專利名稱：時(shí)間特異性延遲/脈沖釋放劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療清晨病狀(morning pathologies)的藥物制劑。特定的后半夜或清晨病狀的實(shí)例包括但不限于哮喘、絞痛、高血壓、心肌梗塞或腦梗死、關(guān)節(jié)炎、失禁、睡眠障礙、帕金森病。根據(jù)本發(fā)明的延遲/脈沖釋放制劑被遞送的藥學(xué)活性劑是有效對(duì)抗正被治療的病況或病狀的活性成分。
特別地，本發(fā)明涉及時(shí)間特異性延遲脈沖釋放劑型，其包括 ·包含至少一種活性成分和至少一種崩解劑的核心； ·基本上由一種或多種水溶性的或水不溶性的非pH依賴性聚合物組成的、包圍所述核心的密封層； ·基本上由一種或多種親水性的非pH依賴性聚合物組成的外層包衣； 其中 相對(duì)于核心，至少一種崩解劑的存在量為1-20重量％，和至少一種活性成分的存在量為1-80重量％； 相對(duì)于核心，密封層占0.1-10重量％； 相對(duì)于核心，外層占5-500重量％。
這些被包覆的核心能夠確?；钚猿煞衷陬A(yù)定的遲滯時(shí)間后立即釋放，與哺乳動(dòng)物胃腸道中的生理pH變化無關(guān)。

背景技術(shù)：
時(shí)間特異性延遲/脈沖釋放制劑是指這樣一種藥物遞送系統(tǒng)，在該藥物遞送系統(tǒng)中，一種或多種活性劑從該劑型的釋放經(jīng)過調(diào)節(jié)以比從傳統(tǒng)的立即釋放產(chǎn)品的釋放在更遲的時(shí)間發(fā)生。藥學(xué)活性成分從這種延遲/脈沖釋放制劑的后來釋放經(jīng)過設(shè)計(jì)來釋放藥物，以便藥劑在從攝入開始的預(yù)定時(shí)段后在釋放位置可被迅速吸收來。作為替代，該系統(tǒng)可被設(shè)計(jì)用于延遲一部分活性物質(zhì)的遞送以便該部分活性物質(zhì)在釋放位置可被迅速地吸收，而另一部分活性物質(zhì)在從攝入開始經(jīng)過預(yù)定時(shí)段后采用延長(zhǎng)釋放動(dòng)力學(xué)被釋放。
在延遲釋放劑型的一般定義中，包含非胃溶(gastro-resistant)制劑(也稱腸溶制劑)。然而，在非胃溶劑型中，藥物釋放的延遲通過pH從胃內(nèi)的pH 1-2變化到十二指腸環(huán)境的pH 6.8來進(jìn)行控制。事實(shí)上，非胃溶包衣通常由具有pH依賴性溶解性的聚合物制備，特別使用在低于5.5的pH不溶的聚合物制備。因此，該包衣層在低于5.5的pH是不可滲透的，防止核心在胃內(nèi)釋放藥物，該包衣層在高于5.5的pH溶解，允許流體透過該核心，因此允許在十二指腸內(nèi)進(jìn)行藥物釋放。
脈沖釋放劑型是表現(xiàn)一種或多種活性物質(zhì)的按序釋放(sequentialrelease)的調(diào)節(jié)釋放劑型(歐洲藥典6.0(European Pharmacopoeial6.0))。按序釋放通過特定的制劑設(shè)計(jì)和/或制造方法來實(shí)現(xiàn)，并且在特定布置下，釋放可能只在經(jīng)過預(yù)定的靜止期之后發(fā)生。
在本發(fā)明中，延遲/脈沖釋放是指特定的體外釋放模式，其以無藥物釋放的靜止期、然后是藥物突然釋放的形式存在，與體外溶出介質(zhì)或體內(nèi)胃腸道的pH無關(guān)。
可被包含在本發(fā)明的藥物制劑中的特定的藥學(xué)活性劑的實(shí)例包括但不限于抗哮喘藥，抗高血壓藥，抗凝血藥，抗血小板藥，抗帕金森病藥，鎮(zhèn)靜藥，抗焦慮藥，抗膽堿能藥和解痙藥，加壓素類似物，肽和生物聚合物藥。
延遲/脈沖釋放系統(tǒng)是一類相對(duì)新的、代表所關(guān)心的主題的調(diào)節(jié)藥物遞送裝置。
最佳藥物遞送模式的實(shí)現(xiàn)可能需要通常依靠同時(shí)控制釋放速率和釋放時(shí)間二者的生理學(xué)/藥代動(dòng)力學(xué)方法的整合技術(shù)。特別地，經(jīng)口的時(shí)間調(diào)節(jié)型藥物遞送系統(tǒng)變成重要的研究領(lǐng)域，因?yàn)?，除了包括脈沖釋放的實(shí)施規(guī)律之外，還認(rèn)為它們可用于提供位置特異性藥物遞送，特別是胃腸道區(qū)域。在這方面，特別感興趣的是結(jié)腸靶向藥物遞送系統(tǒng)，其利用小腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間的相對(duì)恒定性，用于在經(jīng)過編程以防止藥物釋放的遲滯期之后定時(shí)結(jié)腸藥物釋放時(shí)間。
時(shí)間節(jié)律(例如晝夜節(jié)律)對(duì)許多生物過程和病理的作用和影響是公知的，因此必然地需要反映這些節(jié)律的時(shí)間模式的治療。需要這類療法的病狀的實(shí)例可包括缺血性心臟病、哮喘、關(guān)節(jié)炎、睡眠障礙和疼痛。另一方面，對(duì)向胃腸道內(nèi)的特定位置遞送藥物的興趣逐步升高，例如，為了面對(duì)治療學(xué)需要諸如腸炎性疾病，或者為了通過靶向于更有利的吸收窗來改善藥物的口服生物利用度。存在肽和蛋白質(zhì)類藥物在結(jié)腸區(qū)域由于低濃度的酶活性而遭遇較少攻擊性的環(huán)境的情況。因此，對(duì)于開發(fā)能夠在口服給藥后在預(yù)定時(shí)間和/或預(yù)定位置釋放藥物的系統(tǒng)而言，強(qiáng)普遍感覺有強(qiáng)烈的需求。(Sangalli M.E.等人，In vitro and in vivoevaluation of an oral system for time and/or site-specific drug delivery，Journal of Controlled Release 2001 731(103-110))。
