專利名稱：：酰胺取代的吡咯[2，3-b]吡啶類化合物、制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別是涉及酰胺取代的吡咯[2,3-b]吡啶類化合物及其用途。本發(fā)明化合物是微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)和/或載脂蛋白B(ApoB)分泌的抑制劑并且適用于，例如，體重調(diào)節(jié)(management)以及治療肥胖和相關(guān)的疾病。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物，并且涉及使用所述化合物，單獨(dú)使用或與包括降脂藥在內(nèi)的其他藥劑聯(lián)合使用，治療肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化和有關(guān)疾病和/或病癥。再有，本發(fā)明涉及適用于制備本發(fā)明化合物的某些化學(xué)方法和中間體。技術(shù)背景因?yàn)榉逝职Y發(fā)病率的不斷增加和由此帶來(lái)的有關(guān)健康的危險(xiǎn)，它成為公眾關(guān)心的主要的健康問(wèn)題之一。此外，肥胖可導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)量的降低和身體耐久性的降低以及引發(fā)多種疾病，影響人的生活質(zhì)量。一般通過(guò)體重指數(shù)(BMI)來(lái)定義肥胖和超重，體重指數(shù)與身體總脂肪相關(guān)并且可作為某些疾病的危險(xiǎn)程度的量度的一種指標(biāo)。用以千克計(jì)的體重除以平方米計(jì)的身高(kg/m2)來(lái)計(jì)算BMI。超重通常被定義為BMI在25至29.9kg/ilf之間，肥胖通常被定義為BMI為30kgZnf或更高。最近的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖及其有關(guān)健康危險(xiǎn)不僅僅限于成年人，兒童和青少年肥胖及其有關(guān)健康危險(xiǎn)以到了令人吃驚的程度。心臟病的危險(xiǎn)因素，例如高膽固醇和高血壓，與相似年齡的正常體重的受試者相比，在超重的兒童和青少年中發(fā)生的頻率增加。另外，以前被認(rèn)為是成人疾病的2型糖尿病在兒童和青少年中發(fā)病率也大量增加。與超重或肥胖有關(guān)的健康危險(xiǎn)包括高血壓、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、胰腺炎、高脂血癥(hyperlipidemia)、脂質(zhì)代謝障礙(dyslipidemia)、2型(非胰島素依賴型)糖尿病、高胰島素血癥、冠心病、心絞痛、充血性心力衰竭、中風(fēng)、膽石、膽膀胱炎(cholescystitis)、膽石病、痛風(fēng)、骨關(guān)節(jié)炎、阻塞性睡眠呼吸暫停和呼吸問(wèn)題、膽囊疾病、結(jié)腸炎、某些形式的癌癥(例如子宮內(nèi)膜、乳腺、前列腺和結(jié)腸)和心理障礙(例如抑郁癥、進(jìn)食障礙、扭曲的身體形象和低自尊)。己報(bào)道，微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)和/或ApoB分泌的抑制劑適用于減少哺乳動(dòng)物的食物攝取(歐洲專利申請(qǐng)公開(kāi)No.1099438A2)和適用于治療肥胖和有關(guān)疾病。參見(jiàn)，例如，美國(guó)專利Nos.5,919,795;6,369,075;6,121,282;5,712,279;5,968,950;6,066,653和6,492,365;PCT專利申請(qǐng)公開(kāi)Nos.WO96/40640,WO97/43257,WO98/27979,WO00/05201，WO02/28835和WO03/002533;歐洲專利/申請(qǐng)公開(kāi)Nos.0584446Bl;0643057Al;以及1099701Al;Wetterau等人，Science,258,999-1001,(1992)和Wetterau等人，Biochim.Biophys.Acta.,875,610-617(1986)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，或者所述化合物或所述鹽的前藥L是^C(0)N(R卜X是N或C(R8)R2，R7，R8和R12相互獨(dú)立是H，(d-C6)垸基,(C3-Q)環(huán)垸基；R3和R4相互獨(dú)立是H，(d-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)炔基，(C3-Cs)環(huán)垸基，芳基，雜芳基，芳烷基(CrC3);雜芳基烷基(d-C3);或113和114與它們相連的氮原子一起構(gòu)成(C4-C1Q)的雜環(huán)基；其中烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基部分可被1個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的W取代；116和119彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、氨基、羥基、羧基、(Q-C6)烷基、(C2-C6)烷氧基、甲氧基、單，二或三鹵代(C2-C6)烷基、全氟代(C2-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲基(d-Cs)烷基、單，二或三鹵代(C2-C6)垸氧基、三氟甲基(d-Cs)烷氧基、(d-C6)烷硫基；RS是被l個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的W取代的苯基或吡啶基;或者RS是OR、其中R"是(CK:6)垸基、(d-C6)垸氧基(d-C6)垸基、單，二或三鹵代(C2-C6)垸基、全氟代(C2-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲基(Q-C5)垸基；在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，L連接在R1的2位上并且R1通過(guò)L連接在式I的5位上，即式I的化合物具有式IIIA的結(jié)構(gòu)W取代在式(I)的5位或6位上并具有下面的結(jié)構(gòu):IIIA在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，L連接在R1的2位上并且R'通過(guò)L連接在式I的6位上，并且RS連接在Ri的3位上；在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，L連接在R1的6位上并且R1通過(guò)L連接在式I的5位上。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，L連接在R1的6位上并且R1通過(guò)L連接在式I的5位上，X是N并且RS連接在R'的3位上。在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，L連接在R'的3、4、5位上并且W連接在式I的5或6位上。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，X是C(R8)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，L連接在R1的2位上并且R1連接在式I的5位上，R5是連接在R1的3位上的苯基或吡啶基，其中R5可被任選的1個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的W取代，X是C(R8)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R"是苯垸基，其中苯基部分可被任選的1個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的W取代。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，R"是芐基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2、R3、R7，RS和1112相互獨(dú)立的選自H，(d-C6)烷基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案屮，W獨(dú)立的選自氫、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、氨基、羥基、羧基、(C廣C6)垸基、(c2-c6)烷氧基、甲氧基、單，二或三鹵代(c2-c6)垸基、全氟代(C2-C4)垸基、三氟甲基、三氟甲基(C,-C5)垸基、單，二或三鹵代(c2-c6)烷氧基、三氟甲基(C廣Cs)烷氧基、(d-C6)烷硫基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，RS是取代的苯基，X是C(R8)，R8是H，即具有式IA2的結(jié)構(gòu)IA2在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，R"是三氟甲基，叔丁基。R2、W是H。RS是甲基，R"是芐基。"a"標(biāo)示的碳原子是"(S)"構(gòu)型。在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選實(shí)施方案中，式(I)的化合物是(S)-5-[4'-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基]-氨基]-l樂(lè)吡咯射W-，比啶-2-羧酸N-口-[節(jié)基(甲基)氨基]-2-氧代-l-苯基乙基)酰胺。在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選實(shí)施方案中，式(I)的化合物是(8)-5-[4'-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基]-氨基]-1-甲基-1//-吡咯并[2,3-6]吡啶-2-羧酸N-口-[節(jié)基(甲基)氨基]-2-氧代-l-苯基乙基〉酰胺。在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選實(shí)施方案中，式(I)的化合物是(3)-5-[4'-叔丁基聯(lián)苯基-2-羰蜀-氨基]-l界吡咯并[2，3-6]吡啶-2-羧酸N-(2-[節(jié)基(甲基)氨基]-2-氧代-l-苯基乙基)酰胺。在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選實(shí)施方案中，式U)的化合物是(S)-5-[4'-叔丁基聯(lián)苯基-2-羰基]-氨基]-1-甲基-1//-吡咯射2,3-6]吡啶-2-羧酸^{2-[節(jié)基(甲基廣基]-2-氧代-1-苯基乙基}酰胺。