專利名稱：甲磺酸伊馬替尼的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含藥學(xué)上可接受的載體的甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)的固體分散體，和其制備方法。本發(fā)明還提供了伊馬替尼或其鹽 的制備方法。
背景技術(shù)：
甲磺酸伊馬替尼在化學(xué)上稱為4-[(4-甲基-l-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基 -3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸鹽，其由式(1)的化學(xué)
結(jié)構(gòu)表示
式(I)
伊馬替尼是蛋白酪氨酸激酶抑制劑，其在各種類型的癌癥治療中特別 有用，且通常以甲磺酸鹽(即甲磺酸伊馬替尼)的形式口服給藥。甲磺酸伊馬
替尼可以以Gleevec的商標(biāo)以片劑的形式商購(gòu)獲得。
Zimmermann等在US 5521184中描述了伊馬替尼及其應(yīng)用，特別是作 為抗腫瘤藥的應(yīng)用。，184專利還描述了伊馬替尼的制備方法，此方法包括 在作為堿的吡啶的存在下使N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基-2-嘧啶)胺 與4-(4-甲基-哌嗪甲基)-苯甲酸氯化物反應(yīng)。
Kankan等在WO 2004/074502 A2中公開(kāi)了伊馬替尼的制備方法，此方 法包括在惰性有機(jī)溶劑中且在缺少外部堿的情況下使N-(2-甲基-5-氨基苯
7基)_4-(3-吡啶基-2-嘧啶)胺與4-(4-甲基-哌嗪甲基)-苯甲酸氯化物反應(yīng)。
Parthasaradhi等在US7300938中公開(kāi)了甲磺酸伊馬替尼的結(jié)晶形式
Hl、無(wú)定形的甲磺酸伊馬替尼水合物、它們的制備方法和藥物組合物。 Jegorov等在WO2007136510A2中公開(kāi)了甲磺酸伊馬替尼的結(jié)晶形式、
無(wú)定形形式和它們的制備方法。
仍然需要可用于商業(yè)制備的伊馬替尼和甲磺酸伊馬替尼的新固體形式
的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
一方面，本發(fā)明提供了包含甲磺酸伊馬替尼和藥學(xué)上可接受的載體的 甲磺酸伊馬替尼固體分散體，其中所述載體是纖維素衍生物。本發(fā)明提供 了各種實(shí)施方案和變體。
另一方面，本發(fā)明提供了用于制備甲磺酸伊馬替尼固體分散體的方法，
所述方法包括
I. 提供甲磺酸伊馬替尼和藥學(xué)上可接受的載體在溶劑中的溶液，其中 所述載體是可溶于溶劑中的纖維素衍生物；
II. 去除溶劑以獲得殘留物；和
III. 分離殘留物，其為甲磺酸伊馬替尼的固體分散體。 本發(fā)明提供了各種實(shí)施方案和變體。
另一方面，本發(fā)明提供了用于制備式II的伊馬替尼或其藥學(xué)上可接受 的鹽的方法
<formula>formula see original document page 8</formula>(II)
所述方法包括在偶聯(lián)劑的存在下使式IV的N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡 啶基-2-嘧啶)胺或其鹽<formula>formula see original document page 9</formula>
(iv)
與式III的4-(4-甲基-哌嗪甲基)-苯甲酸或其鹽反應(yīng)
<formula>formula see original document page 9</formula>(III) 。
本發(fā)明提供了各種實(shí)施方案和變體。


圖1:根據(jù)實(shí)施例1制備的固體分散體的X-射線粉末衍射圖的說(shuō)明性 實(shí)例。
圖2:根據(jù)實(shí)施例1儲(chǔ)存8天后的X-射線粉末衍射圖的說(shuō)明性實(shí)例。 圖3:根據(jù)實(shí)施例9制備的結(jié)晶伊馬替尼的X-射線粉末衍射圖的說(shuō)明 性實(shí)例。
圖4:根據(jù)實(shí)施例9制備的結(jié)晶伊馬替尼的差示掃描量熱法(DSC)熱分
析圖的說(shuō)明性實(shí)例。
圖5:對(duì)根據(jù)實(shí)施例9制備的結(jié)晶伊馬替尼進(jìn)行熱重分析(TGA)后獲得
的熱分析圖的說(shuō)明性實(shí)例。
具體實(shí)施例方式
單獨(dú)的化合物可能產(chǎn)生具有不同物理性質(zhì)的各種固體。物理性質(zhì)的不 同通常使得不同生產(chǎn)批次的配制的藥物產(chǎn)物之間在生物利用度、穩(wěn)定性等 上存在差別。由于多晶型形式的物理性質(zhì)可能不同，因此管理機(jī)構(gòu)要求要 力爭(zhēng)鑒定新藥物質(zhì)的全部多晶型形式，如結(jié)晶形式、無(wú)定形形式、溶劑化 物形式等。