本發(fā)明的遞送系統(tǒng)目標(biāo)在于迅速釋放核心，該核心被一種或多種親水性聚合物包覆并被設(shè)計(jì)為在藥物釋放開始之前提供被編程的靜止期。藥物釋放被設(shè)計(jì)為是時(shí)間依賴性和非pH依賴性，從而確保位置特異性程度高。
被包衣的劑量單位的制劑設(shè)計(jì)將確保該迅速釋放核心在被編程的遲滯期之后維持其最初的藥物釋放模式，所述被編程的遲滯期的持續(xù)時(shí)間是生理水性流體侵蝕和/或溶解外部聚合物層所需的時(shí)間。
這些系統(tǒng)被推薦用于要求在口服給藥之后有效血液水平持續(xù)數(shù)小時(shí)的治療，例如在特定的夜晚時(shí)段或在患者醒前。另外，通過適當(dāng)改變?cè)O(shè)計(jì)和控制遲滯期持續(xù)時(shí)間，可以實(shí)現(xiàn)向胃腸道內(nèi)特定位置(例如結(jié)腸)的遞送。(Gazzaniga A.等人，Time-controlied oral delivery systemsfor colon targeting，Expert Opinion on Drug Delivery 2006 35(583-597))。
事實(shí)上，大部分可獲得的系統(tǒng)包括包含藥物的核心，該核心被具有pH依賴性特征的聚合物所包覆。這些聚合物，根據(jù)其化學(xué)性質(zhì)的不同而異，被設(shè)計(jì)為在pH低于6-7不溶和在較高pH可溶，以便利用假定的pH從胃到大腸的恒定增加。設(shè)想所述單位的包衣在轉(zhuǎn)運(yùn)通過胃和小腸期間保持其完整性從而防止活性劑的釋放，然后在到達(dá)結(jié)腸時(shí)溶解。然而，沿著人胃腸道的pH模式不遵循假定的梯度。
因此，對(duì)于在高于7的pH溶解的包衣，存在合理的風(fēng)險(xiǎn)，即劑型可能在回腸內(nèi)而不是在結(jié)腸內(nèi)就開始釋放，或者如果在小腸內(nèi)保持完整無損的話則更有問題。事實(shí)上，已經(jīng)顯示炎性腸病(I BD)患者當(dāng)與健康志愿者相比時(shí)，前者的腔內(nèi)結(jié)腸環(huán)境的pH值顯著降低，這損害了保護(hù)膜觸發(fā)機(jī)理(Fallingborg，J等人，Very low intraluminal colonic pHin patients with active ulcerative colitis.Dig Dis Sci，38(1993)89-93)。存在由其中pH依賴性制劑可以開始釋放生物活性劑的位置周圍的pH環(huán)境所引出的不確定性。為了克服基于pH依賴性聚合物的延遲/脈沖釋放系統(tǒng)的限制，開發(fā)了可供選擇的基于親水性的非pH依賴性聚合物的包衣系統(tǒng)。延遲基于被施用于包含藥物的核心上的親水性聚合物層與水性流體的緩慢的相互作用。
可以采用已知技術(shù)諸如噴涂和粉末成層(powder layering)技術(shù)施用親水性包衣。當(dāng)使用噴涂技術(shù)時(shí)，使一種或多種聚合物在水性溶液中增溶，借助于任何適當(dāng)?shù)陌略O(shè)備(包括但不限于流化床或包衣鍋)將該溶液噴涂到核心上。
作為替代，通過粉末成層技術(shù)將聚合物包衣層施用于核心上。這一技術(shù)依賴于通過連續(xù)地或交替地噴涂液體粘合劑使粉狀聚合物包衣混合物在包含藥物的固體核心上成層的方法。在該方法期間，核心表面被噴涂上粘合劑溶液，該粘合劑溶液促進(jìn)粉狀聚合物包衣粘附到核心上。適當(dāng)?shù)囊后w粘合劑可包括傳統(tǒng)的藥學(xué)可接受的粘合劑，諸如聚合物材料在適當(dāng)溶劑中的溶液。
當(dāng)所述單位開始接觸生理流體時(shí)，親水層開始溶脹。在聚合物和水性介質(zhì)之間的緩慢的相互作用通過玻璃化轉(zhuǎn)變以及隨后的厚度增加導(dǎo)致凝膠的形成。該凝膠層，根據(jù)聚合物組分的特征和組合物二者的不同而異，逐漸地發(fā)生侵蝕和/或變得可自由滲透。這決定了遲滯期的持續(xù)時(shí)間作為最初層厚度的函數(shù)。在溶劑和聚合物之間的相互作用可以通過侵蝕和溶脹前沿的移動(dòng)進(jìn)行。在這方面，就藥物釋放模式而言，它們的快速同步連同隨之發(fā)生的凝膠層的最小厚度一起代表了實(shí)現(xiàn)所需的突釋或脈沖效應(yīng)的主要條件。
藥物釋放的遲滯期的持續(xù)時(shí)間可以通過調(diào)節(jié)在核心上成層的親水性的非pH依賴性聚合物的厚度進(jìn)行調(diào)節(jié)。
使人遺憾的是，非pH依賴性的親水性聚合物可能與核心相互作用，產(chǎn)生使藥物溶出減慢的基質(zhì)效應(yīng)。因?yàn)閷?duì)于許多需要根據(jù)晝夜節(jié)律循環(huán)被遞送的藥物而言，通常希望一旦被編程的遲滯時(shí)間過去后就立即發(fā)生釋放，必須配制仍然具有與那些無包衣核心的崩解性質(zhì)是相同崩解性質(zhì)的有包衣核心。因此，為了達(dá)到足夠的血漿峰濃度，非時(shí)間依賴性和非pH依賴性的延遲藥物遞送系統(tǒng)的合乎要求的性質(zhì)是一旦外部親水層完全或部分被侵蝕就立即釋放藥物。
WO01/13895描述了脈沖釋放劑型，在該劑型中，藥物被分成不同類型的單位(小球A、B、C)，所述單位表現(xiàn)不同的釋放行為并被組裝用于同時(shí)給藥(片劑或膠囊)。特別地，小球A是立即釋放劑型。延長(zhǎng)釋放級(jí)分(小球B)通過用基于不溶性聚合物(主要是乙基纖維素)并包含作為成孔劑的親水性聚合物的不透性膜將包含藥物的核心進(jìn)行包衣而獲得。在不溶性薄膜包衣中親水性聚合物的存在使得水性流體滲透進(jìn)入核心，允許進(jìn)行緩慢的藥物釋放。延遲藥物釋放(小球C)通過用基于pH敏感性材料(甲基丙烯酸共聚物、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、蟲膠、玉米蛋白和其它腸溶聚合物)的pH依賴性薄膜將包含藥物的核心進(jìn)行包衣而獲得，并因此通過pH依賴性方法控制藥物的延遲釋放。