本發(fā)明還涉及一種制備式(I)化合物的方法，包括式(IIA1)的化合物上述"C(0)N(R7卜中的酰胺氮原子連接于吡咯并[2，3-b]吡啶的5位或6位上；X是N或C(R8)R2，R8,R7和R12相互獨(dú)立是H,(d-C6)烷基，(CrC8)環(huán)烷基；RW和R11相互獨(dú)立是H,(d-C6)烷基；R3和R4相互獨(dú)立是H,(CrC6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)炔基，(CrCs)環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳烷基(Q-C3);雜芳基垸基(d-C3);或113和114與它們相連的氮原子一起構(gòu)成(C4-C1C))的雜環(huán)基；其中垸基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基部分可被1個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的W取代；W和W彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、氨基、羥基、羧基、(d-C6)烷基、(C2-C6)垸氧基、甲氧基、單，二或三鹵代(C2-C6)垸基、全氟代(C2-C4)垸基、三氟甲基、三氟甲基(C廣Cs)烷基、單，二或三鹵代(C2-C6)烷氧基、三氟甲基(C廣Cs)垸和式(IIA2)化合物之間形成的酰胺鍵:氧基、(Q-C6)烷硫基；R5是被l個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的I^取代的苯基或吡啶基；或者RS是OR^其中RU是(d-C6)垸基、(C,-C6)烷氧基(d-C6)烷基、單，二或三鹵代(C2-C6)垸基、全氟代(C2-C4)垸基、二氟甲基、三氟甲基(C,-Cs)垸基；Lc選自(i)羧酸或其鹽，(ii)羧酸的活化物；在一個(gè)實(shí)施方案中，使用本領(lǐng)域公知的方法對(duì)羧酸進(jìn)行活化。上述方法在這里被稱為"方法I"。方法I用于在制備式(I)化合物的每一個(gè)實(shí)施方案，優(yōu)選實(shí)施方案，更優(yōu)選實(shí)施方案和特別優(yōu)選實(shí)施方案。形成酰胺鍵的方法在本領(lǐng)域是公知的，這里提供一些例子。這些例子僅供說(shuō)明的目的，"方法I"不僅僅限于這些例子。在一個(gè)實(shí)施方案中，胺(IIA2)可以是任何于隨后的方法選項(xiàng)相兼容的酸的鹽，也可以是一種溶液，該溶液的溶劑是對(duì)所要進(jìn)行的反應(yīng)是惰性的溶劑或溶劑的混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，羧酸(或其鹽)IIAl和胺(或其鹽)IIA2的存在形式包括溶劑化物和水合物。在"方法I"的一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)下面的方法可以在(IIA1)和(IIA2)之間形成酰胺鍵在一種合適的溶劑中混合(IIAl)，(IIA2)禾nPYBROP(Bromo-tris-pyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphate.CASNo.132705-51-2)。接著加入二異丙基乙基胺。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，溶劑是二氯甲烷或DMF。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，還包括在室溫下攪拌所得混合物30分鐘到24小時(shí)。在上述方法的進(jìn)一步實(shí)施方案中，化合物(IIA1)可通過(guò)水解式(IIA3)的化合物制備其中Le是羧酸(CrC6)垸基酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，~C(0)N(R7>~中的酰胺氮原子連接于吡咯并[2，3-b]吡啶的5位上以及聯(lián)于R1的2位上，X=C(R8)，N;115聯(lián)于R1的3位上并且是芳香基。116，117,118和1112相互獨(dú)立選自H，(d-c6)烷基；在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，W和r是h;rs是三氟甲基苯基，x=c(rS)，RS是H。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，rs和r7是H;RS是4，一三氟甲基苯基，X=C(R8)，RS是H，Le是甲酯或乙酯。在上述方法的進(jìn)一步實(shí)施方案中，化合物(IIA1)通過(guò)下面的方法制備，其中包括式(IIA4)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>和式(IIA5)化合物之間形成的酰胺鍵<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>IIA5其中Lc是(i)羧酸或其鹽，(ii)羧酸的活化物；Le是羧酸(Q-C6)烷基酯，R5，R6，R7,RW和RU如上面定義。在一個(gè)實(shí)施方案中，HA4和IIA5之間的酰胺鍵可通過(guò)下面的方法形成，包括在合適的溶劑中，例如DMF中，將IIA4和IIA5與合適的堿如D正A，碳二亞胺例如EDCHC1和催化劑，例如HOBT，混合，接著用大眾所知的方法分離產(chǎn)物，例如，結(jié)晶或重結(jié)晶，柱層析等。本發(fā)明所公開(kāi)的化合物的制備方法以及它們的各種不同的實(shí)施方案和合成前體或中間體的方法，僅僅是用于說(shuō)明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明構(gòu)成限制。本發(fā)明的化合物用作作為微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)和/或載脂蛋白B(ApoB)分泌的抑制劑。術(shù)語(yǔ)"式I化合物"、"式IA化合物"等包括如這里定義的式I或式IA以及這些化合物的所有實(shí)施方案，優(yōu)選實(shí)施方案，更優(yōu)選實(shí)施方案以及特別優(yōu)選實(shí)施方案，包括有具體名稱的或?qū)嵤├泄_(kāi)的化合物，這些化合物的每個(gè)都是通式定義的化合物的特別優(yōu)選實(shí)施方案。關(guān)于"本發(fā)明的化合物"是指上述定義的式I中的任何化合物。本發(fā)明還涉及到本發(fā)明的化合物的鹽，多晶型物，溶劑化物和水合物，以及每一個(gè)本發(fā)明的化合物的合成前體的鹽，多晶型物，溶劑化物和水合物。這里使用的術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽"，除非另有所述，包括可以在本發(fā)明的化合物中存在的酸性或堿性基團(tuán)的鹽。例如藥學(xué)上可接受的鹽包括羧酸基團(tuán)的鈉鹽、鈣鹽和鉀鹽，以及氨基基團(tuán)的鹽酸鹽。其它氨基基團(tuán)的藥學(xué)上可接受的鹽是氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、醋酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽和對(duì)甲苯磺酸鹽。這些鹽的制備將在下面描述。本身是堿性的本發(fā)明化合物能夠與各種無(wú)機(jī)或有機(jī)酸形成各種鹽。可以用于制備本發(fā)明堿性化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的酸是那些能形成非毒性酸加成鹽的酸，即包含藥學(xué)上可接受的陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸式擰檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、龍膽酸鹽、(gentisicacid)、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、糖酸鹽(glucaronate)、糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(pamoate)(即，1，1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。本身是酸性的本發(fā)明化合物能夠與各種藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子形成堿式鹽。這樣的鹽的例子包括堿金屬或堿土金屬鹽，特別是鈉鹽和鉀鹽。本發(fā)明還包括含有本發(fā)明化合物的藥物組合物、本發(fā)明化合物的前體藥物。具有游離氨基、酰胺基、羥基或羧基的本發(fā)明化合物可以轉(zhuǎn)化為前體藥物。前體藥物包括化合物，其中氨基酸殘基或兩個(gè)或多個(gè)(例如，兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè))氨基酸殘基的多肽鏈通過(guò)酰胺或酯鍵與本發(fā)明化合物的游離氨基、羥基或羧酸基共價(jià)連接。氨基酸殘基包括，但不限于20個(gè)天然氨基酸，其通常用三個(gè)字母表示，氨基酸殘基還包括4-羥脯氨酸、羥賴氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基組氨酸、正纈氨酸、P-丙氨酸、Y-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸(homocysteines高絲氨酸、鳥(niǎo)氨酸和甲硫氨酸砜。也可以包括其它類型的前體藥物。例如，游離羧基可以衍生磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰基氧甲基氧羰基，這些在AdvancedDrugDeliveryReviews,1996，19，115中有述。還包括羥基和氨基的氨基甲酸鹽前體藥物，如羥基的碳酸酯前體藥物、磺酸酯和硫酸酯。同樣包括作為(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙醚的羥基衍生作用，其中?；梢允峭榛?，任選被包括，但不限于醚、胺和羧酸官能團(tuán)的基團(tuán)取代，或者其中酰基是一種如上所述的氨基酸酯。這種類型的前體藥物描述在J.Med.Chem.19%，39，10中。游離胺還可以衍生為酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有這些前體藥物部分可以引入基團(tuán)，這些基團(tuán)包括，但不限于，醚、胺或羧酸官能團(tuán)。在某些與其它降脂藥的聯(lián)合治療中，降脂藥例如下面描述的那些，例如HMGCoA還原酶抑制劑、HMGCoA合成酶抑制劑、ACAT抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑等等，本發(fā)明的化合物可以進(jìn)一步包括一種前體藥物，即前體藥物是A'-C(0)0-L'-0(0)C-A2形式，其中A'和A2是兩種藥物，L'是連接基團(tuán)例如亞甲基或其它(C,-C6)亞烷基(單獨(dú)或進(jìn)一步包括苯基或節(jié)基)。兩種藥物可以是本發(fā)明的化合物，或是一種如本文所述的可以用于治療例如肥胖癥的藥物。因此，具有可用的羧酸基團(tuán)的本發(fā)明的化合物提供方便的制備本發(fā)明的化合物的組合前體藥物的方法。本發(fā)明的某些化合物具有不對(duì)稱中心，因此存在不同的對(duì)映體形式。本發(fā)明化合物的所有光學(xué)的異構(gòu)體和立體異構(gòu)體以及其混合物被認(rèn)為是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明的化合物包括外消旋體、一種或多種對(duì)映體形式，一種或多種非對(duì)映體形式、或它們的混合物的用途。本發(fā)明的一些化合物可以以互變異構(gòu)體，例如包括酮-烯醇互變異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明涉及所有這些互變異構(gòu)體和其混合物的用途。