專利名稱：：含雜環(huán)氮的聚合物涂覆的分析物監(jiān)測(cè)儀和使用方法含雜環(huán)氮的聚合物涂覆的分析物監(jiān)測(cè)儀和使用方法
背景技術(shù)：
：酶基生物傳感器是其中將分析物濃度依賴性生化反應(yīng)信號(hào)轉(zhuǎn)化成可測(cè)量的物理信號(hào)，例如光信號(hào)或電信號(hào)的儀器。此類生物傳感器廣泛地用于在臨床、環(huán)境、農(nóng)業(yè)和生物技術(shù)應(yīng)用中檢測(cè)分析物。可以在人體流體的臨床分析中測(cè)量的分析物包括例如，葡萄糖、乳酸酯、膽甾醇、膽紅素和氨基酸。生物學(xué)流體，例如血液中的分析物的檢測(cè)在許多疾病的診斷和監(jiān)測(cè)中是重要的。經(jīng)由電信號(hào)，例如電流(安培生物傳感器)或電荷(電量生物傳感器)檢測(cè)分析物的生物傳感器具有特殊利益，因?yàn)樵S多重要的生物分析物的生化反應(yīng)涉及電子轉(zhuǎn)移。例如，葡萄糖與葡萄糖氧化酶的反應(yīng)涉及電子從葡萄糖轉(zhuǎn)移至酶而產(chǎn)生葡糖酸內(nèi)酯和還原酶。在安培葡萄糖生物傳感器的一個(gè)實(shí)例中，葡萄糖被體液中的氧經(jīng)由產(chǎn)生葡糖酸內(nèi)酯和過氧化氫的葡萄糖氧化酶催化反應(yīng)氧化，然后該過氧化氫被電氧化并與體液中的葡萄糖濃度相關(guān)聯(lián)?！┥飩鞲衅鹘?jīng)設(shè)計(jì)用于植入活動(dòng)物體，例如哺乳動(dòng)物或人體，僅舉例來說。在可植入的安培生物傳感器中，工作電極通常由感測(cè)層和在該感測(cè)層上面的擴(kuò)散限制膜層構(gòu)造，該感測(cè)層與該電極的導(dǎo)電材料直接接觸。感測(cè)層通常由酶、任選的酶穩(wěn)定劑例如牛血清蛋白(BSA)和使該感測(cè)層組分交聯(lián)的交聯(lián)劑構(gòu)成?；蛘?，感測(cè)層由酶、聚合物氧化還原介體和使感測(cè)層組分交聯(lián)的交聯(lián)劑構(gòu)成，如"連線-酶"生物傳感器中的情況那樣。在可植入的安培葡萄糖傳感器中，對(duì)于調(diào)節(jié)或限制葡萄糖向感測(cè)層的流動(dòng)，膜通常是有利的或必要的。作為說明在沒有膜的葡萄糖傳感器中，葡萄糖向感測(cè)層的流動(dòng)隨葡萄糖的濃度線性地增加。當(dāng)?shù)竭_(dá)感測(cè)層的所有葡萄糖耗盡時(shí)，測(cè)量的輸出信號(hào)與葡萄糖的通量并因此與葡萄糖的濃度成線性比例。然而，當(dāng)葡萄糖消耗受感測(cè)層中的化學(xué)或電化學(xué)反應(yīng)中的一種或多種的速率限制時(shí)，測(cè)量的輸出信號(hào)不再受葡萄糖的通量控制并且不再與葡萄糖的通量或濃度成線性比例。在這種情況下，僅到達(dá)感測(cè)層的少許葡萄糖貢獻(xiàn)于電流。電流不再隨葡萄糖濃度線性增加，但是變得浸透，這意味著它對(duì)于葡萄糖濃度的給定增量增加越來越少，并且最終隨葡萄糖的濃度停止增加。在配備有擴(kuò)散限制膜的葡萄糖傳感器中，另一方面，這種膜減少葡萄糖向感測(cè)層的流動(dòng)以致傳感器不會(huì)變得浸透，或僅在非常高的葡萄糖濃度下變得浸透并因此可以有效地起作用分辨當(dāng)葡萄糖濃度高時(shí)葡萄糖濃度的增加。已有開發(fā)葡萄糖擴(kuò)散限制膜的各種嘗試。然而，這種膜通常由聚合物制成，它們的平均厚度和/或它們厚度的微觀均勻性難以控制和/或再現(xiàn)。結(jié)果，透過這種膜的葡萄糖流動(dòng)(這確定采用此種膜的葡萄糖傳感器的敏感性)廣泛地分散，這指示在膜制造過程中缺乏足夠的控制。因此，仍需要葡萄糖擴(kuò)散限制膜，它對(duì)葡萄糖向感測(cè)層的流動(dòng)提供足夠調(diào)節(jié)并且是機(jī)械性強(qiáng)、生物相容的并且可容易和以再現(xiàn)方式制造。在可植入安培葡萄糖或其它分析物傳感器中，這種膜可能還有利或必要地用于調(diào)節(jié)或限制干擾物向感測(cè)層的流動(dòng)，干擾物影響信號(hào)，例如由分析物產(chǎn)生的電流。通過影響信號(hào)，干擾物添加測(cè)量的誤差。優(yōu)選的膜減少千擾物的流動(dòng)多于它們減少分析物例如葡萄糖的流動(dòng)。發(fā)明概述本申請(qǐng)涉及由雜環(huán)氮基，例如乙烯吡啶組成的膜和配備有此種膜的電化學(xué)傳感器。該膜可用于限制分析物向電化學(xué)傳感器中的工作電極擴(kuò)散以致該傳感器在大的分析物濃度范圍內(nèi)不浸透和/或保持線性響應(yīng)。配備有本文所述膜的電化學(xué)傳感器在各種條件下顯示相當(dāng)?shù)拿舾行院头€(wěn)定性，和大的信噪比。本文描述了電化學(xué)傳感器，它包括工作電極，該工作電極具有與該電極的導(dǎo)電材料接觸的感測(cè)層；布置在該感測(cè)層上的膜，其中該膜包含交聯(lián)劑和具有以下通式的聚合物其中該實(shí)心水平線代表聚合物主鏈，n是正整數(shù)；和與該工作電極電化學(xué)連通的平衡電極。在一些實(shí)施方案中，工作電極的感測(cè)層包括葡萄糖響應(yīng)性酶。在一些實(shí)施方案中，工作電極的感測(cè)層包含氧化還原介體。在某些實(shí)施方案中，氧化還原介體包括選自含釕配合物和含鋨配合物的配合物。在某些實(shí)施方案中，氧化還原介體相對(duì)于工作電極是不可浸出的。在某些實(shí)施方案中，氧化還原介體固定在工作電極上。在一些實(shí)施方案中，聚合物包括以下通式其中n是正整數(shù)。在一些實(shí)施方案中，交聯(lián)劑包括聚(乙二醇)。在某些實(shí)施方案中，聚(乙二醇)是聚(乙二醇)二縮水甘油醚。在一些實(shí)施方案中，所述膜限制葡萄糖或乳酸酯的流過。在一些實(shí)施方案中，所述膜限制葡萄糖或乳糖的在體內(nèi)流過。本文還描述的用于生物傳感器的電極，包括與該電極的導(dǎo)電材料接觸的感測(cè)層，和布置在該感測(cè)層上的膜，其中該膜包含交聯(lián)劑和具有以下通式的聚合物其中該實(shí)心水平線代表聚合物主鏈，n是正整數(shù)。在一些實(shí)施方案中，工作電極的感測(cè)層包括葡萄糖響應(yīng)性酶。在一些實(shí)施方案中，工作電極的感測(cè)層包含氧化還原介體。在某些實(shí)施方案中，氧化還原介體包括選自含釕配合物和含鋨配合物的配合物。在某些實(shí)施方案中，所述氧化還原介體相對(duì)于工作電極是不可浸出的。在某些實(shí)施方案中，氧化還原介體固定在工作電極上。在一些實(shí)施方案中，所述聚合物包括以下通式其中n是正整數(shù)。在一些實(shí)施方案中，交聯(lián)劑包括聚(乙二醇)。在某些實(shí)施方案中，所述聚(乙二醇)是聚(乙二醇)二縮水甘油醚。在一些實(shí)施方案中，所述膜限制葡萄糖或乳酸酯的流過。在一些實(shí)施方案中，所述膜限制葡萄糖或乳糖的在體內(nèi)流過。本文還描述了分析物傳感器組件，它包括具有柔性基材的電化學(xué)傳感器，該電化學(xué)傳感器包括(i)至少一個(gè)包括感測(cè)層和布置在該感測(cè)層上的膜的工作電極，其中該膜包含交聯(lián)劑和以下通式的聚合物其中該實(shí)心水平線代表聚合物主鏈，n是正整數(shù)，(ii)至少一個(gè)平衡電極，和(iii)至少一個(gè)與該工作電極和平衡電極中的每一個(gè)連接的接觸墊，其中該電化學(xué)傳感器適合于讓包括工作電極和平衡電極的電化學(xué)傳感器的一部分植入透過皮膚；和電化學(xué)傳感器控制單元，它包括(i)適合于放置在皮膚上的外殼；(ii)布置在該外殼上并且裝配用于與該電化學(xué)傳感器的接觸墊連接的許多導(dǎo)電觸頭；和(iii)布置在該外殼中并且與該許多導(dǎo)電觸頭連接用于傳送使用該電化學(xué)傳感器獲得的數(shù)據(jù)的射頻發(fā)送器。在一些實(shí)施方案中，工作電極的感測(cè)層包括葡萄糖響應(yīng)性酶。在一些實(shí)施方案中，工作電極的感測(cè)層包含氧化還原介體。在某些實(shí)施方案中，氧化還原介體包括選自含釕配合物和含鋨配合物的配合物。在某些實(shí)施方案中，所述氧化還原介體相對(duì)于工作電極是不可浸出的。在某些實(shí)施方案中，氧化還原介體固定在工作電極上。