專利名稱：：艾司利卡西平的治療用途的制作方法艾司利卡西平的治療用途本發(fā)明涉及藥物治療。更具體地，本發(fā)明涉及艾司利卡西平(eslicarbazepine)和醋酸艾司利卡西平的治療用途。如說明書中所用，術(shù)語"醋酸艾司利卡西平"指(S)-(-)-lO-乙酸基-10，11-二氫-5H-二苯并/b，f/氮雜萆-5-酰胺((S)-(-)-10-acetoxy扁10,ll-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepine畫5-carboxamide)。此外，如本說明書中所用，術(shù)語艾司利卡西平或S-利卡西平指(S)-(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b，f/氮雜萆-5-酰胺((S)-(+)隱10,11-dihydro-10-hydroxy-5Hdibenz/b,f/azepine-5-carboxamide)。醋酸艾司利卡西平，(S)-(-)-lO-乙酸基-lO，11-二氫-5H-二苯并/b，f/氮雜萆-5-酰氨為目前開發(fā)的新藥，其有效用于各種病癥的治療，如舉例來說，癲癇癥和情感腦功能障礙，以及退行性和局部缺血后疾病中的疼痛病癥和神經(jīng)機(jī)能變化。雖然與卡馬西平和奧卡西平在化學(xué)上相關(guān)，但是醋酸艾司利卡西平被認(rèn)為可避免某些有毒代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生(如舉例來說，環(huán)氧化物)以及避免不必要的代謝產(chǎn)物和綴合物的對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的產(chǎn)生，而不會(huì)損失藥理學(xué)活性(Almeida等.，2005a;Almeida等.，2005b;Almeida等.，2002;Almeida等.，2003;Almeida等.，2004;Benes等.，1999;Bialer等.，2004;Soares-da-Silva，2004)。不同于奧卡西平，醋酸艾司利卡西平幾乎完全代謝為有活性的代謝產(chǎn)物艾司利卡西平(Almeida等.，2005a;Almeida等.，2005b)。在說明書全文中，術(shù)語"耐藥性"及其變體應(yīng)該被理解為與這樣的情況有關(guān)，即其中患者對(duì)藥物治療完全沒有響應(yīng)；術(shù)語"難治療的"將理解為與這樣的情況有關(guān)，即其中患者逐漸變得對(duì)其藥物治療起更小的響應(yīng)，以及在癲癇癥的情況下，遭受癲癇發(fā)作次數(shù)增加；和術(shù)語"頑固性的"和其變體，應(yīng)該理解為意味著難以治療或治療(藥物)-耐受的，并且因此包括耐藥性的和難治療的兩種情況。對(duì)藥理學(xué)治療的耐受性(耐藥性)為癲癇癥治療中的一個(gè)主要問題(L6scher等.，2004)。盡管用兩種或多種抗癲病藥物(AED)以最大耐受劑量治療，但是，所有癲癇癥患者的大約三分之一并未變得不發(fā)作癲癇。此頑固性在精神運(yùn)動(dòng)性癲癇患者中甚至更高(50-70%)(Kwan等.，2000;Mohanraj等.，2005;Schmidt等.，2005;Stephen等.，2006)。雖然沒有完全了解耐藥性的原因和機(jī)制，腺苷三磷酸(ATP)-結(jié)合盒(ABC)家族的藥物-外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(多藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)可能起重要作用。P-糖蛋白(P-gp或ABCB1或MDR1)為最廣泛研究的多藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。事實(shí)上，P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)各種生物異源物質(zhì)，包括通常使用的AED(Potschka等.，2002;Potschka等.，2001a;Potschka等.，2001b;Rizzi等.，2002;Sills等.，2002)。實(shí)際上，當(dāng)前流行的假設(shè)為由反復(fù)癲癇發(fā)作活動(dòng)誘導(dǎo)的腦毛細(xì)血管內(nèi)皮中藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的過表達(dá)("多藥")降低腦組織間隙液中AED的濃度并且促進(jìn)抗藥性(Kwan等.，2005;L6scher等.，2005a;L6scher等.，2005b;Schmidt等.，2005)。一些研究已表明所述藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，包括P-糖蛋白(P-gp或MDRl)以及多藥耐受性蛋白(MRP)家族的成員在從患有醫(yī)學(xué)頑固性癲癇癥的患者手術(shù)切除的腦組織中過表達(dá)(Kwan等.，2005;L6scher等.，2005a;L6scher等.，2005b;Schmidt等.，2005)。此外，已經(jīng)報(bào)道在來自患有耐藥癲癇癥患者的致癲癇腦組織中，一些多藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，包括P-糖蛋白(P-gp)和多藥耐受性蛋白(MRP)家族成員如MRP1禾BMRP2的過表達(dá)(Aronica等.，2003;Dombrowski等.，2001;Sisodiya等.，2002;Tishler等.，1995)。在形成血-腦屏障(BBB)的腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞以及包裹內(nèi)皮細(xì)胞并且促進(jìn)BBB功能的星形膠質(zhì)細(xì)胞途徑中均發(fā)現(xiàn)過表達(dá)。在難治療的人癲癇腦組織中(Aronica等.，2003;Aronica等.，2004;Marchi等.，2004;Sisodiya等,，2002;Tishler等.，1995)，以及在癲癇大鼠腦中(vanVliet等.