專利名稱：：一種中藥組合物的藥物新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種中藥組合物的藥物新用途，具體而言是涉及一種胃腸安丸藥物組合物的藥物新用途。
背景技術(shù)：
：腸易激綜合征(IBS)是臨床常見的一種胃腸道功能紊亂性疾患，是一類具有特殊腸道功能紊亂性疾患。該病發(fā)病率女性高于男性，尤以白領(lǐng)階層居多，愛運(yùn)動人群發(fā)病率很少。腸易激綜合征的臨床表現(xiàn)常有痙攣性腹痛(以左下腹多見，痛時(shí)可捫及有壓痛、堅(jiān)硬的乙狀結(jié)腸)和便秘，或有慢性便秘伴間歇發(fā)作的腹瀉。腹痛常于排便后緩解。排便常發(fā)生在早餐后，睡眠中極少出現(xiàn)。排便可伴大量黏液，但無血便。癥狀發(fā)生常與精神緊張有關(guān)?；颊咭话闱闆r好，無體重減輕。胃腸安丸是天津中新藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司樂仁堂制藥廠生產(chǎn)的藥物，其主要是由木香、沉香、枳殼(麩炒)、檀香、大黃、厚樸(姜制)、麝香、巴豆霜、大棗(去核)、川芎等藥味經(jīng)加工制成的丸劑。該藥物制劑中還可以含有朱砂。其中沉香、檀香、木香芳香化濕、理氣止痛、降氣止逆、健脾止瀉。其中沉香降氣、檀香升氣、木香長于行腸胃滯氣。三藥相須為用可有效地調(diào)理脾胃大小腸之郁滯、行氣止痛、理脾止瀉、芳香化濕、散寒止嘔。輔以枳殼、厚樸，理氣消痞化濕散積，導(dǎo)滯消食，配以川芎運(yùn)血中之氣藥以活血行氣。六腑以通為用，況且泄瀉之癥本身也是人體自我保護(hù)的一種機(jī)能。當(dāng)有病邪侵入，宿食停滯時(shí)盲目止瀉有閉門留寇之虞，故本方選用了大黃、巴豆霜以攻積導(dǎo)滯，大黃苦寒、巴豆霜辛熱，二藥配合應(yīng)用，即避免了過于寒熱之痹，又增強(qiáng)了攻積導(dǎo)滯清除稽留在腸內(nèi)的邪毒積滯。這一通因通用的從治法達(dá)到排毒止瀉不留毒之目的。這也是本方最重要的特點(diǎn)。配以大棗補(bǔ)脾，緩和藥性。諸藥合用，以達(dá)到芳香化濁、理氣止痛、健胃導(dǎo)滯之功效。中國專利200610015994.X，公開了一種治療胃腸道疾病的中藥制劑，該文獻(xiàn)公開的藥物組合物重量配比為木香2-20份，沉香2-20份，檀香1-10份，大黃1-10份，麝香0.1-0.g份，巴豆霜1-10份，川芎1-10份，朱砂1-10份，枳殼2-20份，厚樸2-20份和大棗10-60份。該文獻(xiàn)公開的藥物組合物的優(yōu)選重量配比為木香8-11份、沉香8-11份、檀香4-7份、大黃4-7份、麝香0.25-0.35份、巴豆霜2-5份、川芎4-7份、朱砂3-6份、枳殼8-11份、厚樸8-11份和大棗25-40份。該文獻(xiàn)公開的藥物組合物的優(yōu)選重量配比為木香9.94份、沉香9.94份、檀香5.96份、大黃5.96份、麝香0.3份、巴豆霜3.97份、川芎5.96份、朱砂4.97份、枳殼9.94份、厚樸9.94份和大棗33.12份。該文獻(xiàn)公開的藥物組合物的優(yōu)選重量配比為木香300g、沉香300g、檀香180g、大黃180g、麝香9g、巴豆霜120g、川芎180g、朱砂150g、枳殼300g、厚樸300g和大麥1000g。在另外一篇申請?zhí)枮?00610015993.5專利文獻(xiàn)中，公開了用于治療胃腸道疾病的中藥組合物。該文獻(xiàn)公開的藥物組合物重量配比為木香2-20份，沉香2-20份，檀香1-10份，大黃1-10份，麝香0.1-0.8份，巴豆霜1-10份，川芎1-10份，枳殼2-20份，厚樸2-20份和大棗10-60份。該文獻(xiàn)公開的藥物組合物的優(yōu)選重量配比為木香8-11份、沉香8-11份、檀香4-7份、大黃4-7份、麝香0.25-0.35份、巴豆霜2-5份、川芎4-7份、枳殼8-11份、厚樸8-11份和大棗25-40份。