在一些實(shí)施方案中，所述聚合物包括以下通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中n是正整數(shù)。在一些實(shí)施方案中，交聯(lián)劑包括聚(乙二醇)。在某些實(shí)施方案中，所述聚(乙二醇)是聚(乙二醇)二縮水甘油醚。在一些實(shí)施方案中，所述膜限制葡萄糖或乳酸酯的流過。在一些實(shí)施方案中，所述膜限制葡萄糖或乳糖的在體內(nèi)流過。本文還描述了使用所述分析物監(jiān)測(cè)系統(tǒng)監(jiān)測(cè)分析物水平的方法，包括，將該電化學(xué)傳感器插入病人的皮膚；將該電化學(xué)傳感器控制單元連接到該病人的皮膚上；將布置在該傳感器控制單元中的許多導(dǎo)電觸頭與布置在該傳感器上的許多接觸墊連接；使用該傳感器控制單元從該傳感器產(chǎn)生的信號(hào)收集關(guān)于分析物水平的數(shù)據(jù)；使用該傳感器控制單元的射頻發(fā)送器將所收集的數(shù)據(jù)傳送到顯示單元；和在該顯示單元的顯示器上顯示該分析物水平的示值。在一些實(shí)施方案中，分析物是葡萄糖。在一些實(shí)施方案中，所述聚合物包括以下通式其中n是正整數(shù)。在一些實(shí)施方案中，交聯(lián)劑包括聚(乙二醇)。在某些實(shí)施方案中，所述聚(乙二醇)是聚(乙二醇)二縮水甘油醚。在一些實(shí)施方案中，收集數(shù)據(jù)包括從傳感器產(chǎn)生信號(hào)并將該信號(hào)加工成數(shù)據(jù)。在一些實(shí)施方案中，數(shù)據(jù)包括來自傳感器的信號(hào)。在某些實(shí)施方案中，該方法還包括如果數(shù)據(jù)指示報(bào)警條件，則激活警報(bào)器。在某些實(shí)施方案中，該方法還包括響應(yīng)于數(shù)據(jù)給藥，例如胰島素。在一些實(shí)施方案中，該方法還包括從校準(zhǔn)儀獲得校準(zhǔn)值以校準(zhǔn)數(shù)據(jù)。在一些實(shí)施方案中，將校準(zhǔn)儀與顯示單元連接。在一些實(shí)施方案中，該方法還包括將校準(zhǔn)值從顯示單元中的發(fā)送器傳送到傳感器控制單元中的接收器。本發(fā)明的這些及其它目的、優(yōu)點(diǎn)和特征將對(duì)閱讀了以下更完全描述的本發(fā)明細(xì)節(jié)之后的本領(lǐng)域技術(shù)人員變得明朗。附圖簡(jiǎn)述當(dāng)結(jié)合附圖閱讀時(shí)從以下詳細(xì)描述將能最好地理解本發(fā)明。應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是，根據(jù)慣例，附圖的各種特征并不是按比例的。相反地，為了清楚說明，各種特征的尺寸是任意擴(kuò)大或減小的。以下各圖包括在附圖中圖1是具有本文所述擴(kuò)散限制膜的兩個(gè)傳感器(PVP1和PVP2)的校準(zhǔn)曲線，它們都在37。C下同時(shí)試驗(yàn)。將傳感器放入PBS緩沖溶液(pH值7)中并隨著時(shí)間測(cè)量每個(gè)傳感器的輸出電流。圖2是具有本文所述擴(kuò)散限制膜的兩個(gè)傳感器(PVP1和PVP2)的校準(zhǔn)曲線，它們都在37'C下同時(shí)試驗(yàn)。將傳感器放入PBS緩沖溶液(pH值7).中并隨著各種葡萄糖濃度(mM)測(cè)量每個(gè)傳感器的輸出電流。圖3是被同時(shí)試驗(yàn)的具有本文所述擴(kuò)散限制膜的兩個(gè)傳感器穩(wěn)定性曲線。在各種葡萄糖濃度下將每個(gè)傳感器放入PBS緩沖溶液(pH值7)中，并在室溫(RT)下或在56。C下儲(chǔ)存1星期(56C/lwk)后測(cè)量每個(gè)傳感器的輸出電流。將測(cè)量的輸出電流(nA)相對(duì)葡萄糖的濃度(mM)作圖。圖4A是根據(jù)本發(fā)明的兩電極葡萄糖傳感器的一部分的示意圖側(cè)觀圖，該葡萄糖傳感器具有工作電極、組合的平衡/參考電極和包封這兩個(gè)電極的浸涂膜。圖4B是圖4A的示例性傳感器的示意性頂視圖。圖4C是圖4A的示例性傳感器的示意性底視圖。圖5是經(jīng)皮的電化學(xué)傳感器部分植入皮膚是將看到的示意性透視圖。圖6示出了具有本文所述擴(kuò)散限制膜的兩個(gè)傳感器(PVP1和PVP2)的校準(zhǔn)曲線，以及具有以下通式的擴(kuò)散限制膜的兩個(gè)傳感器(cntll和cntl2)的校準(zhǔn)曲線每組膜在37'C下同時(shí)地試驗(yàn)。將傳感器放入PBS緩沖溶液(pH值7)中并隨著時(shí)間測(cè)量每個(gè)傳感器的輸出電流。本發(fā)明的膜的響應(yīng)時(shí)間是55秒，而cntll和cntl2膜的是138秒。這表明本發(fā)明的膜比用于相同目的的其它聚合物膜表現(xiàn)出更快的響應(yīng)時(shí)間。在描述本發(fā)明之前，應(yīng)該理解的是本發(fā)明不限于所述的特定實(shí)施方案，因?yàn)楸景l(fā)明當(dāng)然可以變化。還應(yīng)理解的是，本文所使用的術(shù)語(yǔ)僅是為了描述特定的實(shí)施方案，并且沒有限制的意圖，因?yàn)楸景l(fā)明的范圍將僅由所附權(quán)利要求書限制。當(dāng)提供數(shù)值范圍時(shí)，除非上下文明確指明相反，應(yīng)該理解該范圍的上限和下限間的每一居中值到該下限的第十個(gè)單位也被特別公開。本發(fā)明涵蓋給定范圍中的任何給定值或居中值和該給定范圍中的任何其它給定值或居中值之間的每一小范圍。這些小范圍的上下限可以獨(dú)立地包括或排除在該范圍中，并且當(dāng)兩個(gè)極限中任一、皆不或都包括在該小范圍中時(shí)，每一范圍也被本發(fā)明涵蓋，但排除該給定范圍中任何特別排除的極限。當(dāng)給定范圍包括極限中一個(gè)或兩者時(shí)，排除它們包括的極限中任一或兩者的范圍也包括在本發(fā)明中。除非另有定義，這里所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有如本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同含義。雖然與本文描述的那些類似或等效的任何方法和材料在本發(fā)明的實(shí)踐或測(cè)試中可以使用，但是目前描述的是一些潛在和優(yōu)選的方法和材料。本文所提及的所有出版物在此S1入作為參考以與這些出版物列舉的那些一起地公開和描述方法和/或材料。應(yīng)該理解的是，本公開內(nèi)容在與引入的出版物的任何公開內(nèi)容存在矛盾的情況下處于優(yōu)先地位。必須指出，當(dāng)在本文和在所附權(quán)利要求書中使用時(shí)，單數(shù)形式"一個(gè)(a)"、"一個(gè)(an)"、和"該"包括復(fù)數(shù)指示，除非上下文明確指明相反。因此，例如，所謂的"一個(gè)單元"包括許多這樣的單元，所謂的"該化合物"包括一種或多種化合物和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的它們的等效物，諸如此類。本文討論的出版物僅是提供其在本申請(qǐng)?zhí)峤蝗掌谥暗墓_內(nèi)容。在此不應(yīng)理解為承認(rèn)本發(fā)明由于在前的發(fā)明而沒有資格早于這種公開。另外，所提供的公開日期可能不同于實(shí)際的公開日期，這可能需要獨(dú)立地加以證實(shí)。發(fā)明詳述本申請(qǐng)涉及由乙烯吡啶類組成的膜和配備有此種膜的電化學(xué)傳感器。該膜可用于限制分析物向電化學(xué)傳感器中的工作電極擴(kuò)散以致該傳感器在大的分析物濃度范圍內(nèi)不浸透和/或保持線性響應(yīng)。配備有本文所述膜的電化學(xué)傳感器在各種條件下顯示相當(dāng)?shù)拿舾行院头€(wěn)定性，和大的信噪比?！愣?，本文所述的膜如下形成使含雜環(huán)氮基的改性聚合物在醇-緩沖物混合溶劑中交聯(lián)并允許該膜溶液隨著時(shí)間固化。所得的膜能夠限制分析物從一個(gè)空間，例如與生物流體相聯(lián)系的空間流動(dòng)到另一個(gè)空間，例如與含酶感測(cè)層相聯(lián)系的空間。"生物流體"是其中可以測(cè)量分析物的任何體液或體液衍生物例如，血液、組織間隙液、等離子體、真皮流體、汗液和眼淚。