專利名稱：片中片組合物的制作方法
相關(guān)申請的交叉參考
本申請要求2007年1月12日提交的美國臨時(shí)申請順序號60/884,801的優(yōu)先權(quán)，將該文獻(xiàn)完整地引入本文作為參考。
發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明一般涉及藥物制劑領(lǐng)域。更具體地說，本發(fā)明涉及片中片組合物和制備這類組合物的方法。在某些實(shí)施方案中，所述的組合物包含在片芯片劑中的一種或多種雌激素和在壓制的外部片層中的一種或多種治療劑。

背景技術(shù)：
一般將絕經(jīng)定義為最后的自然月經(jīng)期且特征在于卵巢功能停止，從而導(dǎo)致血流中的循環(huán)雌激素大量減少?；仡檨砜矗ǔＴ?2個(gè)月無月經(jīng)后確定絕經(jīng)。它通常不是突然的事件，而通常發(fā)生在不規(guī)則月經(jīng)周期時(shí)間前，此后最終停經(jīng)。在停經(jīng)后，內(nèi)源性雌激素濃度下降一般較快。來自排卵周期過程中40-250pg/mL雌二醇和40-170pg/mL雌酮到絕經(jīng)后女性中低于15pg/mL雌二醇和30pg/mL雌酮的循環(huán)水平的血清雌激素下降。
當(dāng)這些雌激素在絕經(jīng)前(絕經(jīng)前后)和絕經(jīng)后(絕經(jīng)后期)時(shí)間過程中下降時(shí)，可以產(chǎn)生各種生理改變，包括導(dǎo)致陰道干燥的外陰和陰道萎縮、瘙癢和性交困難和表現(xiàn)為熱潮紅的血管舒縮不穩(wěn)定。其它絕經(jīng)紊亂可以包括抑郁癥、失眠和神經(jīng)過敏。經(jīng)絕后雌激素喪失的長期生理作用因心臟血管疾病和骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素增加而可以導(dǎo)致顯著的發(fā)病率和死亡率。冠心病(CHD)的發(fā)病機(jī)制的主要成分血脂水平的絕經(jīng)改變可以為缺血性心臟病、動脈粥樣硬化和其它心臟血管疾病發(fā)生率增加的先兆。骨皮質(zhì)(脊柱)和小梁(髖)骨的骨量快速減少可以在絕經(jīng)后即刻觀察到。
雌激素替代療法(ERT)對熱潮紅和生殖器萎縮的癥狀緩解有益并且用于預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松。ERT被視為用于緩解血管舒縮癥狀的有利治療方法。長期ERT可以預(yù)防骨質(zhì)疏松癥，因?yàn)樗鼫p少骨丟失，降低脊柱和髖部骨折并預(yù)防高度降低。此外，已經(jīng)證實(shí)ERT可有效增加高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)和降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，從而提供對CHD可能的預(yù)防作用。ERT還可以提供對自由基介導(dǎo)的障礙或疾病狀態(tài)的抗氧化防護(hù)作用。還報(bào)導(dǎo)了雌激素可提供神經(jīng)保護(hù)作用并且抑制神經(jīng)變性障礙，諸如阿爾茨海默病(參見美國專利5,554,601，將該文獻(xiàn)完整地引入本文作為參考)。
ERT的標(biāo)準(zhǔn)方案要求使用包含雌酮、雌三醇、乙炔雌二醇或分離自天然來源的共軛雌激素類(即來自來自Wyeth，Madison，NJ的

共軛雌激素)的這類制劑的雌激素補(bǔ)充給藥法。在某些患者中，療法可能因非對抗性雌激素對子宮組織的增殖作用而受到禁忌。這種增殖與子宮內(nèi)膜異位癥和/或子宮內(nèi)膜癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。非對抗性雌激素對乳腺組織的作用尚不清楚，但存在一定關(guān)系。因此，一種傾向趨向于研發(fā)將ERT不良反應(yīng)降至最低限度的低劑量治療方案。
另一種手段在于與雌激素依次或聯(lián)合給予孕激素。有廣泛的臨床數(shù)據(jù)表明通過將孕激素添加到ERT中可以降低子宮內(nèi)膜癌癥的相對危險(xiǎn)度。將孕激素添加到雌激素療法中可以有助于預(yù)防雌激素誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜增殖。已經(jīng)證實(shí)在每日適當(dāng)劑量的雌激素和孕激素下，聯(lián)用的雌激素替代療法可有效緩解陰道萎縮和血管舒縮癥狀，預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松和通過防止子宮內(nèi)膜增生癥而降低子宮內(nèi)膜癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。
將ERT不良反應(yīng)降至最低限度的第三種手段在于使用選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)與ERT。選擇性SERM為一類對雌激素受體(ER)表現(xiàn)出親和力，但表現(xiàn)出組織選擇性雌激素作用的化合物。SERM的實(shí)例為具有如下所示的化學(xué)式的醋酸巴多昔芬(1-[4-(2-氮雜庚環(huán)-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇乙酸)
已經(jīng)報(bào)導(dǎo)醋酸巴多昔芬(“BZA”)可預(yù)防骨丟失和保護(hù)心血管系統(tǒng)和減少或消除對子宮和乳腺的副作用(子宮和乳腺癌的潛在風(fēng)險(xiǎn))。與其分類為SERM一致，醋酸巴多昔芬在子宮刺激臨床前模型中幾乎表現(xiàn)出很少或沒有表現(xiàn)出對子宮反應(yīng)的刺激作用。相反，醋酸巴多昔芬在卵巢切除大鼠骨質(zhì)減少模型中預(yù)防骨丟失和減少膽固醇表現(xiàn)出雌激素激動劑樣作用。在MCF-7細(xì)胞系(人乳腺癌細(xì)胞系)中，醋酸巴多昔芬表現(xiàn)為雌激素拮抗劑。這些數(shù)據(jù)表明醋酸巴多昔芬對骨和心血管脂質(zhì)參數(shù)具有雌激素作用，而對子宮和乳腺組織具有抗雌激素作用，且因此具有治療大量其中涉及雌激素受體的不同疾病或疾病樣狀態(tài)的潛能。
總之，存在許多將ERT不良副作用降至最低限度的不同手段，包括與ERT結(jié)合施用孕激素或SERM。由于產(chǎn)生了趨向于孕激素/雌激素和SERM/雌激素療法的正在發(fā)展中的趨向，所以對研發(fā)可以以不同釋放速率遞送多種藥物的單一劑型存在關(guān)注。對研發(fā)遞藥系統(tǒng)存在一種具體需求，可以將所述的遞藥系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)整以產(chǎn)生任何所需的治療方案，例如速釋一種藥物，而另一種藥物緩釋，兩種藥物均緩釋，依次給藥方案，連續(xù)給藥方案等，以便改善臨床效果。另外，對通過消除對單獨(dú)施用多種藥物的要求來改善患者依從性存在需求。本發(fā)明滿足了這些和其它需求。
發(fā)明概述 本發(fā)明在第一個(gè)方面中提供了片中片組合物，其包含 a)片芯片劑，包含 一種或多種雌激素； 占片芯片劑重量約30％-約85％的片芯填充劑/稀釋劑成分； 占片芯片劑重量約1％-約30％的片芯填充劑/粘合劑成分； 占片芯片劑重量約1％-約40％的片芯親水性凝膠成形聚合物成分；和 占片芯片劑重量約0.01％-約2％的任選的片芯潤滑劑成分；和 b)壓制的外部片層，包含 一種或多種選自選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑和促孕劑的治療劑； 占壓制的外部片層重量約10％-約80％的外層填充劑/稀釋劑成分； 占壓制的外部片層重量約1％-約70％的外層填充劑/粘合劑成分； 占壓制的外部片層重量約1％-約70％的外層親水性凝膠成形聚合物成分； 占壓制的外部片層重量約0.01％-約4％的任選的抗氧化劑成分；和 任選占壓制的外部片層重量約0.01％-約2％的外層潤滑劑成分。
本發(fā)明在第二個(gè)方面中提供了片中片組合物，其包含 a)片芯片劑，包含 一種或多種雌激素； 占片芯片劑重量約30％-約85％的片芯填充劑/稀釋劑成分； 占片芯片劑重量約1％-約30％的片芯填充劑/粘合劑成分； 占片芯片劑重量約1％-約40％的片芯親水性凝膠成形聚合物成分；和 任選占片芯片劑重量約0.01％-約2％的片芯潤滑劑成分；和 b)壓制的外部片層，包含 一種或多種選自選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑和促孕劑的治療劑； 占壓制的外部片層重量約60％-約99.9％的藥學(xué)上可接受的載體成分，其中藥學(xué)上可接受的載體成分任選包括外層填充劑/稀釋劑成分，外層填充劑/粘合劑成分和外層親水性凝膠成形聚合物成分中的一種或多種； 任選占壓制的外部片層重量約0.01％-約2％的外層潤滑劑成分；和 任選占壓制的外部片層重量約0.01％-約4％的抗氧化劑成分。
本發(fā)明在第三個(gè)方面中提供了片中片組合物，其包含 a)片芯片劑，包含 一種或多種雌激素； 占片芯片劑重量約30％-約85％的片芯填充劑/稀釋劑成分； 占片芯片劑重量約1％-約30％的片芯填充劑/粘合劑成分； 占片芯片劑重量約1％-約40％的片芯親水性凝膠成形聚合物成分；和 任選占片芯片劑重量約0.01％-約2％的片芯潤滑劑成分；和 b)壓制的外部片層，包含 一種或多種選自選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑和促孕劑的治療劑； 占壓制的外部片層重量約25％-約65％的外層填充劑/稀釋劑成分； 占壓制的外部片層重量約20％-約50％的外層填充劑/粘合劑成分； 占壓制的外部片層重量約2％-約15％的崩解劑成分； 任選占壓制的外部片層約0.01％-約4％的外層濕潤劑成分； 任選占壓制的外部片層重量約0.01％-約2％的外層潤滑劑成分；和 任選占壓制的外部片層重量約0.01％-約4％的抗氧化劑成分。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明進(jìn)一步提供了選自多種片中片組合物的片中片組合物，其中所述的多種具有約等于或小于3.5％或2.5％的治療劑含量均勻度。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明進(jìn)一步提供了選自多種片中片組合物的片中片組合物，其中所述的多種具有約等于或小于2％或1.5％的重量差異。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了選自本發(fā)明第一個(gè)方面的多種組合物的片中片組合物，其中所述的多種具有平均溶出特性，其中 在雌激素溶出條件下1、2、3、4和5小時(shí)后每種組合物中釋放的雌激素％平均值基本上等于b1＊X1、b2X2、b3＊X3、b12＊X1＊X2、b13＊X1＊X3和b23＊X2＊X3的總和；且 在I型治療劑溶出條件下0.25、0.5、1、2和6小時(shí)后每種組合物中釋放的治療劑％平均值基本上等于a1＊X1、b2X2、a3＊X3、a12＊X1＊X2、a13＊X1＊X3和a23＊X2＊X3的總和； X1為在壓制的外部片層中外層親水性凝膠成形聚合物成分的重量％； X2為在壓制的外部片層中的外層填充劑/稀釋劑成分的重量％； X3為在壓制的外部片層中的外層填充劑/粘合劑成分的重量％； 在1小時(shí)的b1為157.4； 在2小時(shí)的b1為193.09； 在3小時(shí)的b1為184.1； 在4小時(shí)的b1為146.45； 在5小時(shí)的b1為100.25； 在1小時(shí)的b2為54.47； 在2小時(shí)的b2為80.09； 在3小時(shí)的b2為93.71； 在4小時(shí)的b2為101.05； 在5小時(shí)的b2為104.11； 在1小時(shí)的b3為46.75； 在2小時(shí)的b3為69.86； 在3小時(shí)的b3為84.19； 在4小時(shí)的b3為92.12； 在5小時(shí)的b3為95.89； 在1小時(shí)的b12為-437.12； 在2小時(shí)的b12為-557.91； 在3小時(shí)的b12為-561.48； 在4小時(shí)的b12為-489.08； 在5小時(shí)的b12為-383.44； 在1小時(shí)的b13為-414.17； 在2小時(shí)的b13為-542.65； 在3小時(shí)的b13為-569.13； 在4小時(shí)的b13為-518.63； 在5小時(shí)的b13為-441.05； 在1小時(shí)的b23為76.74； 在2小時(shí)的b23為79.7； 在3小時(shí)的b23為65.43； 在4小時(shí)的b23為43.23； 在5小時(shí)的b23為29.91； 在0.25小時(shí)的a1為217.8； 在0.5小時(shí)的a1為218.36； 在1小時(shí)的a1為188.75； 在2小時(shí)的a1為121.23； 在6小時(shí)的a1為-21.48； 在0.25小時(shí)的a2為87.91； 在0.5小時(shí)的a2為93.12； 在1小時(shí)的a2為96.98； 在2小時(shí)的a2為100.52； 在6小時(shí)的a2為100.91； 在0.25小時(shí)的a3為58.83； 在0.5小時(shí)的a3為75.08； 在1小時(shí)的a3為86.32； 在2小時(shí)的a3為92.04； 在6小時(shí)的a3為99.99； 在0.25小時(shí)的a12為-616.98； 在0.5小時(shí)的a12為-617.39； 在1小時(shí)的a12為-545.68； 在2小時(shí)的a12為-377.76； 在6小時(shí)的a12為69.72； 在0.25小時(shí)的a13為-536.63； 在0.5小時(shí)的a13為-576.95； 在1小時(shí)的a13為-540.35； 在2小時(shí)的a13為-397.91； 在6小時(shí)的a13為12.22； 在0.25小時(shí)的a23為30.77； 在0.5小時(shí)的a23為31.94； 在1小時(shí)的a23為32.68； 在2小時(shí)的a23為32.91；且 在6小時(shí)的a23為9.65。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了選自本發(fā)明第二個(gè)方面的多種組合物的片中片組合物，其中所述的多種具有平均溶出特性，其中 在雌激素溶出條件下，1、2、3、4和5小時(shí)后每種組合物中釋放的雌激素％平均值基本上等于b1＊X1、b2X2、b3＊X3、b12＊X1＊X2、b13＊X1＊X3和b23＊X2＊X3的總和； 在I型治療劑溶出條件下，0.25、0.5、1、2和6小時(shí)后每種組合物中釋放的治療劑％平均值基本上等于a1＊X1、b2X2、a3＊X3、a12＊X1＊X2、a13＊X1＊X3和a23＊X2＊X3的總和； X1為在壓制的外部片層中任選的外層親水性凝膠成形聚合物成分(如果存在)的重量％； X2為在壓制的外部片層中任選的外層填充劑/稀釋劑成分(如果存在)的重量％；且 X3為在壓制的外部片層中任選的外層填充劑/粘合劑成分(如果存在)的重量％； 在1小時(shí)的b1為157.4； 在2小時(shí)的b1為193.09； 在3小時(shí)的b1為184.1； 在4小時(shí)的b1為146.45； 在5小時(shí)的b1為100.25； 在1小時(shí)的b2為54.47； 在2小時(shí)的b2為80.09； 在3小時(shí)的b2為93.71； 在4小時(shí)的b2為101.05； 在5小時(shí)的b2為104.11； 在1小時(shí)的b3為46.75； 在2小時(shí)的b3為69.86； 在3小時(shí)的b3為84.19； 在4小時(shí)的b3為92.12； 在5小時(shí)的b3為95.89； 在1小時(shí)的b12為-437.12； 在2小時(shí)的b12為-557.91； 在3小時(shí)的b12為-561.48； 在4小時(shí)的b12為-489.08； 在5小時(shí)的b12為-383.44； 在1小時(shí)的b13為-414.17； 在2小時(shí)的b13為-542.65； 在3小時(shí)的b13為-569.13； 在4小時(shí)的b13為-518.63； 在5小時(shí)的b13為-441.05； 在1小時(shí)的b23為76.74； 在2小時(shí)的b23為79.7； 在3小時(shí)的b23為65.43； 在4小時(shí)的b23為43.23； 在5小時(shí)的b23為29.91； 在0.25小時(shí)的a1為217.8； 在0.5小時(shí)的a1為218.36； 在1小時(shí)的a1為188.75； 在2小時(shí)的a1為121.23； 在6小時(shí)的a1為-21.48； 在0.25小時(shí)的a2為87.91； 在0.5小時(shí)的a2為93.12； 在1小時(shí)的a2為96.98； 在2小時(shí)的a2為100.52； 在6小時(shí)的a2為100.91； 在0.25小時(shí)的a3為58.83； 在0.5小時(shí)的a3為75.08； 在1小時(shí)的a3為86.32； 在2小時(shí)的a3為92.04； 在6小時(shí)的a3為99.99； 在0.25小時(shí)的a12為-616.98； 在0.5小時(shí)的a12為-617.39； 在1小時(shí)的a12為-545.68； 在2小時(shí)的a12為-377.76； 在6小時(shí)的a12為69.72； 在0.25小時(shí)的a13為-536.63； 在0.5小時(shí)的a13為-576.95； 在1小時(shí)的a13為-540.35； 在2小時(shí)的a13為-397.91； 在6小時(shí)的a13為12.22； 在0.25小時(shí)的a23為30.77； 在0.5小時(shí)的a23為31.94； 在1小時(shí)的a23為32.68； 在2小時(shí)的a23為32.91；且 在6小時(shí)的a23為9.65。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了片中片組合物，其中 片芯片劑包含至少一種共軛雌激素； 壓制的外部片層包含醋酸巴多昔芬； 在雌激素溶出條件下，雌激素從組合物中的溶出特性基本上如圖30-32或48-54中的任意一個(gè)所示；且 在II型治療劑溶出條件下治療劑從組合物中的溶出特性基本上如圖27-29或41-47中的任意一個(gè)所示。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了提供了片中片組合物，其中 片芯片劑包含至少一種共軛雌激素； 壓制的外部片層包含醋酸甲羥孕酮； 在雌激素溶出條件下，雌激素從組合物中的溶出特性基本上如圖4-6、圖33(實(shí)施例9)、圖34(實(shí)施例13)、圖35(實(shí)施例15)、圖35(實(shí)施例16)、圖35(實(shí)施例18)或圖36(實(shí)施例20)中的任意一個(gè)所示；且 在I型治療劑溶出條件下，治療劑從組合物中的溶出特性基本上如

圖1-3、圖37(實(shí)施例9)、圖38(實(shí)施例13)、圖39(實(shí)施例15)、圖39(實(shí)施例16)、圖39(實(shí)施例18)或圖40(實(shí)施例20)中的任意一個(gè)所示。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了供了片中片組合物，其中 片芯片劑包含至少一種共軛雌激素； 壓制的外部片層包含醋酸甲羥孕酮； 在雌激素溶出條件下，雌激素從組合物中的溶出特性基本上如圖33(實(shí)施例8)、圖33(實(shí)施例10)、圖33(實(shí)施例11)、圖34(實(shí)施例12)、圖34(實(shí)施例14)、圖35(實(shí)施例17)、圖36(實(shí)施例19)或圖36(實(shí)施例21)中的任意一個(gè)所示；且 在I型治療劑溶出條件下，治療劑從組合物中的溶出特性基本上如圖37(實(shí)施例8)、圖37(實(shí)施例10)、圖38(實(shí)施例11)、圖38(實(shí)施例12)、圖38(實(shí)施例14)、圖39(實(shí)施例17)、圖40(實(shí)施例19)或圖40(實(shí)施例21)中的任意一個(gè)所示。
本發(fā)明還提供了用于生產(chǎn)本發(fā)明片中片組合物的方法。因此，本發(fā)明在一個(gè)方面中提供了用于生產(chǎn)本發(fā)明片中片組合物的方法，包括 將第一種固體混合物壓制成片芯片劑；且 將第二種固體混合物壓制在片芯片劑上而形成壓制的外部片層； 其中 (a)第一種固體混合物包含 一種或多種雌激素； 占第一種固體混合物重量約30％-約85％的第一種固體混合物填充劑/稀釋劑成分； 占第一種固體混合物重量約1％-約30％的第一種固體混合物填充劑/粘合劑成分； 占第一種固體混合物重量約1％-約40％的第一種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分；和 任選占第一種固體混合物重量約0.01％-約2％的第一種固體混合物潤滑劑成分；和 (b)第二種固體混合物，包含 一種或多種選自選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑和促孕劑的治療劑； 第二種固體混合物填充劑/稀釋劑成分，其占約10％-約80％重量的第二種固體混合物； 第二種固體混合物填充劑/粘合劑成分，其占約1％-約70％重量的第二種固體混合物； 第二種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分，其占約1％-約60％的壓制的外部片層； 任選占第二種固體混合物約0.01％-約4％的第二種固體混合物抗氧化劑成分；和 任選占第二種固體混合物約0.01％-約2％的第二種固體混合物潤滑劑成分。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了用于生產(chǎn)片中片組合物的方法，包括將第一種固體混合物壓制成片芯片劑；且 將第二種固體混合物壓制在片芯片劑上而形成壓制的外部片層； 其中 a)第一種固體混合物包含 一種或多種雌激素； 占片芯片劑重量約30％-約85％的第一種固體混合物填充劑/稀釋劑成分； 占片芯片劑重量約1％-約30％的第一種固體混合物填充劑/粘合劑成分； 占片芯片劑重量約1％-約40％的第一種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分；和 任選占片芯片劑重量約0.01％-約2％的第一種固體混合物潤滑劑成分；和 b)第二種固體混合物包含 一種或多種選自選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑和促孕劑的治療劑； 占壓制的外部片層重量約60％-約99.9％的藥學(xué)上可接受的載體成分，其中外部藥學(xué)上可接受的載體成分任選包含第二種固體混合物填充劑/稀釋劑成分、第二種固體混合物填充劑/粘合劑成分和第二種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分中的一種或多種； 任選占壓制的外部片層重量約0.01％-約2％的第二種固體混合物潤滑劑成分；和 任選占壓制的外部片層重量約0.01％-約4％的第二種固體混合物抗氧化劑成分。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了用于生產(chǎn)片中片組合物的方法，包括將第一種固體混合物壓制成片芯片劑；且 將第二種固體混合物壓制在片芯片劑上而形成壓制的外部片層； 其中 a)第一種固體混合物包含 一種或多種雌激素； 占片芯片劑重量約30％-約85％的片芯填充劑/稀釋劑成分； 占片芯片劑重量約1％-約30％的片芯填充劑/粘合劑成分； 占片芯片劑重量約1％-約40％的片芯親水性凝膠成形聚合物成分；和 任選占片芯片劑重量約0.01％-約2％的片芯潤滑劑成分；和 b)第二種固體混合物包含 一種或多種選自選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑和促孕劑的治療劑； 占壓制的外部片層重量約25％-約65％的外層填充劑/稀釋劑成分； 占壓制的外部片層重量約20％-約50％的外層填充劑/粘合劑成分； 占壓制的外部片層重量約2％-約15％的崩解劑成分； 任選占壓制的外部片層約0.01％-約4％的外層濕潤劑成分； 任選占壓制的外部片層重量約0.01％-約2％的外層潤滑劑成分；和 任選占壓制的外部片層重量約0.01％-約4％的抗氧化劑成分。
在某些實(shí)施方案中，所述的方法生產(chǎn)了多種具有約等于或小于3.5％或2.5％治療劑含量均勻度的片中片組合物。
在某些實(shí)施方案中，所述的方法生產(chǎn)了多種具有約等于或小于2％或1.5％重量差異的片中片組合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了通過本發(fā)明方法生產(chǎn)的產(chǎn)品。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了通過本發(fā)明方法生產(chǎn)的多種產(chǎn)品。
除非另有定義，否則本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常所理解的相同的含義。盡管與本文所述的那些相似或等效的方法和材料可以用于實(shí)施或測試本發(fā)明，但是合適的方法和材料如下所述。將所有公開文獻(xiàn)、專利申請、專利和其它參考文獻(xiàn)完整地引入本文作為參考。此外，所述的材料、方法和實(shí)施例僅為例證性的并且不用來起限定作用。
本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)從詳細(xì)描述、附圖和權(quán)利要求中的內(nèi)容來看是顯而易見的。
附圖描述 圖1為描繪實(shí)施例5隨時(shí)間釋放的％MPA的線圖(參見表20、實(shí)施例5的每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)和關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)偏差)。
圖2為描繪實(shí)施例6隨時(shí)間釋放的％MPA的線圖(參見表20、實(shí)施例6的每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)和關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)偏差)。
圖3為描繪實(shí)施例7隨時(shí)間釋放的％MPA的線圖(參見表20、實(shí)施例7的每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)和關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)偏差)。
圖4為描繪實(shí)施例5隨時(shí)間釋放的％CE的線圖(參見表21、實(shí)施例5的每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)和關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)偏差)。
圖5為描繪實(shí)施例6隨時(shí)間釋放的％CE的線圖(參見表21、實(shí)施例6的每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)和關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)偏差)。
圖6為描繪實(shí)施例7隨時(shí)間釋放的％CE的線圖(參見表21、實(shí)施例7的每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)和關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)偏差)。
圖7為描繪羥丙基甲基纖維素(“HPMC”)、乳糖一水合物(“乳糖”)和微晶纖維素(“

”)水平對1小時(shí)內(nèi)從片中片組合物中釋放的％CE的作用的圖。
圖8為描繪羥丙基甲基纖維素(“HPMC”)、乳糖一水合物(“乳糖”)和微晶纖維素(“

”)水平對1小時(shí)內(nèi)從片中片組合物中釋放的％CE的作用的線圖。
圖9為描繪羥丙基甲基纖維素(“HPMC”)、乳糖一水合物(“乳糖”)和微晶纖維素(“

”)水平對2小時(shí)內(nèi)從片中片組合物中釋放的％CE的作用的示意圖。
圖10為描繪羥丙基甲基纖維素(“HPMC”)、乳糖一水合物(“乳糖”)和微晶纖維素(“

”)水平對2小時(shí)內(nèi)從片中片組合物中釋放的％CE的作用的線圖。
圖11為描繪羥丙基甲基纖維素(“HPMC”)、乳糖一水合物(“乳糖”)和微晶纖維素(“

”)水平對3小時(shí)內(nèi)從片中片組合物中釋放的％CE的作用的圖。
圖12為描繪羥丙基甲基纖維素(“HPMC”)、乳糖一水合物(“乳糖”)和微晶纖維素(“

”)水平對3小時(shí)內(nèi)從片中片組合物中釋放的％CE的作用的線圖。
圖13為描繪羥丙基甲基纖維素(“HPMC”)、乳糖一水合物(“乳糖”)和微晶纖維素(“

”)水平對4小時(shí)內(nèi)從片中片組合物中釋放的％CE的作用的圖。
圖14為描繪羥丙基甲基纖維素(“HPMC”)、乳糖一水合物(“乳糖”)和微晶纖維素(“

”)水平對4小時(shí)內(nèi)從片中片組合物中釋放的％CE的作用的線圖。
圖15為描繪羥丙基甲基纖維素(“HPMC”)、乳糖一水合物(“乳糖”)和微晶纖維素(“

”)水平對5小時(shí)內(nèi)從片中片組合物中釋放的％CE的作用的圖。圖16為描繪羥丙基甲基纖維素(“HPMC”)、乳糖一水合物(“乳糖”)和微晶纖維素(“

”)水平對5小時(shí)內(nèi)從片中片組合物中釋放的％CE的作用的線圖。
圖17為描繪羥丙基甲基纖維素(“HPMC”)、乳糖一水合物(“乳糖”)和微晶纖維素(“

”)水平對15分鐘內(nèi)從片中片組合物中釋放的％MPA的作用的圖。
圖18為描繪羥丙基甲基纖維素(“HPMC”)、乳糖一水合物(“乳糖”)和微晶纖維素(“

”)水平對15分鐘內(nèi)從片中片組合物中釋放的％MPA的作用的線圖。
圖19為描繪羥丙基甲基纖維素(“HPMC”)、乳糖一水合物(“乳糖”)和微晶纖維素(“

”)水平對30分鐘內(nèi)從片中片組合物中釋放的％MPA的作用的示意圖。
圖20為描繪羥丙基甲基纖維素(“HPMC”)、乳糖一水合物(“乳糖”)和微晶纖維素(“

”)水平對30分鐘內(nèi)從片中片組合物中釋放的％MPA的作用的線圖。
圖21為描繪羥丙基甲基纖維素(“HPMC”)、乳糖一水合物(“乳糖”)和微晶纖維素(“

”)水平對60分鐘內(nèi)從片中片組合物中釋放的％MPA的作用的示意圖。
圖22為描繪羥丙基甲基纖維素(“HPMC”)、乳糖一水合物(“乳糖”)和微晶纖維素(“

”)水平對60分鐘內(nèi)從片中片組合物中釋放的％MPA的作用的線圖。
圖23為描繪羥丙基甲基纖維素(“HPMC”)、乳糖一水合物(“乳糖”)和微晶纖維素(“

”)水平對120分鐘內(nèi)從片中片組合物中釋放的％MPA的作用的圖。
圖24為描繪羥丙基甲基纖維素(“HPMC”)、乳糖一水合物(“乳糖”)和微晶纖維素(“

”)水平對120分鐘內(nèi)從片中片組合物中釋放的％MPA的作用的線圖。
圖25為描繪羥丙基甲基纖維素(“HPMC”)、乳糖一水合物(“乳糖”)和微晶纖維素(“

”)水平對360分鐘內(nèi)從片中片組合物中釋放的％MPA的作用的圖。
圖26為描繪羥丙基甲基纖維素(“HPMC”)、乳糖一水合物(“乳糖”)和微晶纖維素(“

”)水平對360分鐘內(nèi)從片中片組合物中釋放的％MPA的作用的線圖。
圖27為描繪實(shí)施例34A隨時(shí)間釋放的％BZA線圖(參見表46、實(shí)施例34A的每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)和關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)偏差)。
圖28為描繪實(shí)施例34B隨時(shí)間釋放的％BZA線圖(參見表46、實(shí)施例34B的每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)和關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)偏差)。
圖29為描繪實(shí)施例34C隨時(shí)間釋放的％BZA線圖(參見表46，實(shí)施例34C的每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)和關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)偏差)。
圖30為描繪實(shí)施例34A隨時(shí)間釋放的％CE的線圖(參見表47、實(shí)施例34A的每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)和關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)偏差)。
圖31為描繪實(shí)施例34B隨時(shí)間釋放的％CE的線圖(參見表47、實(shí)施例34B的每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)和關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)偏差)。
圖32為描繪實(shí)施例34C隨時(shí)間釋放的％CE的線圖(參見表47、實(shí)施例34C的每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)和關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)偏差)。
圖33為描繪實(shí)施例8-11隨時(shí)間釋放的％CE的線圖(參見表23、實(shí)施例8-11的每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)和關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)偏差)。
圖34為描繪實(shí)施例12-14隨時(shí)間釋放的％CE的線圖(參見表23、實(shí)施例12-14的每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)和關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)偏差)。
圖35為描繪實(shí)施例15-18隨時(shí)間釋放的％CE的線圖(參見表23、實(shí)施例15-18的每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)和關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)偏差)。
圖36為描繪實(shí)施例19-21隨時(shí)間釋放的％CE的線圖(參見表23、實(shí)施例19-21的每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)和關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)偏差)。
圖37為描繪實(shí)施例8-10隨時(shí)間釋放的％MPA的線圖(參見表22、實(shí)施例8-10的每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)和關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)偏差)。
圖38為描繪實(shí)施例11-14隨時(shí)間釋放的％MPA的線圖(參見表22、實(shí)施例11-14的每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)和關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)偏差)。
圖39為描繪實(shí)施例15-18隨時(shí)間釋放的％MPA的線圖(參見表22、實(shí)施例15-18的每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)和關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)偏差)。
圖40為描繪實(shí)施例19-21隨時(shí)間釋放的％MPA的線圖(參見表22、實(shí)施例19-21的每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)和關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)偏差)。
圖41為描繪實(shí)施例34D隨時(shí)間釋放的％BZA線圖(參見表48的每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)和關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)偏差)。
圖42為描繪實(shí)施例34E隨時(shí)間釋放的％BZA線圖(參見表48的每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)和關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)偏差)。
圖43為描繪實(shí)施例34F隨時(shí)間釋放的％BZA線圖(參見表48的每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)和關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)偏差)。
圖44為描繪實(shí)施例34G隨時(shí)間釋放的％BZA線圖(參見表48的每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)和關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)偏差)。
圖45為描繪實(shí)施例34H隨時(shí)間釋放的％BZA線圖(參見表48的每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)和關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)偏差)。
圖46為描繪實(shí)施例34I隨時(shí)間釋放的％BZA線圖(參見表48的每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)和關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)偏差)。
圖47為描繪實(shí)施例34J隨時(shí)間釋放的％BZA線圖(參見表48的每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)和關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)偏差)。
圖48為描繪實(shí)施例34D隨時(shí)間釋放的％CE的線圖(參見表49的每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)和關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)偏差)。
圖49為描繪實(shí)施例34E隨時(shí)間釋放的％CE的線圖(參見表49的每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)和關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)偏差)。
圖50為描繪實(shí)施例34F隨時(shí)間釋放的％CE的線圖(參見表49的每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)和關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)偏差)。
圖51為描繪實(shí)施例34G隨時(shí)間釋放的％CE的線圖(參見表49的每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)和關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)偏差)。
圖52為描繪實(shí)施例34H隨時(shí)間釋放的％CE的線圖(參見表49的每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)和關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)偏差)。
圖53為描繪實(shí)施例34I隨時(shí)間釋放的％CE的線圖(參見表49的每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)和關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)偏差)。
圖54為描繪實(shí)施例34J隨時(shí)間釋放的％CE的線圖(參見表49的每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)和關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)偏差)。
發(fā)明詳述 本發(fā)明涉及與包含類似化合物的組合物，諸如具有通過懸浮分層或包糖衣包衣的一種或多種活性成分層的組合物相比具有改善的特性，包括含量均勻度(C.U.)的組合物。本發(fā)明由此包括生產(chǎn)和測試這類片劑，例如包括包含雌激素的片芯和包含選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)或促孕劑的外層的片劑的方法。
片中片組合物的一種制劑包括在外部片層中的親水性凝膠成形聚合物，它從外部片層中緩慢釋放活性藥物組分(API)。該制劑進(jìn)一步包括稀釋劑和粘合劑成分并且還可以包括抗氧化劑成分和/或潤滑劑成分。第二種制劑包含稀釋劑成分、粘合劑成分和親水性凝膠成形聚合物成分中的一種或多種，從而能夠從外部片層中比第一種制劑更快速地釋放API。這第二種制劑還可以包括抗氧化劑成分和/或潤滑劑成分。第三種制劑包括在外部片層中的稀釋劑、粘合劑和崩解劑成分。崩解劑成分提供API從外部片層中幾乎即刻釋放。所述第三種制劑還可以包括抗氧化劑成分和/或潤滑劑成分。制備這些片中片組合物制劑的方法在本文中披露。
由于片中片組合物各層的含量均勻度極佳，所以例如與彼此混合雌激素和SERM或孕激素或通過懸浮包衣或包糖衣涂布活性成分層的組合物相比每種API的遞送得到改善。一般而言，本文所述的片中片組合物具有小于或等于3.5％的C.U.。本文所述的片中片組合物的重量差異一般小于或等于2％。
本文提供的方法和組合物允許片中片組合物中的賦形劑配方改變，這對便利測試不同體外釋放特性而言是有利的，可以根據(jù)選擇的組合物中配制的賦形劑比例和用量的不同產(chǎn)生不同的體內(nèi)效果。部分因?yàn)閷⒒衔锱渲圃谄衅M合物的單獨(dú)的層中，所以對片中片組合物中的每種化合物而言可以制定控釋速率。已知的組合物展示出更為可變的C.U.，這導(dǎo)致組合物的每種成分更具變異性且由此增加了每種化合物釋放速率的變異性。因此，披露的片中片組合物的改善超過了目前可得到的雌激素和SERM或雌激素和孕激素的組合物。此外，例如，易于使用可變劑量的每種化合物制備披露的片中片組合物，因此，適合于具體指定應(yīng)用或釋放特性的各種制劑，例如用于治療不育、絕經(jīng)前后、絕經(jīng)和絕經(jīng)后癥狀的制劑?？梢詫⑴兜钠衅M合物配制成API具有從片芯和外部片層中不同的溶出速率，從而能夠進(jìn)一步適合于具體指定用途的各種制劑。本文所述的雌激素/SERM和雌激素/孕激素片劑由此具有優(yōu)于目前可利用的組合物的片劑與片劑控制，且由此可以使用這類組合物為患者提供更好的治療。
由于發(fā)現(xiàn)可以將本文所述的組合物配制成具有改善一般超過目前可利用的組合物的C.U.的有效組合物，所以額外的優(yōu)點(diǎn)包括易于生產(chǎn)包含雌激素和SERM或雌激素和孕激素的片中片組合物。可在商業(yè)上實(shí)施制備這類片劑，包括更具有經(jīng)濟(jì)性，例如，因?yàn)槠瑒┑纳a(chǎn)時(shí)間少于懸浮分層或包糖衣的時(shí)間。此外，披露的片中片組合物使用了故障可能性低于噴涂設(shè)備的壓片設(shè)備。披露的組合物與上述已知使用懸浮分層或包糖衣的制劑具有同樣的穩(wěn)定性或穩(wěn)定性優(yōu)于它們。最后，可以將本文披露的組合物配制成具有減少的氣味或無氣味，而這種氣味是例如獲自懷孕母馬尿的共軛雌激素制劑的特征氣味。因此，本文提供的組合物比已知包衣的組合物更適口。
定義 除非本文另有指示，否則本文所用的術(shù)語“約”意指±10％的值。
本文所用的術(shù)語“藻酸”意指獲自海藻不同種類的天然存在的親水性膠態(tài)多糖或其合成修飾的多糖類。
本文所用的術(shù)語“藻酸鈉”意指藻酸的鈉鹽且可以通過使藻酸與含鈉的堿，諸如氫氧化鈉或碳酸鈉反應(yīng)形成。本文所用的術(shù)語“藻酸鉀”意指藻酸的鉀鹽且可以通過使藻酸與含鉀的堿，諸如氫氧化鉀或碳酸鉀反應(yīng)形成。本文所用的術(shù)語“藻酸鈣”意指藻酸的鈣鹽且可以通過使藻酸與含鈣的堿，諸如氫氧化鈣或碳酸鈣反應(yīng)形成。合適的藻酸鈉、藻酸鈣和藻酸鉀包括但不限于描述在R.C.Rowe和P.J.Shesky，Handbook of PharmaceuticalExcipients，(Great BritainPharmaceutical Press；Washington，DCAmerican Pharmacists Association，5th ed.)(2006)中的那些，將該文獻(xiàn)完整地引入本文作為參考。合適的藻酸鈉包括但不限于