EP 1,064,937A1描述了包含雙重釋放劑型的脈沖釋放劑型，諸如多層片或由連同延遲釋放小珠一起被遞送的立即釋放單位組成的膠囊。延遲釋放單位通過將不透性膜施用于藥物被制備。包衣層經(jīng)過一段時(shí)間以后由于包衣的侵蝕或滲透性增加而變得對(duì)藥物可滲透。使用不溶性聚合物和可溶性聚合物的混合物制備不透性層，從而該組合物經(jīng)過調(diào)節(jié)以使薄膜逐漸水合。作為替代，包衣基于物理相容性聚合物諸如乙基纖維素和具有四價(jià)銨基的甲基丙烯酸酯共聚物或者基于疏水性、可侵蝕的親脂性材料(諸如巴西棕櫚蠟、氫化油)，其使水性流體向內(nèi)層的滲透減慢。通過在被包衣的核心中加入適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣?，可以控制延遲持續(xù)時(shí)間。
US 5,788,987教導(dǎo)了通過使用主要基于纖維素醚的親水性的非pH依賴性聚合物進(jìn)行連續(xù)包衣的快速崩解核心制備延遲釋放片劑的方法。
通過具有產(chǎn)生泡騰性質(zhì)的崩解增強(qiáng)劑的存在來確保快速崩解性質(zhì)。
適當(dāng)?shù)谋澜庠鰪?qiáng)賦形劑的具體實(shí)例包括酸賦形劑，選自有機(jī)酸，酸酐，酸鹽和碳酸鹽。
顯然，當(dāng)核心開始接觸水時(shí)，上述酸性賦形劑與碳酸鹽的組合產(chǎn)生泡騰，發(fā)揮了促進(jìn)藥物立即從核心釋放的突釋效應(yīng)，克服了由殘余量的纖維素醚所誘導(dǎo)的任何可能的基質(zhì)效應(yīng)。
然而，即使最后的結(jié)果是有希望的，但是這種技術(shù)方案要求制片過程在極低濕度水平下進(jìn)行，從而避免核心出現(xiàn)提前崩解的現(xiàn)象。另外，包含泡騰混合物的核心典型地被基于有機(jī)溶劑的系統(tǒng)包衣，以避免當(dāng)包衣核心接觸水基包衣所用的水時(shí)在包衣核心的表面上產(chǎn)生氣體。
另外，必然需要大量的酸性賦形劑和碳酸鹽以產(chǎn)生為確保藥物突釋所需的泡騰。因此，核心的重量和尺寸變大，從而要求較長(zhǎng)的包衣階段，降低工藝生產(chǎn)力。
為了克服US 5,788,987的限制，配方設(shè)計(jì)師用已知的崩解劑代替能夠產(chǎn)生泡騰的崩解增強(qiáng)賦形劑。可以通過任何適當(dāng)?shù)募夹g(shù)諸如噴涂和粉末成層技術(shù)形成包衣。
然而，當(dāng)通過噴涂親水性纖維素醚的水性溶液在核心上形成外層包衣時(shí)，在延遲包衣層中觀察到一些裂紋現(xiàn)象，對(duì)最終產(chǎn)品的延遲釋放特征具有相當(dāng)大的影響。裂紋現(xiàn)象是由在包衣期間由于干燥條件不充分從而導(dǎo)致當(dāng)崩解劑開始接觸過量的水性溶液時(shí)所誘導(dǎo)的核心快速溶脹所引起的。更確切地說，在噴涂技術(shù)中，水來自其中親水性聚合物被增溶的包衣溶液，而在粉末成層技術(shù)中，水來自用于增強(qiáng)粉末形式的親水性聚合物與核心表面的粘附的粘合溶液。特別地，在粉末成層方法的最初階段期間，核心表面可能由于為發(fā)生粉末粘合和隨后的成層過程所進(jìn)行的液體粘合劑噴涂而變得過于濕潤(rùn)。發(fā)現(xiàn)片劑核心表面的改變損害了隨后成層的包衣在厚度、密度方面的均勻性，并因此損壞了延遲效率特性。
為了減小裂紋形成的可能，可降低包衣溶液的噴涂速率(噴涂法)或降低粘合溶液的噴涂速率(粉末成層法)，導(dǎo)致工藝過程延長(zhǎng)，或者增加工藝溫度，引入藥物分解的風(fēng)險(xiǎn)。作為替代，有可能采用單獨(dú)的有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑與水的混合物，但是在成本、安全性和環(huán)境污染方面具有缺點(diǎn)。
因此，需要開發(fā)新的涵蓋了本領(lǐng)域現(xiàn)狀的延遲/脈沖釋放藥物遞送系統(tǒng)。
特別地，該新形式將確保制造包含一種或多種藥物的非pH依賴性延遲釋放核心；這種核心在用一種或多種親水性聚合物包衣后仍然能夠確保一旦該包衣被水性介質(zhì)侵蝕或溶解后就快速釋放藥物；其中該包衣優(yōu)選基于水，而親水性聚合物由一種或多種纖維素醚制成，并且核心包含一種或多種崩解劑。特別地，快速崩解核心將具有經(jīng)得起水基包衣過程的適當(dāng)?shù)臋C(jī)械抗性。
盡管所用的包衣法優(yōu)選基于水，但是可使用與水進(jìn)行任何組合的有機(jī)溶劑，以縮短加工時(shí)間。
本發(fā)明的目的已通過用兩個(gè)按序的層對(duì)快速崩解核心進(jìn)行包衣而實(shí)現(xiàn)。內(nèi)層(下文稱為內(nèi)層包衣)密封核心，而外層發(fā)揮延遲釋放功能。
密封可通過噴涂技術(shù)使用水或有機(jī)溶劑或其混合物進(jìn)行。優(yōu)選基于水的系統(tǒng)。內(nèi)層和外層二者都由非pH依賴性聚合物制成。內(nèi)層包衣經(jīng)過設(shè)計(jì)以防止核心中的崩解劑在確保所需的延遲釋放的功能性包衣成層期間發(fā)生任何過早溶脹。
一旦外層被水性介質(zhì)溶解和/或侵蝕，內(nèi)層包衣不調(diào)節(jié)核心的立即釋放性質(zhì)。


發(fā)明內(nèi)容
在可以通過新型的時(shí)間特異性延遲/脈沖制劑被方便地遞送的活性成分中，使用用于治療睡眠障礙的短效安眠藥。這些活性成分能夠誘導(dǎo)催眠、鎮(zhèn)靜、抗焦慮，肌肉松弛和抗驚厥效果，并且可用于延長(zhǎng)總睡眠時(shí)間或降低覺醒事件次數(shù)。