由連線-酶感測(cè)層和本文所述葡萄糖擴(kuò)散限制層構(gòu)造的安培葡萄糖傳感器非常穩(wěn)定并且具有大的線性檢測(cè)范圍。擴(kuò)散限制膜擴(kuò)散限制膜包括具有雜環(huán)氮基的聚合物并且具有以下通式其中水平線代表聚合物主鏈，n是大約150-大約15，000，包括大約500-大約12，000，大約750-大約10，000，大約1，000-大約9，000，例如大約1,500、2，000、2,500、5，000、7,000等的正整數(shù)。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)氮基"是指在結(jié)構(gòu)的環(huán)中含氮的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。在某些實(shí)施方案中，聚合物主鏈還包括共聚物組分，本文稱為"D"。共聚物組分的實(shí)例包括但不限于，苯基烷基、烷氧基苯乙烯、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基和含聚(乙二醇)或多羥基的分子。適合作為起始材料的一些聚(雜環(huán)氮-共聚-D)聚合物可商購(gòu)。例如，聚(2-乙烯吡啶-共聚-苯乙烯)、聚(4-乙烯吡啶-共聚-苯乙烯)和聚(4-乙晞吡啶-共聚-曱基丙烯酸丁酯)可以從AldrichChemicalCompany,Inc.荻得。其它聚(雜環(huán)氮-共聚-D)聚合物可以由高分子化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員使用熟悉的方法容易地合成。例如，D是聚乙烯吡啶-聚-D,例如聚(4-乙烯吡啶-共聚-苯乙烯)或聚(4-乙烯吡啶-共聚-甲基丙烯酸丁酯)的苯乙烯或甲基丙烯酸C1-C18烷基酯組分。D可以有助于膜的各種合乎需要的性能，包括但不限于疏水性、親水性、可溶性、生物相容性、彈性和強(qiáng)度。D可以經(jīng)選擇用來例如在對(duì)分析物的滲透性和對(duì)不希望的干擾組分的不透性方面優(yōu)化或"微調(diào)"由聚合物制成的膜。通式I的雜環(huán)氮基包括但不限于，吡啶、咪唑、惡唑、噻唑、吡唑或它們的任何衍生物。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)氮基是乙烯p比口岌，例^(口2—、3-或4-乙烯p比咬，或乙烯。米哇，例々口l-、2-或4一乙烯咪唑。在某些實(shí)施方案中，雜環(huán)氮基是4-乙烯吡啶，以致聚合物是聚(4-乙烯吡啶)的衍生物。術(shù)語(yǔ)"聚乙烯吡啶"或"PVP"是指聚(4-乙烯吡咬)、聚(3-乙烯吡吱)或聚(2-乙烯吡咬)，以及乙烯吡咬和第二或第三共聚物組分的任何共聚物。此種聚(4-乙烯吡啶)膜的實(shí)例具有以下通式，通式II:II.其中實(shí)心水平線代表聚合物主鏈，n是正整數(shù)。此種聚(4-乙烯吡啶)膜的另一個(gè)實(shí)例具有以下通式，通式III:III.其中n是正整數(shù)。在一些實(shí)施方案中，膜還包括交聯(lián)劑。"交聯(lián)劑"是含有至少兩個(gè)反應(yīng)性基團(tuán)的分子，該反應(yīng)性基團(tuán)能夠?qū)⒅辽賰蓚€(gè)分子連接在一起或?qū)⑼环肿拥闹辽賰蓚€(gè)部分連接在一起。至少兩個(gè)分子的連接稱作分子間交聯(lián)，而同一分子的至少兩個(gè)部分的連接稱作分子內(nèi)交聯(lián)。具有多于兩個(gè)反應(yīng)性基團(tuán)的交聯(lián)劑能同時(shí)分子間和分子內(nèi)交聯(lián)。"反應(yīng)性基團(tuán)"是分子的能夠與另一種化合物反應(yīng)而將該另一化合物的至少一部分連接到該分子上的官能團(tuán)。反應(yīng)性基團(tuán)包括羧基、活化酯、磺酰卣、磺酸酯、異氰酸酯、異硫氰酸酯、環(huán)氧化物、氮丙啶、卣化物、醛、酮、胺、丙烯酰胺、硫醇、酰基疊氮、酰囟、肼、羥胺、烷基卣、咪唑、吡啶、苯酚、烷基磺酸酯、卣代三溱、亞氨基酯、馬來酰亞胺、酰肼、羥基和光反應(yīng)性疊氮基芳基。本領(lǐng)域中理解的活化酯一般包括被吸電子基例如磺基、硝基、氰基或卣基取代的琥珀酰亞胺基、苯并三唑基或芳基的酯；或被碳二亞胺活化的羧酸。適合用于所述膜的交聯(lián)劑包括具有至少兩個(gè)反應(yīng)性基團(tuán)，例如二、三或四官能團(tuán)的分子，這些官能團(tuán)能夠與聚合物的雜環(huán)氮基，例如吡啶基反應(yīng)。適合的交聯(lián)劑包括，但不限于，聚(乙二醇)或聚(丙二醇)的衍生物、環(huán)氧化物(縮水甘油基)、氮丙咬、烷基囟和磺酸酯。交聯(lián)劑的烷基化基優(yōu)選是縮水甘油基。優(yōu)選地，縮水甘油基交聯(lián)劑具有大約200-大約4，000的分子量并且是水溶性的或可溶于水可混容性溶劑，例如醇。適合的交聯(lián)劑的實(shí)例包括但不限于，分子量大約250-大約2000，包括大約350-大約150，例如大約650的聚(乙二醇)二縮水甘油醚。示例性的交聯(lián)劑具有以下通式，通式IV:IV.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中n是正整數(shù)，例如大約1-大約15，包括大約8、9、10、11等。在某些實(shí)施方案中，希望在膜溶液的分配期間具有緩的交聯(lián)反應(yīng)以致膜涂料溶液對(duì)大規(guī)模生產(chǎn)具有合理的罐儲(chǔ)壽命?？焖俚慕宦?lián)反應(yīng)導(dǎo)致涂料溶液迅速地改變粘度，這使涂覆困難。例如，當(dāng)可能時(shí)，交聯(lián)反應(yīng)在膜溶液的分配期間緩慢，并且在環(huán)境溫度或升高的溫度下的膜固化期間加速?，F(xiàn)將描述膜的制備方法的實(shí)施例。例如，將聚合物和適合的交聯(lián)劑溶于含緩沖物的溶劑，通常是緩沖物-醇混合溶劑中，而產(chǎn)生膜溶液。在一些實(shí)施方案中，緩沖物具有大約7.5-大約9.5的pH值并且醇是乙醇。例如，緩沖物是10mM(2-(4-(2-羥乙基)-l-哌嗪)乙磺酸鹽)(HEPES)緩沖物(pH值8)并且乙醇與緩沖物體積比為大約95:5至大約0:100。對(duì)于交聯(lián)化學(xué)作用，最低量的緩沖物是必要的。使聚合物和交聯(lián)劑溶解所需要的溶劑的量可以根據(jù)聚合物和交聯(lián)劑的性質(zhì)變化。例如，使較疏水性聚合物和/或交聯(lián)劑溶解可能要求較高百分比的醇。聚合物與交聯(lián)劑的比例對(duì)最終膜的性質(zhì)是重要的。舉例來說，如果使用不足量的交聯(lián)劑或極大過量的交聯(lián)劑，則交聯(lián)是不充分的且膜是弱的。此外，如果使用多于足夠量的交聯(lián)劑，則膜過度交聯(lián)以致膜過脆和/或妨礙分析物擴(kuò)散。因此，存在應(yīng)該用來制備所希望或有用的膜的給定聚合物與給定交聯(lián)劑的最佳比。舉例來說，對(duì)于上面通式I-III中任一個(gè)的聚合物和分子量大約200-大約400的聚(乙二醇)二縮水甘油醚交聯(lián)劑，該聚合物與交聯(lián)劑的最佳重量比通常是大約4:l-大約32:l。例如，這一范圍為大約2:1-大約25:1，包括大約3:1-大約22:1，大約4:l-大約20:1，大約5:1-大約16:1等。進(jìn)一步舉例來說，對(duì)于上面通式III的聚合物和分子量大約650的聚(乙二醇)二縮水甘油醚交聯(lián)劑，最佳聚合物與交聯(lián)劑重量比通常是大約10:1。可以將膜溶液涂覆在各種可能由于膜布置在含酶感測(cè)層上而受益的生物傳感器上。"感測(cè)層"是傳感器的包括促進(jìn)分析物電解的成分的構(gòu)件。感測(cè)層可以包括成分例如電子轉(zhuǎn)移劑、將分析物的反應(yīng)催化以在電極處產(chǎn)生響應(yīng)的催化劑或兩者。在傳感器的一些實(shí)施方案中，感測(cè)層以不可浸出方式布置在工作電極附近或其上。"不可浸出"或"不可釋放"的化合物或"以不可浸出方式布置"的化合物用來限定固定在傳感器上滿足在使用傳感器的期間(例如將傳感器植入病人或測(cè)量樣品期間)基本上不擴(kuò)散離開工作電極的工作表面的化合物。"