專利名稱：用于經(jīng)皮冠狀動脈介入的多藥物洗脫冠狀動脈支架的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
0001本發(fā)明一般性地涉及脈管植入物(vascular implant),更具 體而言，涉及多藥物洗脫管狀脈管植入物(multiple drug-eluting tubular vascular implant)以及使用該植入物進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)血管成形術(shù) 以治療心臟病及其它脈管病癥的方法。
背景技術(shù)：
0002經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)血管成形術(shù)(PCTA)是一種穩(wěn)固建立的 用于治療阻塞、損傷、狹窄、血栓等的方法，這些可以存在于體腔諸 如冠狀動脈及其它脈管中。
0003
一種廣泛使用的經(jīng)皮冠狀動脈血管成形術(shù)形式利用擴(kuò)張 球囊導(dǎo)管，其被引入并推進(jìn)通過腔或機(jī)體脈管，直到其遠(yuǎn)端位于脈管 系統(tǒng)中的期望位置。 一旦處于跨越患病位點的位置，導(dǎo)管的可膨脹部 分或球囊利用相對高壓下的液體膨脹到預(yù)定尺寸。通過這樣做，脈管 被膨脹，從而將存在的任何損傷的動脈粥樣硬化斑塊徑向地壓向動脈 壁內(nèi)側(cè)，和/或以另外的方式處理脈管的患病區(qū)域。球囊然后縮小為小 的輪廓，以便擴(kuò)張導(dǎo)管可以退出患者的脈管系統(tǒng)并且血流恢復(fù)通過擴(kuò) 張的動脈。
0004在上述種類的血管成形術(shù)中，可能存在動脈的再狹窄， 其或是需要另一血管成形術(shù)——外科旁路手術(shù)，或是一些修復(fù)或加固 該區(qū)域的方法。為減少再狹窄并加固該區(qū)域，醫(yī)師可以在損傷處的動 脈內(nèi)部植入血管內(nèi)假體用于保持脈管開放，諸如支架。
0005支架、移植物、支架-移植物、腔靜脈過濾器和類似的可 植入醫(yī)療裝置總稱為支架，它們是徑向可膨脹的內(nèi)假體，其一般地是 在弓I入之后能夠被植入并且徑向擴(kuò)大的血管內(nèi)植入物。支架可以植入各種體腔或脈管內(nèi)，諸如血管系統(tǒng)、尿路、膽管等的內(nèi)部。支架可以 用來增強(qiáng)機(jī)體脈管并預(yù)防血管成形術(shù)后血管系統(tǒng)中的再狹窄。它們可
以是自膨脹的，諸如鎳鈦金屬互化物(鎳鈦記憶合金)形狀記憶支架；可 機(jī)械膨脹的，諸如球囊可膨脹支架；或混合式可膨脹的。
0006藥物化合物可以直接涂布在支架上以提供有效的使用點 藥物遞送系統(tǒng)。此類系統(tǒng)可用于防止插入物導(dǎo)致的并發(fā)癥，其可以包 括炎癥、感染、血栓形成或血凝塊、再狹窄和細(xì)胞生長增殖，其中此 類生長可閉塞通路。
0007
一種方法用各種抗血栓形成劑或抗再狹窄劑涂布支架， 以減少血栓形成和再狹窄。例如，用放射性材料浸漬支架通過抑制肌 纖維母細(xì)胞的遷移和增殖顯示出抑制再狹窄。照射被處理脈管可引起 醫(yī)師和患者的安全問題。另外，照射不允許一致地處理患病脈管。
0008可選地，支架也用化學(xué)藥劑涂布，諸如肝素或磷酸膽堿， 這兩者顯示出都減少血栓形成和再狹窄。盡管肝素和磷酸膽堿顯示出 短期內(nèi)顯著地減少動物模型中的再狹窄，但是用這些藥劑治療顯示出 對預(yù)防再狹窄沒有長期效應(yīng)。用足夠的治療有效量的肝素或磷酸膽堿 裝載支架以便使得以此種方式治療再狹窄具有實用性是不可行的。
0009合成移植物已經(jīng)以各種方式進(jìn)行處理，以減少手術(shù)后再 狹窄和血栓形成。例如，已經(jīng)報告，聚氨酯的復(fù)合材料諸如網(wǎng)狀聚碳 酸酯氨基甲酸乙酯與膨脹的聚四氟乙烯(ePTFE)移植物相比減少再狹 窄。該移植物的表面也已經(jīng)利用射頻輝光放電進(jìn)行修飾以便向該 ePTFE移植物添加聚對苯二甲酸酯。合成移植物也用生物分子諸如膠 原浸漬。然而，這些方法在延長的期間內(nèi)無一顯著地減少血栓形成或 再狹窄的發(fā)生。
0010合成移植物也用內(nèi)皮細(xì)胞接種，但是用內(nèi)皮接種的臨床 結(jié)果通常較差，也就是說，手術(shù)后的開放率低。此外，盡管與裸金屬(BM) 支架相比，藥物洗脫(DE)冠狀動脈支架在降低新血管形成率方面已經(jīng) 顯示出優(yōu)良的短期和中期結(jié)果，但是由于"晚期血栓形成"，在手術(shù)后 3年超過5 - 15%的長期(》2年)再狹窄率仍是相當(dāng)大的，并且在某些患 者群中不顯著地優(yōu)于BM支架。而且，在糖尿病患者中，DE支架的再 狹窄率高達(dá)20-30%，并且對于這一群體而言，這些再狹窄率對于BM支架甚至更高。

發(fā)明內(nèi)容
0011本發(fā)明涉及涂布在植入物上的藥劑組合，其包括抗增殖劑、
抗炎藥、抗生長因子和胞外基質(zhì)(ECM)分子或多種類型的ECM分子， 以預(yù)防急性血栓形成、促進(jìn)正常內(nèi)皮細(xì)胞在支架內(nèi)層(lining)中向內(nèi)生 長和/或抑制新血管形成，并從而降低包括支架在內(nèi)的藥物洗脫植入物 的再狹窄率。本發(fā)明也涉及使用此類多藥物洗脫植入物來治療心臟病 及其它脈管病癥的方法。
0012在一個實施方式中，公開了管狀脈管植入物，其包括包含 抗增殖劑和抗炎藥的第一外層涂層、包含至少一種抗生長因子劑的第 二中間層涂層和包含至少一種非血栓形成胞外基質(zhì)(ntECM)分子的第 三底層涂層，其中第一外層涂層被配制用于在移植后立即和持續(xù)釋放 所述抗增殖劑和抗炎藥，并且第二中間層涂層被配制用于延遲持續(xù)釋 放所述至少一種抗生長因子劑，并且其中所述至少一種ntECM分子永 久地附著于所述植入物的一個或更多個表面。
0013在一個方面，所述中間層涂層嵌入所述第三底層中。在另 一方面，所述至少一種抗生長因子劑共價結(jié)合于所述植入物的一個或 更多個固定表面。
0014在一個方面，所述至少一種抗生長因子劑共價結(jié)合于一個 或更多個涂布所述植入物的聚合物。在另一方面，所述抗增殖劑包括 但是不局限于紫杉醇和放線菌素等。在一個相關(guān)方面，所述抗增殖劑 是紫杉醇。
0015在另一方面，所述抗炎藥包括但是不局限于神經(jīng)鈣蛋白抑 制劑(calcineurin inhibitors)諸如西羅莫司、他克莫司、依維莫司、 zotarolimus等。在一個相關(guān)方面，所述抗炎藥是西羅莫司。
0016在一個方面，所述至少一種抗生長劑包括但是不局限于抗 血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)多克隆或單克隆抗體或抗血小板衍生生 長因子(PDGF)多克隆或單克隆抗體，或者其組合。在一個相關(guān)方面， 所述至少一種抗生長劑是抗VEGF單克隆抗體。在又一個相關(guān)方面， 所述至少一種抗生長劑是抗PDGF單克隆抗體。0017在另一方面，所述至少一種ntECM分子包括但是不局限 于層粘連蛋白(laminen)、肝素、硫酸肝素蛋白聚糖、彈性蛋白和纖連 蛋白、軟骨素或其組合。在一個相關(guān)方面，所述至少一種ntECM分子 是纖連蛋白。在一個方面，ECM分子增強(qiáng)正常內(nèi)皮細(xì)胞向支架腔內(nèi)的 附著和向內(nèi)生長。
0018在一個方面，所述管狀脈管植入物是支架。
0019在另一實施方式中，公開了管狀脈管植入物，其包括包含 紫杉醇和西羅莫司的第一外層涂層以及包含至少一種抗生長因子劑的 第二中間層涂層，其中第一外層涂層被配制用于在移植后立即持續(xù)釋 放所述紫杉醇和西羅莫司，而第二中間層涂層被配制用于延遲持續(xù)釋 放所述至少一種抗生長因子劑。
0020在一相關(guān)方面，所述裝置進(jìn)一步包括包含至少一種非血栓 形成胞外基質(zhì)(ntECM)分子的第三底層涂層，其中所述至少一種 ntECM分子永久地附著于所述植入物的一個或更多個表面。
0021在一個實施方式中，公開了預(yù)防具有阻塞的心臟動脈的對 象中目標(biāo)損傷再狹窄(TLR)或目標(biāo)脈管再狹窄(TVR)的方法，所述方法 包括插入管狀脈管植入物，其中所述植入物包括包含抗增殖劑和抗 炎藥的第一外層涂層、包含至少一種抗生長因子劑的第二中間層涂層 和包含至少一種非血栓形成胞外基質(zhì)分子(ntECM)的第三底層涂層，其 中所述第一外層涂層被配制用于在移植后立即持續(xù)釋放所述抗增殖劑 和抗炎藥，并且所述第二中間層涂層被配制用于延遲持續(xù)釋放所述至 少一種抗生長因子劑，并且其中所述至少一種ntECM分子永久地附著 于所述植入物的一個或更多個表面。
0022在一個方面，所述涂層可以在所述植入物的外表面上、各 端上或者一端上。
附圖簡述
0023

圖1顯示了(I)裸金屬支架的透視圖，其包括下述圖解(II) 所述支架網(wǎng)絡(luò)的主要線支柱(main wire strut), (III)主要線支柱的橫截面 透視圖，和(IV)主要線支柱橫截面的端視圖。0024圖2顯示了圖1 (I)-(IV)的透視圖和圖解，包括(V)顯示第 一 13涂層的金屬支柱橫截面的端視圖，(VI)顯示第一 13和第二 14涂 層的金屬支柱橫截面的端視圖，和(VII)顯示第一 13、第二 14和第三 15涂層的金屬支柱橫截面的端視圖。
0025圖3顯示了涂布表面20的一部分(VIII)的展開圖，其描繪 了第二 14涂層內(nèi)的抗生長因子抗體(Ab)(箭頭)，包括插入或嵌入第一 13涂層中的抗體。
發(fā)明詳述
0026在描述本組合物、方法和治療方法之前，應(yīng)當(dāng)理解，本 發(fā)明不限于所描述的特定組合物、方法和實驗條件，因為這些組合物、 方法和條件可以改變。還應(yīng)當(dāng)理解，本文使用的術(shù)語僅僅用于描述特 定實施方式的目的，并不意圖進(jìn)行限制，因為本發(fā)明的范圍將僅僅在 所附權(quán)利要求書中進(jìn)行限定。
0027如在本說明書和所附權(quán)利要求書中所用，單數(shù)形式"一 (a)" 、 "一(an)"和"該(the)"包括復(fù)數(shù)指代，除非上下文清楚地另外 指示。如此，例如，提及"該方法"時包括一個或更多個方法和/或本 文所述類型的步驟，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，在閱讀公開內(nèi)容等后， 所述方法和步驟將變得顯而易見。
0028除非另外定義，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有如 本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通常所理解的相同含義。盡管類似于或等 價于本文所述的那些方法和材料的任何方法和材料都可被用于本發(fā)明 的實踐或測試中，但是現(xiàn)在描述了優(yōu)選的方法和材料。