此外，一些化合物可以顯現(xiàn)出多晶型現(xiàn)象。應(yīng)該可以理解，本發(fā)明包括任何的和所有的外消旋的、光學(xué)活性的、多晶型的和立體異構(gòu)化的形式或其混合物，這些形式具有對(duì)治療在上文標(biāo)注的病癥有用的特征，本領(lǐng)域中已知如何制備光學(xué)活性形式(例如，通過(guò)用重結(jié)晶技術(shù)對(duì)消旋體形式的拆分，通過(guò)從光學(xué)活性的原料合成、通過(guò)手性合成、或使用手性固定相進(jìn)行色譜分離)，并且知道如何通過(guò)以后描述的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試方法，確定本文所述病癥的功效。本發(fā)明還涉及同位素標(biāo)記化合物，其與式I中敘述的相同，除了一個(gè)或多個(gè)原子被具有原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于通常的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子替代。可引入本發(fā)明的化合物中的同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、和氯的同位素，例如、'H、't、"C、15N、'70、's0、31P、MP、35S、18F、36C1。含前述同位素或其它原子的同位素的本發(fā)明的化合物以及所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽同樣在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。某些同位素標(biāo)記的本發(fā)明的化合物，例如引入放射性同位素3H和"C的那些化合物，被用在藥物中或基質(zhì)組織分布分析。特別優(yōu)選氚，即3H，和碳14，即't放射性同位素，因?yàn)槠湟子谥苽浜蜋z測(cè)。另外，用較重的同位素例如氘，即2H,取代，可以得到由于更大的代謝穩(wěn)定性帶來(lái)的治療優(yōu)點(diǎn)，例如增加體內(nèi)半衰期或減少劑量，因此在某些情況下是優(yōu)選的。本發(fā)明同位素標(biāo)記的化合物可以按照下面方案或?qū)嵤├泄_(kāi)的方案，用易得的同位素標(biāo)記的試劑代替非同位素標(biāo)記的試劑進(jìn)行制備。在本發(fā)明說(shuō)明書(shū)通篇和權(quán)利要求書(shū)中都使用了下列選擇的官能團(tuán)的定義及其實(shí)施例，它們用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明而非限制本發(fā)明。術(shù)語(yǔ)"烷基"是指直鏈或支鏈飽和烴基。一些烷基的例子是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。術(shù)語(yǔ)"環(huán)垸基"是指飽和或不飽和的環(huán)狀結(jié)構(gòu)烴基，除非另作說(shuō)明，是單環(huán)的。環(huán)烷基的一些例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。環(huán)烯基的一些例子包括環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基。術(shù)語(yǔ)"二環(huán)垸基"表示包括至少兩個(gè)環(huán)或環(huán)狀結(jié)構(gòu)直鏈和支鏈飽和烴基或任選包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵，該環(huán)狀結(jié)構(gòu)可以包含一個(gè)或多個(gè)共用的碳原子，即，包括橋二環(huán)和螺二環(huán)基。二環(huán)烷基優(yōu)選包含5至12成環(huán)單元(元)，更優(yōu)選包含6至10元。優(yōu)選，二環(huán)烷基的每個(gè)環(huán)包含3至6元。二環(huán)烷基的例子是螺[4.5]癸基。在本文中，術(shù)語(yǔ)"橋"當(dāng)指任何雙環(huán)時(shí)，指的是兩個(gè)環(huán)共享至少兩個(gè)共同的原子；在本領(lǐng)域中，共享的原子是已知的"橋頭"原子。相反，螺二環(huán)基是指二個(gè)環(huán)僅共享一個(gè)橋頭原子的二環(huán)基。二環(huán)垸基的其它一些例子是降冰片烷基、降冰片烯基、二環(huán)[3.l.O]己基。根據(jù)它們與其它基團(tuán)的連接或根據(jù)它們的取代基，二環(huán)垸基可以是任何可以得到的構(gòu)象，例如，順式、反式、內(nèi)式、外式。術(shù)語(yǔ)"鏈烯基"表示至少兩個(gè)碳的直鏈和支鏈不飽和烴基。鏈烯基的一些例子是乙烯基、丙烯基和異丁烯基。術(shù)語(yǔ)"炔基"表示在兩個(gè)碳原子之間至少包含一個(gè)三鍵的直鏈和支鏈烴基。炔基的一些例子是乙炔基、丙炔基、例如丙炔-1-基和丙炔-2-基和丙炔-3-基。術(shù)語(yǔ)"垸氧基"表示通過(guò)氧原子連接的直鏈或支鏈烴基。垸氧基的一些例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、己氧基和庚氧基。術(shù)語(yǔ)"酰基"表示通過(guò)羰基連接的直鏈或支鏈烴基部分。?；囊恍├邮且阴；?、丙酰基、丁酰基和異丁?；?。術(shù)語(yǔ)"鹵素"或"鹵"，除非另外說(shuō)明，表示氟、氯、溴和碘基。術(shù)語(yǔ)"鹵代垸基"，除非另有所述，表示一個(gè)或多個(gè)碳原子被一個(gè)或多個(gè)鹵素基團(tuán)取代的垸基。優(yōu)選，鹵代垸基包括1至3個(gè)鹵素基團(tuán)，例如包括二氯甲基的烴或單鹵素取代的烴。術(shù)語(yǔ)"全氟代"，當(dāng)與特定的烴基一起使用時(shí)，表示包括取代基，其屮該取代基上的單個(gè)氫原子被氟原子取代，優(yōu)選，其中該取代基上的所有氫原子被氟原子取代。全氟基的一些例子是三氟甲基(全氟甲基)、五氟乙基(全氟乙基)和七氟丙基(全氟丙基)。術(shù)語(yǔ)"烷氧基羰基"表示一種通過(guò)羰基連接的烷氧基。垸氧基羰基的一些例子是甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基和丁氧基羰基。術(shù)語(yǔ)"烷硫基(alkylthio)"表示一種通過(guò)硫原子連接的烷基。^硫基的一些例子是甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、戊硫基和己硫基。術(shù)語(yǔ)"烷基氨基"表示一種通過(guò)氮原子連接的烷基。例如，基團(tuán)是垸基-NH-。烷基氨基的一些例子是甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基和異丁基氨基。術(shù)語(yǔ)"二垸基氨基"表示一種烷基氨基，其中氮原子被兩個(gè)獨(dú)立的垸基ir和Rh取代，即-N(RaRb)。二烷基氨基的一些例子是二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基和二異丙基氨基以及N-甲基-N'-乙基氨基、N-乙基-N'-丙基氨基和N-丙基-N'-異丙基氨基。酰氧基的例子包括乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基，以及還包括這樣的基團(tuán)，即其中引入環(huán)狀取代基例如苯甲酰氧基。這里使用的術(shù)語(yǔ)"鹵代烷氧基"，除非另有所述，表示-o-鹵代烷基，其中"鹵代烷基"如上定義。鹵代垸氧基的一個(gè)例子是三氟甲氧基。這里使用的術(shù)語(yǔ)"芳基"，除非另有所述，表示芳烴除去一個(gè)氫后的有機(jī)基團(tuán)，例如苯基或萘基。芳基最優(yōu)選是苯基。應(yīng)當(dāng)理解，萘基可以在任何位置鍵合，即萘-1-基、萘-2-基、萘-3-基、萘-4-基。在此使用的"雜環(huán)基"和"雜環(huán)的"，除非另有所述，表示包含一個(gè)或多個(gè)選自0、S和N的雜原子的非芳香(飽和或不飽和的)單環(huán)和多環(huán)基團(tuán)，其中雜環(huán)基的每個(gè)環(huán)具有3至8個(gè)原子。優(yōu)選地，本發(fā)明的雜環(huán)基團(tuán)是單環(huán)的或二環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)。單環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)包括僅具有4個(gè)原子的環(huán)；優(yōu)選地，單環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)包含4至8元，更優(yōu)選包含4至6元，最優(yōu)選包含5或6元。4-元雜環(huán)基團(tuán)的例子是氮雜環(huán)丁垸基(來(lái)源于氮雜環(huán)丁垸)，5-元雜環(huán)基團(tuán)的例子是咪唑垸基，6-元雜環(huán)基團(tuán)的例子是哌啶基。單環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)的其它例子是吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嗎啉代、硫代嗎啉代、噻噁烷基(thioxanyl)、哌嗪基、1，2，3，6-四氫吡啶基、吡咯啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，4-二噻烷基、吡唑啉基、吡唑垸基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基和咪唑啉基。單環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)的其它的例子包括氮雜環(huán)庚垸和氮雜環(huán)辛烷。單環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)優(yōu)選是氮雜環(huán)丁烷基、吡咯垸基、哌啶基和嗎啉代。在此，單環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)可以稱為"雜單環(huán)基"。雙環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)在此可以稱為"雜雙環(huán)"或"雜雙環(huán)基"，在此使用的兩者都指包含兩個(gè)環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)，并包括稠合雙環(huán)基、橋雙環(huán)基和螺雙環(huán)基。雜雙環(huán)基團(tuán)優(yōu)選為5至12元的雜雙環(huán)，更優(yōu)選為6至IO元的雜雙環(huán)。優(yōu)選地，雜雙環(huán)基團(tuán)的每個(gè)環(huán)為3至6元。雜雙環(huán)的一個(gè)例子是l，4-二氧螺[4.5]癸基。雜雙環(huán)基團(tuán)的其它一些例子包括氮雜雙環(huán)己基例如3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、氮雜雙環(huán)庚基例如2-氮雜雙環(huán)[2.2.l]庚基和氮雜雙環(huán)辛基。在此使用的"雜芳基"，除非另有所述，表示包含一個(gè)或多個(gè)選自0、S和N的雜原子并含有5-12個(gè)原子的芳香雜環(huán)基團(tuán)，其中雜芳基的每個(gè)環(huán)含有3至8個(gè)原子。