工作表面"是工作電極的涂有或能涂有電子轉(zhuǎn)移劑并裝配用于與含分析物的流體接觸的部分。在一些實(shí)施方案中，感測(cè)層還包括氧化還原介體。"氧化還原介體"是在以下步驟的一個(gè)或多個(gè)中攜帶電子的電子轉(zhuǎn)移劑信號(hào)產(chǎn)生反應(yīng)或例如分析物、分析物還原或分析物氧化酶和電極間的反應(yīng)，直接地或經(jīng)由一種或多種附加的電子轉(zhuǎn)移劑。包括聚合物主鏈的氧化還原介體還可以稱為"氧化還原聚合物"。氧化還原介體的實(shí)例包括含釕配合物和含鋨配合物。此類生物傳感器的實(shí)例包括但不限于，葡萄糖傳感器和乳酸酯傳感器。(參見Heller等的美國(guó)專利號(hào)6,134,461,該文獻(xiàn)在此全文引入供參考)。涂覆方法可以包括任何常用的技術(shù)，例如將膜溶液的小液滴旋涂，浸涂，刮刀涂或散布在感測(cè)層等上，接著在環(huán)境條件下固化通常l-2天。涂覆方法的具體細(xì)節(jié)(例如浸漬持續(xù)時(shí)間、浸漬頻率、浸漬數(shù)目等)可以改變。傳感器制造通常包括將含酶感測(cè)層沉積在工作電極上并將擴(kuò)散限制膜層澆鑄在該感測(cè)層上，并任選地，但是優(yōu)選地，還澆鑄在平衡電極和參考電極上。還可以使用類似的方法制備具有其它構(gòu)造例如三電極設(shè)計(jì)的傳感器。電化學(xué)傳感器可以將電化學(xué)傳感器形成在基材上，該電化學(xué)傳感器包括至少一個(gè)布置在其上的工作電極，該工作電極具有包括雜環(huán)氮基，例如聚乙烯吡咬的膜。傳感器還可以包括至少一個(gè)平衡電極(或平衡電極/參考電極)和/或至少一個(gè)參考電極。"電化學(xué)傳感器"是配置用來經(jīng)由傳感器上的電化學(xué)氧化或還原反應(yīng)，或經(jīng)由一序列化學(xué)反應(yīng)檢測(cè)分析物在樣品中的存在和/或測(cè)量其水平的儀器，在該一序列化學(xué)反應(yīng)中，化學(xué)反應(yīng)中的至少一個(gè)是傳感器上的電化學(xué)氧化或還原反應(yīng)。這些反應(yīng)被轉(zhuǎn)換成能與分析物在樣品中的量、濃度或水平相關(guān)的電信號(hào)。"工作電極"是這樣一種電極，在該電極處分析物或其水平或電還原。"平衡電極"是指與工作電極成對(duì)的電極，經(jīng)過該平衡電極流動(dòng)著與流經(jīng)工作電極的電流大小大致相等符號(hào)相反的電流。在本發(fā)明范圍中，術(shù)語(yǔ)"平衡電極"包括還充當(dāng)參考電極的平衡電極(即，平衡電極/參考電極)。除非另有說明，術(shù)語(yǔ)"參考電極"既包括a)參考電極又包括b)還充當(dāng)平衡電極的參考電極(即，平衡電極/參考電極)。除非另有說明，術(shù)語(yǔ)"平衡電極"既包括a)參考電極又包括b)還充當(dāng)參考電極的平衡電極(即，平衡電極/參考電極)。的。例如，平衡電極和/或參考電極可以形成于也植入病人中的第二基材上，或?qū)τ诳芍踩雮鞲衅鞯囊恍?shí)施方案，可以將平衡電極和/或參考電極置于病人的皮膚上，而將工作電極植入病人。皮膚上平衡電極和/或參考電極與可植入工作電極的使用在美國(guó)專利號(hào)5，"3，852中進(jìn)行了描述。使用布置在基材上的導(dǎo)電性跡線形成工作電極。平衡電極和/或參考電極，以及傳感器的其它任選的部分例如探溫針也可以使用布置在基材上的導(dǎo)電性跡線形成。這些導(dǎo)電性跡線可以形成在基材的光滑表面上或形成在溝道內(nèi)，該溝道通過例如，在基材中壓花、壓痕或產(chǎn)生凹部來形成。感測(cè)層通常鄰近于至少一個(gè)工作電極或在其上形成以促進(jìn)分析物的電化學(xué)檢測(cè)和其在樣品流體中的水平的測(cè)定，尤其是如果分析物不能以所需速率和/或在所需特異性下在棵電極上電解時(shí)。感測(cè)層轉(zhuǎn)移。"電子轉(zhuǎn)移劑"是在分析物和工作電極之間直接地或與其它電子轉(zhuǎn)移劑協(xié)同地?cái)y帶電子的化合物。電子轉(zhuǎn)移劑的一個(gè)實(shí)例是氧化還原介體。感測(cè)層還可以含有催化分析物的反應(yīng)的催化劑。感測(cè)層的組分可以在緊鄰工作電極或與其接觸的流體或凝膠中?；蛘?，感測(cè)層的組分可以布置在緊鄰工作電極或在其上的聚合物或溶膠凝膠基體中。一般而言，感測(cè)層的組分以不可浸出方式布置在傳感器內(nèi)。例如，感測(cè)層的組分固定在傳感器內(nèi)。除了電極和感測(cè)層之外，傳感器還可以包括探溫針、生物相容層和/或其它任選的組件。當(dāng)化合物被截留在表面上或與其化學(xué)結(jié)合時(shí)，該化合物被"固定"在該表面上。例如，當(dāng)組分以共價(jià)鍵、離子鍵或配位鍵與傳感器的成分結(jié)合和/或被截留在阻礙它們通過外擴(kuò)散而損失的聚合物或溶膠凝膠基體或膜中時(shí)，這種組分被"固定"在傳感器內(nèi)。例如，葡萄糖或乳酸酯傳感器可以包括第一感測(cè)層，它與工作電極定距離隔離開并且含有酶，例如，葡萄糖氧化酶或乳酸酯氧化酶。葡萄糖或乳酸酯在合適的酶存在下的反應(yīng)形成過氧化氫。第二感測(cè)層直接地提供在工作電極上并且含有過氧化物酶和電子轉(zhuǎn)移劑以響應(yīng)于過氧化氬在電極處產(chǎn)生信號(hào)。由傳感器指示的過氧化氫的水平則與葡萄糖或乳酸酯的水平相互關(guān)聯(lián)?？梢允褂脝蝹€(gè)感測(cè)層制造起類似作用的另一個(gè)傳感器，其中葡萄糖或乳酸酯氧化酶和過氧化物酶同時(shí)沉積在該單個(gè)感測(cè)層中。此類傳感器的實(shí)例在美國(guó)專利號(hào)5,593,852、美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)08/540,789和PCT專利申請(qǐng)?zhí)朥S98/02403中進(jìn)行了描述。在一些實(shí)施方案中，一個(gè)或多個(gè)工作電極不具有相應(yīng)的感測(cè)層，或具有不含一種或多種需要用來使分析物電解的組分(例如電子轉(zhuǎn)移劑或催化劑)的感測(cè)層。在這一工作電極產(chǎn)生的信號(hào)通常由流體中的干擾物及其它源，例如可電氧化或可電還原離子產(chǎn)生，并不響應(yīng)于分析物(因?yàn)榉治鑫餂]有電氧化或電還原)。因此，在這一工作電極處的信號(hào)增加背景信號(hào)?？梢詮姆治鑫镄盘?hào)中減去背景信號(hào)，分析物信號(hào)是從與完全功能性感測(cè)層連接的其它工作電極獲得的?？梢允褂酶鞣N不導(dǎo)電材料形成基材，包括例如，聚合物或塑料材料和陶瓷材料。對(duì)特定傳感器適合的材料可以至少部分地基于傳感器的期望用途和材料的性能確定。在一些實(shí)施方案中，基材是柔性的。例如，如果傳感器裝配用于植入病人，則可以使傳感器變得柔性(但是剛性傳感器也可以用于可植入傳感器)以減少病人的疼痛和由傳感器的植入和/或磨損所引起的組織損害。柔性基材通常增加病人的舒適感和允許更寬的活動(dòng)范圍。對(duì)柔性基材適合的材料包括例如，不導(dǎo)電塑料或聚合物材料及其它不導(dǎo)電、柔性可變形材料。有用的塑料或聚合物材料的實(shí)例包括熱塑性塑料例如聚碳酸酯、聚酯(例如Mylar)和聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(PET))、聚氯乙烯(PVC)、聚氨酯、聚醚、聚酰胺、聚酰亞胺或這些熱塑性塑料的共聚物，例如PETG(二醇改性聚對(duì)苯二曱酸乙二醇酯)。在其它實(shí)施方案中，使用較剛性基材制造傳感器以例如，提供針對(duì)彎曲或斷裂的結(jié)構(gòu)支撐?？梢杂米骰牡膭傂圆牧系膶?shí)例包括弱導(dǎo)電性陶瓷，例如氧化鋁和二氧化硅。具有剛性基材的可植入傳感器的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是可以具有尖銳點(diǎn)和/或尖銳邊緣以幫助傳感器的植入，而不需要附加的插入器。應(yīng)當(dāng)理解，許多傳感器和傳感器應(yīng)用(剛性和柔性傳感器)將充分地起作用。還可以通過改變例如，基材的組成和/或厚度控制傳感器的柔性和沿著連續(xù)體改變?cè)撊嵝?。