這些化合物的實(shí)例包括吡唑并嘧啶類，環(huán)吡咯酮類，咪唑并吡啶類，苯二氮雜

類，吩噻嗪類。
特別地，在催眠活性成分中，扎來普隆，一種吡唑并嘧啶化合物，因?yàn)橐约s1小時(shí)的達(dá)峰時(shí)間(tmax)被迅速吸收，并且以約1小時(shí)的末期消除半衰期(t1/2)被迅速消除，可被認(rèn)為是使用本發(fā)明的口服時(shí)間特異性延遲/脈沖釋放制劑進(jìn)行遞送的模型候選物。
由于扎來普隆的藥代動(dòng)力學(xué)，當(dāng)其通過睡前被攝入的口服立即釋放制劑進(jìn)行遞送時(shí)，在通常發(fā)生早醒癥狀的清晨期間不能達(dá)到治療性血漿峰濃度。
作為直接后果，該分子既不增加總睡眠時(shí)間，又不降低覺醒次數(shù)。相比之下，扎來普隆被證明在縮短睡眠啟動(dòng)時(shí)間(TSO)方面是有效的，暗示了可使用該分子用于治療在開始睡眠或保持睡眠方面的問題(ElieR.，Zaleplon is effective in reducing time to sleep onset，European Neuropsychopharmacology，Volume 9，Supplement 5，September 1999，pp.361-361(1))。
因此，需要將該活性成分包含在時(shí)間特異性延遲釋放口服制劑中，該制劑睡前被攝入并能夠確保在清晨期間具有治療有效的血漿峰濃度以治療睡眠障礙。另外，為了避免在覺醒期間誘導(dǎo)任何釋放拖尾(hangover)的風(fēng)險(xiǎn)，重要的是扎來普隆在被編程的延遲時(shí)間一旦過去后就被迅速釋放。這一成果可由本發(fā)明核心所確保的當(dāng)外部功能性親水性聚合物層一旦被體液溶解和/或侵蝕時(shí)就快速崩解的性質(zhì)而被獲得。
然而，其它活性成分也可根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)被方便地遞送。非限制性列舉包括氨基酸，肽，酶，激素，抗感染藥，抗驚厥藥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮藥，膽堿能藥和抗膽堿能藥，抗帕金森病藥，抗組胺劑藥β2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，抗哮喘藥，抗炎鎮(zhèn)痛藥，心血管藥。
核心制造 時(shí)間特異性制劑的核心可為片或迷你片(即直徑在1.5-3.0毫米范圍內(nèi)的圓柱形片劑)形式或小球形式(包含直徑為300-2000微米的球體的核心)。每個(gè)核心除了包含一種或多種活性成分之外還包含至少一種崩解劑和已知的制片(和對(duì)于小球而言，稱作造球)助劑，諸如但不限于可溶性或不溶性填充劑，粘合劑，助流劑，抗結(jié)塊劑，緩沖劑，防腐劑，抗氧化劑，表面活性劑，螯合劑，潤(rùn)滑劑等等。
適用于本發(fā)明的崩解劑可選自以下所概括的不同類別，或其混合物 改性纖維素諸如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮諸如交聚維酮；天然淀粉諸如玉米淀粉；馬鈴薯淀粉；直接壓縮型淀粉諸如淀粉1500；改性淀粉諸如羧甲基淀粉和淀粉羥基乙酸鈉；淀粉衍生物諸如直鏈淀粉、海藻酸和海藻酸鈉。
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和交聚維酮是優(yōu)選的崩解劑。
典型地，當(dāng)將無包衣的核心置于一杯水中時(shí)，其在5分鐘內(nèi)發(fā)生完全崩解。崩解性質(zhì)還可通過可溶性和不溶性填充劑的存在以及它們的重量比被方便地調(diào)節(jié)。
不溶性賦形劑可選自微晶纖維素、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣和磷酸二鈣。優(yōu)選無水形式或水合形式的磷酸二鈣。
可溶性賦形劑可以選自乳糖，山梨醇，木糖醇，甘露醇，直鏈淀粉，葡萄糖，富馬酸，檸檬酸，酒石酸，乳酸，蘋果酸，抗壞血酸，琥珀酸，具有各種分子量的聚乙二醇，可溶性羥烷基纖維素，聚乙烯基吡咯烷酮，明膠，碳酸鈉，碳酸氫鈉，蔗糖。
相對(duì)于無包衣的核心的重量，至少一種活性成分的存在量為約1-80％，優(yōu)選5-50％，至少一種崩解劑的存在量是0.5-20％，優(yōu)選1-10％。
根據(jù)要被制片的混合物的流變性質(zhì)的不同而異，核心可以通過任何已知技術(shù)制備，諸如直接壓片、干法造粒、濕法造粒、熔融造粒。
從關(guān)于片劑所描述的相同制劑制備的小球核心可通過任何已知技術(shù)獲得，諸如擠出-造球，直接造球，藥物成層。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，核心可為經(jīng)過設(shè)計(jì)以確保脈沖藥物釋放的多層片。這一手段被預(yù)料用于在單一日劑量中當(dāng)被編程的遲滯時(shí)間一旦過去后就需要以不同的溶出動(dòng)力學(xué)被遞送的藥物。
在雙層片的情況下，這一目標(biāo)可以通過將劑量分成兩部分來實(shí)現(xiàn)，即，在包含崩解劑的層中的立即釋放部分，和在包含發(fā)揮釋放控制作用的賦形劑的層中的調(diào)節(jié)釋放部分。作為替代，不同的活性成分可各自被包含在片劑的一個(gè)單獨(dú)的層內(nèi)。