，2004;Volk等.，2004a;Volk等.，2004b)，P-gp在內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞中過表達(dá)。P-gp的過表達(dá)，特別是在內(nèi)皮細(xì)胞中的過表達(dá)，可以引起增強(qiáng)的藥物從腦排出至血液中，阻止在治療靶標(biāo)處達(dá)到合適的AED濃度。由于多藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如P-gp和MRP接受寬范圍的藥物作為底物，BBB中所述外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的過表達(dá)將是頑固性癲癇癥患者中對(duì)各種AED耐受的一種可能的解釋(Kwan等.，2005;L6scher等.，2005a;L6scher等.，2005b;Schmidt等.，2005)。不受抑制的癲癇癥的后果很嚴(yán)重，包括壽命縮短、身體受傷、神經(jīng)心理學(xué)和精神病學(xué)的損傷以及社會(huì)性的殘疾(Sperling,2004)。大多數(shù)患有難治療癲癇癥的患者對(duì)一些，不一定全部的AED耐受，盡管這些藥物通過不同的機(jī)制起作用(Kwan等.，2000;Sisodiya，2003)。這種多藥耐受性類型證明特異性藥物靶標(biāo)中癲癇癥-誘導(dǎo)的改變作為耐藥癲癇癥的主要原因不能成立，指出代之以非特異性的和可能適應(yīng)的機(jī)制(Sisodiya，2003)。癲癇癥為第一種CNS病癥，對(duì)此耐藥性與腦中多藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白增強(qiáng)的表達(dá)有關(guān)(Tishler等.，1995)。在這些情況下，致癲癇腦組織中發(fā)現(xiàn)的多藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在覆蓋血管的星形膠質(zhì)細(xì)胞終紐中的表達(dá)可能代表'第二道屏障，(Abbott，2002;Sisodiya等,，2002)。一些廣泛使用的AED，其已制備為親脂性的以允許滲透入腦，為BBB中P-gp或MRP的底物(Potschka等.，2002;Potschka等.，2001a;Potschka等.，2003;Potschka等.，2001b;Rizzi等.，2002;Schinkel等.，1996;Sills等.，2002;Tishler等.，1995)。因此，可通過基因敲除或阻斷P-gp提高這些藥物通過腦的攝取。因此致癲癇組織中這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的過表達(dá)很可能降低到達(dá)該癲癇神經(jīng)元的藥物量。此為癲癇癥中多藥耐受性的似乎合理的解釋(Sisodiya,2003)。不可控制的癲癇癥的后果可能是嚴(yán)重的，并且包括縮短的壽命、機(jī)體損傷、神經(jīng)心理和精神損傷、和社交無育g(Sperling,2004)。大部分患有難治療的癲癇癥的患者抗數(shù)種AED，如果不是全部的話，盡管事實(shí)上這些藥物通過不同機(jī)制作用(Kwan等，2000;Sisodiya,2003)。這種多藥型抗性反對(duì)在特定藥物靶點(diǎn)處癲癇癥-誘導(dǎo)的改變作為耐藥性癲癇癥的主要起因，相反指出非特異性和可能的適應(yīng)性機(jī)制(Sisodiya,2003)。癲癇癥是耐藥性與多藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在腦中提高的表達(dá)相關(guān)的第一種CNS病癥(Tishler等，1995)。在這些病癥中，多藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在致癲癇腦組織中發(fā)現(xiàn)的覆蓋血管的星形膠質(zhì)末梢足中的表達(dá)可能代表'第二障礙，(Abbott,2002;Sisodiya等，2002)。一些廣泛使用的AED,其己被制成是親脂性的以允許它們穿透腦，在BBB中是P-gp或MRP的底物(Potschka等，2002;Potschka等，2001a;Potschka等，2003;Potschka等，2001b;Rizzi等，2002;Schinkel等，1996;Sills等，2002;Tishler等，1995)。結(jié)果，腦對(duì)這些藥物的攝取可以通過敲除或阻斷P-gp而增加。因此，這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在致癲癇組織中的過表達(dá)可能減少到達(dá)癲癇組織的藥物的量。這是在癲癇癥中的多藥耐藥性的一種可能的解釋(Sisodiya,2003)。雖然頑固性癲癇癥的多藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白假說在生物學(xué)上是似乎合理的，但其尚未經(jīng)證實(shí)(L6scher等.，2004;Sisodiya，2003)。盡管在來自頑固性癲癇癥患者的致癲癇腦組織中己呈現(xiàn)P-gp的高表達(dá)的事實(shí)，但缺乏充分的對(duì)照，因?yàn)閷⒃摻M織直接與來自對(duì)AED治療應(yīng)答良好的患者的組織作比較是不可能的(因?yàn)檫@些患者不需要經(jīng)歷致癲癇病灶的手術(shù)切除)。因此，并不明確耐藥癲癇癥患者中增強(qiáng)的P-gp表達(dá)是否是耐藥性的原因或僅僅是不受控制的癲癇發(fā)作的結(jié)果一一或是癲癇腦組織中存在的無關(guān)藥物應(yīng)答的副現(xiàn)象。為了原理的直接論證，應(yīng)該確定P-gp抑制劑是否抵抗癲癇癥中的多藥耐受性。與該建議一致，Summers等(Summers等.，2004)最近報(bào)道在頑固性癲癇癥患者中用維拉帕米和AED的聯(lián)合治療大大改進(jìn)整體的癲癇發(fā)作控制以及個(gè)人的生活質(zhì)量。