的膜濾器(混合纖維素酯)，并測定了活性組分。通過與透過前的活性組分濃度相比較算出透過率(％)。[表2]試驗號碼懸浮穩(wěn)定性試驗—個月后膜濾器透過率測定試驗OO420。C0.45pm0.2/zm實施例33〇◎10093.6實施例34〇〇10092.2實施例35〇〇10081.7實施例36〇〇92.480.1比較例16XX1.40.5比較例17X△0.90，8比較例18XX7.84.2比較例19XX2.51.3將結(jié)果表示于表2。很明顯通過將利用本發(fā)明的粉碎法得到的微粒子作為懸浮制劑而使用，與通過現(xiàn)有方法調(diào)制的粉末微粒子相比，活性組分的沉淀被顯著地抑制，懸浮穩(wěn)定性提高，另外，很明顯通過高的濾器透過率能夠?qū)嵤┑窝蹌┖妥⑸鋭┑倪^濾滅菌，因此能夠承受有效的生產(chǎn)和具有實用性的使用的制劑化成為可能。ll.吸入特性評價試驗為了調(diào)查由本實施例制造的多孔的不定形微粒子集合體的、作為吸49入劑制劑的特性，利用級聯(lián)沖擊器進行放出特性評價試驗。所謂的"級聯(lián)沖擊器"，是將懸浮微粒吸入重疊了八段的階段(stage)和末級濾器的流路中，并利用慣性碰撞測定粒度分布的裝置?；镜姆椒ㄊ且訳SP30-NF25Volumelp220240"PhysicalTestsandDeterminations/Aerosols"中的"Apparatus3forDryPowderInhalers"(美國藥典USP30-NF25Volumelp220240"物理檢驗及測定/懸浮顆粒"中的"儀器3之干粉吸入器")記載的方法實施。微粒子化乳糖通過以下的方法調(diào)制。使用噴射式粉碎機(50-AS型、HosokawaAlpine公司制)，在供給大氣壓力為0.3MPa、粉碎大氣壓力為0.1MPa下，進行乳糖(RespitoseML002)的粉碎。實施例38將與實施例31同樣地進行而得到的丙酸氟替卡松的粉末10mg和微粒子化乳糖90mg均勻地混合，接著與吸入劑用乳糖(RespitoseSV003)900mg均勻地混合，而得到丙酸氟替卡松的吸入劑用制劑lg。(比較例20)將與比較例10同樣地進行而得到的丙酸氟替卡松10mg和微粒子化乳糖90mg均勻地混合，接著與吸入劑用乳糖(RespitoseSV003)900mg均勾地混合，而得到丙酸氟替卡松的吸入劑用制劑lg。實施例39將實施例38中制造的丙酸氟替卡松吸入劑用制劑20mg填充于吸入劑用裝置(RotadiskTM)，利用級聯(lián)沖擊器(Ande畫型)以28.3L/min的流速吸入5秒鐘。然后，利用高速液相色譜法，將級聯(lián)沖擊器的各階段捕集到的丙酸氟替卡松的量進行定量，并測定肺、支氣管到達率。結(jié)果是，肺、支氣管到達率為14.9%。(比較例21)將比較例20中制造的丙酸氟替卡松吸入劑用制劑20mg填充于吸入劑用裝置(RotadiskTM),利用級聯(lián)沖擊器(Anderson型)以28.3L/min的流速吸入5秒鐘。然后，利用高速液相色譜法，將級聯(lián)沖擊器的各階段捕集到的丙酸氟替卡松的量進行定量，并測定肺、支氣管到達率。結(jié)果是，肺、支氣管到達率為8.2%。實施例40將實施例38中制造的丙酸氟替卡松吸入劑用制劑20mg填充于曰本藥典2號膠囊(QualicapsTM膠囊、Qualicaps株式會社制)，并裝入吸入劑用裝置(JethalerTM、尤里歇杰科斯株式會社(UnisiaJecs)制)之后，利用級聯(lián)沖擊器(Anderscm型)以28.3L/min的流速吸入5秒鐘。然后，利用高速液相色譜法，將級聯(lián)沖擊器的各階段捕集到的丙酸氟替卡松的量進行定量，并測定肺、支氣管到達率。結(jié)果是，肺、支氣管到達率為28.0%。(比較例22)將比較例20中制造的丙酸氟替卡松吸入劑用制劑20mg填充于日本藥典2號膠囊(QualicapsTM膠囊、Qualicaps株式會社制)，并裝入吸入劑用裝置(JethalerTM、尤里歇杰科斯株式會社(UnisiaJecs)制)之后，利用級聯(lián)沖擊器(Anderson型)以28.3L/min的流速吸入5秒鐘。然后，利用高速液相色譜法將在級聯(lián)沖擊器的各階段捕集到的丙酸氟替卡松的量進行定量，并測定肺、支氣管到達率。結(jié)果是，肺、支氣管到達率為11.5%。根據(jù)以上所述明確可知，通過將本發(fā)明的粒子徑為約120pm的多孔的不定形微粒子的集合體作為吸入劑制劑而使用，與通過現(xiàn)有方法調(diào)制的粉末微粒子相比，提高了肺、支氣管到達率。12.鼠口服試驗(試驗例2)使用鼠用口腔探針，將實施例34的普侖司特水合物懸浮液和比較例17的普侖司特水合物懸浮液以4mL/kg(lmL中含有普侖司特水合物10mg)投配給SD系鼠(雄性、5周齡)。在投配后0.5、1、2、4、6、及8小時后，采取血液0.4mL，通過HPLC(HighPerformanceLiquidChromatography、高效液相色譜法)測定血漿中的普侖司特水合物的未變化體濃度。<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>將結(jié)果表示于表3和圖8。