專利名稱：：復(fù)方鹽酸偽麻黃堿緩釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種以偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽和氯苯那敏或其生理上可接受的鹽為活性成分的緩釋制劑，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：感冒是由很多不同類型的病毒引起的上呼吸道黏膜感染，其主要癥狀常為鼻塞、打噴嚏、輕微咽喉痛及發(fā)熱等，系統(tǒng)癥狀有周身不適、頭痛和肌痛等。因無(wú)特異治療可言，故病毒堅(jiān)定則無(wú)必要，只能采用對(duì)癥治療促使感冒的諸多癥狀緩解。由于還沒(méi)有一種藥物緩解并存的諸多癥狀，因此有各種復(fù)方制劑陸續(xù)上市。這些復(fù)方制劑選用不同療效的藥物組成復(fù)方用于緩解同時(shí)存在的不同癥狀。如病人存在多種癥狀，特別是在感冒初期，則對(duì)癥應(yīng)用適宜的復(fù)方制劑比用幾種單項(xiàng)藥物更為合適，有時(shí)也更為經(jīng)濟(jì)。偽麻黃堿又稱異麻黃堿，是麻黃堿的旋光異構(gòu)體，二者均由麻黃草或木賊麻黃草中提取所得，目前已可人工合成。偽麻黃堿通過(guò)剌激交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，間接起到擬交感神經(jīng)作用，其抗呼吸道與鼻充血的作用與麻黃堿相同，但升壓作用僅為麻黃堿的1/5，增強(qiáng)心率和收縮血管的作用僅為麻黃堿的1/4，在擴(kuò)張支氣管平滑肌方面僅為其1/2。偽麻黃堿收縮血管具有一定的選擇性，主要收縮上呼吸道血管使呼吸通暢，用于收縮鼻粘膜血管以減輕鼻塞癥狀，療效顯著且副作用小，使用中通常用其鹽酸鹽或硫酸鹽。氯苯那敏是&受體拮抗劑，屬于早期的經(jīng)典的抗組胺藥物主要用治療過(guò)敏性疾病，在臨床上用于治療過(guò)敏性疾病，例如季節(jié)性和慢性鼻炎，蕁麻疹和瘙癢癥。通常表現(xiàn)出不同程度的似交感、抗5-羥色胺、鎮(zhèn)靜和類似抗膽堿的副作用，會(huì)引起發(fā)困、口干、視覺(jué)模糊等，使用中通常用其馬來(lái)酸鹽。將偽麻黃堿和氯苯那敏制備成緩釋制劑，能減輕由于普通感冒、流行性感冒引起的發(fā)熱、頭痛、上呼吸道癥狀和鼻竇炎、枯草熱所致的各種癥狀，特別適用與緩解上述疾病的早期臨床癥狀，如打噴嚏、流鼻涕、鼻塞等癥狀。由于偽麻黃堿和氯苯那敏使用劑量，釋放速度，吸收率等方面的差異，需要提供一種兩者釋放、吸收達(dá)到同步，以便更好的起到協(xié)同作用的復(fù)方制劑，減少用藥次數(shù)和方便病人用藥。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種能全面克服感冒相關(guān)的癥狀，且所有活性成分均呈緩釋釋放的復(fù)方制劑。本發(fā)明技術(shù)方案如下本發(fā)明所述的以偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽和氯苯那敏或其生理上可接受的鹽為活性成分的緩釋制劑，其特征在于，所述釋放系統(tǒng)由可以使藥物緩慢釋放的丸芯和/或包衣組成，所述活性成分全部存在于丸芯中。本發(fā)明所述的緩釋制劑，每個(gè)劑量單位中含有偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽30360mg，優(yōu)選60240mg。氯苯那敏或其生理上可接受的鹽136mg，優(yōu)選212mg。本發(fā)明所述偽麻黃堿的生理上可接受的鹽和氯苯那敏生理上可接受的鹽，包括有機(jī)酸鹽或者無(wú)機(jī)酸鹽，其中偽麻黃堿的生理上可接受的鹽優(yōu)選為鹽酸鹽或硫酸鹽，所述氯苯那敏生理上可接受的鹽優(yōu)選為馬來(lái)酸鹽。