除了關(guān)于柔性的考慮之外，通常希望可植入傳感器應(yīng)該具有生理學(xué)無(wú)害的基材，例如，經(jīng)管理機(jī)構(gòu)或民間機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于體內(nèi)應(yīng)用的基材。傳感器可以包括任選的特征以促進(jìn)可植入傳感器的插入。例如，傳感器在末梢可以是尖的以便于插入。另外，傳感器可以包括倒刺，它在傳感器的操作期間幫助傳感器錨固在病人的組織內(nèi)。然而，倒刺通常足夠小以致當(dāng)為了置換而移除傳感器時(shí)對(duì)皮下組織引起很少損害。至少一個(gè)導(dǎo)電性跡線形成在基材上以便用于構(gòu)造工作電極。另外，其它導(dǎo)電性跡線可以形成在基材上以便用作電極(例如，附加的工作電極，以及平衡電極、平衡電極/參考電極、和/或參考電極)及其它組件，例如探溫針。導(dǎo)電性跡線可以沿著傳感器長(zhǎng)度延伸大部分距離，但是這是不必要的。導(dǎo)電性跡線的位置可以取決于分析物監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的特定構(gòu)造(例如，控制單元觸點(diǎn)和/或樣品室相對(duì)于傳感器的位置)。對(duì)于可植入的傳感器，尤其是可皮下植入的傳感器，導(dǎo)電性跡線通常延伸靠近傳感器的末梢以使傳感器的必須植入的量最小化。通常，導(dǎo)電性跡線中的每一個(gè)包括接觸墊。接觸墊可以僅是導(dǎo)電性跡線的不可與跡線的其余部分區(qū)分的一部分，只是該接觸墊與控制單元(例如傳感器控制單元)的導(dǎo)電觸頭接觸。然而，更通常地，接觸墊是導(dǎo)電性跡線的具有比該跡線其它區(qū)域更大的寬度的區(qū)域以促進(jìn)與控制單元上的觸點(diǎn)連接。通過使接觸墊與導(dǎo)電性跡線的寬度相比較大，接觸墊和控制單元上的觸點(diǎn)之間的精確配準(zhǔn)的需要與采用小接觸墊時(shí)相比要求不那么嚴(yán)格。為了使分析物電解，在工作電極和平衡電極之間施加電勢(shì)(對(duì)比參考電勢(shì))。外加電勢(shì)的最小數(shù)值通常取決于具體的電子轉(zhuǎn)移劑、分析物(如果分析物在該電極處直接地電解)或第二化合物(如果其水平取決于分析物水平的第二化合物，例如氧或過氧化氬在該電極處直接地電解)。外加電勢(shì)通常相等或比電子轉(zhuǎn)移劑、分析物或第二化合物(任何一個(gè)在該電極處直接地電解)的氧化還原電勢(shì)更氧化或還原(取決于期望的電化學(xué)反應(yīng))。工作電極處的電勢(shì)通常足夠大以驅(qū)使電化學(xué)反應(yīng)完成或接近完成。當(dāng)在工作電極和平衡電極之間施加電勢(shì)時(shí)，電流將流動(dòng)。電流是分析物或其水平受分析物影響的第二化合物的電解結(jié)果。"電解"是化合物直接地在電極處或經(jīng)由一種或多種電子轉(zhuǎn)移劑的電氧化或電還原。在一個(gè)實(shí)施方案中，電化學(xué)反應(yīng)經(jīng)由電子轉(zhuǎn)移劑和任選的催化劑發(fā)生。許多分析物B在合適的催化劑(例如酶)存在下被電子轉(zhuǎn)移劑物質(zhì)A氧化(或還原)成產(chǎn)物C。電子轉(zhuǎn)移劑A然后在該電極處氧化(或還原)。電子被電極收集(或從其移除)并測(cè)量所得的電流。例如，電化學(xué)傳感器可以基于葡萄糖分子與兩個(gè)不可浸出鐵氰化物陰離子在葡萄糖氧化酶存在下的反應(yīng)以產(chǎn)生兩個(gè)不可浸出的亞鐵氰化物陰離子、兩個(gè)氫離子和葡糖酸內(nèi)酯。存在的葡萄糖的量如下分析將該不可浸出的亞鐵氰化物陰離子電氧化成不可浸出的鐵氰化物陰離子并測(cè)量電流。可植入傳感器還可以任選地具有布置在基材的植入病人的一部分上的抗凝結(jié)劑。這種抗凝結(jié)劑可以減少或消除傳感器周圍的血液或其它體液的凝固，尤其是在插入傳感器后。血凝塊可能淤塞傳感器或不可再現(xiàn)地減少擴(kuò)散進(jìn)入傳感器的分析物的量。有用的抗凝結(jié)劑的實(shí)例包括肝素和組織纖溶酶原激活物(TPA)，以及其它已知的抗凝結(jié)劑?？梢詫⒖鼓Y(jié)劑施加到傳感器的待植入的那部分的至少一部分上?？梢岳纾ㄟ^浴涂、噴涂、刷涂或浸涂施加抗凝結(jié)劑。允許抗凝結(jié)劑在傳感器上干燥?？梢允箍鼓Y(jié)劑固定在傳感器的表面上或可以允許它擴(kuò)散離開傳感器表面。通常，布置在傳感器上的抗凝結(jié)劑的量遠(yuǎn)低于通常用于治療涉及血凝塊的醫(yī)療狀況的量，并因此，僅具有有限的局部化影響。舉例來說，可以將所述膜用于兩電極安培葡萄糖傳感器，如圖4A-4C(統(tǒng)稱圖4)所示。圖4的安培葡萄糖傳感器10a包括布置在工作電極29a和Ag/AgCl平衡/參考電極29b之間的基材13，該工作電極29a通常是碳基的。傳感器或感測(cè)層18a布置在工作電極上。膜或膜層30a包封整個(gè)葡萄糖傳感器10a，包括Ag/AgCl平衡/參考電極。葡萄糖傳感器10a的感測(cè)層18a包括例如，交聯(lián)的葡萄糖氧化酶和低電勢(shì)聚合物鋨配合物介體，如上述7>開的PCT申請(qǐng)國(guó)際公開號(hào)WO01/36660A2中公開的那樣?？梢杂糜诟袦y(cè)層的含酶和介體的配方，和將它們應(yīng)用于電極體系的方法是本領(lǐng)域中已知的，例如，從上述Say等的美國(guó)專利號(hào)6，134,461獲知。舉例來說，所述膜還可以用于堆疊的電極葡萄糖傳感器，如圖5所示。圖5顯示了完全制造的傳感器，其中催化劑被結(jié)合到保護(hù)膜中，當(dāng)看到該傳感器置于皮膚上時(shí)，傳感器的一部分經(jīng)皮插入皮下空間中。圖5提供了傳感器10a的透視圖，它的主要部分在皮膚50的表面上方，而插入末梢11穿透皮膚并進(jìn)入皮下空間52，在那里，它被浸泡在生物流體40之中。可以看到工作電極29aa、參考電極29bb和平衡電極29cc的接觸部分在傳感器10a的位于皮膚表面上方的部分上?？梢钥吹焦ぷ麟姌O29a、參考電極29b和平衡電極29c在插入末梢11的末端。如圖5所示，電極以堆疊構(gòu)造提供在傳感器插入末梢11上。工作電極29a據(jù)顯示停留在塑料基材13的頂部上，連線酶感測(cè)層18a停留在工作電極29a的一部分的頂部上。與感測(cè)層和電極的一部分重疊(以透明方式描繪)的是分界膜30a，并且與該膜連接并分散在整個(gè)膜中的是催化劑32,該膜覆蓋該酶基電化學(xué)傳感器的感測(cè)層18a。末梢11在皮下空間52中(如圖5所示)并因此浸泡在周圍的生物流體40之中。通過將催化劑摻合到用于合成該膜的膜溶液中而將催化劑分散在該膜中，即本體加栽程序，如2004年4月6日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?0/819,498(屬于Feldman等)所述。插入器插入器可以用來將傳感器皮下插入病人。通常使用結(jié)構(gòu)剛性的材料，例如金屬或剛性塑料形成插入器。優(yōu)選的材料包括不銹鋼和ABS(丙烯腈-丁二烯-苯乙烯)塑料。在一些實(shí)施方案中，插入器在末梢是尖的和/或銳利的以便于穿透病人的皮膚。銳利、薄的插入器可以在插入傳感器時(shí)減少病人感覺的疼痛。在其它實(shí)施方案中，插入器的末梢具有其它形狀，包括鈍頭或平坦形狀。當(dāng)插入器不穿透皮膚而是在傳感器被推入皮膚時(shí)充當(dāng)傳感器的結(jié)構(gòu)支撐時(shí)，這些實(shí)施方案可能是尤其有用的。傳感器控制單元傳感器控制單元可以集成到傳感器中，它的部分或全部被皮下植入或它可以配置用來置于病人的皮膚上。傳感器控制單元任選地以對(duì)病人舒適的并且可以允許隱蔽，例如，在病人的服裝下的形狀形成。大腿、小腿、上臂、肩膀或腹部是病人身體的用于放置傳感器控制單元以維持隱蔽的適宜部分。然而，傳感器控制單元可以布置在病人身體的其它部分上。傳感器控制單元的一個(gè)實(shí)施方案具有薄、橢圓形狀以提高隱蔽。然而，可以使用其它形狀和尺寸。傳感器控制單元的具體輪廓，以及高度、寬度、長(zhǎng)度、重量和體積可以改變并且至少部分地取決于包括在傳感器控制單元中的組件和相關(guān)功能。一般而言，傳感器控制單元包括通常形成為單個(gè)整體部件的外殼，該單個(gè)整體部件停留在病人的皮膚上。