0029
一般而言，結(jié)合本發(fā)明使用的治療劑(即藥物)可以是任何 藥學(xué)上可接受的治療劑。如本文所用，"藥學(xué)上可接受的"意指當(dāng)被 引入可植入或可插入醫(yī)療裝置之中或之上時被美國食品與藥物監(jiān)督管 理局或農(nóng)業(yè)部批準(zhǔn)或能夠被其批準(zhǔn)用于人或動物的藥劑。例如，治療 劑包括但是不限于抗炎藥、抗生長劑、抗增殖劑和其組合。
0030此外，對本發(fā)明有用的藥物包括但是不限于抗血栓形 成齊IJ，諸如肝素、硫酸肝素蛋白聚糖、肝素衍生物、尿激酶和PPack(右 旋苯丙氨酸脯氨酸精氨酸氯甲基酮)；抗增殖劑，諸如enoxaprin、血管肽素或能夠阻斷平滑肌細(xì)胞增殖的單克隆抗體、水蛭素和乙酰水楊酸、 氨氯地平和多沙唑嗪；抗炎藥，諸如糖皮質(zhì)激素、倍他米松、地塞米 松、強(qiáng)的松龍、皮質(zhì)甾酮、布地縮松、雌激素、柳氮磺吡啶和5-氨基 水楊酸；免疫抑制劑，諸如西羅莫司(雷帕霉素)、他克莫司、依維莫司 和地塞米松；抗腫瘤藥/抗增殖藥/抗縮瞳劑，諸如紫杉醇、5-氟尿嘧啶、 順鉑、長春花堿、長春新堿、埃博霉素(epothilones)、氨甲喋呤、及其 它葉酸拮抗劑(例如，培美曲塞(pemetrxed))、硫唑嘌呤、溴氯哌喹酮、 阿霉素、放線菌素和突變霉素；內(nèi)皮他丁、血管他丁和胸苷激酶抑制 劑及其類似物或衍生物；麻醉藥，諸如利多卡因、布比卡因和羅哌卡 因；抗凝劑，諸如D-Phe-Pro-Pro-Arg氯甲基酮、包含RGD肽的化合 物、抗纖維蛋白酶化合物、血小板受體拮抗劑、抗凝血酶反密碼子、 抗血小板受體抗體、阿司匹林(阿司匹林也被歸類為止痛藥、退熱藥和 消炎藥)、雙嘧哌胺醇、魚精蛋白、水蛭素、前列腺素抑制劑、血小板 抑制劑和蜱類抗血小板肽；脈管細(xì)胞生長促進(jìn)劑，諸如生長因子、血 管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(FEGF，所有類型，包括VEGF-2)、生長因子受體、 轉(zhuǎn)錄激活因子和翻譯促進(jìn)劑；脈管細(xì)胞生長抑制劑，諸如抗增殖劑、 生長因子抑制劑、生長因子受體拮抗劑、轉(zhuǎn)錄阻遏劑、翻譯阻遏劑、 復(fù)制抑制劑、抑制抗體、針對生長因子的抗體、由生長因子和細(xì)胞毒 素組成的雙官能分子、由抗體和細(xì)胞毒素組成的雙官能分子；膽固醇 降低劑；血管舒張劑；以及干涉內(nèi)源血管作用機(jī)制的藥劑；抗氧化劑， 諸如普羅布考；抗菌劑，諸如青霉素、頭孢噻吩、苯唑西林、妥布霉 素(tobranycin)生血管物質(zhì)，諸如酸性和堿性成纖維細(xì)胞(fibrobrast)生長 因子，雌激素包括雌二醇(E2)、雌三醇(E3)和17-P雌二醇；和用于心 力衰竭的藥物，諸如異羥洋地黃毒甙、e-阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 (ACE)抑制劑，包括卡托普利和依那普利(enalopril)。
0031支架通常被用作留在管腔內(nèi)的管狀結(jié)構(gòu)，以減輕阻塞。 通常地，支架以未膨脹形式被插入腔中并且然后自主膨脹，或者在第 二裝置的幫助下原位膨脹。典型的膨脹方法通過使用導(dǎo)管安裝的血管 成形術(shù)球囊發(fā)生，所述血管成形術(shù)球囊在狹窄的脈管或機(jī)體通路內(nèi)膨 脹，以便切斷和破壞與所述脈管的壁部分有關(guān)的阻塞并且獲得擴(kuò)大的 腔。0032本發(fā)明的植入物或支架可以利用任意數(shù)目的方法制造。 例如，支架可以從中空的或成形的不銹鋼管或絲網(wǎng)制造，所述不銹鋼 管或絲網(wǎng)可以利用激光、放電碾磨、化學(xué)蝕刻或其它方式進(jìn)行機(jī)械加 工。所述支架被插入體內(nèi)，并且以未膨脹形式被放置在期望的位置處。 在一個實施方式中，膨脹可以在血管內(nèi)通過球囊導(dǎo)管實現(xiàn)，其中所述 支架的最終直徑是所用球囊導(dǎo)管的直徑的函數(shù)。
0033應(yīng)當(dāng)理解，按照本發(fā)明的支架可以以形狀記憶材料被體 現(xiàn)，包括例如，適當(dāng)?shù)逆嚭外伜辖鸹虿讳P鋼。
0034通過以預(yù)定的方式配置不銹鋼，例如，通過將其扭成編 織結(jié)構(gòu)，由不銹鋼形成的結(jié)構(gòu)可以被制成自膨脹式。在這種實施方式 中，在支架形成之后，其可以被壓縮以占據(jù)足夠小的空間，以便允許 其通過插入工具插入血管或其它組織中，其中所述插入工具包括適當(dāng) 的導(dǎo)管或柔性桿。
0035在從導(dǎo)管中顯現(xiàn)時，支架可以被設(shè)置成膨脹為期望的結(jié) 構(gòu)，其中膨脹是自動的或者由壓力、溫度的改變或電刺激而觸發(fā)。
0036無論所述支架的設(shè)計如何，優(yōu)選的是具有在足夠?qū)Ｒ恍?和足夠濃度下施用的藥物聯(lián)合劑量，以便在規(guī)定的區(qū)域提供有效的劑 量。在這方面，涂層中的"貯存器尺寸(reservoir size)"優(yōu)選被設(shè)計成 這樣的尺寸其在期望位置以及以期望的量充分施用所述藥物聯(lián)合劑
0037在一個實施方式中，支架的整個內(nèi)表面和外表面可以涂 布有治療劑量的量的藥物/藥物組合。然而，重要的是注意涂布技術(shù)可 以根據(jù)所述藥物組合而改變。另外，涂布技術(shù)可以根據(jù)包含所述支架 或其它管腔內(nèi)醫(yī)療裝置的材料而改變。在一個方面，涂層可以在所述 植入物的外表面、各端部或一端上。
0038本發(fā)明的管狀脈管植入物包括立即和/或延遲持續(xù)釋放藥 物輸送涂層。所述涂層可以經(jīng)由常規(guī)涂布工藝諸如浸漬涂布、噴涂和 浸涂被施用于所述植入物。
0039在一個實施方式中，本發(fā)明的管狀脈管植入物包括伸長 的徑向可膨脹管狀植入物，其具有沿著縱向植入物軸延伸的內(nèi)部腔表 面和相對的外表面。所述植入物可以包括永久性可植入支架、可植入移植支架或臨時支架，其中所述臨時支架被定義為在脈管內(nèi)部可膨脹 并且之后從所述脈管可撤回的支架。植入物結(jié)構(gòu)可以包括線圈支架(COil
stent)、記憶線圈支架、鎳鈦金屬互化物支架(Nitinol stent)、網(wǎng)狀支架 (meshstent)、吊盤支架(scaffold stent)、套筒支架(sleeve stent)、可滲透 支架、具有溫度傳感器的支架、多孔支架等。所述植入物可以按照常 規(guī)方法展開，諸如通過可膨脹球囊導(dǎo)管、通過自展開機(jī)構(gòu)(在從導(dǎo)管釋 放之后)或通過其它適當(dāng)工具。伸長的徑向可膨脹管狀植入物可以是移 植支架，其中所述移植支架是在移植物內(nèi)部或外部具有支架的復(fù)合裝 置。所述移植物可以是脈管移植物，諸如ePTFE移植物、生物學(xué)移植 物或編織移植物。視情況而定，本主題藥物可以被摻入移植材料中。
0040在一個實施方式中，公開了管狀脈管移植物，其包括 包含抗增殖劑和抗炎藥的第一外層涂層、包含至少一種抗生長因子劑 的第二中間層涂層和包含至少一種非血栓形成胞外基質(zhì)(ntECM)分子 的第三底層涂層，其中所述第一外層涂層被配制用于在移植后立即和 持續(xù)釋放所述抗增殖劑和抗炎藥，并且所述第二中間層涂層被配制用 于延遲持續(xù)釋放所述至少一種抗生長因子劑，并且其中所述至少一種 ECM分子永久地附著于所述植入物的一個或更多個表面。如本文所用， "非血栓形成"意味著與血液接觸的材料產(chǎn)生血栓或凝塊——包括栓 子、或免疫通路或補(bǔ)體系統(tǒng)活化的傾向減少。
0041藥物組合可以以多種方式被摻入植入物上或者附著于植 入物。在一個實施方式中，藥物組合被直接摻入聚合物基體(matrix)中 并被噴到植入物的外表面上。藥物組合隨時間流逝從聚合物基體洗脫 并進(jìn)入周圍組織中。藥物組合優(yōu)選保留在植入物上至少三天到高達(dá)大 約六個月，并且更優(yōu)選在七天與三十天之間。
0042任意數(shù)目的不可侵蝕聚合物可以與藥物組合結(jié)合使用。 在本申請中可以用于涂層的聚合物可以是可吸收的或不可吸收的，并
且必須是生物相容的以便最小化對血管壁的刺激。聚合物可以是生物 穩(wěn)定的或可生物吸收的，這取決于期望的釋放速率或期望的聚合物穩(wěn) 定程度，但是可生物吸收的聚合物是優(yōu)選的，因為與生物穩(wěn)定的聚合 物不同，其在移植之后不會長久存在而引起任何不利的、慢性的局部
反應(yīng)。此外，可生物吸收的聚合物不存在這樣的危險，即在延長的時間期間內(nèi)，在植入物與涂層之間可存在由生物環(huán)境應(yīng)力所引起的粘附 損失，該應(yīng)力即使在植入物被包封在組織中之后也可移去涂層并引入 另外的問題。
0043能被使用的適當(dāng)?shù)目缮镂盏木酆衔锇ㄟx自下述的
聚合物脂族聚酯、聚(氨基酸)、共聚(醚-酯)、聚乙二酸亞烷基酯
(polyalkylenes oxalates)、聚酰胺、聚(亞氨基碳酸酯)、聚原酸酯、聚氧 雜酯(polyoxaesters)、聚酰胺酯、包含酰氨基的聚氧雜酯、聚(酐)、聚磷 腈、生物分子和它們的摻合物。為了本發(fā)明的目的，脂族聚酯包括丙 交酯(其包括乳酸d-丙交酯、乳酸l-丙交酯和乳酸內(nèi)消旋丙交酯)、s-己 內(nèi)酯、乙交酯(包括羥基乙酸)、羥基丁酸酯、羥基戊酸酯、對-二P惡烷 酮、碳酸三亞甲基酯(trimethylene carbonate)(及其烷基衍生物)、1,4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、1,5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、6，6-二甲基-1，4-2-酮的均 聚物和共聚物及其聚合物摻合物。為了本發(fā)明的目的，聚(亞氨基碳酸 酉旨)包括如由Ke認(rèn)itzer和Kohn在Handbook of Biodegradable Polymers, 由Domb、 Kost禾卩Wisemen編輯，Hardwood Academic Press, 1997， 第251 - 272頁中所述的。為了本發(fā)明的目的，共聚(醚-酯)包括在Journal of Biomaterials Research, Vol. 22，第993-1009頁，1988， Cohn和Younes 禾口 Cohn， Polymer Preprints (ACS Division of Polymer Chemistry) Vol. 30(1)，第498頁，1989中所述的那些共聚酯-醚(例如PEO/PLA)。為了 本發(fā)明的目的，聚乙二酸亞烷基酯包括美國專利號4,208,511; 4,141,087; 4，130，639; 4,140,678; 4，105，034;和4,205,399。