藥物物質(zhì)的不同多晶型物通常具有在儲(chǔ)存時(shí)轉(zhuǎn)化為其它結(jié)晶形式的缺 點(diǎn)，這不僅導(dǎo)致物理形式和藥物晶體形狀隨之變化，而且還導(dǎo)致相應(yīng)的溶 解特性和生物利用度特性也隨之變化。通常，分子將回歸到熱力學(xué)穩(wěn)定的 形式，即具有最小溶解度的形式。特別是對(duì)于口服給藥，此熱力學(xué)穩(wěn)定的 形式有時(shí)會(huì)導(dǎo)致降低的或非最佳的生物利用度。
盡管本發(fā)明不受限于任何具體理論，希望提供藥物物質(zhì)的固體分散體 形式，更具體地，提供藥物物質(zhì)的熱力學(xué)穩(wěn)定形式，其應(yīng)具有結(jié)晶形式的 優(yōu)點(diǎn)(即熱力學(xué)穩(wěn)定性)和無(wú)定形形式的優(yōu)點(diǎn)(即增強(qiáng)的溶解度、快速作用和 增強(qiáng)的生物利用度)。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)"固體分散體"是指包含不同化學(xué)特性的至少兩種成 分的均質(zhì)的固體，所述成分彼此間可以均質(zhì)地混合。當(dāng)兩種成分作為溶質(zhì) 存在于揮發(fā)性溶劑中的液體溶液中，并通過(guò)溶劑蒸發(fā)以殘留物的形式獲得 時(shí)，獲得此固體分散體。
如上所述，本申請(qǐng)?zhí)峁┝税鳛榧谆撬嵋榴R替尼的藥學(xué)上可接受的 載體的纖維素衍生物的甲磺酸伊馬替尼固體分散體。盡管本發(fā)明不受限于 任何具體理論，此固體分散體是均質(zhì)混合物，其中各成分在分子水平上散 布。優(yōu)選地，通過(guò)首先獲得成分在揮發(fā)性溶劑中的溶液，隨后去除溶劑來(lái) 獲得固體分散體。例如，其可以通過(guò)另外預(yù)期的包括以下步驟的方法來(lái)完 成
I. 提供甲磺酸伊馬替尼和作為載體的纖維素衍生物在揮發(fā)性溶劑中的 溶液；
II. 去除揮發(fā)性溶劑以產(chǎn)生固體殘留物；和
III. 分離殘留物，其為甲磺酸伊馬替尼的固體分散體。盡管本發(fā)明不 受限于任何具體理論，由于成分在分子水平上溶解于溶劑中，因此殘留物是固體分散體。
重要的是要區(qū)分纖維素衍生物作為載體(其中其形成固體分散體的一 部分)的應(yīng)用和其在使用固體分散體的藥物制劑中作為普通賦形劑的應(yīng)用。 在此方面，希望纖維素衍生物具有使其可用作載體的某些性質(zhì)。優(yōu)選地， 適合在固體分散體中作為載體的纖維素衍生物在液體溶劑中具有足以確保 成分在最終分散體中的預(yù)期的比例的足夠的溶解度，和制備適宜性?？梢?使用在甲醇中的溶解度作為衡量所選纖維素衍生物的預(yù)期的溶解度的方
法。優(yōu)選地，適合的纖維素衍生物在甲醇中的溶解度等于或大于0.01g/ml， 優(yōu)選地，等于或大于0.1g/ml。還希望纖維素衍生物具有適合最終的固體分 散體的粘度范圍。纖維素衍生物的優(yōu)選粘度范圍是約1 cps至約100 cps。 在一個(gè)變體中，纖維素衍生物是羥丙基甲基纖維素(HPMC)。在固體分散體 中用作載體的優(yōu)選的HPMC的粘度為5 cps。在另一個(gè)變體中，纖維素衍生 物是乙基纖維素。
優(yōu)選地，本文所述的固體分散體包含比例范圍為約5:95至約95:5的甲 磺酸伊馬替尼和載體。更優(yōu)選的比例是約50:50。
本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)固體分散體中殘留水分的量可能很重要。使用公認(rèn)的 Karl Fisher方法來(lái)測(cè)定殘留水分。優(yōu)選地，固體分散體包含的殘留水分大 于固體分散體的總重量的約1%且小于約10%。在一個(gè)具體的變體中，特別 希望殘留水分含量小于約2%的固體分散體。在另一個(gè)優(yōu)選的變體中，也特 別希望殘留水分含量范圍為約4%至約7%的固體分散體。
通過(guò)去除溶劑，殘留物包含無(wú)定形形式的甲磺酸伊馬替尼。因此，優(yōu) 選且特別希望其中的甲磺酸伊馬替尼部分以無(wú)定形形式存在的固體分散 體。也希望固體分散體中存在的伊馬替尼重量中無(wú)定形形式的含量范圍在 60%至100%之間的固體分散體，以及無(wú)定形物含量范圍在90%至100%之 間，更優(yōu)選為約99%的分散體。
本文所述的固體分散體可以用X-射線粉末衍射圖(XRPD)、熱技術(shù)如差 示掃描量熱法(DCS)和熱重分析(TGA)表征。使用X-射線源-Cu Ka輻射， 使用1.5418 A的波長(zhǎng)，在Bruker AXS D8 Advance衍射儀上通過(guò)XRPD分 析甲磺酸伊馬替尼固體分散體的樣品。實(shí)施例中所得的固體分散體的分析 數(shù)據(jù)的說(shuō)明性實(shí)例列于圖1-5(1-2)。
ii如上所述，可以另外預(yù)期用于制備固體分散體的方法。因此，本發(fā)明 提供了用于制備甲磺酸伊馬替尼固體分散體的方法，所述方法包括
I. 提供甲磺酸伊馬替尼和藥學(xué)上可接受的載體在揮發(fā)性溶劑中的溶
液，其中所述載體是可溶于所述溶劑中的纖維素衍生物；
II. 去除所述揮發(fā)性溶劑以獲得殘留物；和
III. 分離殘留物，其為甲磺酸伊馬替尼的固體分散體。 在一個(gè)實(shí)施方案中，所提供的步驟包括將固體甲磺酸伊馬替尼和藥學(xué)