維拉帕米是鈣離子通道阻斷劑，其通過P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)并且競爭性地阻斷其他底物通過P-gp的轉(zhuǎn)運(yùn)(Schinkel等.，2003)。由于其在BBB通過P-gp的有效外排轉(zhuǎn)運(yùn)，維拉帕米本身并不滲入腦中(Kortekaas等.，2005)，所以實(shí)驗(yàn)和臨床上觀察到的響應(yīng)維拉帕米和AED共同-給藥的改進(jìn)的癲癇發(fā)作控制對(duì)維拉帕米的鈣離子通道-阻斷作用并不是次要的。根據(jù)用維拉帕米和AED聯(lián)合治療的有希望的臨床結(jié)果(Summers等.，2004)，Summers等繼續(xù)在其他耐藥癲癇癥患者中檢測AED和維拉帕米的聯(lián)合，再次獲得有利結(jié)果(對(duì)于細(xì)節(jié)參見(L6scher等.，2005a))。奧卡西平己用于有或無二次發(fā)生(secondarygeneralization)的癲癇部分性發(fā)作患者的單一治療或輔助治療中(May等.，2003;Schmidt等.，2001;Shorvon，2000;Tartara等.，1993)。奧卡西平經(jīng)快速的10-酮還原成S-利卡西平和R-利卡西平的混合物，如果其通常稱為利卡西平則為外消旋混合物(IO陽羥基腸IO，11-二氫卡西平(lO-hydroxy-lO，ll-dihydrocarbazepine)，10-OHCBZ或MHD)(Faigle等.，1990;Feldmann等.，1978;Feldmann等.，1981;Flesch等.，1992;Schutz等.，1986;Volosov等.，1999)。最近，認(rèn)為利卡西平(10-OHCBZ)不通過簡單擴(kuò)散，即作為P-gp的底物穿過血腦屏障。事實(shí)上，發(fā)現(xiàn)癲癇組織中MDR1的表達(dá)水平與10-OHCBZ的濃度負(fù)相關(guān)(Marchi等.，2005)。通過測定在神經(jīng)元靶標(biāo)處其活性代謝產(chǎn)物未達(dá)到足夠的濃度，推斷P-gp可能對(duì)奧卡西平的耐藥性起作用(Marchi等.，2005)。在大鼠中，其并不將奧卡西平轉(zhuǎn)變?yōu)槔ㄎ髌?10-OHCBZ),P-gp抑制劑維拉帕米的共同-給藥顯著增強(qiáng)奧卡西平在毛果蕓香堿癲癇發(fā)作模型中的抗驚厥活性(Clinckers等.，2005)。然而，還需確定P-gp或MRP是否對(duì)S-利卡西平和R-利卡西平具有相同的親和力。我們目前出乎意料地發(fā)現(xiàn)S-利卡西平并不是P-糖蛋白(P-gp)或多藥耐藥蛋白(MRP)的底物。該發(fā)現(xiàn)提供了耐藥性癲癇癥和其他病癥的治療機(jī)會(huì)。我們還出乎意料地發(fā)現(xiàn)對(duì)比由R-利卡西平賦予的腦暴露，大腦對(duì)S-利卡西平的暴露增強(qiáng)。在癲癇發(fā)生(角膜誘發(fā))和疼痛實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，?duì)比R-利卡西平，S-利卡西平的增強(qiáng)的腦滲透與增強(qiáng)的S-利卡西平效力正相關(guān)。我們還出乎意料地發(fā)現(xiàn)P-gp或MRP的抑制劑并不防礙醋酸艾司利卡西平的主要活性代謝產(chǎn)物，即S-利卡西平的腦滲透，該發(fā)現(xiàn)提供了用醋酸艾司利卡西平治療耐藥性癲癇癥的機(jī)會(huì)。由于艾司利卡西平，即醋酸艾司利卡西平的主要活性代謝產(chǎn)物，并不充當(dāng)外排泵如P-gp和MRP的底物，并且因此不需要P-gp或MRP抑制劑的輔助給藥的意想不到的潛力，相比用于難以-治療的患者臨床控制的其他AED，認(rèn)為這些化合物提供了優(yōu)勢，所述患者患有癲癇癥、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)病癥、情感障礙、分裂情感障礙、雙相型障礙(bipolardisorders)、注意障礙、焦慮癥、神經(jīng)病性疼痛和神經(jīng)病性疼痛相關(guān)的病癥、感覺運(yùn)動(dòng)障礙、前庭障礙、以及退行性和局部缺血后疾病中的神經(jīng)機(jī)能變化。本發(fā)明的一個(gè)方面提供艾司利卡西平或醋酸艾司利卡西平在制備在使用P-糖蛋白抑制劑或多藥耐藥蛋白抑制劑將對(duì)所治療的受試者起不利作用的情況下用于治療這樣的病癥的藥物中的途，該病癥選自癲癇癥、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)病癥、情感障礙、分裂情感障礙、雙相型障礙、注意障礙、焦慮癥、神經(jīng)病性疼痛和神經(jīng)病性疼痛相關(guān)的病癥、感覺運(yùn)動(dòng)障石尋、前庭障礙、以及退行性和局部缺血后疾病中的神經(jīng)機(jī)能變化。例如，P-糖蛋白抑制劑，即維拉帕米的給藥不利地影響患有心臟病的患者。因此，艾司利卡西平或醋酸艾司利卡西平給藥至患有心臟病的患者，以及還患有如上所述所選病癥中的一種或多種的患者，能夠使得所選的一種或多種病癥得到有效治療而無需施用P-糖蛋白抑制劑或多藥耐藥蛋白抑制劑。受施用維拉帕米的不利影響的心臟病實(shí)例包括心搏徐緩；二度和三度房室傳導(dǎo)阻滯；心力衰竭；午非-帕金森-懷特綜合征；使用P-阻滯療法的患者。環(huán)孢霉素的禁忌癥包括但不限于對(duì)環(huán)孢霉素過敏的患者、不受控制的高血壓、惡變前的皮膚損害或當(dāng)前的惡性腫瘤、水痘和帶狀皰疹、腎或肝損傷、患有任何類型的細(xì)菌或病毒感染的患者。丙磺舒的禁忌癥包括但不限于對(duì)丙磺舒或秋水仙堿的過敏癥、不到2歲的患者、血質(zhì)不調(diào)、尿酸腎結(jié)石。因此，對(duì)患有上列一種禁忌癥或?qū)儆谏狭幸环N禁忌癥類別，并且還患有下列各項(xiàng)中的一種或多種的患者癲癇癥、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)病癥、情感障礙、分裂情感障礙、雙相型障礙、注意障礙、焦慮癥、神經(jīng)病性疼痛和神經(jīng)病性疼痛相關(guān)的病癥、感覺運(yùn)動(dòng)障礙、前庭障礙、以及退行性和局部缺血后疾病中的神經(jīng)機(jī)能變化，施用艾司利卡西平或醋酸艾司利卡西平，能夠使得該后述一種或多種病癥得到有效治療，而無需施用P-糖蛋白抑制劑或多藥耐藥蛋白抑制劑。