聚磷腈， 由L-丙交酯、D,L-丙交酯、乳酸、乙交酯、羥基乙酸、對-二哺烷酮、 碳酸三亞甲基酯和s-己內(nèi)酯制備的共聚-、三元以及更高級混合單體基 聚合物，諸如由Allcock在The Encyclopedia of Polymer Science, Vol. 13， 第31-41頁，Wiley Intersciences， John Wiley & Sons, 1988以及由 Vandorpe 、 Schacht、Dejardin禾卩Lemmouchi在Handbook of Biodegradable Polymers,由Domb、 Kost禾卩Wisemen編輯，Hardwood Academic Press, 1997， 第 161-182 頁 中 所 述。 來 自 HOOC—C6H4—O—(CH2)m—O—C6H4—COOH形式的二酸的聚酐，其中m 是2至8范圍內(nèi)的整數(shù)，以及其與多達(dá)12個碳的脂族a-o) 二酸的共聚 物。聚氧雜酯、聚氧雜酰胺和含有胺和/或酰氨基的聚氧雜酯在下述之一或更多個中予以描述美國專利號5,464,929; 5,595,751; 5，597，579; 5,607,687; 5,618,552; 5,620,698; 5，645，850; 5,648,088; 5,698,213和 5,700,583。聚原酸酯，諸如由Heler在Handbook of Biodegradable Polymers,由Domb、 Kost禾卩Wisemen編輯，Hardwood Academic Press, 1997，第99-118頁所述的那些。為了本發(fā)明的目的，聚合生物分子包 括可以在人體中酶促降解或者在人體中水解不穩(wěn)定的天然發(fā)生物質(zhì)， 諸如纖維蛋白、纖維蛋白原、膠原、彈性蛋白和可吸收的生物相容性 多糖，諸如殼聚糖、淀粉、脂肪酸(及其酯)、葡萄糖-聚糖(glucoso-glycans) 和透明質(zhì)酸。
0044也可以使用具有相對低的慢性組織響應(yīng)的適當(dāng)?shù)纳锓€(wěn) 定聚合物，諸如聚氨酯、硅樹脂、聚(甲基)丙烯酸酯、聚酯、聚烷基氧 化物(polyalkyl oxides)(聚環(huán)氧乙烷)、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚乙烯吡 咯烷酮，以及水凝膠，諸如由交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮和聚酯形成的那 些。其它聚合物也可以使用——如果它們在植入物上可以被溶解、固 化或聚合。這些其它聚合物包括聚烯烴、聚異丁烯和乙烯-a烯烴共聚 物；丙烯酸聚合物(包括甲基丙烯酸酯)和共聚物，鹵乙烯聚合物和共聚 物，如聚氯乙烯；聚乙烯醚，諸如聚乙烯甲醚；聚亞乙烯基卣化物 (polyvinylidenehalides)，諸如聚偏l，l-二氟乙烯和聚偏l,l-二氯乙烯； 聚丙烯腈，聚乙烯酮；聚乙烯芳族化合物，諸如聚苯乙烯；聚乙烯酯， 諸如聚醋酸乙烯酯；乙烯基單體彼此以及與烯烴的共聚物，諸如乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、ABS樹脂和乙烯-醋酸 乙烯酯共聚物；聚酰胺，諸如錦綸66和聚己內(nèi)酰胺；醇酸樹脂；聚碳 酸酯；聚甲醛；聚酰亞胺；聚醚；環(huán)氧樹脂，聚氨酯；人造纖維；人 造纖維-三乙酸酯、纖維素、醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維素；賽璐玢； 硝酸纖維素(cellulosenitreate);丙酸纖維素；纖維素醚(即，羧甲基纖維 素和羥垸基纖維素)；和其組合。為了本申請的目的，聚酰胺也會包括 形式為—NH—(CH2)n-CO-和NH—(CH2)X—NH—CO—(CH2)y—CO的聚酰 胺，其中n優(yōu)選是從6到13的整數(shù)；x是6到12范圍內(nèi)的整數(shù)；以及 y是4到16范圍內(nèi)的整數(shù)。上面提供的列舉是說明性的而不是限定性 的。0045在一些實施方式中，用于涂層的聚合物具有足夠高的分 子量，以便不是蠟質(zhì)或粘性的。所述聚合物優(yōu)選粘附至支架，并且在 沉積到植入物上之后可容易變形，以便能夠通過血液動力學(xué)應(yīng)力而移 位。聚合物分子量足夠高以便提供足夠的韌性，使得聚合物在植入物 操作或展開期間不會被擦除，以及在植入物膨脹期間不會破裂，盡管 破裂可以通過例如將涂層謹(jǐn)慎布置在在膨脹與塌陷形式之間不改變形 狀的植入物部分上來避免。本發(fā)明中使用的聚合物的熔點應(yīng)當(dāng)具有高 于4(TC的熔解溫度，優(yōu)選高于大約45。C，更優(yōu)選高于5(TC，以及最優(yōu) 選高于55。C。
0046通過在涂層混合物中混合一種或更多種治療劑與涂層聚 合物，可以配制涂層。治療劑可以以液體、粉碎的固體或任何其它適 當(dāng)?shù)奈锢硇问酱嬖?。任選地，混合物可以包括一種或更多種添加劑， 例如無毒的輔助物質(zhì)，諸如稀釋劑、載體、賦形劑、穩(wěn)定劑等。其它 合適的添加劑可以與聚合物和藥物活性劑或化合物一起配制。例如， 親水性聚合物可以添加至生物相容性疏水涂層中以改變釋放特性(或疏 水聚合物可以被添加至親水涂層中以改變釋放特性)。 一個實例將是添 加選自聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纖維素、羥 甲基纖維素及其組合的親水聚合物到脂族聚酯涂層中，以改變釋放特 性。適當(dāng)?shù)南鄬α靠梢酝ㄟ^監(jiān)控治療劑的體外和/或體內(nèi)釋放特性來測 定。
0047在一個實施方式中——其可以用于藥物作為單獨(dú)單體而 非而聯(lián)合藥物而被提供的情況，聚合物基體包括多個層?；讓涌梢?包含聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酉旨)(乙烯-乙酸乙烯酯共聚物)和聚甲基丙 烯酸丁酯的溶液。藥物組合可以被摻入該基底層中。另一層可以僅包 含聚甲基丙烯酸丁酯并且充當(dāng)擴(kuò)散屏障以阻止藥物組合過快洗脫。層 或涂層的厚度決定藥物組合從基體中洗脫的速率?；旧?，藥物組合 通過擴(kuò)散經(jīng)過聚合物基體而從基體中洗脫。聚合物是可滲透的，從而 允許固體、液體和氣體從中逸出。聚合物基體的總厚度在大約1微米 到大約20微米或更大的范圍內(nèi)。重要的是注意，在聚合物基體附著至 植入物之前可以利用底涂層和金屬表面處理。例如，可以使用酸洗、 堿(堿)洗、鹽化和聚對亞苯基二甲基沉積作為總工藝的一部分。0048為進(jìn)一步闡述，例如，可以將聚(乙烯-共聚-醋酸乙烯酯) (乙烯-乙酸乙烯酯共聚物)、聚甲基丙烯酸丁酯和藥物組合溶液以多種 方式摻入植入物中或植入物上。例如，所述溶液可以被噴到植入物上 或者植入物可以被浸入所述溶液中。其它方法包括旋涂和RF等離子聚 合。在一個實施方式中，將溶液噴到植入物上并且然后使其干燥。在 另一實施方式中，溶液可以被充電成一種極性而植入物被電改變成相 反的極性。以此種方式，溶液和植入物將彼此吸引。在使用此種類型 的噴涂法時，廢物可減少并且在涂層厚度方面可以實現(xiàn)更精確的控制。
0049在另一實施方式中，藥物組合或其它治療劑可以被摻入 聚氟共聚物中，所述聚氟共聚物包含一定數(shù)量的第一部分和一定數(shù)量 的第二部分，所述第一部分選自聚合偏l，l-二氟乙烯和聚合四氟乙烯， 所述第二部分不同于所述第一部分并且與所述第一部分共聚合，從而 產(chǎn)生聚氟共聚物，所述第二部分能夠為聚氟共聚物提供韌性或彈性性 能，其中第一部分與第二部分的相對數(shù)量有效地提供涂層及從中產(chǎn)生
的膜，所述涂層和膜具有有效用于處理可植入裝置的性質(zhì)。
0050在根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式中，本發(fā)明的可膨脹管狀 植入物的外表面包括根據(jù)本發(fā)明的涂層。具有涂層的植入物外表面是 組織接觸表面并且是生物相容的。"立即或延遲持續(xù)釋放藥物遞送系統(tǒng) 涂布的表面"與"涂布表面"同義，該表面用根據(jù)本發(fā)明的立即和延遲持 續(xù)釋放藥物遞送系統(tǒng)涂布、覆蓋或浸漬。
0051在另一實施方式中，本發(fā)明的伸長徑向可膨脹管狀植入 物的內(nèi)腔表面或整個表面(即內(nèi)表面和外表面)具有涂布表面。具有持續(xù) 釋放藥物遞送系統(tǒng)涂層的內(nèi)腔表面也可以是流體接觸表面，并且是生 物相容的以及血液相容的。
0052在一些實施方式中，植入物諸如支架可以用非聚合物涂 層涂布，所述涂層優(yōu)選多孔涂層并且包括(例如，用其浸漬或與其混合) 一種或更多種藥物活性化合物。此類涂層可以包括陶瓷材料、在生理 流體中基本不溶的有機(jī)材料以及其它合適的涂層，這是本領(lǐng)域技術(shù)人 員將會理解的。在一些其它實施方式中，裝置本身的表面是多孔的， 例如，裝置可以由多孔材料諸如陶瓷或特殊制造的高分子材料形成， 或者裝置可以以表面實現(xiàn)多孔特征的方式形成，并且藥物活性化合物
19被攜帶在裝置表面的孔中，從而允許在引入生物環(huán)境中后逐漸釋放化 合物。裝置的表面可以進(jìn)一步涂布高分子材料，例如，所述材料調(diào)節(jié) 一種藥劑或多種藥劑的釋放、改進(jìn)生物相容性、或在醫(yī)療處理中以另 外的方式改進(jìn)裝置的性能。
0053本發(fā)明的另一方面涉及具有基體的植入物，所述基體諸 如纖維基體，諸如織造或非織造織物，例如血管紗布(gauze)(諸如 GORTEXTM紗布)，其中布置了一種或更多種藥物活性化合物。在一些
實施方式中，基體被布置在植入物上，或是纏繞在框架的單獨(dú)元件(例 如，線)周圍，或是包圍整個裝置。
0054美國專利號5,773,019、 6,001,386和6，051，576公開了可 植入控制釋放裝置和藥物。用于制造表面涂布的植入物的本發(fā)明方法 包括通過例如浸涂或噴涂將涂層沉積到植入物上。在涂布植入物一端 或兩端的情況中，僅將待被涂布表面暴露于浸漬或噴射。被處理表面 可以是植入物的全部或部分內(nèi)腔表面、外表面或者內(nèi)表面和外表面兩 者。植入物可以由多孔材料制造，以增強(qiáng)在可適用植入物表面之上或 之中的多個微孔中的沉積或涂布，其中微孔尺寸優(yōu)選為大約100微米 或以下。
0055與治療再狹窄和新內(nèi)膜增生相關(guān)的問題可以通過選擇用 于涂布植入物的藥劑來解決。在本發(fā)明的一些實施方式中，所選擇的 藥劑是低溶解度部分并且包括至少四種藥物活性化合物。藥物活性化 合物可以是相同的或不同的化學(xué)種類，并可以按照需要以等摩爾或非 等摩爾濃度形成，以便基于化合物的相對活性和其它藥物代謝動力學(xué) 性質(zhì)提供最佳治療。藥物組合，特別是使用聯(lián)合藥物制劑的情況，本 身可以有利地相對不溶于生理流體，諸如血液和血漿，并且當(dāng)溶解于 生理流體時具有再生任一或所有藥物活性化合物的特性。換句話說， 在低溶解度藥劑溶于生理流體的方面來說，其在溶解后迅速且有效地 轉(zhuǎn)化為組成的藥物活性化合物。藥劑的低溶解度因此確保藥劑在規(guī)定 區(qū)域附近的持久性。低溶解度藥劑迅速轉(zhuǎn)化為組成的藥物活性化合物 確保在被治療部位附近穩(wěn)定的、受控劑量的藥物活性化合物。