該文獻(xiàn)公開的藥物組合物的優(yōu)選重量配比為木香10.46份、沉香10.46份、檀香6.27份、大黃6.27份、麝香0.31份、巴豆霜4.18份、川芎6.27份、枳殼10.46份、厚樸10.46份和大棗34.68份。由上述藥物組合物制成的藥品名為胃腸安丸，現(xiàn)有技術(shù)中公開了胃腸安丸臨床上主要治療胃腸道疾病。具體用于治療消化不良引起的腹痛，腸炎，菌痢，脘腹脹滿，腹痛，食積乳積等癥。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種藥物組合物在制備治療調(diào)節(jié)胃腸動力藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明提供一種藥物組合物在制備治療腸黏膜損傷藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明提供一種藥物組合物在制備緩解平滑肌痙攣藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明提供一種組合物在制備降低腸黏膜通透性藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明中，所述組合物重量份配比為木香2-20份、沉香2-20份、檀香1-10份、大黃HO份、麝香0.1-0.8份、巴豆霜1-10份、川芎1-10份、枳殼2-20份、厚樸2-20份和大麥10-60份。本發(fā)明中，優(yōu)選所述組合物重量份配比為木香8-ll份、沉香8-ll份、檀香4-7份、大黃4-7份、麝香0.25-0.35份、巴豆霜2-5份、川芎4-7份、枳殼8-11份、厚樸8-11份和大麥25-40份。本發(fā)明中，進(jìn)一步優(yōu)選所述組合物重量份配比為木香10.46份、沉香10.46份、檀香6.27份、大黃6.27份、麝香0.31份、巴豆霜4.18份、川芎6.27份、枳殼10.46份、厚樸10.46份和大麥34.68份。本發(fā)明中，進(jìn)一步優(yōu)選所述組合物重量份配比為木香2-20份、沉香2-20份、檀香1-10份、大黃1-10份、麝香0.l-0.8份、巴豆霜1-10份、川芎1-10份、朱砂1-10份、枳殼2-20份、厚樸2-20份和大麥10-60份。本發(fā)明中，進(jìn)一步優(yōu)選所述組合物重量份配比為木香8-ll份、沉香8-ll份、檀香4-7份、大黃4-7份、麝香0.25-0.35份、巴豆霜2-5份、川芎4-7份、朱砂3-6份、枳殼8-11份、厚樸8-11份和大棗25-40份。本發(fā)明中，進(jìn)一步優(yōu)選所述組合物重量份配比為木香9.94份、沉香9.94份、檀香5.96份、大黃5.96份、麝香0.3份、巴豆霜3.97份、川芎5.96份、朱砂4.97份、枳殼9.94份、厚樸9.94份和大棗33.12份。本發(fā)明通過以高乳糖喂養(yǎng)加束縛應(yīng)激，建立試驗(yàn)大鼠模型，通過研究本發(fā)明藥物對大鼠腸動力、大鼠腸通道的影響，可見本發(fā)明藥物可以緩解平滑肌痙攣，降低腸黏膜通透性，加強(qiáng)胃黏膜屏障保護(hù)作用。以下通過具體實(shí)試驗(yàn)例進(jìn)一步闡述本發(fā)明藥物在緩解平滑肌痙攣，降低腸黏膜通透性，加強(qiáng)胃黏膜屏障保護(hù)作用。以下試驗(yàn)中本發(fā)明藥物(簡稱胃腸安丸)按照實(shí)施例1的方法制備獲得，由中新藥業(yè)天津樂仁堂制藥廠提供。試驗(yàn)例一大鼠模型的建立1.l對象和方法1.1.l對象清潔級wistar大鼠32只(體重150±10g)，雌性，購自軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)4院，實(shí)驗(yàn)動物批號SCXK-(軍)2002-001。