在投配實施例34的微粒子的情況下，Cmax(血槳中普侖司特水合物濃度的最大值)為0.333±0.040^ig/mL，AUC(曲線下面積)為0.547±0.054ng.hr/mL。在投配比較例17的微粒子的情況下，Cmax(血漿中普侖司特水合物濃度的最大值)為0.101±0.016pg/mL,AUC(曲線下面積)為0.239±0.013pg.hr/mL。根據(jù)這些結(jié)果表示出，實施例34與比較例17相比的話，由于Cmax約高3.3倍、AUC約高2.3倍，因此由消化管的吸收率被改善。產(chǎn)業(yè)上的利用可能性由于通過本發(fā)明的微粉碎化有機化合物粒子的制造方法，能夠安全且簡便地將相對于水等的溶解性低的有機化合物制造成平均粒子直徑是現(xiàn)有技術(shù)中所不存在的小的粒子，因此能夠在醫(yī)藥和診斷劑的領(lǐng)域中利用。5權(quán)利要求1.一種難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子的制造方法，其特征在于，將難水溶性醫(yī)療用有機化合物與生理學上允許的鹽和生理學上允許的多元醇混合，并將所述有機化合物進行濕法粉碎。2.如權(quán)利要求1所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子的制造方法，其特征在于，所述難水溶性醫(yī)療用有機化合物是熔點為8(TC以上的有機化合物。3.如權(quán)利要求1所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子的制造方法，其特征在于，所述難水溶性醫(yī)療用有機化合物是結(jié)晶性化合物。4.如權(quán)利要求1所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子的制造方法，其特征在于，進而將所述鹽和/或所述多元醇除去。5.如權(quán)利要求l所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子的制造方法，其特征在于，所述生理學上允許的多元醇含有粘度調(diào)節(jié)劑。6.如權(quán)利要求5所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子的制造方法，其特征在于，粘度調(diào)節(jié)劑被調(diào)配為，使所述生理學上允許的多元醇在20。C下的粘度為1000mPas以上。7.如權(quán)利要求5所述的難水溶牲醫(yī)療用有機化合物微粒子的制造方法，其特征在于，所述粘度調(diào)節(jié)劑是，檸檬酸、DL-蘋果酸、D-山梨糖醇、D-甘露糖醇、麥芽糖醇、麥芽糖、酒石酸、葡萄糖、赤蘚醇、木糖醇、D-木糖、海藻糖、果糖、乳酸、乳糖、甘氮酸、尿素、馬來酸、以及丙二酸。8.如權(quán)利要求1所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子的制造方法，其特征在于，所述多元醇為丙三醇、丙二醇、或聚乙二醇。9.如權(quán)利要求l所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子的制造方法，其特征在于，所述鹽是從由氯化鈉、氯化鉀、氯化銨、硫酸鈉、硫酸鎂、硫酸鉀、硫酸鈣、蘋果酸鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉、檸檬酸二氫鈉、檸檬酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉、以及磷酸氫二鉀構(gòu)成的群中選擇的一種以上的鹽。10.如權(quán)利要求1所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子的制造方法，其特征在于，不添加表面活性劑。11.如權(quán)利要求1所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子的制造方法，其特征在于，所述難水溶性醫(yī)療用有機化合物，是從由硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、雙嘧達莫、丙吡胺、鹽酸哌唑嗪、潑尼松龍、醋酸可的松、地塞米松、倍他米松、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、布地奈德、氟輕松、吲哚美辛、萘普生、酮洛芬、7-(3，5-二甲氧基-4-羥基桂皮?；被?-3-辛氧基-4-羥基-1-甲基-2(1H)-喹啉、苯妥英、苯乙酰脲、乙苯妥英、撲米酮、地西泮、硝西泮、氯硝西泮、洋地黃毒苷、螺內(nèi)酯、氨苯蝶錠、氯噻酮、泊利噻嗪、芐噻嗪、灰黃霉素、萘啶酸、氯霉素、氯唑沙嗪、苯丙氨酯、美喹他嗪、雙苯酰硫胺、絲裂霉素C、比卡魯胺、紫杉醇、烏苯美司、達卡巴嗪、氟康唑、咪康唑、利福平、曲安奈德、富馬酸氯馬斯汀、普侖司特水合物、扎魯司特、非諾貝特、二羥基二苯甲酮、二氫膽甾醇、P-胡蘿卜素、沒食子酸丙酯、桂皮酸、糖精、葉酸、以及麥芽醇構(gòu)成的群中選擇的一種以上的有機化合物。