0056在根據(jù)本發(fā)明的一些實施方式中，藥物活性化合物彼此 直接共價結(jié)合。當(dāng)藥物活性化合物彼此通過共價連接直接結(jié)合時，所述連接可以通過經(jīng)由每個活性化合物上的活性基團(tuán)形成合適的共價鍵 而形成。例如，在一個藥物活性化合物上的酸基可以與另一藥物活性 化合物上的胺、酸或醇縮合，分別形成相應(yīng)的酰胺、酐或酯。
0057除羧酸基團(tuán)、胺基團(tuán)和羥基基團(tuán)外，在藥物活性部分之 間形成鍵的其它合適的活性基團(tuán)包括磺?；鶊F(tuán)、巰基基團(tuán)(sulthydryl groups)以及羧酸的鹵酸(haloic acid)和酸酐衍生物。
0058在其它實施方式中，藥物活性化合物可以通過中間連接 體彼此共價連接。連接體有利地具有兩個活性基團(tuán)，其中之一與一個 藥物活性化合物上的活性基團(tuán)互補(bǔ)，而其中另一個與另一藥物活性化 合物上的活性基團(tuán)互補(bǔ)。例如，當(dāng)藥物活性化合物都具有游離羥基時， 連接體可以適當(dāng)?shù)貫槎?，其將與兩種化合物反應(yīng)而在兩個殘基之間 形成二醚鍵。除羧酸基團(tuán)、胺基團(tuán)和羥基基團(tuán)之外，用于在藥物活性 部分之間形成鍵的其它合適的活性基團(tuán)包括磺?；鶊F(tuán)、巰基基團(tuán)以及 羧酸的鹵酸和酸酐衍生物。
0059合適的二酸連接體包括草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、 己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、馬來酸、反丁烯二酸、 酒石酸、苯二甲酸、間苯二酸和對苯二酸。盡管二酸被提名，本領(lǐng)域 技術(shù)人員會理解，在一些情況中，相應(yīng)的?；u或酸酐(單側(cè)或雙側(cè)的) 優(yōu)選作為連接體試劑。優(yōu)選的酐是琥珀酸酐。另一優(yōu)選的酐是馬來酸 酐。技術(shù)人員可以使用其它酐和/或?；u，以得到優(yōu)良效果。
0060合適的氨基酸包括P-丁酸、2-氨基乙酸、3-氨基丙酸、4-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天 冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、 亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、 色氨酸、酪氨酸和纈氨酸。此外，合適氨基酸的酸基在其用作連接體 基團(tuán)之前可以被轉(zhuǎn)化為酐或?；u。
0061合適的二胺包括1,2-二氨基乙烷、1，3-二氨基丙烷、1，4-二氨基丁烷、1，5-二氨基戊烷、1,6-二氨基己垸。
0062合適的氨基醇包括2-羥基-l-氨基乙烷、3-羥基-l-氨基乙 烷、4-羥基-l-氨基丁烷、5-羥基-l-氨基戊垸、6-羥基-l-氨基己垸。0063合適的羥基垸基酸包括2-羥基乙酸、3-羥基丙酸、4-羥基 丁酸酯、5-羥基戊酸、5-羥基己酸。
0064本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，通過選擇具有合適的活性基團(tuán) 的藥物部分，以及通過使它們與合適的連接體匹配，可以制備在本發(fā) 明范圍內(nèi)的很多本發(fā)明化合物。
0065如關(guān)于低溶解度藥劑所用，術(shù)語"低溶解度"涉及藥劑在 生物流體諸如血漿、淋巴液、腹水等中的溶解度。 一般而言，"低溶解 度"是指藥劑在pH范圍為大約5至約8的水溶液中僅非常輕微地可溶， 特別是對于生理溶液諸如血液、血漿等而言。按照本發(fā)明的一些低溶 解度藥劑將具有約100 (ig/ml以下、優(yōu)選約20 (ig/ml以下、更優(yōu)選約 15 (ig/ml以下以及更優(yōu)選約10嗎/ml以下的溶解度。溶解度指在25"C 的溫度下在水中，如通過在1995USP中所述的方法測量的，除非另外 指出。這包括輕微可溶的化合物(約10mg/ml至約1 mg/ml)、非常輕微 可溶的化合物(約l mg/ml至約0.1 mg/ml)以及幾乎不溶或不溶的化合 物(小于約0.1 mg/ml)。
0066本發(fā)明的化合物在生理流體中緩慢溶解，但是在溶解于 生理流體之后相對迅速地離解成藥物活性化合物。在一些實施方式中， 本發(fā)明化合物的溶解速率在約0.001 pg/天至約10嗎/天的范圍內(nèi)。在 一些實施方式中，所述化合物具有約0.01至約1 i^ig/天范圍內(nèi)的溶解速 率。在其它實施方式中，本發(fā)明化合物具有約0.1 iag/天的溶解速率。
0067使用聚合物基體以便在很多控制釋放系統(tǒng)中調(diào)節(jié)生物活 性劑的釋放以及它們的生物利用度使得很多藥物的功效最大化并且藥 理作用延長，同時最小化或消除可能與單劑量施用有關(guān)的任何潛在毒 性。屬于控制藥物從聚合物基體釋放的主要因素之列的是其分子大小 (或分子量)和水溶性。使用生物活性劑的假二聚物(pseudodimer)對控制 釋放可以是有用的。這種方法增加藥物大小并減小其溶解度，而不會 損害其活性游離形式的適時生物利用度。假二聚偶聯(lián)藥物的分子量可 以在200與60,000 Da之間或更大。
0068假二聚物可以由兩種藥物單體形成，通過在非藥理學(xué)重 要的位置利用連接基團(tuán)連接它們而進(jìn)行。藥物的假二聚物的形成增加 藥物的有效分子量而不影響其藥理學(xué)部分或生物利用度。 一般而言，增加分子量減小生物活性劑的水溶性。分子量的增加以及水溶性的減 小提供延遲被調(diào)節(jié)藥物從植入物涂層洗脫的機(jī)制。假二聚偶聯(lián)藥物遍 及聚合物涂層內(nèi)的聚合物基體分散提供控制釋放的另一機(jī)制，因為較 大分子量的偶聯(lián)藥物將通常展示出從涂層中更慢的擴(kuò)散。
0069在根據(jù)本發(fā)明的一些實施方式中，藥劑溶解于聚合物涂
層內(nèi)。在一個方面，優(yōu)選的是，聚合物涂層是相對非極性或疏水性聚 合物，其充當(dāng)相對疏水性藥劑的優(yōu)良溶劑。在另一方面，在聚合物涂
層中的藥劑應(yīng)當(dāng)是這樣的該藥劑將充分溶解在聚合物涂層中，遍及 聚合物涂層均勻分布。
0070在根據(jù)本發(fā)明的一些實施方式中，所述聚合物是非生物
可侵蝕的。用于本發(fā)明的非生物可侵蝕聚合物的實例包括聚(乙烯-共聚
-乙酸乙烯酯)(乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，EVA)、聚乙烯醇和聚氨酯， 諸如聚碳酸酯基聚氨酯。在本發(fā)明的其它實施方式中，聚合物是生物 可侵蝕的。用于本發(fā)明的生物可侵蝕聚合物的實例包括聚酐、聚乳酸、 聚乙醇酸、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸垸基酯或其衍生物和共聚物。技 術(shù)人員將理解，聚合物的生物侵蝕性或非生物侵蝕性的選擇取決于系 統(tǒng)的最終物理形式。其它示例性聚合物包括聚硅氧垸以及來自透明質(zhì) 酸的聚合物衍生物。
0071此外，合適的聚合物包括天然發(fā)生的(膠原、透明質(zhì)酸) 或合成的物質(zhì)，其與體液和哺乳動物組織生物可相容，而且在將與聚 合物接觸的體液中基本不溶。其它合適的聚合物包括聚丙烯、聚酯、 聚乙烯乙酸乙烯酯(EVA)、聚環(huán)氧乙烷(PEO)、聚環(huán)氧丙烷、聚羧酸、 聚丙烯酸烷基酯、纖維素醚、聚垸基-丙烯酸烷基酯共聚物、聚酯-聚氨 酯嵌段共聚物、聚醚-聚氨酯嵌段共聚物、聚二-惡烷酮、聚-(卩-羥丁酸)、 聚乳酸(PLA)、聚己酸內(nèi)酯、聚乙醇酸和PEO-PLA共聚物。
0072本發(fā)明的涂層可以通過混合一種或更多種合適的單體和 藥劑、然后聚合單體形成聚合物體系而形成。以此種方式，所述藥劑 被溶解或分散在聚合物中。在其它實施方式中，藥劑被混合到液體聚 合物或聚合物分散體中，然后聚合物被進(jìn)一步處理而形成涂層。合適 的進(jìn)一步處理包括用合適的交聯(lián)劑交聯(lián)、液體聚合物或聚合物分散體 進(jìn)一步聚合、與合適的單體共聚合、與合適的聚合物嵌段進(jìn)行嵌段共
23聚合等。該進(jìn)一步處理將藥物捕集在聚合物中，這樣藥物被懸浮或分 散在聚合物涂層中。
0073在根據(jù)本發(fā)明的一些實施方式中，用于形成聚合物的單 體與藥學(xué)活性劑組合并混合，以制備藥劑在單體溶液中的均勻分散體。
然后將該分散體按照常規(guī)涂布方法應(yīng)用于植入物，之后通過常規(guī)引發(fā) 劑諸如UV光引發(fā)交聯(lián)過程。在根據(jù)本發(fā)明的其它實施方式中，聚合 物成分與藥學(xué)活性劑結(jié)合形成分散體。然后將該分散體應(yīng)用于植入物 并將聚合物交聯(lián)以形成固體涂層。在根據(jù)本發(fā)明的其它實施方式中， 聚合物和藥學(xué)活性劑與合適的溶劑混合以形成分散體，其然后以常規(guī) 方式被應(yīng)用于植入物。然后通過常規(guī)方法諸如熱蒸發(fā)去除溶劑，結(jié)果 是聚合物和藥學(xué)活性劑(它們一起形成持續(xù)釋放藥物遞送系統(tǒng))作為涂 層保留在植入物上。
0074可以使用類似的方法，其中藥學(xué)活性劑被溶解在聚合物 成分中。
0075在根據(jù)本發(fā)明的一些實施方式中，系統(tǒng)包括相對剛性的 聚合物。在其它實施方式中，系統(tǒng)包括柔軟且有延展性的聚合物。仍 在其它實施方式中，系統(tǒng)包括具有粘合特征的聚合物。聚合物的硬度、 彈性、粘合性以及其它特征可根據(jù)需要而變化。
0076在根據(jù)本發(fā)明的一些實施方式中，聚合物是非生物可侵 蝕的，或者僅以低于藥劑溶解速率的速率生物可侵蝕，并且顆粒的直 徑是這樣的當(dāng)涂層被應(yīng)用于植入物時，顆粒的表面暴露于周圍組織。 在這類實施方式中，藥劑的溶解與顆粒的暴露表面積成比例。