實(shí)驗(yàn)鼠適應(yīng)性平衡飼養(yǎng)三天后用于實(shí)驗(yàn)。1.1.1.2試劑便潛血試劑盒(匹拉米洞定量檢測法)，珠海貝素生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)。1.1.1.3主要儀器Nikon光學(xué)顯微鏡，日本；電子天平，日本。1.1.2方法1.1.2.1分組Wistar大鼠32只，隨機(jī)分為4組，單純高乳糖組(CG組)、單純應(yīng)激組(CY組)、高乳糖加應(yīng)激組(C+CY組)、空白對照組(N組)，每組8只。1.1.2.2模型制備高乳糖飼料配方酪蛋白22.05%，乳糖45.58%，蔗糖15.00%，大豆油3.75%，纖維素8%，DL-蛋氨酸0.4%、膽堿0.2%。維生素混合物0.02%、無機(jī)鹽混合物5%。其中維生素混合物為lkg基礎(chǔ)飼料含維生素A(干、穩(wěn)定)20000IU，維生素D(干、穩(wěn)定)2000IU、維生素E(干、穩(wěn)定)100IU、維生素K5mg，膽堿2000mg，肌醇100mg，對氨基苯甲酸100mg，尼克酸40mg，泛酸鈣40mg，維生素B^mg，維生素B28mg，維生素B65mg，維生素B120.03mg，葉酸2mg，生物素O.4mg。無機(jī)鹽混合物為lkg基礎(chǔ)飼料含NaCl69.9g，KIO.395g，KH2P04194.5g，MgS0428.65g，CaC03190.7g，MnS04.H202.05g，CuS04.5H200.239g，COCL2.6H200.012g，F(xiàn)eS04.7H2013.5g，ZnS04.7H202.274g。由北京科奧協(xié)力飼料有限公司生產(chǎn)。束縛應(yīng)激方法用0.8X10cm2的醫(yī)用橡皮膏，捆綁于實(shí)驗(yàn)鼠雙后肢膝踝關(guān)節(jié)之間，固定于高20cm的鐵架上，傾斜60°，放置，使大鼠雙后肢完全制動，肢體其他部分可以自由活動，1小時(shí)后解除后肢束縛。模型制備單純高乳糖組(CG組)以高乳糖飼料喂飼，喂食基礎(chǔ)飼料；單純應(yīng)激組(CY組)和高乳糖加應(yīng)激組(C+CY組)于每天9AM-10AM給與束縛應(yīng)激，每日l次，每次應(yīng)激前，檢查便潛血(OB)，以便潛血的程度調(diào)節(jié)應(yīng)激天數(shù)，以便潛血(OB)出現(xiàn)(±)為停止應(yīng)激標(biāo)準(zhǔn)。空白對照組(N組)喂食基礎(chǔ)飼料，不予應(yīng)激。實(shí)驗(yàn)周期6天，模型制備結(jié)束后，禁食12小時(shí)處死。1.2結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，于N組精神狀態(tài)、活動度。被毛光澤度、形體豐滿度比較單純應(yīng)激組形體稍見消瘦，精神、活動尚可，排顆粒糞便，被毛乏澤；單純高乳糖組和高乳糖加應(yīng)激組均出現(xiàn)消瘦、便溏、納呆、畏寒拱背、瞇眼倦怠、耳尾色淡等表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明，模型制備成功。試驗(yàn)例二胃腸安丸對大鼠腸黏膜損傷的影響1.1對象和方法1.1.1對象清潔級wistar大鼠24只(體重150±10g)，雌性，購自軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院，實(shí)驗(yàn)動物批號SCXK-(軍)2002-001。實(shí)驗(yàn)鼠適應(yīng)性平衡飼養(yǎng)三天后用于實(shí)驗(yàn)。1.1.1.2試劑便潛血試劑盒(匹拉米洞定量檢測法)，珠海貝素生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)。