本發(fā)明另外的方面提供醋酸艾司利卡西平或艾司利卡西平在制備用于治療耐藥病癥的藥物中的用途，所述耐藥病癥選自癲癇癥、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)病癥、情感障礙、分裂情感障礙、雙相型障礙、注意障礙、焦慮癥、神經(jīng)病性疼痛和神經(jīng)病性疼痛相關(guān)的病癥、感覺運(yùn)動(dòng)障礙、前庭障礙、以及退行性和局部缺血后疾病中的神經(jīng)機(jī)能變化，其中所治療的患者患有需要給予與P-gp抑制劑或MRP抑制劑不利反應(yīng)的藥物的病癥。P-糖蛋白抑制劑和多藥耐藥蛋白抑制劑的實(shí)例包括環(huán)孢菌素、維拉帕米、伐司樸達(dá)、比立考達(dá)、丙磺舒、依拉克達(dá)、tariquidarXR9576、zosuquidarLY335979、laniquidarR101933、ONT-093。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供艾司利卡西平或醋酸艾司利卡西平在制備用于治療頑固性病癥的藥物中的用途，所述頑固性病癥選自癲癇癥、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)病癥、情感障礙、分裂情感障礙、雙相型障礙、注意障礙、焦慮癥、神經(jīng)病性疼痛和神經(jīng)病性疼痛相關(guān)的病癥、感覺運(yùn)動(dòng)障礙、前庭障礙、以及退行性和局部缺血后疾病中的神經(jīng)機(jī)能變化。優(yōu)選所述頑固性病癥至少在某種程度上由P-gp或MRP的過表達(dá)所引起。優(yōu)選所述頑固性的病癥狀況是至少部分由P-gp或MRP的過表達(dá)所引起0優(yōu)選所述頑固性病癥為耐藥性病癥。在備選的實(shí)施方案中，所述頑固性的病癥狀況由所述患者對(duì)用不是P-gp或MRP底物的藥物治療的抗性引起。優(yōu)選所述頑固性病癥為耐藥性病癥。本發(fā)明的上述方面中，優(yōu)選艾司利卡西平或醋酸艾司利卡西平作為單一治療施用而用于治療所述病癥。優(yōu)選艾司利卡西平或醋酸艾司利卡西平在無P-糖蛋白抑制劑，如維拉帕米，或多藥耐藥蛋白抑制劑，如丙磺舒的條件下施用。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供艾司利卡西平或醋酸艾司利卡西平和與P-糖蛋白抑制劑或多藥耐藥蛋白抑制劑不利反應(yīng)的第二種藥物聯(lián)合在制備用于治療選自下列各項(xiàng)的病癥的藥物中的用途癲癇癥、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)病癥、情感障礙、分裂情感障礙、雙相型障礙、注意障礙、焦慮癥、神經(jīng)病性疼痛和神經(jīng)病性疼痛相關(guān)的病癥、感覺運(yùn)動(dòng)障礙、前庭障礙、以及退行性和局部缺血后疾病中的神經(jīng)機(jī)能變化。第二種藥物可以是用于治療下列各項(xiàng)的藥物心搏徐緩；二度和三度房室傳導(dǎo)阻滯；心力衰竭；或午非-帕金森-懷特綜合征；不受控制的高血壓；惡變前的皮膚損害或當(dāng)前的惡性腫瘤；水痘或帶狀皰疹；腎或肝損傷；任何類型的細(xì)菌或病毒感染；血質(zhì)不調(diào)；或尿酸腎結(jié)石。所述病癥可以是頑固性病癥。優(yōu)選所述頑固性病癥是至少部分由P-gp或MRP的過表達(dá)所引起。頁優(yōu)選所述頑固性的病癥狀況是至少部分由P-gp或MRP的過表達(dá)所引起。優(yōu)選所述頑固性病癥為耐藥性病癥。優(yōu)選所述頑固性病癥為難治療的病癥。在備選的實(shí)施方案中，所述頑固性的病癥狀況由所述患者對(duì)用不是P-gp或MRP底物的藥物治療的抗性引起。優(yōu)選所述頑固性病癥為耐藥性病癥。優(yōu)選所述頑固性病癥為難治療的病癥。優(yōu)選地，艾司利卡西平或醋酸艾司利卡西平以及第二種藥物在無P-糖蛋白抑制劑，如維拉帕米，或多藥耐藥蛋白抑制劑，如丙磺舒的條件下施用。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供艾司利卡西平或醋酸艾司利卡西平和治療心臟病的藥物聯(lián)合在制備用于治療所述心臟病以及其他病癥的藥物中的用途，所述其他病癥選自癲癇癥、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)病癥、情感障礙、分裂情感障礙、雙相型障礙、注意障礙、焦慮癥、神經(jīng)病性疼痛和神經(jīng)病性疼痛相關(guān)的病癥、感覺運(yùn)動(dòng)障礙、前庭障礙、以及退行性和局部缺血后疾病中的神經(jīng)機(jī)能變化。用于治療心臟病的所述藥物可以是用于治療心搏徐緩；二度和三度房室傳導(dǎo)阻滯；心力衰竭；或午非-帕金森-懷特綜合征的藥物。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供艾司利卡西平或醋酸艾司利卡西平和治療下列病癥中的一種或多種的藥物聯(lián)合在制備治療所述病癥和其他病癥的藥物中的用途不受控制的高血壓、惡變前的皮膚損害或當(dāng)前的惡性腫瘤、水痘和帶狀皰疹、腎或肝損傷、任何類型的細(xì)菌/病毒感染、血質(zhì)不調(diào)、以及尿酸腎結(jié)石，所述其他病癥選癲癇癥、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)病癥、情感障礙、分裂情感障礙、雙相型障礙、注意障礙、焦慮癥、神經(jīng)病性疼痛和神經(jīng)病性疼痛相關(guān)的病癥、感覺運(yùn)動(dòng)障礙、前庭障礙、以及退行性和局部缺血后疾病中的神經(jīng)機(jī)能變化。所述癲癇癥、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)病癥、情感障礙、分裂情感障礙、雙相型障礙、注意障礙、焦慮癥、神經(jīng)病性疼痛和神經(jīng)病性疼痛相關(guān)的病癥、感覺運(yùn)動(dòng)障礙、前庭障礙、以及退行性和局部缺血后疾病中的神經(jīng)機(jī)能變化可以是頑固性的，其頑固性狀態(tài)可能由P-gp和減MRP的過表達(dá)引起。