發(fā)揮持續(xù)釋放的賦形劑(特別是在多層片的情況下)是屬于以下的聚合物烷基纖維素，諸如羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素，和選自以下的聚合物聚乙烯基吡咯烷酮、共聚維酮、聚乙二醇、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、聚乙酸乙烯酯、聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)2∶1，聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸三甲基氨基乙基酯氯化物)1∶2∶0.2，聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸三甲基氨基乙基酯氯化物)1∶2∶0.1，交聯(lián)聚丙烯酸衍生物，天然樹膠諸如黃原膠。作為替代，可通過單獨(dú)的似蠟賦形劑或似蠟賦形劑與上述聚合物的組合來確保釋放控制。
適當(dāng)?shù)馁x形劑的非限制性列表包括單獨(dú)的硬脂酸酯、甘油酯、蠟(巴西蠟棕樹、鯨蠟酯、微晶蠟)，或其混合物。
這一實(shí)施方案也有效遞送心血管藥，諸如但不限于血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑和抗炎鎮(zhèn)痛藥。在ACE抑制劑中，雷米普利，因?yàn)槠浔谎杆傥蘸拖杀徽J(rèn)為是當(dāng)要求單一日劑量給藥以覆蓋24小時(shí)時(shí)在抗高血壓藥領(lǐng)域中的模型候選物。在這種情況下，睡前被攝入的脈沖制劑能夠確保在清晨期間(即當(dāng)血壓達(dá)最大強(qiáng)度時(shí))具有與在當(dāng)天內(nèi)幫助保持血壓控制的緩慢藥物釋放有關(guān)的藥物突釋。
由于相同的藥代動(dòng)力學(xué)原因，在抗炎鎮(zhèn)痛藥中，氯諾昔康，其作為昔康類衍生物，可以通過在單一日劑量下能夠以兩種不同的溶出動(dòng)力學(xué)(即立即釋放和調(diào)節(jié)釋放)方式釋放活性成分的雙層片劑被方便地遞送。
核心密封(內(nèi)層包衣) 內(nèi)層包衣基本上由一種或多種非pH依賴性的水溶性和/或水不溶性聚合物組成。這是指這些聚合物是內(nèi)層包衣的主要組分，然而，內(nèi)層包衣可另外包含少量的賦形劑或助劑，然而，少量的賦形劑或助劑的含量不超過內(nèi)層包衣自身重量的20重量％，優(yōu)選不超過10％。這些聚合物通過在包衣鍋中或在流化床中將使用水或有機(jī)溶劑或其混合物的聚合物溶液或分散體噴涂到核心上而成層。
內(nèi)層包衣優(yōu)選在水性環(huán)境下成層。
聚合物選自聚乙烯基吡咯烷酮，共聚維酮，聚乙二醇，聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物，聚乙酸乙烯酯，聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)2∶1，聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸三甲基氨基乙基酯氯化物)1∶2∶0.2，聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸三甲基氨基乙基酯氯化物)1∶2∶0.1，纖維素醚(烷基纖維素)諸如羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，甲基纖維素，乙基纖維素，醋酸纖維素，羧甲基纖維素，它們的衍生物和混合物。
具有低分子量的烷基纖維素是優(yōu)選的聚合物。這些纖維素醚以具有不同表觀粘度和取代度的不同級(jí)別被市售。纖維素醚具有的表觀粘度為2mPa s到100mPa s(2％的水溶液，20℃)，優(yōu)選為2-45mPa s，更優(yōu)選為2-20mPa s。優(yōu)選的纖維素醚是取代度(％)為19-30、優(yōu)選28-30(甲氧基)和7-12(羥丙基)的羥丙基甲基纖維素。
另外的功能性包衣賦形劑諸如抗粘結(jié)劑、增塑劑、蠟、表面活性劑、顏料、成孔劑、pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑等等可以是聚合物薄膜的一部分。
典型地，內(nèi)層包衣經(jīng)過成層以實(shí)現(xiàn)起始核心的重量增加以固體物質(zhì)計(jì)算為0.1-10％，優(yōu)選0.5-5％。例如，被給出的無包衣的核心各自重100mg，以重量增加表示為5％的內(nèi)層包衣是指被密封的核心各自達(dá)到105mg的重量。內(nèi)層包衣經(jīng)過設(shè)計(jì)以不改變無包衣的核心的崩解特征。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方案，密封層不包含其水溶性依賴于pH的任何聚合物。
延遲釋放包衣 被密封的核心用包含一種或多種非pH依賴性的親水性聚合物的聚合物薄膜進(jìn)行包衣。在被攝取后，該聚合物包衣發(fā)生水合，形成凝膠狀層，其延遲藥物從核心釋放，直到該聚合物包衣被體液完全或部分地溶解和/或侵蝕。在根據(jù)所實(shí)現(xiàn)的包衣厚度和聚合物混合物組成的不同而異的預(yù)定時(shí)段后發(fā)生藥物釋放。
該功能性包衣使藥物從核心的釋放延遲達(dá)被編程的時(shí)段，該時(shí)段根據(jù)包衣層厚度的不同而異。
術(shù)語“基本上由至少一種親水性聚合物組成的、包圍密封層的外層包衣”是指所述一種或多種聚合物是該外層包衣的主要組分，但是該外層包衣可另外包含少量的賦形劑或助劑，然而，該賦形劑或助劑的含量不超過該外層包衣自身重量的20％，優(yōu)選不超過10％。
通過在包衣鍋中或在流化床中，對(duì)核心噴霧使用水或有機(jī)溶劑或其混合物的聚合物的溶液或分散體來進(jìn)行包衣。內(nèi)層包衣優(yōu)選在水性環(huán)境中進(jìn)行成層。
作為替代，還可通過對(duì)核心噴霧粘合劑液體并同時(shí)或交替地對(duì)其涂抹粉末形式的包含一種或多種非pH依賴性的親水性聚合物的混合物，以粉末形式進(jìn)行包衣的成層。