實(shí)驗(yàn)用藥胃腸安丸，由中新藥業(yè)天津樂仁堂制藥廠提供；10%水合氯醛，購自天津醫(yī)大總醫(yī)院制劑室；10%甲醛溶液，購自天津醫(yī)大總醫(yī)院制劑室。1.1.1.3主要儀器Nikon光學(xué)顯微鏡，日本；電子天平，日本。1.1.2方法1.1.2.1分組Wistar大鼠24只，隨機(jī)分為3組，空白對照組(N組)、模型組(C組)、胃腸安丸組(ZY組)，每組8只。1.1.2.2藥物配制將胃腸安丸按照100ml蒸餾水加實(shí)驗(yàn)用藥0.24g配制成混懸液，4t:保存。胃腸安丸組以0.06g/kg灌胃，相當(dāng)于人體用量(0.004g/kg/天)的15倍。投藥前將藥液溫度升至與室溫同，并充分混懸后使用。1.1.2.3模型制備高乳糖飼料配方酪蛋白22.05%，乳糖45.58%，蔗糖15.00%，大豆油3.75%，纖維素8%，DL-蛋氨酸0.4%、膽堿0.2%。維生素混合物0.02%、無機(jī)鹽混合物5%。其中維生素混合物為lkg基礎(chǔ)飼料含維生素A(干、穩(wěn)定)20000IU，維生素D(干、穩(wěn)定)2000IU、維生素E(干、穩(wěn)定)100IU、維生素K5mg，膽堿2000mg，肌醇100mg，對氨基苯甲酸100mg，尼克酸40mg，泛酸鈣40mg，維生素B^mg，維生素B28mg，維生素B65mg，維生素B120.03mg，葉酸2mg，生物素0.4mg。無機(jī)鹽混合物為:lkg基礎(chǔ)飼料含NaCl69.9g，KI0.395g，KH2P04194.5g，MgS0428.65g，CaC03190.7g，MnS04.H202.05g，CuS04.5H200.239g，COCL2.6H200.012g，F(xiàn)eS04.7H2013.5g，ZnS04.7H202.274g。由北京科奧協(xié)力飼料有限公司生產(chǎn)。束縛應(yīng)激方法用0.8X10cm2的醫(yī)用橡皮膏，捆綁于實(shí)驗(yàn)鼠雙后肢膝踝關(guān)節(jié)之間，固定于高20cm的鐵架上，傾斜60°，放置，使大鼠雙后肢完全制動，肢體其他部分可以自由活動，1小時(shí)后解除后肢束縛。模型制備N組喂食基礎(chǔ)飼料。模型組(C組)和試驗(yàn)用藥組(ZY組)均以高乳糖飼料喂飼，單籠飼養(yǎng)，籠底墊濾紙，每日觀察體重、活動、皮毛變化及腹瀉情況。并于每天9AM-10AM給與束縛應(yīng)激，每日1次。連續(xù)6天。胃腸安丸組與每次應(yīng)激結(jié)束后1小時(shí)，給與胃腸安丸混懸液2.5ml/100mg灌胃；N組及模型組(C組)給予等劑量蒸餾水，連續(xù)6天。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，禁食12小時(shí)處死。1.2結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，N組大鼠體態(tài)豐滿、活潑好動、食欲旺盛、精神飽滿、背毛光澤；C組表現(xiàn)為便溏、消瘦、納呆、精神不振、拱背蜷縮、畏寒扎堆、倦怠少動、耳尾色淡、背毛枯槁、污跡斑斑；胃腸安丸組表現(xiàn)為便溏、體重減輕、納差、精神欠佳、畏寒扎堆活動減少、背毛乏澤，但總體狀態(tài)較C組表現(xiàn)好。1.3腸組織病理學(xué)觀察實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，禁食12小時(shí)，10%水合氯醛(0.3ml/100g體重)，腹腔麻醉，剖腹，摘取幽門下段10cm處空腸組織2cm，4t:生理鹽水中清潔沖洗，10X福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，切片，HE染色，光鏡下觀察腸組織形態(tài)(結(jié)果見表1)。