上可接受的載體溶解在溶劑中。溶解可以在適于成分完全溶解的溫度下進(jìn) 行。起始的甲磺酸伊馬替尼可以是任何形式，如結(jié)晶形式、無(wú)定形形式或 結(jié)晶形式和無(wú)定形形式的混合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所提供的步驟包括將伊馬替尼游離堿溶解在溶 劑中，用甲磺酸處理游離堿溶液以原位獲得甲磺酸伊馬替尼，并加入載體。
優(yōu)選的揮發(fā)性溶劑包括Cl-C5醇、C3-C8酯、C2-C8醚、C5-C8烴、 水，及其混合物。適用于所提供步驟的具體溶劑包括甲醇、乙醇、正丙醇、 異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、水、甲苯、環(huán)己烷、二異丙醚、丙酮 及其混合物。優(yōu)選甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇、水及其混合物。
另外預(yù)期的是通過(guò)本文所述的任何方法制備的固體分散體。
溶劑的去除可以通過(guò)本領(lǐng)域己知的常規(guī)方法如在真空或非真空下蒸 餾、蒸發(fā)或濃縮來(lái)進(jìn)行。常規(guī)方法的實(shí)例包括但不限于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、噴霧干 燥、冷凍干燥、流化床干燥、閃蒸千燥、旋轉(zhuǎn)閃蒸干燥和Ultrafilm立式攪 拌薄膜干燥器(agitated thin film dryer-vertical， ATFD-V)。例如，在典型的 實(shí)驗(yàn)室真空蒸餾/蒸發(fā)技術(shù)中，在真空下向預(yù)熱反應(yīng)器中滴加溶液。隨后將 干燥粉末形式的產(chǎn)物分離。優(yōu)選去除溶劑，同時(shí)盡可能減少溶解成分的降 解。
溶劑的去除在與溶液中的甲磺酸伊馬替尼的濃度有關(guān)的適合的溫度和 進(jìn)行去除的壓力下進(jìn)行?？梢栽诩s1至100mbar，優(yōu)選10至30 mbar的減 壓條件下蒸發(fā)溶劑。蒸發(fā)可以在約3(TC至約IO(TC或回流溫度下進(jìn)行。
可以通過(guò)任何方法分離包含藥學(xué)上可接受載體的甲磺酸伊馬替尼的固 體分散體。方法可以包括在真空或非真空下，在存在或缺少惰性氣氛的條 件下進(jìn)一步干燥所獲得的產(chǎn)物。如表1所示，如本文所述的包含載體的甲磺酸伊馬替尼的固體分散體
在小于約50%的相對(duì)濕度和約0-5"C或環(huán)境溫度下不會(huì)轉(zhuǎn)化為任何結(jié)晶形 式。
表1
樣品開(kāi)口培養(yǎng)皿& 40%RH樣品包裝在聚乙烯袋中室溫&40%RH0-5°C &25%RH
初始無(wú)定形無(wú)定形無(wú)定形
l天后無(wú)定形無(wú)定形無(wú)定形
7天后無(wú)定形無(wú)定形無(wú)定形
15天后無(wú)定形無(wú)定形無(wú)定形
本發(fā)明還提供了用于制備式II的伊馬替尼或藥學(xué)上可接受的鹽的方
法，
CH3
(II)
所述方法包括在偶聯(lián)劑的存在下使式IV的N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡 啶基-2-嘧啶)胺或其鹽
(IV)與式m的化合物或其鹽反應(yīng)，<formula>formula see original document page 14</formula>則
以得到式II的伊馬替尼或藥學(xué)上可接受的鹽。(除偶聯(lián)劑之外)還預(yù)期使用 活化劑。
通過(guò)使用酸可以將式III和IV的化合物轉(zhuǎn)化為鹽，所述酸包括但不限 于無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸和氫碘酸；和有機(jī)酸如乙酸、酒石酸、草酸和 甲磺酸。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了用于制備伊馬替尼或藥學(xué)上可 接受的鹽的方法，其包括在偶聯(lián)劑的存在下使式IV的N-(2-甲基-5-氨基苯 基)-4-(3-吡啶基-2-嘧啶)胺與式III的4-(4-甲基-哌嗪甲基)-苯甲酸的二鹽酸 鹽反應(yīng)。
適合的偶聯(lián)劑的非限定性實(shí)例包括二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、氯甲酸異 丁酯、2-氯-4,6-二甲氧基-l，3，5-三嗪(CDMT)、乙基二甲基氨基丙基碳二亞 胺和氯化2-氯-l,3-二甲基咪唑鐺(DMC)及其混合物?；罨瘎┛梢赃x自羥基 苯并三唑(HOBt)、 N-羥基丁二酰亞胺和N-羥基哌啶。
反應(yīng)中可用的式IV的化合物和式III的二鹽酸鹽的摩爾比的范圍可以 是約1:1至約1:2，優(yōu)選1:1.5。反應(yīng)中可用的式IV的化合物和偶聯(lián)劑的摩 爾比的范圍可以是約l:l至約1:2，優(yōu)選1丄5。反應(yīng)中可用的式IV的化合 物和活化劑的摩爾比的范圍可以是約1:1至約1:2.5。