該外殼通常容納傳感器控制單元的大多數(shù)或全部電子元件。傳感器控制單元的外殼可以使用各種材料，包括例如，塑料和聚合物材料，尤其是剛性熱塑性塑料和工程熱塑性塑料形成。適合的材料包括例如，聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、ABS聚合物和它們的共聚物。傳感器控制單元的外殼可以使用各種技術(shù)形成，包括例如，注塑、壓塑、澆鑄及其它模塑方法。在傳感器控制單元的外殼中可以形成中空或凹入?yún)^(qū)域。傳感器控制單元的電子元件和/或其它項(xiàng)，例如電池或用于聲音才艮警的揚(yáng)聲器可以;改入該中空或凹入?yún)^(qū)域中。傳感器控制單元通常附貼到病人的皮膚上，例如，通過用提供在傳感器控制單元外殼的接觸皮膚的至少一部分上的粘合劑直接地將傳感器控制單元粘附到病人皮膚上或通過經(jīng)由傳感器控制單元中的縫線開口將傳感器控制單元縫合到皮膚上。當(dāng)布置在病人的皮膚上時(shí)，經(jīng)由導(dǎo)電觸頭連接傳感器控制單元內(nèi)的傳感器和電子元件。一個(gè)或多個(gè)工作電極、平衡電極(或平衡/參考電極)、任選的參考電極和任選的探溫針與各個(gè)導(dǎo)電觸頭連接。例如，在傳感器控制單元的內(nèi)部上提供導(dǎo)電觸頭。傳感器控制單元的其它實(shí)施方案讓導(dǎo)電觸頭布置在外殼的外部上。導(dǎo)電觸頭的放置滿足當(dāng)將傳感器適當(dāng)?shù)夭贾迷趥鞲衅骺刂茊卧獌?nèi)時(shí)它們與傳感器上的接觸墊接觸。傳感器控制單元電子儀器傳感器控制單元還通常包括電子元件的運(yùn)轉(zhuǎn)傳感器和分析物監(jiān)測(cè)儀系統(tǒng)的至少一部分。傳感器控制單元的電子元件通常包括運(yùn)轉(zhuǎn)傳感器控制單元和傳感器的電源，從傳感器獲得信號(hào)并運(yùn)轉(zhuǎn)傳感器的傳感器電路，將傳感器信號(hào)轉(zhuǎn)化成期望形式的測(cè)量電路和數(shù)據(jù)處理電路，該數(shù)據(jù)處理電路最少?gòu)膫鞲衅麟娐泛?或測(cè)量電路獲得信號(hào)并將信號(hào)提供給任選的發(fā)送器。在一些實(shí)施方案中，數(shù)據(jù)處理電路還可以部分或完全地評(píng)價(jià)傳感器的信號(hào)并將所得的數(shù)據(jù)輸送到任選的發(fā)送器和/或如果分析物水平超過閾值則激活任選的警報(bào)系統(tǒng)。數(shù)據(jù)處理電路通常包括數(shù)字邏輯電路系統(tǒng)。傳感器控制單元可以任選地含有從數(shù)據(jù)處理電路將傳感器信號(hào)或處理數(shù)據(jù)傳送到接收器/顯示單元的發(fā)送器；臨時(shí)或永久儲(chǔ)存來自數(shù)據(jù)處理電路的數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)存儲(chǔ)器；從探溫針接收信號(hào)并運(yùn)轉(zhuǎn)探溫針的探溫針電路；提供用于與傳感器產(chǎn)生的信號(hào)對(duì)比的參考電壓的參考電壓發(fā)生器；和/或監(jiān)測(cè)傳感器控制單元中的電子元件的運(yùn)轉(zhuǎn)的監(jiān)視電路。此外，傳感器控制單元還可以包括使用半導(dǎo)體器件例如晶體管的數(shù)字和/或模擬組件。為了運(yùn)轉(zhuǎn)這些半導(dǎo)體器件，傳感器控制單元可以包括其它組件，包括例如，偏置控制發(fā)生器以正確地偏置模擬和數(shù)字半導(dǎo)體器件，提供時(shí)鐘信號(hào)的振蕩器，和為電路的數(shù)字元件提供定時(shí)信號(hào)和邏輯操作的數(shù)字邏輯和定時(shí)構(gòu)件。作為這些組件的操作實(shí)例，傳感器電路和任選的探溫針電路將原始信號(hào)從傳感器提供給測(cè)量電路。測(cè)量電路將原始信號(hào)轉(zhuǎn)化成期望的形式，使用例如，電流電壓變換器、電流頻率變換器和/或二進(jìn)制計(jì)數(shù)器或其它產(chǎn)生與原始信號(hào)的絕對(duì)值成比例的信號(hào)的指示器進(jìn)行轉(zhuǎn)化。例如，這可以用來將原始信號(hào)轉(zhuǎn)化成可以被數(shù)字邏輯電路使用的形式。任選地，數(shù)據(jù)處理電路然后可以評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)并提供運(yùn)轉(zhuǎn)電子儀器的指令。校準(zhǔn)—般而言，校準(zhǔn)優(yōu)選通過在特定時(shí)點(diǎn)測(cè)量信號(hào)來進(jìn)行，所謂的一點(diǎn)校準(zhǔn)，如美國(guó)專利號(hào)5，593，852所述。除了發(fā)送器之外，任選的接收器可以包括在傳感器控制單元中。在一些情形下，發(fā)送器是既作為發(fā)送器又作為接收器運(yùn)轉(zhuǎn)的收發(fā)器。接收器可用來接收用于傳感器的校準(zhǔn)數(shù)據(jù)。校準(zhǔn)數(shù)據(jù)可以被數(shù)據(jù)處理電路用來校正傳感器的信號(hào)。這種校準(zhǔn)數(shù)據(jù)可以被接收器/顯示單元傳輸或從其它源例如醫(yī)生辦公室中的控制單元傳輸。另外，任選的接收器可用來從接收器/顯示單元接收信號(hào)來引導(dǎo)發(fā)送器，例如，改變頻率或頻帶，激活或鈍化任選的警報(bào)系統(tǒng)和/或引導(dǎo)發(fā)送器以更高的速率傳輸。校準(zhǔn)數(shù)據(jù)可以按各種方法獲得。例如，校準(zhǔn)數(shù)據(jù)可以僅僅是制造廠確定的校準(zhǔn)測(cè)量值(可以使用接收器將它們輸入傳感器控制單元)或也可以儲(chǔ)存在傳感器控制單元本身內(nèi)的校準(zhǔn)數(shù)據(jù)存儲(chǔ)器中(在這種情況下，可以不需要接收器)。校準(zhǔn)數(shù)據(jù)存儲(chǔ)器可以例如，是可讀或可讀/可寫存儲(chǔ)電路?？梢曰卺t(yī)生或其它專業(yè)人員或病人進(jìn)行的試驗(yàn)提供備選或附加的校準(zhǔn)數(shù)據(jù)。例如，糖尿病個(gè)體使用商購(gòu)的試驗(yàn)試劑盒測(cè)定他們自己的血糖濃度是常見的。如果合適的輸入器件(例如，鍵板、光信號(hào)接收器或與鍵板或計(jì)算機(jī)連接的端口)結(jié)合在傳感器控制單元中，則直接地將這種試驗(yàn)的結(jié)果輸入傳感器控制單元，或者通過將校準(zhǔn)數(shù)據(jù)輸入接收器/顯示單元并將該校準(zhǔn)數(shù)據(jù)傳輸?shù)絺鞲衅骺刂茊卧g接地輸入。獨(dú)立測(cè)定分析物水平的其它方法也可以用來獲得校準(zhǔn)數(shù)據(jù)。這類校準(zhǔn)數(shù)據(jù)可以代替或補(bǔ)充制造廠確定的校準(zhǔn)值。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，可能以周期性間隔，例如，每八小時(shí)、一天一次或一周一次要求校準(zhǔn)數(shù)據(jù)，以確認(rèn)正在報(bào)道精確的分析物水平。每當(dāng)植入新傳感器時(shí)，或如果傳感器超過閾限最小或最大值或如果傳感器信號(hào)的變化率超過閾值，則也可能要求校準(zhǔn)。在一些情形下，在傳感器植入后在校準(zhǔn)之前等待一段時(shí)間可能是必要的以允許傳感器達(dá)到平衡狀態(tài)。在一些實(shí)施方案中，僅在插入傳感器以后才校準(zhǔn)傳感器。在其它實(shí)施方案中，不需要校準(zhǔn)傳感器。分析物監(jiān)測(cè)儀在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，分析物監(jiān)測(cè)儀包括傳感器控制單元和傳感器。在這些實(shí)施方案中，傳感器控制單元的數(shù)據(jù)處理電路能夠測(cè)定分析物的水平并且若分析物水平超過閾值則激活警報(bào)系統(tǒng)。在這些實(shí)施方案中，傳感器控制單元具有警報(bào)系統(tǒng)并且還可以包括顯示器，例如LCD或LED顯示器。