0077在根據(jù)本發(fā)明的其它實施方式中，聚合物涂層對周圍組 織中的水具有滲透性，例如在血漿中的水。在這類情況中，水溶液可 以滲透聚合物，從而接觸藥劑。溶解速率可由復(fù)雜的變量集合控制， 諸如聚合物的滲透性，藥劑的溶解度，生理流體的pH、離子強(qiáng)度和蛋 白質(zhì)組成等。然而，在一些實施方式中，可以調(diào)整滲透性，以便溶解 速率主要或者在一些情況下幾乎完全由藥劑在周圍液相中的溶解度來 控制。仍在其它實施方式中，藥劑在周圍流體中可以具有高溶解度。 在此類情況中，可以調(diào)整基體滲透性，以便溶解速率主要或者在一些 情況下幾乎完全由聚合物的滲透性來控制。0078按照本發(fā)明的一個實施方式，植入物諸如支架的涂層可 以包括藥物-聚合物層(也稱為"貯器"或"貯存器層")或者可選地包 括無聚合物的藥物層、任選的底層(primerlayer)和任選的面涂層。藥物 -聚合物層用作藥物的貯器。貯存器層或無聚合物藥物層可以被直接應(yīng) 用到植入物表面上。任選的面涂層——其可以基本上無任何藥物，用 作速率限制膜，其有助于控制一種藥物或多種藥物釋放速率。任選的 底層可以被應(yīng)用于植入物表面上以改善藥物-聚合物層或無聚合物藥物 層與植入物的粘合。
0079可以選擇控制劑以提供期望的生物活性劑洗脫速率。偶 聯(lián)藥物可以被合成，使得通過選擇不同的控制劑，特定的生物活性劑 可以具有兩種不同的洗脫速率。具有兩種不同洗脫速率的生物活性劑 例如將允許在24小時的手術(shù)內(nèi)迅速遞送藥學(xué)上活性的藥物，而例如在 接下來的6至12個月內(nèi)較為緩慢穩(wěn)定地遞送藥物。
0080控制劑可以與生物活性劑共價連接。利用生物活性劑的 共價連接調(diào)節(jié)生物活性劑的物理性質(zhì)和生物利用度而不改變它們的藥 理學(xué)作用可以包括利用聚乙二醇(PEG)作為聚合物。PEG可以與復(fù)雜蛋 白質(zhì)和其它生物分子共價連接以增加它們的生物穩(wěn)定性，并因此增加 它們的體內(nèi)停留時間。在幾乎所有情況中，使PEG與生物活性劑連接 己經(jīng)通過建立酯鍵而實現(xiàn)，前提是隨著修飾的藥物被代謝，水溶性PEG 會通過水解而被釋放。
0081涂層的貯存器層以及任選的底層和面涂層可以通過將聚 合物或聚合物摻合物溶解在溶劑或溶劑混合物中，并通過噴涂或?qū)⒅?入物浸入溶液中將得到的聚合物溶液施用在植入物上而形成。為將一 種藥物或多種藥物引入貯存器層中，溶液形式的一種藥物或多種藥物 可以與聚合物溶液混合?？蛇x地，為制造無聚合物的藥物層， 一種藥 物或多種藥物可以溶解于合適的溶劑或溶劑混合物中，并且通過噴涂 或?qū)⒅踩胛锝胨幬锶芤褐?，可以將得到的藥物溶液施用在植入物上?br> 0082代替將藥物引入溶液中的是，藥物可以作為膠體系統(tǒng)而 引入，諸如在適當(dāng)溶劑相中的懸浮液。為制備該懸浮液，可以利用膠 體化學(xué)中使用的常規(guī)技術(shù)將藥物分散在溶劑相中。取決于多種因素， 例如藥物的性質(zhì)，本領(lǐng)域技術(shù)人員會選擇形成懸浮液的溶劑相的合適溶劑，以及待分散在溶劑相中的藥物的量。懸浮液可以與聚合物溶液 混合，并且混合物可以如上所述被施用在植入物上?？蛇x地，藥物懸 浮液可以被施用在植入物上而不與聚合物溶液混合。
0083植入物涂層的最外層可以是面涂層或貯存器層(如果沒有 使用任選的面涂層的話)。植入物涂層的最外層可以由聚合物的摻合物 組成，所述摻合物包括一種或更多種親水聚合物和一種或更多種疏水 聚合物。涂層最外層中的親水與疏水聚合物之間的質(zhì)量比通常可以在 約1:100與1:9之間。
0084通常，聚合物的疏水性可以利用Hildebrand溶解度參數(shù)5 計量。術(shù)語"Hildebrand溶解度參數(shù)"是指測量物質(zhì)內(nèi)聚力的參數(shù)。S參 數(shù)如下測定S=(SE/V)'/2，其中S是溶解度參數(shù)，(cal/cm3)"2; SE是 蒸發(fā)能，cal/摩爾；以及V是摩爾體積，cmV摩爾。
0085在聚合物摻合物中相比該慘合物中的其它聚合物的S值 具有較低S值的無論哪一種聚合物都被稱為疏水聚合物，而具有較高5 值的聚合物被稱為親水的。如果兩種以上的聚合物在摻合物中使用， 則每一種可以以其S值次序進(jìn)行排列。為了本發(fā)明的實踐，特定聚合 物的5值對于將聚合物歸類為疏水或親水的是無關(guān)緊要的，只要兩種 聚合物的S值的差異足以允許親水聚合物移動至或大量出現(xiàn)在表面即 可。
0086聚(乙烯-共聚-乙烯醇)(乙烯-乙烯醇共聚物，EVAL)是可 以被用作用于制造貯存器層或面涂層的聚合物摻合物的疏水成分的典 型聚合物的一個實例。EVAL也可用于制備任選的底層。EVAL是乙烯 -乙酸乙烯酯共聚物的水解產(chǎn)物，并且具有通式 —[CH2—CH2]m—[CH2—CH(OH)]n—。 EVAL也可以包括三元共聚物，其 具有可達(dá)約5摩爾％的衍生自苯乙烯、丙烯和其它合適的不飽和單體 的單元。可以使用由Aldrich Chemical Co. of Milwaukee, Wis.以商品名 EVAL商業(yè)供應(yīng)的乙烯和乙烯醇共聚物品牌。
0087可以使用的疏水聚合物和親水聚合物的其它實例包括 聚丙烯酸酯，諸如聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)和聚(甲基 丙烯酸乙酯-共聚-甲基丙烯酸丁酯)(甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸丁酯 共聚物)，以及氟化聚合物和/或共聚物，諸如聚(偏l，l-二氟乙烯)和聚(偏
26l，l-二氟乙烯-共聚-六氟丙烯)(偏l，l-二氟乙烯-六氟丙烯)共聚物)、聚 (乙烯基吡咯烷酮)、聚(羥基戊酸酯)、聚(L-乳酸)、聚己內(nèi)酯、聚(丙交 酯-共聚-乙交酯)(丙交酯-乙交酯共聚物)、聚(羥基丁酸酯)、聚(羥基丁 酸酯-共聚-戊酸酯)(羥基丁酸酯-戊酸酯共聚物)、聚二喝烷酮、聚原酸
酯、聚酐、聚(乙醇酸)、聚(D，L-乳酸)、聚(乙醇酸-共聚-碳酸三亞甲基 酯)(乙醇酸-碳酸三亞甲基酯共聚物)、聚磷酸酯(polyphosphoester)、聚 磷酸酯氨基甲酸乙酯、聚(氨基酸)、氰基丙烯酸酯、聚(碳酸三亞甲基 酯)、聚(亞氨基碳酸酯)、共-聚(醚-酯)、聚乙二酸亞烷基酯、聚磷腈、 生物分子(諸如纖維蛋白、纖維蛋白原、纖維素、淀粉、膠原和透明質(zhì) 酸)、聚氨酯、硅酮、聚酯、聚烯烴、聚異丁烯和乙烯-a烯烴共聚物、 乙烯基鹵聚合物和共聚物(諸如聚氯乙烯)、聚乙烯基醚(諸如聚乙烯基 甲基醚)、聚偏1,1-二氯乙烯、聚丙烯腈、聚乙烯基酮、聚乙烯基芳族 化合物(諸如聚苯乙烯)、聚乙烯基酯(諸如聚乙酸乙烯酯)、乙烯基單體 彼此以及與烯烴的共聚物(諸如乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、ABS樹脂和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物)、聚酰胺(諸如錦 綸66和聚己內(nèi)酰胺)、醇酸樹脂、聚碳酸酯、聚甲醛、聚酰亞胺、聚醚、 環(huán)氧樹脂、聚氨酯、人造纖維、人造纖維-三乙酸酯、纖維素、乙酸纖 維素、丁酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、賽璐玢、硝酸纖維素、丙酸纖 維素、纖維素醚和羧甲基纖維素。
0088適合制備植入物涂層的一些溶劑的代表性實例包括N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、 N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、 環(huán)己酮、二甲苯、甲苯、丙酮、異丙醇、甲基乙基酮、丙二醇一甲醚、 甲基丁基酮、乙酸乙酯、乙酸正丁酯和二嚅烷。也可以使用一些溶劑 混合物。所述混合物的代表性實例包括
0089(l)DMAC和甲醇(例如，按質(zhì)量計50:50的混合物)；0090(2)水、異丙醇和DMAC (例如，按質(zhì)量計10:3:87的混 合物)；
0091(3)異丙醇和DMAC (例如，按質(zhì)量計80:20、 50:50或20:80 的混合物)；
0092(4)丙酮和環(huán)己酮(例如，按質(zhì)量計80:20、 50:50或20:80 的混合物)；0093(5)丙酮和二甲苯(例如，按質(zhì)量計50:50的混合物)；0094(6)丙酮、FLUX REMOVER AMS和二甲苯(例如，按質(zhì)量計10:50:40的混合物)；和
0095(7) 1，1，2-三氯乙烷和氯仿(例如，按質(zhì)量計80:20的混合物)。
0096FLUX REMOVER AMS是由得克薩斯州Amarillo的TechSpray， Inc.制造的溶劑的商品名，其包含約93.7%的3,3-二氯-1,1,1,2,2-五氟丙垸和1，3-二氯-1,1，2,2，3-五氟丙垸的混合物以及余量的甲醇，并含有痕量的硝基甲垸。本領(lǐng)域技術(shù)人員會選擇適于被溶解的特定聚合物的溶劑或溶劑混合物。
0097在形成包含疏水和親水聚合物摻合物的植入物涂層的最外層之后，可以處理涂層的表面，以使表面富集親水聚合物。為了使表面富集親水聚合物，可以使用各種植入物涂層處理方法。按照一種涂布后處理方法，涂布的植入物可以暴露于增濕室環(huán)境。在約40'C與約8(TC之間的溫度下，范圍更小地，在約45'C與約6(TC之間的溫度下，例如在約5(TC的溫度下，以及在約90%與約100%之間的相對濕度下，這種處理的時長可以在約12小時與28小時之間，例如約24小時?？梢允褂萌魏紊虡I(yè)可得的增濕室。作為植入物在高溫下暴露于高濕度水平的結(jié)果，水有望被沉積在植入物涂層的表面上。水將逐漸將親水聚合物萃取到涂層表面，導(dǎo)致親水聚合物遷移并且大量出現(xiàn)在涂層-空氣界面。
0098根據(jù)另一種涂布后處理方法，涂布的植入物可以被物理放置在水凝膠膜例如聚(乙烯醇)水凝膠上，并且將其輕輕地來回滾動多次，以覆蓋該植入物的整個表面。例如，涂布的植入物可以以所述方式滾動5與10次之間，同時當(dāng)植入物被滾動時將約1 atm與3 atm之間的壓力施加于該植入物。水凝膠膜與植入物涂層之間的物理接觸可以改變涂層-空氣界面，導(dǎo)致親水聚合物萃取并大量出現(xiàn)在涂層-空氣界面。
0099根據(jù)涂布后處理的又一種方法，涂布的植入物可以在約4"C至約-20'C的溫度下冷卻約30分鐘與約2小時之間的時間期間。在冷卻工藝之后，可以將植入物暴露于環(huán)境空氣約24小時，或如上所述在增濕室中進(jìn)行處理。這種方法有望導(dǎo)致水在涂層表面上的濃縮，產(chǎn)生親水聚合物萃取并大量出現(xiàn)在涂層-空氣界面。
0100任選地，如果期望，可以使用上述三種涂布后處理方法的任意組合。作為另一種選擇，在涂布后處理之后，涂布的植入物可
以被加熱至大約等于涂層的疏水組分的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)的溫度。