適當(dāng)?shù)恼澈先芤嚎砂ㄔ谶m當(dāng)溶劑中被增溶的藥學(xué)可接受的粘合劑。盡管水是優(yōu)選的溶劑，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員可想到適當(dāng)?shù)娜軇┑膶?shí)例，為水或有機(jī)溶劑或其混合的形式，并且可被涵蓋在本發(fā)明的方法中。
粘合劑的實(shí)例包括但不限于乙烯基聚合物諸如聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇等等，纖維素聚合物，諸如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等等，丙烯酸類聚合物和共聚物例如甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物等等，天然的或合成的樹膠諸如胍爾豆膠、金合歡膠、黃原膠等等，明膠，果膠；及其混合物。聚乙烯基吡咯烷酮和羥丙基甲基纖維素是優(yōu)選的粘合劑。
在構(gòu)成延遲釋放包衣中的聚合物中，選擇烷基纖維素(例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲纖維素)和聚乙二醇。另外的功能性包衣賦形劑例如抗粘結(jié)劑、助流劑、增塑劑、蠟、表面活性劑、顏料、成孔劑、pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑等等可以是功能性聚合物薄膜包衣的一部分。
羥丙基甲基纖維素是優(yōu)選的烷基纖維素聚合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，它們作為單獨(dú)的或摻混物的形式具有的標(biāo)稱粘度為5mPa s到4,000mPa s，優(yōu)選46到400mPa s(2％的水溶液，20℃)，和具有的取代度％為19-30，優(yōu)選28-30(甲氧基)和7-12(羥丙基)。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，包衣包含以20∶1到1∶5、優(yōu)選15∶1到1∶1重量比與聚乙二醇組合的一種或多種烷基纖維素，其中聚乙二醇的分子量為約200到9000，優(yōu)選約400到6000。
典型地，以重量增加％表示的延遲釋放包衣水平根據(jù)固體物質(zhì)計(jì)算可介于5-500％，優(yōu)選10-200％的范圍內(nèi)。例如，被給出的密封的核心各自重105毫克，以重量增加表示為60％的內(nèi)層包衣是指有包衣的核心各自達(dá)到168毫克的重量。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，外層包衣不含任何其水溶性依賴于pH的聚合物。
進(jìn)一步通過以下非限制性實(shí)施例說明本發(fā)明。
具體實(shí)施方案 實(shí)施例1(比較例) 核心制造 通過直接壓片生產(chǎn)一批4千克的扎來普隆10毫克無包衣的片劑(批號(hào)P-06-031)。
成分-量的配方如表I所示。
表I 使所有成分通過710微米篩。將組分1-7在12升立方攪拌器中以15rpm混合25分鐘，然后加入組分8，并將混合物另外旋轉(zhuǎn)5分鐘。使用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)將最終混合物在9000牛頓下進(jìn)行壓片，所述旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)使用直徑為6毫米和曲率半徑為6毫米的圓形凸?fàn)顩_壓機(jī)。在該過程結(jié)束時(shí)，獲得3.6千克的片劑，每片各自重116毫克。
主要的物理-技術(shù)特征如表II所示。
表II 將無包衣的片劑(批號(hào)P-06-031)經(jīng)歷體外溶出分析(UV＝232nm)。
結(jié)果如

圖1所示，圖1顯示了溶出曲線的立即和急速的增加，表明片劑一接觸水性介質(zhì)時(shí)就立即崩解，迅速地釋放活性劑。
延遲釋放包衣 將1.8千克的無包衣的核心(批號(hào)P-06-031)裝料到側(cè)開口式包衣鍋中，并用以10∶1的重量比存在的羥丙基甲基纖維素(2910型，50mPa s)和聚乙二醇(400型)的6.6％w/w的含水溶液噴霧。包衣繼續(xù)進(jìn)行直到實(shí)現(xiàn)總片重的50％的重量增加為止，相當(dāng)于174毫克的片重。
在表III中報(bào)導(dǎo)了工藝條件。
表III
在該過程結(jié)束時(shí)，觀察有包衣的產(chǎn)品，許多片劑出現(xiàn)影響包衣表面的裂紋，其可能影響溶出動(dòng)力學(xué)。
將有包衣的片劑(批號(hào)P-06-032)經(jīng)歷體外溶出分析(UV＝232nm)。結(jié)果概括在圖2中。
圖2顯示片與片之間具有較寬的溶出曲線變化。藥物釋放開始在約15分鐘(容器#2)到約60分鐘(容器#1)的范圍內(nèi)發(fā)生。顯然，在包衣表面上被觀察到的裂紋嚴(yán)重地改變了由包衣層所誘導(dǎo)的延遲釋放性質(zhì)。
實(shí)施例2 核心密封 將剩余的1.8千克的無包衣的扎來普隆10毫克片劑(批號(hào)P-06-031)(詳細(xì)制造過程參見實(shí)施例1)裝料到側(cè)開口式的包衣鍋中，并用以10∶1的重量比存在的羥丙基甲基纖維素(2910型，5mPa s)和聚乙二醇(400型)的6.6％w/w的含水溶液噴霧。包衣繼續(xù)進(jìn)行直到實(shí)現(xiàn)總片重的3％的重量增加為止，相當(dāng)于119.5毫克的片重。包衣條件報(bào)導(dǎo)于表IV中。
延遲釋放包衣 然后使用與密封包衣的相同設(shè)備，使用以10∶1的重量比存在的羥丙基甲基纖維素(2910型，50mPa s)和聚乙二醇(400型)的6.6％w/w含水溶液對(duì)密封的核心進(jìn)行包衣。包衣繼續(xù)進(jìn)行直到實(shí)現(xiàn)總片重的50％的重量增加為止，相當(dāng)于179.2毫克的片重。包衣條件報(bào)導(dǎo)于表IV中。