(ISP，Wayne，NJ)，KELFONETM LVCR和HVCR(ISP，Wayne，NJ)，

(ISP，Wayne，NJ)和PROTANOLTM(FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)。
本文所用的術(shù)語“表觀粘度”意指通過USP方法測定的粘度。
本文所用的縮寫“BZA”意指醋酸巴多昔芬。
本文所用的術(shù)語“磷酸鈣”意指一堿式磷酸鈣、二堿式磷酸鈣或三堿式磷酸鈣。
本文所用的縮寫“CE”意指共軛雌激素類。
纖維素、纖維素絮凝物、粉狀纖維素、微晶纖維素、硅化微晶纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和甲基纖維素包括但不限于描述在R.C.Rowe和P.J.Shesky，Handbook of PharmaceuticalExcipients，(Great BritainPharmaceutical Press；Washington，DCAmerican Pharmacists Association，5th ed.)(2006)中的那些，將該文獻(xiàn)完整地引入本文作為參考。本文所用的纖維素意指天然纖維素。術(shù)語“纖維素”還意指在分子量和/或支鏈，特別是低分子量方面改變的纖維素。術(shù)語“纖維素”進(jìn)一步意指化學(xué)修飾而連接化學(xué)官能基，諸如羧基、羥基、羥基亞烷基或羧基亞烷基的纖維素。本文所用的術(shù)語“羧基亞烷基”意指式-亞烷基-C(O)OH的基團(tuán)或其鹽。本文所用的術(shù)語“羥基亞烷基”意指式-亞烷基-OH的基團(tuán)。
用于本發(fā)明的合適的粉狀纖維素包括但不限于

(JRSPharma，Patterson，NY)、

(CFF GmbH)和

(International Fiber Corp.)。
合適的微晶纖維素包括但不限于

PH系列(FMCBiopolymer，Philadelphia，PA)、CELEXTM(ISP，Wayne，NJ)、

(Asahi Kasei，Tokyo，Japan)、

KG(Asahi Kasei，Tokyo，Japan)和

(JRS Pharma，Patterson，NY)。在某些實(shí)施方案中，微晶纖維素為

PH 200。
本文所用的術(shù)語“羥乙基纖維素”意指帶有通過醚鍵連接纖維素的式HO-CH2-CH2-的羥乙基側(cè)鏈的纖維素醚。合適的羥乙基纖維素包括但不限于

HEC(Dow Chemical Co.，Midland，MI)、

(Hercules，In c.，Wilmington，DE)和

PHA(Clariant Corp.，Muttenz，Switzerland)。
本文所用的術(shù)語“羥丙基纖維素”意指帶有羥基丙氧基側(cè)鏈的纖維素并且包括高-和低-取代的羥丙基纖維素。在某些實(shí)施方案中，羥丙基纖維素帶有約5％-約25％的羥丙基。合適的羥丙基纖維素包括但不限于

系列(Hercules，Inc.，Wilmington，DE)、

系列(DowChemical Co.，Midland，MI)、NISSO HPC系列(Nisso America Inc.，NewYork，NY)、

系列(Shin-Etsu，Tokyo，Japan)和LH系列，包括LHR-11、LH-21、LH-31、LH-20、LH-30、LH-22和LH-32(Shin-Etsu，Tokyo，Japan)。
本文所用的術(shù)語“甲基纖維素”意指帶有甲氧基側(cè)鏈的纖維素。合適的甲基纖維素包括但不限于

MC(Hercules，Inc.，Wilmington，DE)。
本文所用的術(shù)語“羧甲基纖維素鈉”意指帶有通過醚鍵連接纖維素的式Na+-O-C(O)-CH2-的側(cè)基的纖維素醚。合適的羧甲基纖維素鈉聚合物包括但不限于

(Akzo Nobel，Amsterdam，The Netherlands)、

(Hercules，Inc.，Wilmington，DE)、

(Hercules，Inc.，Wilmington，DE)、

(Noviant，Arnhem，The Netherlands)、NYMELTM(Noviant，Arnhem，The Netherlands)和

CB(ClariantCorp.，Muttenz，Switzerland)。
本文所用的術(shù)語“壓制的外部片層”意指通過壓制固體混合物，諸如直接摻合、干燥制?；驖穹ㄖ屏６怯没鞈乙夯蛉芤喊滦纬赏鈱有纬傻钠衅M合物的外片劑層。合適的壓制技術(shù)包括但不限于用11mm圓形凸面模具，應(yīng)用Kilian RUD壓片機(jī)壓制。在某些實(shí)施方案中，將無片芯片劑部分的壓制的外部片層壓制成2kp-7kp硬度。為了進(jìn)行測定，僅壓制外部片層摻合物且測定其硬度。
除非另作陳述，否則本文所用的“含量均勻度”通過使用USP方法<905>(General Chapters，Uniformity of Dosage Forms)測定。在本文的上下文中，多種意指10或10種以上片中片組合物。
本文所用的術(shù)語“共聚維酮(copovidone)”意指乙烯基吡咯烷酮和乙烯基乙酸酯的共聚物，其中乙烯基乙酸酯單體可以部分被水解。合適的共聚維酮聚合物包括但不限于

VA 64(BASF，F(xiàn)lorham Park，NJ)、

VA(BASF，F(xiàn)lorham Park，NJ)、

S-630(ISP，Wayne，NJ)和

CT(Cognis，Monheim，Germany)。
本文所用的術(shù)語“片芯填充劑/稀釋劑成分”、“片芯填充劑/粘合劑成分”、“片芯親水性凝膠成形聚合物成分”和“片芯潤滑劑成分”中的術(shù)語“片芯”用于指定片中片組合物的片芯片劑部分中存在的成分。
本文所用的術(shù)語“交聯(lián)羧甲基纖維素鈣”意指羧甲基纖維素鈣的交聯(lián)聚合物。
本文所用的術(shù)語“交聯(lián)羧甲基纖維素鈉”意指羧甲基纖維素鈉的交聯(lián)聚合物。在某些實(shí)施方案中，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為Ac.Di.Sol(FMCBiopolymer，Philadelphia，PA)。
本文所用的術(shù)語“交聚維酮”意指聚乙烯吡咯烷酮的交聯(lián)聚合物。合適的交聚維酮聚合物包括但不限于

XL-10(ISP，Wayne，NJ)和

CL和CL-M(BASF，F(xiàn)lorham Park，NJ)。
本文所用的術(shù)語“溶出特性”意指在指定時(shí)間期限內(nèi)和指定條件下溶出的藥理活性劑的量。
本文所用的術(shù)語“脂肪酸”單獨(dú)使用或與其它術(shù)語聯(lián)用意指飽和或不飽和的脂族酸。在某些實(shí)施方案中，脂肪酸為不同脂肪酸的混合物。在某些實(shí)施方案中，脂肪酸平均具有約8-約30個(gè)碳。在某些實(shí)施方案中，脂肪酸平均具有約8-約24個(gè)碳。在某些實(shí)施方案中，脂肪酸平均具有約12-約18個(gè)碳。合適的脂肪酸包括但不限于硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、芥酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、癸酸、辛酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、羥基硬脂酸、12-羥基硬脂酸、十六十八酸、異硬脂酸、倍半油酸、倍半-9-十八烷酸、倍半異十八烷酸、山崳酸、異山崳酸和花生四烯酸或其混合物。
本文所用的術(shù)語“脂肪酸酯”意指脂肪酸與含羥基的化合物之間形成的化合物。在某些實(shí)施方案中，脂肪酸酯為脂肪酸的糖酯。在某些實(shí)施方案中，脂肪酸酯為脂肪酸的甘油酯。在某些實(shí)施方案中，脂肪酸酯為乙氧基化的脂肪酸酯。
本文所用的術(shù)語“脂肪醇”單獨(dú)使用或與其它術(shù)語聯(lián)用意指飽和或不飽和的脂肪醇。在某些實(shí)施方案中，脂肪醇為不同脂肪醇的混合物。在某些實(shí)施方案中，脂肪醇平均具有約8-約30個(gè)碳。在某些實(shí)施方案中，脂肪醇平均具有約8-約24個(gè)碳。在某些實(shí)施方案中，平均具有約12-約18個(gè)碳。合適的脂肪醇包括但不限于十八烷醇、月桂醇、棕櫚醇、棕櫚酰酸、鯨蠟醇、辛醇、辛酰醇、油醇、亞麻醇、花生四烯醇、山崳醇、異山崳醇、鯊油醇、鮫肝醇和亞油醇或其混合物。
本文所用的術(shù)語“填充劑/粘合劑成分”意指可以作為填充劑和/或粘合劑起作用的一種或多種物質(zhì)，不過這些物質(zhì)可以具有額外的未指定的益處。
本文所用的術(shù)語“填充劑/稀釋劑成分”意指作為起將藥物活性劑稀釋至所需劑量作用和/或作為藥物活性劑載體起作用的一種或多種物質(zhì)，不過這些物質(zhì)可以具有額外的未指定的益處。
本文所用的術(shù)語“第一種固體混合物填充劑/稀釋劑成分”、“第一種固體混合物填充劑/粘合劑成分”，“第一種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分”和“第一種固體混合物潤滑劑成分”中的術(shù)語“第一種固體混合物”用于指定用于形成片中片組合物片芯片劑部分的第一種固體混合物中存在的成分。
本文所用的術(shù)語“明膠”意指來源于煮沸動物骨、腱和/或皮膚的任意材料或稱作來源于海藻的瓊脂的材料。術(shù)語“明膠”還意指天然明膠的任意合成的修飾物。合適的明膠包括但不限于Byco(Croda Chemicals，EastYorkshire，UK)和CRYOGELTM和INSTAGELTM(Tessenderlo，Brussels，Belgium)和在R.C.Rowe和P.J.Shesky，Handbook of PharmaceuticalExcipients，(Great BritainPharmaceutical Press；Washington，DCAmerican Pharmacists Association，5th ed.)(2006)中描述的材料，將該文獻(xiàn)完整地引入本文作為參考。
本文所用的術(shù)語“阿拉伯樹膠”意指天然或合成修飾的阿拉伯樹膠。本文所用的術(shù)語“黃蓍膠”意指天然或合成修飾的黃蓍膠。本文所用的術(shù)語“阿拉伯膠”意指天然或合成修飾的阿拉伯膠。合適的阿拉伯樹膠、黃蓍膠和阿拉伯膠包括但不限于描述在R.C.Rowe和P.J.Shesky，Handbook ofPharmaceutical Excipients，(Great BritainPharmaceutical Press；Washington，DCAmerican Pharmacists Association，5th ed.)(2006)中所述的那些，將該文獻(xiàn)完整地引入本文作為參考。
本文所用的硬度使用標(biāo)準(zhǔn)片劑硬度計(jì)，諸如Schleuniger 2E片劑硬度計(jì)在35mm或15mm寬度測試區(qū)測定。
本文所用的術(shù)語“親水性凝膠成形聚合物成分”意指一種或多種親水性聚合物，其中干燥聚合物能夠在有含水介質(zhì)中溶脹而形成高度粘性明膠團(tuán)。
本文所用的術(shù)語“潤滑劑成分”意指有助于在加工過程中防止藥物制劑與設(shè)備和/或在加工過程中改善制劑粉末流動性的一種或多種物質(zhì)。
合適的甘露醇包括但不限于PHARMMANNIDEXTM(Cargill，Minneapolis，MN)、

(Roqu ette Frères，Lestrem，F(xiàn)rance)和MANNOGEMTM(SPI Polyols，New Castle，DE)。
本文所用的術(shù)語“平均溶出特性”意指首先對多種組合物各自測定在指定條件下和指定時(shí)間期限后溶出的藥理活性劑各自的百分比。然后通過加入對每種組合物在指定時(shí)間釋放的藥物活性劑百分比且隨后除以多種組合物的數(shù)量計(jì)算多種組合物在指定時(shí)間釋放的藥理活性劑平均百分比。
本文所用的術(shù)語“每種組合物釋放的雌激素％平均值”意指首先對多種組合物各自測定在指定條件下和指定時(shí)間期限后溶出的雌激素各自的百分比。然后通過加入對每種組合物在指定時(shí)間釋放的雌激素百分比且隨后除以多種組合物的數(shù)量計(jì)算多種組合物在指定時(shí)間釋放的雌激素平均百分比。
本文所用的術(shù)語“每種組合物釋放的治療劑％平均值”意指首先對多種組合物各自測定在指定條件下和指定時(shí)間期限后溶出的治療劑之一的百分比。然后通過加入對每種組合物在指定時(shí)間釋放的治療劑百分比且隨后除以多種組合物的數(shù)量計(jì)算多種組合物在指定時(shí)間釋放的治療劑平均百分比。
本文所用的術(shù)語“金屬烷基硫酸鹽”意指無機(jī)堿與烷基硫酸鹽化合物之間形成的金屬鹽。在某些實(shí)施方案中，金屬烷基硫酸鹽具有約8-約18個(gè)碳。在某些實(shí)施方案中，金屬烷基硫酸鹽為十二烷基金屬硫酸鹽。在某些實(shí)施方案中，金屬烷基硫酸鹽為十二烷基硫酸鈉。
本文所用的術(shù)語“金屬碳酸鹽”意指任意的金屬碳酸鹽，包括但不限于碳酸鈉、碳酸鈣和碳酸酶和碳酸鋅。
本文所用的術(shù)語“硬脂酸金屬鹽”意指硬脂酸的金屬鹽。在某些實(shí)施方案中，硬脂酸金屬鹽為硬脂酸鈣、硬脂酸鋅或硬脂酸鎂。在某些實(shí)施方案中，硬脂酸金屬鹽為硬脂酸鎂。
本文所用的術(shù)語“礦物油”意指未精制和精制(輕)的礦物油。合適的礦物油包括但不限于AVATECHTM級(Avatar Corp.，University Park，IL)、DRAKEOLTM級(Penreco，Dickinson，TX)、SIRIUSTM級(Royal DutchShell，The Hague，Netherlands)和CITATIONTM級(購自Avatar Corp.，University Park，IL)。
本文所用的縮寫“MPA”意指醋酸甲羥孕酮。
本文所用的術(shù)語“外層填充劑/稀釋劑成分”、“外層填充劑/粘合劑成分”、“外層親水性凝膠成形聚合物成分”、“外層潤滑劑成分”、“外層濕潤劑成分和“外層崩解劑成分”中的術(shù)語“外層”用于指定片中片組合物的壓制的外部片層中存在的成分。
除非另作陳述，否則本文所用的術(shù)語“多種”意指2種或2種以上片中片組合物。在某些實(shí)施方案中，多種意指6種或6種以上片中片組合物。在涉及含量均勻度的實(shí)施方案上下文中，多種意指10種或10種以上片中片組合物。在涉及重量差異的實(shí)施方案上下文中，多種意指100種或100種以上片中片組合物。在某些實(shí)施方案中，多種來源于組合物的單一制備批。
本文所用的術(shù)語“聚乙氧基化脂肪酸酯”意指衍生自脂肪酸的乙氧基化的一酯或二酯或其混合物。聚乙氧基化脂肪酸酯可以包含游離脂肪酸，也可以包含聚乙二醇。用于形成聚乙氧基化脂肪酸酯類的脂肪酸包括但不限于本文所述的那些。合適的聚乙氧基化脂肪酸酯類包括但不限于列在R.C.Rowe和P.J.Shesky，Handbook of Pharmaceutical Excipients，(GreatBritainPharmaceutical Press；Washington，DCAmerican PharmacistsAssociation，5th ed.)(2006)中的EMULPHORTM VT-679(硬脂酸8.3mole乙氧基化物，購自Stepan Products，Northfield，IL)、ALKASURFTM CO系列(Alkaril Chemicals，Mississauga，Canada)、聚乙二醇15羥基硬脂酸酯、SOLUTOLTM HS15(BASF，F(xiàn)lorham Park，NJ)和聚氧乙烯硬脂酸酯，將該文獻(xiàn)完整地引入本文作為參考。
本文所用的術(shù)語“聚乙二醇”意指包含式-O-CH2-CH2-的乙二醇單體單元的聚合物。合適的聚乙二醇可以在該聚合物分子每端上帶有游離羥基或可以被低級烷基，例如甲基醚化的一個(gè)或多個(gè)羥基。另外合適的的有可酯化羧基的聚乙二醇衍生物。用于本發(fā)明的聚乙二醇可以為具有任意鏈長或分子量的并且可以包括支鏈的聚合物。在某些實(shí)施方案中，聚乙二醇的平均分子量約為200-約9000。在某些實(shí)施方案中，聚乙二醇的平均分子量約為200-約5000。在某些實(shí)施方案中，聚乙二醇的平均分子量約為200-約900。在某些實(shí)施方案中，聚乙二醇的平均分子量約為400。合適的聚乙二醇包括但不限于聚乙二醇-200、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600和聚乙二醇-900。名稱中破折號后面的數(shù)字意指聚合物的平均分子量。在某些實(shí)施方案中，聚乙二醇為聚乙二醇-400。合適的聚乙二醇包括但不限于CarbowaxTM和CarbowaxTM Sentry系列(Dow Chemical Co.，Midland，MI)、LipoxolTM系列(Brenntag，Ruhr，Germany)、LutrolTM系列(BASF，F(xiàn)lorham Park，NJ)和PluriolTM系列(BASF，F(xiàn)lorham Park，NJ)。
本文所用的術(shù)語“聚乙二醇-聚丙二醇共聚物”意指具有氧乙烯單體單元和氧丙烯單體單元的共聚物。用于本發(fā)明的合適的聚乙二醇-聚丙二醇共聚物可以具有任意鏈長或分子量的并且可以包括支鏈。鏈末端可以帶有游離羥基或可以帶有被低級烷基或羧基醚化的一個(gè)或多個(gè)羥基。聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物還可以包括共聚合并且構(gòu)成骨架部分的其它單體。例如，環(huán)氧丁烷可以與環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷共聚合成用于本發(fā)明的聚乙二醇-聚丙二醇共聚物。在某些實(shí)施方案中，聚乙二醇-聚丙二醇共聚物為嵌段共聚物，其中一個(gè)嵌段為聚氧乙烯且另一個(gè)嵌段為聚氧丙烯。合適的聚乙二醇-聚丙二醇共聚物共聚物包括但不限于泊洛沙姆108、124、188、217、237、238、288、338、407、101、105、122、123、124、181、182、183、184、212、231、282、331、401、402、185、215、234、235、284、333、334、335和403。其它合適的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物包括但不限于

非離子型表面活性劑(Dow Chemical Co.，Midland，MI)、

N-系列表面活性劑(Dow Chemical Co.，Midland，MI)、LUTROLTM表面活性劑諸如LUTROL MICRO 68(BASF，F(xiàn)lorham Park，NJ)和SYNPERONICTM表面活性劑(Uniqema，Bromborough，UK)。
本文所用的術(shù)語“聚氧化乙烯蓖麻油衍生物”意指由蓖麻油乙氧基化形成的化合物，其中聚乙二醇的至少一個(gè)鏈與蓖麻油共價(jià)結(jié)合。蓖麻油可以被氫化或未氫化。聚氧化乙烯蓖麻油衍生物的異名包括但不限于聚氧乙烯蓖麻油、氫化聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇甘油蓖麻油酸酯(macrogolglyceroli ricinoleas)、聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯(macrogolglyceroli hydroxystearas)、聚氧乙烯35蓖麻油和聚氧乙烯40氫化蓖麻油。合適的聚氧化乙烯蓖麻油衍生物包括但不限于NIKKOLTMHCO系列(Nikko Chemicals Co.Ltd.，Tokyo，Japan)，諸如NIKKOLTMHCO-30、HC-40、HC-50和HC-60(聚乙二醇-30氫化蓖麻油、聚乙二醇-40氫化蓖麻油、聚乙二醇-50氫化蓖麻油和聚乙二醇-60氫化蓖麻油，EMULPHORTM EL-719(蓖麻油40mole-乙氧基化物，Stepan Products，Northfield，IL)、CREMOPHORETM系列(BASF，F(xiàn)lorham Park，NJ)，其包括CREMOPHORE RH40、RH60和EL35(分別為聚乙二醇-40氫化蓖麻油、聚乙二醇-60氫化蓖麻油和聚乙二醇-35氫化蓖麻油)和

RO和HRE系列(Cognis PharmaLine，Monheim，Germany)。其它合適的聚氧化乙烯蓖麻油衍生物包括R.C.Rowe和P.J.Shesky，Handbook of Pharmaceutical Excipients，(Great BritainPharmaceuticalPress；Washington，DCAmerican Pharmacists Association，5th ed.)(2006)中所列的那些，將該文獻(xiàn)完整地引入本文作為參考。
本文所用的術(shù)語“聚氧化乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯”意指衍生自山梨坦酯乙氧基化的化合物或其混合物。本文所用的術(shù)語“山梨坦酯”意指衍生自山梨醇和至少一種脂肪酸酯化的化合物或其混合物。用于衍生聚氧化乙烯山梨坦酯的脂肪酸包括但不限于本文所述的那些。在某些實(shí)施方案中，所述化合物或混合物的聚氧化乙烯部分具有約2-約200個(gè)氧乙烯單元。在某些實(shí)施方案中，所述化合物或混合物的聚氧化乙烯部分具有約2-約100個(gè)氧乙烯單元。在某些實(shí)施方案中，所述化合物或混合物的聚氧化乙烯部分具有約4-約80個(gè)氧乙烯單元。在某些實(shí)施方案中，所述化合物或混合物的聚氧化乙烯部分具有約4-約40個(gè)氧乙烯單元。在某些實(shí)施方案中，所述化合物或混合物的聚氧化乙烯部分具有約4-約20個(gè)氧乙烯單元。合適的聚氧化乙烯山梨坦酯包括但不限于TWEEN系列(Uniqema，Bromborough，UK)，包括Tween 20(POE(20)月桂山梨坦)、21(POE(4)月桂山梨坦)、40(POE(20)棕櫚山梨坦)、60(POE(20)硬脂山梨坦)、60K(POE(20)硬脂山梨坦)、61(POE(4)硬脂山梨坦)、65(POE(20)三硬脂山梨坦)、80(POE(20)油酸山梨坦)、80K(POE(20)油酸山梨坦)、81(POE(5)油酸山梨坦)和85(POE(20)三油酸山梨坦)。本文所用的縮寫“POE”意指聚氧化乙烯。POE縮寫后面的數(shù)字意指化合物中氧乙烯重復(fù)單元的數(shù)量。其它合適的聚氧化乙烯山梨坦酯包括列在R.C.Rowe和P.J.Shesky，Handbook ofPharmaceutical Excipients，(Great BritainPharmaceutical Press；Washington，DCAmerican Pharmacists Association，5th ed.)(2006)中的聚氧化乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯，將該文獻(xiàn)完整地引入本文作為參考。
本文所用的術(shù)語“聚乙醇酸化甘油酯類”意指由聚乙二醇、甘油和脂肪酸酯化；甘油酯和聚乙二醇轉(zhuǎn)酯化；或脂肪酸甘油酯乙氧基化形成的產(chǎn)物。可選擇地或另外，本文所用的術(shù)語“聚乙醇酸化甘油酯類”可以指甘油一酸酯、甘油二酯類和/或甘油三酯類與聚乙二醇一酯類和/或二酯類的混合物。聚乙醇酸化甘油酯類可以衍生自本文所述的脂肪酸、脂肪酸的甘油酯類和聚乙二醇類。甘油酯類、一酯類或二酯類上的脂肪酯側(cè)鏈可以具有任意的鏈長并且可以為飽和或不飽和的。聚乙醇酸化甘油酯類可以包含其它物質(zhì)作為污染物或副產(chǎn)物，諸如，但不限于聚乙二醇、甘油和脂肪酸。
本文所用的術(shù)語“聚乙烯醇”意指通過聚乙酸乙烯酯部分或完全水解形成的聚合物。合適的聚乙烯醇類包括但不限于

系列(AirProdu cts，Allentown，PA)、

系列(Synthomer LLC，Powell，OH)、

系列(DuPont，Wilmington，DE)、

系列(Burkard)和

系列(Nippon Gohsei，Osaka，Japan)。
本文所用的術(shù)語“聚乙烯吡咯烷酮”意指乙烯基吡咯烷酮的聚合物。在某些實(shí)施方案中，聚乙烯吡咯烷酮包含一個(gè)或多個(gè)額外的聚合單體。在某些實(shí)施方案中，額外的聚合單體為含羧基的單體。在某些實(shí)施方案中，聚乙烯吡咯烷酮為共聚維酮。在某些實(shí)施方案中，聚乙烯吡咯烷酮具有2500-3百萬的分子量。在某些實(shí)施方案中，聚乙烯吡咯烷酮為共聚維酮K12、K17、K25、K30、K60、K90或K120。合適的聚乙烯吡咯烷酮聚合物包括但不限于KOLLIDONETM系列(BASF，F(xiàn)lorham Park，NJ)和PLASDONETM系列(ISP，Wayne，NJ)。
本文所用的術(shù)語”丙二醇脂肪酸酯”意指丙二醇或聚丙二醇與脂肪酸之間形成的一醚或二酯或其混合物。用于衍生出脂肪醇醚類的脂肪酸包括但不限于本文所定義的那些。在某些實(shí)施方案中，一酯或二酯衍生自丙二醇。在某些實(shí)施方案中，一酯或二酯具有約1-約200氧丙烯單元。在某些實(shí)施方案中，所述分子的聚丙二醇部分具有約2-約100個(gè)氧丙烯單元。在某些實(shí)施方案中，一酯或二酯具有約4-約50個(gè)氧丙烯單元。在某些實(shí)施方案中，一酯或二酯具有約4-約30個(gè)氧丙烯單元。合適的丙二醇脂肪酸酯類包括但不限于丙二醇月桂酸酯類LAUROGLYCOLTM FCC和90(Gattefosse Corp.，Paramus，NJ)；丙二醇辛酸酯類CAPRYOLTMPGMC和90(Gattefosse Corp.，Paramus，NJ)；和丙二醇二辛酸酯類LABRAFACTM PG(Gattefosse Corp.，Paramus，NJ)。
本文所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”意指通過向本文披露的化合物中添加藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的鹽。本文所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”意指從毒理學(xué)觀點(diǎn)來看在藥物應(yīng)用中可接受并且不會與活性組分發(fā)生不良相互作用的物質(zhì)。藥學(xué)上可接受的鹽，包括一-和二-鹽包括但不限于衍生自有機(jī)酸和無機(jī)酸的那些，所述的有機(jī)酸和無機(jī)酸諸如但不限于乙酸、乳酸、檸檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、草酸、丙酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水楊酸、苯甲酸和類似的已知可接受的酸。合適的鹽的清單可以在Remington′s Pharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，p.1418和Journalof Pharmaceutical Science，66，2(1977)中找到，將這些文獻(xiàn)各自完整地引入本文作為參考。
本文所用的術(shù)語“季銨化合物”意指包含至少一個(gè)季銨基團(tuán)的化合物。特別有用的季銨化合物為能夠在水中乳化、增溶或懸浮疏水性物質(zhì)的那些。其它用于本發(fā)明的季銨化合物為可以在對患者施用時(shí)提高藥理活性劑的生物利用度的那些。合適的季銨化合物包括但不限于1，2-二油?；?3-三甲銨丙烷、二甲基二十八基銨溴化物、N-[1-(1，2-二油酰氧基)丙基]-N，N，N-三甲銨氯化物、1，2-二油?；?3-乙基磷酸膽堿或3-β-[N-[(N′，N′-二甲氨基)乙烷]氨基甲?；鵠膽固醇。其它合適的季銨化合物包括但不限于StepanquatTM5ONF和65NF(n-烷基二甲基芐基銨氯化物，Stepan Products，Northfield，IL)。
本文所用的“釋放”意指在指定條件下溶出。
在本文所用的術(shù)語“第二種固體混合物填充劑/稀釋劑成分”、“第二種固體混合物填充劑/粘合劑成分”、“第二種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分”、“第二種固體混合物潤滑劑成分”、“第二種固體混合物濕潤劑成分”、“第二種固體混合物抗氧化劑成分”和“第二種固體混合物崩解劑成分”中的術(shù)語“第二種固體混合物”用于指定用于形成片中片組合物壓制的外部片層部分的第二種固體混合物中存在的成分。
本文所用的術(shù)語“硅化微晶纖維素”意指二氧化硅和微晶纖維素的協(xié)同作用緊密物理混合物。合適的硅化微晶纖維素包括但不限于

系列產(chǎn)品，包括

90(JRS Pharma，Patterson，NY)。
合適的山梨醇包括但不限于PHARMSORBIDEXTM E420(Cargill，Minneapolis，MN)、

70-NC和76-NC(Lipo Chemical，Paterson，NJ)、

(Roquette Frères，Lestrem，F(xiàn)rance)、PARTECHTMSI(Merck，Whitehouse Station，NJ，)和

(SPI Polyols，NewCastle，DE)。
淀粉和羥基乙酸淀粉鈉包括但不限于描述在R.C.Rowe和P.J.Shesky，Handbook of Pharmaceutical Excipients，(Great BritainPharmaceutical Press；Washington，DCAmerican PharmacistsAssociation，5th ed.)(2006)中的那些，將該文獻(xiàn)完整地引入本文作為參考。
本文所用的術(shù)語“淀粉”意指任意類型的天然或修飾的淀粉，包括但不限于玉米淀粉(也稱作玉米淀粉或maydis amylum)、馬鈴薯淀粉(也稱作solani amylum)、稻米淀粉(也稱作oryzae amylum)、小麥淀粉(也稱作triticiamylum)和木薯淀粉。術(shù)語“淀粉”還意指在分子量和支鏈方面改變的淀粉。術(shù)語“淀粉”進(jìn)一步意指化學(xué)修飾以連接化學(xué)官能基，諸如羧基、羥基、羥基亞烷基或羧基亞烷基的淀粉。本文所用的術(shù)語“羧基亞烷基”意指式-亞烷基-C(O)OH的基團(tuán)或其鹽。本文所用的術(shù)語“羥基亞烷基”意指式-亞烷基-OH的基團(tuán)。
合適的羥基乙酸淀粉鈉包括但不限于

(JRS Pharma，Patterson，NY)、

(Roquette Frères，Lestrem，F(xiàn)rance)、

(DMV International)和

(JRS Pharma，Patterson，NY)。
合適的預(yù)膠化淀粉包括但不限于

C和PGS(RoquetteFrères，Lestrem，F(xiàn)rance)、MERIGELTM(Brenntag，Ruhr，Germany)、NATIONALTM 78-1551(National Starch & Chemical Co.，Bridgewater，NJ)、