0101在另一實施方式中，代替疏水和親水聚合物的摻合物，可以使用互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)(IPN)來制備植入物涂層的最外層，IPN包括至少一種疏水組分和至少一種親水組分。為了本發(fā)明的目的，采用由國際純粹與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(IUPAC)使用的IPN定義。IUPAC將IPN描述為包含兩個或更多個網(wǎng)絡(luò)的聚合物，所述兩個或更多個網(wǎng)絡(luò)至少部分在分子等級上交織，以在網(wǎng)絡(luò)之間形成化學(xué)和物理結(jié)合。IPN的網(wǎng)絡(luò)不能被分開，除非化學(xué)結(jié)合斷裂。換句話說，IPN結(jié)構(gòu)代表部分化學(xué)交聯(lián)以及部分物理纏繞的兩個或更多個聚合物網(wǎng)絡(luò)。可以使用的一個IPN實例是表面水凝膠。
0102可以用于形成IPN的一個產(chǎn)品實例是PEG-基不飽和產(chǎn)品，例如，具有通式CH2=CX—COO—[CH2—CH2—0]n—H的PEG-丙烯酸酯或PEG-甲基丙烯酸酯的預(yù)聚物，其中X是氫(丙烯酸酯)或甲基(甲基丙烯酸酯)。PEG-(丙烯酸酯)或甲基丙烯酸酯的分子量可以在約10,000至100,00道爾頓的范圍內(nèi)。PEG-丙烯酸酯或PEG-甲基丙烯酸酯預(yù)聚物可以被應(yīng)用在藥物-聚合物層或面涂層的表面并被固化，例如，利用通過UV輻照(UV引發(fā)劑)、光(光引發(fā)劑咸熱(熱引發(fā)劑)活化的自由基引發(fā)劑。適當(dāng)?shù)囊l(fā)劑的實例包括苯乙酮、2，2-二甲氧基-2-苯酚-苯乙酮(UV引發(fā)劑)、樟腦醌(camproquinone)、氨基苯甲酸乙基-4-N,N，-二甲酯(光引發(fā)劑)和過氧化苯甲酰(熱引發(fā)劑)。作為固化過程的結(jié)果，PEG-丙烯酸酯或PEG-甲基丙烯酸酯將與下面的藥物-聚合物層的聚合物部分交聯(lián)并部分物理纏繞，因此形成包括IPN的最外涂層。PEG-丙烯酸酯或PEG-甲基丙烯酸酯意圖廣泛地包括聚(乙二醇)-二丙烯酸酯(PEG-二丙烯酸酯)和聚(乙二醇)-二甲基丙烯酸酯(PEG-二甲基丙烯酸酯)。PEG-丙烯酸酯或PEG-甲基丙烯酸酯和PEG-二丙烯酸酯或PEG-二甲基丙烯酸酯可以任選地分別用例如硬脂酸終止，以形成PEG-丙烯酸酯-硬脂酸酯或PEG-甲基丙烯酸酯-硬脂酸酯。0103可以用于形出IPN的其它產(chǎn)品的實例包括這類不飽和反應(yīng)產(chǎn)物，諸如N-乙烯基吡咯烷酮、肝素及其衍生物、透明質(zhì)酸及其衍生物， 一些水凝膠形成產(chǎn)物，諸如聚(對苯二酸丁二酯-共聚物-乙二醇)(對苯二酸丁二酯-乙二醇共聚物)(PBT-PEG)，以及任意這些產(chǎn)品彼此之間的混合物或任意這些產(chǎn)品與PEG-丙烯酸酯或PEG-甲基丙烯酸酯的混合物。一類PBT-PEG聚合物也以商品名POLYACTIVE已知并且可得自荷蘭的IsoTis Corp.。
0104在IPN基最外涂層已經(jīng)形成之后，其可以進(jìn)行涂布后處理，以使IPN的親水組分大量出現(xiàn)或遷移到涂層-空氣界面。例如，可以使用上述任意涂布后處理方法或其任意組合。
0105
一種類型的IPN是水凝膠。如果期望在植入物涂層的最外層包括水凝膠，PBT-PEG可以用作水凝膠-形成產(chǎn)品。PBT-PEG可以用于不僅制造涂層的最外層(例如面涂層)，而且也可以用于制備植入物-涂層的所有其它層(例如，中間層或底層)。
0106可以與本發(fā)明的實施方式結(jié)合使用的植入物的實例包括支架-移植物(例如主動脈移植物)、人工心臟瓣膜、腦脊液分流器、起搏器電極、axius冠狀動脈分流器和心腔內(nèi)電極線(例如FINELINE和ENDOTAK，得自GuidantCorporation)。植入物下面的結(jié)構(gòu)實際上可以具有任何設(shè)計。植入物可以由金屬材料或合金制造，諸如但不限于鈷鉻鑄造合金(例如ELGILOY)、不銹鋼(316L)、 "MP35N"、 "MP20N"、ELASTINITE (鎳鈦記憶合金)、鉅、鉭基合金、鎳-鈦合金、鉑、鉑-基合金諸如鉑-銥合金、金、鎂、鈦、鈦-基合金、鋯-基合金或它們的組合。由生物可吸收或生物穩(wěn)定聚合物制造的裝置也可以用于本發(fā)明的實施方式。
0107"MP35N"和"MP20N"是得自賓夕法尼亞州的Jenkintown的Standard Press Steel Co.的鈷、鎳、鉻和鉬合金的商品名。"MP35N"由35%鈷、35%鎳、20%鉻和10%鉬組成。"MP20N"由50%鈷、20%鎳、20%鉻和10%鉬組成。
0108聚合物支架的支架樣式的各種實施方式在本文公開。支架可以部分地或完全地由聚合物組成。 一般而言，聚合物可以是生物穩(wěn)定的、生物可吸收的、生物可降解的或生物可侵蝕的。生物穩(wěn)定的
30是指不是生物可降解的聚合物。術(shù)語生物可降解的、生物可吸收的和生物可侵蝕的以及降解的、侵蝕的和吸收的可互換使用，并且是指當(dāng)暴露于體液諸如血液時能夠被完全地侵蝕或吸收、并且其可以逐漸地被身體再吸收、吸收和/或排除的聚合物。
0109另外，本發(fā)明的植入物可以通過用抗體涂布植入物表面而制造。如本文使用的，術(shù)語"抗體"是指一種單克隆或多克隆抗體，其中該單克隆或多克隆抗體與一種抗原或該抗原的功能等價物結(jié)合。術(shù)語抗體包括抗體的任何片段，諸如Fab、 F(ab')2或Fc片段。
0110如本文所用，"治療有效量的抗體"意指一定量的抗體，其與生長因子(例如，抗-VEGF或抗-PDGF)結(jié)合，以便在缺乏內(nèi)皮細(xì)胞正常向內(nèi)生長干預(yù)的情況下有效地抑制肌成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞在有支架的動脈或血管的腔內(nèi)生長。實踐要求保護(hù)的發(fā)明所需的抗體量隨所用抗體的性質(zhì)而變。例如，所用的抗體的量將取決于抗體與同其反應(yīng)的抗原之間的結(jié)合常數(shù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知如何測定與特定抗原一起使用的抗體的治療有效量。
0111如本文所用，"植入物"是指被臨時或永久地引入哺乳動物中用于預(yù)防或治療醫(yī)學(xué)病癥的裝置。這些裝置包括被皮下、經(jīng)皮或外科引入以保持在器官、組織或腔內(nèi)的任何裝置。植入物可以包括支架、覆蓋支架諸如用PTFE或ePTFE覆蓋的那些支架、合成移植物、人工心臟瓣膜、人工心臟和連接假體器官與血管循環(huán)的固定裝置、靜脈瓣、腹主動脈瘤(AAA)移植物、下腔靜脈過濾器(inferior venal cavalfilters)、永久藥物輸注導(dǎo)管、栓子圈、在血管栓塞形成中使用的栓子材料(例如，PVA泡沫)和血管縫合線。
0112如本文所用，"再狹窄"是指平滑肌細(xì)胞和基質(zhì)蛋白層在動脈壁的內(nèi)膜內(nèi)積累。由于再狹窄，血管可能變得阻塞。在PTCA或PTA之后，來自中層和外膜的平滑肌細(xì)胞——其在內(nèi)膜中通常不存在，增殖并遷移到內(nèi)膜并分泌蛋白，在內(nèi)膜內(nèi)形成平滑肌細(xì)胞和基質(zhì)蛋白積累。這種積累引起動脈腔變窄，減少狹窄遠(yuǎn)端的血流。如本文所用，"再狹窄的抑制"是指伴隨著防止蛋白分泌對平滑肌細(xì)胞遷移和增殖的抑制，以便防止再狹窄以及由其引發(fā)的并發(fā)癥。0113可以利用本發(fā)明的方法和組合物治療的對象可以是哺乳動物，或者更具體地，是人、犬、貓、豬、嚙齒類動物或猴類。
0114本發(fā)明的方法可以在體內(nèi)或體外實踐。
0115術(shù)語"內(nèi)皮細(xì)胞"是指處于從祖細(xì)胞到成熟細(xì)胞的任何發(fā)育階段的內(nèi)皮細(xì)胞。完全分化的內(nèi)皮細(xì)胞可以從動脈或靜脈諸如人臍靜脈中分離，而內(nèi)皮祖細(xì)胞從外周血或骨髓中分離。通過用涂布有基質(zhì)的醫(yī)療裝置溫育內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞被結(jié)合到醫(yī)療裝置，所述基質(zhì)摻入已知粘附于內(nèi)皮細(xì)胞的抗體或其它因子(例如，ECM分子)。
0116本發(fā)明的方法可以在任何動脈或靜脈上實踐。包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的是任何動脈的動脈粥樣硬化，所述動脈包括冠狀動脈、大腦內(nèi)動脈、腹股溝下動脈、主動脈髂動脈、鎖骨下動脈、腸系膜動脈和腎動脈。其它類型的血管阻塞，諸如由夾層動脈瘤引起的那些血管阻塞也包括在本發(fā)明內(nèi)。
0117植入物可以在插入血管之后被涂布內(nèi)皮細(xì)胞?？蛇x地，在醫(yī)療裝置插入之前，醫(yī)療裝置被涂布內(nèi)皮細(xì)胞。在任一種情況中，內(nèi)皮細(xì)胞在醫(yī)療裝置的腔表面上的存在抑制或阻止再狹窄和血栓形成。
0118在本發(fā)明方法中有用的單克隆抗體可以按照Kohler和Milstein (Nature 265:495 497, 1975)的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)產(chǎn)生。
0119也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的是抗內(nèi)皮細(xì)胞單克隆抗體的有用的結(jié)合片段，諸如這些單克隆抗體的Fab、 F(ab')2或Fc片段?？贵w片段通過常規(guī)技術(shù)獲得。例如，有用的結(jié)合片段可以通過利用木瓜蛋白酶或胃蛋白酶對抗體進(jìn)行肽酶消化來制備。
0120本發(fā)明的抗體涉及來自鼠源的IgG類抗體；然而，這并不意味著是一種限定。上述抗體以及與上述抗體具有功能等價性的那些抗體，不管來自鼠源、包括人在內(nèi)的哺乳動物來源還是其它來源、或者它們的組合，都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，以及其它種類諸如IgM、IgA、 IgE等，包括這些種類內(nèi)的同種型也包括在內(nèi)。在抗體的情況下，術(shù)語"功能等價性"是指兩種不同的抗體各自與抗原上的相同抗原部位結(jié)合，換句話說，所述抗體競爭性地結(jié)合同一抗原?？乖梢栽谙嗤虿煌姆肿由?。0121術(shù)語"合成移植物"是指具有生物相容特征的任何人工假 體。在一個實施方式中，這包括由Dacron (聚對苯二甲酸乙二醇酯，PET) 或Teflon (ePTFE)制造的合成移植物。在另一實施方式中，合成移植物 由聚氨酯構(gòu)成。在第三實施方式中，合成移植物由網(wǎng)狀聚碳酸酯氨基 甲酸乙酯的內(nèi)層和網(wǎng)狀Dacron的外層組成。合成移植物可以用于血管 的端端吻合術(shù)或用于患病血管片段的分流術(shù)。