優(yōu)選所述頑固性病癥為耐藥性病癥。優(yōu)選所述頑固性病癥為難治療的病癥。在備選的實(shí)施方案中，所述頑固性病癥狀態(tài)由患者對(duì)用不是P-gp或MRP底物的藥物治療的抗性引起。優(yōu)選所述頑固性病癥為耐藥性病癥。優(yōu)選所述頑固性病癥為難治療的病癥。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供包含醋酸艾司利卡西平或艾司利卡西平和與P-糖蛋白抑制劑或多藥耐藥蛋白抑制劑不利反應(yīng)的藥物聯(lián)合，以及藥學(xué)可接受載體的藥物組合物。所述與P-糖蛋白抑制劑或多藥耐藥蛋白抑制劑不利反應(yīng)的藥物可以是用于治療心搏徐緩；二度和三度房室傳導(dǎo)阻滯；心力衰竭；或午非-帕金森-懷特綜合征;不受控制的高血壓;惡變前的皮膚損害或當(dāng)前的惡性腫瘤；水痘和帶狀皰疹；腎或肝損傷；任何類型的細(xì)菌/病毒感染；血質(zhì)不調(diào)以及尿酸腎結(jié)石的藥物。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供包含和用于治療下列病癥中的一種或多種的藥物聯(lián)合的醋酸艾司利卡西平或艾司利卡西平，以及藥學(xué)可接受載體的藥物組合物心臟病、不受控制的高血壓、惡變前的皮膚損害或當(dāng)前的惡性腫瘤、水痘和帶狀皰疹、腎或肝損傷、任何類型的細(xì)菌/病毒感染、血質(zhì)不調(diào)、以及尿酸腎結(jié)石。所述用于治療心臟病的藥物可以是用于治療心搏徐緩；二度和三度房室傳導(dǎo)阻滯；心力衰竭；或午非-帕金森-懷特綜合征的藥物。所述藥物組合物可以任何合適的方式配制，如口服劑型，如片劑或膠根據(jù)上文可以理解本發(fā)明的艾司利卡西平或醋酸艾司利卡西平可用于治療各種病癥，其在之前已證實(shí)用作為P-糖蛋白或多藥耐藥蛋白底物的藥物難以治療。如此處所用的，術(shù)語治療(treatment)和變體如"治療(treat)"或"處理(treating)"指可有益于人或非-人動(dòng)物的任何方式。所述治療可以涉及已有病癥或可以是預(yù)防性的(預(yù)防性治療)。治療可以包括有療效的、減輕或預(yù)防性的效果。尤其是，艾司利卡西平和醋酸艾司利卡西平有效用于治療患有在用一種或多種藥物治療后的復(fù)發(fā)，即難治療的病癥，以及還可以是那些對(duì)用任何藥物治療無響應(yīng)，即耐藥性病癥的患者。例如在癲癇癥中，艾司利卡西平和醋酸艾司利卡西平有效用于治療盡管用一種或多種抗癲病藥物治療但是每周癲癇發(fā)作超過4次的患者。在情感障礙如躁狂癥中，艾司利卡西平和醋酸艾司利卡西平有效用于治療患有在施用作為P-gp或MRP轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物的一種或多種藥物(例如卡馬西平、奧卡西平)后的復(fù)發(fā)的患者。在神經(jīng)病性疼痛病癥中，艾司利卡西平和醋酸艾司利卡西平有效用于治療患有在施用作為P-gp或MRP轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物的一種或多種止痛劑(例如卡馬西平、奧卡西平)后的復(fù)發(fā)的患者?？梢岳斫獾氖潜景l(fā)明還包括治療上述病癥的方法，其包括向需要其的患者施用治療有效量的一種或多種所述活性組分。本發(fā)明中所治療的患者優(yōu)選為人患者?？捎么姿岚纠ㄎ髌交騍-利卡西平治療而無需用P-gp或MRP阻斷劑輔助治療的醫(yī)學(xué)病癥包括1.情感障礙2.分裂情感障礙3.雙相型障礙4.注意障礙5.焦慮癥6.神經(jīng)病性疼痛和神經(jīng)病性疼痛相關(guān)的病癥7.感覺運(yùn)動(dòng)障礙8.前庭障礙1.情感障礙包括抑郁癥、經(jīng)前焦慮癥、產(chǎn)后抑郁癥、絕經(jīng)后抑郁癥、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥、和神經(jīng)變性相關(guān)的抑郁癥狀。2.情感性分裂癥包括分裂抑郁綜合征(schizodepressivesyndromes)、精神分裂癥、極度精神病狀態(tài)(extremepsychoticstates)、分裂躁狂綜合征(schizomanicsyndromes)、焦慮和攻擊行為、發(fā)作性失控或間歇性暴躁障礙、和邊緣型人格障礙。3.雙相型障礙包括具有快速波動(dòng)(快速循環(huán)(rapidcyclers))的雙相型障礙和不穩(wěn)定的雙相型障礙、躁狂-抑郁癥、急性躁狂癥、情緒發(fā)作、以及躁狂和輕躁狂發(fā)作。4.注意障礙包括注意缺陷多動(dòng)癥和其它注意障礙，例如自閉癥。5.焦慮癥包括社交焦慮癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、驚恐、強(qiáng)迫癥、酒精中毒、停藥綜合征和渴望(cravings)。6.神經(jīng)病性疼痛和神經(jīng)病性疼痛相關(guān)的障礙包括神經(jīng)病性疼痛和相關(guān)的痛覺過敏，包括三叉神經(jīng)痛、皰疹后皰疹性神經(jīng)痛和脊髓癆性神經(jīng)痛(tabeticneuralgia)、糖尿病神經(jīng)病性疼痛、偏頭痛、緊張性頭痛、灼性神經(jīng)痛、和傳入神經(jīng)阻滯綜合征(deafferentationsyndromes)例如臂叢撕脫(brachialplexusavulsion)。7.感覺運(yùn)動(dòng)障礙和相關(guān)障礙包括多動(dòng)腿綜合征(restlesslegssyndrome)、痙攣狀態(tài)、側(cè)面痙攣、夜間陣發(fā)性肌張力障礙(nocturnalparoxysmaldystonia)、腦缺血相關(guān)的運(yùn)動(dòng)和感覺缺陷、帕金森病和帕金森神經(jīng)功能障礙(Parkinson'sdiseaseandparkinsoniandisorders)、抗精神病藥誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)缺陷、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、陣發(fā)性夜游癥(episodicnocturnalwandering)禾Q肌強(qiáng)直。