如果在指示具體條件的方向上數(shù)據(jù)點(diǎn)具有越過閾值的值，則超過閾值。例如，與200mg/dL的葡萄糖水平相關(guān)的數(shù)據(jù)點(diǎn)超過180mg/dL的高血糖閾值，因?yàn)樵摂?shù)據(jù)點(diǎn)指示病人已經(jīng)進(jìn)入高血糖狀態(tài)。作為另一個(gè)實(shí)例，與65mg/dL的葡萄糖水平相關(guān)的數(shù)據(jù)點(diǎn)超過70mg/dL的低血糖閾值，因?yàn)樵摂?shù)據(jù)點(diǎn)指示病人處于由該閾值界定的低血糖癥。然而，與75mg/dL的葡萄糖水平相關(guān)的數(shù)據(jù)點(diǎn)不會(huì)超過低血糖的相同閾值，因?yàn)樵摂?shù)據(jù)點(diǎn)沒有指示由所選定的閾值界定的特定狀況。如果傳感器讀數(shù)指示超出傳感器測(cè)量范圍的值，則也可以激活警報(bào)器。對(duì)于葡萄糖，生理學(xué)相關(guān)的測(cè)量范圍通常是組織間隙液中大約50-250mg/dL，優(yōu)選大約40-300mg/dL，理想地30-400mg/dL葡萄糖。當(dāng)分析物水平增加或降低的變化率的變化或加速率達(dá)到或超過閾值率或加速度時(shí)，也可以激活警報(bào)系統(tǒng)。例如，在皮下葡萄糖監(jiān)測(cè)的情況下，如果葡萄糖濃度的變化率超過可能指示高血糖癥或低血糖癥狀況很可能發(fā)生的閾值，則可能激活警報(bào)系統(tǒng)。實(shí)施例提出下列實(shí)施例以便向本領(lǐng)域的技術(shù)人員提供如何制造和使用本發(fā)明的完全公開和說明，而且并不意圖限制發(fā)明人將他們的發(fā)明所涉及的范圍，也不意圖表明下面的實(shí)驗(yàn)是全部或僅有的所執(zhí)行的實(shí)驗(yàn)。已經(jīng)努力確保關(guān)于所用數(shù)字(例如數(shù)量、溫度等)的精確性，但應(yīng)考慮到一些實(shí)驗(yàn)誤差和偏差。除非另外指明，份是重量份，分子量是重均分子量，溫度是攝氏度，壓力處于或接近大氣壓。實(shí)施例1校準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)在第一個(gè)實(shí)施例中，進(jìn)行校準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)，其中在37'C下同時(shí)試驗(yàn)具有本文所述擴(kuò)散限制膜的兩個(gè)傳感器(PVP1和PVP2)。由上面通式III的聚合物和分子量大約650的聚(乙二醇)二縮水甘油醚(PEGDGE)交聯(lián)劑制備膜。在PVP1和PVP2中每一個(gè)的校準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)中，將傳感器放入PBS-緩沖溶液(pH值7)中并隨著時(shí)間(圖1)或隨著提高葡萄糖濃度(圖2)測(cè)量每個(gè)傳感器的輸出電流。測(cè)定PVP1和PVP2中每一個(gè)的測(cè)量輸出電流(nA)并相對(duì)時(shí)間(如圖1的校準(zhǔn)圖所示)或葡萄糖濃度(mM)(如圖2的校準(zhǔn)圖所示)繪圖。如圖2所示，具有本文所述擴(kuò)散限制膜的兩個(gè)傳感器的校準(zhǔn)曲線在較大的葡萄糖濃度范圍(例如，從O到大約30mM)內(nèi)是基本上線性的，如PVP1傳感器(y-O.4318X+0.7613;R2=0.9967)和PVP2傳感器(y=0.4424x+0.3701;R2-0.9964)的最佳擬合線所證實(shí)的那樣。這種結(jié)果證實(shí)在低、中和高葡萄糖濃度下膜對(duì)葡萄糖濃度的相當(dāng)大的敏感性，和在大約30mM下的臨床相關(guān)的葡萄糖濃度的高端，特定關(guān)聯(lián)性的相當(dāng)大的敏感性。在同一實(shí)驗(yàn)中，將本發(fā)明的膜的響應(yīng)時(shí)間與具有以下通式V的聚合物膜相比較V.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>在這一對(duì)比中，本發(fā)明的聚合物膜的響應(yīng)時(shí)間如圖6所示快得多。本發(fā)明的膜的響應(yīng)時(shí)間是55秒，而cntll和cntl2膜的是138秒。這表明本發(fā)明的膜比用于相同目的的其它聚合物膜有利地表現(xiàn)出更快的響應(yīng)時(shí)間。實(shí)施例2穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)在第二個(gè)實(shí)施例中，進(jìn)行穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，其中在37。C下同時(shí)試驗(yàn)具有擴(kuò)散限制膜的兩個(gè)傳感器。這些傳感器具有用與上面校準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)中描述的傳感器的那些相同的聚合物和相同交聯(lián)劑制備的膜。在這一穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中，將每個(gè)傳感器放入在各種葡萄糖濃度下的PBS-緩沖溶液(pH值7)中，并在室溫(RT)下或在56。C下儲(chǔ)存1星期(56C/lwk)后測(cè)量每個(gè)傳感器的輸出電流。將測(cè)量的輸出電流(nA)相對(duì)葡萄糖的濃度(mM)繪圖，如圖3的穩(wěn)定性圖所示。如圖3所示，具有擴(kuò)散限制膜的兩個(gè)傳感器的穩(wěn)定性曲線在較大的葡萄糖濃度范圍(例如，從O到大約30mM)內(nèi)是基本上線性的，如RT傳感器(y=0.5535X+0.8031;R2=0.9952)和56C/lwk傳感器(y=0.6828x+l.183;R2-0.993)的最佳擬合線所證實(shí)那樣。這種結(jié)果證實(shí)本文所述裝備膜的傳感器的相當(dāng)大的穩(wěn)定性和可靠性。實(shí)施例3PVP膜涂覆的傳感器的體內(nèi)評(píng)價(jià)臨床研究旨在評(píng)價(jià)在生理?xiàng)l件下的本發(fā)明的PVP(聚乙烯吡啶)膜涂覆的傳感器。將PVP傳感器的總體性能和第l天性能與其它標(biāo)準(zhǔn)傳感器評(píng)定，并且好于對(duì)照傳感器("CTL")。如上所述，在實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)中，PVP膜傳感器顯示一些優(yōu)于當(dāng)前膜傳感器的優(yōu)點(diǎn)。優(yōu)點(diǎn)包括更快的響應(yīng)時(shí)間、更薄的膜涂覆和不要求附加的合成。在這一臨床試驗(yàn)中，在168小時(shí)/使用循環(huán)下，20個(gè)受試者佩帶AbbottDiabetesCareInc.NavigatorTM可植入連續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)生物傳感器2個(gè)使用循環(huán)。所述生物傳感器在美國(guó)專利號(hào)6，284，478和6，329，161中進(jìn)行了進(jìn)一步描述，兩篇文獻(xiàn)在此全文引入作為參考。在精度的評(píng)價(jià)中，PVP傳感器的總體性能(相對(duì)差的平均偏差值("MARD")、。M和低端葡萄糖)好于對(duì)照傳感器，如下表1所示。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>上述內(nèi)容僅是對(duì)本發(fā)明原理的說明。應(yīng)當(dāng)理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員將能設(shè)計(jì)各種配置，這些配置雖然沒有在此明確描述或顯示但是體現(xiàn)本發(fā)明的原理并且包括在本發(fā)明精神和范圍內(nèi)。在此列舉的所有實(shí)施例和有條件的語(yǔ)言主要是用來幫助讀者理解本發(fā)明的原理和由發(fā)明人提供增進(jìn)技術(shù)的構(gòu)思，并且應(yīng)理解為對(duì)這些特別列舉的實(shí)施例和條件沒有限制。