B820(Grain Processing Corp.，Muscatine，IA)和淀粉1500(Colorcon，West Point，PA)。
本文所用的術(shù)語“基本上等于”意指數(shù)值±20％的值。
本文所用的術(shù)語“基本上如所示”意指特性為圖的每個(gè)點(diǎn)的值的±2σ(2倍標(biāo)準(zhǔn)偏差)(圖中各點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)偏差，如表20-23、30-31和49-52中所示)。
本文所用的術(shù)語“脂肪酸的糖酯”意指脂肪酸與碳水化合物或糖分子之間形成的酯化合物。在某些實(shí)施方案中，碳水化合物為葡萄糖、乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、麥芽糊精等。合適的脂肪酸的糖酯類包括但不限于蔗糖脂肪酸酯類(諸如購自Mitsubishi Chemical Corp.，Tokyo，Japan的那些)。
本文所用的術(shù)語“片中片組合物”意指藥物劑型，其包含外層，它被壓制在片芯片劑上，使得片芯片劑完全被壓制的外部片層圍繞，并且使得片芯片劑無表面可見。
本文所用的術(shù)語“在雌激素溶出條件下”意指使本發(fā)明的組合物以50rpm在900mL 0.02M pH 4.5乙酸鈉緩沖液中接觸USP裝置2，以便測定在每個(gè)不同時(shí)間時(shí)雌激素溶出的量。在某些實(shí)施方案中，片芯片劑包含至少一種共軛雌激素。
本文所用的術(shù)語“在I型治療劑條件下”意指使本發(fā)明的組合物以50rpm在900mL 0.54％在水中的十二烷基硫酸鈉中接觸USP裝置2，以便測定在每個(gè)不同時(shí)間時(shí)治療劑溶出的量。在某些實(shí)施方案中，所述的治療劑為醋酸甲羥孕酮。
本文所用的術(shù)語“在II型治療劑條件下”意指在37℃下使本發(fā)明的組合物以75rpm在含0.2％聚山梨醇酯80(Tween 80)的900mL 10mM乙酸溶液中接觸USP裝置1(籃法)60分鐘期限，在80分鐘時(shí)將速度改變至250rpm，以便測定在每一時(shí)間時(shí)治療劑溶出的量。在某些實(shí)施方案中，壓制的外部片層包含醋酸巴多昔芬。
本文所用的術(shù)語“植物油”意指天然存在或合成的油，它們可以被精制、分級分離或氫化，包括甘油三酯類。合適的植物油包括但不限于蓖麻油、氫化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油、橄欖油、向日葵油、紅花油、大豆油、苯甲酸芐酯、芝麻油、棉籽油和棕櫚油。其它合適的植物油包括商購的合成油，諸如，但不限于MIGLYOLTM 810和812(Dynamit NobelChemicals，Sweden)NEOBEETM M5(Drew Chemical Corp.，Boonton，NJ)、ALOFINETM(Jarchem Industries，Newark，NJ)、LUBRITABTM系列(JRS Pharma，Patterson，NY)、STEROTEXTM(Abitec Corp.，Columbus，OH)、SOFTISANTM 154(Sasol，Johannesburg，South Africa)、CRODURETTM(Croda Chemicals，East Yorkshire，UK)、FANCOLTM(theFanning Corp.，Chicago，IL)、CUTINATM HR(Cognis，Monheim，Germany)、SIMULSOLTM(CJ Petrow Chemicals，Johannesburg，SouthAfrica)、EMCONTM CO(Amisol Co.，Toronto，Canada)、LIPVOLTM CO，SES和HS-K(Lipo Chemical，Paterson，NJ)和STEROTEXTM HM(AbitecCorp.，Columbus，OH)。其它合適的植物油包括R.C.Rowe和P.J.Shesky，Handbook of Pharmaceutical Excipients，(Great BritainPharmaceuticalPress；Washington，DCAmerican Pharmacists Association，5th ed.)(2006)中所列的那些，包括芝麻油、蓖麻油、玉米油和棉籽油，將該文獻(xiàn)完整地引入本文作為參考。
除非另作陳述，否則本文所用的“重量差異”通過使用USP方法<905>(General Chapters，Uniformity of Dosage Forms)測定。在本文的上下文中，多種意指100種或100種以上片中片組合物。
正如可以理解的，本發(fā)明藥物制劑中的某些處方可以具有多種功能。例如，給出的成分可以作為填充劑/稀釋劑和崩解劑起作用。在某些這類情況中，給出的成分的功能可以被視為單一的，不過，其特性能夠?qū)崿F(xiàn)多種功能。
本發(fā)明在第一個(gè)方面中提供了片中片組合物，包含 a)片芯片劑，包含 一種或多種雌激素； 占片芯片劑重量約30％-約85％的片芯填充劑/稀釋劑成分； 占片芯片劑重量約1％-約30％的片芯填充劑/粘合劑成分； 占片芯片劑重量約1％-約40％的片芯親水性凝膠成形聚合物成分；和 任選占片芯片劑重量約0.01％-約2％的片芯潤滑劑成分；和 b)壓制的外部片，包含 一種或多種選自選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑和促孕劑的治療劑； 占壓制的外部片層重量約10％-約80％的外層填充劑/稀釋劑成分； 占壓制的外部片層重量約1％-約70％的外層填充劑/粘合劑成分； 占壓制的外部片層重量約1％-約70％的外層親水性凝膠成形聚合物成分； 占壓制的外部片層重量約0.01％-約4％的任選的抗氧化劑成分；和 任選占壓制的外部片層重量約0.01％-約2％的外層潤滑劑成分。
本發(fā)明在第二個(gè)方面中提供了片中片組合物，包含 a)片芯片劑，包含 一種或多種雌激素； 占片芯片劑重量約30％-約85％的片芯填充劑/稀釋劑成分； 占片芯片劑重量約1％-約30％的片芯填充劑/粘合劑成分； 占片芯片劑重量約1％-約40％的片芯親水性凝膠成形聚合物成分；和 任選占片芯片劑重量約0.01％-約2％的片芯潤滑劑成分；和 b)壓制的外部片層，包含 一種或多種選自選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑和促孕劑的治療劑； 占壓制的外部片層重量約60％-約99.9％的藥學(xué)上可接受的載體成分，其中藥學(xué)上可接受的載體成分任選包括外層填充劑/稀釋劑成分、外層填充劑/粘合劑成分和外層親水性凝膠成形聚合物成分中的一種或多種； 任選占壓制的外部片層重量約0.01％-約2％的外層潤滑劑成分；和 任選占壓制的外部片層重量約0.01％-約4％的抗氧化劑成分。
本發(fā)明在第三個(gè)方面中提供了片中片組合物，包含 a)片芯片劑，包含 一種或多種雌激素； 占片芯片劑重量約30％-約85％的片芯填充劑/稀釋劑成分； 占片芯片劑重量約1％-約30％的片芯填充劑/粘合劑成分； 占片芯片劑重量約1％-約40％的片芯親水性凝膠成形聚合物成分；和 任選占片芯片劑重量約0.01％-約2％的片芯潤滑劑成分；和 b)壓制的外部片層，包含 一種或多種選自選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑和促孕劑的治療劑； 占壓制的外部片層重量約25％-約65％的外層填充劑/稀釋劑成分； 占壓制的外部片層重量約20％-約50％的外層填充劑/粘合劑成分； 占壓制的外部片層重量約2％-約15％的崩解劑成分； 任選占壓制的外部片層約0.01％-約4％的外層濕潤劑成分； 任選占壓制的外部片層重量約0.01％-約2％的外層潤滑劑成分；和 任選占壓制的外部片層重量約0.01％-約4％的抗氧化劑成分。
除非另作陳述，否則將本文所述的實(shí)施方案各自提供為本發(fā)明的第一個(gè)、第二個(gè)和第三個(gè)方面。
本文所用的雌激素為dISP、Wayne、NJlays雌激素活性的天然或合成物質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，片芯片劑包括一種或多種雌激素，其選自雌二醇、苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、環(huán)戊烷丙酸雌二醇、庚酸雌二醇、癸酸雌二醇、醋酸雌二醇、雙醋酸雌二醇、17α-雌二醇、炔雌醇、炔雌醇3-乙酸鹽、炔雌醇3-苯甲酸鹽、雌三醇、琥珀雌三醇、磷酸聚雌酮、雌酮、醋酸雌酮、硫酸雌酮、哌嗪雌酮硫酸鹽、炔雌醚、美雌醇和共軛馬雌激素或其它其藥學(xué)上可接受的酯和醚。在某些實(shí)施方案中，片芯片劑包含至少一種共軛雌激素。在某些實(shí)施方案中，片芯片劑包括雌激素的組合。
本文所用的術(shù)語“共軛雌激素”和“共軛雌激素類”(“CE”)包括天然和合成的共軛雌激素類，諸如描述在美國藥典(USP 23)中的化合物和其它本領(lǐng)域技術(shù)人員公認(rèn)的雌激素。此外，“共軛雌激素類”意指這類化合物的酯類，諸如硫酸酯類，這類化合物的鹽，諸如鈉鹽和這類化合物的鹽的酯類，諸如硫酸酯的鈉鹽，和其它本領(lǐng)域公知的衍生物。一些具體的實(shí)例包括17-α和β-二氫馬烯雌酮、馬萘雌酮、17-α和β-二氫馬萘雌酮、雌酮、17-β-雌二醇及其硫酸酯鈉。
盡管CE一般為雌激素，諸如雌酮和馬烯雌酮的混合物，但是可以將片芯片劑材料配制成使用這類混合物或僅包括所選擇的或單個(gè)的雌激素成分。這些CE可以具有合成或天然來源。合成產(chǎn)生的雌激素實(shí)例特別包括雌酮硫酸鈉、馬烯雌酮硫酸鈉、17α-二氫馬烯雌酮硫酸鈉、17β-二氫馬烯雌酮硫酸鈉、17α-雌二醇硫酸鈉、17β-雌二醇硫酸鈉、馬萘雌酮硫酸鈉、17α-二氫馬萘雌酮硫酸鈉、17β-二氫馬萘雌酮硫酸鈉、硫酸雌酮哌嗪和炔雌醇。還可以使用如美國專利US5,210,081中所述的8，9-脫氫雌酮的堿金屬鹽和8，9-脫氫雌酮硫酸酯的堿金屬鹽，將該文獻(xiàn)引入本文作為參考。天然存在的CE通常獲自母馬尿且然后處理并且可以得到穩(wěn)定。這類方法的實(shí)例如美國專利US2,565,115和US2,720,483中所述，將這些文獻(xiàn)各自引入本文作為參考。
許多CE產(chǎn)品為商購的。一種這類CE產(chǎn)品為天然存在的CE產(chǎn)品，稱作