反應(yīng)可以在堿的存在下進(jìn)行。可以用于本申請(qǐng)方法中的適合的堿包括 但不限于堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰；堿金屬碳酸 鹽如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鋰；胺如三乙胺和三甲 胺；N-甲基嗎啉；及其混合物。優(yōu)選地，堿選自三乙胺和N-甲基嗎啉。
反應(yīng)可以在約-l(TC至約溶劑的回流溫度的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選地，溫度可以為約0'C至約50°C。
可以用于所述反應(yīng)的溶劑包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、 二 甲亞砜(DMSO)、乙腈、四氫呋喃(THF)、環(huán)丁砜、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、 六甲基磷酰胺(HMPA)和二甲基乙酰胺(DMA)及它們的混合物。
在反應(yīng)完成后，可以將產(chǎn)物分離。例如，反應(yīng)混合物可以用水終止， 并過(guò)濾所得混合物以除去副產(chǎn)物。隨后可以通過(guò)用適合的有機(jī)溶劑提取反 應(yīng)混合物來(lái)分離化合物?？梢杂糜诋a(chǎn)物提取的有機(jī)溶劑包括但不限于鹵代 的溶劑如二氯甲烷、二氯乙垸和氯仿；烴溶劑如正己烷、正庚垸、甲苯、 二甲苯等；酯溶劑如乙酸乙酯、乙酸丁酯；醚溶劑如二異丙醚、二丁醚； 醇溶劑如正丁醇和異丁醇；酮溶劑如甲乙酮、甲基異丁基酮；及其混合物。
由此獲得的伊馬替尼游離堿可以通過(guò)如沉淀、結(jié)晶或在溶劑中制獎(jiǎng)的 方法來(lái)進(jìn)一步純化?？梢杂糜诖四康牡娜軇┌ǖ幌抻邗ト缫宜嵋阴?、 乙酸正丙酯、乙酸異丙酯等；醚如1，4-二氧六環(huán)、二乙醚、四氫呋喃、二 異丙醚、甲基叔丁基醚等；醇如甲醇、異丙醇、乙醇等；酮如丙酮、甲乙 酮等；烴如正己烷、甲苯、二甲苯、氯苯等；乙腈、水及其混合物。
固體產(chǎn)物可以通過(guò)適合的技術(shù)如傾析、重力過(guò)濾或抽吸過(guò)濾、離心等 來(lái)回收。其它用于從反應(yīng)混合物中分離固體的技術(shù)也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
通過(guò)本申請(qǐng)方法獲得的伊馬替尼游離堿可以通過(guò)其X-射線粉末衍射 (XRPD)圖、差示掃描量熱法(DCS)曲線和熱重分析曲線(TGA)表征。伊馬替 尼游離堿在約6.0°、 17.2°、 18.1°、 19.8°、 24.3°和25.3°(±0.2°)的衍射角20 處具有特征峰。除了上述特征峰外，X-射線粉末衍射圖也可以包括在7.7。、 12.1°、 18.7。、 20.9°、 23.4°和23.8°(±0.2°)處的峰。應(yīng)當(dāng)牢記的是相同固體 形式的XRPD圖通常作為多個(gè)相關(guān)因素的函數(shù)而改變，其中的一些因素包 括X-射線衍射裝置和操作員之間的可變性。圖3提供了本申請(qǐng)的結(jié)晶伊馬 替尼游離堿的X-射線粉末衍射圖的實(shí)例。
根據(jù)圖4，根據(jù)本申請(qǐng)獲得的伊馬替尼游離堿在差示掃描量熱法(DSC) 熱分析圖中在約205.39'C處具有吸熱峰。
差示掃描量熱分析在TA Instruments的DSC Q1000型中進(jìn)行，斜率為 5"C/分鐘、調(diào)制時(shí)間為60秒且調(diào)制溫度±1°)。起始溫度為O'C且結(jié)束溫度 為200 。C。根據(jù)圖5,本申請(qǐng)的伊馬替尼游離堿具有對(duì)應(yīng)于約0.16重量％的重量 損失的特征TGA曲線。
可以通過(guò)常規(guī)方法，通過(guò)與藥學(xué)上可接受的酸反應(yīng)將由此獲得的伊馬 替尼游離堿轉(zhuǎn)化為所希望的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
可以用于制備伊馬替尼的鹽的藥學(xué)上可接受的酸包括但不限于無(wú)機(jī) 酸如鹽酸、氫溴酸和氫碘酸；和有機(jī)酸如乙酸、酒石酸、草酸、甲磺酸等。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以將由本申請(qǐng)方法獲得的固體分散體配制為 用于口服給藥的膠囊劑、片劑、丸劑、散劑或顆粒劑形式的固體組合物。 在這些組合物中，將活性產(chǎn)物與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑混合。 可以將藥物物質(zhì)配制成用于口服給藥的液體組合物，所述液體組合物包括 溶液劑、混懸劑、糖漿劑、酏劑和乳劑，且包含溶劑或運(yùn)載體，如水、山 梨醇、甘油、丙二醇或液體石蠟。
用于非腸道給藥的組合物可以是混懸劑、乳劑或含水或不含水的無(wú)菌 溶液劑?？梢詫⒈?、聚乙二醇、植物油(特別是橄欖油)和可注射的有機(jī) 酯如油酸乙酯用作溶劑或運(yùn)載體。這些組合物可以包含佐劑，特別是潤(rùn)濕 劑、乳化劑和分散劑?？梢砸远喾N途徑如使用細(xì)菌過(guò)濾器、通過(guò)向組合物 中加入殺菌劑、通過(guò)輻射或通過(guò)加熱進(jìn)行滅菌?？梢詫⑵渲苽涑蔁o(wú)菌組合 物的形式，在使用時(shí)可以將其溶于無(wú)菌水或任何其它無(wú)菌的可注射介質(zhì)中。