12.如權(quán)利要求1所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子的制造方法，其特征在于，所述難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子的平均粒子直徑為600nm以下。13.如權(quán)利要求1所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子的制造方法，其特征在于，微粉碎化有機化合物粒子是，直徑為0.2nm以下的粒子的比例為70%以上的粒子。14.如權(quán)利要求1所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子的制造方法，其特征在于，所述難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子的90%中徑為600nm以下。15.如權(quán)利要求1所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子的制造方法，其特征在于，所述難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子維持微粉碎化前的晶形。16.—種難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子，其特征在于，平均粒子直徑為600nm以下。17.如權(quán)利要求16所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子，其特征在于，該難水溶性醫(yī)療用有機化合物是熔點為80。C以上的有機化合物。18.如權(quán)利要求16所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子，其特征在于，直徑為0.2pm以下的粒子的比例為70%以上。19.如權(quán)利要求16所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子，其特征在于，90%中徑為600nm以下。20.如權(quán)利要求16所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子，其特征在于，該難水溶性醫(yī)療甩有機化合物是結(jié)晶性化合物。21.如權(quán)利要求16所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子，其特征在于，不含有表面活性劑。22.如權(quán)利要求16所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子，其特征在于，所述難水溶性醫(yī)療用有機化合物，是從由硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、雙嘧達莫、丙吡胺、鹽酸哌唑嗪、潑尼松龍、醋酸可的松、地塞米松、倍他米松、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、布地奈德、氟輕松、吲哚美辛、蔡普生、酮洛芬、7-(3，5-二甲氧基-4-羥基桂皮?；被?-3-辛氧基-4-羥基-1-甲基-2(1H)-喹啉、苯妥英、苯乙酰脲、乙苯妥英、撲米酮、地西泮、硝西泮、氯硝西泮、洋地黃毒苷、螺內(nèi)酯、氮苯蝶錠、氯噻酮、泊利噻嗪、芐噻嗪、灰黃霉素、萘咹酸、氯霉素、氯唑沙嗪、苯丙氨酯、美喹他嗪、雙苯酰硫胺、絲裂霉素C、比卡魯胺、紫杉醇、烏苯美司、達卡巴嗪、氟康唑、咪康唑、利福平、曲安奈德、富馬酸氯馬斯汀、普侖司特水合物、扎魯司特、非諾貝特、二羥基二苯甲酮、二氫膽甾醇、e-胡蘿卜素、沒食子酸丙酯、桂皮酸、糖精、葉酸、以及麥芽醇構(gòu)成的群中選擇的一種以上的有機化合物。23.—種多孔微粒子，是權(quán)利要求16所述的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子的集合體。全文摘要本發(fā)明的目的在于提供難水溶性且結(jié)晶性的、有機化合物的微粉碎化粒子的制造方法，以及通過該制造方法制造的微粉碎化有機化合物粒子；特別是，本發(fā)明的目的在于提供難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子的制造方法，以及通過該制造方法得到的難水溶性醫(yī)療用有機化合物微粒子；該制造方法的特征在于，將難水溶性醫(yī)療用有機化合物與生理學上允許的鹽和生理學上允許的多元醇混合，并將上述有機化合物進行濕法粉碎。文檔編號A61K9/14GK101636150SQ20088000846公開日2010年1月27日申請日期2008年4月4日優(yōu)先權(quán)日2007年4月6日發(fā)明者多田貴廣,廣川隆志申請人:株式會社活效制藥