表1空腸組織形態(tài)學(xué)比較(n=8)6<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>光鏡下可見實(shí)驗(yàn)用藥組腸黏膜損傷程度較C組減輕，說明胃腸安丸可以保護(hù)腸黏膜，防止腸黏膜損傷。試驗(yàn)例三胃腸安丸對大鼠腸動力的影響1.1對象和方法1.1.1對象清潔級wistar大鼠21只(體重150±10g)，雌性，購自軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院，實(shí)驗(yàn)動物批號SCXK-(軍)2002-001。實(shí)驗(yàn)鼠適應(yīng)性平衡飼養(yǎng)三天后用于實(shí)驗(yàn)。1.1.1.2試劑便潛血試劑盒(匹拉米洞定量檢測法)，珠海貝素生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)。實(shí)驗(yàn)用藥胃腸安丸，由中新藥業(yè)天津樂仁堂制藥廠提供；10%水合氯醛，購自天津醫(yī)大總醫(yī)院制劑室；1.1.1.3主要儀器RM6240BD型多道生理信號采集處理系統(tǒng)，成都儀器廠生產(chǎn)。1.1.2方法1.1.2.1給藥與分組Wistar大鼠21只，隨機(jī)分為3組，空白對照組(N組)、模型組(C組)、胃腸安丸組(ZY組)，每組7只。1.1.2.2藥物配制將胃腸安丸按照100ml蒸餾水加實(shí)驗(yàn)用藥0.24g配制成混懸液，4t:保存。胃腸安丸組以0.06g/kg灌胃，相當(dāng)于人體用量(0.004g/kg/天)的15倍。投藥前將藥液溫度升至與室溫同，并充分混懸后使用。1.1.2.3模型制備高乳糖飼料配方同試驗(yàn)例二。束縛應(yīng)激方法用0.8X10cm2的醫(yī)用橡皮膏，捆綁于實(shí)驗(yàn)鼠雙后肢膝踝關(guān)節(jié)之間，固定于高20cm的鐵架上，傾斜60°，放置，使大鼠雙后肢完全制動，肢體其他部分可以自由活動，1小時(shí)后解除后肢束縛。模型制備N組喂食基礎(chǔ)飼料。模型組(C組)和試驗(yàn)用藥組(ZY組)均以高乳糖飼料喂飼，單籠飼養(yǎng)，籠底墊濾紙，每日觀察體重、活動、皮毛變化及腹瀉情況。并于每天9AM-10AM給與束縛應(yīng)激，每日l次。連續(xù)6天。胃腸安丸組與每次應(yīng)激結(jié)束后1小時(shí)，給與胃腸安丸混懸液2.5ml/100mg灌胃；N組及模型組(C組)給予等劑量蒸餾水，連續(xù)6天。1.1.2.4參數(shù)設(shè)置RM6240BD型多道生理信號采集處理系統(tǒng)參數(shù)設(shè)置為濾波頻率30Hz，時(shí)間參數(shù)ls，靈敏度100uv，采樣頻率200Hz，低通濾波lHz。1.1.2.5在體空腸平滑肌運(yùn)動波的采集實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，禁食12小時(shí)，灌胃新鮮牛乳2ml/100g體重，1小時(shí)后，10%水合氯醛(0.3ml/100g體重)腹腔麻醉，將實(shí)驗(yàn)鼠仰臥固定于鼠板，常規(guī)消毒，于劍突下2cm處做正中切口，剪開約2cm，分離出回腸，將針式電極正、負(fù)極垂直于縱行肌走向剌入漿膜下2mm，挑取少量平滑肌，電極直徑0.lmm，電極間吉利約為3mm;零極與左右下肢相連。電極導(dǎo)線與多道生理信號采集處理系統(tǒng)相連，記錄餐后lh空腸平滑肌運(yùn)動波，連續(xù)20分鐘。1.1.2.6波形分析待波形穩(wěn)定后，選取IO分鐘連續(xù)波形，采用生理信號處理軟件分析每個(gè)檢體平滑肌運(yùn)動波振幅、頻率，計(jì)算出振幅、頻率的平均值，比較各組餐后平滑肌運(yùn)動波平均振幅、平均頻率。結(jié)果見表2。