8.前庭障礙包括耳鳴或其它內(nèi)耳/耳蝸興奮性相關(guān)的疾病，包括神經(jīng)元損失、聽力損失、突發(fā)性耳聾、眩暈和梅尼埃病。參考附圖，其中圖1為顯示S-利卡西平和R-利卡西平的腦/血漿比例(Cmax和AUC)的圖表；圖2顯示丙磺舒和維拉帕米對(duì)S-利卡西平和R-利卡西平的腦血漿比例的作用；圖3顯示維拉帕米和丙磺舒對(duì)施用醋酸艾司利卡西平后的S-利卡西平腦/血漿比例的作用；圖4顯示用S-利卡西平每天兩次治療對(duì)獲得誘發(fā)的作用；圖5顯示用R-利卡西平每天兩次治療對(duì)獲得誘發(fā)的作用；和圖6顯示關(guān)于S-利卡西平、R-利卡西平和加巴噴丁的福爾馬林爪檢測數(shù)據(jù)。方法和材料S-利卡西平和R-利卡西平進(jìn)入腦實(shí)驗(yàn)之前在受控的環(huán)境條件(23-24'C)下培養(yǎng)重30-35g的CD-1小鼠至少5天。根據(jù)第86/609號(hào)歐洲指令以及"實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物的管理和使用指南(GuidefortheCareandUseofLaboratoryAnimals)",第7版，1996，實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物研究機(jī)構(gòu)(InstituteforLaboratoryAnimalResearch)(ILAR)，華盛頓特區(qū)的準(zhǔn)則進(jìn)行所有動(dòng)物的干預(yù)。第一組試驗(yàn)小鼠通過胃管給予S-利卡西平或R-利卡西平(350mg/kg)。在給藥后12個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)(15分鐘、30分鐘、45分鐘、l小日寸、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、10小時(shí)、16小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)和72小時(shí))獲得血液和腦樣品。第二組試驗(yàn)小鼠，用賦形劑、維拉帕米(20mg/kg)或丙磺舒(100mg/kg)預(yù)處理，在30分鐘后經(jīng)腹膜施用S-利卡西平或R-利卡西平(100mg/kg)。已表明丙磺舒抑制MRP1和MRP2(Gerk等.，2002;Scheffer等.，2002),但還抑制有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。雖然存在更多的選擇性P-gp和MRPl/2抑制劑，維拉帕米和丙磺舒為這些多藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的廣泛使用的標(biāo)準(zhǔn)抑制劑。采集血液后，通過離心獲得血漿。腦樣品在磷酸鹽緩沖液中勻槳(pH5;4mL/g)，隨后離心且收集上清。血漿和組織上清冷凍存儲(chǔ)直至分析。固相提取后使用HPLC-UV或LC-MS方法進(jìn)行S-利卡西平和R-利卡西平的分析。通過非-區(qū)室分析從濃度相對(duì)時(shí)間模式獲得下列關(guān)于S-利卡西平和R-利卡西平的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)最大觀測血漿藥物濃度(Cmax)，Cmax出現(xiàn)的時(shí)間(tmax)，從零時(shí)到濃度處于或高于定量限的最后取樣時(shí)刻的血漿濃度相對(duì)時(shí)間曲線下面積(AUC)(AUC0-t)，和從零時(shí)到無窮的AUC(AUCO-w)，清除半衰期(tl/2)和平均滯留時(shí)間(MRT)。所述藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)使用WinNonlin(4.0版本)測定。在適當(dāng)時(shí)，使用幾何平均值、算術(shù)平均值、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)、變量系數(shù)(CV)、中值、最小值和最大值報(bào)告每次治療和計(jì)劃采樣時(shí)刻所有數(shù)據(jù)的匯總統(tǒng)計(jì)。在認(rèn)為是合適的時(shí)，在所有計(jì)算中使用8.2或更高版本的統(tǒng)計(jì)程序包SAS(SAS研究所(SASInstitute),Cary，美國)。誘發(fā)過程賦形劑(蒸餾水中30%DMSO)或溶于30%DMSO的化合物經(jīng)腹膜每天給藥兩次。NMRI小鼠連續(xù)12天每天刺激兩次(刺激之間的時(shí)間間隔為6-7小時(shí))。通過置于角膜的鹽水-浸泡的銅電極運(yùn)用3mA電流強(qiáng)度和3s持續(xù)時(shí)間的電刺激法(脈沖頻率50Hz)。不考慮所檢測目標(biāo)的電阻，刺激器用于遞送恒定的電流。根據(jù)改進(jìn)的Radne系統(tǒng)分級(jí)癲癇發(fā)作的嚴(yán)重程度(Racine，1972):1，輕微的臉部陣攣和眨眼；2,嚴(yán)重的臉部陣攣，點(diǎn)頭，咀嚼；3，單側(cè)或交互的前肢陣攣；4，立起和跌倒的雙側(cè)前肢陣攣；5，立起和跌倒的雙側(cè)前肢陣攣；6，強(qiáng)直的前肢和/或后肢伸展。福爾馬林爪檢驗(yàn)檢測止痛/抗炎活性的所述方法按照Wheder-Aceto等的描述(Wheeler-Aceto等.，1991)進(jìn)行。NMRI小鼠經(jīng)足底內(nèi)注射5%福爾馬林(25Pl)于左后爪中。此處理在對(duì)照動(dòng)物中誘發(fā)舔爪。注射福爾馬林后15分鐘開始計(jì)數(shù)15分鐘內(nèi)舔爪所用的時(shí)間。每組研究10只小鼠。盲性進(jìn)行所述檢驗(yàn)。