(Wyeth，Madison，NJ)。由合成雌激素制備的另一種商購CE產(chǎn)品為

(Duramed Pharmaceuticals，Inc.，Cincinnati，Ohio)。包括在片芯片劑材料中的具體的CE劑量可以為實(shí)現(xiàn)特定治療效果所需的任意劑量，并且可以根據(jù)所示的具體治療方法和片劑中包括的具體CE的不同而改變。在某些實(shí)施方案中，CE為使用糖物質(zhì)諸如乳糖、蔗糖等干燥的CE。在某些實(shí)施方案中，CE為使用乳糖干燥的CE。
本文所用的術(shù)語“促孕劑”意指具有促孕活性的天然或合成物質(zhì)，諸如結(jié)合孕激素和孕激素類。在某些實(shí)施方案中，壓制的外部片層包括一種或多種促孕劑，其選自乙酸孕烯醇酮、烯丙雌醇、醋酸阿那孕酮、醋酸氯地孕酮、環(huán)丙孕酮、醋酸環(huán)丙孕酮、去氧孕烯、dihydrogesterone、地美炔酮、炔孕酮、雙醋酸炔諾醇、醋酸氟孕酮、孕二烯酮、醋酸羥孕酮、己酸羥孕酮、羥甲基孕酮、醋酸羥甲基孕酮、3-酮基去氧孕烯、左炔諾孕酮、利奈孕醇、美羅孕酮、醋酸甲羥孕酮、甲地孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸美侖孕酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、異炔諾酮、諾孕酯、炔諾孕酮、諾孕烯酮、甲諾酮、孕酮、地諾孕素、屈螺酮、醋酸諾美孕酮、羥孕酮和曲美孕酮。在某些實(shí)施方案中，壓制的外部片層包括一種或多種促孕劑，其選自醋酸甲羥孕酮或曲美孕酮。在某些實(shí)施方案中，壓制的外部片層包含醋酸甲羥孕酮。在某些實(shí)施方案中，壓制的外部片層包括促孕劑的組合。
本文所用的術(shù)語“選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑”為對雌激素受體具有親和力的藥物活性劑，其在某些組織中起如雌激素的作用，但阻斷雌激素在其它組織中的作用。在某些實(shí)施方案中，壓制的外部片層包括一種或多種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，其選自TSE-424、ERA-923、雷洛昔芬、他莫昔芬、屈洛昔芬、阿佐昔芬他莫昔芬、雷洛昔芬、托瑞米芬、曲沃昔芬、keoxifene、4-羥基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifene)、氯米芬、萘福昔定、二氫雷洛昔芬、拉索昔芬和巴多昔芬；或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，壓制的外部片層包括一種或多種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，其選自美國專利US 5,998,402和US 6,479,535中所述的那些，將這些文獻(xiàn)各自完整地引入本文作為參考。在某些實(shí)施方案中，壓制的外部片層包括一種或多種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，其選自TSE-424、ERA-923、雷洛昔芬、他莫昔芬、屈洛昔芬、阿佐昔芬和巴多昔芬；或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，壓制的外部片層包括一種或多種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，其選自雷洛昔芬和巴多昔芬；或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，壓制的外部片層包含巴多昔芬或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，壓制的外部片層包含醋酸巴多昔芬(巴多昔芬乙酸鹽；“BZA”)。在某些實(shí)施方案中，壓制的外部片層包括選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑的組合。
美國專利US 5,998,402和US 6,479,535中報(bào)導(dǎo)了巴多昔芬乙酸鹽(醋酸巴多昔芬；“BZA”)的制備并且將該鹽表征為具有174-178℃的熔點(diǎn)。醋酸巴多昔芬的合成制備也出現(xiàn)在一般的文獻(xiàn)中。例如，參見Miller等，J.Med.Chem.，2001，44，1654-1657，將該文獻(xiàn)完整地引入本文作為參考，其中報(bào)導(dǎo)了該鹽作為結(jié)晶固體具有170.5-172.5℃的熔點(diǎn)。該藥物生物活性的進(jìn)一步的描述也出現(xiàn)在一般的文獻(xiàn)中(例如Miller等Drugs of the Future，2002，27(2)，117-121)，將該文獻(xiàn)完整地引入本文作為參考。
在某些實(shí)施方案中 片芯片劑包含至少一種共軛雌激素；且 一種或多種治療劑選自醋酸甲羥孕酮和醋酸巴多昔芬。
所述的雌激素和治療劑還可以包括藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，雌激素包含至多約20％、至多約15％、至多約10％、至多約9％、至多約8％、至多約7％、至多約6％、至多約5％、至多約4％、至多約3％、至多約2％、至多約1％或至多約0.5％重量的片芯片劑。在某些實(shí)施方案中，雌激素包括約0.01-約1％重量的片芯片劑。
在某些實(shí)施方案中，所述的一種或多種治療劑包括至多約20％、至多約15％、至多約10％、至多約9％、至多約8％、至多約7％、至多約6％、至多約5％、至多約4％、至多約3％、至多約2％、至多約1％或至多約1％重量的壓制的外部片層。在某些實(shí)施方案中，一種或多種治療劑包括約0.1％-約1％重量的壓制的外部片層。在某些實(shí)施方案中，一種或多種治療劑包括約0.4％-約0.8％重量的壓制的外部片層。在某些實(shí)施方案中，一種或多種治療劑包括約7％-約8％重量的壓制的外部片層。
在某些實(shí)施方案中 所述的雌激素包括約0.01％-約2％重量的片芯片劑；且 所述的一種或多種治療劑包括約0.01％-約10％重量的壓制的外部片層。
在某些實(shí)施方案中，片芯片劑占組合物重量的約10％-約70％、約10％-約60％、約10％-約50％或約20％-約40％。在某些實(shí)施方案中，壓制的外部片層占組合物重量的約30％-約90％、40％-約90％、50％-約90％、40％-約80％、50％-約80％或60％-約80％。
在某些實(shí)施方案中 片芯片劑占組合物重量的約10％-約50％；且 壓制的外部片層占組合物重量的約50％-約90％。
在某些實(shí)施方案中 片芯片劑占組合物重量的約10％-約40％；且 壓制的外部片層占組合物重量的約60％-約90％。
在某些實(shí)施方案中，壓制的外部片層具有約2kp-約7kp的硬度。在某些實(shí)施方案中，壓制的外層不包含表面活性劑或濕潤劑。
在某些實(shí)施方案中，壓制的外部片層不含任何選自蔗糖棕櫚酸酯、泊洛沙姆188、金屬烷基硫酸鹽、十二烷基硫酸鈉、聚氧化乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯類、聚乙二醇、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、多庫酯鈉、季銨胺化合物、脂肪酸的糖酯類和脂肪酸甘油酯類的物質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，壓制的外部片層不含十二烷基硫酸鈉。
在某些實(shí)施方案中，壓制的外部片層不含選自羥乙基纖維素(HEC)和羥丙基纖維素(HPC)的物質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，壓制的外部片層不含羥基烷基纖維素。在某些實(shí)施方案中，壓制的外層包括至少10％的填充劑/粘合劑成分。
在某些實(shí)施方案中 片芯片劑占組合物重量的約10％-約50％； 壓制的外部片層占組合物重量的約50％-約90％； 壓制的外部片層具有約2kp-約7kp的硬度；且 壓制的外部片層不包含表面活性劑或濕潤劑。
在某些實(shí)施方案中 片芯片劑占組合物重量的約10％-約50％； 壓制的外部片層占組合物重量的約50％-約90％； 壓制的外部片層具有約2kp-約7kp的硬度；且 壓制的外部片層不含選自蔗糖棕櫚酸酯、伯洛沙姆188、金屬烷基硫酸鹽、十二烷基硫酸鈉、聚氧化乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯類、聚乙二醇、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、多庫酯鈉、季銨胺化合物、脂肪酸的糖酯類、脂肪酸的甘油酯類、羥乙基纖維素和羥丙基纖維素的任意物質(zhì)。
在某些實(shí)施方案中 片芯片劑占組合物重量的約10％-約50％； 壓制的外部片層占組合物重量的約50％-約90％； 壓制的外部片層具有約2kp-約7kp的硬度； 壓制的外部片層不含選自蔗糖棕櫚酸酯、伯洛沙姆188、金屬烷基硫酸鹽、十二烷基硫酸鈉、聚氧化乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯類、聚乙二醇、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、多庫酯鈉、季銨胺化合物、脂肪酸的糖酯類、脂肪酸的甘油酯類、羥乙基纖維素和羥丙基纖維素的任意物質(zhì)；且 壓制的外層包括至少10％的填充劑/粘合劑成分。
在某些實(shí)施方案中 片芯片劑占組合物重量的約10％-約50％； 壓制的外部片層占組合物重量的約50％-約90％； 壓制的外部片層具有約2kp-約7kp的硬度；且 壓制的外部片層不含選自蔗糖棕櫚酸酯、伯洛沙姆188、金屬烷基硫酸鹽、十二烷基硫酸鈉、聚氧化乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯類、聚乙二醇、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、多庫酯鈉、季銨胺化合物、脂肪酸的糖酯類、脂肪酸的甘油酯類和羥基烷基纖維素的任意物質(zhì)。
在某些實(shí)施方案中 片芯片劑占組合物重量的約10％-約50％； 壓制的外部片層占組合物重量的約50％-約90％； 壓制的外部片層具有約2kp-約7kp的硬度； 壓制的外部片層不含選自蔗糖棕櫚酸酯、伯洛沙姆188、金屬烷基硫酸鹽、十二烷基硫酸鈉、聚氧化乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯類、聚乙二醇、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、多庫酯鈉、季銨胺化合物、脂肪酸的糖酯類、脂肪酸的甘油酯類和羥基烷基纖維素的任意物質(zhì)；且 壓制的外層包括至少10％的填充劑/粘合劑成分。
在某些實(shí)施方案中 片芯片劑占組合物重量的約10％-約40％； 壓制的外部片層占組合物重量的約60％-約90％； 壓制的外部片層具有約2kp-約7kp的硬度；且 壓制的外部片層不含選自蔗糖棕櫚酸酯、伯洛沙姆188、金屬烷基硫酸鹽、十二烷基硫酸鈉、聚氧化乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯類、聚乙二醇、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、多庫酯鈉、季銨胺化合物、脂肪酸的糖酯類、脂肪酸的甘油酯類、羥乙基纖維素和羥丙基纖維素的任意物質(zhì)。
在某些實(shí)施方案中 片芯片劑占組合物重量的約10％-約40％； 壓制的外部片層占組合物重量的約60％-約90％； 壓制的外部片層具有約2kp-約7kp的硬度；且 壓制的外部片層不含選自蔗糖棕櫚酸酯、伯洛沙姆188、金屬烷基硫酸鹽、十二烷基硫酸鈉、聚氧化乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯類、聚乙二醇、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、多庫酯鈉、季銨胺化合物、脂肪酸的糖酯類、脂肪酸的甘油酯類、羥乙基纖維素和羥丙基纖維素的任意物質(zhì)；且 壓制的外層包括至少10％的填充劑/粘合劑成分。
在某些實(shí)施方案中 片芯片劑占組合物重量的約10％-約40％； 壓制的外部片層占組合物重量的約60％-約90％； 壓制的外部片層具有約2kp-約7kp的硬度；且 壓制的外部片層不含選自蔗糖棕櫚酸酯、伯洛沙姆188、金屬烷基硫酸鹽、十二烷基硫酸鈉、聚氧化乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯類、聚乙二醇、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、多庫酯鈉、季銨胺化合物、脂肪酸的糖酯類、脂肪酸的甘油酯類和羥基烷基纖維素的任意物質(zhì)。
在某些實(shí)施方案中 片芯片劑占組合物重量的約10％-約40％； 壓制的外部片層占組合物重量的約60％-約90％； 壓制的外部片層具有約2kp-約7kp的硬度； 壓制的外部片層不含選自蔗糖棕櫚酸酯、伯洛沙姆188、金屬烷基硫酸鹽、十二烷基硫酸鈉、聚氧化乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯類、聚乙二醇、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、多庫酯鈉、季銨胺化合物、脂肪酸的糖酯類、脂肪酸的甘油酯類和羥基烷基纖維素的任意物質(zhì)；且 壓制的外層包括至少10％的填充劑/粘合劑成分。
在某些實(shí)施方案中，所述的親水性凝膠成形聚合物以不依賴于pH的方式溶脹。在某些實(shí)施方案中，片芯和外層親水性凝膠成形聚合物成分之一或它們兩者包含羥丙基甲基纖維素、聚氧化乙烯、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、黃原膠和瓜爾膠中的一種或多種。在某些實(shí)施方案中，所述的親水性凝膠成形聚合物成分為羥丙基甲基纖維素(“HPMC”；也稱作羥丙甲纖維素)。合適的HPMC聚合物包括但不限于羥丙基甲基纖維素聚合物的METHOCELTM系列，諸如METHOCELTM Premium K100M CR、METHOCELTM Premium K4M CR和METHOCELTM Premium K100LV(Dow Chemical Co.，Midland，MI)。在某些實(shí)施方案中，所述的親水性凝膠成形聚合物成分包括HPMCK100M CR。提供這些實(shí)施方案還為了本發(fā)明第二個(gè)方面的片芯和任選的外層親水性凝膠成形聚合物成分。
在某些實(shí)施方案中，片芯和外層親水性凝膠成形聚合物成分之一或它們兩者包含具有約7％-約12％重量的羥丙基的羥丙基甲基纖維素聚合物。在某些實(shí)施方案中，片芯和外層親水性凝膠成形聚合物成分之一或它們兩者包括具有約19％-約24％重量的甲氧基的羥丙基甲基纖維素聚合物。提供這些實(shí)施方案還為了本發(fā)明第二個(gè)方面的片芯和任選的外層親水性凝膠成形聚合物成分。
在某些實(shí)施方案中，片芯和外層親水性凝膠成形聚合物成分之一或它們兩者包括具有約80cP-約150,000cP表觀粘度的聚合物。在某些實(shí)施方案中，片芯和外層親水性凝膠成形聚合物成分之一或它們兩者包含具有約3000-約6000cP表觀粘度的聚合物。在某些實(shí)施方案中，片芯和外層親水性凝膠成形聚合物成分之一或它們兩者包括具有約80-約120cP表觀粘度的聚合物。在某些實(shí)施方案中，片芯和外層親水性凝膠成形聚合物成分之一或它們兩者包含具有約80,000-約120,000cP表觀粘度的聚合物。提供上述實(shí)施方案還為了本發(fā)明第二個(gè)方面的片芯和任選的外層親水性凝膠成形聚合物成分。
在某些實(shí)施方案中，片芯和外層填充劑/稀釋劑成分之一或它們兩者包含一種或多種填充劑物質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，片芯和外層填充劑/稀釋劑成分之一或它們兩者包含一種或多種稀釋劑物質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，片芯和外層填充劑/稀釋劑成分之一或它們兩者包含一種或多種為稀釋劑和填充劑的物質(zhì)。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明第一個(gè)、第二個(gè)或第三個(gè)方面的片芯填充劑/稀釋劑成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麥芽糊精、糊精、麥芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉狀纖維素、纖維素膠、微晶纖維素、淀粉、磷酸鈣和金屬碳酸鹽中的一種或多種。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明第一個(gè)、第二個(gè)或第三個(gè)方面的片芯填充劑/稀釋劑成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麥芽糊精、山梨醇和木糖醇中的一種或多種。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明第一個(gè)、第二個(gè)或第三個(gè)方面的片芯填充劑/稀釋劑成分包括乳糖和乳糖一水合物中的一種或多種。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明第一個(gè)、第二個(gè)或第三個(gè)方面的片芯填充劑/稀釋劑成分不含蔗糖。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明第一個(gè)或第三個(gè)方面的外層填充劑/稀釋劑成分或本發(fā)明第二個(gè)方面任選的外層填充劑/稀釋劑成分(如果存在)包含乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麥芽糊精、糊精、麥芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉狀纖維素、纖維素膠、微晶纖維素、淀粉、磷酸鈣和金屬碳酸鹽中的一種或多種。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明第一個(gè)或第三個(gè)方面的外層填充劑/稀釋劑成分或本發(fā)明第二個(gè)方面任選的外層填充劑/稀釋劑成分(如果存在)包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麥芽糊精、山梨醇和木糖醇中的一種或多種。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明第一個(gè)或第三個(gè)方面的外層填充劑/稀釋劑成分或本發(fā)明第二個(gè)方面任選的外層填充劑/稀釋劑成分(如果存在)包括乳糖和乳糖一水合物中的一種或多種。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明第一個(gè)或第三個(gè)方面的外層填充劑/稀釋劑成分或本發(fā)明第二個(gè)方面任選的外層填充劑/稀釋劑成分(如果存在)不含蔗糖。
在某些實(shí)施方案中，術(shù)語“粘合劑”意指增加包含本發(fā)明藥物制劑的藥物組合物的機(jī)械強(qiáng)度和/或可壓縮性的物質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，片芯和外層填充劑/粘合劑成分之一或它們兩者包含一種或多種填充劑物質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，片芯和外層填充劑/粘合劑成分之一或它們兩者包含一種或多種粘合劑物質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，片芯和外層填充劑/粘合劑成分之一或它們兩者包含一種或多種為填充劑和粘合劑的物質(zhì)。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明第一個(gè)、第二個(gè)或第三個(gè)方面的片芯填充劑/粘合劑成分包括微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、聚乙烯醇、淀粉、明膠、阿拉伯樹膠、阿拉伯膠和黃蓍膠的一種或多種。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明第一個(gè)、第二個(gè)或第三個(gè)方面的片芯填充劑/粘合劑成分包括微晶纖維素。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明第一個(gè)方面的外層填充劑/粘合劑成分或本發(fā)明第二個(gè)方面的任選的外層填充劑/粘合劑成分(如果存在)包含微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、聚乙烯醇、淀粉、明膠、阿拉伯樹膠、阿拉伯膠和黃蓍膠中的一種或多種。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明第一個(gè)方面的外層填充劑/粘合劑成分或本發(fā)明第二個(gè)方面的任選的外層填充劑/粘合劑成分(如果存在)包含微晶纖維素。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明第一個(gè)方面的外層填充劑/粘合劑成分或本發(fā)明第二個(gè)方面的任選的外層填充劑/粘合劑成分(如果存在)不含聚乙烯吡咯烷酮。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明第三個(gè)方面的外層填充劑/粘合劑成分包括硅化微晶纖維素、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、聚乙烯醇、淀粉、明膠、阿拉伯樹膠、阿拉伯膠和黃蓍膠中的一種或多種。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明第三個(gè)方面的外層填充劑/粘合劑成分包括硅化微晶纖維素。在某些實(shí)施方案中、本發(fā)明第三個(gè)方面的外層填充劑/粘合劑成分不含聚乙烯吡咯烷酮。
在某些實(shí)施方案中、片芯片劑和壓制的外部片層之一或它們兩者任選包含潤滑劑成分。在某些實(shí)施方案中、任選的片芯潤滑劑成分(如果存在)包括硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、硬脂酰富馬酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山崳酸甘油酯、礦物油、植物油、石蠟、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亞烷基二醇中的一種或多種。在某些實(shí)施方案中，任選的片芯潤滑劑成分(如果存在)包括硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、硬脂酰富馬酸鈉、山崳酸甘油酯、礦物油、植物油和石蠟中的一種或多種。在某些實(shí)施方案中，任選的片芯潤滑劑成分(如果存在)包括硬脂酸鎂。
在某些實(shí)施方案中，任選的外層潤滑劑成分(如果存在)包括硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、硬脂酰富馬酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山崳酸甘油酯、礦物油、植物油、石蠟、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亞烷基二醇中的一種或多種。在某些實(shí)施方案中，任選的外層潤滑劑成分(如果存在)包括硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、硬脂酰富馬酸鈉、山崳酸甘油酯、礦物油、植物油和石蠟中的一種或多種。在某些實(shí)施方案中，任選的外層潤滑劑成分(如果存在)包括硬脂酸鎂。上述實(shí)施方案還可以提供給本發(fā)明的第一個(gè)、第二個(gè)或第三個(gè)方面。
在某些實(shí)施方案中，壓制的外部片層任選包含抗氧化劑成分。所述的抗氧化劑成分可以為單一化合物，諸如抗壞血酸或抗氧化劑的混合物。各種抗氧化劑為本領(lǐng)域公知的并且適用于本發(fā)明。這類可以用于本發(fā)明的抗氧化劑的實(shí)例包括維生素E、醋酸維生素E(例如，來自BASF，F(xiàn)lorhamPark，NJ的干醋酸維生素E 50％ DC；也稱作D，L-α-醋酸生育酚)、抗壞血酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯、BHT(丁羥甲苯)和BHA(丁羥茴醚)，它們各自任選與一定量的抗壞血酸結(jié)合。
在某些實(shí)施方案中，所述的抗氧化劑成分(如果存在)包括抗壞血酸、抗壞血酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯、維生素E、醋酸維生素E、丁羥甲苯和丁羥茴醚中的一種或多種。在某些實(shí)施方案中，任選的抗氧化劑成分(如果存在)包括抗壞血酸、維生素E和醋酸維生素E中的一種或多種。在某些實(shí)施方案中，任選的抗氧化劑成分(如果存在)包括抗壞血酸和醋酸維生素E中的一種或多種。上述實(shí)施方案還可以提供給本發(fā)明的第一個(gè)、第二個(gè)或第三個(gè)方面。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明第三個(gè)方面的外層崩解劑成分包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聚維酮、藻酸、藻酸鈉、藻酸鉀、藻酸鈣、淀粉、預(yù)膠化淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、纖維素絮凝物和羧甲基纖維素中的一種或多種。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明第三個(gè)方面的外層崩解劑成分包括羥基乙酸淀粉鈉和預(yù)膠化淀粉中的一種或多種。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明第三個(gè)方面的任選的濕潤劑成分(如果存在)包括聚乙二醇-聚丙二醇共聚物、十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、多庫酯鈉、季銨胺化合物、脂肪酸的糖酯類、聚乙氧基化脂肪酸酯類或聚乙醇酸化甘油酯類中的一種或多種。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明第三個(gè)方面的任選的濕潤劑成分(如果存在)包括聚乙二醇-聚丙二醇共聚物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明第三個(gè)方面的任選的濕潤劑成分(如果存在)包括伯洛沙姆188。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明第一個(gè)或第二個(gè)方面的片芯親水性凝膠成形聚合物成分占片芯片劑重量的約1％-約40％、約1％-約30％、約5％-約15％、約15％-約25％、約25％-約35％或約30％-約40％。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明第一個(gè)方面的外層親水性凝膠成形聚合物成分或本發(fā)明第二個(gè)方面的任選的外層親水性凝膠成形聚合物成分(如果存在)占壓制的外部片層重量的約1％-約60％、約1％-約50％、約1％-約40％、約1％-約30％、約1％-約8％、約8％-約15％、約15％-約30％、約30％-約50％、約50％-約60％或約30％-約60％。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明第一個(gè)、第二個(gè)或第三個(gè)方面的片芯填充劑/稀釋劑成分占片芯片劑重量的約30％-約85％、約40％-約85％、約40％-約75％、約50％-約85％、約50％-約60％、約60％-約70％或約70％-約80％。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明第一個(gè)方面的外層填充劑/稀釋劑成分或本發(fā)明第二個(gè)方面的任選的外層填充劑/稀釋劑成分(如果存在)占壓制的外部片層重量的約10％-約80％、約10％-約70％、約10％-約60％、約10％-約50％、約10％-約40％、約10％-約20％、約20％-約30％、約30％-約40％、約40％-約50％、約50％-約60％、約60％-約70％、約20％-約60％或約30％-約60％。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明第三個(gè)方面的外層填充劑/稀釋劑成分占壓制的外部片層約25％-約65％、約35％-約55％或約40％-約50％。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明第一個(gè)、第二個(gè)或第三個(gè)方面的片芯填充劑/粘合劑成分占片芯片劑重量的約1％-約30％、約5％-約25％、約10％-約20％。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明第一個(gè)方面的外層填充劑/粘合劑成分或本發(fā)明第二個(gè)方面的任選的外層填充劑/粘合劑成分(如果存在)占壓制的外部片層重量的約1％-約70％、約1％-約60％、約1％-約50％、約1％-約10％、約10％-約30％、約30％-約40％、約40％-約50％或約50％-約60％。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明第三個(gè)方面的外層填充劑/稀釋劑成分占壓制的外部片層的約20％-約50％、約25％-約45％或約30％-約40％。
在某些實(shí)施方案中，任選的片芯潤滑劑成分(如果存在)占約片芯片劑重量的0.01％-約2％、約0.01％-約1％、約0.1％-約2％或約0.1％-約1％的潤滑劑成分。在某些實(shí)施方案中，任選的外層潤滑劑成分(如果存在)占壓制的外部片層重量的約0.01％-約2％、0.01％-約1％、0.1％-約2％或約0.1％-約1％的潤滑劑成分。
在某些實(shí)施方案中，任選的抗氧化劑(如果存在)占壓制的外部片層重量的約0.01％-約4％、約0.01％-約3％或約0.01％-約2％的抗氧化劑成分。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明第三個(gè)方面的外層崩解劑成分占壓制的外部片層的約2％-約15％、約5％-約15％、約8％-約12％或約9％-約11％。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明第三個(gè)方面的任選的外層濕潤劑成分(如果存在)占壓制的外部片層的約0.01％-約4％、約0.1％-約3％、約0.1％-約3％、約0.5％-約3％或約1％-約3％。
在某些實(shí)施方案中 片芯填充劑/稀釋劑成分占片芯片劑重量的約50％-約85％； 片芯填充劑/粘合劑成分占片芯片劑重量的約10％-約20％； 片芯親水性凝膠成形聚合物成分占片芯片劑重量的約5％-約15％；且 外層親水性凝膠成形聚合物成分占壓制的外部片層重量的約1％-約8％。
在上述實(shí)施方案的某些實(shí)施方案中 片芯片劑包含至少一種共軛雌激素； 壓制的外部片層包含醋酸巴多昔芬； 雌激素從組合物中的溶出特性基本上如圖30、48、51或53中的任意一個(gè)中所示；且 在II型治療劑溶出條件下治療劑從組合物中的溶出特性基本上如圖27、41、44或46中的任意一個(gè)中所示。
在某些實(shí)施方案中 片芯填充劑/稀釋劑成分占片芯片劑重量的約50％-約85％； 片芯填充劑/粘合劑成分占片芯片劑重量的約10％-約20％； 片芯親水性凝膠成形聚合物成分占片芯片劑重量的約5％-約15％；且 外層親水性凝膠成形聚合物成分占壓制的外部片層重量的約8％-約15％。
在上述實(shí)施方案的某些實(shí)施方案中 片芯片劑包含至少一種共軛雌激素； 壓制的外部片層包含醋酸巴多昔芬； 雌激素從組合物中的溶出特性基本上如圖31或49中所示；且 在II型治療劑溶出條件下治療劑從組合物中的溶出特性基本上如圖28或42中所示；或 片芯片劑包含至少一種共軛雌激素； 壓制的外部片層包含醋酸甲羥孕酮； 雌激素從組合物中的溶出特性基本上如實(shí)施例16的圖35中所示；且 在I型治療劑溶出條件下治療劑從組合物中的溶出特性基本上如實(shí)施例16的圖39中所示。
在某些實(shí)施方案中 片芯填充劑/稀釋劑成分占片芯片劑重量的約50％-約85％； 片芯填充劑/粘合劑成分占片芯片劑重量的約10％-約20％； 片芯親水性凝膠成形聚合物成分占片芯片劑重量的約5％-約15％；且 外層親水性凝膠成形聚合物成分占壓制的外部片層重量的約15％-約30％。
在上述實(shí)施方案的某些實(shí)施方案中 片芯片劑包含至少一種共軛雌激素； 壓制的外部片層包含醋酸巴多昔芬； 雌激素從組合物中的溶出特性基本上如圖32、50、52或54中的任意一個(gè)中所示；且 在II型治療劑溶出條件下治療劑從組合物中的溶出特性基本上如圖29、43、45或47中的任意一個(gè)中所示；或 片芯片劑包含至少一種共軛雌激素； 壓制的外部片層包含醋酸甲羥孕酮； 雌激素從組合物中的溶出特性基本上如圖6、實(shí)施例9的圖33或?qū)嵤├?8的圖35中的任意一個(gè)中所示；且 在I型治療劑溶出條件下治療劑從組合物中的溶出特性基本上如圖3、實(shí)施例9的圖37、或?qū)嵤├?8的圖39中的任意一個(gè)中所示。
在某些實(shí)施方案中 片芯填充劑/稀釋劑成分占片芯片劑重量的約50％-約85％； 片芯填充劑/粘合劑成分占片芯片劑重量的約10％-約20％； 片芯親水性凝膠成形聚合物成分占片芯片劑重量的約5％-約15％；且 外層親水性凝膠成形聚合物成分占壓制的外部片層重量的約30％-約50％。
在上述實(shí)施方案的某些實(shí)施方案中 片芯片劑包含至少一種共軛雌激素； 壓制的外部片層包含醋酸甲羥孕酮； 雌激素從組合物中的溶出特性基本上如實(shí)施例20的圖36、實(shí)施例15的圖35或?qū)嵤├?3的圖34中的任意一個(gè)中所示；且 在I型治療劑溶出條件下治療劑從組合物中的溶出特性基本上如實(shí)施例20的圖40、實(shí)施例15的圖39或?qū)嵤├?3的圖38中的任意一個(gè)中所示。
在某些實(shí)施方案中 片芯填充劑/稀釋劑成分占片芯片劑重量的約50％-約85％； 片芯填充劑/粘合劑成分占片芯片劑重量的約10％-約20％； 片芯親水性凝膠成形聚合物成分占片芯片劑重量的約15％-約25％；且 外層親水性凝膠成形聚合物成分占壓制的外部片層重量的約1％-約8％。
在某些實(shí)施方案中 片芯填充劑/稀釋劑成分占片芯片劑重量的約50％-約85％； 片芯填充劑/粘合劑成分占片芯片劑重量的約10％-約20％； 片芯親水性凝膠成形聚合物成分占片芯片劑重量的約15％-約25％；且 外層親水性凝膠成形聚合物成分占壓制的外部片層重量的約8％-約15％。
在某些實(shí)施方案中 片芯填充劑/稀釋劑成分占片芯片劑重量的約50％-約85％； 片芯填充劑/粘合劑成分占片芯片劑重量的約10％-約20％； 片芯親水性凝膠成形聚合物成分占片芯片劑重量的約15％-約25％；且 外層親水性凝膠成形聚合物成分占壓制的外部片層重量的約15％-約30％。
在上述實(shí)施方案的某些實(shí)施方案中 片芯片劑包含至少一種共軛雌激素； 壓制的外部片層包含醋酸甲羥孕酮； 雌激素從組合物中的溶出特性基本上如圖5中所示；且 在I型治療劑溶出條件下治療劑從組合物中的溶出特性基本上如圖2中所示。
在某些實(shí)施方案中 片芯填充劑/稀釋劑成分占片芯片劑重量的約50％-約85％； 片芯填充劑/粘合劑成分占片芯片劑重量的約10％-約20％； 片芯親水性凝膠成形聚合物成分占片芯片劑重量的約15％-約25％；且 外層親水性凝膠成形聚合物成分占壓制的外部片層重量的約30％-約50％。
在某些實(shí)施方案中 片芯填充劑/稀釋劑成分占片芯片劑重量的約40％-約75％； 片芯填充劑/粘合劑成分占片芯片劑重量的約10％-約20％； 片芯親水性凝膠成形聚合物成分占片芯片劑重量的約25％-約35％；且 外層親水性凝膠成形聚合物成分占壓制的外部片層重量的約1％-約8％。
在某些實(shí)施方案中 片芯填充劑/稀釋劑成分占片芯片劑重量的約40％-約75％； 片芯填充劑/粘合劑成分占片芯片劑重量的約10％-約20％； 片芯親水性凝膠成形聚合物成分占片芯片劑重量的約25％-約35％；且 外層親水性凝膠成形聚合物成分占壓制的外部片層重量的約8％-約15％。
在某些實(shí)施方案中 片芯填充劑/稀釋劑成分占片芯片劑重量的約40％-約75％； 片芯填充劑/粘合劑成分占片芯片劑重量的約10％-約20％； 片芯親水性凝膠成形聚合物成分占片芯片劑重量的約25％-約35％；且 外層親水性凝膠成形聚合物成分占壓制的外部片層重量的約15％-約30％。
在上述實(shí)施方案的某些實(shí)施方案中 片芯片劑包含至少一種共軛雌激素； 壓制的外部片層包含醋酸甲羥孕酮； 雌激素從組合物中的溶出特性基本上如圖4中所示；且 在I型治療劑溶出條件下治療劑從組合物中的溶出特性基本上如圖1中所示。
在某些實(shí)施方案中 片芯填充劑/稀釋劑成分占片芯片劑重量的約40％-約75％； 片芯填充劑/粘合劑成分占片芯片劑重量的約10％-約20％； 片芯親水性凝膠成形聚合物成分占片芯片劑重量的約25％-約35％；且 外層親水性凝膠成形聚合物成分占壓制的外部片層重量的約30％-約50％。
在某些實(shí)施方案中 片芯填充劑/稀釋劑成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麥芽糊精、糊精、麥芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉狀纖維素、纖維素膠、微晶纖維素、淀粉、磷酸鈣和金屬碳酸鹽中的一種或多種； 片芯填充劑/粘合劑成分包括微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、聚乙烯醇、淀粉、明膠、阿拉伯樹膠、阿拉伯膠和黃蓍膠中的一種或多種； 片芯親水性凝膠成形聚合物成分包括羥丙基甲基纖維素、聚氧化乙烯、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、黃原膠和瓜爾膠中的一種或多種； 任選的片芯潤滑劑成分(如果存在)包括硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、硬脂酰富馬酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山崳酸甘油酯、礦物油、植物油、石蠟、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亞烷基二醇中的一種或多種； 外層填充劑/稀釋劑成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麥芽糊精、糊精、麥芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉狀纖維素、纖維素膠、微晶纖維素、淀粉、磷酸鈣和金屬碳酸鹽中的一種或多種； 外層填充劑/粘合劑成分包括微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、聚乙烯醇、淀粉、明膠、阿拉伯樹膠、阿拉伯膠和黃蓍膠中的一種或多種； 外層親水性凝膠成形聚合物包括羥丙基甲基纖維素、聚氧化乙烯、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、黃原膠和瓜爾膠中的一種或多種； 任選的外層潤滑劑成分(如果存在)包括硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、硬脂酰富馬酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山崳酸甘油酯、礦物油、植物油、石蠟、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亞烷基二醇中的一種或多種； 任選的抗氧化劑成分(如果存在)包括抗壞血酸、抗壞血酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯、維生素E、醋酸維生素E、丁羥甲苯和丁羥茴醚中的一種或多種； 片芯片劑包含至少一種共軛雌激素；且 壓制的外部片層包含醋酸甲羥孕酮或醋酸巴多昔芬。
在某些實(shí)施方案中 片芯填充劑/稀釋劑成分包括乳糖和乳糖一水合物中的一種或多種； 片芯填充劑/粘合劑成分包括微晶纖維素； 片芯親水性凝膠成形聚合物成分包括羥丙基甲基纖維素； 任選的片芯潤滑劑成分(如果存在)包括硬脂酸鎂； 外層親填充劑/稀釋劑成分包括乳糖和乳糖一水合物中的一種或多種； 外層填充劑/粘合劑成分包括微晶纖維素； 外層親水性凝膠成形聚合物包括羥丙基甲基纖維素； 任選的外層潤滑劑成分(如果存在)包括硬脂酸鎂； 任選的抗氧化劑成分(如果存在)包括抗壞血酸和醋酸維生素E中的一種或多種； 片芯片劑包含至少一種共軛雌激素；且 壓制的外部片層包含醋酸甲羥孕酮或醋酸巴多昔芬。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明第二個(gè)方面中的藥學(xué)上可接受的載體成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麥芽糊精、糊精、麥芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉狀纖維素、纖維素膠、微晶纖維素、淀粉、磷酸鈣、金屬碳酸鹽、聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、聚乙烯醇、明膠、阿拉伯樹膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、羥丙基甲基纖維素、聚氧化乙烯、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、黃原膠和瓜爾膠中的一種或多種。在某些實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的載體成分包括乳糖、乳糖一水合物、微晶纖維素和羥丙基甲基纖維素中的一種或多種。
在某些實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的載體成分包括外層填充劑/稀釋劑成分。在某些實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的載體成分包括外層填充劑/粘合劑成分。在某些實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的載體成分包括外層親水性凝膠成形聚合物成分。
在某些實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的載體成分包括 約30％-約99.9％重量的外層填充劑/稀釋劑成分；和 約1％-約70％重量的外層填充劑/粘合劑成分。
在某些實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的載體成分包括 約30％-約99.9％重量的外層填充劑/稀釋劑成分；和 約1％-約70％重量的外層親水性凝膠成形聚合物成分。
在某些實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的載體成分包括 約30％-約99.9％重量的外層填充劑/粘合劑成分；和 約1％-約70％重量的外層親水性凝膠成形聚合物成分。
在某些實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的載體成分包括 約50％-約99％重量的外層填充劑/稀釋劑成分；和 約1％-約30％重量的外層填充劑/粘合劑成分。
在某些實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的載體成分包括 約50％-約99％重量的外層填充劑/稀釋劑成分；和 約1％-約30％重量的外層親水性凝膠成形聚合物成分。
在某些實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的載體成分包括 約50％-約99％重量的外層填充劑/粘合劑成分；和 約1％-約30％重量的外層親水性凝膠成形聚合物成分。
在某些實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的載體成分包括 約20％-約60％重量的外層填充劑/稀釋劑成分；和 約20％-約60％重量的外層填充劑/粘合劑成分。
在某些實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的載體成分包括 約20％-約60％重量的外層填充劑/稀釋劑成分；和 約20％-約60％重量的外層親水性凝膠成形聚合物成分。
在某些實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的載體成分包括 約20％-約60％重量的外層填充劑/粘合劑成分；和 約20％-約60％重量的外層親水性凝膠成形聚合物成分。
在某些實(shí)施方案中 藥學(xué)上可接受的載體成分包括外層填充劑/粘合劑成分； 片芯片劑包含至少一種共軛雌激素； 壓制的外部片層包含醋酸甲羥孕酮； 雌激素從組合物中的溶出特性基本上如實(shí)施例14的圖34中所示；且 在I型治療劑溶出條件下治療劑從組合物中的溶出特性基本上如實(shí)施例14的圖38中所示。
在某些實(shí)施方案中 藥學(xué)上可接受的載體成分包括 約30％-約99.9％重量的外層填充劑/稀釋劑成分；和 約1％-約70％重量的外層填充劑/粘合劑成分；且 片芯片劑包含至少一種共軛雌激素； 壓制的外部片層包含醋酸甲羥孕酮； 雌激素從組合物中的溶出特性基本上如實(shí)施例11的圖33、實(shí)施例8的圖33、實(shí)施例12的圖34或?qū)嵤├?1的圖36中的任意一個(gè)中所示；且 在I型治療劑溶出條件下治療劑從組合物中的溶出特性基本上如實(shí)施例11的圖38、實(shí)施例8的圖37、實(shí)施例12的圖38或?qū)嵤├?1的圖40中的任意一個(gè)中所示。
在某些實(shí)施方案中 藥學(xué)上可接受的載體成分包括 約30％-約99.9％重量的外層填充劑/粘合劑成分；和 約1％-約70％重量的外層親水性凝膠成形聚合物成分；且 片芯片劑包含至少一種共軛雌激素； 壓制的外部片層包含醋酸甲羥孕酮； 雌激素從組合物中的溶出特性基本上如實(shí)施例19的圖36或?qū)嵤├?4的圖34中所示；且 在I型治療劑溶出條件下治療劑從組合物中的溶出特性基本上如實(shí)施例19的圖40或?qū)嵤├?4的圖38中所示。
在某些實(shí)施方案中 藥學(xué)上可接受的載體成分包括外層填充劑/粘合劑成分； 片芯片劑包含至少一種共軛雌激素； 壓制的外部片層包含醋酸甲羥孕酮； 雌激素從組合物中的溶出特性基本上如實(shí)施例10的圖33或?qū)嵤├?7的圖35中所示；且 在I型治療劑溶出條件下治療劑從組合物中的溶出特性基本上如實(shí)施例10的圖37或?qū)嵤├?7的圖39中所示。
在某些實(shí)施方案中 片芯填充劑/稀釋劑成分占片芯片劑重量的約50％-約85％； 片芯填充劑/粘合劑成分占片芯片劑重量的約10％-約20％； 片芯親水性凝膠成形聚合物成分占片芯片劑重量的約5％-約15％；且 任選的外層親水性凝膠成形聚合物成分(如果存在)占壓制的外部片層重量的約1％-約8％。
在某些實(shí)施方案中 片芯填充劑/稀釋劑成分占片芯片劑重量的約50％-約85％； 片芯填充劑/粘合劑成分占片芯片劑重量的約10％-約20％； 片芯親水性凝膠成形聚合物成分占片芯片劑重量的約5％-約15％；且 任選的外層親水性凝膠成形聚合物成分(如果存在)占壓制的外部片層重量的約8％-約15％。
在某些實(shí)施方案中 片芯填充劑/稀釋劑成分占片芯片劑重量的約50％-約85％； 片芯填充劑/粘合劑成分占片芯片劑重量的約10％-約20％； 片芯親水性凝膠成形聚合物成分占片芯片劑重量的約5％-約15％；且 任選的外層親水性凝膠成形聚合物成分(如果存在)占壓制的外部片層重量的約15％-約30％。
在某些實(shí)施方案中 片芯填充劑/稀釋劑成分占片芯片劑重量的約50％-約85％； 片芯填充劑/粘合劑成分占片芯片劑重量的約10％-約20％； 片芯親水性凝膠成形聚合物成分占片芯片劑重量的約5％-約15％；且 任選的外層親水性凝膠成形聚合物成分(如果存在)占壓制的外部片層重量的約30％-約50％。
在某些實(shí)施方案中 片芯填充劑/稀釋劑成分占片芯片劑重量的約50％-約85％； 片芯填充劑/粘合劑成分占片芯片劑重量的約10％-約20％； 片芯親水性凝膠成形聚合物成分占片芯片劑重量的約15％-約25％；且 任選的外層親水性凝膠成形聚合物成分(如果存在)占壓制的外部片層重量的約1％-約8％。
在某些實(shí)施方案中 片芯填充劑/稀釋劑成分占片芯片劑重量的約50％-約85％； 片芯填充劑/粘合劑成分占片芯片劑重量的約10％-約20％； 片芯親水性凝膠成形聚合物成分占片芯片劑重量的約15％-約25％；且 任選的外層親水性凝膠成形聚合物成分(如果存在)占壓制的外部片層重量的約8％-約15％。
在某些實(shí)施方案中 片芯填充劑/稀釋劑成分占片芯片劑重量的約50％-約85％； 片芯填充劑/粘合劑成分占片芯片劑重量的約10％-約20％； 片芯親水性凝膠成形聚合物成分占片芯片劑重量的約15％-約25％；且 任選的外層親水性凝膠成形聚合物成分(如果存在)占壓制的外部片層重量的約15％-約30％。
在某些實(shí)施方案中 片芯填充劑/稀釋劑成分占片芯片劑重量的約50％-約85％； 片芯填充劑/粘合劑成分占片芯片劑重量的約10％-約20％； 片芯親水性凝膠成形聚合物成分占片芯片劑重量的約15％-約25％；且 任選的外層親水性凝膠成形聚合物成分(如果存在)占壓制的外部片層重量的約30％-約50％。
在某些實(shí)施方案中 片芯填充劑/稀釋劑成分占片芯片劑重量的約40％-約75％； 片芯填充劑/粘合劑成分占片芯片劑重量的約10％-約20％； 片芯親水性凝膠成形聚合物成分占片芯片劑重量的約25％-約35％；且 任選的外層親水性凝膠成形聚合物成分(如果存在)占壓制的外部片層重量的約1％-約8％。
在某些實(shí)施方案中 片芯填充劑/稀釋劑成分占片芯片劑重量的約40％-約75％； 片芯填充劑/粘合劑成分占片芯片劑重量的約10％-約20％； 片芯親水性凝膠成形聚合物成分占片芯片劑重量的約25％-約35％；且 任選的外層親水性凝膠成形聚合物成分(如果存在)占壓制的外部片層重量的約8％-約15％。
在某些實(shí)施方案中 片芯填充劑/稀釋劑成分占片芯片劑重量的約40％-約75％； 片芯填充劑/粘合劑成分占片芯片劑重量的約10％-約20％； 片芯親水性凝膠成形聚合物成分占片芯片劑重量的約25％-約35％；且 任選的外層親水性凝膠成形聚合物成分(如果存在)占壓制的外部片層重量的約15％-約30％。
在本發(fā)明第二個(gè)方面的某些實(shí)施方案中 片芯填充劑/稀釋劑成分占片芯片劑重量的約40％-約75％； 片芯填充劑/粘合劑成分占片芯片劑重量的約10％-約20％； 片芯親水性凝膠成形聚合物成分占片芯片劑重量的約25％-約35％；且 任選的外層親水性凝膠成形聚合物成分(如果存在)占壓制的外部片層重量的約30％-約50％。
本發(fā)明第二個(gè)方面的實(shí)施方案中的片芯填充劑/稀釋劑成分、片芯填充劑/粘合劑成分、片芯親水性凝膠成形聚合物成分、片芯外層潤滑劑成分、任選的外層填充劑/稀釋劑成分、任選的外層填充劑/粘合劑成分、任選的親水性凝膠成形聚合物成分和任選的外層潤滑劑成分可以包括與如本文對本發(fā)明第一個(gè)方面中所述相同的材料。
在本發(fā)明第二個(gè)方面的某些實(shí)施方案中 片芯填充劑/稀釋劑成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麥芽糊精、糊精、麥芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉狀纖維素、纖維素膠、微晶纖維素、淀粉、磷酸鈣和金屬碳酸鹽中的一種或多種； 片芯填充劑/粘合劑成分包括微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、聚乙烯醇、淀粉、明膠、阿拉伯樹膠、阿拉伯膠和黃蓍樹膠中的一種或多種； 片芯親水性凝膠成形聚合物成分包括羥丙基甲基纖維素、聚氧化乙烯、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、黃原膠和瓜爾膠中的一種或多種； 任選的片芯潤滑劑成分(如果存在)包括硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、硬脂酰富馬酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山崳酸甘油酯、礦物油、植物油、石蠟、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亞烷基二醇中的一種或多種； 藥學(xué)上可接受的載體成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麥芽糊精、糊精、麥芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉狀纖維素、纖維素膠、微晶纖維素、淀粉、磷酸鈣、金屬碳酸鹽、聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、聚乙烯醇、明膠、阿拉伯樹膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、羥丙基甲基纖維素、聚氧化乙烯、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、黃原膠和瓜爾膠中的一種或多種； 任選的外層潤滑劑成分(如果存在)包括硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、硬脂酰富馬酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山崳酸甘油酯、礦物油、植物油、石蠟、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亞烷基二醇中的一種或多種； 任選的抗氧化劑成分(如果存在)包括抗壞血酸、抗壞血酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯、維生素E、醋酸維生素E、丁羥甲苯和丁羥茴醚中的一種或多種； 片芯片劑包含至少一種共軛雌激素；且 壓制的外部片層包含醋酸甲羥孕酮或醋酸巴多昔芬。
在某些實(shí)施方案中 片芯填充劑/稀釋劑成分包括乳糖和乳糖一水合物中的一種或多種； 片芯填充劑/粘合劑成分包括微晶纖維素； 片芯親水性凝膠成形聚合物成分包括羥丙基甲基纖維素； 任選的片芯潤滑劑成分(如果存在)包括硬脂酸鎂； 藥學(xué)上可接受的載體成分包括乳糖、乳糖一水合物、微晶纖維素和羥丙基甲基纖維素中的一種或多種； 任選的外層潤滑劑成分(如果存在)包括硬脂酸鎂； 任選的抗氧化劑成分(如果存在)包括抗壞血酸和醋酸維生素E中的一種或多種； 片芯片劑包含至少一種共軛雌激素；且 壓制的外部片層包含醋酸甲羥孕酮或醋酸巴多昔芬。
在本發(fā)明第二個(gè)方面的某些實(shí)施方案中 片芯填充劑/稀釋劑成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麥芽糊精、糊精、麥芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉狀纖維素、纖維素膠、微晶纖維素、淀粉、磷酸鈣和金屬碳酸鹽中的一種或多種； 片芯填充劑/粘合劑成分包括微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、聚乙烯醇、淀粉、明膠、阿拉伯樹膠、阿拉伯膠和黃蓍膠中的一種或多種； 片芯親水性凝膠成形聚合物成分包括羥丙基甲基纖維素、聚氧化乙烯、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、黃原膠和瓜爾膠中的一種或多種； 任選的片芯潤滑劑成分(如果存在)包括硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、硬脂酰富馬酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山崳酸甘油酯、礦物油、植物油、石蠟、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亞烷基二醇中的一種或多種； 任選的外層填充劑/稀釋劑成分(如果存在)包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麥芽糊精、糊精、麥芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉狀纖維素、纖維素膠、微晶纖維素、淀粉、磷酸鈣和金屬碳酸鹽中的一種或多種； 任選的外層填充劑/粘合劑成分(如果存在)包括微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、聚乙烯醇、淀粉、明膠、阿拉伯樹膠、阿拉伯膠和黃蓍膠中的一種或多種； 任選的外層親水性凝膠成形聚合物成分(如果存在)包括羥丙基甲基纖維素、聚氧化乙烯、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、黃原膠和瓜爾膠中的一種或多種； 任選的外層潤滑劑成分(如果存在)包括硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、硬脂酰富馬酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山崳酸甘油酯、礦物油、植物油、石蠟、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亞烷基二醇中的一種或多種； 任選的抗氧化劑成分(如果存在)包括抗壞血酸、抗壞血酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯、維生素E、醋酸維生素E、丁羥甲苯和丁羥茴醚中的一種或多種； 片芯片劑包含至少一種共軛雌激素；且 壓制的外部片層包含醋酸甲羥孕酮或醋酸巴多昔芬。
在本發(fā)明第二個(gè)方面的某些實(shí)施方案中 片芯填充劑/稀釋劑成分包括乳糖和乳糖一水合物中的一種或多種； 片芯填充劑/粘合劑成分包括微晶纖維素； 片芯親水性凝膠成形聚合物成分包括羥丙基甲基纖維素； 任選的片芯潤滑劑成分(如果存在)包括硬脂酸鎂； 任選的外層填充劑/稀釋劑成分(如果存在)包括乳糖和乳糖一水合物中的一種或多種； 任選的外層填充劑/粘合劑成分(如果存在)包括微晶纖維素； 任選的外層親水性凝膠成形聚合物成分(如果存在)包括羥丙基甲基纖維素； 任選的外層潤滑劑成分(如果存在)包括硬脂酸鎂； 任選的抗氧化劑成分(如果存在)包括抗壞血酸和醋酸維生素E中的一種或多種； 片芯片劑包含至少一種共軛雌激素；且 壓制的外部片層包含醋酸甲羥孕酮或醋酸巴多昔芬。
在本發(fā)明第三個(gè)方面的某些實(shí)施方案中 片芯填充劑/稀釋劑成分占片芯片劑重量的約50％-約85％； 片芯填充劑/粘合劑成分占片芯片劑重量的約10％-約20％； 片芯親水性凝膠成形聚合物成分占片芯片劑重量的約5％-約15％； 外層填充劑/稀釋劑成分占壓制的外部片層重量的約35％-約55％； 外層填充劑/粘合劑成分占壓制的外部片層重量的約25％-約45％； 崩解劑成分占約5％-約15％重量的壓制的外部片層； 任選外層濕潤劑成分占壓制的外部片層的約0.1％-約3％； 任選的外層潤滑劑成分占壓制的外部片層重量的約0.01％-約2％；且 任選的抗氧化劑成分占壓制的外部片層重量的約0.01％-約3％。
在本發(fā)明第三個(gè)方面的某些實(shí)施方案中 片芯填充劑/稀釋劑成分占片芯片劑重量的約50％-約85％； 片芯填充劑/粘合劑成分占片芯片劑重量的約10％-約20％； 片芯親水性凝膠成形聚合物成分占片芯片劑重量的約15％-約30％； 外層填充劑/稀釋劑成分占壓制的外部片層重量的約35％-約55％； 外層填充劑/粘合劑成分占壓制的外部片層重量的約25％-約45％； 崩解劑成分占壓制的外部片層重量的約5％-約15％； 任選外層濕潤劑成分占壓制的外部片層的約0.1％-約3％； 任選的外層潤滑劑成分占壓制的外部片層重量的約0.01％-約2％；且 任選的抗氧化劑成分占壓制的外部片層重量的約0.01％-約3％。
在本發(fā)明第三個(gè)方面的某些實(shí)施方案中 片芯填充劑/稀釋劑成分占片芯片劑重量的約50％-約85％； 片芯填充劑/粘合劑成分占片芯片劑重量的約10％-約20％； 片芯親水性凝膠成形聚合物成分占片芯片劑重量的約25％-約35％； 外層填充劑/稀釋劑成分占壓制的外部片層重量的約35％-約55％； 外層填充劑/粘合劑成分占壓制的外部片層重量的約25％-約45％； 崩解劑成分占壓制的外部片層重量的約5％-約15％； 任選外層濕潤劑成分占壓制的外部片層的約0.1％-約3％； 任選的外層潤滑劑成分占壓制的外部片層重量的約0.01％-約2％；且 任選的抗氧化劑成分占壓制的外部片層重量的約0.01％-約3％。
在本發(fā)明第三個(gè)方面的某些實(shí)施方案中 片芯填充劑/稀釋劑成分占片芯片劑重量的約50％-約85％； 片芯填充劑/粘合劑成分占片芯片劑重量的約10％-約20％； 片芯親水性凝膠成形聚合物成分占片芯片劑重量的約5％-約15％； 外層填充劑/稀釋劑成分占壓制的外部片層重量的約40％-約50％； 外層填充劑/粘合劑成分占壓制的外部片層重量的約30％-約40％； 崩解劑成分占壓制的外部片層重量的約8％-約12％； 任選外層濕潤劑成分占壓制的外部片層的約0.5％-約3％； 任選的外層潤滑劑成分占壓制的外部片層重量的約0.01％-約2％；且 任選的抗氧化劑成分占壓制的外部片層重量的約0.01％-約3％。
在本發(fā)明第三個(gè)方面的某些實(shí)施方案中 片芯填充劑/稀釋劑成分占片芯片劑重量的約50％-約85％； 片芯填充劑/粘合劑成分占片芯片劑重量的約10％-約20％； 片芯親水性凝膠成形聚合物成分占片芯片劑重量的約15％-約30％； 外層填充劑/稀釋劑成分占壓制的外部片層重量的約40％-約50％； 外層填充劑/粘合劑成分占壓制的外部片層重量的約30％-約40％； 崩解劑成分占壓制的外部片層重量的約8％-約12％； 任選外層濕潤劑成分占壓制的外部片層的約0.5％-約3％； 任選的外層潤滑劑成分占壓制的外部片層重量的約0.01％-約2％；且 任選的抗氧化劑成分占壓制的外部片層重量的約0.01％-約3％。
在本發(fā)明第三個(gè)方面的某些實(shí)施方案中 片芯填充劑/稀釋劑成分占片芯片劑重量的約50％-約85％； 片芯填充劑/粘合劑成分占片芯片劑重量的約10％-約20％； 片芯親水性凝膠成形聚合物成分占片芯片劑重量的約25％-約35％； 外層填充劑/稀釋劑成分包括壓制的外部片層重量的約40％-約50％； 外層填充劑/粘合劑成分包括壓制的外部片層重量的約30％-約40％； 崩解劑成分占壓制的外部片層重量的約8％-約12％； 任選外層濕潤劑成分占壓制的外部片層的約0.5％-約3％； 任選的外層潤滑劑成分占壓制的外部片層重量的約0.01％-約2％；且 任選的抗氧化劑成分占壓制的外部片層重量的約0.01％-約3％。
在本發(fā)明第三個(gè)方面的某些實(shí)施方案中 片芯填充劑/稀釋劑成分占片芯片劑重量的約50％-約85％； 片芯填充劑/粘合劑成分占片芯片劑重量的約10％-約20％； 片芯親水性凝膠成形聚合物成分占片芯片劑重量的約5％-約15％； 外層填充劑/稀釋劑成分占壓制的外部片層重量的約40％-約50％； 外層填充劑/粘合劑成分占壓制的外部片層重量的約30％-約40％； 崩解劑成分占壓制的外部片層重量的約9％-約11％； 任選外層濕潤劑成分占壓制的外部片層的約1％-約3％； 任選的外層潤滑劑成分占壓制的外部片層重量的約0.01％-約2％；且 任選的抗氧化劑成分占壓制的外部片層重量的約0.01％-約3％。
在本發(fā)明第三個(gè)方面的某些實(shí)施方案中 片芯填充劑/稀釋劑成分占片芯片劑重量的約50％-約85％； 片芯填充劑/粘合劑成分占片芯片劑重量的約10％-約20％； 片芯親水性凝膠成形聚合物成分占片芯片劑重量的約15％-約30％； 外層填充劑/稀釋劑成分占壓制的外部片層重量的約40％-約50％； 外層填充劑/粘合劑成分占壓制的外部片層重量的約30％-約40％； 崩解劑成分占壓制的外部片層重量的約9％-約11％； 任選外層濕潤劑成分占壓制的外部片層的約1％-約3％； 任選的外層潤滑劑成分占壓制的外部片層重量的約0.01％-約2％；且 任選的抗氧化劑成分占壓制的外部片層重量的約0.01％-約3％。
在本發(fā)明第三個(gè)方面的某些實(shí)施方案中 片芯填充劑/稀釋劑成分占片芯片劑重量的約50％-約85％； 片芯填充劑/粘合劑成分占片芯片劑重量的約10％-約20％； 片芯親水性凝膠成形聚合物成分占片芯片劑重量的約25％-約35％； 外層填充劑/稀釋劑成分占壓制的外部片層重量的約40％-約50％； 外層填充劑/粘合劑成分占壓制的外部片層重量的約30％-約40％； 崩解劑成分占壓制的外部片層重量的約9％-約11％； 任選外層濕潤劑成分占壓制的外部片層的約1％-約3％； 任選的外層潤滑劑成分占壓制的外部片層重量的約0.01％-約2％；且 任選的抗氧化劑成分占壓制的外部片層重量的約0.01％-約3％。
在本發(fā)明第三個(gè)方面的某些實(shí)施方案中 片芯填充劑/稀釋劑成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麥芽糊精、糊精、麥芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉狀纖維素、纖維素膠、微晶纖維素、淀粉、磷酸鈣和金屬碳酸鹽中的一種或多種； 片芯填充劑/粘合劑成分包括微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、聚乙烯醇、淀粉、明膠、阿拉伯樹膠、阿拉伯膠和黃蓍膠中的一種或多種； 片芯親水性凝膠成形聚合物成分包括羥丙基甲基纖維素、聚氧化乙烯、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、黃原膠和瓜爾膠中的一種或多種； 任選的片芯潤滑劑成分(如果存在)包括硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、硬脂酰富馬酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山崳酸甘油酯、礦物油、植物油、石蠟、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亞烷基二醇中的一種或多種； 外層填充劑/稀釋劑成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麥芽糊精、糊精、麥芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉狀纖維素、纖維素膠、微晶纖維素、淀粉、磷酸鈣和金屬碳酸鹽中的一種或多種； 外層填充劑/粘合劑成分包括微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、聚乙烯醇、淀粉、明膠、阿拉伯樹膠、阿拉伯膠和黃蓍膠中的一種或多種； 外層崩解劑成分包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聚維酮、藻酸、藻酸鈉、藻酸鉀、藻酸鈣、淀粉、預(yù)膠化淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、纖維素絮凝物和羧甲基纖維素中的一種或多種； 任選的外層濕潤劑成分(如果存在)包括聚乙二醇-聚丙二醇共聚物、十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、多庫酯鈉、季銨胺化合物、脂肪酸的糖酯類、聚乙氧基化脂肪酸酯類和聚乙醇酸化甘油酯類中的一種或多種； 任選的外層潤滑劑成分(如果存在)包括硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、硬脂酰富馬酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山崳酸甘油酯、礦物油、植物油、石蠟、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亞烷基二醇中的一種或多種； 任選的抗氧化劑成分(如果存在)包括抗壞血酸、抗壞血酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯、維生素E、醋酸維生素E、丁羥甲苯和丁羥茴醚中的一種或多種； 片芯片劑包含至少一種共軛雌激素；且 壓制的外部片層包含醋酸甲羥孕酮或醋酸巴多昔芬。
在本發(fā)明第三個(gè)方面的某些實(shí)施方案中 片芯填充劑/稀釋劑成分包括乳糖和乳糖一水合物中的一種或多種； 片芯填充劑/粘合劑成分包括微晶纖維素； 片芯親水性凝膠成形聚合物成分包括羥丙基甲基纖維素； 任選的片芯潤滑劑成分(如果存在)包括硬脂酸鎂； 外層填充劑/稀釋劑成分包括乳糖和乳糖一水合物中的一種或多種； 外層填充劑/粘合劑成分包括微晶纖維素； 外層崩解劑成分包括預(yù)膠化淀粉和羥基乙酸淀粉鈉中的一種或多種； 任選的外層濕潤劑成分(如果存在)包括聚乙二醇-聚丙二醇共聚物； 任選的外層潤滑劑成分(如果存在)包括硬脂酸鎂； 任選的抗氧化劑成分(如果存在)包括抗壞血酸和醋酸維生素E中的一種或多種； 片芯片劑包含至少一種共軛雌激素；且 壓制的外部片層包含醋酸甲羥孕酮或醋酸巴多昔芬。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了選自本發(fā)明第一個(gè)方面的多種組合物的片中片組合物，其中所述的多種具有平均溶出特性，其中 在雌激素溶出條件下1、2、3、4和5小時(shí)后每種組合物中釋放的雌激素％平均值基本上等于b1＊X1、b2X2、b3＊X3、b12＊X1＊X2、b13＊X1＊X3和b23＊X2＊X3的總和；且 在I型治療劑溶出條件下0.25、0.5、1、2和6小時(shí)后每種組合物中釋放的治療劑％平均值基本上等于a1＊X1、b2X2、a3＊X3、a12＊X1＊X2、a13＊X1＊X3和a23＊X2＊X3的總和； X1為在壓制的外部片層中外層親水性凝膠成形聚合物成分的重量％； X2為在壓制的外部片層中的外層填充劑/稀釋劑成分的重量％； X3為在壓制的外部片層中的外層填充劑/粘合劑成分的重量％； 在1小時(shí)的b1為157.4； 在2小時(shí)的b1為193.09； 在3小時(shí)的b1為184.1； 在4小時(shí)的b1為146.45； 在5小時(shí)的b1為100.25； 在1小時(shí)的b2為54.47； 在2小時(shí)的b2為80.09； 在3小時(shí)的b2為93.71； 在4小時(shí)的b2為101.05； 在5小時(shí)的b2為104.11； 在1小時(shí)的b3為46.75； 在2小時(shí)的b3為69.86； 在3小時(shí)的b3為84.19； 在4小時(shí)的b3為92.12； 在5小時(shí)的b3為95.89； 在1小時(shí)的b12為-437.12； 在2小時(shí)的b12為-557.91； 在3小時(shí)的b12為-561.48； 在4小時(shí)的b12為-489.08； 在5小時(shí)的b12為-383.44； 在1小時(shí)的b13為-414.17； 在2小時(shí)的b13為-542.65； 在3小時(shí)的b13為-569.13； 在4小時(shí)的b13為-518.63； 在5小時(shí)的b13為-441.05； 在1小時(shí)的b23為76.74； 在2小時(shí)的b23為79.7； 在3小時(shí)的b23為65.43； 在4小時(shí)的b23為43.23； 在5小時(shí)的b23為29.91； 在0.25小時(shí)的a1為217.8； 在0.5小時(shí)的a1為218.36； 在1小時(shí)的a1為188.75； 在2小時(shí)的a1為121.23； 在6小時(shí)的a1為-21.48； 在0.25小時(shí)的a2為87.91； 在0.5小時(shí)的a2為93.12； 在1小時(shí)的a2為96.98； 在2小時(shí)的a2為100.52； 在6小時(shí)的a2為100.91； 在0.25小時(shí)的a3為58.83； 在0.5小時(shí)的a3為75.08； 在1小時(shí)的a3為86.32； 在2小時(shí)的a3為92.04； 在6小時(shí)的a3為99.99； 在0.25小時(shí)的a12為-616.98； 在0.5小時(shí)的a12為-617.39； 在1小時(shí)的a12為-545.68； 在2小時(shí)的a12為-377.76； 在6小時(shí)的a12為69.72； 在0.25小時(shí)的a13為-536.63； 在0.5小時(shí)的a13為-576.95； 在1小時(shí)的a13為-540.35； 在2小時(shí)的a13為-397.91； 在6小時(shí)的a13為12.22； 在0.25小時(shí)的a23為30.77； 在0.5小時(shí)的a23為31.94； 在1小時(shí)的a23為32.68； 在2小時(shí)的a23為32.91；且 在6小時(shí)的a23為9.65。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了選自本發(fā)明第二個(gè)方面的多種組合物的片中片組合物，其中所述的多種具有平均溶出特性，其中 在雌激素溶出條件下1、2、3、4和5小時(shí)后每種組合物中釋放的雌激素％平均值基本上等于b1＊X1、b2X2、b3＊X3、b12＊X1＊X2、b13＊X1＊X3和b23＊X2＊X3的總和； 在I型治療劑溶出條件下0.25、0.5、1、2和6小時(shí)后每種組合物中釋放的治療劑％平均值基本上等于a1＊X1、b2X2、a3＊X3、a12＊X1＊X2、a13＊X1＊X3和a23＊X2＊X3的總和； X1為在壓制的外部片層中任選的外層親水性凝膠成形聚合物成分(如果存在)的重量％； X2為在壓制的外部片層中任選的外層填充劑/稀釋劑成分(如果存在)的重量％；且 X3為在壓制的外部片層中任選的外層填充劑/粘合劑成分(如果存在)的重量％； 在1小時(shí)的b1為157.4； 在2小時(shí)的b1為193.09； 在3小時(shí)的b1為184.1； 在4小時(shí)的b1為146.45； 在5小時(shí)的b1為100.25； 在1小時(shí)的b2為54.47； 在2小時(shí)的b2為80.09； 在3小時(shí)的b2為93.71； 在4小時(shí)的b2為101.05； 在5小時(shí)的b2為104.11； 在1小時(shí)的b3為46.75； 在2小時(shí)的b3為69.86； 在3小時(shí)的b3為84.19； 在4小時(shí)的b3為92.12； 在5小時(shí)的b3為95.89； 在1小時(shí)的b12為-437.12； 在2小時(shí)的b12為-557.91； 在3小時(shí)的b12為-561.48； 在4小時(shí)的b12為-489.08； 在5小時(shí)的b12為-383.44； 在1小時(shí)的b13為-414.17； 在2小時(shí)的b13為-542.65； 在3小時(shí)的b13為-569.13； 在4小時(shí)的b13為-518.63； 在5小時(shí)的b13為-441.05； 在1小時(shí)的b23為76.74； 在2小時(shí)的b23為79.7； 在3小時(shí)的b23為65.43； 在4小時(shí)的b23為43.23； 在5小時(shí)的b23為29.91； 在0.25小時(shí)的a1為217.8； 在0.5小時(shí)的a1為218.36； 在1小時(shí)的a1為188.75； 在2小時(shí)的a1為121.23； 在6小時(shí)的a1為-21.48； 在0.25小時(shí)的a2為87.91； 在0.5小時(shí)的a2為93.12； 在1小時(shí)的a2為96.98； 在2小時(shí)的a2為100.52； 在6小時(shí)的a2為100.91； 在0.25小時(shí)的a3為58.83； 在0.5小時(shí)的a3為75.08； 在1小時(shí)的a3為86.32； 在2小時(shí)的a3為92.04； 在6小時(shí)的a3為99.99； 在0.25小時(shí)的a12為-616.98； 在0.5小時(shí)的a12為-617.39； 在1小時(shí)的a12為-545.68； 在2小時(shí)的a12為-377.76； 在6小時(shí)的a12為69.72； 在0.25小時(shí)的a13為-536.63； 在0.5小時(shí)的a13為-576.95； 在1小時(shí)的a13為-540.35； 在2小時(shí)的a13為-397.91； 在6小時(shí)的a13為12.22； 在0.25小時(shí)的a23為30.77； 在0.5小時(shí)的a23為31.94； 在1小時(shí)的a23為32.68； 在2小時(shí)的a23為32.91；且 在6小時(shí)的a23為9.65。
在某些實(shí)施方案中 片芯片劑包含至少一種共軛雌激素； 壓制的外部片層包含醋酸巴多昔芬； 在雌激素溶出條件下雌激素從組合物中的溶出特性基本上如圖30-32中任意一個(gè)中所示；且 在II型治療劑溶出條件下治療劑從組合物中的溶出特性基本上如圖27-29中任意一個(gè)中所示。
在某些實(shí)施方案中 片芯片劑包含至少一種共軛雌激素； 壓制的外部片層包含醋酸甲羥孕酮； 在雌激素溶出條件下雌激素從組合物中的溶出特性基本上如圖4-6、圖33(實(shí)施例9)、圖34(實(shí)施例13)、圖35(實(shí)施例15)、圖35(實(shí)施例16)、圖35(實(shí)施例18)或圖36(實(shí)施例20)中任意一個(gè)中所示；且 在I型治療劑溶出條件下治療劑從組合物中的溶出特性基本上如圖1-3、圖37(實(shí)施例9)、圖38(實(shí)施例13)、圖39(實(shí)施例15)、圖39(實(shí)施例16)、圖39(實(shí)施例18)或圖40(實(shí)施例20)中任意一個(gè)中所示。
在某些實(shí)施方案中 片芯片劑包含至少一種共軛雌激素； 壓制的外部片層包含醋酸甲羥孕酮； 在雌激素溶出條件下雌激素從組合物中的溶出特性基本上如圖33(實(shí)施例8)、圖33(實(shí)施例10)、圖33(實(shí)施例11)、圖34(實(shí)施例12)、圖34(實(shí)施例14)、圖35(實(shí)施例17)、圖36(實(shí)施例19)或圖36(實(shí)施例21)中任意一個(gè)中所示；且 在I型治療劑溶出條件下治療劑從組合物中的溶出特性基本上如圖37(實(shí)施例8)、圖37(實(shí)施例10)、圖38(實(shí)施例11)、圖38(實(shí)施例12)、圖38(實(shí)施例14)、圖39(實(shí)施例17)、圖40(實(shí)施例19)或圖40(實(shí)施例21)任意一個(gè)中所示。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明進(jìn)一步提供了選自多種片中片組合物的片中片組合物，其中所述的多種具有約等于或小于2％的治療劑含量均勻度。在某些實(shí)施方案中，多種片中片組合物具有約等于或小于1.5％的治療劑含量均勻度。在某些實(shí)施方案中，多種片中片組合物具有約等于或小于3.5％的治療劑含量均勻度。在某些實(shí)施方案中，多種片中片組合物具有約等于或小于2.5％的治療劑含量均勻度。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明進(jìn)一步提供了選自多種片中片組合物的片中片組合物，其中所述的多種具有約等于或小于2％的重量差異。在某些實(shí)施方案中，多種片中片組合物具有約等于或小于1.5％的重量差異。在某些實(shí)施方案中，多種片中片組合物具有約等于或小于3％的重量差異。
方法 本發(fā)明還涉及生產(chǎn)本發(fā)明片中片組合物的方法。因此，本發(fā)明在第一個(gè)方面中提供了用于生產(chǎn)本發(fā)明片中片組合物的方法，包括 將第一種固體混合物壓制成片芯片劑；且 將第二種固體混合物壓制在片芯片劑上而形成壓制的外部片層； 其中 (a)第一種固體混合物包括 一種或多種雌激素； 占第一種固體混合物約30％-約85％重量的第一種固體混合物填充劑/稀釋劑成分； 占第一種固體混合物約1％-約30％重量的第一種固體混合物填充劑/粘合劑成分； 占第一種固體混合物約1％-約40％重量的第一種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分；和 任選占第一種固體混合物約0.01％-約2％重量的第一種固體混合物潤滑劑成分；且 (b)第二種固體混合物包括 一種或多種選自選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑和促孕劑的治療劑； 占第二種固體混合物約10％-約80％重量的第二種固體混合物填充劑/稀釋劑成分； 占第二種固體混合物約1％-約70％重量的第二種固體混合物填充劑/粘合劑成分； 占壓制的外部片層約1％-約60％的第二種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分； 任選占第二種固體混合物約0.01％-約4％的第二種固體混合物抗氧化劑成分；且 任選占第二種固體混合物約0.01％-約2％的第二種固體混合物潤滑劑成分。
可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的各種技術(shù)制備第一種和第二種固體混合物。在一個(gè)方面中，通過直接摻合技術(shù)制備第一種和第二種固體混合物之一或它們兩者。在另一個(gè)方面中，通過濕法制粒技術(shù)制備第一種和第二種固體混合物之一或它們兩者。在另一個(gè)方面中，通過干法制粒制備第一種和第二種固體混合物之一或它們兩者?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意制粒技術(shù)對所述混合物進(jìn)行制粒。例如，干法制粒技術(shù)包括但不限于在高壓下通過輥壓或在重型壓片機(jī)中“沖擊”壓制混合粉末。濕法制粒技術(shù)包括但不限于高剪切制粒、單罐加工、頂部噴霧制粒、底部噴霧制粒、流化噴霧制粒、擠壓/滾圓和旋轉(zhuǎn)制粒。
在某些實(shí)施方案中，所述的方法進(jìn)一步包括摻合一種或多種治療劑、第二種固體混合物填充劑/粘合劑成分、第二種固體混合物填充劑/稀釋劑成分和第二種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分而形成第二種固體混合物。
在某些實(shí)施方案中，所述的摻合進(jìn)一步包括 摻合一種或多種治療劑和第二種固體混合物填充劑/粘合劑成分而形成起始混合物；且 摻合起始混合物與第二種固體混合物填充劑/稀釋劑成分和第二種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分而形成第二種固體混合物。
在某些實(shí)施方案中，所述的方法進(jìn)一步包括在摻合后和壓制成壓制的外部片層前的制粒和然后粉碎第二種固體混合物。
在某些實(shí)施方案中，所述的方法進(jìn)一步包括摻合第二種固體混合物抗氧化劑成分和任選的至少部分任選的第二種固體混合物潤滑劑成分與一種或多種治療劑、第二種固體混合物填充劑/粘合劑成分、第二種固體混合物填充劑/稀釋劑成分和第二種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分而形成第二種固體混合物。
在某些實(shí)施方案中，所述的方法進(jìn)一步包括摻合第一種固體混合物填充劑/稀釋劑成分、第一種固體混合物填充劑/粘合劑成分、第一種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分和雌激素而形成第一種固體混合物。
在某些實(shí)施方案中，所述的方法進(jìn)一步包括在摻合后的制粒且然后粉碎第一種固體混合物。
在某些實(shí)施方案中，所述的方法進(jìn)一步包括下列步驟 (a)在制粒過程中將水加入到第一種固體混合物中；且 (b)在粉碎前干燥第一種制粒的混合物。
在某些實(shí)施方案中，所述的方法進(jìn)一步包括將第一種制粒的混合物干燥至干燥失重(LOD)約為1％-約3％。
在某些實(shí)施方案中，所述的方法進(jìn)一步包括下列步驟 (i)摻合第一種固體混合物填充劑/稀釋劑成分、第一種固體混合物填充劑/粘合劑成分、第一種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分和雌激素而形成第一種固體混合物； (ii)在有水存在下對步驟(i)的第一種固體混合物制粒； (iiii)干燥步驟(ii)的第一種固體混合物； (iv)粉碎步驟(iii)的第一種固體混合物； (v)任選摻合步驟(iv)的第一種固體混合物與任選的第一種固體混合物潤滑劑成分(如果存在)； (vi)壓制步驟(iv)或步驟(v)的第一種固體混合物(如果使用)而形成片芯片劑； (vii)摻合一種或多種治療劑和第二種固體混合物填充劑/粘合劑成分而形成起始混合物； (viii)摻合起始混合物與第二種固體混合物填充劑/稀釋劑成分和第二種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分而形成第二種固體混合物； (ix)任選對步驟(viii)的第二種固體混合物進(jìn)行制粒； (x)任選摻合步驟(viii)或步驟(ix)的第二種固體混合物(如果使用)與至少部分任選的第二種固體混合物潤滑劑成分；且 (xi)在步驟(viii)或步驟(ix)或(x)后(如果使用)，將(vi)的第二種固體混合物壓制在步驟(iv)的片芯片劑上而形成壓制的外部片層。
在某些實(shí)施方案中，第一種固體混合物填充劑/稀釋劑成分、第一種固體混合物填充劑/粘合劑成分、第一種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分或任選的第一種固體混合物潤滑劑成分選自上述對片中片組合物的片芯片劑所列的那些。在某些實(shí)施方案中，第二種固體混合物填充劑/稀釋劑成分、第二種固體混合物填充劑/粘合劑成分、第二種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分、任選的第二種固體混合物潤滑劑成分或任選的第二種固體混合物抗氧化劑成分選自上述對片中片組合物的壓制的外部片層所列的那些。
在某些實(shí)施方案中 第一種固體混合物填充劑/稀釋劑成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麥芽糊精、糊精、麥芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉狀纖維素、纖維素膠、微晶纖維素、淀粉、磷酸鈣和金屬碳酸鹽中的一種或多種； 第一種固體混合物填充劑/粘合劑成分包括微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、聚乙烯醇、淀粉、明膠、阿拉伯樹膠、阿拉伯膠和黃蓍膠中的一種或多種； 第一種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分包括羥丙基甲基纖維素、聚氧化乙烯、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、黃原膠和瓜爾膠中的一種或多種； 任選的第一種混合物潤滑劑成分(如果存在)包括硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、硬脂酰富馬酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山崳酸甘油酯、礦物油、植物油、石蠟、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亞烷基二醇中的一種或多種； 第二種固體混合物填充劑/稀釋劑成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麥芽糊精、糊精、麥芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉狀纖維素、纖維素膠、微晶纖維素、淀粉、磷酸鈣和金屬碳酸鹽中的一種或多種； 第二種固體混合物填充劑/粘合劑成分包括微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、聚乙烯醇、淀粉、明膠、阿拉伯樹膠、阿拉伯膠和黃蓍膠中的一種或多種； 第二種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分包括羥丙基甲基纖維素、聚氧化乙烯、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、黃原膠和瓜爾膠中的一種或多種； 任選的第二種固體混合物潤滑劑成分(如果存在)包括硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、硬脂酰富馬酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山崳酸甘油酯、礦物油、植物油、石蠟、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亞烷基二醇中的一種或多種； 任選的第二種固體混合物抗氧化劑成分(如果存在)包括抗壞血酸、抗壞血酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯、維生素E、醋酸維生素E、丁羥甲苯和丁羥茴醚中的一種或多種； 片芯片劑包含至少一種共軛雌激素；且 壓制的外部片層包含醋酸甲羥孕酮或醋酸巴多昔芬。
在某些實(shí)施方案中 第一種固體混合物填充劑/稀釋劑成分包括乳糖和乳糖一水合物中的一種或多種； 第一種固體混合物填充劑/粘合劑成分包括微晶纖維素； 第一種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分包括羥丙基甲基纖維素； 任選的第一種固體混合物潤滑劑成分(如果存在)包括硬脂酸鎂； 第二種固體混合物填充劑/稀釋劑成分包括乳糖和乳糖一水合物中的一種或多種； 第二種固體混合物填充劑/粘合劑成分包括微晶纖維素； 第二種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分包括羥丙基甲基纖維素； 任選的第二種固體混合物潤滑劑成分(如果存在)包括硬脂酸鎂； 任選的第二種固體混合物抗氧化劑成分(如果存在)包括抗壞血酸和醋酸維生素E中的一種或多種； 片芯片劑包含至少一種共軛雌激素；且 壓制的外部片層包含醋酸甲羥孕酮或醋酸巴多昔芬。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了用于生產(chǎn)片中片組合物的方法，包括將第一種固體混合物壓制成片芯片劑；且 將第二種固體混合物壓制在片芯片劑上而形成壓制的外部片層； 其中 a)第一種固體混合物包括 一種或多種雌激素； 占片芯片劑約30％-約85％重量的第一種固體混合物填充劑/稀釋劑成分； 占片芯片劑約1％-約30％重量的第一種固體混合物填充劑/粘合劑成分； 占片芯片劑約1％-約40％重量的第一種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分；和 任選占片芯片劑約0.01％-約2％重量的第一種固體混合物潤滑劑成分；且 b)第二種固體混合物包括 一種或多種選自選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑和促孕劑的治療劑； 占壓制的外部片層約60％-約99.9％重量的藥學(xué)上可接受的載體成分，其中外部藥學(xué)上可接受的載體成分任選包括第二種固體混合物填充劑/稀釋劑成分、第二種固體混合物填充劑/粘合劑成分和第二種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分中的一種或多種； 任選占壓制的外部片層約0.01％-約2％重量的第二種固體混合物潤滑劑成分；和 任選占壓制的外部片層約0.01％-約4％重量的第二種固體混合物抗氧化劑成分。
可以通過本領(lǐng)域公知的各種技術(shù)，包括但不限于上述技術(shù)制備第一種和第二種固體混合物。
在某些實(shí)施方案中，所述的方法進(jìn)一步包括摻合一種或多種治療劑和藥學(xué)上可接受的載體成分而形成第二種固體混合物。
在某些實(shí)施方案中，所述的方法進(jìn)一步包括制粒且然后在壓制成壓制的外部片層前粉碎第二種固體混合物。
在某些實(shí)施方案中，所述的方法進(jìn)一步包括摻合第一種固體混合物填充劑/稀釋劑成分、第一種固體混合物填充劑/粘合劑成分、第一種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分和雌激素而形成第一種固體混合物。
在某些實(shí)施方案中，所述的方法進(jìn)一步包括制粒并然后在壓制成片芯片劑前粉碎第一種固體混合物。
在某些實(shí)施方案中，所述的方法進(jìn)一步包括下列步驟 (a)在制粒過程中將水加入到第一種固體混合物中；且 (b)在粉碎前干燥第一種制粒的混合物。
在某些實(shí)施方案中，所述的方法進(jìn)一步包括下列步驟 (i)摻合第一種固體混合物填充劑/稀釋劑成分、第一種固體混合物填充劑/粘合劑成分、第一種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分和雌激素而形成第一種固體混合物； (ii)在有水存在下對步驟(i)的一種固體混合物進(jìn)行制粒； (iii)在制粒后粉碎步驟(iii)的第一種固體混合物； (iv)任選摻合步驟(iii)的第一種固體混合物與任選的第一種固體混合物潤滑劑成分(如果存在)； (v)壓制步驟(iiii)或任選的步驟(iv)(如果使用)的第一種固體混合物而形成片芯片劑； (vi)摻合一種或多種治療劑和藥學(xué)上可接受的載體成分而形成起始混合物； (vii)任選制粒且然后粉碎步驟(vi)的第二種固體混合物； (viii)任選摻合步驟(vi)或任選的步驟(vii)(如果使用)的第二種固體混合物與至少部分任選的第二種固體混合物潤滑劑成分；且 (ix)在步驟(vi)或任選的步驟(vi)和(vii)(如果使用)后，將(vi)的第二種固體混合物壓制在步驟(iv)的片芯片劑上而形成壓制的外部片層。
在某些實(shí)施方案中，第一種固體混合物填充劑/稀釋劑成分、第一種固體混合物填充劑/粘合劑成分、第一種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分或任選的第一種固體混合物潤滑劑成分選自上述對片中片組合物的片芯片劑所列的那些。在某些實(shí)施方案中，第二種固體混合物填充劑/稀釋劑成分、第二種固體混合物填充劑/粘合劑成分、第二種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分、任選的第二種固體混合物潤滑劑成分或任選的第二種固體混合物抗氧化劑成分選自上述對片中片組合物的壓制的外部片層所列的那些。
在某些實(shí)施方案中 第一種固體混合物填充劑/稀釋劑成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麥芽糊精、糊精、麥芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉狀纖維素、纖維素膠、微晶纖維素、淀粉、磷酸鈣和金屬碳酸鹽中的一種或多種； 第一種固體混合物填充劑/粘合劑成分包括微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、聚乙烯醇、淀粉、明膠、阿拉伯樹膠、阿拉伯膠和黃蓍膠中的一種或多種； 第一種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分包括羥丙基甲基纖維素、聚氧化乙烯、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、黃原膠和瓜爾膠中的一種或多種； 任選的第一種固體混合物潤滑劑成分(如果存在)包括硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、硬脂酰富馬酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山崳酸甘油酯、礦物油、植物油、石蠟、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亞烷基二醇中的一種或多種； 藥學(xué)上可接受的載體成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麥芽糊精、糊精、麥芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉狀纖維素、纖維素膠、微晶纖維素、淀粉、磷酸鈣、金屬碳酸鹽、聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、聚乙烯醇、明膠、阿拉伯樹膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、羥丙基甲基纖維素、聚氧化乙烯、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、黃原膠和瓜爾膠中的一種或多種； 任選的第二種固體混合物潤滑劑成分(如果存在)包括硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、硬脂酰富馬酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山崳酸甘油酯、礦物油、植物油、石蠟、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亞烷基二醇中的一種或多種； 任選的第二種固體混合物抗氧化劑成分(如果存在)包括抗壞血酸、抗壞血酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯、維生素E、醋酸維生素E、丁羥甲苯和丁羥茴醚中的一種或多種； 片芯片劑包含至少一種共軛雌激素；且 壓制的外部片層包含醋酸甲羥孕酮或醋酸巴多昔芬。
在某些實(shí)施方案中 第一種固體混合物填充劑/稀釋劑成分包括乳糖和乳糖一水合物中的一種或多種； 第一種固體混合物填充劑/粘合劑成分包括微晶纖維素； 第一種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分包括羥丙基甲基纖維素； 任選的第一種固體混合物潤滑劑成分(如果存在)包括硬脂酸鎂； 藥學(xué)上可接受的載體成分包括乳糖、乳糖一水合物、微晶纖維素和羥丙基甲基纖維素中的一種或多種； 任選的第二種混合物潤滑劑成分(如果存在)包括硬脂酸鎂； 任選的第二種混合物抗氧化劑成分(如果存在)包括抗壞血酸和醋酸維生素E中的一種或多種； 片芯片劑包含至少一種共軛雌激素；且 壓制的外部片層包含醋酸甲羥孕酮或醋酸巴多昔芬。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了用于生產(chǎn)片中片組合物的方法，包括將第一種固體混合物壓制成片芯片劑；且 將第二種固體混合物壓制在片芯片劑上而形成壓制的外部片層； 其中 a)第一種固體混合物包括 一種或多種雌激素； 占片芯片劑約30％-約85％重量的第一種固體混合物填充劑/稀釋劑成分； 占片芯片劑約1％-約30％重量的第一種固體混合物填充劑/粘合劑成分； 占片芯片劑約1％-約40％重量的第一種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分；和 任選占片芯片劑約0.01％-約2％重量的第一種固體混合物潤滑劑成分；且 b)第二種固體混合物包括 一種或多種選自選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑和促孕劑的治療劑； 占壓制的外部片層約25％-約65％重量的第二種固體混合物填充劑/稀釋劑成分； 占壓制的外部片層約20％-約50％重量的第二種固體混合物填充劑/粘合劑成分； 占壓制的外部片層約2％-約15％重量的第二種固體混合物崩解劑成分； 任選占壓制的外部片層約0.01％-約4％的第二種固體混合物濕潤劑成分； 任選占壓制的外部片層約0.01％-約2％重量的第二種固體混合物潤滑劑成分；和 任選占壓制的外部片層約0.01％-約4％重量的第二種固體混合物抗氧化劑成分。
可以通過本領(lǐng)域公知的各種技術(shù)，包括但不限于上述技術(shù)制備第一種和第二種固體混合物。
在某些實(shí)施方案中，所述的方法進(jìn)一步包括摻合第一種固體混合物填充劑/稀釋劑成分、第一種固體混合物填充劑/粘合劑成分、第一種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分和雌激素而形成第一種固體混合物。
在某些實(shí)施方案中，所述的方法進(jìn)一步包括在摻合后制粒且然后粉碎第一種固體混合物。
在某些實(shí)施方案中，所述的方法進(jìn)一步包括下列步驟 (a)在制粒過程中將水加入到第一種固體混合物中；且 (b)在粉碎前干燥第一種制粒的混合物。
在某些實(shí)施方案中，所述的方法進(jìn)一步包括將第一種制粒的混合物干燥至干燥失重(LOD)約為1％-約3％。
在某些實(shí)施方案中，所述的方法進(jìn)一步包括摻合一種或多種治療劑、任選的第二種固體混合物濕潤劑成分(如果存在)和任選的第二種混合物抗氧化劑成分(如果存在)與至少各自部分第二種固體混合物填充劑/稀釋劑成分、第二種固體混合物填充劑/粘合劑成分和第二種固體混合物崩解劑成分而形成起始混合物。
在某些實(shí)施方案中，所述的方法進(jìn)一步包括在摻合以形成制?；旌衔镏蟮闹屏２⑷缓蠓鬯槠鹗蓟旌衔?。
在某些實(shí)施方案中，所述的方法進(jìn)一步包括將制粒的混合物與任何剩余部分的第二種固體混合物填充劑/稀釋劑成分、第二種固體混合物填充劑/粘合劑成分和第二種固體混合物崩解劑成分摻合而形成第二種固體混合物。
在某些實(shí)施方案中，所述的方法進(jìn)一步包括在將第二種固體混合物壓制在片芯片劑上前摻合第二種固體混合物與任選的第二種混合物潤滑劑成分(如果存在)。
在某些實(shí)施方案中，所述的方法進(jìn)一步包括下列步驟 (i)摻合第一種固體混合物填充劑/稀釋劑成分、第一種固體混合物填充劑/粘合劑成分、第一種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分和雌激素而形成第一種固體混合物； (ii)在有水存在下對步驟(i)的第一種固體混合物進(jìn)行制粒； (iiii)干燥步驟(ii)的第一種固體混合物； (iv)粉碎步驟(iii)的第一種固體混合物； (v)任選摻合步驟(iv)的第一種固體混合物與任選的第一種固體混合物潤滑劑成分(如果存在)； (vi)壓制步驟(iv)或步驟(v)的第一種固體混合物(如果使用)而形成片芯片劑； (vii)摻合一種或多種治療劑、任選的第二種固體混合物濕潤劑成分(如果存在)和任選的第二種固體混合物抗氧化劑成分(如果存在)與至少各自部分第二種固體混合物填充劑/稀釋劑成分、第二種固體混合物填充劑/粘合劑成分和第二種固體混合物崩解劑成分而形成起始混合物； (viii)任選制粒和粉碎步驟(vii)的第二種固體混合物而形成制粒的混合物； (ix)摻合(vii)的起始混合物或(viii)的制粒的混合物與任何剩余部分的第二種固體混合物填充劑/稀釋劑成分、第二種固體混合物填充劑/粘合劑成分和第二種固體混合物崩解劑成分而形成第二種固體混合物； (x)任選摻合步驟(ix)的第二種固體混合物與至少部分任選的第二種固體混合物潤滑劑成分；且 (xi)將步驟(ix)或步驟(x)的第二種固體混合物壓制在步驟(vi)的片芯片劑上而形成壓制的外部片層。
在某些實(shí)施方案中，第一種固體混合物填充劑/稀釋劑成分、第一種固體混合物填充劑/粘合劑成分、第一種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分或任選的第一種固體混合物潤滑劑成分選自上述對片中片組合物的片芯片劑所列的那些。在某些實(shí)施方案中，第二種固體混合物填充劑/稀釋劑成分、第二種固體混合物填充劑/粘合劑成分、第二種固體混合物崩解劑成分、第二種固體混合物濕潤劑成分、任選的第二種固體混合物潤滑劑成分或任選的第二種固體混合物抗氧化劑成分選自上述對片中片組合物的壓制的外部片層所列的那些。
在某些實(shí)施方案中 第一種固體混合物填充劑/稀釋劑成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麥芽糊精、糊精、麥芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉狀纖維素、纖維素膠、微晶纖維素、淀粉、磷酸鈣和金屬碳酸鹽中的一種或多種； 第一種固體混合物填充劑/粘合劑成分包括微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、聚乙烯醇、淀粉、明膠、阿拉伯樹膠、阿拉伯膠和黃蓍膠中的一種或多種； 第一種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分包括羥丙基甲基纖維素、聚氧化乙烯、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、黃原膠和瓜爾膠中的一種或多種； 第一種固體混合物潤滑劑成分(如果存在)包括硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、硬脂酰富馬酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山崳酸甘油酯、礦物油、植物油、石蠟、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亞烷基二醇中的一種或多種； 第二種固體混合物填充劑/稀釋劑成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麥芽糊精、糊精、麥芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉狀纖維素、纖維素膠、微晶纖維素、淀粉、磷酸鈣和金屬碳酸鹽中的一種或多種； 第二種固體混合物填充劑/粘合劑成分包括中微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、聚乙烯醇、淀粉、明膠、阿拉伯樹膠、阿拉伯膠和黃蓍膠的一種或多種； 第二種固體混合物崩解劑成分包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聚維酮、藻酸、藻酸鈉、藻酸鉀、藻酸鈣、淀粉、預(yù)膠化淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、纖維素絮凝物和羧甲基纖維素中的一種或多種； 任選的第二種固體混合物濕潤劑成分(如果存在)包括聚乙二醇-聚丙二醇共聚物、十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、多庫酯鈉、季銨胺化合物、脂肪酸的糖酯類、聚乙氧基化脂肪酸酯類和聚乙醇酸化甘油酯類中的一種或多種； 任選的第二種固體混合物潤滑劑成分(如果存在)包括硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、硬脂酰富馬酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山崳酸甘油酯、礦物油、植物油、石蠟、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亞烷基二醇中的一種或多種； 任選的第二種固體混合物抗氧化劑成分(如果存在)包括抗壞血酸、抗壞血酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯、維生素E、醋酸維生素E、丁羥甲苯和丁羥茴醚中的一種或多種； 片芯片劑包含至少一種共軛雌激素；且 壓制的外部片層包含醋酸甲羥孕酮或醋酸巴多昔芬。
在某些實(shí)施方案中 第一種固體混合物填充劑/稀釋劑成分包括乳糖和乳糖一水合物中的一種或多種； 第一種固體混合物填充劑/粘合劑成分包括微晶纖維素； 第一種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分包括羥丙基甲基纖維素； 任選的第一種混合物潤滑劑成分(如果存在)包括硬脂酸鎂； 第二種固體混合物填充劑/稀釋劑成分包括乳糖和乳糖一水合物中的一種或多種； 第二種固體混合物填充劑/粘合劑成分包括微晶纖維素； 第二種固體混合物崩解劑成分包括預(yù)膠化淀粉和羥基乙酸淀粉鈉中的一種或多種； 任選的第二種固體混合物濕潤劑成分(如果存在)包括聚乙二醇-聚丙二醇共聚物； 任選的第二種固體混合物潤滑劑成分(如果存在)包括硬脂酸鎂； 任選的第二種固體混合物成分(如果存在)包括抗壞血酸和醋酸維生素E中的一種或多種； 片芯片劑包含至少一種共軛雌激素；且 壓制的外部片層包含醋酸甲羥孕酮或醋酸巴多昔芬。
在某些實(shí)施方案中，所述的方法生產(chǎn)了具有約等于或小于3.5％的治療劑含量均勻度的多種片中片組合物。在某些實(shí)施方案中，所述的方法生產(chǎn)了具有約等于或小于2.5％的治療劑含量均勻度的多種片中片組合物。在某些實(shí)施方案中，所述的方法生產(chǎn)了具有約等于或小于2％或1.5％的治療劑含量均勻度的多種片中片組合物。
在某些實(shí)施方案中，所述的方法生產(chǎn)了具有約等于或小于2％的重量差異的多種片中片組合物。在某些實(shí)施方案中，所述的方法生產(chǎn)了具有約等于或小于1.5％的重量差異的多種片中片組合物。
本文所述的方法或其組合或亞組合可以用于制備本文所述的任意片中片組合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了通過本發(fā)明方法生產(chǎn)的產(chǎn)品。本文所述方法的任意實(shí)施方案或其亞實(shí)施方案或亞組合可以用于生產(chǎn)本發(fā)明的產(chǎn)品。
在某些實(shí)施方案中，所述產(chǎn)品壓制的外部片層具有約2kp-約7kp的硬度。
一般而言，本文所述的組合物和混合物中的雌激素和治療劑以藥學(xué)有效量存在。術(shù)語“藥學(xué)有效量”意指研究人員，獸醫(yī)，醫(yī)生或其他臨床醫(yī)師尋找的在組織、系統(tǒng)、動物、個(gè)體、患者或人體中引起生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的藥物活性劑的量。所需的生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)可以包括預(yù)防患者障礙(例如預(yù)防易感障礙、但尚未發(fā)生或展示出該病的病理學(xué)或癥狀學(xué)情況的患者的障礙)。所需的生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)還可以包括抑制發(fā)生或展示出障礙的病理學(xué)或癥狀學(xué)情況的患者的障礙(即阻止或延緩病理學(xué)和/或癥狀學(xué)情況進(jìn)一步發(fā)展)。所需的生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)還可以包括改善發(fā)生或展示出疾病的病理學(xué)或癥狀學(xué)情況的患者的障礙(即逆轉(zhuǎn)病理學(xué)和/或癥狀學(xué)情況)。
在預(yù)防或治療具體障礙中提供的藥學(xué)有效量可以根據(jù)所治療的具體病癥、患者的大小、年齡和反應(yīng)模式、障礙的嚴(yán)重性、主治醫(yī)師的判斷等的不同而改變。一般而言，每日口服施用的有效量約為0.01-1,000mg/kg或約0.5-500mg/kg。
一般而言，可以通過任意合適的途徑施用組合物，例如通過口服。組合物和混合物中的賦形劑也可以與其它活性化合物或惰性填充劑和/或稀釋劑合并。適用于與本發(fā)明組合物應(yīng)用關(guān)聯(lián)的額外的大量不同的賦形劑、劑型、分散劑等為本領(lǐng)域公知的并且描述在例如Remington′s PharmaceuticalSciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985中，將該文獻(xiàn)完整地引入本文作為參考。
用于本發(fā)明組合物的薄膜包衣為本領(lǐng)域公知的并且一般由聚合物(通常為聚合物的纖維素型)、著色劑和增塑劑組成。還可以將本文的組合物和制劑合并并且加工成固體，然后放入膠囊劑型諸如膠囊中。在某些情況中，可以將增塑劑配制成用于防碎裂的外片層。
本文在實(shí)施方案中描述了本發(fā)明的某些特征。需要強(qiáng)調(diào)的是，為清楚起見，除非另作陳述，否則本文在上下文的各實(shí)施方案中所述的本發(fā)明的某些特征也可以以單一實(shí)施方案組合的形式提供。相反，為簡短起見，除非另作陳述，否則本文在上下文的單一實(shí)施方案中所述的本發(fā)明的各種特征也可以單獨(dú)或以任意合適的亞組合的方式提供。例如，本文的某些實(shí)施方案描述了每種賦形劑、雌激素或治療劑在指定組合物或混合物部分中的各中重量百分比，而本文其它實(shí)施方案描述了賦形劑、雌激素或治療劑的化學(xué)組成；除非另作陳述，否則這些實(shí)施方案還可以以任意適當(dāng)?shù)慕M合或亞組合的方式提供，并且可以分別以單一實(shí)施方案提供。
為了更有效地理解本文披露的本發(fā)明，提供了下文中的實(shí)施例。應(yīng)理解這些實(shí)施例僅為了例證目的，而不以任何方式限定本發(fā)明。
實(shí)施例 實(shí)施例1 包含27.5％HPMC K100M的共軛雌激素類顆粒的制備和將該顆粒壓制成片劑形式 本文所述的片劑形式的一個(gè)特征為包含例如共軛雌激素類的片芯片劑。實(shí)施例1-3為證實(shí)共軛雌激素(“CE”)顆粒生產(chǎn)的實(shí)例。在本實(shí)施例1中，為了生產(chǎn)CE顆粒，基于其控釋特性選擇使用HPMC K100M PremiumControlled Release(CR)級(Dow Chemical Co.，Midland，MI)。HPMCPremium CR級為特別生產(chǎn)的超微粒度材料，它可以確?？焖偎虾湍z形成。
使用含乳糖的CE干燥物(“CEDL”)(Wyeth，Madison，NJ)。使用表1中剩余組分的差額(摻入)的水，用高剪切制粒機(jī)，按照下文對1.5kg批量大小的方法，通過如下方法對42.9mg CE/g混合物的CEDL制粒。
1.將CEDL與噴霧干燥的乳糖一水合物(Wyeth，Madison，NJ)、