本發(fā)明所述的丸芯由羥丙甲基纖維素、蘇麗絲水分散體、水溶性包衣粉、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、十六醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、羥甲基纖維素、聚乙烯醇、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、十八烷醇、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、聚乙二醇、海藻酸鈉、殼聚糖、明膠、蟲(chóng)膠、果膠、瓜爾膠、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、甘露醇、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、二氧化鈦中的一種或一種以上制成。本發(fā)明所述的包衣由乙基纖維素、淀粉、乙基纖維素水分散體、甲基纖維素、丙烯酸樹(shù)脂、歐巴代、蘇麗比中的一種或一種以上制成。本發(fā)明所述制劑含有潤(rùn)滑劑由硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類、月掛醇硫酸鎂中的一種或一種以上。本發(fā)明所述制劑含有濕潤(rùn)劑由水、乙醇、無(wú)水乙醇、三氯甲烷、丙酮、聚維酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素和/或其他纖維素類中的一種或一種以上。本發(fā)明所述制劑含有著色劑由氧化鐵、莧菜紅、胭脂紅、赤蘚紅、新紅、甜菜紅、紫膠紅、越桔紅、辣椒紅、紅米紅、檸檬黃、日落黃、靛黃、亮藍(lán)，以及為增強(qiáng)上述水溶性酸性色素在油脂中分散性的各種色素一種或一種以上制成。本發(fā)明所述制劑中偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽的釋放特征為lh:20-65%，2h:40-85%，4h:60-90%，8h:不低于70%。本發(fā)明所述制劑中氯苯那敏或其生理上可接受的鹽的釋放特征為lh:30-65%，2h:40-80%，4h:60-90%，8h:不低于80%。本發(fā)明所述制劑是片劑、顆粒劑、膠囊劑。本發(fā)明所述的緩釋制劑，不僅能全面克服感冒相關(guān)的癥狀，發(fā)揮復(fù)方藥物協(xié)同增效的效果，而且本發(fā)明的緩釋制劑三種活性成分的釋放、吸收達(dá)到同步，其在體內(nèi)外獲得所期望的釋藥行為。這樣的釋藥行為可以減少服用次數(shù)(由原來(lái)的一日4次，減少到一日兩次，即早晚各服用一次)。因此這種制劑具有用藥次數(shù)少、藥物在體內(nèi)緩慢釋放、血藥濃度平穩(wěn)、波動(dòng)小、生物利用度高、安全性高的特點(diǎn)。圖1是實(shí)施例2制備的復(fù)方鹽酸偽麻黃堿緩釋膠囊與復(fù)方鹽酸偽麻黃堿緩釋膠囊(新康泰克)在O.lmol/L鹽酸溶液中鹽酸偽麻黃堿的釋放曲線比較圖。圖2是實(shí)施例2制備的復(fù)方鹽酸偽麻黃堿緩釋膠囊與復(fù)方鹽酸偽麻黃堿緩釋膠囊(新康泰克)在O.lmol/L鹽酸溶液中馬來(lái)酸氯苯那敏的釋放曲線比較圖。圖3是實(shí)施例2制備的復(fù)方鹽酸偽麻黃堿緩釋膠囊與復(fù)方鹽酸偽麻黃堿緩釋膠囊(新康泰克)在P朋.8磷酸鹽緩沖液中鹽酸偽麻黃堿的釋放曲線比較圖。圖4是實(shí)施例2制備的復(fù)方鹽酸偽麻黃堿緩釋膠囊與復(fù)方鹽酸偽麻黃堿緩釋膠囊(新康泰克)在P朋.8磷酸鹽緩沖液中馬來(lái)酸氯苯那敏的釋放曲線比較圖。4圖5是實(shí)施例2制備的復(fù)方鹽酸偽麻黃堿緩釋膠囊與復(fù)方鹽酸偽麻黃堿緩釋膠囊(新康泰克)在水中鹽酸偽麻黃堿的釋放曲線比較圖。圖6是實(shí)施例2制備的復(fù)方鹽酸偽麻黃堿緩釋膠囊與復(fù)方鹽酸偽麻黃堿緩釋膠囊(新康泰克)在水中馬來(lái)酸氯苯那敏的釋放曲線比較圖。圖7是實(shí)施例2制備的復(fù)方鹽酸偽麻黃堿緩釋膠囊與復(fù)方鹽酸偽麻黃堿緩釋膠囊(新康泰克)在PH4.0枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩沖液中鹽酸偽麻黃堿的釋放曲線比較圖。