包含本申請(qǐng)的甲磺酸伊馬替尼的固體分散體的組合物中所用的藥學(xué)上 可接受的賦形劑包括但不限于稀釋劑如淀粉、預(yù)凝膠化淀粉、乳糖、粉狀 的纖維素、微晶纖維素、磷酸二鈣、磷酸三鈣、甘露醇、山梨醇、糖等； 粘合劑如阿拉伯膠、瓜爾豆膠、黃芪膠、明膠、預(yù)凝膠化淀粉等；崩解劑 如淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、預(yù)凝膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、膠體二 氧化硅等；潤(rùn)滑劑如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅等；助流劑如膠體二氧 化硅等；增溶劑或增濕劑如陰離子或陽(yáng)離子或中性表面活性劑、蠟等。其 它有用的藥學(xué)上可接受的賦形劑包括但不限于成膜劑、增塑劑、著色劑、 調(diào)味劑、甜味劑、增粘劑、防腐劑、抗氧化劑等。
本申請(qǐng)的甲磺酸伊馬替尼固體分散體組合物中所用的藥學(xué)上可接受的 賦形劑也可以包括用于制備固體分散體的藥學(xué)上可接受的載體。
將參考以下實(shí)施例來(lái)更詳細(xì)地說(shuō)明本申請(qǐng)的某些具體方面和實(shí)施方案，以下提供的實(shí)施例僅用于說(shuō)明，且不應(yīng)以任何方式被理解為用于限制 本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例
實(shí)施例1:包含乙基纖維素(EC)的甲磺酸伊馬替尼的固體分散體(比例50: 50)
將乙基纖維素(6g;精細(xì)等級(jí)-7cpS)和甲磺酸伊馬替尼(6g; p-型)溶于
甲醇(200 ml)，同時(shí)在攪拌下將燒瓶加熱至6(TC。將所得溶液在6(TC下真 空蒸發(fā)至干燥以獲得11 g的無(wú)定形形式的標(biāo)題化合物(圖1)。
將獲得的樣品在不同溫度下暴露7天(圖2)以確定其物理穩(wěn)定性。結(jié)果 總結(jié)在表2中。
表2
樣品開(kāi)口培養(yǎng)皿室 (樣品裝在，溫 g乙烯袋中)0至5。C (樣品裝在聚乙烯袋中)M,C(%)XRPDM.C (%)XRPDM.C (%)XRPD
初始樣品4.54無(wú)定形4.54無(wú)定形4.54無(wú)定形
24小時(shí)后6.07無(wú)定形6.07無(wú)定形4.42無(wú)定形
第3天后—無(wú)定形---無(wú)定形—無(wú)定形
第8天后—無(wú)定形—-無(wú)定形無(wú)定形
實(shí)施例2:甲磺酸伊馬替尼的固體分散體與乙基纖維素的組合(比例67: 33) 將乙基纖維素(lg;精細(xì)等級(jí)-7cps)溶于甲醇(50ml)，同時(shí)將燒瓶加熱
至60°C。將甲磺酸伊馬替尼(2.0 g; P-型)加入到所獲得的溶液中。將全部
溶液在6(TC下完全真空蒸發(fā)以獲得標(biāo)題化合物。 產(chǎn)率2.5 g
水分含量(Karl Fisher法)1.70重量％
實(shí)施例3:包含HPMC的甲磺酸伊馬替尼的固體分散體(比例50: 50)
將甲磺酸伊馬替尼(6g;卩-型)和HPMC(6 g;等級(jí)-5 cps)溶于甲醇(410 ml)，同時(shí)在攪拌下將燒瓶加熱至6(TC。將所得溶液在60'C下完全真空蒸
17發(fā)至干燥以獲得12g的無(wú)定形形式的標(biāo)題化合物。
將所獲得的樣品在不同溫度下暴露7天以確定其物理穩(wěn)定性。結(jié)果總 結(jié)在表3中。
表3
樣品開(kāi)口培養(yǎng)皿室溫 (樣品裝在聚乙烯袋中)0至5。C (樣品裝在聚乙烯袋中)M.C(%)XRPDM.C (%)XRPDM.C (%)XRPD
初始樣品6,89無(wú)定形6.89無(wú)定形6.89無(wú)定形
24小時(shí)后6.78無(wú)定形3.41無(wú)定形2.63無(wú)定形
2天后---無(wú)定形---無(wú)定形----無(wú)定形
第8天后3.40無(wú)定形4,04無(wú)定形4.47無(wú)定形
實(shí)施例4:包含HPMC的甲磺酸伊馬替尼的固體分散體(比例77: 23)
將甲磺酸伊馬替尼(lg; p-型)和HPMC(0.3 g;等級(jí)-5cps)溶于甲醇(20 ml)，同時(shí)在攪拌下將燒瓶加熱至60°C。將所得溶液在6(TC下完全真空蒸 發(fā)至干燥以獲得0.807 g的無(wú)定形形式的標(biāo)題化合物。水含量2.81重量％。
實(shí)施例5:包含HPMC的甲磺酸伊馬替尼的固體分散體(比例91: 09)
將甲磺酸伊馬替尼(lg; (3-型)和HPMC(0.1g;等級(jí)-5cps)溶于甲醇(20 ml)，同時(shí)在攪拌下將燒瓶加熱至6(TC。將所得溶液在6(TC下完全真空蒸 發(fā)至干燥以獲得0.750 g的無(wú)定形形式的標(biāo)題化合物。水含量4.24重量％。
實(shí)施例6:不含分離的甲磺酸伊馬替尼的甲磺酸伊馬替尼的固體分散體