本發(fā)明的雜芳基，除非另有所述，可以包含一個(gè)或更多個(gè)環(huán)，例如，他們可以是單環(huán)或多環(huán)的，例如雙環(huán)，只要在多環(huán)基團(tuán)中至少一個(gè)環(huán)是芳香的。優(yōu)選，本發(fā)明的雜芳基是單環(huán)的或二環(huán)的雜芳基。優(yōu)選，雜芳基的每個(gè)環(huán)包含一個(gè)或兩個(gè)雜原子。單環(huán)雜芳基優(yōu)選包含5至8元，更優(yōu)選包含5或6元。優(yōu)選地，單環(huán)雜芳基包含兩個(gè)雜原子，其中雜原子為兩個(gè)氮原子、一個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子、或者一個(gè)氮原子和一個(gè)硫原子。單環(huán)雜芳基的一些例子是吡啶基、咪哇基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、硫代苯基(下文稱為"噻吩基")、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基以及呋咱基(furazanyl)(即2，5-二氮雜-呋喃基)。單環(huán)雜芳基優(yōu)選是噻吩基、呋喃基和吡啶基。單環(huán)雜芳基更優(yōu)選是噻吩-2-基、呋喃-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基，即分別通過(guò)2-或3-碳連接。特別優(yōu)選地單環(huán)雜芳基是吡啶基。本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)"吡啶基"，除非另作說(shuō)明，表示2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，即通過(guò)任何可得碳原子連接的吡啶基。多環(huán)雜芳基優(yōu)選是二環(huán)雜芳基，二環(huán)雜芳基優(yōu)選含有9或10元。雜芳基的一些例子是喹啉基、異喹啉基、吲哚基、3H-吲哚基、二氫吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、n引唑基、中氮茚基、2，3-二氮雜萘基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、嘌呤基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并惡唑基、蝶啶基、苯丙噻二嗪、苯并噻嗪基、2H-1-苯并吡喃基、苯并二氫吡喃基、苯并惡唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基和呋喃并吡啶基(fur叩yridinyl)。上述雜環(huán)和雜芳基可以是C-連接的或N-連接的，如果可能的話。例如，吡咯基可以是吡咯-l-基(N-連接的)或吡咯-3-基(C-連接的)。本發(fā)明的雜環(huán)基還包括被一個(gè)或多個(gè)含氧部分取代的環(huán)系。用于本發(fā)明的動(dòng)詞"治療"，除非另有所述，是指逆轉(zhuǎn)、減輕、抑制疾病或病癥的過(guò)程，或預(yù)防這樣的疾病或病癥。這里使用的名詞"治療"是指治療的行為，其中的治療如上面所定義。本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，所述的藥物組合物包括式工的化合物和一種藥學(xué)上可接受的載體。例如，藥物組合物可以以片劑、膠囊、丸劑、粉末、緩釋劑、溶液、懸浮液的形式口服給藥；藥物組合物也可以以無(wú)菌液、懸浮液或乳液的形式腸胃外注射給藥；藥物組合物也可以以軟膏或霜膏的形式局部給藥；藥物組合物也可以以栓劑的形式直腸給藥。藥物組合物可以做成單位劑型，其適于精確劑量的單一給藥。藥物組合物包括常規(guī)的藥物載體或賦形劑和作為活性成分的本發(fā)明的化合物。另外，藥物組合物可以包括其它醫(yī)學(xué)或藥學(xué)制劑、載體、助劑等等。合適的藥物載體包括惰性稀釋劑或填料、水和各種有機(jī)溶劑。如果需要，本藥物組合物可以含有其它的成分，例如調(diào)味劑、粘合劑、賦形劑等等。因此對(duì)于口服給藥，片劑可以包含各種賦形劑，例如可以使用檸檬酸和各種崩解劑例如淀粉、褐藻酸和某些復(fù)雜的硅酸鹽和粘合劑例如蔗糖、明膠和阿拉伯膠。另外，經(jīng)常在片劑中使用潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石粉。固體組合物的一個(gè)相似類型也可以使用軟的和硬的填充膠囊。優(yōu)選的材料包括乳糖或奶糖和高分子量的聚乙二醇。當(dāng)希望通過(guò)可口服給予本發(fā)明活性化合物時(shí)，水懸浮液或酏劑可以與各種增甜劑或調(diào)味劑、色素或染料以及，如果需要，乳化劑或懸浮劑，以及稀釋劑例如水、乙醇、丙二醇、甘油或其組合結(jié)合給藥。示范性的腸胃外給藥形式包括活性化合物在無(wú)菌水溶液中的溶液或懸浮液，例如，丙二醇或右旋糖水溶液。如果需要，這樣的劑型可以適當(dāng)?shù)鼐彌_。視情況而定，本發(fā)明的含水組合物可以包括其它藥學(xué)上可接受的溶質(zhì)，包括添加劑及其它藥物。合適的添加劑是本領(lǐng)域熟知的那些，包括但不限于，抗氧化劑、抗菌藥物、表面活性劑、螯合劑、糖、以及防腐劑。本發(fā)明的含水組合物可以通過(guò)注射給藥，其中注射可以是肌肉注射、靜脈注射或皮下注射，優(yōu)選皮下注射。能被使用的劑量從約0.5ug/Kg/天至約1000ug/Kg/天，優(yōu)選從約1yg/Kg/白天至5ug/Kg/天。用特定數(shù)量的活性化合物制備各種藥物組合物的方法對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是公知的，或者是顯然的。例如，參見(jiàn)Reminaton:PracticePharmacv,Lippi腳ttWilliamsandWilkins.BaltimoreMD.20thed.2000。在給藥的預(yù)定途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物操作方面，本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)給藥，但常常與本領(lǐng)域公知的合適的藥物賦形劑、稀釋劑或載體一起給藥。如果合適的話，可以加入輔助劑，所述的輔助劑包括防腐劑、抗氧化劑、調(diào)味劑、或著色劑。本發(fā)明的化合物可以配制成合適的藥物組合物，以提供直接的、延遲的、改性的、持久的、脈沖的或控制的釋放，取決于具體給藥途徑以及釋放分布的特異性，與治療需要相對(duì)應(yīng)。本發(fā)明的化合物可以按以下路線給藥，例如，但不限于，本領(lǐng)域公知的口服(包括口腔、舌下等等)形式。在這種情況下，"口服"是指口服給藥方式，其中動(dòng)物的口服使用量是明文規(guī)定的，例如在食物或飲料中，直接放入口腔中，或者是自由選擇使用量。在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)"動(dòng)物"是指動(dòng)物界擁有適應(yīng)性機(jī)能的溫血?jiǎng)游镆约鞍ú溉閯?dòng)物和鳥(niǎo)，優(yōu)選同伴動(dòng)物(companionanimals)和家畜以及人類。同伴動(dòng)物的例子是犬，例如，家犬，貓科，例如，貓和馬；家畜的一些例子是豬、牛、羊等等。優(yōu)選，動(dòng)物是哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物更優(yōu)選是人類。典型的口服的固體形式可以包括片劑、粉劑、多微粒制劑(顆粒)、膠囊、咀嚼劑、錠劑、膜劑、貼片等等。典型的口服液體(包括半固體和膠質(zhì))形式可以包括溶液、酏劑、凝膠劑、噴霧劑、液體填充的咀嚼劑等等。也可以使用其它口服給藥形式，其中活性劑懸浮在液體或半固體載體相中，例如懸浮液。本發(fā)明的化合物還可以通過(guò)腸胃外給藥。術(shù)語(yǔ)腸胃外給藥是指給藥路線不通過(guò)口腔。優(yōu)選對(duì)于本發(fā)明的化合物，腸胃外給藥可以包括局部和經(jīng)皮、直腸、陰道、鼻腔、吸入和注射給藥(需要通過(guò)針和無(wú)針?lè)椒B透皮膚屏障的給藥方式，包括植入物和儲(chǔ)層)。本發(fā)明的組合物包括片劑。在一種優(yōu)選實(shí)施方案中，片劑通過(guò)選自直接壓片或濕、干或熔融造粒、熔融凝結(jié)方法和擠出的方法制備。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物的片劑核部分可以是單層或多層的，用本領(lǐng)域公知的合適包衣材料進(jìn)行包衣。本發(fā)明化合物的口服液形式優(yōu)選是溶液或懸浮液，其中活性化合物是充分溶解或部分溶解的。在一種實(shí)施方案中，溶液包含活性化合物和藥學(xué)上有先例的適于口服的溶劑。在一種優(yōu)選實(shí)施方案中，溶劑是一種對(duì)本發(fā)明的化合物顯現(xiàn)出良好溶解度的溶劑。在一種更優(yōu)選的實(shí)施方案中，溶劑選自聚乙二醇，聚丙二醇、食用油和基于甘油基和甘油酯的體系。這些溶劑通常占配方的主要部分，即大于50%(按重量計(jì)算)，優(yōu)選大于80°/。，例如95%，更優(yōu)選大于99%。在一種優(yōu)選實(shí)施方案中，溶液進(jìn)一步包含輔助劑或添加劑。在其一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，添加劑或輔助劑是一種掩味劑、可口劑、凋味劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑、質(zhì)地改性劑、粘度調(diào)節(jié)劑和增溶劑。另一個(gè)實(shí)施方案是制備本發(fā)明化合物的優(yōu)選口服液形式的方法(參見(jiàn)藥物組合物部分)，其中在適宜溫度范圍內(nèi)，各個(gè)優(yōu)選組分以一種有利于溶解速度的方式任選通過(guò)機(jī)械攪拌或超聲波攪拌混合。本發(fā)明的化合物抑制MTP/ApoB分泌，并且因此優(yōu)選適用于治療或預(yù)防其中ApoB、血清膽固醇和/或甘油三酯水平升高的任意疾病狀態(tài)或病癥。這類疾病狀態(tài)或病癥包括肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化、胰腺炎、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、高脂血癥和糖尿病。本發(fā)明也優(yōu)選適用于治療和調(diào)理非一肥胖超重狀況和正常體重狀況，其中期望體重控制或調(diào)理以便防止肥胖或超重狀況發(fā)生，或僅僅保持最佳、健康的體重。另外，本發(fā)明的化合物優(yōu)選適用于治療或預(yù)防為上面提到的疾病或病癥的后遺癥的疾病和病癥。另外，本發(fā)明的化合物適用于治療或預(yù)防其中希望減少食物攝取的任意病癥。因此，本發(fā)明提供治療或預(yù)防動(dòng)物中這類疾病狀態(tài)或病癥的方法，它包括給所述動(dòng)物給予式(I)的化合物，優(yōu)選其治療有效的量。優(yōu)選的本文上面描述的疾病狀態(tài)或病癥的亞屬的動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、高脂血癥和糖尿病以及非一肥胖超重狀況。本發(fā)明的化合物通常將以藥物組合物的形式給予。