圖8是實(shí)施例2制備的復(fù)方鹽酸偽麻黃堿緩釋膠囊與復(fù)方鹽酸偽麻黃堿緩釋膠囊(新康泰克)在PH4.0枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩沖液中馬來(lái)酸氯苯那敏的釋放曲線比較圖。具體實(shí)施例方式通過(guò)以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明所述的以、偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽和氯苯那敏或其生理上可接受的鹽為活性成分的緩釋制劑做進(jìn)一步具體說(shuō)明，但不作為對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例1處方鹽酸偽麻黃堿90g馬來(lái)酸氯苯那敏4g羥丙甲基纖維素K4M50g微晶纖維素80g5X聚維酮K30水溶液適量硬脂酸鎂適量純水適量_制成1000片(粒)制備方法(1)顆粒的制備羥丙甲基纖維素、微晶纖維素，分別過(guò)篩，混合均勻。再依次加入鹽酸偽麻黃堿、馬來(lái)酸氯苯那敏，充分混勻，以5%聚維酮K30水溶液為粘合劑制軟材，20目篩制濕顆粒，5(TC干燥，20目篩整粒，備用。(2)在(1)所得顆粒中加入適量硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即得片劑。(3)取(1)所得顆粒裝填于空膠囊殼中，即得膠囊。實(shí)施例2處方鹽酸偽麻黃堿90g馬來(lái)酸氯苯那敏4g微丸丸芯95g羥丙甲基纖維素E57g蘇麗絲20g普通水溶性包衣粉(紅色)5.Og普通水溶性包衣粉(白色)0.水適量_制成1000粒制備方法1鹽酸偽麻黃堿緩釋微丸的制備1.1用水配制10%羥丙甲纖維素E5水溶液。1.2配制含含鹽酸偽麻黃堿40%的羥丙甲纖維素E51X水溶液，備用。1.3取蘇麗絲加水稀釋成內(nèi)含固形物15%的水分散體，搖勻備用。1.4取普通水溶性包衣粉(紅色)，用水配制成紅色水溶性包衣液。1.5取微丸丸芯置于流化床中，用配制好的上藥溶液進(jìn)行底噴上藥，控制物料溫度43±2°C，噴完后用適量純化水清洗管路。1.6繼續(xù)噴10%羥丙甲纖維素E5水溶液，控制物料溫度43±2°C，包衣增重約2%結(jié)束。1.7用稀釋好15%的水分散體進(jìn)行底噴包衣，控制物料溫度35士2t:，包衣增重約12%即可結(jié)束，用適量純化水清洗管路，取紅色水溶性包衣液，進(jìn)行微丸上色，物料溫度控制在43士2t:，包衣增重約3%即可結(jié)束。1.8固化取制得微丸置于6(TC條件下，靜置固化一小時(shí)，即得。2馬來(lái)酸氯苯那敏上藥微丸2.1用水配制10%羥丙甲纖維素E5水溶液。2.2配制含含馬來(lái)酸氯苯那敏17.5X羥丙甲纖維素E50.5%的水溶液，備用。2.3取微丸丸芯置于流化床中，用配制好的溶液進(jìn)行底噴上藥，控制物料溫度53士2t:，噴完后用適量純化水清洗管路。2.4繼續(xù)噴10%羥丙甲纖維素E5水溶液，控制物料溫度43±2°C，包衣增重約2%。3馬來(lái)酸氯苯那敏速釋微丸3.1取蘇麗絲加水稀釋成內(nèi)含固形物15%的水分散體，搖勻備用。3.2取普通水溶性包衣粉(白色)，用水配制成白色水溶性包衣液。3.3取馬來(lái)酸氯苯那敏上藥微丸置流化床中，用稀釋好的水分散體進(jìn)行底噴包衣，控制物料溫度37±2°C，按重量計(jì)包衣增重約2%即可結(jié)束，用適量純化水清洗管路，取白色水溶性包衣液，物料溫度控制在43士2t:，包衣增重約3%即可結(jié)束。3.4固化取制得微丸置于6(TC條件下，靜置固化一小時(shí)，收集2030目的微丸，即得。4馬來(lái)酸氯苯那敏緩釋微丸4.1取蘇麗絲加水稀釋成內(nèi)含固形物15%的水分散體，搖勻備用。4.2取普通水溶性包衣粉(白色)，用水配制成白色水溶性包衣液。4.3取馬來(lái)酸氯苯那敏上藥微丸置流化床中，用稀釋好的乙基纖維素水分散體進(jìn)行底噴包衣，控制物料溫度37士2t:，按重量計(jì)包衣增重約8%即可結(jié)束，用適量純化水清洗管路，取白色水溶性包衣液，物料溫度控制在43士2t:，包衣增重約3%即可結(jié)束。4.4固化取制得微丸置于6(TC條件下，靜置固化一小時(shí)，收集2030目的微丸，6即得。