此外，在此列舉本發(fā)明原理、方面和實(shí)施方案以及它們的具體實(shí)施例的所有陳述旨在涵蓋它們的結(jié)構(gòu)和功能等效物。此外，希望這些等效物既包括當(dāng)前已知的等效物又包括將來開發(fā)的等效物，即所開發(fā)的發(fā)揮相同功能的任何元素，與結(jié)構(gòu)無(wú)關(guān)。因此，本發(fā)明的范圍不希望限于在此顯示和描述的示例性實(shí)施方案。本發(fā)明的范圍和精神應(yīng)當(dāng)由所附權(quán)利要求書體現(xiàn)。權(quán)利要求1.電化學(xué)傳感器，包括工作電極，它包括與該電極的導(dǎo)電材料接觸的感測(cè)層；布置在該感測(cè)層上的膜，其中該膜包含交聯(lián)劑和具有以下通式的聚合物其中該實(shí)心水平線代表聚合物主鏈，n是正整數(shù)；和與該工作電極電化學(xué)連通的平衡電極。2.權(quán)利要求1的電化學(xué)傳感器，其中該工作電極的感測(cè)層包含葡萄糖響應(yīng)性酶。3.權(quán)利要求1的電化學(xué)傳感器化還原介體。4.權(quán)利要求3的電化學(xué)傳感器,含釕配合物和含鋨配合物的配合物<5.權(quán)利要求3的電化學(xué)傳感器:作電極是不可浸出的。6.權(quán)利要求3的電化學(xué)傳感器,作電極上。7.權(quán)利要求1的電化學(xué)傳感器，其中該工作電極的感測(cè)層包含氧其中所述氧化還原介體包含選自其中所述氧化還原介體相對(duì)于工其中所述氧化還原介體固定在工其中所述聚合物包括以下通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中n是正整數(shù)。8.權(quán)利要求1的電化學(xué)傳感器，其中所述交聯(lián)劑包括聚(乙二醇)。9.權(quán)利要求8的電化學(xué)傳感器，其中所述聚(乙二醇)是聚(乙二醇)二縮水甘油醚。10.權(quán)利要求1的電化學(xué)傳感器，其中所述膜限制葡萄糖或乳酸酯的流過。11.權(quán)利要求1的電化學(xué)傳感器，其中所述膜限制葡萄糖或乳糖的在體內(nèi)流過。12.用于生物傳感器的電極，包括與該電極的導(dǎo)電材料接觸的感測(cè)層，和布置在該感測(cè)層上的膜，其中該膜包含交聯(lián)劑和具有以下通式的其中該實(shí)心水平線代表聚合物主鏈，n是正整數(shù)。13.權(quán)利要求l2的電極，其中該工作電極的感測(cè)層包含葡萄糖響應(yīng)性酶。14.權(quán)利要求12的電極，其中該工作電極的感測(cè)層包含氧化還原介體。15.權(quán)利要求14的電極，其中所述氧化還原介體包含選自含釕配合物和含鋨配合物的配合物。16.權(quán)利要求14的電極，其中所述氧化還原介體相對(duì)于工作電極是不可浸出的。17.權(quán)利要求14的電極，其中所述氧化還原介體固定在工作電極上。18.權(quán)利要求12的電極，其中所述聚合物包括以下通式聚合物:其中n是正整數(shù)。19.權(quán)利要求12的電極，其中所述交聯(lián)劑包括聚(乙二醇)。20.權(quán)利要求19的電極，其中所述聚(乙二醇)是聚(乙二醇)二縮水甘油醚。21.權(quán)利要求12的電極，其中所述膜限制葡萄糖或乳酸酯的流過。22.權(quán)利要求12的電極，其中所述膜限制葡萄糖或乳糖的在體內(nèi)流過。23.分析物傳感器組件，包括包括柔性基材的電化學(xué)傳感器，該電化學(xué)傳感器包括(i)至少一個(gè)包括感測(cè)層和布置在該感測(cè)層上的膜的工作電極，其中該膜包含交聯(lián)劑和以下通式的聚合物其中該實(shí)心水平線代表聚合物主鏈，n是正整數(shù)，(ii)至少一個(gè)平衡電極，和Uii)至少一個(gè)與該工作電極和平衡電極中的每一個(gè)連接的接觸墊，其中該電化學(xué)傳感器適合于讓包括工作電極和平衡電極的電化學(xué)傳感器的一部分植入透過皮膚；和電化學(xué)傳感器控制單元，它包括(i)適合于放置在皮膚上的外殼；(ii)布置在該外殼上并且裝配用于與該電化學(xué)傳感器的接觸墊連接的許多導(dǎo)電觸頭；和(iii)布置在該外殼中并且與該許多導(dǎo)電觸頭連接用于傳送使用該電化學(xué)傳感器獲得的數(shù)據(jù)的射頻發(fā)送器。24.權(quán)利要求23的分析物傳感器，其中該工作電極的感測(cè)層包含葡萄糖響應(yīng)性酶。25.權(quán)利要求23的分析物傳感器，其中該工作電極的感測(cè)層包含氧化還原介體。26.權(quán)利要求25的分析物傳感器，其中所述氧化還原介體包含選自含釕配合物和含鋨配合物的配合物。27.權(quán)利要求25的分析物傳感器，其中所述氧化還原介體相對(duì)于工作電極是不可浸出的。28.權(quán)利要求25的分析物傳感器，其中所述氧化還原介體固定在工作電極上。29.權(quán)利要求23的分析物傳感器，其中所述聚合物包括以下通式其中n是正整數(shù)。30.權(quán)利要求23的分析物傳感器，其中所述交聯(lián)劑包括聚(乙二醇)。31.權(quán)利要求30的分析物傳感器，其中所述聚(乙二醇)是聚(乙二醇)二縮水甘油醚。32.權(quán)利要求23的分析物傳感器，其中所述膜限制葡萄糖或乳酸酯的流過。33.權(quán)利要求23的分析物傳感器，其中所述膜限制葡萄糖或乳糖的在體內(nèi)流過。34.使用權(quán)利要求23的分析物監(jiān)測(cè)系統(tǒng)監(jiān)測(cè)分析物水平的方法，該方法包括將該電化學(xué)傳感器插入病人的皮膚；將該電化學(xué)傳感器控制單元連接到該病人的皮膚上；將布置在該傳感器控制單元中的許多導(dǎo)電觸頭與布置在該傳感器上的許多接觸墊連接；使用該傳感器控制單元從該傳感器產(chǎn)生的信號(hào)收集關(guān)于分析物水平的數(shù)據(jù)；使用該傳感器控制單元的射頻發(fā)送器將所收集的數(shù)據(jù)傳送到顯示單元；和在該顯示單元的顯示器上顯示該分析物水平的示值。35.權(quán)利要求34的方法，其中該分析物是葡萄糖。36.權(quán)利要求34的方法，其中所述聚合物包括以下通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中n是正整數(shù)。37.權(quán)利要求34的方法，其中所述交聯(lián)劑包括聚(乙二醇)。38.權(quán)利要求37的方法，其中所述聚(乙二醇)是聚(乙二醇)二縮水甘油醚。39.權(quán)利要求34的方法，其中收集數(shù)據(jù)包括從該傳感器產(chǎn)生信號(hào)并將該信號(hào)加工成數(shù)據(jù)。40.權(quán)利要求34的方法，其中所述數(shù)據(jù)包括來自該傳感器的信號(hào)。41.權(quán)利要求34的方法，還包括如果該數(shù)據(jù)指示報(bào)警條件，則激活警報(bào)器。42.權(quán)利要求34的方法，還包括響應(yīng)于該數(shù)據(jù)給藥。43.權(quán)利要求42的方法，其中該藥物是胰島素。44.權(quán)利要求43的方法，還包括從校準(zhǔn)儀獲得校準(zhǔn)值以校準(zhǔn)該數(shù)據(jù)．45.權(quán)利要求44的方法，其中將該校準(zhǔn)儀與該顯示單元連接。46.權(quán)利要求45的方法，還包括將該校準(zhǔn)值從該顯示單元中的發(fā)送器傳送到該傳感器控制單元中的接收器。全文摘要本發(fā)明涉及由雜環(huán)氮基，例如乙烯吡啶組成的膜和配備有此種膜的電化學(xué)傳感器。該膜可用于限制分析物向電化學(xué)傳感器中的工作電極擴(kuò)散以致該傳感器在大的分析物濃度范圍內(nèi)不浸透和/或保持線性響應(yīng)。配備有本文所述膜的電化學(xué)傳感器在各種條件下顯示相當(dāng)?shù)拿舾行院头€(wěn)定性，和大的信噪比。文檔編號(hào)A61B5/05GK101686809SQ200880003612公開日2010年3月31日申請(qǐng)日期2008年1月31日優(yōu)先權(quán)日2007年1月31日發(fā)明者B·J·費(fèi)爾德曼,B·趙,T·奧揚(yáng)申請(qǐng)人:艾伯特糖尿病護(hù)理公司