每個(gè)試驗(yàn)中，所述檢驗(yàn)之前120分鐘(即福爾馬林之前IOO分鐘)以100mg/kg的劑量口服給藥，檢測S-利卡西平和R-利卡西平，并且與賦形劑對(duì)照組相比較。結(jié)果S一利卡西平和R-利卡西平進(jìn)入腦如表l中所述，S-利卡西平和R-利卡西平在口服施用后迅速吸收，在15分鐘(tmax)時(shí)在血漿中獲得Cmax。在施用S-利卡西平后，血漿中僅發(fā)現(xiàn)S-利卡西平，而在施用R-利卡西平后，雖然主要的循環(huán)物質(zhì)為R-利卡西平，但在血漿中發(fā)現(xiàn)可檢測的少量S-利卡西平(表1)。雖然S-利卡西平和R-利卡西平之間存在血漿分布的差別，但是，很明確兩種對(duì)映異構(gòu)體在涉及其系統(tǒng)暴露(AUC血漿(S-利卡西平)/AUC血漿(R-利卡西平)=1.1)、清除半衰期(tl/2"8小時(shí))和平均滯留時(shí)間(MRT"10-12小時(shí))存在相似性。在腦中，施用S-利卡西平和R-利卡西平后，R-利卡西平和S-利卡西平各自的存在幾乎可以忽略(表2)。這和血漿中觀察到的一致。如可預(yù)期的，血漿PK分布型和腦PK分布型的比較表明腦PK分布型的向右移位(S-利卡西平的從0.25小時(shí)至1.00小時(shí)；R-利卡西平的從0.25小時(shí)至0.75小時(shí))。S-利卡西平施用后的數(shù)據(jù)與R-利卡西平的比較表明腦比例AUC腦(S-利卡西平)/AUC腦(R-利卡西平)為1.9，大于血槳中的比例(AUC血漿(S-利卡西平)/AUC血漿(R-利卡西平)=1.1)。因此，提示腦中S-利卡西平的分布比R-利卡西平的更有利(幾乎兩倍)。然而，當(dāng)考慮其他參數(shù)如半衰期和MRT時(shí)，很明顯R-利卡西平進(jìn)入腦中具有相當(dāng)大的困難。事實(shí)上，如圖l中觀察到的，腦/血漿比例(考慮Cmax或AUC)，S-利卡西平腦/血漿比例顯著大于R-利卡西平腦/血漿比例。這清楚地表明在穿過血腦屏障的過程中存在立體選擇性。為了評(píng)估S-利卡西平和R-利卡西平在腦滲透中的差別是否與通過P-gp或MRP外排的易感性相關(guān)，用維拉帕米或丙磺舒預(yù)處理小鼠。如圖2中所示，維拉帕米和丙磺舒未能影響S-利卡西平的腦/血槳比例。相反，維拉帕米而不是丙磺舒顯著提高R-利卡西平的腦/血漿比例(圖2)。這表明S-利卡西平不是P-gp和MRP二者的底物，而R-利卡西平為P-gp而不是MRP的底物。有意思的是要指出在賦形劑-處理的動(dòng)物中維拉帕米處理后R-利卡西平的腦/血漿比例等于S-利卡西平的(圖2)。如圖3中所示，維拉帕米和丙磺舒未能影響醋酸艾司利卡西平給藥后(100mg/kg，腹膜內(nèi))的S-利卡西平腦/血漿比例。誘發(fā)的獲得s-利卡西平的作用每天用100mg/kgS-利卡西平治療兩次表現(xiàn)出對(duì)誘發(fā)的獲得的抑制作用(圖4)。與賦形劑對(duì)照組相比，最初三天的所有刺激期間證實(shí)100mg/kgS-利卡西平治療組中平均癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度明顯較低。在接受100mg/kgS-利卡西平給藥的小鼠中，誘導(dǎo)3和4級(jí)嚴(yán)重程度癲癇發(fā)作所必需的剌激數(shù)明顯增加(圖4)。當(dāng)在第12天結(jié)束治療時(shí)，100%的賦形劑-處理的動(dòng)物和所有的治療動(dòng)物達(dá)到誘發(fā)標(biāo)準(zhǔn)，即至少一種全身性的癲癇發(fā)作(4-6分)。實(shí)驗(yàn)期間S-利卡西平治療的動(dòng)物中無明顯的副作用。R-利卡西平的作用每天用100mg/kgR-利卡西平治療兩次沒有表現(xiàn)出對(duì)誘發(fā)的獲得抑制作用(圖5)。當(dāng)比較R-利卡西平治療動(dòng)物和對(duì)照動(dòng)物之間的癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度得分時(shí)，除了一個(gè)刺激期間，即第8天下午的刺激外，沒有測出顯著差異。治療小鼠和對(duì)照小鼠之間誘導(dǎo)3、4、5和6分嚴(yán)重程度的癲癇發(fā)作所需要的剌激數(shù)沒有不同(圖5)。當(dāng)在第12天結(jié)束治療時(shí)，100%的賦形劑-處理的動(dòng)物和所有的治療動(dòng)物達(dá)到誘發(fā)標(biāo)準(zhǔn)，即至少一種全身性的癲癇發(fā)作(4-6分)。實(shí)驗(yàn)期間R-利卡西平治療的動(dòng)物中無明顯副作用。福爾馬林爪檢驗(yàn)如圖6所示，與賦形劑對(duì)照相比，在檢驗(yàn)之前120分鐘(即福爾馬林之前100分鐘)以100mg/kg口服施用的S-利卡西平顯著降低舔足時(shí)間。與賦形劑對(duì)照相比，檢驗(yàn)之前120分鐘(即福爾馬林之前100分鐘)施用R-利卡西平(100mg/kg，口服)后舔足時(shí)間的降低沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。與賦形劑對(duì)照相比，在檢驗(yàn)之前120分鐘(即福爾馬林之前100分鐘)施用的加巴噴丁(100mg/kg，口服)顯著降低舔足時(shí)間(p<0.05)。表表1.向CD-1小鼠口服施用350mg/kgS-利卡西平或350mg/kgR-利卡西平后，S-利卡西平和R-利卡西平的血漿藥物動(dòng)力學(xué)(PK)參數(shù)。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>IsK^由于沒有可測量的分析物濃度而未計(jì)算。表2.向CD-1小鼠口服施用350mg/kgS-利卡西平或350mg/kgR-利卡西平后，S-利卡西平和R-利卡西平的腦藥物動(dòng)力學(xué)(PK)參數(shù)。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>NC-由于沒有可測量的分析物濃度而未計(jì)算。討論落入P-gp或MRP底物類別的AED包括所有主要的電壓門控鈉通道阻斷劑，其為癲癇癥患者的單一治療和輔助治療的主要療法，如苯妥英、苯巴比妥、卡馬西平、奧卡西平、非爾氨酯和拉莫三嗪。