5終混按照中間體檢測(cè)結(jié)果取鹽酸偽麻黃堿緩釋微丸，馬來(lái)酸氯苯那敏速釋微丸及緩釋微丸各按標(biāo)示量的50%進(jìn)行投料，按照配制比例進(jìn)行投料，終混。6裝2號(hào)膠囊，即得。為了進(jìn)一步考察本發(fā)明的體外釋放效果，我們按照釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XD第一法)，儀器裝置按溶出度測(cè)定法第二法裝置，測(cè)定了本發(fā)明實(shí)施例2制備的復(fù)方鹽酸偽麻黃堿緩釋膠囊的體外釋放度。以脫氣的O.lmol/L鹽酸溶液500ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘IOO轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)1、2、4與8小時(shí)時(shí)，各取溶液約5ml，濾過(guò)，棄去初濾液，取續(xù)濾液，作為供試品溶液。精密稱取鹽酸偽麻黃堿18.Omg，置100ml量瓶中，加0.lmol/L的鹽酸溶液約70ml，振搖使溶解；另精密稱取馬來(lái)酸氯苯那敏約20mg置50ml量瓶中，加0.lmol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，精密量取2ml，移入鹽酸偽麻黃堿對(duì)照品溶液中，加0.lmol/L鹽酸溶液至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。照含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件，精密量取對(duì)照品溶液和供試品溶液各40iU，分別注入液相色譜儀中，理論板數(shù)按鹽酸偽麻黃堿計(jì)不得少于4000，按外標(biāo)法以各活性成分峰面積，分別計(jì)算每粒膠囊在不同時(shí)間的溶出量。本品每粒在1、2、4與8小時(shí)的溶出量。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>根據(jù)實(shí)施例2制備的復(fù)方鹽酸偽麻黃堿緩釋膠囊與復(fù)方鹽酸偽麻黃堿緩釋膠囊(新康泰克)在不同PH值釋放介質(zhì)中釋放曲線比較研究的結(jié)果見(jiàn)附圖。試驗(yàn)結(jié)果表明，根據(jù)實(shí)施例2制備的復(fù)方鹽酸偽麻黃堿緩釋膠囊與復(fù)方鹽酸偽麻黃堿緩釋膠囊(新康泰克)體外釋放行為具有一致性。權(quán)利要求一種以偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽和氯苯那敏或其生理上可接受的鹽為活性成分的復(fù)方緩釋制劑，其包括一種釋放系統(tǒng)，其特征在于所述的釋放系統(tǒng)由可以使藥物緩慢釋放的丸芯和/或包衣組成，所述活性成分全部存在于丸芯中。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽和氯苯那敏或其生理上可接受的鹽均呈緩釋釋放。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于每個(gè)劑量單位中含有偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽30360mg，優(yōu)選60240mg，氯苯那敏或其生理上可接受的鹽136mg，優(yōu)選212mg。4.根據(jù)權(quán)利要求13所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于所述偽麻黃堿的生理上可接受的鹽和氯苯那敏生理上可接受的鹽，包括有機(jī)酸鹽或者無(wú)機(jī)酸鹽，其中偽麻黃堿的生理上可接受的鹽優(yōu)選為鹽酸鹽或硫酸鹽，所述氯苯那敏生理上可接受的鹽優(yōu)選為馬來(lái)酸^!.o5.