將伊馬替尼(2 g)溶于甲醇(210 ml)，隨后在25"C和35'C之間的溫度下 向其中加入甲磺酸(0.4 g)并將全部溶液攪拌10分鐘。向獲得的反應(yīng)溶液中 加入HPMC(0.4g;等級(jí)-5cps)，同時(shí)將燒瓶加熱至60。C。使用噴霧干燥器 完全蒸發(fā)所得溶液以獲得2.5 g的甲磺酸伊馬替尼的無(wú)定形固體分散體。 M.C: 4,4%(Karl Fisher法)。
噴霧干燥器參數(shù) 吸氣器70%進(jìn)料速率20%入口溫度75°CN2壓力5.0 kg/cm2
將獲得的樣品裝在聚乙烯袋中，在室溫下暴露2天以檢查物理穩(wěn)定性。發(fā)現(xiàn)該物質(zhì)在放置2天后保持其多晶型形式，這通過(guò)保持了其初始XRPD圖得到說(shuō)明。
將另一樣品置于開(kāi)口培養(yǎng)皿中，并將其在室溫下暴露22小時(shí)以檢查物理穩(wěn)定性。發(fā)現(xiàn)該物質(zhì)在放置2天后保持其多晶型形式，這通過(guò)保持了其初始XRPD圖得到說(shuō)明，且M.C. 4.36%。
實(shí)施例7:不含分離的甲磺酸伊馬替尼的甲磺酸伊馬替尼的固體分散體
將伊馬替尼(l g)溶于甲醇(150 ml)，隨后在25'C和35'C之間的溫度下向其中加入甲磺酸(0.2 g)并將全部溶液攪拌5分鐘。在3(TC下向獲得的反應(yīng)溶液中加入HPMC(lg;等級(jí)-5cps)。在65'C下于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中將所得溶液完全蒸發(fā)，并將固體干燥30分鐘以獲得1.2 g的甲磺酸伊馬替尼的無(wú)定形固體分散體。
M.C: 2.6%(Karl Fisher法)。
將獲得的樣品裝在聚乙烯袋中，并在25'C和35'C之間的溫度下暴露43小時(shí)以確定其物理穩(wěn)定性。發(fā)現(xiàn)該物質(zhì)在放置43小時(shí)后可保持其多晶型形式，這通過(guò)保持了其初始XRPD圖得到說(shuō)明，且M.C.3.290/0。
實(shí)施例8:從伊馬替尼游離堿制備無(wú)定形甲磺酸伊馬替尼
將伊馬替尼(5 g)溶于軟化水(20 ml)和異丙醇(175 ml)的混合物中，隨后在25'C和35X:之間的溫度下向其中加入甲磺酸(1 g)。使用噴霧干燥器將所得溶液完全蒸發(fā)至干燥以獲得4.0 g的無(wú)定形甲磺酸伊馬替尼。M.C: 2.06%(Karl Fisher法)。
實(shí)施例9:使用二環(huán)己基碳二亞胺作為偶聯(lián)劑和HOBt作為活化劑制備伊馬替尼游離堿
向燒瓶中加入4-(4-甲基-哌嗪甲基)-苯甲酸二鹽酸鹽(8.308 g)、 二甲基甲酰胺(75 ml)和三乙胺(14 ml)。將反應(yīng)混合物在25'C下攪拌10分鐘，隨后冷卻至0°C。向反應(yīng)混合物中加入羥基苯并三唑(HOBT)(3.657 g)和二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)(5.584 g)。在氮?dú)鈿夥障孪蚍磻?yīng)混合物中加入N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基-2-嘧啶)胺(5 g)，然后將溫度升高至26'C，隨后攪拌21小時(shí)。使用薄層色譜法(TLC)確定反應(yīng)完成，并隨后過(guò)濾反應(yīng)混合物。向?yàn)V出物中加入二氯甲垸(100 ml)和水(100 ml),并隨后分離二氯甲垸層。用7。/。的NaHCO3水溶液(2x50ml)洗滌二氯甲烷層。再用50ml水洗滌二氯甲垸層。用Na2S04干燥二氯甲垸層并在25-C和580 mm Hg的真空下完全蒸發(fā)以獲得固體。
將固體懸浮于乙酸乙酯(50ml)中，攪拌15分鐘，隨后過(guò)濾懸浮液。將獲得的固體再次懸浮于乙酸乙酯(25ml)中，攪拌20分鐘，然后過(guò)濾。在45。C和580 mm Hg的真空下將固體干燥1小時(shí)，獲得7 g的標(biāo)題化合物。
質(zhì)量494.4 (M+l)
實(shí)施例10:使用2-氯-4,6-二甲氧基-l，3,5-三嗪作為偶聯(lián)劑制備伊馬替尼
向燒瓶中加入二甲基甲酰胺(10 ml)、 4-(4-甲基-哌嗪甲基)-苯甲酸二鹽酸鹽(1.65 g)、 N-甲基嗎啉(2.54 g)和2-氯-4，6-二甲氧基-1，3,5-三嗪(1.26 g)。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。使用薄層色譜法(TLC)檢査反應(yīng)完成，隨后向反應(yīng)混合物中加入N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基-2-嘧啶)胺(1 g)。將反應(yīng)混合物在25'C下攪拌4小時(shí)并隨后過(guò)濾。向?yàn)V出物中加入二氯甲烷(20 ml)，并隨后用水(3xl0ml)洗滌有機(jī)層。將有機(jī)層在54'C和580 mmHg的真空下完全濃縮至干燥以獲得殘留物。將此殘留物用二異丙醚(3x20 ml)脫去，并隨后干燥固體以獲得伊馬替尼。產(chǎn)量900 mg質(zhì)量494.3 (M+l)
實(shí)施例11:使用氯甲酸異丁酯作為偶聯(lián)劑制備伊馬替尼