左乙拉西坦為一個(gè)例外，如由維拉帕米和丙磺舒對(duì)P-gp或MRP1/MRP2的抑制分別沒有提高左乙拉西坦腦滲透的發(fā)現(xiàn)所提示的，已報(bào)道其不是P-gp或MRP1/2的底物。在最近的120名耐藥性癲癇癥患者的臨床研究中，所述患者已在開始左乙拉西坦治療前嘗試至少3-4種其他的AED，32%的所述患者在開始左乙拉西坦治療后6月不發(fā)作癲癇(Betts等.，2003)。如(Potschka等.，2004)所提示的，在左乙拉西坦治療下難以治療的患者中給人深刻印象的和穩(wěn)定的癲癇不發(fā)作率提示其為新的作用機(jī)理以及限制左乙拉西坦腦攝取的多藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺乏的結(jié)果。證實(shí)醋酸艾司利卡西平，每天給藥一次，在部分癲癇癥難治療患者中非常有效(Maia等.，2004)，其特性可能涉及優(yōu)先代謝為S-利卡西平，避開藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，如P-gp和MRP。需要強(qiáng)調(diào)的是在醋酸艾司利卡西平治療開始后1個(gè)月大約25%不發(fā)作癲癇(Almeida等.，2007)。使用P-gp和/或MRP抑制劑以克服耐藥性且促進(jìn)進(jìn)入高水平表達(dá)這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的器官和細(xì)胞的優(yōu)點(diǎn)仍然是有爭論的問題。雖然P-gp和/或MRP的抑制可能促進(jìn)P-gp和MRP底物的藥物轉(zhuǎn)移，還需要考慮安全性，因?yàn)檫@些轉(zhuǎn)運(yùn)限制寬范圍的生物異源物質(zhì)的進(jìn)入主要程度，其中一些具有相當(dāng)大的不需要的作用(Schinkel等.，2003;Schinkel等.，1996)。因此，和P-gp禾P/或MRP抑制劑聯(lián)合，使用不作為P-gp和/或MRP的底物的藥物如醋酸艾司利卡西平和S-利卡西平具有相當(dāng)大的好處，而不是使用通過轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物，如R-利卡西平、苯妥英、苯巴比妥、卡馬西平、奧卡西平、非爾氨酯和拉莫三嗪。Abbott，N丄(2002).癲癇癥中的耐藥性機(jī)制腫瘤學(xué)課程(MechanismsofDrugResistanceinEpilepsy:LessonsfromOncology).Ling編,V.第38-46頁.Chichester:Wiley.Almeida,L.,Falcao，A.，Maia，J.,Mazur，D.，Gellert，M.禾口Soares-da-Silva，P.(2005a).在健康的老年和年輕的受試者中的醋酸艾司利卡西平(BIA2-093)的單劑量和穩(wěn)定狀態(tài)藥物代謝動(dòng)力學(xué)(Single-doseandsteady-statepharmacokineticsofeslicarbazepineacetate(BIA2-093)inhealthyelderlyandyoungsubjects).臨床藥理學(xué)雜志(JClinPharmacol)，45，1062-6.Almeida,L.，F(xiàn)aicao，A.,Maia，J,,Mazur,D.,Gellert,M.禾口Soares-da-Silva，P.(2005b).性別對(duì)一種新型電壓-門控鈉通道抑制劑醋酸艾司利卡西平(BIA2-093)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)的影響(Effectofgenderonthepharmacokineticsofeslicarbazepineacetate(BIA2-093),anewvoltage-gatedsodiumchannelinhibitor).癲癇(Epilepsia)，46,282-283.Almeida,L.，Silveira,P.，Vaz-da-Silva，M.禾口Soares-da陽Silva，P.(2002).在健康人志愿者中多次和多次施用后，推定的新型抗癲癇藥BIA2-093的藥物代謝動(dòng)力學(xué)模式(PharmacokineticprofileofBIA2-093,aputativenewantiepilepticdrug,aftersingleandmultipleadministrationinhumanhealthyvolunteers).癲癇(Epilepsia)，43,146-147.Almeida,L.和Soares-da-Silva，P.(2003).在首次施用于人的過程中，新型推定的抗癲癇藥劑BIA2-093的安全性、耐受性和藥物代謝動(dòng)力學(xué)模式(Safety,tolerabilityandpharmacokineticprofileofBIA2-093，anovelputativeantiepilepticagent,duringfirstadministrationtohumans).藥物RD(DrugsRD),4,269-84.Almeida,L.和Soares-da-Silva,P.(2004).在健康年輕人中的升高的多劑量研究中，新型推定的抗癲癇藥BIA2-093的安全性、耐受性和藥物代謝動(dòng)力學(xué)(Safety,tolerability,andpharmacokineticprofileofBIA2-093,anovelputativeantiepileptic,inarisingmultiple-dosestudyinyounghealthyhumans).臨床藥理學(xué)雜志(JClinPharmacol),44,906-18.Aronica，E.,Gorter，J.A.，Jan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80002284公開日2009年12月16日申請(qǐng)日期2008年1月14日優(yōu)先權(quán)日2007年1月15日發(fā)明者帕特里西奧·曼努埃爾·維埃拉·阿勞若·蘇亞雷斯·達(dá)席爾瓦申請(qǐng)人:比亞爾-珀特拉和Ca股份公司