根據(jù)權(quán)利要求14所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于所述的丸芯由羥丙甲基纖維素、蘇麗絲水分散體、水溶性包衣粉、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、十六醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、羥甲基纖維素、聚乙烯醇、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、十八烷醇、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、聚乙二醇、海藻酸鈉、殼聚糖、明膠、蟲(chóng)膠、果膠、瓜爾膠、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、甘露醇、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、二氧化鈦中的一種或一種以上制成。6.根據(jù)權(quán)利要求15所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于所述的包衣由乙基纖維素、淀粉、乙基纖維素水分散體、甲基纖維素、丙烯酸樹(shù)脂、歐巴代、蘇麗比中的一種或一種以上制成。7.根據(jù)權(quán)利要求16所述的復(fù)方緩釋制劑，特征在于所述制劑含有潤(rùn)滑劑由硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類、月掛醇硫酸鎂中的一種或一種以上。8.根據(jù)權(quán)利要求17所述的復(fù)方緩釋制劑，特征在于所述制劑含有濕潤(rùn)劑由水、乙醇、無(wú)水乙醇、三氯甲烷、丙酮、聚維酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素和/或其他纖維素類中的一種或一種以上。9.根據(jù)權(quán)利要求18所述的復(fù)方緩釋制劑，特征在于所述制劑含有著色劑由氧化鐵、莧菜紅、胭脂紅、赤蘚紅、新紅、甜菜紅、紫膠紅、越桔紅、辣椒紅、紅米紅、檸檬黃、日落黃、靛黃、亮藍(lán)，以及為增強(qiáng)上述水溶性酸性色素在油脂中分散性的各種色素一種或一種以上制成。10.根據(jù)權(quán)利要求19所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽的釋放特征為lh:2065%，2h:4085%，4h:6090%，8h:不低于70%。氯苯那敏或其生理上可接受的鹽的釋放特征為lh:3065%，2h:4080%，4h:6090%，8h:不低于80%。11.根據(jù)權(quán)利要求1IO所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于所述制劑是片劑、顆粒劑、膠囊劑。全文摘要本發(fā)明涉及一種以偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽和氯苯那敏或其生理上可接受的鹽為活性成分的緩釋制劑，其特征在于，所述釋放系統(tǒng)由可以使藥物緩慢釋放的丸芯和/或包衣組成，所述活性成分全部存在于丸芯中。本發(fā)明所述的緩釋制劑，不僅能全面克服感冒相關(guān)的癥狀，發(fā)揮復(fù)方藥物協(xié)同增效的效果，而且本發(fā)明的緩釋制劑三種活性成分的釋放、吸收達(dá)到同步，其在體內(nèi)外獲得所期望的釋藥行為。這樣的釋藥行為可以減少服用次數(shù)(由原來(lái)的一日4次，減少到一日兩次，即早晚各服用一次)。因此這種制劑具有用藥次數(shù)少、藥物在體內(nèi)緩慢釋放、血藥濃度平穩(wěn)、波動(dòng)小、生物利用度高、安全性高的特點(diǎn)。文檔編號(hào)A61K31/137GK101766608SQ20081024673公開(kāi)日2010年7月7日申請(qǐng)日期2008年12月30日優(yōu)先權(quán)日2008年12月30日發(fā)明者王錦剛,蔣海松申請(qǐng)人:北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司