表IV
在該過程結(jié)束時(shí)，未發(fā)現(xiàn)包衣有變化。將有包衣的片劑(批號(hào)P-06-033)經(jīng)歷體外溶出分析(UV＝232nm)。
結(jié)果總結(jié)在圖3中，圖3顯示了根據(jù)本發(fā)明產(chǎn)生的所有六個(gè)片劑的特征在于，對(duì)于所有的被分析的單位，與在約45-55分鐘內(nèi)開始的迅速的溶出動(dòng)力學(xué)有關(guān)的溶出曲線的較窄變化。
另外，當(dāng)系統(tǒng)開始藥物釋放，未觀察到基質(zhì)效應(yīng)，因?yàn)檠舆t釋放片劑的溶出動(dòng)力學(xué)似乎仍然與相應(yīng)的無包衣的系統(tǒng)(參見圖1)重疊。
實(shí)施例3 核心制造 使用如表I所示的相同組成，通過直接壓片生產(chǎn)25千克的扎來普隆10毫克無包衣的片劑(批號(hào)P-06-034)。
使所有成分通過710微米的篩。將組分1-7在90升的翻轉(zhuǎn)攪拌器中以10rpm混合25分鐘，然后加入組分8并將該混合物另外旋轉(zhuǎn)5分鐘。使用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)將最終混合物在9000牛頓下進(jìn)行壓縮，所述旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)使用直徑為6毫米和曲率半徑為6毫米的圓形凸?fàn)顩_壓機(jī)。在該過程結(jié)束時(shí)，獲得22千克的片劑，片劑各自重115毫克。
主要的物理-技術(shù)特征報(bào)導(dǎo)于表V中。
表V 將無包衣的片劑(批號(hào)P-06-034)經(jīng)歷體外溶出分析(UV＝232nm)。
結(jié)果如圖4所示，圖4顯示溶出曲線的立即和急速傾向，表明片劑一接觸水性介質(zhì)時(shí)就立即崩解，迅速地釋放活性劑。
延遲釋放包衣 通過粉末成層技術(shù)涂抹包含羥丙基甲基纖維素(2910型，50mPa s)(94.0％)、滑石(4.5％)和二氧化硅(1.5％)的粉末混合物并交替地噴霧作為粘合劑溶液的以10∶1的重量比存在的羥丙基甲基纖維素(2910型，50mPa s)和聚乙二醇(400型)的6.6％w/w含水溶液，對(duì)10千克的片劑(批號(hào)P-06-034)進(jìn)行包衣。繼續(xù)進(jìn)行包衣過程直到實(shí)現(xiàn)總片重的50％的重量增加為止，相當(dāng)于180.0毫克的片重。與延遲釋放包衣有關(guān)的加工條件概括在表VI中。
表VI
在該過程結(jié)束時(shí)，觀察到成層包衣具有明顯的體積改變。將有包衣的片劑(批號(hào)P-06-035)經(jīng)歷體外溶出(UV＝232nm)。
結(jié)果概括在圖5中，圖5顯示了片與片之間具有較寬的溶出曲線變化。藥物釋放開始在約15分鐘(容器#4)到約54分鐘(容器#3)的范圍內(nèi)發(fā)生。顯然，在包衣表面上觀察到的裂紋嚴(yán)重地改變了由包衣層所誘導(dǎo)的延遲釋放形狀。
實(shí)施例4 核心密封 將10千克的無包衣的扎來普隆10毫克片劑(批號(hào)P-06-034)裝料到常規(guī)的包衣鍋中，并用以10∶1的重量比存在的羥丙基甲基纖維素(2910型，5mPa s)和聚乙二醇(400型)的6.6％w/w的含水溶液噴霧。包衣繼續(xù)進(jìn)行直到實(shí)現(xiàn)總片重的3％的重量增加為止，相當(dāng)于118.5毫克的片重。
延遲釋放包衣 然后通過粉末成層技術(shù)涂抹包含羥丙基甲基纖維素(2910型，50mPas)(94.0％)、滑石(4.5％)和二氧化硅(1.5％)的粉末混合物并交替地噴霧作為粘合劑溶液的以10∶1的重量比存在的羥丙基甲基纖維素(2910型，50mPa s)和聚乙二醇(400型)的6.6％w/w含水溶液，將密封的核心進(jìn)行包衣進(jìn)行包衣。包衣繼續(xù)進(jìn)行直到實(shí)現(xiàn)總片重的50％的重量增加為止，相當(dāng)于180毫克的片重。
表VII
在該過程結(jié)束時(shí)，未觀察到包衣有改變。將有包衣的片劑(批號(hào)P-06-036)經(jīng)歷體外溶出(UV＝232nm)。
結(jié)果總結(jié)在圖6中，圖6顯示了根據(jù)本發(fā)明產(chǎn)生的所有六個(gè)片劑的特征在于，對(duì)于所有的被分析的單位，與在約45-55分鐘內(nèi)開始的迅速的溶出動(dòng)力學(xué)有關(guān)的溶出曲線的較窄變化。
另外，當(dāng)系統(tǒng)開始藥物釋放時(shí)，未觀察到基質(zhì)效應(yīng)，因?yàn)檠舆t釋放片劑的溶出動(dòng)力學(xué)似乎仍然與相應(yīng)的無包衣的系統(tǒng)(參見圖4)重疊。
權(quán)利要求
1.藥物制劑，其包括
·包含至少一種活性成分和至少一種崩解劑的核心；
·實(shí)質(zhì)上由至少一種聚合物組成的、包圍所述核心的密封層；
·實(shí)質(zhì)上由至少一種親水性聚合物組成的、包圍所述密封層的外層包衣；
其中
相對(duì)于核心，至少一種崩解劑的存在量為0.5-20重量％，和至少一種活性成分的存在量為1-80重量％；
相對(duì)于核心，密封層占0.1-10重量％；
相對(duì)于核心，外層包衣占5-500重量％。
2.權(quán)利要求1的藥物制劑，特征在于被包含在密封層和外層包衣中的聚合物的水溶性是非pH依賴性的。
3.權(quán)利要求2的藥物制劑，特征在于密封層由至少一種其水溶性是非pH依賴性的聚合物組成并且特征在于密封層可包含相對(duì)于密封層自身重量不超過20％、優(yōu)選不超過10％的賦形劑或助劑。