0122在一個實施方式中，植入物是支架。 一般而言。支架實 際上可以具有與其所植入的體腔相容的任何結(jié)構(gòu)樣式。通常，支架由 圓周環(huán)和縱向延伸的支柱或連接桿臂的互聯(lián)結(jié)構(gòu)元件的模式或網(wǎng)絡(luò)構(gòu) 成。 一般而言，支柱以設(shè)計成接觸血管腔壁以及保持血管開放的模式 安排。本領(lǐng)域中已知用于實現(xiàn)特定設(shè)計目標(biāo)的眾多支柱模式。支架的 一些比較重要的設(shè)計特征是徑向或環(huán)強(qiáng)度、膨脹率或覆蓋區(qū)域以及縱 向柔性。
0123
一部分支架結(jié)構(gòu)的勁度或柔性可取決于該部分支架的質(zhì) 量。 一部分的質(zhì)量可以通過改變構(gòu)成該部分的支柱或連接桿臂的寬度 和/或長度而被改變。支柱越短，則勁度越小，且沿其長度其更易變形。 類似地，支架的寬度越小，則勁度越小，且沿其長度其更易變形。因 此，具有較小質(zhì)量的部分對于特定量的施加力可傾向于經(jīng)歷更多變形。 通過向特定支柱分配一定量的質(zhì)量，能夠產(chǎn)生具有可變強(qiáng)度的支架， 其在高質(zhì)量區(qū)域具有更大強(qiáng)度。
0124除支架樣式之外，構(gòu)成支架的高分子材料的化學(xué)和機(jī)械 性能可影響支架的徑向強(qiáng)度、反沖和柔性。在徑向膨脹過程中部分支 架的變形可沿應(yīng)力軸誘導(dǎo)結(jié)晶和/或周圍分子定向。這個過程被稱為應(yīng) 變誘導(dǎo)的結(jié)晶。誘導(dǎo)的結(jié)晶和定向傾向于沿聚合物鏈定向的方向增加 管狀部分的機(jī)械強(qiáng)度和剛度。因此，管狀部分的機(jī)械強(qiáng)度和剛度可以 通過裝置的膨脹而增加。
0125當(dāng)在高分子材料的彈性區(qū)和塑性區(qū)擠壓聚合物時，可以 發(fā)生聚合物鏈的重排。當(dāng)應(yīng)力被去除時，受壓超過其彈性極限至塑性 區(qū)的聚合物通常保持其受壓結(jié)構(gòu)和相應(yīng)的誘導(dǎo)聚合物鏈排列。聚合物 鏈可在導(dǎo)致定向結(jié)晶結(jié)構(gòu)的施加應(yīng)力方向上變成定向的。因此，在部 分支架中應(yīng)變誘導(dǎo)的結(jié)晶可導(dǎo)致在該部分中的強(qiáng)度和模量永久增加。這是特別有利的，因為在腔中膨脹之后，通常期望支架保持剛性以及 維持其膨脹形狀以便其可以繼續(xù)保持撐開該腔。
0126此外，部分支架的誘導(dǎo)定向和結(jié)晶可以增加至少變形部 分的Tg。裝置中聚合物的Tg可以增加到體溫以上。因此，低于Tg的聚 合物鏈移動屏障可趨向于抑制或阻止誘導(dǎo)定向和結(jié)晶的損失。因此， 變形部分可以具有高的抗蠕變性并且可以更有效地抵抗徑向壓縮力以 及在期望的期間保持膨脹的形狀。
0127當(dāng)支架經(jīng)歷膨脹時，例如，局部部分的變形可導(dǎo)致應(yīng)變 誘導(dǎo)的結(jié)晶。因此，局部部分在膨脹之后可以具有較高的強(qiáng)度和模量。 另外，塑性形變使得所述部分被"封鎖"在變形狀態(tài)。同樣，變形在 周圍排列得越多，則膨脹支架的徑向強(qiáng)度由于局部部分的應(yīng)變誘導(dǎo)結(jié) 晶而越大。
0128關(guān)于包含涂布表面20的裝置10所述的空穴、孑L、槽、 溝等(見圖2)可在裝置10的表面11通過多種技術(shù)形成。例如，此類技 術(shù)包括通過利用激光器、電子束加工等鉆孔或切割或采用光致抗蝕方 法并蝕刻所述孔。
0129可以在裝置10的表面涂布的上述所有生物活性物質(zhì)可用 于包含在本發(fā)明此方面的孔中。同樣，生物活性物質(zhì)的13、 14的層和 多孔層15可以被施加并在裝置10的外表面上構(gòu)建，如關(guān)于本發(fā)明的 其它方面(見例如圖2和3)，例如一個生物活性層13的ECM分子可 以與裝置10的一個表面11共價結(jié)合，該層13被含有抗生長因子劑的 另一生物活性層14和多孔層15覆蓋，其中多孔層15含有抗炎藥和/ 或抗增殖藥，如在圖2中所圖解的。
0130下面提供了按照本發(fā)明制備包含涂布表面20的植入物10 的方法(圖2)。在其最簡單形式中，該方法包括下列步驟在結(jié)構(gòu)11 上沉積至少一個生物活性物質(zhì)層13，之后在至少一個生物活性物質(zhì)層 13或在結(jié)構(gòu)11 一個表面上的另外的生物活性物質(zhì)層14之上沉積至少 一個多孔層15，例如通過氣相沉積或等離子體沉積。所述至少一個多 孔層15由生物相容性聚合物組成并且具有足以提供生物活性物質(zhì)可控 釋放的厚度。所述至少一個另外的含生物活性物質(zhì)的涂層14通過蒸汽 沉積首先被直接布置在置于結(jié)構(gòu)11的基底材料上的層13上。此類沉積可以如下實施制備或獲得二對亞二甲苯或其衍生物、升華和裂解 該二對亞二甲苯或衍生物以產(chǎn)生單體對亞二甲苯或單體衍生物、以及
使單體在基底材料11上同時縮合并聚合以形成至少一個層13。沉積步 驟在真空下進(jìn)行，并且在沉積步驟期間基底材料11或至少一個層13 被保持在室溫下或室溫附近。沉積可以在缺乏聚合物的任何溶劑或催 化劑下以及在缺乏有助于聚合的任何其它作用下進(jìn)行。
0131含有上述期望生物活性物質(zhì)或多種物質(zhì)的另外的層14然 后被施加到第一層13上，所述第一層13被直接沉積到結(jié)構(gòu)10的至少 一個表面11。這種施加步驟可以以多種常規(guī)方法中的任意方法進(jìn)行， 諸如通過將含生物活性物質(zhì)流體混合物的層14浸漬、輥壓、刷涂或噴 涂到涂布層13上，或通過靜電沉積含生物活性物質(zhì)流體混合物或干粉 的層14，或通過任意其它合適的方法。不同的生物活性劑可以被施加 于裝置的不同部分或表面。
0132在結(jié)構(gòu)之上施加生物活性物質(zhì)或多種物質(zhì)與揮發(fā)性流體 的混合物，然后以任意合適的方法例如通過使其蒸發(fā)去除該流體可以 是方便的。當(dāng)硫酸肝素蛋白聚糖或其衍生物用作生物活性物質(zhì)(或多種 生物活性物質(zhì))時，流體可以是乙醇。
0133在結(jié)構(gòu)11之上沉積生物活性物質(zhì)層13、 14的其它方法 將是同樣有用的。然而，不管所施用的方法如何，重要的是，生物活 性物質(zhì)僅需要被物理保持在適當(dāng)?shù)奈恢?，直到多孔?5被沉積在其上。 這可以避免使用載體、表面活性劑、化學(xué)結(jié)合以及通常用于將生物活 性劑保持在其它裝置上的其它此類方法。在此類方法中所用的添加劑 可能是有毒的，或者添加劑或方法可改變生物活性劑或使其降解，這 使得其效力減小，甚或本身有毒。然而，如果期望，這些其它方法也 可以用于沉積本發(fā)明的生物活性物質(zhì)層13、 14。
0134生物活性物質(zhì)當(dāng)然可以作為光滑的膜或作為顆粒層被沉 積在結(jié)構(gòu)10的一個表面上。此外，多種但是不同的生物活性物質(zhì)可以 以不同的裝置表面含有不同的生物活性劑的方式沉積。在后一情況中， 顆粒尺寸可影響包含涂布表面20的裝置10的性能或特征，諸如最上 多孔涂層15的光滑度、包含涂布表面20的裝置10的輪廓、上面沉積 生物活性物質(zhì)的層13、 14的表面積、生物活性物質(zhì)的釋放速率、在生
35物活性物質(zhì)層13、 14中的凸起或不規(guī)則的形成、生物活性物質(zhì)層13、 14粘合的均勻性和強(qiáng)度以及其它性能或特征。例如，可以有用的是采 用微?；纳锘钚晕镔|(zhì)，即已經(jīng)被處理成小的顆粒大小的物質(zhì)，其 直徑通常小于10pm 。然而，生物活性物質(zhì)也可以作為微囊化顆粒被 沉積，被分散在脂質(zhì)體中，吸附到或吸收進(jìn)小的載體顆粒等中。
0135生物活性物質(zhì)可以以特定的幾何樣式被沉積在結(jié)構(gòu)10的 表面上。例如，僅裝置10的端部可以含有生物活性物質(zhì)，或生物活性 物質(zhì)可以以平行線施加，特別是兩種或更多種生物活性物質(zhì)被施用于 同一表面的情況下。
0136在任何情況下， 一旦生物活性物質(zhì)層13、 14處于適當(dāng)位 置，至少一個多孔層15隨后以與涂層13、 14施加于基底材料11相同 的方式被施加在生物活性物質(zhì)層13、 14中至少之一上。然而，聚合物 諸如聚對亞苯基二甲基或聚對亞苯基二甲基衍生物在上面公開的較小 的厚度下被施加，以便產(chǎn)生至少一個多孔層15，其中所述至少一個多 孔層15可以包含一種或更多種抗炎藥和/或抗增殖劑。
0137任何其它層以適當(dāng)?shù)捻樞蛞约耙耘c上面所公開方式相同 的方式被施加。該方法的步驟優(yōu)選利用上面公開的任意生物活性物質(zhì)、 結(jié)構(gòu)和基底材料來實施。
0138當(dāng)然，聚酰亞胺可以作為任意或所有的涂布層13、 14、 15通過氣相沉積以類似于上面公開方式的方式被沉積。聚合物諸如聚 (環(huán)氧乙垸)、聚(乙二醇)、聚(環(huán)氧丙烷)、硅酮，或者甲烷、四氟乙烯 或四甲基-二硅氧垸的聚合物在其它物體上的等離子體沉積技術(shù)是熟知 的，并且這些技術(shù)可用于本發(fā)明的實踐。
0139
一種控制生物活性物質(zhì)釋放的技術(shù)可包括，在沉積多孔 層15之前，將被稱為致孔劑(porogens)的單分散聚合物顆粒沉積到包含 一個或更多個含有生物活性物質(zhì)的涂層13、 14的裝置10的表面上。 在多孔層15被沉積和固化之后，致孔劑可用合適的溶劑溶解掉，在外 涂層中留下洞或孔，以便于下面的生物活性物質(zhì)經(jīng)過。
0140所述方法可進(jìn)一步需要按照上面公開的制備包含涂布表 面20的裝置10的方法，利用上面公開的包含涂布表面20的裝置10 的各種實施方式實施沉積步驟。更具體而言，沉積至少一個多孔層15的步驟可以包括在無任何溶劑或催化劑的情況下從單體蒸汽聚合至少
一個層13、 14，所述單體蒸汽包括聚對亞苯基二甲基或聚對亞苯基二
甲基衍生物的蒸汽。
0141按照本發(fā)明的處理方法通過將包含涂布表面20的裝置10 插入患者的血管系統(tǒng)中來完成。所述至少一個多孔層15和/或任何另外 的多孔層以受控的方式自動將一種或更多種生物活性物質(zhì)釋放到患者 中。
0142下述實施例意圖闡述而非限制本發(fā)明。 實施例l
藥劑紫杉醇、西羅莫司、纖連蛋白、和抗-PDGF單克隆抗體。0143遞送方法
01441.試驗支架遞送方法一從聚合物基體遞送-
0145在與聚合物載體溶液可溶混的溶劑中制備的、用于不同 層的藥劑溶液與聚合物溶液在0.001 wt %至30 wt %紫杉醇和西羅莫司 的終濃度范圍下混合。聚合物是可生物相容的(即，不引起任何負(fù)面組 織反應(yīng)或促進(jìn)附壁血栓形成)和可降解的，諸如內(nèi)酯基聚酯或共聚酯， 例如聚交酯、聚已酸內(nèi)酯-乙交酯、聚原酸酯；聚酐；聚氨基酸；多糖； 聚磷腈；聚(醚-酯)共聚物例如PEO-PLLA，或其摻合物。不可吸收的 生物相容性聚合也是合適的候選物。聚合物諸如聚二甲基硅氧烷;聚(乙 烯-乙酸乙烯酯)；丙烯酸酯基聚合物或共聚物，例如聚(甲基甲基丙烯 酸羥乙酯)、聚乙烯吡咯垸酮；氟化聚合物諸如聚四氟乙烯；纖維素酯。