因此，本發(fā)明還提供藥物組合物，它包含與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合的治療有效量的式(I)的化合物，以及治療或預(yù)防動(dòng)物中MTP或Apo—B分泌抑制劑調(diào)節(jié)的疾病狀態(tài)或病癥的方法，它包括給所述動(dòng)物給予這類藥物組合物。式(I)的化合物和含有它們的組合物還適用于制備用于本申請(qǐng)中描述的治療應(yīng)用的藥物?？梢栽诖蠹s0.lmg至大約3，OOOmg每天范圍內(nèi)的劑量水平給患者給予本發(fā)明的化合物。用于人的劑量是大約lmg至大約1,OOOmg每天；優(yōu)選地，大約lmg至大約500mg每天；更優(yōu)選地，從大約lmg至大約250呢每天；最優(yōu)選地，從大約lmg至大約100mg每天；通常大約lmg至大約50mg每天?？梢允褂玫木唧w劑量和劑量范圍取決與許多因素，包括患者的年齡和體重、給藥模式、被治療的病癥或疾病的嚴(yán)重性和被給予化合物的藥理活性。確定用于特殊患者的劑量范圍和最佳范圍完全在本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。可將本發(fā)明的化合物與其它藥劑聯(lián)合用于治療本申請(qǐng)中描述的疾病狀態(tài)或病癥。因此本發(fā)明還提供了包括給予與其它藥劑聯(lián)合的本發(fā)明化合物的治療方法。可與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的適合的藥劑包括其它的抗肥胖藥物，例如大麻素l(CB1)拮抗劑(例如利莫那班)、11e-羥基類固醇脫氫酶-l(IIP-HSD1型)抑制劑、肽YY(PYY)和PYY激動(dòng)劑(例如PYY3-36或類其似物或衍生物)、MCR-4激動(dòng)劑、縮膽囊素-(CCK-A)激動(dòng)劑、單胺重?cái)z取抑制劑(例如細(xì)布曲明)、擬交感神經(jīng)藥、f^腎上腺素能激動(dòng)劑、多巴胺受體激動(dòng)劑(例如溴隱亭)、促黑激素受體類似物、5HT2c受體激動(dòng)劑、黑素濃縮拮抗劑、瘦素(0B蛋白)、痩素類似物、瘦素受體激動(dòng)劑、甘丙素拮抗劑、脂酶抑制劑(例如tetrahydrolipstatin，即奧利司他)、anorectic藥劑(例如鈴蟾肽激動(dòng)劑)、神經(jīng)肽一Y受體拮抗劑(例如，NPYY5受體拮抗劑)、thyromimetic藥齊ij、脫氫表雄酮或其類似物、糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑或拮抗劑、orexin受體拮抗劑、胰高血糖素樣肽一l受體激動(dòng)劑、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(例如Axokine,可從RegeneronPharmaceuticals,Inc.，Tarrytown,NY禾卩rocter&GambleCompany,Cincinnati,OH獲得)、人刺豚鼠一相關(guān)蛋白(AGRP)抑制劑、ghrelin受體拮抗劑、組胺3受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑、神經(jīng)調(diào)節(jié)肽U受體激動(dòng)劑等。也可以將本發(fā)明的化合物與其它藥劑(例如，降低LDL-c的藥劑，降低甘油三酯的藥劑)聯(lián)合用于本申請(qǐng)中描述的疾病/病癥的治療。例如，可以將本發(fā)明的化合物與如下藥劑聯(lián)用HMG—CoA還原酶抑制劑、HMG—CoA合酶抑制劑、HMG—CoA還原酶基因表達(dá)的抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、squaline環(huán)氧酶抑制劑、squaline環(huán)化酶抑制劑、混合的squaline環(huán)氧酶/環(huán)化酶抑制劑、膽固醇合成抑制劑、膽固醇吸收抑制劑例如Zetia，ezetimibe)、CETP抑制劑、PPAR調(diào)節(jié)劑其它降低膽固醇的藥物例如fibrate、陰離子交換樹(shù)脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽汁酸螯合劑。適用于實(shí)踐本發(fā)明的組合方面中的其它藥劑包括膽汁酸重?cái)z取抑制劑、回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、ACC抑制劑、抗高血壓藥物(例如Norvasc)、利尿劑、大蒜提取物制劑、膽汁酸螯合劑、抗生素、抗糖尿病藥和抗炎藥例如阿司匹林。適用于本發(fā)明中的優(yōu)選的抗高血壓藥物包括鈣通道阻斷劑，例如Cardizen^、Adalat、Calan、Cardene、Covera、Dilacor、DynaCirc、Pr。CardiaXL、Sular、Tiazac、Vascor、Verelan、Isoptin、Nimotop、Norvasc、禾PPlendil;血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，例如Accupril、Altace、Captoprif、Lotensin、Mavik、Monopril、Prinivil、Univasc、Vasotec、禾口Zestril。優(yōu)選的HMG-CoA還原酶抑制劑包括洛伐他汀，辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀或Rivastatin;更優(yōu)選地，阿拖伐他汀，特別地阿拖伐他汀半鈣。本發(fā)明的化合物可以與具有降低血漿膽固醇水平的作用的天然存在的物質(zhì)聯(lián)合給藥。這些天然存在的物質(zhì)通常被稱作營(yíng)養(yǎng)制品(nutraceuticals)并且包括，例如，大蒜提取物、Hoodia植物提取物和煙酸。糖尿病(特別是n型)、胰島素抗性、葡萄糖耐量降低或類似的、任一糖尿病并發(fā)癥例如神經(jīng)病、腎病、視網(wǎng)膜病或白內(nèi)障可以通過(guò)給予與優(yōu)選適用于治療糖尿病的一個(gè)或多個(gè)其它藥劑聯(lián)合的治療有效量的式(I)化合物進(jìn)行治療。這樣的藥劑包括PPARY激活劑、胰島素、糖原磷酸化酶抑制劑、葡糖苷酶抑制劑、淀粉酶抑制劑、DPP-IV抑制劑、醛糖還原酶抑制劑(ARI)(例如，唑泊司他)、山梨醇脫氫酶抑制劑(SDI)、雙胍類(例如，二甲雙胍，pfenforrain或丁福明)、胰島素促分泌素(例如，磺酰脲類和glinides)、g]itazones、非-glitazonePPARP激動(dòng)劑、PDE5的抑制劑、GSK-3的抑制劑、胰高血糖素拮抗劑、f-1的抑制劑、6-BPase(Metabasis/Sankyo)、GLP-1/類似物(AC2993，也稱為exendin-4)、胰島素模擬物(Merck天然的產(chǎn)物)、PKC-P抑制劑和AGE阻斷劑(breakers)。另外的藥劑的劑量通常取決于許多因素，包括被治療的受試者的健康、期望的治療的程度、同吋治療的性質(zhì)和種類(如果有)以及治療的頻率和期望效果的性質(zhì)。一般地，另外藥劑的劑量范圍在大約0.001mg至大約100mg每千克個(gè)體的體重每天的范圍內(nèi)，優(yōu)選大約0.lmg至大約10mg每千克個(gè)體的體重每天。然而，可能需要一般劑量范圍內(nèi)的一些變異性，這取決于被治療的受試者的年齡和體重、期望的給藥途徑、給予的特定的抗肥胖藥等。測(cè)定用于特定患者的劑量范圍和最佳劑量也完全屬于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)，具有本公開(kāi)的益處。按照本發(fā)明的治療的方法，本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的化合物與至少一種其它的藥劑的組合(本申請(qǐng)將其稱為"組合")被給予至需要該治療的受試者，優(yōu)選以藥物組合物的形式。在本發(fā)明的組合方面，本發(fā)明的化合物和至少一種其它的藥劑(例如，另一種抗肥胖劑)可單獨(dú)被給予或以包含它們二者的藥物組合物給予。通常優(yōu)選的是，這樣的給藥是口服。當(dāng)本發(fā)明的化合物與至少一種其它的藥劑的組合一起被給予時(shí)，這樣的給藥在時(shí)間上可以是順序的或同時(shí)。通常優(yōu)選同時(shí)給予藥物的組合。對(duì)于順序給藥，本發(fā)明的化合物和另外的藥劑可以按任意次序給藥。通常優(yōu)選的是，這樣的給藥為口服。特別優(yōu)選的是，這樣的給藥為口服并同時(shí)。當(dāng)本發(fā)明的化合物和另外的藥劑順序被給予時(shí)，各自可以相同或不同的方法給藥。按照本發(fā)明的方法，本發(fā)明的化合物或組合優(yōu)選以藥物組合物的形式給予。因此，本發(fā)明的化合物或組合可以單獨(dú)或一起給患者給予，以任意常規(guī)經(jīng)口、直腸、透皮、胃腸外(例如，靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(例如，粉劑、軟膏、霜?jiǎng)?、噴霧劑或洗劑)，頰或鼻的劑型(例如，噴霧劑、滴劑或吸入劑)。本發(fā)明的化合物或組合可以單獨(dú)被給予，但將通常以與本領(lǐng)域中己知的一種或多種適合的藥物賦形劑、佐劑、稀釋劑或載體混合的形式給予并根據(jù)期望的給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐進(jìn)行選擇?？梢耘渲票景l(fā)明的化合物或組合以提供即時(shí)釋放、延遲釋放、改變釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放或控制釋放劑型，取決于期望的給藥途徑和釋放特征的特異性，與治療需求相稱。下面說(shuō)明制備本發(fā)明的化合物和方法。應(yīng)該理解，本發(fā)明并不受下面提供的具體內(nèi)容的限制。在下面的討論中，本發(fā)明化學(xué)和程序上的縮寫(xiě)和簡(jiǎn)稱，包括Me(甲基)；Et(乙基)；EtOAc(乙酸乙酯)；Bn(芐基)；THF(四氫呋喃)DMF(二甲基甲酰胺)；BOC(叔丁氧羰基)；DMAP(4-二甲氨基吡啶)；Ms(甲磺酰基)；DIEA(二異丙基乙胺)；TFA(三氟乙酸)；DIBAL(二異丁基氫化鋁)；Ac(乙?；?；eq.(當(dāng)量)；RP(反相)；HPLC(高效液相色譜)；TLC(薄層色譜)。式IAI，IA2，IA3，IA4,化合物可按照化學(xué)領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的制備方法合成。除非另有規(guī)定，一般基團(tuán)的定義如前面定義。本發(fā)明化合物制備方法的實(shí)施例通過(guò)下面的方案l-3及其說(shuō)明提供。在下面的方案中，除非另有所述，取代基(R'-R14)，L，X如上定義。方案一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>方案:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>方案一說(shuō)明制備式I化合物的方法，其中包括式IIA1化合物與式IIA2的胺反應(yīng)，或者式IIA4化合物與式IIA6的胺反應(yīng)，其中Lc是羧酸，優(yōu)選是活化的羧酸。在這兩種情況下，通過(guò)形成酰胺鍵制得式I化合物。式IIA1和式IIA4化合物的活化羧酸很容易通過(guò)常規(guī)方法制備，例如，其中-Lc是-C00H，通過(guò)游離酸和碳二亞胺反應(yīng)，碳二亞胺的例子包括1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽("EDC")或l，l'-羰基二咪唑("CDI")。