PH 101(FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)和HPMC K100M PremiumCR(Dow Chemical Co.，Midland，MI)在10升Collette高剪切混合器中混合5分鐘，刮板速度約430rpm。
2.通過開始將水添加到帶有分別以約430和1800rpm運(yùn)轉(zhuǎn)的刮板和切碎機(jī)的Collette混合器中對步驟1的摻合物制粒。在約4分鐘內(nèi)添加所有水。
3.制粒持續(xù)約7分鐘。
4.在設(shè)定點(diǎn)為60℃的入口溫度下的流化床干燥器中干燥濕顆粒而得到2％的靶顆粒干燥失重(“LOD”)?！?.5％變異的含水量為可接受的。
5.使干燥的顆粒通過安裝了#2A平板的設(shè)定在高速(4500-4600rpm)下和如上所述的沖擊刀具的Model“M”Fitzmill。
6.在約22rpm的V-型攪拌機(jī)中將步驟5的顆?；旌霞s10分鐘。
7.取出約100g步驟6的摻合物用于步驟8。
8.通過#20篩將約等部分的硬脂酸鎂(“MS”)加入到V-型攪拌機(jī)的每側(cè)。MS添加后，將約等部分的步驟7的摻合物加入到V-型攪拌機(jī)的每側(cè)并且摻合約3分鐘?；趽胶系念w粒量以每片為基礎(chǔ)調(diào)整添加的MS的量。
9.將步驟8潤滑的顆粒放入在袋之間帶有干燥劑袋的雙層聚乙烯袋中。
10.然后使用1/4英寸圓形凸面模具與Korsch XL100壓片機(jī)將潤滑的CE顆粒壓制成120mg片劑。這些片劑具有7.5-9.5kp的硬度和0.14-0.16英寸厚度。
表1 注意(A)表示在加工過程中除去。
實(shí)施例2 包含20％HPMC K100M的共軛雌激素類顆粒的制備和將該顆粒壓制成片劑形式 使用表2中的組分量，制備制粒的CE混合物并且用于通過按照實(shí)施例1的方法形成片劑。
表2 注意(A)表示在加工過程中除去。
實(shí)施例3 包含10％HPMC K100M的共軛雌激素類顆粒的制備和將該顆粒壓制成片劑形式 使用表3中的組分量，制備制粒的CE混合物并且用于通過按照實(shí)施例1的方法形成片劑。
表3 注意(A)表示在加工過程中除去。
實(shí)施例4-21 本文所述的片劑的另一個(gè)特征在于包含諸如孕酮這類所選擇的藥物的外層。實(shí)施例4-21詳細(xì)描述了醋酸甲羥孕酮(“MPA”)與用作外層的不同量噴霧干燥的乳糖一水合物(Foremost Farms USA，Baraboo，WI)、