0146聚合物/藥物混合物通過浸涂或噴涂或刷涂或浸涂/旋涂或 其組合被施用于涂布支架的表面，并且使溶劑蒸發(fā)，留下含有捕集的 紫杉醇和西羅莫司的膜。
01472.支架制備抗生長涂層
0148支架將由316L不銹鋼制造，并且將通過首先在陰離子去 污劑中在超聲清洗器中洗滌而進(jìn)行清潔和鈍化，然后在熱硝酸中在攪 拌下浸泡，之后進(jìn)行最后的去離子水漂洗。0149衍生的支架將如下制備支架將被浸入N-(2-氨乙基-3-氨丙基)三甲氧基硅烷在95%乙醇中的2%混合物中三分鐘，取出，在 室溫下風(fēng)干，然后在11(TC固化10分鐘。
0150聚乙二醇(PEG)間隔基偶聯(lián)衍生的支架將被置于含有添 加的10 mM 二羧甲基-PEG和500 mg EDC的100 ml 0.1M MES緩沖液 中，并在25'C伴隨恒定攪拌溫育2小時。
0151束縛抗體生長因子的抗體將在一步碳二亞胺偶聯(lián)反應(yīng) 中被固定于PEG官能化支架，如下進(jìn)行將支架浸入50 ml的0.1M MES 緩沖液(pH 4.5)中——1.0 mg的抗-PDGF抗體溶解在所述緩沖液中并在 25'C下溫育2小時。支架將從溶液中移出并用含有0.02% Tween 20的 50 ml磷酸緩沖鹽溶液(pH 7.2)漂洗5次。
0152試劑包括N-(2-氨乙基-3-氨丙基)三甲氧基硅垸 (Degussa-Huls); MES緩沖液——嗎啉乙烷磺酸緩沖液(Sigma, St. Louis, Mo.); EDC—1-乙基3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(Sigma， St. Louis, Mo.); 二羧甲基-PEG 二羧甲基-聚(乙二醇)[MW 3400] (Shearwater, Huntsville， Ala.)。
0153如上所述，ECM分子(即纖連蛋白)可以附著于支架的表 面，或者附著于結(jié)合抗體或反之亦然。
0154盡管本發(fā)明已經(jīng)參考上述實施例進(jìn)行了描述，但是應(yīng)當(dāng) 理解，修改和變化包括在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。因此，本發(fā)明僅通 過所附權(quán)利要求書進(jìn)行限定。
權(quán)利要求
1.管狀脈管植入物，其包括a)第一外層涂層，其包含抗增殖劑和抗炎藥；b)第二中間層涂層，其包含至少一種抗生長因子劑；和c)第三底層涂層，其包含至少一種非血栓形成胞外基質(zhì)(ntECM)分子；其中所述第一外層涂層被配制用于在移植后立即和持續(xù)釋放所述抗增殖劑和抗炎藥，并且所述第二中間層涂層被配制用于延遲和持續(xù)釋放所述至少一種抗生長因子劑，并且其中所述至少一種ntECM分子永久地附著于所述植入物的一個或更多個表面。
2. 權(quán)利要求1所述的管狀脈管植入物，其中所述中間層涂層嵌入 所述第三底層之中。
3. 權(quán)利要求2所述的管狀脈管植入物，其中所述至少一種抗生長 因子劑與所述植入物的一個或更多個表面共價結(jié)合。
4. 權(quán)利要求1所述的管狀脈管植入物，其中所述至少一種抗生長 因子劑與涂布所述植入物的一種或更多種聚合物共價結(jié)合。
5. 權(quán)利要求1所述的管狀脈管植入物，其中所述抗增殖劑選自紫 杉醇、放線菌素、紫杉垸、柔紅霉素、氨甲喋呤、環(huán)磷酰胺、博萊霉 素、白消安、5-氟尿嘧啶、順鉑、長春花堿、長春新堿、埃博霉素、氨 甲喋呤、硫唑嘌呤、溴氯哌喹酮、阿霉素、放線菌素和突變霉素；內(nèi) 皮他丁、血管他丁和胸苷激酶抑制劑。
6. 權(quán)利要求5所述的管狀脈管植入物，其中所述抗增殖劑是紫杉醇。
7. 權(quán)利要求1所述的管狀脈管植入物，其中所述抗炎藥是神經(jīng)鈣蛋白抑制劑。
8. 權(quán)利要求7所述的管狀脈管植入物，其中所述抗炎藥選自西羅 莫司、他克莫司、依維莫司和zotatrolimus。
9. 權(quán)利要求7所述的管狀脈管植入物，其中所述抗炎藥是西羅莫司。
10. 權(quán)利要求1所述的管狀脈管植入物，其中所述至少一種抗生長 劑選自抗-VEGF多克隆或單克隆抗體和抗-PDGF多克隆或單克隆抗 體，或者其組合。
11. 權(quán)利要求10所述的管狀脈管植入物，其中所述至少一種抗生 長劑是抗-VEGF單克隆抗體。
12. 權(quán)利要求10所述的管狀脈管植入物，其中所述至少一種抗生 長劑是抗-PDGF單克隆抗體。
13. 權(quán)利要求1所述的管狀脈管植入物，其中所述至少一種iitECM 分子選自層粘連蛋白、肝素、硫酸肝素蛋白聚銜HSP)、彈性蛋白和纖 連蛋白、軟骨素或其組合。
14. 權(quán)利要求13所述的管狀脈管植入物，其中所述至少一種 ntECM分子是纖連蛋白。
15. 權(quán)利要求1所述的管狀脈管植入物，其中所述管狀脈管植入物 是支架。
16. 權(quán)利要求1所述的管狀脈管植入物，其中所述涂層在所述植入 物的外表面上。
17. 權(quán)利要求1所述的管狀脈管植入物，其中所述涂層在所述植入物的各端部。
18. 權(quán)利要求1所述的管狀脈管植入物，其中所述涂層在所述植入 物的一個端部。
19. 管狀脈管植入物，其包括a) 第一外層涂層，其包含紫杉醇和西羅莫司；和b) 第二中間層涂層，其包含至少一種抗生長因子劑；其中所述第一外層涂層被配制用于在移植后立即和持續(xù)釋放所述 紫杉醇和西羅莫司，并且所述第二中間層涂層被配制用于延遲和持續(xù) 釋放所述至少一種抗生長因子劑。
20. 權(quán)利要求19所述的管狀脈管植入物，還包括第三底層涂層， 其包含至少一種非血栓形成胞外基質(zhì)(ntECM)分子，其中所述至少一種 ntECM分子永久附著于所述植入物的一個或更多個表面。
21. 權(quán)利要求20所述的管狀脈管植入物，其中所述中間層涂層嵌 入所述第三底層之中。
22. 權(quán)利要求20所述的管狀脈管植入物，其中所述至少一種抗生 長因子劑與所述植入物的一個或更多個表面共價結(jié)合。
23. 權(quán)利要求19所述的管狀脈管植入物，其中所述至少一種抗生 長因子劑與涂布所述植入物的一種或更多種聚合物共價結(jié)合。
24. 權(quán)利要求19所述的管狀脈管植入物，其中所述至少一種抗生 長劑選自抗-VEGF多克隆或單克隆抗體和抗-PDGF多克隆或單克隆抗 體，或者其組合。
25. 權(quán)利要求24所述的管狀脈管植入物，其中所述至少一種抗生 長劑是抗-VEGF單克隆抗體。
26. 權(quán)利要求24所述的管狀脈管植入物，其中所述至少一種抗生 長劑是抗-PDGF單克隆抗體。
27. 權(quán)利要求19所述的管狀脈管植入物，其中所述至少一種 ntECM分子選自層粘連蛋白、肝素、硫酸肝素蛋白聚糖(HSP)、彈性蛋 白和纖連蛋白、軟骨素或其組合。
28. 權(quán)利要求27所述的管狀脈管植入物，其中所述至少一種 ntECM分子是纖連蛋白。
29. 權(quán)利要求19所述的管狀脈管植入物，其中所述管狀脈管植入 物是支架。
30. 權(quán)利要求19所述的管狀脈管植入物，其中所述涂層在所述植 入物的外表面上。
31. 權(quán)利要求19所述的管狀脈管植入物，其中所述涂層在所述植 入物的各端部。
32. 權(quán)利要求19所述的管狀脈管植入物，其中所述涂層在所述植 入物的一個端部。
33. 預(yù)防具有阻塞心臟動脈的對象中目標(biāo)損傷再狹窄(TLR)或目標(biāo) 血管再狹窄(TVR)的方法，包括插入管狀脈管植入物，其中所述植入物 包括a) 第一外層涂層，其包含抗增殖劑和抗炎藥；b) 第二中間層涂層，其包含至少一種抗生長因子劑；和c) 第三底層涂層，其包含至少一種非血栓形成胞外基質(zhì)分子 (ntECM);其中所述第一外層涂層被配制用于在移植后立即釋放所述抗增殖 劑和所述抗炎藥，并且所述第二中間層涂層被配制用于延遲釋放所述 至少一種抗生長因子劑，并且其中所述至少一種ntECM分子永久地附著于所述植入物的一個或更多個表面。
34. 權(quán)利要求33所述的方法，其中所述中間層涂層嵌入所述第三 底層中。
35. 權(quán)利要求34所述的方法，其中所述至少一種抗生長因子劑與 所述植入物的一個或更多個表面共價結(jié)合。
36. 權(quán)利要求33所述的方法，其中所述至少一種抗生長因子劑與 涂布所述植入物的一種或更多種聚合物共價結(jié)合。
37. 權(quán)利要求33所述的方法，其中所述抗增殖劑選自紫杉醇、放 線菌素、紫杉垸、柔紅霉素、氨甲喋呤、環(huán)磷酰胺、博萊霉素、白消 安、5-氟尿嘧啶、順鉑、長春花堿、長春新堿、埃博霉素、氨甲喋呤、 硫唑嘌呤、溴氯哌喹酮、阿霉素、放線菌素和突變霉素；內(nèi)皮他丁、 血管他丁和胸苷激酶抑制劑。
38. 權(quán)利要求37所述的方法，其中所述抗增殖劑是紫杉醇。
39. 權(quán)利要求33所述的方法，其中所述抗炎藥是神經(jīng)鈣蛋白抑制劑。
40. 權(quán)利要求39所述的方法，其中所述抗炎藥選自西羅莫司、他 克莫司、依維莫司禾口 zotatrolimus 。
41. 權(quán)利要求39所述的方法，其中所述抗炎藥是西羅莫司。
42. 權(quán)利要求33所述的方法，其中所述至少一種抗生長劑選自抗 -VEGF多克隆或單克隆抗體和抗-PDGF多克隆或單克隆抗體，或者其 組合。
43. 權(quán)利要求42所述的方法，其中所述至少一種抗生長劑是抗-VEGF單克隆抗體。
44. 權(quán)利要求42所述的方法，其中所述至少一種抗生長劑是抗 -PDGF單克隆抗體。
45. 權(quán)利要求26所述的方法，其中所述至少一種ntECM分子選自 層粘連蛋白、肝素、硫酸肝素蛋白聚糖、彈性蛋白和纖連蛋白或其組
46. 權(quán)利要求45所述的方法，其中所述至少一種ntECM分子是纖 連蛋白。
47. 權(quán)利要求33所述的方法，其中所述管狀脈管植入物是支架。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥劑組合，其包括抗增殖劑、抗炎藥、抗生長因子和胞外基質(zhì)(ECM)分子，它們被涂布在支架上以防止急性和亞急性血栓形成、增強(qiáng)內(nèi)皮向內(nèi)生長以及防止新內(nèi)膜增生和/或抑制新血管形成，并因此降低藥物洗脫支架的再狹窄率。本發(fā)明也涉及使用此類多藥物洗脫支架來治療心臟病和其它脈管病癥的方法。
文檔編號A61F2/06GK101631514SQ200880007902
公開日2010年1月20日 申請日期2008年1月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月11日
發(fā)明者R·L·小比約克 申請人:R·L·小比約克