如果使用EDC，如US5，416，193中公丌的那樣，優(yōu)選是聚合物結(jié)合(polymer-bound)是有利的。優(yōu)選地，酰胺鍵反應(yīng)可以在一種合適的堿存在下進(jìn)行。用于偶合反應(yīng)中的合適堿的一個(gè)例子是聚合物結(jié)合胺，例如聚合物結(jié)合嗎啉代-聚苯乙烯?；蛘唪人峥梢酝ㄟ^(guò)將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰基氯進(jìn)行活化，例如在催化量的DMF存在下，在二氯甲烷中用草酰氯進(jìn)行處理。化合物IIA1、IIA2、11A4和IIA6以及它們的合成前體和中間體可以很容易地使用公知的形成酰胺鍵的方法制備以及使用這里公開(kāi)的方法制備。另一個(gè)在IIA1和1IA2之間形成酰胺鍵的方法，其中Lc是酸酸，是在二氯甲烷中將IIA1、IIA2和PyBroP(約leq)混合，接著加入二異丙基乙胺(2-3eq)，并在室溫下攪拌30分鐘至24小時(shí)。蒸發(fā)除去溶劑，產(chǎn)物用TLC或快速色譜法并使用乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑進(jìn)行提純。方案二說(shuō)明-種制備式IIA1化合物的方法。在方案二中，式IIA4化合物與式IIA5的5-氨基-或6-氨基-取代的吡咯[2,3-b]吡啶反應(yīng)形成化合物1IA3，其中Le是羧酸酯，接著水解Le形成化合物工1A1，其中化合物IIA1帶有羧酸基團(tuán)Lc，羧酸基團(tuán)如上所述并且可直接用于方案1的方法中或者以活化酸的形式用于方案1的方法中?；鶊F(tuán)Le是-C00Rd，其中W是取代或未取代的(C,-Ce垸基，Rd優(yōu)選是甲基或乙基，Rd更優(yōu)選是乙基。1IA4和1IA5之間的反應(yīng)可以在二氯甲烷或吡啶中進(jìn)行，或者可以在一種優(yōu)選實(shí)施方案中進(jìn)行。式IIA4化合物是公知的，并且很容易地從商業(yè)上購(gòu)得，或者很容易地從商業(yè)上可得到的聯(lián)苯基、聯(lián)吡啶基或苯基吡啶基化合物制備得到，這些化合物至少具有一個(gè)羧酸基或者具有至少一個(gè)易衍生為羧酸基的取代基。合適基團(tuán)IIA4的例子以及制備它們的方法，例如可以在US6，121,283中找到，其中這里引入作為參考。式IIA4特別優(yōu)選的基團(tuán)是4'-(三氟甲基)-2-聯(lián)苯基羧酸，它是商業(yè)上可以購(gòu)得的；其它基團(tuán)A是商業(yè)上可以得到的或者很容易通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法，從商業(yè)上可以得到的類似物制備。式IIA5的化合物很容易地從公知的方法制備，然后，可以如方案二中描述的那樣，5-氨基-或6-氨基取代的吡咯[2，3-b]吡啶酯與式IIA4化合物反應(yīng)形成化合物1IA3，其中R'是H。優(yōu)選在羧酸酯水解成相應(yīng)的2-羧酸形式之前，IIA3的酰胺氮原子任選被烷基化，例如使用自由基甲基化反應(yīng)制備R^甲基的化合物。化合物IIA2按照上述描述的那些類似方法，可以很容易地制備，通過(guò)在苯基甘氨酸類似物和式HNRY的胺之間形成酰胺鍵，下面將提供說(shuō)明性的例子。一種制備式IIA2化合物方法的例子，其中例如W是芐基以及R4是甲基，包括在二氯甲烷中將商業(yè)上可得的(S)-N-叔丁氧羰基-2-苯基甘氨酸、1-羥基苯并三唑水合物和N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺混合，攪拌后，在攪拌下緩慢地加入在二氯甲烷中的N-甲基芐基胺，所有的過(guò)程都在0-5'C進(jìn)行。將所得的淤漿溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜，然后過(guò)濾，固體用二氯甲垸洗滌。將合并的濾液優(yōu)選用弱堿水溶液、然后用弱酸水溶液進(jìn)一步洗漆，最后用水洗滌，得到苯基甘氨酸酰胺的二氯甲烷溶液，其中苯基甘氨酸氨基是叔丁氧羰基保護(hù)的。在提純后，苯基甘氨酸酰胺進(jìn)行脫保護(hù)，例如通過(guò)加入濃鹽酸進(jìn)行脫保護(hù)，接著加入叔丁基甲醚并進(jìn)行接種晶體，析出產(chǎn)物的一水合物晶體形式，接著用叔丁基甲醚洗滌，干燥，得到光學(xué)純度比N-保護(hù)的前體更高的產(chǎn)物IIA2。生物測(cè)試本發(fā)明的化合物作為藥物活性劑在治療動(dòng)物，特別是哺乳動(dòng)物(例如人)中的代謝疾病(例如在本申請(qǐng)中詳述的)中的效用，通過(guò)本發(fā)明在下面描述的常規(guī)測(cè)試中的活性而得到了證實(shí)。這類測(cè)試還提供了由此可以將本發(fā)明的活性和其他已知化合物的活性進(jìn)行比較的手段。這些比較的結(jié)果適用于確定劑量水平。下面實(shí)施例部分所列舉的所有化合物在下面描述的實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行了測(cè)試。大鼠體重、攝食量和血液脂質(zhì)水平測(cè)試250-300克雄性SD大鼠，根據(jù)體重隨機(jī)分為溶劑對(duì)照組、對(duì)照藥物組和受試藥物組，每組10只。實(shí)驗(yàn)藥物溶于玉米油中配制成混懸液，按30mg/kg劑量灌胃給藥。先以普通詞料伺養(yǎng)大鼠2-3円，再以營(yíng)養(yǎng)飼料飼養(yǎng)大鼠。更換詞料后第8日開(kāi)始每日一次灌胃給藥，連續(xù)7日。每日記錄攝食量，隔閂稱量體重，并測(cè)定給藥前和給藥結(jié)束時(shí)大鼠血液中總膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-c)的含量。具體實(shí)施方式實(shí)施例1(S)-5-[4'-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基]-氨基]-lH-吡咯并[l,2-a]吡啶-2-羧酸N-口-[芐基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}酰胺的制備(1)卜對(duì)-甲苯磺?；?lH-吡咯射2,3-b]吡啶于冷卻于0'C的氫化鈉的干燥四氫呋喃懸液(9.6g,0.25mol,200mL)，在氮?dú)饬飨轮鸬渭尤胗盟臍溥秽軇┡渲频?H-吡咯并[2，3-b]吡啶(11.8g,O.lmol,100mL)。反應(yīng)混合液在0°C攪拌30分鐘，在上述反應(yīng)混合液中，加入溶于干燥四氫呋喃中的對(duì)-甲苯磺酰氯(17.3g，O.llmol,100mL).反應(yīng)混和液升至室溫然后攪拌4個(gè)小時(shí)，然后將反應(yīng)混和液冷卻至0°C并加入水(100mL)。濾過(guò)收集固體沉淀物。通過(guò)(乙酸乙酯/己烷=1/2)體系重結(jié)晶得終產(chǎn)物(24.5g,90%)。LCMS:273(M++1);'H麗R(DMSO-蹄8.35(dd，J產(chǎn)4.76,J2=1.54,1H,HofAr),8.03(dd，J尸7.86，J2=1.60，1H,HofAr),7.97(d，J=8.40,2H,HofAr),7.88(d，J=4.01,IH,HofAr),7.40(d，J=8.40,2H,HofAr),7.28(d，J尸7.60,J2=4.77,IH,HofAr),6.81(d,J=4.02，IH,-NH2),2.32(s,3H,-CH3).(2)5-硝基-l-對(duì)-甲苯磺?；?lH-吡咯并[2,3-b]吡啶于0'C時(shí)在2分鐘內(nèi)將三氟乙酸酐(3.67g,0.012mol)加入到卜對(duì)-甲苯磺酰基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.7g,0.01mo1)和硝酸四丁基銨(2.52g,0.012mo1)的無(wú)水二氯甲烷(100mL)的溶液中。反應(yīng)2小時(shí)后，反應(yīng)混合物倒入水中(200mL,室溫)。用水洗有機(jī)相三次(100mLx3)。有機(jī)相用無(wú)水Na2S04干燥。蒸去溶劑，得粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用二氯甲垸重結(jié)晶得終產(chǎn)物(2.2g,70%)。LCMS:318(M++1);NMR(DMSO-t/6):9.20(d,J=2.44，1H,HofAr),8.94(d,J=2.44,1H,HofAr),8.17(d,風(fēng)Ol,IH,HofAr),8.05(d,J=8,34,2H,HofAr),7.45(d,J=8.34,2H,HofAr),7.04(d,J=4.01,IH,HofAr),2.35(s,3H，-CH3).(3)5_氨基-1-對(duì)-甲苯磺酰基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶5_硝基-卜對(duì)-甲苯磺?；?lH-吡咯并[2，3-b]吡啶(3.17g，0.01mol)溶于甲醇(150mL)中，然后加入10%鈀/碳催化劑(O.lg)。常壓氫化3小時(shí)后過(guò)濾掉催化劑。過(guò)濾液濃縮，得到下一步所需產(chǎn)物。LCMS:288(M++1);'HNMR(DMSO-^5):7.89(d，J=8.33,2H,Hof-C6H4),7.78(d,J=2.53,1H，HofAr),7.64(d，J=3.96,1H,HofAr)，7.37(d,J=8.33,2H,Hof-C6H4),7,07(d,J=2.53,IH,HofAr)，6.57(d,J=3.96,IH,HofAr)，5.14(s,2H,-NH2)，2.32(s,3H,-CH3).(4)N-[5-(l-對(duì)-甲苯磺酰基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶基]新戊酰胺于0°C時(shí),將新戊酰氯(lg,0.008mol)的二氯甲垸(40mL)溶液加入到5-氨基-l-對(duì)-甲苯磺?；?lH-吡咯并[2，3-b]吡啶(2g，0.007mol)和三乙胺(20mL)的混合液中，攪拌2小時(shí)，加入水(30mL)終止反應(yīng)。用水(30mL)洗有機(jī)相三次，再用Na2S04干燥。減少壓力蒸發(fā)溶劑以獲得粗產(chǎn)物。LCMS:372(M++1);'HNMR(DMSO-i/6):9,43(s,1H,-CONH),8.47(d，J=2.24,1H,HofAr),8.30(d,J=2.24,1H，HofAr),7.94(d，J=8.33,2H,Hof-C6H4),7.84(d,J=3.95,IH,HofAr),7.39(d,J=8.33，2H,Hof-C6H4)，6.79(d,J=3.95，1H,HofAr),2.34(s,2H,-CH3),1.23(s,9H,-3CH3)(6)5-新戊酰胺基1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸在-78°C，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下,將正丁基鋰的己烷溶液(40mL，2.5M)逐滴加入溶于無(wú)水四氫呋喃(200mL)的N-[5-(l-對(duì)-甲苯磺?；?-1^吡咯并[2,3七]吡啶基]新戊酰胺(10g,0.036mo1)中。在-78°C攪拌4小時(shí)。通入C02并攪拌3小時(shí)。溶液中滴加水(100mL)終止反應(yīng)，然后在減壓下蒸去四氫呋喃。