向燒瓶中加入4-(4-甲基-哌嗪甲基)-苯甲酸二鹽酸鹽(1.662 g)、 二甲基甲酰胺(15 ml)、N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基-2-嘧啶)胺(1 g)和N-甲基嗎啉(2.1 ml)。將反應(yīng)混合物在25"C下攪拌10分鐘，并隨后冷卻至2°C。在20分鐘內(nèi)向反應(yīng)混合物中加入氯甲酸異丁酯(0.75 ml)，并隨后在氮?dú)鈿夥?下攪拌22小時(shí)35分鐘。再次向反應(yīng)混合物中加入氯甲酸異丁酯(0.241111)， 攪拌3小時(shí)45分鐘，然后過(guò)濾。向?yàn)V出物中加入二氯甲烷(20 ml)和水(20 ml)，并攪拌5至10分鐘。將有機(jī)層分離，并依次用7%的碳酸氫鈉水溶液 (2x10 ml)和水(10 ml)清洗。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥并完全蒸發(fā)至干燥。向 殘留物中加入二異丙醚(20ml)并攪拌30分鐘。過(guò)濾懸浮液，隨后將固體懸 浮于乙酸乙酯(10ml)中。將獲得的懸浮液攪拌25分鐘，并隨后過(guò)濾。再次 重復(fù)乙酸乙酯制槳，隨后在25'C下干燥獲得的固體，以獲得伊馬替尼。
產(chǎn)量350 mg
質(zhì)量494.3 (M+l)
實(shí)施例12:使用乙基二甲基氨基丙基碳二亞胺作為偶聯(lián)劑和羥基苯并三唑 作為活化劑制備伊馬替尼
向燒瓶中加入4-(4-甲基-哌嗪甲基)-苯甲酸二鹽酸鹽(1.661 g)、 二甲基 甲酰胺(15 ml)和N-甲基嗎啉(2.3 ml)。將反應(yīng)混合物在25°。下攪拌10分鐘， 并隨后冷卻至0'C。向反應(yīng)混合物中加入羥基苯并三唑(0.975 g)和乙基二甲 基氨基丙基碳二亞胺(1.384 g)，隨后將全部反應(yīng)原料攪拌10分鐘。在氮?dú)?氣氛下向反應(yīng)混合物中加入N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基-2-嘧啶)胺 (lg)，并隨后在26-C下攪拌10小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物。向?yàn)V出物中加入二 氯甲烷(20ml)和水(20ml)，并隨后攪拌5分鐘。分離有機(jī)層，并依次用7% 的碳酸氫鈉水溶液(2xl0ml)和水(10ml)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并 在45'C和600 mm Hg的真空下完全蒸發(fā)至干燥。將獲得的殘留物在乙酸乙 酯(10ml)中制漿25分鐘并過(guò)濾。再次重復(fù)制漿步驟，隨后將所獲得的固體 在25-C和600 mm Hg的真空下干燥1小時(shí)以獲得伊馬替尼。
產(chǎn)量700 mg
質(zhì)量494.3 (M+l)
2權(quán)利要求
1、包含甲磺酸伊馬替尼和藥學(xué)上可接受的載體的甲磺酸伊馬替尼固體分散體，其中所述載體是纖維素衍生物。
2、 如權(quán)利要求1所述的固體分散體，其中所述纖維素衍生物在甲醇中 的溶解度等于或大于0.01 g/ml。
3、 如權(quán)利要求l所述的固體分散體，其中所述纖維素衍生物具有約1 cps至約100 cps的粘度。
4、 如權(quán)利要求l所述的固體分散體，其中所述纖維素衍生物是羥丙基 甲基纖維素。
5、 如權(quán)利要求1所述的固體分散體，其中所述纖維素衍生物是乙基纖 維素。
6、 如權(quán)利要求1所述的固體分散體，其中甲磺酸伊馬替尼和載體的比 例范圍為約5:95至約95:5。
7、 如權(quán)利要求6所述的固體分散體，其中甲磺酸伊馬替尼和載體的比 例為約50:50。
8、 如權(quán)利要求l所述的固體分散體，其殘留水分含量大于所述固體分 散體總重量的約1%且小于約10%。
9、 如權(quán)利要求8所述的固體分散體，其中所述殘留水分含量小于約2%。
10、 如權(quán)利要求8所述的固體分散體，其中所述殘留水分含量的范圍 為約4%至約7%。
11、 如權(quán)利要求1所述的固體分散體，其中甲磺酸伊馬替尼以無(wú)定形 形式存在。
12、 如權(quán)利要求ll所述的固體分散體，其中無(wú)定形物的含量的范圍為 固體分散體中的伊馬替尼的重量的60%至100%。
13、 如權(quán)利要求12所述的固體分散體，其中所述無(wú)定形物的含量的范 圍為90%至100%。
14、 如權(quán)利要求12所述的固體分散體，其中所述無(wú)定形物的含量為約 99%。
15、 用于制備甲磺酸伊馬替尼的固體分散體的方法，所述方法包括-I. 提供甲磺酸伊馬替尼和藥學(xué)上可接受的載體在溶劑中的溶液，其中 所述載體是可溶于所述溶劑中的纖維素衍生物；II. 去除所述溶劑以獲得殘留物；和III. 分離所述殘留物，其為甲磺酸伊馬替尼的固體分散體。
16、 如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述提供步驟包括將固體甲磺酸 伊馬替尼和藥學(xué)上可接受的載體溶于所述溶劑中。
17、 如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述提供步驟包括將伊馬替尼的 游離堿溶解在所述溶劑中，用甲磺酸處理所述游離堿溶液以原位獲得甲磺 酸伊馬替尼，并加入所述載體。