PH 200(FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)和HPMC K100M Premium CR(DowChemical Co.，Midland，MI)的摻合物的制備。噴霧干燥的乳糖一水合物、

PH 200和HPMC K100M Premium CR為這些摻合物中的賦形劑。某些摻合物不含這些賦形劑中的一種或多種。
實(shí)施例4 包含20％ HPMC K4M的醋酸甲羥孕酮摻合物的制備 使用表4中的組分量，通過下列方法形成MPA摻合物。
1.將MPA(Berlichem，Inc.，F(xiàn)airfield，NJ)與

PH 200(FMCBiopolymer，Philadelphia，PA)通過#20目篩過篩。
2.在V-型攪拌機(jī)中將步驟1的混合物摻合約110個(gè)循環(huán)。
3.將乳糖和HPMC通過相同的篩過篩并且加入到攪拌機(jī)中。
4.將步驟3的混合物摻合約330個(gè)循環(huán)。
5.將硬脂酸鎂(“MS”)與約100g步驟4的摻合物通過相同篩過篩并且加入到攪拌機(jī)中。然后將該混合物摻合約66個(gè)循環(huán)且然后放出。
表4 實(shí)施例5 片中片組合物的制備 為了制備片中片組合物，使用11mm圓形凸面模具，應(yīng)用Kilian RUD壓片機(jī)將實(shí)施例4的MPA摻合物壓制在實(shí)施例1的CE內(nèi)片上。靶MPA外層重量為240mg，產(chǎn)生360mg的靶片中片重量。調(diào)整兩側(cè)(上部和下部)的填充重量以使CE內(nèi)片自身位于最終片劑中心。由于片中片的硬度測量值因測試過程中的帽形成而不一致，這是片中片組合物常見的問題，所以壓制力僅基于具有MPA外層的片劑硬度。單獨(dú)的MPA外層片劑的靶向硬度具有2.0-6.0kp的范圍。在這一壓制力下，片中片組合物具有0％的脆碎度。
實(shí)施例6 片中片組合物的制備 使用實(shí)施例4的MPA摻合物和實(shí)施例2的CE內(nèi)片，按照實(shí)施例5的方法制備片中片組合物。
實(shí)施例7 片中片組合物的制備 使用實(shí)施例4的MPA摻合物和實(shí)施例3的CE內(nèi)片，按照實(shí)施例5的方法制備片中片組合物。
實(shí)施例8 醋酸甲羥孕酮摻合物的制備和隨后的片中片組合物的形成 使用表5中的組分量，通過下列方法形成MPA摻合物。
1.將

PH 200(FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)和MPA(Berlichem，Inc.，F(xiàn)airfield，NJ)通過#30目篩過篩并且在4 Qt V-型攪拌機(jī)中彼此摻合約110個(gè)循環(huán)。
2.將乳糖加入到攪拌機(jī)中并且摻合約330個(gè)循環(huán)。
3.將MS與約100g摻合的材料通過#30目篩過篩。
4.將步驟3的混合物加入到攪拌機(jī)中并且摻合約66個(gè)循環(huán)。
然后使用實(shí)施例5的方法將該步驟4的MPA混合物壓制在實(shí)施例3的CE內(nèi)片上而形成片中片組合物。
表5 實(shí)施例9 醋酸甲羥孕酮摻合物的制備和隨后的片中片組合物的形成使用表6中的組分量，通過下列方法形成MPA摻合物。
1.將

PH 200(FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)和MPA(Berlichem，Inc.，F(xiàn)airfield，NJ)通過#30目篩過篩。
2.將步驟1的混合物、噴霧干燥的乳糖一水合物(Foremost Farms USA，Baraboo，WI)和HPMC加入到2 Qt V-型攪拌機(jī)中并且摻合約440個(gè)循環(huán)。
3.將MS與約100g摻合的材料通過#30目篩過篩。
4.將步驟3的混合物加入到攪拌機(jī)中并且摻合約66個(gè)循環(huán)。
然后使用實(shí)施例5的方法將該步驟4的MPA混合物壓制在實(shí)施例3的CE內(nèi)片上而形成片中片組合物。
表6 實(shí)施例10 醋酸甲羥孕酮摻合物的制備和隨后的片中片組合物的形成使用表7中的組分量，通過下列方法形成MPA摻合物。
1.將

PH 200(FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)和MPA(Berlichem，Inc.，F(xiàn)airfield，NJ)通過#30目篩過篩并且在4 Qt V型攪拌機(jī)中彼此摻合約440個(gè)循環(huán)。
2.將MS與約100g摻合的材料通過#30目篩過篩。
3.將步驟2的混合物加入到攪拌機(jī)中并且摻合約66個(gè)循環(huán)。
然后使用實(shí)施例5的方法將該步驟4的MPA混合物壓制在實(shí)施例3的CE內(nèi)片上而形成片中片組合物。
表7 實(shí)施例11 醋酸甲羥孕酮摻合物的制備和隨后的片中片組合物的形成使用表8中的組分量，通過下列方法形成MPA摻合物。
1.將

PH 200(FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)和MPA(Berlichem，Inc.，F(xiàn)airfield，NJ)和乳糖通過#30目篩過篩。
2.將步驟1的混合物加入到4 Qt V-型攪拌機(jī)中并且摻合約440個(gè)循環(huán)。
3.將MS與約100g摻合的材料通過#30目篩過篩。
4.將步驟3的混合物加入到攪拌機(jī)中并且摻合約66個(gè)循環(huán)。
然后使用實(shí)施例5的方法將該步驟4的MPA混合物壓制在實(shí)施例3的CE內(nèi)片上而形成片中片組合物。
表8 實(shí)施例12 醋酸甲羥孕酮摻合物的制備和隨后的片中片組合物的形成使用表9中的組分量，通過下列方法形成MPA摻合物。
1.將

PH 200(FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)和MPA(Berlichem，Inc.，F(xiàn)airfield，NJ)通過#30目篩過篩。
2.將步驟1的混合物加入到4Qt V-型攪拌機(jī)中并且摻合約110個(gè)循環(huán)。
3.加入噴霧干燥的乳糖一水合物(Foremost Farms USA，Baraboo，WI)并且將該混合物摻合約330個(gè)循環(huán)。
4.將MS與約100g摻合的材料通過#30目篩過篩。
5.將步驟4的混合物加入到攪拌機(jī)中并且摻合約66個(gè)循環(huán)。
然后使用實(shí)施例5的方法將該步驟5的MPA混合物壓制在實(shí)施例3的CE內(nèi)片上而形成片中片組合物。
表9 實(shí)施例13 醋酸甲羥孕酮摻合物的制備和隨后的片中片組合物的形成使用表10中的組分量，通過下列方法形成MPA摻合物。
1.將

PH 200(FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)和MPA(Berlichem，Inc.，F(xiàn)airfield，NJ)通過#30目篩過篩。
2.將步驟1的混合物、噴霧干燥的乳糖一水合物(Foremost Farms USA，Baraboo，WI)和HPMC加入到2 Qt V-型攪拌機(jī)中并且摻合約440個(gè)循環(huán)。
3.將MS與約100g摻合的材料通過#30目篩過篩。
4.將步驟3的混合物加入到攪拌機(jī)中并且摻合約66個(gè)循環(huán)。
然后使用實(shí)施例5的方法將該步驟4的MPA混合物壓制在實(shí)施例3的CE內(nèi)片上而形成片中片組合物。
表10 實(shí)施例14 醋酸甲羥孕酮摻合物的制備和隨后的片中片組合物的形成使用表11中的組分量，通過下列方法形成MPA摻合物。
1.將

PH 200(FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)和MPA(Berlichem，Inc.，F(xiàn)airfield，NJ)通過#30目篩過篩。
2.將步驟1的混合物加入到2Qt V-型攪拌機(jī)中并且摻合約110個(gè)循環(huán)。
3.將HPMC加入到攪拌機(jī)中并且摻合約330個(gè)循環(huán)。
4.將MS與約100g摻合的材料通過#30目篩過篩。
5.將步驟4的混合物加入到攪拌機(jī)中并且摻合約66個(gè)循環(huán)。
然后使用實(shí)施例5的方法將該步驟5的MPA混合物壓制在實(shí)施例3的CE內(nèi)片上而形成片中片組合物。
表11 實(shí)施例15 醋酸甲羥孕酮摻合物的制備和隨后的片中片組合物的形成使用表12中的組分量，通過下列方法形成MPA摻合物。
1.將

PH 200(FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)和MPA(Berlichem，Inc.，F(xiàn)airfield，NJ)通過#30目篩過篩。
2.將步驟1的混合物、乳糖和HPMC加入到2 Qt V-型攪拌機(jī)中并且摻合約440個(gè)循環(huán)。
3.將MS與約100g摻合的材料通過#30目篩過篩。
4.將步驟3的混合物加入到攪拌機(jī)中并且摻合約66個(gè)循環(huán)。
然后使用實(shí)施例5的方法將該步驟4的MPA混合物壓制在實(shí)施例3的CE內(nèi)片上而形成片中片組合物。
表12 實(shí)施例16 醋酸甲羥孕酮摻合物的制備和隨后的片中片組合物的形成使用表13中的組分量，通過下列方法形成MPA摻合物。
1.將

PH 200(FMC Biopolymer，Phila delphia，PA)和MPA(Berlichem，Inc.，F(xiàn)airfield，NJ)通過#30目篩過篩。
2.將步驟1的混合物加入到2Qt V-型攪拌機(jī)中并且摻合約110個(gè)循環(huán)。
3.將HPMC和乳糖加入到攪拌機(jī)中并且摻合約330個(gè)循環(huán)。
4.將MS與約100g摻合的材料通過#30目篩過篩。
5.將步驟4的混合物加入到攪拌機(jī)中并且摻合約66個(gè)循環(huán)。
然后使用實(shí)施例5的方法將該步驟5的MPA混合物壓制在實(shí)施例3的CE內(nèi)片上而形成片中片組合物。
表13 實(shí)施例17 醋酸甲羥孕酮摻合物的制備和隨后的片中片組合物的形成使用表14中的組分量，通過下列方法形成MPA摻合物。
1.將

PH 200(FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)和MPA(Berlichem，Inc.，F(xiàn)airfield，NJ)通過#30目篩過篩并且在4 Qt V-型攪拌機(jī)中彼此摻合約440個(gè)循環(huán)。
2.將MS與約100g摻合的材料通過#30目篩過篩。
3.將步驟2的混合物加入到攪拌機(jī)中并且摻合約66個(gè)循環(huán)。
然后使用實(shí)施例5的方法將該步驟3的MPA混合物壓制在實(shí)施例3的CE內(nèi)片上而形成片中片組合物。
表14 實(shí)施例18 醋酸甲羥孕酮摻合物的制備和隨后的片中片組合物的形成使用表15中的組分量，通過下列方法形成MPA摻合物。
1.將

PH 200(FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)和MPA(Berlichem，Inc.，F(xiàn)airfield，NJ)通過#30目篩過篩。
2.將步驟1的混合物加入到2 Qt V-型攪拌機(jī)中并且摻合約110個(gè)循環(huán)。
3.將HPMC和噴霧干燥的乳糖一水合物(Foremost Farms USA，Baraboo，WI)加入到攪拌機(jī)中并且摻合約330個(gè)循環(huán)。
4.將MS與約100g摻合的材料通過#30目篩過篩。
5.將步驟4的混合物加入到攪拌機(jī)中并且摻合約66個(gè)循環(huán)。
然后使用實(shí)施例5的方法將該步驟5的MPA混合物壓制在實(shí)施例3的CE內(nèi)片上而形成片中片組合物。
表15 實(shí)施例19 醋酸甲羥孕酮摻合物的制備和隨后的片中片組合物的形成使用表16中的組分量，通過下列方法形成MPA摻合物。
1.將

PH 200(FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)和MPA(Berlichem，Inc.，F(xiàn)airfield，NJ)通過#30目篩過篩。
2.將步驟1的混合物加入到2Qt V-型攪拌機(jī)中并且摻合約110個(gè)循環(huán)。
3.將HPMC加入到攪拌機(jī)中并且摻合約330個(gè)循環(huán)。
4.將MS與約100g摻合的材料通過#30目篩過篩。
5.將步驟4的混合物加入到攪拌機(jī)中并且摻合約66個(gè)循環(huán)。
然后使用實(shí)施例5的方法將該步驟5的MPA混合物壓制在實(shí)施例3的CE內(nèi)片上而形成片中片組合物。
表16 實(shí)施例20 醋酸甲羥孕酮摻合物的制備和隨后的片中片組合物的形成使用表17中的組分量，通過下列方法形成MPA摻合物。
1.將

PH 200(FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)和MPA(Berlichem，Inc.，F(xiàn)airfield，NJ)通過#30目篩過篩。
2.將步驟1的混合物加入到2 Qt V-型攪拌機(jī)中并且摻合約110個(gè)循環(huán)。
3.將HPMC和噴霧干燥的乳糖一水合物(Foremost Farms USA，Baraboo，WI)加入到攪拌機(jī)中并且摻合約330個(gè)循環(huán)。
4.將MS與約100g摻合的材料通過#30目篩過篩。
5.將步驟4的混合物加入到攪拌機(jī)中并且摻合約66個(gè)循環(huán)。
然后使用實(shí)施例5的方法將該步驟5的MPA混合物壓制在實(shí)施例3的CE內(nèi)片上而形成片中片組合物。
表17 實(shí)施例21 醋酸甲羥孕酮摻合物的制備和隨后的片中片組合物的形成使用表18中的組分量，通過下列方法形成MPA摻合物。
1.將

PH 200(FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)和MPA(Berlichem，Inc.，F(xiàn)airfield，NJ)通過#30目篩過篩并且在4 Qt V-型攪拌機(jī)中彼此摻合約440個(gè)循環(huán)。
2.將步驟1的混合物和噴霧干燥的乳糖一水合物(Foremost Farms USA，Baraboo，WI)加入到4 Qt V-型攪拌機(jī)中并且摻合約440個(gè)循環(huán)。
3.將MS與約100g摻合的材料通過#30目篩過篩。
4.將步驟3的混合物加入到攪拌機(jī)中并且摻合約66個(gè)循環(huán)。
然后使用實(shí)施例5的方法將該步驟4的MPA混合物壓制在實(shí)施例3的CE內(nèi)片上而形成片中片組合物。
表18 實(shí)施例22 CE/MPA片中片組合物的表征 重量差異 評價(jià)100片的重量差異。使用Mocon Automatic Balance Analysis測試儀(USP Method<905>，General Chapters，Uniformity of Dosage Forms)測定每片各自的重量。通過測試儀計(jì)算100片的平均值、標(biāo)準(zhǔn)偏差和相對標(biāo)準(zhǔn)偏差。重量差異由相對標(biāo)準(zhǔn)偏差表示。結(jié)果如表19中所示。
MPA和CE的含量均勻度 按照USP方法<905>對10片樣品測定MPA和CE的含量均勻度。結(jié)果如表19中所示。
MPA從片中片中溶出 使用USP裝置2，以50rpm在900mL含有0.54％十二烷基硫酸鈉(SLS)的水中測定MPA在12小時(shí)期限從片中片組合物中的溶出。在指定時(shí)間間隔取出溶出介質(zhì)的過濾樣品。通過反相高效液相色譜法(HPLC)測定活性成分的釋放。結(jié)果如表20和22中所示。
共軛雌激素類從片中片中溶出 使用USP裝置2，以50rpm在900mL 0.02M pH 4.5的乙酸鈉緩沖液水中測定實(shí)施例5、6和7的CE在8小時(shí)期限從片中片組合物中的溶出。在指定時(shí)間間隔取出溶出介質(zhì)的過濾樣品。通過HPLC反相色譜法測定活性成分的釋放。結(jié)果如表21和23中所示。
片中片嗅覺篩選 使用約3％的白色歐巴代(Colorcon，West Point，PA)給CE/MPA片中片包衣。分別將40片包衣/蠟打光的和未包衣的片劑包裝入40ml高密度聚乙烯(“HDPE”)瓶。無需將這些加蓋的瓶密封，分別在40℃/75％RH和25℃/60％RH條件下放入穩(wěn)定室。每周打開瓶。監(jiān)測不同的兩批的共軛雌激素類特征氣味。
結(jié)果 研究CE內(nèi)片中的HPMC K100M水平對涉及CE和MPA的溶出速率的作用。所有三種測試的制劑均具有相同的MPA外層組成。然而，HPMCK100M CR在CE內(nèi)片部分中的水平不同。測試壓制的片中片產(chǎn)品并且評價(jià)重量差異、含量均勻度和CE和MPA活性成分的溶出。表19中的數(shù)據(jù)表明了產(chǎn)生極佳重量差異和良好CE和MPA活性成分含量均勻度的制劑以及方法和生產(chǎn)的片中片組合物。從表20和21中所示的結(jié)果中可以推斷CE內(nèi)片部分中的聚合物含量越高，則CE的溶出速率越緩慢。另一方面，MPA的溶出速率不受HPMC K100M CR在CE內(nèi)片部分中的濃度影響。因此，賦形劑對CE溶出速率的作用一般為不可預(yù)測的。
D-最佳混合物實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)用于優(yōu)化MPA外部片劑部分制劑并且評價(jià)每一組分對MPA和CE溶出速率的影響。使用DESIGN

6.09軟件分析來自這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。表23和圖33-36展示了從實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)批量中產(chǎn)生的14種制劑的CE溶出結(jié)果。表22和圖37-40展示了從實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)批量中產(chǎn)生的14種制劑的MPA溶出結(jié)果。用DESIGN

6.09軟件處理所有模型制劑1、2、3、4和5小時(shí)時(shí)的CE釋放百分比和15、30、60、120和360分鐘時(shí)的MPA釋放百分比。用于這些實(shí)驗(yàn)的合適的模型包括線性、二次方和特別的三次方模型?；趯追N統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)的比較選擇最佳擬合數(shù)學(xué)模型，包括由DESIGN

6.09軟件提供的標(biāo)準(zhǔn)偏差(ST)、多重相關(guān)系數(shù)(R2)、調(diào)整的多重相關(guān)系數(shù)(調(diào)整的R2)、預(yù)測的多重相關(guān)系數(shù)(預(yù)測的R2)、預(yù)測的剩余平方和(PRESS)和足夠的精確度。在這些統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)中，PRESS表示模型如何良好地?cái)M合數(shù)據(jù)，并且對選擇的模型而言，相對于其它考慮中的模型而言應(yīng)較小。預(yù)測的R2與調(diào)整的R2合理一致。足夠的精確度確定了信噪比。大于4的信噪比為理想的。
線性模型 Y＝b1X1+b2X2+b3X3 二次方模型 Y＝b1X1+b2X2+b3X3+b12X1X2+b13X1X3+b23X2X3 特定的三次方模型 Y＝b1X1+b2X2+b3X3+b12X1X2+b13X1X3+b23X2X3+b123X1X2X3 注意X1HPMC K4M Prem.CR的水平 X2噴霧干燥的乳糖水平 X3

PH 200的水平 為了評價(jià)MPA外層中HPMC水平對CE和MPA溶出模式的作用，使用多項(xiàng)式方程與統(tǒng)計(jì)分析建立因素與反應(yīng)變量的相關(guān)性。正如表24中所示，基于二次方模型的CE反應(yīng)值(YCE 1h、YCE 2h、YCE 3h、YCE 4h和YCE 5h)的近似值最為合適，因?yàn)樗憩F(xiàn)出低標(biāo)準(zhǔn)偏差(ST)、高R2值、低PRESS、預(yù)測的R2與調(diào)整的R2之間合理的一致性。此外，所有時(shí)間點(diǎn)的足夠精確度均高于4。表25中列出了基于二次方模型的CE溶出的最佳回歸方程的所有系數(shù)。圖7-16例證了MPA外片層中的HPMC水平對CE從片中片組合物中的溶出速率的影響。就混合物設(shè)計(jì)而言，交線圖(trace plot)表示沿來自參比摻合物的虛線(默認(rèn)至整個(gè)圖心)到頂點(diǎn)改變每一成分的作用。當(dāng)該成分的量增加時(shí)，其它成分的量減少，而其彼此的比例保持恒定。在交線圖上，輸入變量中的陡的斜率或彎曲表示相對高的反應(yīng)靈敏度。從這些圖中可以推斷MPA外片層中的HPMC(X1)為CE從片中片組合物中溶出的主要延緩劑。交線圖還表明乳糖(X2)和

(X3)可以增加CE的釋放速率且乳糖的強(qiáng)化作用高于

因?yàn)槿樘墙痪€圖的斜率高于

的斜率。該結(jié)果可以支持水溶性物質(zhì)乳糖可以刺激水透入片中片的內(nèi)部，由此導(dǎo)致藥物從片中片中釋放。
表26展示出MPA釋放速率的統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)?；诙畏侥Ｐ偷腗PA反應(yīng)值(YMPA 15min、YMPA 30min、YMPA 60min、YMPA 120min和YMPA 360min)的近似值所示的結(jié)果為最佳擬合，因?yàn)樗憩F(xiàn)出低標(biāo)準(zhǔn)偏差(ST)、高R2值和低PRESS。表27表示了MPA從片中片組合物中的溶出速率的最佳回歸方程的所有系數(shù)。圖17-26例證了MPA外片層中的HPMC水平對MPA溶出速率的影響。從這些圖中可以推斷與CE類似，MPA外層中的HPMC(X1)為MPA從片中片中溶出的主要延緩劑。交線圖還表明乳糖(X2)和

(X3)可以增加MPA的釋放速率且乳糖的強(qiáng)化作用高于

因?yàn)槿樘墙痪€圖的斜率高于

的斜率。
CE/MPA片中片的穩(wěn)定性評價(jià) 評價(jià)一批CE/MPA片中片的穩(wěn)定性。CE片芯片劑和MPA外片層的組成展示在表28和29中。用2.8％重量增加的

White(Colorcon，Inc.，West Point，PA)，使用帶有1.3升鍋形插入物的Vector Coater LDCS3給該批量包衣。用巴西棕櫚蠟給包衣片打光。將50片包衣片裝入60mL高密度聚乙烯(HDPE)瓶并且引導(dǎo)密封。將密封的瓶放置在40℃/75％RH和30℃/60％RH條件下達(dá)6個(gè)月評價(jià)穩(wěn)定性。本研究的結(jié)果如表30-32中所示。使未包衣的片中片組合物在起始時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行溶出。正如從表中觀察到的，該制劑在不使用干燥劑的研究條件下(30℃/60％RH和40℃/75％RH)保持化學(xué)穩(wěn)定達(dá)6個(gè)月。
隨后在另一個(gè)穩(wěn)定性研究中進(jìn)行相同的操作，但在含有CE/MPA片中片組合物的60mL HDPE瓶中包含1.0g硅膠干燥劑

(Multisorb Technologies，Buffalo，NY)。表33和34中列出了用于CE片芯和MPA外層的配方。將密封的瓶分別放置在40℃/75％RH和30℃/60％RH條件下達(dá)6個(gè)月和12個(gè)月評價(jià)穩(wěn)定性。將結(jié)果概括在表35中。干燥劑改善了片中片組合物的穩(wěn)定性。
片中片的嗅覺篩選 如上所述，CE具有一般為口服攝入不理想的特征氣味。為了測試本文所述的片中片制劑的嗅覺特征，對包衣和未包衣的片中片組合物進(jìn)行嗅覺篩選。表36展示了結(jié)果。在25℃/60％RH下和研究期限內(nèi)對包衣或未包衣的片中片未檢測到來自懷孕母馬尿的共軛雌激素特征氣味。甚至在高溫和濕度(40℃/75％RH)條件下，僅未包衣的片劑在4-周時(shí)間點(diǎn)時(shí)具有氣味，而且極輕微。
這一結(jié)果例證了用于所述片中片組合物的制劑和制備方法為穩(wěn)健和可再現(xiàn)的，從而生產(chǎn)了具有極佳重量差異和含量均勻度的共軛雌激素類/MPA片中片組合物。此外，就相同外層而言，CE片芯片劑部分中的聚合物含量越高，則CE的溶出速率越緩慢。另一方面，MPA從外片層的溶出速率不受HPMC K100M CR在CE片芯片劑部分中的濃度影響。
統(tǒng)計(jì)學(xué)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)研究表明MPA層高水平的聚合物減緩了MPA從片中片中的溶出速率。噴霧干燥的乳糖一水合物和

可以增加MPA的溶出速率。噴霧干燥的乳糖一水合物的強(qiáng)化作用高于

與MPA類似，MPA外片層中的HPMC為CE從具有相同CE片芯片劑的片中片組合物中溶出的主要延緩劑。噴霧干燥的乳糖一水合物和

可以增加CE的溶出速率且噴霧干燥的乳糖一水合物的強(qiáng)化作用高于

不受任何具體理論限制，噴霧干燥的乳糖一水合物與

相比溶出較快可能因水溶性較高所致。因此，改變MPA外片層部分和/或CE片芯片劑部分中的HPMC水平可以影響該劑型的CE的釋放速率和MPA的那些釋放速率。
除具有多種可能的體外特征的加強(qiáng)制劑外，CE、MPA和CE/MPA組合的覆蓋范圍還允許體內(nèi)相關(guān)性，以獲得所需的體內(nèi)作用。這是獲得具有取消了包糖衣技術(shù)需要的可接受的穩(wěn)定性特征的新的加強(qiáng)制劑/方法觀點(diǎn)的新的手段。該手段可以應(yīng)用于其它藥物組合，諸如CE/BZA，以便獲得最佳治療作用。
表19 CE/MPA片中片組合物的重量差異結(jié)果
表20 MPA從實(shí)施例5、6和7中的溶出 注意顯示的結(jié)果為釋放的％±s.d.(n＝6)。
表21 共軛雌激素類從實(shí)施例5、6和7中的溶出 注意顯示的結(jié)果為釋放的％±s.d.(n＝6)。
表22 MPA從實(shí)施例8-21的溶出特性

表23 共軛雌激素從實(shí)施例8-21的溶出特性
表24 CE溶出的每種反應(yīng)變量的最佳回歸方程
表25 CE溶出的最佳回歸方程系數(shù) 表26 MPA溶出的每種反應(yīng)變量的最佳回歸方程
表27 MPA溶出的最佳回歸方程系數(shù) 表28 用于穩(wěn)定性評價(jià)的共軛雌激素類內(nèi)片部分的組成 表29 用于穩(wěn)定性評價(jià)的MPA外片部分的組成 表30 穩(wěn)定性評價(jià)中MPA從共軛雌激素類/MPA片中片溶出的特性(在內(nèi)片部分中具有20％HPMC)
注意＊對未包衣片中片進(jìn)行溶出。
表31 穩(wěn)定性評價(jià)CE從共軛雌激素類/MPA片中片溶出的特性(在內(nèi)片部分中具有20％HPMC)
注意＊對未包衣片中片進(jìn)行溶出。
表32 共軛雌激素類/MPA片中片組合物的穩(wěn)定性結(jié)果
表33 具有干燥劑的用于穩(wěn)定性評價(jià)的共軛雌激素類內(nèi)片部分的組成 表34 具有干燥劑的用于穩(wěn)定性評價(jià)的MPA外片部分的組成 表35 使用干燥劑儲存的共軛雌激素類/MPA片中片組合物的穩(wěn)定性結(jié)果
表36 未包衣和用3％白色歐巴代包衣的共軛雌激素類/MPA片中片的嗅覺篩選

注意將40片裝入40ml HDPE瓶。
-未改變 +輕微改變(用+的數(shù)量表示味道的強(qiáng)烈性) +/-因取下帽而有適度氣味。在即刻重新開帽時(shí)無氣味。
實(shí)施例23-25 本文所述的某些片中片組合物具有巴多昔芬外層。實(shí)施例23-25描述了制備這類具有不同量

HPMC和噴霧干燥的乳糖一水合物的組合物的方法。
實(shí)施例23 使用5％HPMC的醋酸巴多昔芬干法制粒 使用表37中的組分量，使用Alexanderwerk WP 120x40滾筒壓制機(jī)，按照下文對1kg批量大小所述的方法完成干法制粒 1.將

PH 200(FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)和BZA(Berlichem，Inc.，F(xiàn)airfield，NJ)通過#30目篩。
2.將組分在4 Qt V-型攪拌機(jī)中以約22rpm彼此摻合約5分鐘。
3.將噴霧干燥的乳糖一水合物(Foremost Farms USA，Baraboo，WI)和HPMC K100M Premium CR(Dow Chemical Co.，Midland，MI)加入到攪拌機(jī)中并且以約22rpm摻合約15分鐘。
4.將MS與約100g摻合材料通過#30目篩過篩。
5.將步驟4的混合物加入到攪拌機(jī)中并且以約22rpm摻合約3分鐘。
6.使用Alexanderwerk WP 120x40滾筒壓制機(jī)，以下列參數(shù)對步驟5的摻合物制粒 篩進(jìn)料速度55rpm 滾筒速度7rpm 細(xì)粉制粒機(jī)速度60rpm 液壓40巴 滾筒縫隙1.5mm. 真空開啟 表37 具有5％HPMC K100M CR的BZA顆粒組成 注意(A)以游離堿給予?；趯?shí)際效能調(diào)整用量。
實(shí)施例24 具有10％HPMC的醋酸巴多昔芬干顆粒 使用表38中的組分量，按照實(shí)施例23中的方法制備醋酸巴多昔芬干顆粒。
表38 具有10％HPMC K100M CR的BZA顆粒的組成 注意(A)以游離堿給予?；趯?shí)際效能調(diào)整用量。
實(shí)施例25 含有20％HPMC的醋酸巴多昔芬干顆粒 使用表39中的組分量，按照實(shí)施例23中的方法制備醋酸巴多昔芬干顆粒。
表39 具有20％HPMC K100M CR的BZA顆粒的組成 注意(A)以游離堿給予?；趯?shí)際效能調(diào)整用量。
實(shí)施例26-32 本文所述的某些片中片組合物具有巴多昔芬和一種或多種抗氧化劑的外層。實(shí)施例26-32描述了這類具有不同量的抗氧化劑、

HPMC和噴霧干燥的乳糖一水合物的組合物的制備方法。
實(shí)施例26 具有抗氧化劑的醋酸巴多昔芬的制粒 使用表40中的組分量，使用Fitzpatrick Chilsonator IR 220，應(yīng)用下文對1kg批量大小所述的方法完成干法制粒 1.將