再加入水，用HC1(1N)調(diào)節(jié)溶液使pH-3，產(chǎn)生的固體過(guò)濾后得到產(chǎn)物(4.9g，70%)。LCMS:260(M+-1);'HNMR(DMSO曙測(cè):9.43(s，1H，Hof-CONH)，8.47(d,J=4.0,1H,HofAr),8.30(d,J=4.0,1H,HofAr),7.94(d,J=8.0，2H,HofAr),7.84(d,J=4.0,IH,HofAr)，7.39(d,J=8.0,2H,HofAr),6.80(d,,T=4.0，IH,HofAr),2.33(s,IH,-CH3),1.25(s，9H,-3CH3).(7)(S)-N-[(N-芐基-N-甲基-氨基甲?；?-5-新戊酰胺基IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸酰胺l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.3g，點(diǎn)0.0068mol),5-新戊酰胺基1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(L57g，0.006mol),三乙胺(2g，0.019mol)和N,N-二甲基甲酰胺在室溫下加入到500mL的瓶中并攪拌10分鐘，反應(yīng)體系中加入1-羥基苯并三唑(0.91g，0.0068mo1)，攪拌30分鐘。這期間，溶于二氯甲垸(50mL)的2-氨基-N-苯甲基-N-甲基-2-苯乙酰胺(1.87g,0.0064mol)加入到反應(yīng)體系中并攪拌過(guò)夜。用水洗有機(jī)相3次，有機(jī)相再用Na2S04干燥。減壓力蒸發(fā)溶劑，得粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物在硅膠上純化，最后得到產(chǎn)物(1.48g，50%)。NMR(DMSO-^5):9.31(s,1H，-CONH),8.90and9.01(d，J=7.25，1H，-CONH)，8.43(s,1H,HofAr),8.30(s,1H,HofAr),7.95(s,1H,HofAr),7.53-7.02(m,10H,HofAr)，6.14and6.08(d,J=7.25,IH,-CH),4.64(dd，J尸43.0andJ2=14.7，1H，CH2),4.49(dd，J,=76.8andJ2=14.7,1H，CH2),2.89and2.88(s,3H，N-CH3),1.24(s,9H，3CH3).LCMS:498(M++1).(8)(S)-^[(>^芐基-^甲基-氨基甲?；?-5-氨基-川-吡咯并[2,3七]吡啶-2-羧酸酰胺250ml圓底瓶連接回流冷凝器，加入(S)-^[(1^節(jié)基-]^甲基-氨基甲酰基)-5-新戊酰胺基lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸酰胺(lg，0.002mol)、濃鹽酸(30mL)、甲醇(100mL)和水(30mL)。反應(yīng)體系在6(TC攪拌過(guò)夜。減壓蒸發(fā)過(guò)多的溶劑得到下一步所需產(chǎn)物。LCMS:414(M++1).(9)(S)-5-[4，-三氟甲基聯(lián)苯基-t羰基]-氨基]-lF-吡咯并p,3-W吡啶J-羧酸N-(2-[節(jié)對(duì)甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}酰胺。常溫下4-(三氟甲基)聯(lián)苯基-2-碳基氯化物(0.6g，0.002mo1)的二氯甲烷(20mL)溶液逐滴加入(S)-N-[(N-芐基-N-甲基-氨基甲酰基)-5-氨基-l-甲基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸酰胺(0.8g，0.0018mo1)，三乙胺(0.20g,0.002mol)和二氯甲烷(40mL)的混合液中，攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物中加入水(30mL)，分離出有機(jī)相。用水洗有機(jī)相3次，再用Na2SCU干燥。減小壓力蒸發(fā)溶液，在硅膠上純化，得到產(chǎn)物(O。58g，50%)。'HNMR(CDCb):8.12-6.74(m,23H,HofArandH-N-CO)，6.03and5.99(d，J=6.8,1H，CH),4.64(dd，,=43.0andJ2=14.7,IH,CH2)，4.49(dd，J尸76.8andJ2=14.7,1H,CH2)，3.97and3.94(s,3H，N-CH3),2,86and2.84(s,3H,N-CH3).LCMS:676(M+l).(S"-[zr-王氟甲基聯(lián)苯基j-羰基]-氧基]-l-甲基-lH-吡咯射l,h]吡啶冬羧酸N-口-[節(jié)基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}酰胺的制備(1)5-新戊酰胺基-l-甲基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯在100mL丙酮中，加入5-新戊酰胺基1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(2.07g，O.Olmol)，K2CO3(3.45g,0.025mol)和碘甲烷(4g，0.028mo1)。反應(yīng)攪拌并回流10小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合液，用50mL丙酮洗滌過(guò)濾出的固體。合并濾液和洗滌液并在減壓下蒸去溶劑。蒸去溶劑后的剩余物再用200mL二氯甲烷溶解并用水洗三次(100mLx3)。有機(jī)相用無(wú)水Na2S04干燥。蒸去溶劑后粗產(chǎn)物用柱層析純化分離得目標(biāo)化合物(1.7g，60%)。'HNMR(CDC13):8.54(d,J=8.54，1H,HofAr),8.37(d,J=8.54,1H，HofAr),7.52(bro,lH，NH),7.20(s,IH,HofAr),4.16(s，IH,N-CH3),3.94(s,IH,0-CH3),1.38(s,9H,-3CH3).LCMS:290(M++1).(2)5-新戊酰胺基-l-甲基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸250ml圓底瓶連接回流冷凝器，加入5-新戊酰胺基-l-甲基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(2.89g,O.Olmol)、LiOH(0.36g,0.015mol)、甲醇(3mL)和水(100mL)。反應(yīng)體系在4(TC攪拌三小時(shí)。反應(yīng)昏合物用鹽酸(IN)調(diào)至Ph=6。過(guò)濾產(chǎn)生的固體并用水G0mL)洗滌。干燥后得到下一步所需產(chǎn)物(2.47g,90。/。)。'HNMR(DMSO-t/(5):12.24(s，1H,-COOH),9.35(s,1H，Hof冒CONH)，8.48(d,J=2.40,1H,HofAr),8,31(d,J=2.40,1H，HofAr)，7.07(d，J=2.0,IH,HofAr),4.18(s，1H，N-CH3)，1.25(s，9H，-3CH3).LCMS:274(M+-1).G)(S)-^[(^芐基^-甲基-氨基甲?；?-5-新戊酰胺基-1-甲基-化-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.3g,點(diǎn)Q.0068mo1),5-新戊酰胺基-l-甲基實(shí)施例-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(L68g，0.006mol),三乙胺(2g,0.019mol)和N,N-二甲基甲酰胺(50mL)在室溫下加入到500mL的瓶中并攪拌10分鐘，反應(yīng)體系中加入1-羥基苯并三唑(0.91g,0.0068mol)，攪拌30分鐘。這期間，溶于二氯甲烷(50mL)的2-氨基-N-苯甲基-N-甲基-2-苯乙酰胺(1.87g，0.0064mol)加入到反應(yīng)體系中并攪拌過(guò)夜。用水洗有機(jī)相3次，有機(jī)相再用Na2S04干燥。減壓力蒸發(fā)溶劑，得粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物在硅膠上純化，最后得到產(chǎn)物(1.5g,500/0)。NMR(DMSO-d外9.31(s,1H,-CONH),8.91(dd,J產(chǎn)16.74，J2=7.25,1H，-CONH)，8.43(s,lli，HofAr),8.27(s,1H，HofAr),7.94(s,1H，HofAr),7.53-7.02(m,10H,HofAr),6.12(dd,J,=16.74，J2=7.25,1H,-CH)，4.64(dd,J!=43.0andJ2=14.7，1H,CH2)，4.49(dd，J尸76.8andJ2=14.7，1H，CH2),2.89and2.88(s,3H，N-CH3)，2.74and2J2(s,3H,N-CH3)，1.24(s,9H,3CH3).LCMS:512(M++1).(4)(S)-N-[(N-芐基-N-甲基-氨基甲?；?-5-氨基-l-甲基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸酰胺250ml圓底瓶連接回流冷凝器，加入(S)-N-[(N-芐基-N-甲基-氨基甲酰基)-5-新戊酰胺基lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺(lg,0.002mol)、濃鹽酸(30mL)、甲醇(100mL)和水(30mL)。反應(yīng)體系在60'C攪拌過(guò)夜。減壓蒸發(fā)過(guò)多的溶劑得到下一步所需產(chǎn)物。LCMS:428(M++1).(5)(8)-5-[4，-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基]-氨基]-1-甲基-1//-吡咯并[2，3-，比啶-2-羧酸N-卩-[芐基(甲基廣萄-2-氧代-1-苯基乙基}酰胺。常溫下4-(三氟甲基)聯(lián)苯基-2-碳基氯化物(0.6g,0.002mo1)的二氯甲烷(20mL)溶液逐滴加入(S)-^[(^芐基-^甲基-氨基甲?；?-5-氨基-1-甲基-川-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺(0.82g,0.0018mo1),三乙胺(0.20g,O皿mol)和二氯甲烷(40mL)的混合液中，攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物中加入水G0mL)，分離出有機(jī)相。用水洗有機(jī)相3次，再用Na2S04干燥。減小壓力蒸發(fā)溶液，在硅膠上純化，得到產(chǎn)物(0.6g，50。/。)。iHNMR(CDCl3):8.12-6.74(m,23H，HofAr肌dH-N墨CO),6.03and5.99(d,J=6.8,1H,CH)，4.64(dd,Jf43.0andJ2=14.7，1H,CH2)，4.49(dd,J產(chǎn)76.8andJ2=14.7,1H，CH2),3.97and3.94(s,3H,N-CH3),2.86and2.84(s,3H,N-CH3).LCMS:676(M+l).實(shí)驗(yàn)例l對(duì)大鼠體重、攝食量和血脂的影響前面已描述了本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽適用于治療肥胖或其相關(guān)疾病。現(xiàn)以實(shí)施例l的化合物為例，對(duì)其進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。