18、 如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述纖維素衍生物在甲醇中的溶 解度等于或大于0.01 g/ml。
19、 如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述纖維素衍生物是羥丙基甲基 纖維素。
20、 如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述纖維素衍生物是乙基纖維素。
21、 如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述揮發(fā)性溶劑是Cl-C5醇、 C3-C8酯、C2-C8醚、C5-C8烴、水或其混合物。
22、 如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述揮發(fā)性溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、水、甲苯、環(huán)己垸、二異丙 醚、丙酮和其混合物。
23、 如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述溶劑為甲醇。
24、 通過(guò)如權(quán)利要求15所述的方法制備的固體分散體。
25、 通過(guò)如權(quán)利要求23所述的方法制備的固體分散體。
26、 用于制備式II的伊馬替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法(II)所述方法包括在偶聯(lián)劑的存在下使式IV的N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡 啶基-2-嘧啶)胺或其鹽<formula>formula see original document page 5</formula>(IV)與式III的4-(4-甲基-哌嗪甲基)-苯甲酸或其鹽反應(yīng)<formula>formula see original document page 5</formula>(III) 。
27、 如權(quán)利要求26所述的方法，其中使N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基-2-嘧啶)胺與4-(4-甲基-哌嗪甲基)-苯甲酸的鹽酸鹽或二鹽酸鹽反應(yīng)。
28、 如權(quán)利要求27所述的方法，其中使N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基-2-嘧啶)胺與4-(4-甲基-哌嗪甲基)-苯甲酸的二鹽酸鹽以約1:1至約 1:2的摩爾比反應(yīng)。
29、 如權(quán)利要求28所述的方法，其中使]^-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基-2-嘧啶)胺與4-(4-甲基-哌嗪甲基)-苯甲酸的二鹽酸鹽以約1:1.5的摩 爾比反應(yīng)。
30、 如權(quán)利要求26所述的方法，其中式IV的化合物和偶聯(lián)劑以約1:1 至約1:2的摩爾比存在。
31、 如權(quán)利要求26所述的方法，其中式IV的化合物和偶聯(lián)劑以約1:1.5 的摩爾比存在。
32、 如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述偶聯(lián)劑選自二環(huán)己基碳二亞 胺(DCC)、氯甲酸異丁酯、2-氯-4,6-二甲氧基-l,3，5-三嗪(CDMT)、乙基二甲 基氨基丙基碳二亞胺、氯化2-氯-l，3-二甲基咪唑鐺(DMC)和其混合物。
33、 如權(quán)利要求26所述的方法，其還包括在活化劑的存在下進(jìn)行偶聯(lián)。
34、 如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述活化劑選自羥基苯并三唑 (HOBt)、 N-羥基丁二酰亞胺和N-羥基哌啶。
35、 如權(quán)利要求33所述的方法，其中式IV的化合物和活'化劑以約1:1 至約1:2.5的摩爾比存在。
36、 如權(quán)利要求26所述的方法，其還包括將伊馬替尼的游離堿轉(zhuǎn)化為 伊馬替尼的甲磺酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了包含甲磺酸伊馬替尼和藥學(xué)上可接受的載體的甲磺酸伊馬替尼的固體分散體，其中所述載體是纖維素衍生物。本發(fā)明還提供了用于制備固體分散體的方法和用于制備伊馬替尼的方法。
文檔編號(hào)A61K31/506GK101677955SQ200880007989
公開(kāi)日2010年3月24日 申請(qǐng)日期2008年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月12日
發(fā)明者A·K·圖馬拉, B·拉古帕蒂, M·S·納瑞亞姆, M·阿斯納尼, R·V·帕勒, S·N·德瓦雷康達(dá), S·R·R·溫嘉穆瑞, S·R·佩蒂瑞迪, S·本達(dá), V·B·帕特爾, V·K·穆達(dá)帕卡 申請(qǐng)人:雷迪博士實(shí)驗(yàn)室有限公司;雷迪博士實(shí)驗(yàn)室公司