PH 200(FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)和BZA通過#30目篩。
2.將組分在4 Qt V-型攪拌機(jī)中以約22rpm彼此摻合約15分鐘。
3.將噴霧干燥的乳糖一水合物和HPMC加入到攪拌機(jī)中并且以約22rpm摻合約15分鐘。
4.將顆粒內(nèi)部硬脂酸鎂與約100g摻合材料通過#30目篩過篩。
5.將步驟4的混合物加入到攪拌機(jī)中并且以約22rpm摻合約3分鐘。
6.使用Fitzpatrick Chilsonator IR 220，以下列參數(shù)對步驟2的摻合物制粒 滾筒壓力約90-210psi 滾筒驅(qū)動力約500-2500lb/in 滾筒速度約9rpm VFS約150-200rpm HFS約50-60rpm 1.使用Quadro Comil 197S以約20％電動機(jī)轉(zhuǎn)速，應(yīng)用帶有約1.575mm開孔的篩研磨條狀物。
2.稱重研磨的材料并且在4 Qt V-型攪拌機(jī)中以約22rpm摻合約10分鐘。
3.基于產(chǎn)率計(jì)算需要的顆粒外部MS的量。
4.稱重MS并且加入到攪拌機(jī)中并且以約22rpm摻合約3分鐘。
表40 具有5％HPMC K100M CR和抗氧化劑的BZA顆粒組成 注意(A)以游離堿給予。基于實(shí)際效能調(diào)整用量。
實(shí)施例27 含有抗氧化劑的醋酸巴多昔芬顆粒 使用表41中的組分量，按照實(shí)施例26中的方法制備醋酸巴多昔芬顆粒。
表41 具有10％HPMC K100M CR和抗氧化劑的BZA顆粒組成 注意(A)以游離堿給予?；趯?shí)際效能調(diào)整用量。
實(shí)施例28 具有抗氧化劑的醋酸巴多昔芬的制粒 在某些情況中，需要配制具有一種或多種抗氧化劑的外片層。在這類制劑的一個(gè)實(shí)例中，使用表42中的組分量，按照實(shí)施例26中的方法制備醋酸巴多昔芬顆粒。
表42 具有20％HPMC K100M CR和抗氧化劑的BZA顆粒的組成 注意(A)以游離堿給予?；趯?shí)際效能調(diào)整用量。
實(shí)施例29 含有抗氧化劑的醋酸巴多昔芬的顆粒 使用表43中的組分量，按照實(shí)施例26中的方法制備醋酸巴多昔芬顆粒。
表43 具有5％HPMC K100LV和抗氧化劑的BZA顆粒的組成 注意(A)以游離堿給予?；趯?shí)際效能調(diào)整用量。
實(shí)施例30 含有抗氧化劑的醋酸巴多昔芬顆粒 使用表44中的組分量，按照實(shí)施例26中的方法制備醋酸巴多昔芬顆粒。
表44 具有20％HPMC K100LV和抗氧化劑的BZA顆粒的組成 注意(A)以游離堿給予。基于實(shí)際效能調(diào)整用量。
實(shí)施例31 含有抗氧化劑的醋酸巴多昔芬顆粒 使用表45中的組分量，按照實(shí)施例26中的方法制備醋酸巴多昔芬顆粒。
表45 具有5％HPMC K4M CR和抗氧化劑的BZA顆粒的組成 注意(A)以游離堿給予?；趯?shí)際效能調(diào)整用量。
實(shí)施例32 含有抗氧化劑的醋酸巴多昔芬顆粒 使用表46中的組分量，按照實(shí)施例26中的方法制備醋酸巴多昔芬顆粒。
表46 具有20％HPMC K4M CR和抗氧化劑的BZA顆粒的組成 注意(A)以游離堿給予?；趯?shí)際效能調(diào)整用量。
實(shí)施例33-35 本文所述的某些片中片組合物在外片層中包含崩解劑。所述的崩解劑提供了近于API從外片層的速釋。實(shí)施例33-35描述了制備這類片中片組合物的方法。
實(shí)施例33 BZA速釋制劑的制備 BZA速釋制劑的組成如表47中所示。下列方法用于生產(chǎn)500g這種速釋BZA顆粒 1.將顆粒內(nèi)賦形劑通過#20目篩并且在2 Qt V-型攪拌機(jī)中以約22rpm摻合約15分鐘。
2.使用Fitzpatrick滾筒壓制機(jī)對步驟1的摻合物制粒 滾筒壓力約602psi 滾筒驅(qū)動力約5000psi 滾筒速度約9rpm VFS約150rpm HFS約25rpm。
3.使用具有2A篩的整粒機(jī)在約20％電動機(jī)轉(zhuǎn)速下研磨條狀物。
4.稱重內(nèi)部顆粒。基于重量計(jì)算所需的外部顆粒賦形劑。
5.將步驟4的內(nèi)部顆粒放入V-攪拌機(jī)并且以約22rpm摻合約10分鐘。
6.將乳糖速流(Foremost Farms USA，Baraboo，WI)、

(JRSPharma，Patterson，NY)、預(yù)膠化淀粉1500(Colorcon，West Point，PA)和

(JRS Pharma，Patterson，NY)通過#20目篩并且加入到攪拌機(jī)中。然后將該混合物以約22rpm摻合約10分鐘。
7.將硬脂酸鎂與步驟6的約100g摻合物一起過相同的篩。
8.將步驟7的混合物加入到攪拌機(jī)中并且以約22rpm摻合約3分鐘。
表47 BZA外層速釋制劑
注意(A)以游離堿給予?；趯?shí)際效能調(diào)整用量。
實(shí)施例34 共軛雌激素內(nèi)部片劑的制備 將具有10％HPMC K100M制粒的CE組成列在表4中。使用水在高剪切制粒機(jī)隨后按照對1.5kg批量大小所述的方法對42.9mg/g的具有所有其他組分的混合物的CEDL進(jìn)行制粒 1.將CEDL與噴霧干燥的乳糖一水合物、

(FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)和HPMC在帶有攪拌棒的Collette剪切混合器中以約430rpm混合約5分鐘。
2.通過使用分別設(shè)定在約430和1800rpm的攪拌棒和研磨機(jī)啟動添加水對步驟1的摻合物制粒。在約4分鐘內(nèi)加入所有的水。
3.制粒持續(xù)約7分鐘。
4.在設(shè)定點(diǎn)為60℃的入口溫度下的流化床干燥器中干燥濕顆粒而得到2％的靶顆粒干燥失重(“LOD”)。±0.5％變異的含水量為可接受的。
5.使干燥的顆粒通過安裝了#2A平板的設(shè)定在高速(4500-4600rpm)下和如上所述的沖擊刀具的Model“M”Fitzmill。
6.在約22rpm的V-型攪拌機(jī)中將步驟5的顆粒混合約10分鐘。
7.取出約100g步驟6的摻合物用于步驟8。
8.通過#20篩將約等部分的硬脂酸鎂(“MS”)加入到V-型攪拌機(jī)的每側(cè)。MS添加后，將約等部分的步驟7的摻合物加入到V-型攪拌機(jī)的每側(cè)并且摻合約3分鐘?；趽胶系念w粒量以每片為基礎(chǔ)調(diào)整添加的MS的量。
9.將步驟8潤滑的顆粒放入在袋之間帶有干燥劑袋的雙層聚乙烯袋中。
10.然后使用1/4英寸圓形凸面模具與Korsch XL100壓片機(jī)將潤滑的CE顆粒壓制成120mg片劑。這些片劑具有7.5-9.5kp的硬度和0.14-0.16英寸厚度。
表48 含有10％HPMC K100M CR的共軛雌激素類內(nèi)片部分的組成 注意(A)表示在加工過程中除去 實(shí)施例34A 片中片組合物的制備 使用實(shí)施例23的BZA顆粒和實(shí)施例34的CE內(nèi)片，使用帶有11mm圓形凸面模具的Kilian RUD壓片機(jī)壓制CE/BZA片中片。靶總片中片組合物重量為420mg，其具有300mg和120mg BZA外層和速釋制劑的CE內(nèi)片部分。調(diào)整兩側(cè)(上部和下部)的填充物重量，以使CE內(nèi)片自身到達(dá)最終片劑中心的位置。因?yàn)樵撈衅M合物的硬度測量值因測試過程中帽形成而不一致，這是片中片組合物的常見問題，壓制力僅基于具有MPA外層的片中片組合物硬度。單獨(dú)的MPA外層片具有4.0-7.0kp的目標(biāo)硬度。在這一壓制力下，片中片組合物具有0％的脆碎度。
實(shí)施例34B 片中片組合物的制備 使用實(shí)施例24的BZA顆粒和實(shí)施例34的CE片芯片劑，按照實(shí)施例34A的方法制備CE/BZA片中片組合物。
實(shí)施例34C 片中片組合物的制備 使用實(shí)施例25的BZA顆粒和實(shí)施例34的CE片芯片劑，按照實(shí)施例34A的方法制備CE/BZA片中片組合物。
實(shí)施例34D 片中片組合物的制備 使用實(shí)施例26的BZA顆粒和實(shí)施例34的CE片芯片劑，按照實(shí)施例34A的方法制備CE/BZA片中片組合物。
實(shí)施例34E 片中片組合物的制備 使用實(shí)施例27的BZA顆粒和實(shí)施例34的CE片芯片劑，按照實(shí)施例34A的方法制備CE/BZA片中片組合物。
實(shí)施例34F 片中片組合物的制備 使用實(shí)施例28的BZA顆粒和實(shí)施例34的CE片芯片劑，按照實(shí)施例34A的方法制備CE/BZA片中片組合物。
實(shí)施例34G 片中片組合物的制備 使用實(shí)施例29的BZA顆粒和實(shí)施例34的CE片芯片劑，按照實(shí)施例34A的方法制備CE/BZA片中片組合物。
實(shí)施例34H 片中片組合物的制備 使用實(shí)施例30的BZA顆粒和實(shí)施例34的CE片芯片劑，按照實(shí)施例34A的方法制備CE/BZA片中片組合物。
實(shí)施例34I 片中片組合物的制備 使用實(shí)施例31的BZA顆粒和實(shí)施例34的CE片芯片劑，按照實(shí)施例34A的方法制備CE/BZA片中片組合物。
實(shí)施例34J 片中片組合物的制備 使用實(shí)施例32的BZA顆粒和實(shí)施例34的CE片芯片劑，按照實(shí)施例34A的方法制備CE/BZA片中片組合物。
實(shí)施例34-IR-1 片中片組合物的制備 使用實(shí)施例33的BZA顆粒和實(shí)施例1的CE片芯片劑，使用帶有11mm圓形凸面模具的Kilian RUD壓片機(jī)壓制CE/BZA片中片組合物。靶總片中片組合物重量為520mg，其具有400mg的速釋制劑的BZA外片層。調(diào)整兩側(cè)(上部和下部)的填充物重量，以使CE內(nèi)片自身到達(dá)最終片劑中心的位置。因?yàn)樵撈衅M合物的硬度測量值因測試過程中帽形成而不一致，這是片中片組合物的常見問題，壓制力僅基于具有BZA外層的片中片組合物硬度。單獨(dú)的BZA外層片具有4.0-7.0kp的目標(biāo)硬度。在這一壓制力下，片中片組合物具有0％的脆碎度。
實(shí)施例34-IR-2 片中片組合物的制備 使用實(shí)施例33的BZA顆粒和實(shí)施例2的CE片芯片劑，按照實(shí)施例34IR-1的方法制備CE/BZA片中片組合物。
實(shí)施例34-IR-3 片中片組合物的制備 使用實(shí)施例33的BZA顆粒和實(shí)施例3的CE片芯片劑，按照實(shí)施例34IR-1的方法制備CE/BZA片中片組合物。
實(shí)施例35 CE/BZA片中片組合物的表征 重量差異 使用實(shí)施例34A、34B和34C的Mocon Automatic Balance Analysis測試儀評價(jià)100片中片組合物的重量差異。
BZA從片中片組合物的溶出 在37℃±0.5℃下，使用USP裝置1(籃)以75rpm在含0.2％聚山梨醇酯80(Tween 80)的900mL 10mM乙酸溶液中測定實(shí)施例34A-34J的BZA在60分鐘期限的溶出。然后在80分鐘數(shù)據(jù)點(diǎn)時(shí)將速度改變至250rpm。在指定的時(shí)間間隔取溶出介質(zhì)中過濾的樣品。通過反相高效液相色譜法(HPLC)測定活性成分的釋放。
結(jié)果 片中片的MPA和CE的重量差異 表49顯示了實(shí)施例34A至34C和實(shí)施例34-IR-1至34-IR-3的重量差異結(jié)果。從所述數(shù)據(jù)中可以看出壓制力可以產(chǎn)生控制良好的片劑重量差異。CE和BZA從片中片組合物中的溶出特性 將BZA和CE從實(shí)施例34A-34J中的溶出特性列在表50和52(BZA)、表51和53(CE)中并且如圖27-29和41-47(BZA)和圖30-32和48-54(CE)中所示。從結(jié)果中可以看出BZA層中高水平的聚合物會減緩BZA和CE從片中片組合物的溶出速率。
從本研究中可以推斷片中片組合物及其相關(guān)制備方法可健全地生產(chǎn)具有極佳重量差異的CE/BZA片中片組合物。BZA外片層中高水平的聚合物會減緩BZA和CE從片中片組合物的溶出速率。
表49 CE/BZA片中片的重量差異 表50 BZA從CE/BZA片中片的溶出
表51 CE從CE/BZA片中片的溶出
表52 BZA從CE/BZA片中片組合物的溶出
表53 CE從CE/BZA片中片組合物的溶出
除本文所述的那些實(shí)施方案外，本發(fā)明的各種變型對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言也從上述描述中顯而易見。這類變型也落入本權(quán)利要求的范圍。應(yīng)理解盡管結(jié)合詳細(xì)描述描述了本發(fā)明，但是上述描述用以例證而不用來限定本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍由待批權(quán)利要求的范圍確定。其它方面，優(yōu)點(diǎn)和變型屬于如下權(quán)利要求的范圍。
權(quán)利要求
1.片中片組合物，包含
a)片芯片劑，包含
一種或多種雌激素；
占所述片芯片劑重量約30％-約85％的片芯填充劑/稀釋劑成分；
占所述片芯片劑重量約1％-約30％的片芯填充劑/粘合劑成分；
占所述片芯片劑重量約1％-約40％的片芯親水性凝膠成形聚合物成分；且
任選占所述片芯片劑重量約0.01％-約2％的片芯潤滑劑成分；和
b)壓制的外部片層，包含
一種或多種選自選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑和促孕劑的治療劑；
占所述壓制的外部片層重量約10％-約80％的外層填充劑/稀釋劑成分；
占所述壓制的外部片層重量約1％-約60％的外層填充劑/粘合劑成分；
占所述壓制的外部片層重量約1％-約70％的外層親水性凝膠成形聚合物成分；
任選占所述壓制的外部片層重量約0.01％-約4％的抗氧化劑成分；且
任選占所述壓制的外部片層重量約0.01％-約2％的外層潤滑劑成分。
2.權(quán)利要求1的片中片組合物，其中
所述的片芯片劑占所述組合物重量的約10％-約50％；且
所述的壓制的外部片層占所述組合物重量的約50％-約90％。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的片中片組合物，其中所述的壓制的外部片層具有約2kp-約7kp的硬度。
4.權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的片中片組合物，其中所述的壓制的外部片層不包含表面活性劑或濕潤劑。
5.權(quán)利要求1的片中片組合物，其中
所述的片芯片劑占所述組合物重量的約10％-約50％；
所述的壓制的外部片層占所述組合物重量的約50％-約90％；
所述的壓制的外部片層具有約2kp-約7kp的硬度；且
所述的壓制的外部片層不包含表面活性劑或濕潤劑。
6.權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)的片中片組合物，其中所述的片芯片劑包含至少一種共軛雌激素。
7.權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的片中片組合物，其中所述的壓制的外部片層包含巴多昔芬或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.權(quán)利要求7的片中片組合物，其中所述的壓制的外部片層包含醋酸巴多昔芬。
9.權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的片中片組合物，其中所述的壓制的外部片層包含醋酸甲羥孕酮。
10.權(quán)利要求1的片中片組合物，其中
所述的片芯片劑包含至少一種共軛雌激素；且
所述的壓制的外部片層包含醋酸甲羥孕酮或醋酸巴多昔芬。
11.權(quán)利要求1-10中任意一項(xiàng)所述的片中片組合物，其中
所述的片芯填充劑/稀釋劑成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麥芽糊精、糊精、麥芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉狀纖維素、纖維素膠、微晶纖維素、淀粉、磷酸鈣和金屬碳酸鹽中的一種或多種；
所述的片芯填充劑/粘合劑成分包括微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、聚乙烯醇、淀粉、明膠、阿拉伯樹膠、阿拉伯膠和黃蓍膠中的一種或多種；
所述的親水性凝膠成形聚合物成分包括羥丙基甲基纖維素、聚氧化乙烯、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、黃原膠和瓜爾膠中的一種或多種；
如果存在，所述的任選片芯潤滑劑成分包括硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、硬脂酰富馬酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山崳酸甘油酯、礦物油、植物油、石蠟、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亞烷基二醇中的一種或多種醇；
所述的外層填充劑/稀釋劑成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麥芽糊精、糊精、麥芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉狀纖維素、纖維素膠、微晶纖維素、淀粉、磷酸鈣和金屬碳酸鹽中的一種或多種；
所述的外層填充劑/粘合劑成分包括微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、聚乙烯醇、淀粉、明膠、阿拉伯樹膠、阿拉伯膠和黃蓍膠中的一種或多種；
所述的外層親水性凝膠成形聚合物包括羥丙基甲基纖維素、聚氧化乙烯、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、黃原膠和瓜爾膠中的一種或多種；
如果存在，所述的任選外層潤滑劑成分包括硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、硬脂酰富馬酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山崳酸甘油酯、礦物油、植物油、石蠟、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亞烷基二醇中的一種或多種；
如果存在，所述的任選抗氧化劑成分包括抗壞血酸、抗壞血酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯、維生素E、醋酸維生素E、丁羥甲苯和丁羥茴醚中的一種或多種。
12.權(quán)利要求1的片中片組合物，其中
所述的片芯填充劑/稀釋劑成分包括乳糖和乳糖一水合物中的一種或多種；
所述的片芯填充劑/粘合劑成分包括微晶纖維素；
所述的片芯親水性凝膠成形聚合物成分包括羥丙基甲基纖維素；
如果存在，所述的任選片芯潤滑劑成分包括硬脂酸鎂；
所述的片芯填充劑/稀釋劑成分包括乳糖和乳糖一水合物中的一種或多種；
所述的外層填充劑/粘合劑成分包括微晶纖維素；
所述的外層親水性凝膠成形聚合物包括羥丙基甲基纖維素；
如果存在，所述的任選外層潤滑劑成分包括硬脂酸鎂；
如果存在，所述的任選抗氧化劑成分包括抗壞血酸和醋酸維生素E中的一種或多種；
所述的片芯片劑包含至少一種共軛雌激素；且
所述的壓制的外部片層包含醋酸甲羥孕酮或醋酸巴多昔芬。
13.權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的片中片組合物，其中
所述的片芯填充劑/稀釋劑成分占所述片芯片劑重量的約50％-約85％；
所述的片芯填充劑/粘合劑成分占所述片芯片劑重量的約10％-約20％；
所述的片芯親水性凝膠成形聚合物成分占所述片芯片劑重量的約5％-約15％；且
所述的外層親水性凝膠成形聚合物成分占所述壓制的外部片層重量的約1％-約8％。
14.權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的片中片組合物，其中
所述的片芯填充劑/稀釋劑成分占所述片芯片劑重量的約50％-約85％；
所述的片芯填充劑/粘合劑成分占所述片芯片劑重量的約10％-約20％；
所述的片芯親水性凝膠成形聚合物成分占所述片芯片劑重量的約5％-約15％；且
所述的外層親水性凝膠成形聚合物成分占所述壓制的外部片層重量的約8％-約15％。
15.權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的片中片組合物，其中
所述的片芯填充劑/稀釋劑成分占所述片芯片劑重量的約50％-約85％；
所述的片芯填充劑/粘合劑成分占所述片芯片劑重量的約10％-約20％；
所述的片芯親水性凝膠成形聚合物成分占所述片芯片劑重量的約5％-約15％；且
所述的外層親水性凝膠成形聚合物成分占所述壓制的外部片層重量的約15％-約30％。
16.權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的片中片組合物，其中
所述的片芯填充劑/稀釋劑成分占所述片芯片劑重量的約50％-約85％；
所述的片芯填充劑/粘合劑成分占所述片芯片劑重量的約10％-約20％；
所述的片芯親水性凝膠成形聚合物成分占所述片芯片劑重量的約5％-約15％；且
所述的外層親水性凝膠成形聚合物成分占所述壓制的外部片層重量的約30％-約50％。
17.權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的片中片組合物，其中
所述的片芯填充劑/稀釋劑成分占所述片芯片劑重量的約50％-約85％；
所述的片芯填充劑/粘合劑成分占所述片芯片劑重量的約10％-約20％；
所述的片芯親水性凝膠成形聚合物成分占所述片芯片劑重量的約15％-約25％；且
所述的外層親水性凝膠成形聚合物成分占所述壓制的外部片層重量的約1％-約8％。
18.權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的片中片組合物，其中
所述的片芯填充劑/稀釋劑成分占所述片芯片劑重量的約50％-約85％；
所述的片芯填充劑/粘合劑成分占所述片芯片劑重量的約10％-約20％；
所述的片芯親水性凝膠成形聚合物成分占所述片芯片劑重量的約15％-約25％；且
所述的外層親水性凝膠成形聚合物成分占所述壓制的外部片層重量的約8％-約15％。
19.權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的片中片組合物，其中
所述的片芯填充劑/稀釋劑成分占所述片芯片劑重量的約50％-約85％；
所述的片芯填充劑/粘合劑成分占所述片芯片劑重量的約10％-約20％；
所述的片芯親水性凝膠成形聚合物成分占所述片芯片劑重量的約15％-約25％；且
所述的外層親水性凝膠成形聚合物成分占所述壓制的外部片層重量的約15％-約30％。
20.權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的片中片組合物，其中
所述的片芯填充劑/稀釋劑成分占所述片芯片劑重量的約50％-約85％；
所述的片芯填充劑/粘合劑成分占所述片芯片劑重量的約10％-約20％；
所述的片芯親水性凝膠成形聚合物成分占所述片芯片劑重量的約15％-約25％；且
所述的外層親水性凝膠成形聚合物成分占所述壓制的外部片層重量的約30％-約50％。
21.權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的片中片組合物，其中
所述的片芯填充劑/稀釋劑成分占所述片芯片劑重量的約40％-約75％；
所述的片芯填充劑/粘合劑成分占所述片芯片劑重量的約10％-約20％；
所述的片芯親水性凝膠成形聚合物成分占所述片芯片劑重量的約25％-約35％；且
所述的外層親水性凝膠成形聚合物成分占所述壓制的外部片層重量的約1％-約8％。
22.權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的片中片組合物，其中
所述的片芯填充劑/稀釋劑成分占所述片芯片劑重量的約40％-約75％；
所述的片芯填充劑/粘合劑成分占所述片芯片劑重量的約10％-約20％；
所述的片芯親水性凝膠成形聚合物成分占所述片芯片劑重量的約25％-約35％；且
所述的外層親水性凝膠成形聚合物成分占所述壓制的外部片層重量的約8％-約15％。
23.權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的片中片組合物，其中
所述的片芯填充劑/稀釋劑成分占所述片芯片劑重量的約40％-約75％；
所述的片芯填充劑/粘合劑成分占所述片芯片劑重量的約10％-約20％；
所述的片芯親水性凝膠成形聚合物成分占所述片芯片劑重量的約25％-約35％；且
所述的外層親水性凝膠成形聚合物成分占所述壓制的外部片層重量的約15％-約30％。
24.權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的片中片組合物，其中
所述的片芯填充劑/稀釋劑成分占所述片芯片劑重量的約40％-約75％；
所述的片芯填充劑/粘合劑成分占所述片芯片劑重量的約10％-約20％；
所述的片芯親水性凝膠成形聚合物成分占所述片芯片劑重量的約25％-約35％；且
所述的外層親水性凝膠成形聚合物成分占所述壓制的外部片層重量的約30％-約50％。
25.選自權(quán)利要求1-24中任意一項(xiàng)的多種組合物的片中片組合物，其中所述的多種具有平均溶出特性，其中
在雌激素溶出條件下，1、2、3、4和5小時(shí)后每種組合物中釋放的雌激素％平均值基本上等于b1＊X1、b2X2、b3＊X3、b12＊X1＊X2、b13＊X1＊X3和b23＊X2＊X3的總和；且
在I型治療劑溶出條件下，0.25、0.5、1、2和6小時(shí)后每種組合物中釋放的治療劑％平均值基本上等于a1＊X1、b2X2、a3＊X3、a12＊X1＊X2、a13＊X1＊X3和a23＊X2＊X3的總和；
X1為所述的外層親水性凝膠成形聚合物成分在所述壓制的外部片層中的重量％；
X2為所述的外層填充劑/稀釋劑成分在所述壓制的外部片層中的重量％；
X3為所述的外層填充劑/粘合劑成分在所述壓制的外部片層中的重量％；
在1小時(shí)的b1為157.4；
在2小時(shí)的b1為193.09；
在3小時(shí)的b1為184.1；
在4小時(shí)的b1為146.45；
在5小時(shí)的b1為100.25；
在1小時(shí)的b2為54.47；
在2小時(shí)的b2為80.09；
在3小時(shí)的b2為93.71；
在4小時(shí)的b2為101.05；
在5小時(shí)的b2為104.11；
在1小時(shí)的b3為46.75；
在2小時(shí)的b3為69.86；
在3小時(shí)的b3為84.19；
在4小時(shí)的b3為92.12；
在5小時(shí)的b3為95.89；
在1小時(shí)的b12為-437.12；
在2小時(shí)的b12為-557.91；
在3小時(shí)的b12為-561.48；
在4小時(shí)的b12為-489.08；
在5小時(shí)的b12為-383.44；
在1小時(shí)的b13為-414.17；
在2小時(shí)的b13為-542.65；
在3小時(shí)的b13為-569.13；
在4小時(shí)的b13為-518.63；
在5小時(shí)的b13為-441.05；
在1小時(shí)的b23為76.74；
在2小時(shí)的b23為79.7；
在3小時(shí)的b23為65.43；
在4小時(shí)的b23為43.23；
在5小時(shí)的b23為29.91；
在0.25小時(shí)的a1為217.8；
在0.5小時(shí)的a1為218.36；
在1小時(shí)的a1為188.75；
在2小時(shí)的a1為121.23；
在6小時(shí)的a1為-21.48；
在0.25小時(shí)的a2為87.91；
在0.5小時(shí)的a2為93.12；
在1小時(shí)的a2為96.98；
在2小時(shí)的a2為100.52；
在6小時(shí)的a2為100.91；
在0.25小時(shí)的a3為58.83；
在0.5小時(shí)的a3為75.08；
在1小時(shí)的a3為86.32；
在2小時(shí)的a3為92.04；
在6小時(shí)的a3為99.99；
在0.25小時(shí)的a12為-616.98；
在0.5小時(shí)的a12為-617.39；
在1小時(shí)的a12為-545.68；
在2小時(shí)的a12為-377.76；
在6小時(shí)的a12為69.72；
在0.25小時(shí)的a13為-536.63；
在0.5小時(shí)的a13為-576.95；
在1小時(shí)的a13為-540.35；
在2小時(shí)的a13為-397.91；
在6小時(shí)的a13為12.22；
在0.25小時(shí)的a23為30.77；
在0.5小時(shí)的a23為31.94；
在1小時(shí)的a23為32.68；
在2小時(shí)的a23為32.91；且
在6小時(shí)的a23為9.65。
26.權(quán)利要求1的片中片組合物，其中
所述的片芯片劑包含至少一種共軛雌激素；
所述的壓制的外部片層包含醋酸巴多昔芬；
在雌激素溶出條件下所述雌激素從所述片劑中的所述溶出特性基本上如圖30-32或48-54中的任意一個(gè)中所示；且
在II型治療劑溶出條件下所述治療劑從所述片劑中的所述溶出特性基本上如圖27-29或41-47中的任意一個(gè)中所示。
27.權(quán)利要求1的片中片組合物，其中
所述的片芯片劑包含至少一種共軛雌激素；
所述的壓制的外部片層包含醋酸甲羥孕酮；
在雌激素溶出條件下所述雌激素從所述片劑中的所述溶出特性基本上如圖4-6、圖33(實(shí)施例9)、圖34(實(shí)施例13)、圖35(實(shí)施例15)、圖35(實(shí)施例16)、圖35(實(shí)施例18)或圖36(實(shí)施例20)中的任意一個(gè)中所示；且
在I型治療劑溶出條件下所述治療劑從所述片劑中的所述溶出特性基本上如圖1-3、圖37(實(shí)施例9)、圖38(實(shí)施例13)、圖39(實(shí)施例15)、圖39(實(shí)施例16)、圖39(實(shí)施例18)或圖40(實(shí)施例20)中的任意一個(gè)中所示。
28.選自權(quán)利要求1-27中任意一項(xiàng)的多種片中片組合物的片中片組合物，其中所述的多種具有約等于或小于3.5％的所述治療劑的含量均勻度。
29.選自權(quán)利要求1-27中任意一項(xiàng)的多種片中片組合物的片中片組合物，其中所述的多種具有約等于或小于2.5％的所述治療劑的含量均勻度。
30.選自權(quán)利要求1-27中任意一項(xiàng)的多種片中片組合物的片中片組合物，其中所述的多種具有約等于或小于2％的重量差異。
31.選自權(quán)利要求1-27中任意一項(xiàng)的多種片中片組合物的片中片組合物，其中所述的多種具有約等于或小于1.5％的重量差異。
32.片中片組合物，包含
a)片芯片劑，包含
一種或多種雌激素；
占所述片芯片劑重量約30％-約85％的片芯填充劑/稀釋劑成分；
占所述片芯片劑重量約1％-約30％的片芯填充劑/粘合劑成分；
占所述片芯片劑重量約1％-約40％的片芯親水性凝膠成形聚合物成分；和
占所述片芯片劑重量約0.01％-約2％的任選的片芯潤滑劑成分；和
b)壓制的外部片層，包含
一種或多種選自選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑和促孕劑的治療劑；
占所述壓制的外部片層重量約60％-約99.9％的藥學(xué)上可接受的載體成分，其中所述的藥學(xué)上可接受的載體成分任選包括外層填充劑/稀釋劑成分、外層填充劑/粘合劑成分和外層親水性凝膠成形聚合物成分中的一種或多種；
任選占所述壓制的外部片層重量約0.01％-約2％的外層潤滑劑成分；和
任選占所述壓制的外部片層重量約0.01％-約4％的抗氧化劑成分。
33.權(quán)利要求32中的片中片組合物，其中
所述的片芯片劑占所述組合物重量的約10％-約50％；且
所述的壓制的外部片層占所述組合物重量的約50％-約90％。
34.權(quán)利要求32或權(quán)利要求33中的片中片組合物，其中所述的壓制的外部片層具有約2kp-約7kp的硬度。
35.權(quán)利要求32-34中任意一項(xiàng)的片中片組合物，其中所述的壓制的外部片層不包含表面活性劑或濕潤劑。
36.權(quán)利要求32的片中片組合物，其中
所述的片芯片劑占所述組合物重量的約10％-約50％；
所述的壓制的外部片層占所述組合物重量的約50％-約90％；
所述的壓制的外部片層具有約2kp-約7kp的硬度；且
所述的壓制的外部片層不包含表面活性劑或濕潤劑。
37.權(quán)利要求32-36中任意一項(xiàng)的片中片組合物，其中所述的藥學(xué)上可接受的載體成分包括外層填充劑/稀釋劑成分。
38.權(quán)利要求32-37中任意一項(xiàng)的片中片組合物，其中所述的藥學(xué)上可接受的載體成分包括外層填充劑/粘合劑成分。
39.權(quán)利要求32-38中任意一項(xiàng)的片中片組合物，其中所述的藥學(xué)上可接受的載體成分包括外層親水性凝膠成形聚合物成分。
40.權(quán)利要求32-36中任意一項(xiàng)的片中片組合物，其中所述的藥學(xué)上可接受的載體成分包含
約30％-約99.9％重量的外層填充劑/稀釋劑成分；和
約1％-約70％重量的外層填充劑/粘合劑成分。
41.權(quán)利要求32-36中任意一項(xiàng)的片中片組合物，其中所述的藥學(xué)上可接受的載體成分包含
約30％-約99.9％重量的外層填充劑/稀釋劑成分；和
約1％-約70％重量的外層親水性凝膠成形聚合物成分。
42.權(quán)利要求32-36中任意一項(xiàng)的片中片組合物，其中所述的藥學(xué)上可接受的載體成分包含
約30％-約99.9％重量的外層填充劑/粘合劑成分；和
約1％-約70％重量的外層親水性凝膠成形聚合物成分。
43.權(quán)利要求32-42中任意一項(xiàng)的片中片組合物，其中
所述的片芯填充劑/稀釋劑成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麥芽糊精、糊精、麥芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉狀纖維素、纖維素膠、微晶纖維素、淀粉、磷酸鈣和金屬碳酸鹽中的一種或多種；
所述的片芯填充劑/粘合劑成分包括微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、聚乙烯醇、淀粉、明膠、阿拉伯樹膠、阿拉伯膠和黃蓍膠中的一種或多種；
所述的片芯親水性凝膠成形聚合物成分包括羥丙基甲基纖維素、聚氧化乙烯、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、黃原膠和瓜爾膠中的一種或多種；
如果存在，所述的任選片芯潤滑劑成分包括硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、硬脂酰富馬酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山崳酸甘油酯、礦物油、植物油、石蠟、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亞烷基二醇中的一種或多種；
所述的藥學(xué)上可接受的載體成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麥芽糊精、糊精、麥芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉狀纖維素、纖維素膠、微晶纖維素、淀粉、磷酸鈣、金屬碳酸鹽、聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、聚乙烯醇、明膠、阿拉伯樹膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、羥丙基甲基纖維素、聚氧化乙烯、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、黃原膠和瓜爾膠中的一種或多種；
如果存在，所述的任選外層潤滑劑成分包括硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、硬脂酰富馬酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山崳酸甘油酯、礦物油、植物油、石蠟、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亞烷基二醇中的一種或多種；
如果存在，所述的任選抗氧化劑成分包括抗壞血酸、抗壞血酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯、維生素E、醋酸維生素E、丁羥甲苯和丁羥茴醚中的一種或多種；
所述的片芯片劑包含至少一種共軛雌激素；且
所述的壓制的外部片層包含醋酸甲羥孕酮或醋酸巴多昔芬。
44.權(quán)利要求32-42中任意一項(xiàng)的片中片組合物，其中
所述的片芯填充劑/稀釋劑成分包括乳糖和乳糖一水合物中的一種或多種；
所述的片芯填充劑/粘合劑成分包括微晶纖維素；
所述的片芯親水性凝膠成形聚合物成分包括羥丙基甲基纖維素；
如果存在，所述的任選片芯潤滑劑成分包括硬脂酸鎂；
所述的藥學(xué)上可接受的載體成分包括乳糖、乳糖一水合物、微晶纖維素和羥丙基甲基纖維素中的一種或多種；
如果存在，所述的任選外層潤滑劑成分包括硬脂酸鎂；
如果存在，所述的任選抗氧化劑成分包括抗壞血酸和醋酸維生素E中的一種或多種；
所述的片芯片劑包含至少一種共軛雌激素；且
所述的壓制的外部片層包含醋酸甲羥孕酮或醋酸巴多昔芬。
45.選自權(quán)利要求32-34中任意一項(xiàng)的多種組合物的片中片組合物，其中所述的多種具有平均溶出特性，其中
在雌激素溶出條件下，1、2、3、4和5小時(shí)后每種組合物中釋放的雌激素％平均值基本上等于b1＊X1、b2X2、b3＊X3、b12＊X1＊X2、b13＊X1＊X3和b23＊X2＊X3的總和；
在I型治療劑溶出條件下，0.25、0.5、1、2和6小時(shí)后每種組合物中釋放的治療劑％平均值基本上等于a1＊X1、b2X2、a3＊X3、a12＊X1＊X2、a13＊X1＊X3和a23＊X2＊X3的總和；
如果存在，X1為所述的任選外層親水性凝膠成形聚合物成分在所述壓制的外部片層中的重量％；
如果存在，X2為所述的任選外層填充劑/稀釋劑成分在所述壓制的外部片層中的重量％；且
如果存在，X3為所述的任選外層填充劑/粘合劑成分在所述壓制的外部片層中的重量％；
其中
在1小時(shí)的b1為157.4；
在2小時(shí)的b1為193.09；
在3小時(shí)的b1為184.1；
在4小時(shí)的b1為146.45；
在5小時(shí)的b1為100.25；
在1小時(shí)的b2為54.47；
在2小時(shí)的b2為80.09；
在3小時(shí)的b2為93.71；
在4小時(shí)的b2為101.05；
在5小時(shí)的b2為104.11；
在1小時(shí)的b3為46.75；
在2小時(shí)的b3為69.86；
在3小時(shí)的b3為84.19；
在4小時(shí)的b3為92.12；
在5小時(shí)的b3為95.89；
在1小時(shí)的b12為-437.12；
在2小時(shí)的b12為-557.91；
在3小時(shí)的b12為-561.48；
在4小時(shí)的b12為-489.08；
在5小時(shí)的b12為-383.44；
在1小時(shí)的b13為-414.17；
在2小時(shí)的b13為-542.65；
在3小時(shí)的b13為-569.13；
在4小時(shí)的b13為-518.63；
在5小時(shí)b13的為-441.05；
在1小時(shí)的b23為76.74；
在2小時(shí)的b23為79.7；
在3小時(shí)的b23為65.43；
在4小時(shí)的b23為43.23；
在5小時(shí)的b23為29.91；
在0.25小時(shí)的a1為217.8；
在0.5小時(shí)的a1為218.36；
在1小時(shí)的a1為188.75；
在2小時(shí)的a1為121.23；
在6小時(shí)的a1為-21.48；
在0.25小時(shí)的a2為87.91；
在0.5小時(shí)的a2為93.12；
在1小時(shí)的a2為96.98；
在2小時(shí)的a2為100.52；
在6小時(shí)的a2為100.91；
在0.25小時(shí)的a3為58.83；
在0.5小時(shí)的a3為75.08；
在1小時(shí)的a3為86.32；
在2小時(shí)的a3為92.04；
在6小時(shí)的a3為99.99；
在0.25小時(shí)的a12為-616.98；
在0.5小時(shí)的a12為-617.39；
在1小時(shí)的a12為-545.68；
在2小時(shí)的a12為-377.76；
在6小時(shí)的a12為69.72；
在0.25小時(shí)的a13為-536.63；
在0.5小時(shí)的a13為-576.95；
在1小時(shí)的a13為-540.35；
在2小時(shí)的a13為-397.91；
在6小時(shí)的a13為12.22；
在0.25小時(shí)的a23為30.77；
在0.5小時(shí)的a23為31.94；
在1小時(shí)的a23為32.68；
在2小時(shí)的a23為32.91；且
在6小時(shí)的a23為9.65。
46.權(quán)利要求32的片中片組合物，其中
所述的片芯片劑包含至少一種共軛雌激素；
所述的壓制的外部片層包含醋酸甲羥孕酮；
在雌激素溶出條件下所述雌激素從所述片劑中的所述溶出特性基本上如圖33(實(shí)施例8)、圖33(實(shí)施例10)、圖33(實(shí)施例11)、圖34(實(shí)施例12)、圖34(實(shí)施例14)、圖35(實(shí)施例17)、圖36(實(shí)施例19)或圖36(實(shí)施例21)中的任意一個(gè)中所示；且
在I型治療劑溶出條件下所述治療劑從所述片劑中的所述溶出特性基本上如圖37(實(shí)施例8)、圖37(實(shí)施例10)、圖38(實(shí)施例11)、圖38(實(shí)施例12)、圖38(實(shí)施例14)、圖39(實(shí)施例17)、圖40(實(shí)施例19)或圖40(實(shí)施例21)中的任意一個(gè)中所示。
47.選自根據(jù)權(quán)利要求32的多種片中片組合物的片中片組合物，其中所述的多種具有約等于或小于3.5％的所述治療劑的含量均勻度。
48.選自根據(jù)權(quán)利要求32的多種片中片組合物的片中片組合物，其中所述的多種具有約等于或小于2.5％的所述治療劑的含量均勻度。
49.選自根據(jù)權(quán)利要求32的多種片中片組合物的片中片組合物，其中所述的多種具有約等于或小于2％的重量差異。
50.選自根據(jù)權(quán)利要求32的多種片中片組合物的片中片組合物，其中所述的多種具有約等于或小于1.5％的重量差異。
51.片中片組合物，包含
a)片芯片劑，包含
一種或多種雌激素；
占所述片芯片劑重量約30％-約85％的片芯填充劑/稀釋劑成分；
占所述片芯片劑重量約1％-約30％的片芯填充劑/粘合劑成分；
占所述片芯片劑重量約1％-約40％的片芯親水性凝膠成形聚合物成分；和
任選占所述片芯片劑重量約0.01％-約2％的片芯潤滑劑成分；和
b)壓制的外部片層，包含
一種或多種選自選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑和促孕劑的治療劑；
占所述壓制的外部片層重量約25％-約65％的外層填充劑/稀釋劑成分；
占所述壓制的外部片層重量約20％-約50％的外層填充劑/粘合劑成分；
占所述壓制的外部片層重量約2％-約15％的崩解劑成分；
任選占所述壓制的外部片層約0.01％-約4％的外層濕潤劑成分；
任選占所述壓制的外部片層重量約0.01％-約2％的外層潤滑劑成分；和
任選占所述壓制的外部片層重量約0.01％-約4％的抗氧化劑成分。
52.權(quán)利要求51的片中片組合物，其中
所述的片芯填充劑/稀釋劑成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麥芽糊精、糊精、麥芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉狀纖維素、纖維素膠、微晶纖維素、淀粉、磷酸鈣和金屬碳酸鹽中的一種或多種；
所述的片芯填充劑/粘合劑成分包括微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、聚乙烯醇、淀粉、明膠、阿拉伯樹膠、阿拉伯膠和黃蓍膠中的一種或多種；
所述的片芯親水性凝膠成形聚合物成分包括羥丙基甲基纖維素、聚氧化乙烯、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、黃原膠和瓜爾膠中的一種或多種；
如果存在，所述的任選片芯潤滑劑成分包括硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、硬脂酰富馬酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山崳酸甘油酯、礦物油、植物油、石蠟、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亞烷基二醇中的一種或多種；
所述的外層填充劑/稀釋劑成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麥芽糊精、糊精、麥芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉狀纖維素、纖維素膠、微晶纖維素、淀粉、磷酸鈣和金屬碳酸鹽中的一種或多種；
所述的外層填充劑/粘合劑成分包括硅化的微晶纖維素、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、聚乙烯醇、淀粉、明膠、阿拉伯樹膠、阿拉伯膠和黃蓍膠中的一種或多種；
所述的外層崩解劑成分包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聚維酮、藻酸、藻酸鈉、藻酸鉀、藻酸鈣、淀粉、預(yù)膠化淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、纖維素絮凝物和羧甲基纖維素中的一種或多種；
如果存在，所述的任選外層濕潤劑成分包括聚乙二醇-聚丙二醇共聚物、十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、多庫酯鈉、季銨胺化合物、脂肪酸的糖酯類、聚乙氧基化脂肪酸酯類和聚乙醇酸化甘油酯類中的一種或多種；
如果存在，所述的任選外層潤滑劑成分包括硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、硬脂酰富馬酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山崳酸甘油酯、礦物油、植物油、石蠟、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亞烷基二醇中的一種或多種；
如果存在，所述的任選抗氧化劑成分包括抗壞血酸、抗壞血酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯、維生素E、醋酸維生素E、丁羥甲苯和丁羥茴醚中的一種或多種；
所述的片芯片劑包含至少一種共軛雌激素；且
所述的壓制的外部片層包含醋酸甲羥孕酮或醋酸巴多昔芬。
53.權(quán)利要求51的片中片組合物，其中
所述的片芯填充劑/稀釋劑成分包括乳糖和乳糖一水合物中的一種或多種；
所述的片芯填充劑/粘合劑成分包括微晶纖維素；
所述的片芯親水性凝膠成形聚合物成分包括羥丙基甲基纖維素；
如果存在，所述的任選片芯潤滑劑成分包括硬脂酸鎂；
所述的外層填充劑/稀釋劑成分包括乳糖一水合物；
所述的外層填充劑/粘合劑成分包括微晶纖維素；
所述的外層崩解劑成分包括中的一種或多種預(yù)膠化淀粉和羥基乙酸淀粉鈉；
如果存在，所述的任選外層濕潤劑成分包括聚乙二醇-聚丙二醇共聚物；
如果存在，所述的任選外層潤滑劑成分包括硬脂酸鎂；
如果存在，所述的任選抗氧化劑成分包括抗壞血酸和醋酸維生素E中的一種或多種；
所述的片芯片劑包含至少一種共軛雌激素；且
所述的壓制的外部片層包含醋酸甲羥孕酮或醋酸巴多昔芬。
54.選自根據(jù)權(quán)利要求51-53中任意一項(xiàng)的多種片中片組合物的片中片組合物，其中所述的多種具有約等于或小于3.5％的所述治療劑含量均勻度。
55.選自根據(jù)權(quán)利要求51-53中任意一項(xiàng)的多種片中片組合物的片中片組合物，其中所述的多種具有約等于或小于2.5％的所述治療劑含量均勻度。
56.選自根據(jù)權(quán)利要求51-53中任意一項(xiàng)的多種片中片組合物的片中片組合物，其中所述的多種具有約等于或小于2％的重量差異。
57.選自根據(jù)權(quán)利要求51-53中任意一項(xiàng)的多種片中片組合物的片中片組合物，其中所述的多種具有約等于或小于1.5％的重量差異。
58.用于生產(chǎn)片中片組合物的方法，包括
將第一種固體混合物壓制成片芯片劑；且
在所述的片芯片劑上壓制第二種固體混合物而形成壓制的外部片層；其中
(a)所述的第一種固體混合物包含
一種或多種雌激素；
占所述第一種固體混合物重量約30％-約85％的第一種固體混合物填充劑/稀釋劑成分；
占所述第一種固體混合物重量約1％-約30％的第一種固體混合物填充劑/粘合劑成分；
占所述第一種固體混合物重量約1％-約40％的第一種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分；和
任選占所述第一種固體混合物重量的約0.01％-約2％的第一種固體混合物潤滑劑成分；且
(b)所述第二種固體混合物包括
一種或多種選自選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑和促孕劑的治療劑；
占所述第二種固體混合物重量的約10％-約80％的第二種固體混合物填充劑/稀釋劑成分；
占所述第二種固體混合物重量的約1％-約70％的第二種固體混合物填充劑/粘合劑成分；
占所述壓制的外部片層的約1％-約60％的第二種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分；
任選占所述第二種固體混合物約0.01％-約4％的第二種固體混合物抗氧化劑成分；和
任選占所述第二種固體混合物約0.01％-約2％的第二種固體混合物潤滑劑成分。
59.權(quán)利要求58的方法，進(jìn)一步包括摻合所述的一種或多種治療劑、所述的第二種固體混合物填充劑/粘合劑成分、所述第二種固體混合物填充劑/稀釋劑成分和所述第二種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分而形成所述第二種固體混合物。
60.權(quán)利要求59所述的方法，其中所述摻合進(jìn)一步包括
摻合所述的一種或多種治療劑和所述的第二種固體混合物填充劑/粘合劑成分而形成起始混合物；且
摻合所述起始混合物與所述第二種固體混合物填充劑/稀釋劑成分和所述第二種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分而形成所述第二種固體混合物。
61.權(quán)利要求60的方法，在所述摻合之后和所述壓制以形成外部片層之前，還進(jìn)一步包括制粒與之后的粉碎所述第二種固體混合物。
62.權(quán)利要求61所述的方法，進(jìn)一步包括摻合所述第二種固體混合物抗氧化劑成分和任選至少部分所述任選的第二種固體混合物潤滑劑成分與所述一種或多種治療劑、所述的第二種固體混合物填充劑/粘合劑成分、所述第二種固體混合物填充劑/稀釋劑成分和所述第二種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分而形成所述第二種固體混合物。
63.權(quán)利要求58-62中任意一項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包括摻合所述第一種固體混合物填充劑/稀釋劑成分、所述第一種固體混合物填充劑/粘合劑成分、所述第一種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分和所述雌激素而形成所述第一種固體混合物。
64.權(quán)利要求63的方法，在所述摻合之后進(jìn)一步包括制粒且然后粉碎所述第一種固體混合物。
65.權(quán)利要求64的方法，進(jìn)一步包括下列步驟
(a)在所述制粒過程中將水加入到所述第一種固體混合物中；且
(b)在所述粉碎前干燥所述第一種制粒的混合物。
66.權(quán)利要求65的方法，其中所述干燥包括將所述第一種制粒的混合物干燥至干燥失重(LOD)約為1％-約3％。
67.權(quán)利要求58所述的方法，進(jìn)一步包括下列步驟
(i)摻合所述第一種固體混合物填充劑/稀釋劑成分、所述第一種固體混合物填充劑/粘合劑成分、所述第一種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分和所述雌激素而形成第一種固體混合物；
(ii)在有水存在下對步驟(i)所述第一種固體混合物制粒；
(iiii)干燥步驟(ii)的第一種固體混合物；
(iv)粉碎步驟(iii)的第一種固體混合物；
(v)任選地，如果存在所述任選的第一種固體混合物潤滑劑成分，摻合步驟(iv)的所述第一種固體混合物與所述任選的第一種固體混合物潤滑劑成分；
(vi)如果使用步驟(iv)或步驟(v)的所述第一種固體混合物，將步驟(iv)或步驟(v)的所述第一種固體混合物壓制成所述片芯片劑；
(vii)摻合所述的一種或多種治療劑和所述的第二種固體混合物填充劑/粘合劑成分而形成起始混合物；
(viii)摻合所述起始混合物與所述第二種固體混合物填充劑/稀釋劑成分和所述第二種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分而形成第二種固體混合物；
(ix)任選對步驟(viii)的第二種固體混合物制粒；
(x)任選地，如果使用步驟(viii)或步驟(ix)的第二種固體混合物，摻合步驟(viii)或步驟(ix)的第二種固體混合物和至少部分所述任選的第二種固體混合物潤滑劑成分；且
(xi)如果使用步驟(viii)或步驟(ix)或(x)，在步驟(viii)或步驟(ix)或(x)后將(vi)的第二種固體混合物壓制在步驟(iv)所述的片芯片劑上而形成所述壓制的外部片層。
68.權(quán)利要求58-67中任意一項(xiàng)的方法，其中
所述的第一種固體混合物填充劑/稀釋劑成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麥芽糊精、糊精、麥芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉狀纖維素、纖維素膠、微晶纖維素、淀粉、磷酸鈣和金屬碳酸鹽中的一種或多種；
所述的第一種固體混合物填充劑/粘合劑成分包括微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、聚乙烯醇、淀粉、明膠、阿拉伯樹膠、阿拉伯膠和黃蓍膠中的一種或多種；
所述的第一種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分包括羥丙基甲基纖維素、聚氧化乙烯、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、黃原膠和瓜爾膠中的一種或多種；
如果存在，所述的任選第一種固體混合物填充劑/稀釋劑成分包括硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、硬脂酰富馬酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山崳酸甘油酯、礦物油、植物油、石蠟、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亞烷基二醇中的一種或多種；
所述的第二種固體混合物填充劑/稀釋劑成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麥芽糊精、糊精、麥芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉狀纖維素、纖維素膠、微晶纖維素、淀粉、磷酸鈣和金屬碳酸鹽中的一種或多種；
所述的第二種固體混合物填充劑/粘合劑成分包括微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、聚乙烯醇、淀粉、明膠、阿拉伯樹膠、阿拉伯膠和黃蓍膠中的一種或多種；
所述的第二種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分包括羥丙基甲基纖維素、聚氧化乙烯、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、黃原膠和瓜爾膠中的一種或多種；
如果存在，所述的任選第二種固體混合物潤滑劑成分包括硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、硬脂酰富馬酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山崳酸甘油酯、礦物油、植物油、石蠟、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亞烷基二醇中的一種或多種；
如果存在，所述的任選第二種固體混合物抗氧化劑成分包括抗壞血酸、抗壞血酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯、維生素E、醋酸維生素E、丁羥甲苯和丁羥茴醚中的一種或多種；
所述的片芯片劑包含至少一種共軛雌激素；且
所述的壓制的外部片層包含醋酸甲羥孕酮或醋酸巴多昔芬。
69.權(quán)利要求58-67中任意一項(xiàng)的片中片組合物，其中
所述的第一種固體混合物填充劑/稀釋劑成分包括乳糖和乳糖一水合物中的一種或多種；
所述的第一種固體混合物填充劑/粘合劑成分包括微晶纖維素；
所述的第一種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分包括羥丙基甲基纖維素；
如果存在，所述任選的第一種固體混合物潤滑劑成分包括硬脂酸鎂；
所述第二種固體混合物填充劑/稀釋劑成分包括乳糖和乳糖一水合物中的一種或多種；
所述的第二種固體混合物填充劑/粘合劑成分包括微晶纖維素；
所述第二種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分包括羥丙基甲基纖維素；
如果存在，所述任選的第二種固體混合物潤滑劑成分包括硬脂酸鎂；
如果存在，所述任選的第二種固體混合物抗氧化劑成分包括抗壞血酸和醋酸維生素E中的一種或多種；
所述的片芯片劑包含至少一種共軛雌激素；且 所述的壓制的外部片層包含醋酸甲羥孕酮或醋酸巴多昔芬。
70.權(quán)利要求58-69中任意一項(xiàng)的方法，其中該方法生產(chǎn)了具有約等于或小于3.5％的所述治療劑含量均勻度的多種片中片組合物。
71.權(quán)利要求58-69中任意一項(xiàng)的方法，其中該方法生產(chǎn)了具有約等于或小于2.5％的所述治療劑含量均勻度的多種片中片組合物。
72.權(quán)利要求58-69中任意一項(xiàng)的方法，其中該方法生產(chǎn)了具有約等于或小于2％的重量差異的多種片中片組合物。
73.權(quán)利要求58-69中任意一項(xiàng)的方法，其中該方法生產(chǎn)了具有約等于或小于1.5％的重量差異的多種片中片組合物。
74.權(quán)利要求58-73中任意一項(xiàng)所述方法的產(chǎn)品。
75.根據(jù)權(quán)利要求74的多種產(chǎn)品。
76.根據(jù)權(quán)利要求74或權(quán)利要求75的產(chǎn)品，其中所述的壓制的外部片層具有約2kp-約7kp的硬度。
77.生產(chǎn)片中片組合物的方法，包括
將第一種固體混合物壓制成片芯片劑；且
將所述的第二種固體混合物壓制在所述的片芯片劑上而形成壓制的外部片層；
其中
a)所述第一種固體混合物包括
一種或多種雌激素；
占所述片芯片劑重量約30％-約85％的第一種固體混合物填充劑/稀釋劑成分；
占所述片芯片劑重量約1％-約30％的第一種固體混合物填充劑/粘合劑成分；
占所述片芯片劑重量約1％-約40％的第一種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分；和
任選占所述片芯片劑重量約0.01％-約2％的第一種固體混合物潤滑劑成分；且
b)所述的第二種固體混合物包括
一種或多種選自選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑和促孕劑的治療劑；
占所述壓制的外部片層重量約60％-約99.9％的藥學(xué)上可接受的載體成分，其中所述外部藥學(xué)上可接受的載體成分任選包括第二種固體混合物填充劑/稀釋劑成分、第二種固體混合物填充劑/粘合劑成分和第二種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分中的一種或多種；
任選占所述壓制的外部片層重量約0.01％-約2％的第二種固體混合物潤滑劑成分；和
任選占所述壓制的外部片層重量約0.01％-約4％的第二種固體混合物抗氧化劑成分。
78.權(quán)利要求77的方法，進(jìn)一步包括摻合所述的一種或多種治療劑和所述的藥學(xué)上可接受的載體成分而形成所述第二種固體混合物。
79.權(quán)利要求78的方法，在壓制以形成所述的壓制的外部片層前，進(jìn)一步包括制粒且然后粉碎所述第二種固體混合物。
80.權(quán)利要求77-79中任意一項(xiàng)的方法，進(jìn)一步包括摻合所述第一種固體混合物填充劑/稀釋劑成分、所述第一種固體混合物填充劑/粘合劑成分、所述第一種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分和所述雌激素而形成所述第一種固體混合物。
81.權(quán)利要求80的方法，在所述壓制以形成所述的片芯片劑之前，進(jìn)一步包括制粒且然后粉碎所述第一種固體混合物。
82.權(quán)利要求81所述的方法，進(jìn)一步包括下列步驟
(a)在所述制粒過程中將水加入到所述第一種固體混合物中；和
(b)在所述粉碎前干燥所述第一種制粒的混合物。
83.權(quán)利要求77所述的方法，進(jìn)一步包括下列步驟
(i)摻合所述第一種固體混合物填充劑/稀釋劑成分、所述第一種固體混合物填充劑/粘合劑成分、所述第一種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分和所述雌激素而形成第一種固體混合物；
(ii)在有水存在下對步驟(i)的所述第一種固體混合物制粒；
(iii)在所述制粒后粉碎步驟(iii)的所述第一種固體混合物；
(iv)如果存在所述任選的第一種固體混合物潤滑劑成分，任選摻合步驟(iii)的所述第一種固體混合物與所述任選的第一種固體混合物潤滑劑成分；
(v)如果使用所述步驟(iiii)或任選步驟(iv)的第一種固體混合物，將所述步驟(iiii)或任選步驟(iv)的第一種固體混合物壓制成所述片芯片劑；
(vi)摻合所述的一種或多種治療劑和所述的藥學(xué)上可接受的載體成分而形成起始混合物；
(vii)任選制粒且然后粉碎步驟(vi)的第二種固體混合物；
(viii)如果使用步驟(vi)或任選步驟(vii)的第二種固體混合物，任選摻合步驟(vi)或任選步驟(vii)的第二種固體混合物與至少部分所述任選的第二種固體混合物潤滑劑成分；且
(ix)如果使用步驟(vi)或任選步驟(vi)和(vii)，在步驟(vi)或任選步驟(vi)和(vii)后，將(vi)的第二種固體混合物壓制在步驟(iv)的所述的片芯片劑上而形成所述壓制的外部片層。
84.權(quán)利要求77-83中任意一項(xiàng)的方法，其中
所述的第一種固體混合物填充劑/稀釋劑成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麥芽糊精、糊精、麥芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉狀纖維素、纖維素膠、微晶纖維素、淀粉、磷酸鈣和金屬碳酸鹽中的一種或多種；
所述的第一種固體混合物填充劑/粘合劑成分包括微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、聚乙烯醇、淀粉、明膠、阿拉伯樹膠、阿拉伯膠和黃蓍膠中的一種或多種；
所述的第一種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分包括羥丙基甲基纖維素、聚氧化乙烯、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、黃原膠和瓜爾膠中的一種或多種；
如果存在第一種固體混合物潤滑劑成分，所述任選的第一種固體混合物潤滑劑成分包括硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、硬脂酰富馬酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山崳酸甘油酯、礦物油、植物油、石蠟、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亞烷基二醇中的一種或多種；
所述的藥學(xué)上可接受的載體成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麥芽糊精、糊精、麥芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉狀纖維素、纖維素膠、微晶纖維素、淀粉、磷酸鈣、金屬碳酸鹽、聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、聚乙烯醇、明膠、阿拉伯樹膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、羥丙基甲基纖維素、聚氧化乙烯、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、黃原膠和瓜爾膠中的一種或多種；
如果存在第二種固體混合物潤滑劑成分，所述任選的第二種固體混合物潤滑劑成分包括硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、硬脂酰富馬酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山崳酸甘油酯、礦物油、植物油、石蠟、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亞烷基二醇中的一種或多種；
如果存在第二種固體混合物抗氧化劑成分，所述任選的第二種固體混合物抗氧化劑成分包括抗壞血酸、抗壞血酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯、維生素E、醋酸維生素E、丁羥甲苯和丁羥茴醚中的一種或多種；
所述的片芯片劑包含至少一種共軛雌激素；且
所述的壓制的外部片層包含醋酸甲羥孕酮或醋酸巴多昔芬。
85.權(quán)利要求77-83中任意一項(xiàng)的片中片組合物，其中
所述的第一種固體混合物填充劑/稀釋劑成分包括乳糖和乳糖一水合物中的一種或多種；
所述的第一種固體混合物填充劑/粘合劑成分包括微晶纖維素；
所述的第一種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分包括羥丙基甲基纖維素；
如果存在第一種固體混合物潤滑劑成分，所述任選的第一種固體混合物潤滑劑成分包括硬脂酸鎂；
所述的藥學(xué)上可接受的載體成分包括乳糖、乳糖一水合物、微晶纖維素和羥丙基甲基纖維素中的一種或多種；
如果存在第二種固體混合物潤滑劑成分，所述任選的第二種固體混合物潤滑劑成分包括硬脂酸鎂；
如果存在第二種固體混合物抗氧化劑成分，所述任選的第二種固體混合物抗氧化劑成分包括抗壞血酸和醋酸維生素E中的一種或多種；
所述的片芯片劑包含至少一種共軛雌激素；且
所述的壓制的外部片層包含醋酸甲羥孕酮或醋酸巴多昔芬。
86.權(quán)利要求77-85中任意一項(xiàng)的方法，其中該方法生產(chǎn)了具有約等于或小于3.5％的所述治療劑含量均勻度的多種片中片組合物。
87.權(quán)利要求77-85中任意一項(xiàng)的方法，其中該方法生產(chǎn)了具有約等于或小于2.5％的所述治療劑含量均勻度的多種片中片組合物。
88.權(quán)利要求77-85中任意一項(xiàng)的方法，其中該方法生產(chǎn)了具有約等于或小于2％的重量差異的多種片中片組合物。
89.權(quán)利要求77-85中任意一項(xiàng)的方法，其中該方法生產(chǎn)了具有約等于或小于1.5％的重量差異的多種片中片組合物。
90.權(quán)利要求77-85中任意一項(xiàng)所述方法的產(chǎn)品。
91.根據(jù)權(quán)利要求90的多種產(chǎn)品。
92.根據(jù)權(quán)利要求90或權(quán)利要求91的產(chǎn)品，其中所述的壓制的外部片層具有約2kp-約7kp的硬度。
93.生產(chǎn)片中片組合物的方法，包括
將第一種固體混合物壓制成片芯片劑；且
將所述的第二種固體混合物壓制在所述的片芯片劑上而形成壓
制的外部片層；
其中
a)所述第一種固體混合物包括
一種或多種雌激素；
占所述片芯重量約30％-約85％的第一種固體混合物填充劑/稀釋劑成分；
占所述片芯重量約1％-約30％的第一種固體混合物填充劑/粘合劑成分；
占所述片芯片劑重量的約1％-約40％的第一種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分；且
任選占所述片芯重量約0.01％-約2％的第一種固體混合物潤滑劑成分；且
b)所述第二種固體混合物包括
一種或多種選自選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑和促孕劑的治療劑；
占所述壓制的外部片層重量約25％-約65％的第二種固體混合物填充劑/稀釋劑成分；
占所述壓制的外部片層重量約20％-約50％的第二種固體混合物填充劑/粘合劑成分；
占所述壓制的外部片層重量約2％-約15％的第二種固體混合物崩解劑成分；
任選占所述壓制的外部片層約0.01％-約4％的第二種固體混合物濕潤劑成分；
任選占所述壓制的外部片層重量約0.01％-約2％的第二種固體混合物潤滑劑成分；和
任選占所述壓制的外部片層重量約0.01％-約4％的第二種固體混合物抗氧化劑成分。
94.權(quán)利要求93的方法，進(jìn)一步包括摻合所述第一種固體混合物填充劑/稀釋劑成分、所述第一種固體混合物填充劑/粘合劑成分、所述第一種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分和所述雌激素而形成所述第一種固體混合物。
95.權(quán)利要求94所述的方法，在所述摻合后進(jìn)一步包括制粒且然后粉碎所述第一種固體混合物。
96.權(quán)利要求95所述的方法，進(jìn)一步包括下列步驟
(a)在所述制粒過程中將水加入到所述第一種固體混合物中；且
(b)在所述粉碎前干燥所述的第一種制粒的混合物。
97.權(quán)利要求93-96中任意一項(xiàng)的方法，進(jìn)一步包括摻合所述的一種或多種治療劑、所述任選的可能存在的第二種固體混合物濕潤劑成分和所述任選的可能存在的第二種固體混合物抗氧化劑成分與各自至少部分所述第二種固體混合物填充劑/稀釋劑成分、所述的第二種固體混合物填充劑/粘合劑成分和所述的第二種固體混合物崩解劑成分而形成起始混合物。
98.權(quán)利要求97的方法，在所述摻合以形成制粒的混合物之后進(jìn)一步包括制粒且然后粉碎所述的起始混合物。
99.權(quán)利要求98的方法，進(jìn)一步包括摻合所述制粒的混合物與任何剩余部分的所述第二種固體混合物填充劑/稀釋劑成分、所述的第二種固體混合物填充劑/粘合劑成分和所述的第二種固體混合物崩解劑成分而形成所述第二種固體混合物。
100.權(quán)利要求99的方法，進(jìn)一步包括在將所述第二種固體混合物壓制在所述片芯片劑上前摻合所述第二種固體混合物與所述任選的第二種固體混合物潤滑劑成分，如果存在第二種固體混合物潤滑劑成分的話。
101.權(quán)利要求93的方法，進(jìn)一步包括
(i)摻合所述第一種固體混合物填充劑/稀釋劑成分、所述第一種固體混合物填充劑/粘合劑成分、所述第一種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分和所述雌激素而形成第一種固體混合物；
(ii)在有水存在下對步驟(i)的所述第一種固體混合物進(jìn)行制粒；
(iiii)干燥步驟(ii)的所述第一種固體混合物；
(iv)粉碎步驟(iii)的所述第一種固體混合物；
(v)如果存在第一種固體混合物潤滑劑成分，任選摻合步驟(iv)所述第一種固體混合物與所述任選的第一種固體混合物潤滑劑成分；
(vi)如果使用步驟(iv)或步驟(v)所述第一種固體混合物，壓制步驟(iv)或步驟(v)所述第一種固體混合物而形成所述片芯片劑；
(vii)摻合所述的一種或多種治療劑、所述任選的可能存在的第二種固體混合物濕潤劑成分和所述任選的可能存在的第二種固體混合物抗氧化劑成分與各自至少部分所述第二種固體混合物填充劑/稀釋劑成分、所述的第二種固體混合物填充劑/粘合劑成分和所述的第二種固體混合物崩解劑成分而形成起始混合物；
(viii)任選制粒且粉碎步驟(vii)的所述第二種固體混合物而形成制粒的混合物；
(ix)摻合(vii)的所述起始混合物或(viii)的所述制?；旌衔锱c任何剩余部分的所述第二種固體混合物填充劑/稀釋劑成分、所述的第二種固體混合物填充劑/粘合劑成分和所述的第二種固體混合物崩解劑成分而形成所述第二種固體混合物；
(x)任選摻合步驟(ix)的所述第二種固體混合物與至少部分所述任選的第二種固體混合物潤滑劑成分；且
(xi)將步驟(ix)或步驟(x)的所述第二種固體混合物壓制在步驟(vi)所述的片芯片劑上而形成所述壓制的外部片層。
102.權(quán)利要求93-101中任意一項(xiàng)中的方法，其中
所述的第一種固體混合物填充劑/稀釋劑成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麥芽糊精、糊精、麥芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉狀纖維素、纖維素膠、微晶纖維素、淀粉、磷酸鈣和金屬碳酸鹽中的一種或多種；
所述的第一種固體混合物填充劑/粘合劑成分包括微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、聚乙烯醇、淀粉、明膠、阿拉伯樹膠、阿拉伯膠和黃蓍膠中的一種或多種；
所述的第一種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分包括羥丙基甲基纖維素、聚氧化乙烯、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、黃原膠和瓜爾膠中的一種或多種；
如果存在第一種固體混合物潤滑劑成分，所述的第一種固體混合物潤滑劑成分包括硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、硬脂酰富馬酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山崳酸甘油酯、礦物油、植物油、石蠟、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亞烷基二醇中的一種或多種；
所述第二種固體混合物填充劑/稀釋劑成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麥芽糊精、糊精、麥芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉狀纖維素、纖維素膠、微晶纖維素、淀粉、磷酸鈣和金屬碳酸鹽中的一種或多種；
所述的第二種固體混合物填充劑/粘合劑成分包括微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、聚乙烯醇、淀粉、明膠、阿拉伯樹膠、阿拉伯膠和黃蓍膠中的一種或多種；
所述的第二種固體混合物崩解劑成分包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、共聚維酮、藻酸、藻酸鈉、藻酸鉀、藻酸鈣、淀粉、預(yù)膠化淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、纖維素絮凝物和羧甲基纖維素中的一種或多種；
如果存在第二種固體混合物濕潤劑成分，所述任選的第二種固體混合物濕潤劑成分包括聚乙二醇-聚丙二醇共聚物、十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、多庫酯鈉、季銨胺化合物、脂肪酸的糖酯類、聚乙氧基化脂肪酸酯類和聚乙醇酸化甘油酯類中的一種或多種；
如果存在第二種固體混合物潤滑劑成分，所述任選的第二種固體混合物潤滑劑成分包括硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、硬脂酰富馬酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山崳酸甘油酯、礦物油、植物油、石蠟、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亞烷基二醇中的一種或多種；
如果存在第二種固體混合物抗氧化劑成分，所述任選的第二種固體混合物抗氧化劑成分包括抗壞血酸、抗壞血酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯、維生素E、醋酸維生素E、丁羥甲苯和丁羥茴醚中的一種或多種；
所述的片芯片劑包含至少一種共軛雌激素；且
所述的壓制的外部片層包含醋酸甲羥孕酮或醋酸巴多昔芬。
103.權(quán)利要求93-101中任意一項(xiàng)中的方法，其中
所述的第一種固體混合物填充劑/稀釋劑成分包括乳糖和乳糖一水合物中的一種或多種；
所述的第一種固體混合物填充劑/粘合劑成分包括微晶纖維素；
所述的第一種固體混合物親水性凝膠成形聚合物成分包括羥丙基甲基纖維素；
如果存在第一種固體混合物潤滑劑成分，所述任選的第一種固體混合物潤滑劑成分包括硬脂酸鎂；
所述第二種固體混合物填充劑/稀釋劑成分包括乳糖和乳糖一水合物中的一種或多種；
所述的第二種固體混合物填充劑/粘合劑成分包括微晶纖維素；
所述的第二種固體混合物崩解劑成分包括預(yù)膠化淀粉和羥基乙酸淀粉鈉中的一種或多種；
如果存在第二種固體混合物濕潤劑成分，所述任選的第二種固體混合物濕潤劑成分包括聚乙二醇-聚丙二醇共聚物；
如果存在第二種固體混合物潤滑劑成分，所述任選的第二種固體混合物潤滑劑成分包括硬脂酸鎂；
如果存在第二種固體混合物成分，所述任選的第二種固體混合物成分包括抗壞血酸和醋酸維生素E中的一種或多種；
所述的片芯片劑包含至少一種共軛雌激素；且
所述的壓制的外部片層包含醋酸甲羥孕酮或醋酸巴多昔芬。
104.權(quán)利要求93-103中任意一項(xiàng)的方法，其中該方法生產(chǎn)了具有約等于或小于3.5％的所述治療劑含量均勻度的多種片中片組合物。
105.權(quán)利要求93-103中任意一項(xiàng)的方法，其中該方法生產(chǎn)了具有約等于或小于2.5％的所述治療劑含量均勻度的多種片中片組合物。
106.權(quán)利要求93-103中任意一項(xiàng)的方法，其中該方法生產(chǎn)了具有約等于或小于2％的重量差異的多種片中片組合物。
107.權(quán)利要求93-103中任意一項(xiàng)的方法，其中該方法生產(chǎn)了具有約等于或小于1.5％的重量差異的多種片中片組合物。
108.權(quán)利要求93-107中任意一項(xiàng)所述方法的產(chǎn)品。
109.根據(jù)權(quán)利要求108的多種產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明涉及片中片組合物及其制備方法，所述的組合物在第一層中包含一種或多種雌激素并且在第二層中包含治療劑。
文檔編號A61K9/20GK101631536SQ200880007862
公開日2010年1月20日 申請日期2008年1月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月12日
發(fā)明者X·劉, J·克雷塞維克, N·巴克什, R·埃尼弗 申請人:惠氏公司