1.本實(shí)驗(yàn)具體實(shí)驗(yàn)方法如前所述。實(shí)驗(yàn)分為三組溶劑對(duì)照組；對(duì)照藥物(dirlotapide)組；化合物實(shí)施例1G0mgZkg)組。每組10只，灌胃給藥。每日記錄攝食量和體重，計(jì)算每公斤體重消耗食物量和體重變化率；并測(cè)定給藥前和給藥后大鼠血脂水平。2.實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)施例l自給藥后能夠明顯延緩大鼠的體重增長(zhǎng)速度，并能明顯降低大鼠攝食量。實(shí)施例1略升高大鼠血液三類血脂的水平。結(jié)果總結(jié)見(jiàn)表l-3。表1實(shí)施例1對(duì)大鼠體重時(shí)影響(X±s，n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>表2實(shí)施例1對(duì)大鼠攝食量的"B響(X±s,n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>表3實(shí)施例l對(duì)大鼠血脂的"B響(X士s,n-lO)<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>權(quán)利要求1、式(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，或者所述化合物或所述鹽的前藥其中，R1取代在式(I)的5位或6位上，并具有下面的結(jié)構(gòu)L是—C(O)N(R7)—；X是N或C(R8)；R2，R8，R7和R12相互獨(dú)立是H，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基；R10，和R11相互獨(dú)立是H，(C1-C6)烷基，鹵素；R3和R4相互獨(dú)立是H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳烷基(C1-C3)；雜芳基烷基(C1-C3)；或R3和R4與它們相連的氮原子一起構(gòu)成(C4-C10)的雜環(huán)基；其中烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基部分可被1個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的R9取代；R6和R9彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、氨基、羥基、羧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷氧基、甲氧基、單，二或三鹵代(C2-C6)烷基、全氟代(C2-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基、單，二或三鹵代(C2-C6)烷氧基、三氟甲基(C1-C5)烷氧基、(C1-C6)烷硫基；R5是任選被1個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的R9取代的苯基或吡啶基；或者R5是OR13，其中R13是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、單，二或三鹵代(C2-C6)烷基、全氟代(C2-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，或者所述化合物或所述鹽的前藥，其結(jié)構(gòu)式如ia1所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>R'取代在式(I)的5位或6位上，并具有下面的結(jié)構(gòu)R乂其中L連接在R1的2或6位上，RS是被1個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的W取代的苯基并連接在W的3位或5位上。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，或者所述化合物或所述鹽的前藥，L連接在式IA1的5位上，W是苯垸基，其中苯基部分任選被1個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的F^取代；RS彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、氨基、羥基、羧基、(d-C6)烷基、(C2-C6)烷氧基、甲氧基、單，二或三鹵代(C2-C6)垸基、全氟代(C2-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲基(Q-C5)垸基。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，或者所述化合物或所述鹽的前藥,R2，R3，R7，R8和R12相互獨(dú)立選自H，(Cl-C6)烷基。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，或者所述化合物或所述鹽的前藥，其中W是被1個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的RS取代的苯基并連接在R1的3位上，X=CH,R9彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、氨基、羥基、羧基、(d-C6)垸基、(C2-C6)垸氧基、甲氧基、單，二或三鹵代(C2-C6)烷基、全氟代(C2-C4)垸基、三氟甲基、三氟甲基(C廣C5)垸基。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，或者所述化合物或所述鹽的前藥，其結(jié)構(gòu)式如IA2所示R2，R3,R7和R。相互獨(dú)立選自H，(d-C6)烷基，R4是苯烷基；R"是(d-C6)烷基、(C2-C6)垸氧基、甲氧基、單，二或三鹵代(C2-C6)垸基、全氟代(C2-C4)垸基、三氟甲基、三氟甲基(CVC5)烷基。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，或者所述化合物或所述鹽的前藥，其結(jié)構(gòu)式如IA3所示IA3。8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，或者所述化合物或所述鹽的前藥，其結(jié)構(gòu)式如IA4所示，其中"a"標(biāo)示的碳原子是"(S)"構(gòu)型。9、根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，或者所述化合物或所述鹽的前藥，其結(jié)構(gòu)式如IA5所示IA5。10、根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，或者所述化合物或所述鹽的前藥，其結(jié)構(gòu)式如IA4所示，其中"a"標(biāo)示的碳原子是"(S)"構(gòu)型。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>。11、一種藥物組合物，它包含權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及藥學(xué)上可接受的賦形劑，稀釋劑或載體。12、權(quán)利要求11的所述的組合物，它進(jìn)一步還包含至少種其它的藥劑，其中所述的其它藥劑是抗高血壓藥、降血脂藥、降膽固醇藥、抗糖尿病藥或抗肥胖藥。13、一種治療動(dòng)物肥胖的方法，他包括給予動(dòng)物治療有效劑量的權(quán)利要求1至IO任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。14、權(quán)利要求13所述的方法，其中所指動(dòng)物是人類和犬類。15、一種制備式(I)化合物的方法，在式(IIA1)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>和式(IIA2)化合物之間形成的酰胺鍵，上述k;o)n(i^卜中的酰胺氮原子連接于吡咯[l，2-b]吡啶的5位或6位上；X是N或C(R8);R2,R7，R8和R12相互獨(dú)立是H,(d-C6)烷基，(C3-Q)環(huán)烷基；RS和W相互獨(dú)立是H,(d-C6)垸基，(CVC6)鏈烯基，(C2-C6)炔基，(CrC8)環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳烷基(d-C3);雜芳基烷基(CrC3);或113和114與它們相連的氮原子一起構(gòu)成(C4-C1())的雜環(huán)基；其中烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基部分可被l個(gè)其中Le是羧酸(CrC6)烷基酯。17、權(quán)利要求16所述的方法，其中IIA3由式(IIA4)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>和式(IIA5)化合物之間形成的酰胺鍵制得，IIA5其中Lc是(i)羧酸或其鹽，(ii)羧酸的活化物；Le是羧酸(d-C6)烷基酯?；蚨鄠€(gè)獨(dú)立選擇的119取代；116和119彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、氨基、羥基、羧基、(CrC6)烷基、(C2-C6)垸氧基、甲氧基、單，二或三鹵代(C2-C6)烷基、全氟代(C2-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C廣C5)烷基、單，二或三鹵代(C2-C6)烷氧基、三氟甲基(d-C5)垸氧基、(C廣Q)烷硫基;115是選被1個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的119取代的苯基，吡啶基，或者RS是OR13，其中R13是(C廣C6)烷基、(d-C6)烷氧基(C廣C6)烷基、單，二或三鹵代(C2-C6)垸基、全氟代(C2-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲基(Q-C5)烷基；Lc選自(i)羧酸或其鹽，(ii)羧酸的活化物。16、權(quán)利要求15所述的方法，其中IIA1的制備是通過(guò)水解式(IIA3)的化合物制得<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>全文摘要本發(fā)明涉及“酰胺取代的吡咯[2，3-b]吡啶類化合物、制備方法及其用途”。本發(fā)明化合物其結(jié)構(gòu)式如(I)所示，是微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)和/或載脂蛋白B(ApoB)分泌的抑制劑并且適用于，例如，體重調(diào)節(jié)(management)以及治療肥胖和相關(guān)的疾病。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物，并且涉及使用所述化合物，單獨(dú)使用或與包括降脂藥在內(nèi)的其他藥劑聯(lián)合使用，治療肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化和有關(guān)疾病和/或病癥。文檔編號(hào)A61K31/437GK101397298SQ200810224578公開(kāi)日2009年4月1日申請(qǐng)日期2008年10月22日優(yōu)先權(quán)日2008年10月22日發(fā)明者坤孟,靖李,湯劐菱申請(qǐng)人:北京珅奧基醫(yī)藥科技有限公司