4.權(quán)利要求2的藥物制劑，特征在于外層包衣由至少一種其水溶性是非pH依賴性的聚合物組成并且特征在于外層包衣可包含相對(duì)于外層包衣自身重量不超過20％、優(yōu)選不超過10％的賦形劑或助劑。
5.權(quán)利要求1的藥物制劑，特征在于密封層和/或外層包衣不包含其水溶性是pH依賴性的任何聚合物。
6.權(quán)利要求1的藥物制劑，特征在于被包含在密封層中的至少一種聚合物與被包含在外層包衣中的至少一種聚合物是不同的。
7.權(quán)利要求1的藥物制劑，特征在于至少一種崩解劑以相對(duì)于核心為1-10重量％的量存在。
8.權(quán)利要求1的藥物制劑，特征在于至少一種活性成分以相對(duì)于核心為5-50重量％的量存在。
9.權(quán)利要求1的藥物制劑，特征在于密封層相對(duì)于核心占0.5-5重量％。
10.權(quán)利要求1的藥物制劑，特征在于外層包衣相對(duì)于核心占10-200重量％。
11.權(quán)利要求1的藥物制劑，特征在于所述至少一種崩解劑選自改性纖維素、天然淀粉、直接壓縮型淀粉、改性淀粉、淀粉衍生物和交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮。
12.權(quán)利要求11的藥物制劑，特征在于所述改性纖維素是交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉；所述交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮是交聚維酮；所述天然淀粉選自玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；所述直接壓縮型淀粉是淀粉1500；所述改性淀粉選自羧甲基淀粉和淀粉羥基乙酸鈉；所述淀粉衍生物選自直鏈淀粉、藻酸和藻酸鈉。
13.權(quán)利要求1的藥物制劑，特征在于所述至少一種活性成分選自安眠藥、鎮(zhèn)靜藥、抗焦慮藥、肌肉松弛藥和抗驚厥藥。
14.權(quán)利要求1的藥物制劑，特征在于所述至少一種活性成分選自吡唑并嘧啶類、環(huán)吡咯酮類、咪唑并吡啶類、苯二氮雜
類和吩噻嗪類。
15.權(quán)利要求1的藥物制劑，特征在于所述至少一種活性成分是扎來普隆。
16.權(quán)利要求1的藥物制劑，特征在于核心是多層片，優(yōu)選雙層片。
17.權(quán)利要求1的藥物制劑，特征在于所述密封層的至少一種聚合物選自聚乙烯基吡咯烷酮，共聚維酮，聚乙二醇，聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物，聚乙酸乙烯酯，聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)2∶1，聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸三甲基氨基乙基酯氯化物)1∶2∶0.2，聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸三甲基氨基乙基酯氯化物)1∶2∶0.1，纖維素醚(烷基纖維素)諸如羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，甲基纖維素，乙基纖維素，醋酸纖維素，羧甲基纖維素。
18.權(quán)利要求1的藥物制劑，特征在于所述密封層的至少一種聚合物是其2重量％的含水溶液在20℃具有2mPas到100mPas、優(yōu)選2mPas到45mPas、更優(yōu)選2mPas到20mPas的表觀粘度的烷基纖維素。
19.權(quán)利要求18的藥物制劑，特征在于所述至少一種烷基纖維素是羥丙基甲基纖維素。
20.權(quán)利要求1的藥物制劑，特征在于所述外層包衣的至少一種親水性聚合物選自烷基纖維素和聚乙二醇。
21.權(quán)利要求20的藥物制劑，特征在于所述烷基纖維素選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲纖維素。
22.權(quán)利要求20的藥物制劑，特征在于所述聚乙二醇具有200到9000Da、優(yōu)選400到6000Da的分子量。
23.權(quán)利要求1的藥物制劑，特征在于所述外層包衣的至少一種親水性聚合物是其2重量％的含水溶液在20℃具有5mPas到4,000mPas、優(yōu)選46mPas到400mPas的表觀粘度的羥丙基甲基纖維素。
24.權(quán)利要求1的藥物制劑，特征在于外層包衣實(shí)質(zhì)上由與一種或多種聚乙二醇組合的一種或多種烷基纖維素組成，其中烷基纖維素∶聚乙二醇的重量比為20∶1到1∶5、優(yōu)選15∶1到1∶1。
全文摘要
本發(fā)明涉及時(shí)間特異性延遲/脈沖釋放劑型，其包括包含至少一種活性成分和至少一種崩解劑的核心；實(shí)質(zhì)上由一種或多種水溶性的或水不溶性的非pH依賴性聚合物組成的、包圍所述核心的密封層；實(shí)質(zhì)上由一種或多種親水性的非pH依賴性聚合物組成的外層包衣；其中相對(duì)于核心，至少一種崩解劑的存在量為1-20重量％，和至少一種活性成分的存在量為1-80重量％；相對(duì)于核心，密封層占0.1-10重量％；相對(duì)于核心，外層占5-500重量％。這些有包衣的核心能夠確保活性成分在預(yù)定遲滯時(shí)間后立即釋放，與哺乳動(dòng)物胃腸道內(nèi)的生理pH變化無關(guān)。
文檔編號(hào)A61K9/24GK101636153SQ200880008426
公開日2010年1月27日 申請(qǐng)日期2008年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月15日
發(fā)明者M·策利亞, S·德魯奇布魯士, A·加扎尼加, M·E·桑加利, L·澤馬 申請(qǐng)人:波利化學(xué)公司