1.1.2.7統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用spassforwindows16.O統(tǒng)計(jì)軟件，試驗(yàn)數(shù)據(jù)以X士s表示，多組間樣本均數(shù)比較采用方差分析，P<0.05，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1.2結(jié)果與N組相比，C組大鼠餐后平滑肌運(yùn)動振幅增大，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);而胃腸安丸組有效降低平滑肌運(yùn)動振幅，與C組差別呈顯著性差異(P<0.05)。與N組相比，C組大鼠餐后未見平滑肌運(yùn)動頻率明顯變化，P>0.05;而胃腸安丸組平滑肌運(yùn)動頻率有加快的趨勢，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)，P>0.05。表2各組平滑肌運(yùn)動平均振幅、頻率比較(n=7X士s)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明胃腸安丸可使平滑肌運(yùn)動波振幅顯著性下降，即胃腸安丸具有可降低空腸平滑肌運(yùn)動幅度、緩解平滑肌痙攣、干預(yù)或調(diào)整小腸傳輸功能紊亂的作用。試驗(yàn)例四胃腸安丸對大鼠腸道通透性的影響1.l對象和方法1.1.1對象清潔級wistar大鼠21只(體重150±10g)，雌性，購自軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院，實(shí)驗(yàn)動物批號SCXK-(軍)2002-001。實(shí)驗(yàn)鼠適應(yīng)性平衡飼養(yǎng)三天后用于實(shí)驗(yàn)。1.1.1.2試齊U乳果糖標(biāo)準(zhǔn)品，SIGMA公司生產(chǎn)；甘露醇標(biāo)準(zhǔn)品，SIGMA公司生產(chǎn)；甘露醇，分析純，天津市化學(xué)試劑研究所生產(chǎn)；乙腈，色譜純，天津康科德科技術(shù)有限公司生產(chǎn)；便潛血試劑盒(匹拉米洞定量檢測法)，珠海貝素生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)。實(shí)驗(yàn)用藥胃腸安丸，由中新藥業(yè)天津樂仁堂制藥廠提供；實(shí)驗(yàn)用水為超純水。1.1.1.3主要儀器代謝籠，日本；AgilentllOO型高效液相色譜儀，示差檢測器，美國。1.1.2方法1.1.2.1給藥與分組Wistar大鼠21只，隨機(jī)分為3組，空白對照組(N組)、模型組(C組)、胃腸安丸組(ZY組)，每組7只。胃腸安丸組與每次應(yīng)激結(jié)束后1小時(shí)，給與胃腸安丸混懸液2.5ml/100mg灌胃；N組及模型組(C組)給予等劑量蒸餾水，連續(xù)4天，第五天留尿。1.1.2.2藥物配制將胃腸安丸按照100ml蒸餾水加實(shí)驗(yàn)用藥0.24g配制成混懸液，4t:保存。胃腸安丸組以0.06g/kg灌胃，相當(dāng)于人體用量(0.004g/kg/天)的15倍。投藥前將藥液溫度升至與室溫同，并充分混懸后使用。1.1.2.3模型制備高乳糖飼料配方同試驗(yàn)例二。束縛應(yīng)激方法用0.8X10cm2的醫(yī)用橡皮膏，捆綁于實(shí)驗(yàn)鼠雙后肢膝踝關(guān)節(jié)之間，固定于高20cm的鐵架上，傾斜60°，放置，使大鼠雙后肢完全制動，肢體其他部分可以自由活動，1小時(shí)后解除后肢束縛。模型制備N組喂食基礎(chǔ)飼料。模型組(C組)和試驗(yàn)用藥組(ZY組)均以高乳糖飼料喂飼，單籠飼養(yǎng)，籠底墊濾紙，每日觀察體重、活動、皮毛變化及腹瀉情況。并于每天9AM-10AM給與束縛應(yīng)激，每日1次。連續(xù)4天。1.1.2.4尿液收集時(shí)間點(diǎn)為模型制備后96小時(shí)。每只實(shí)驗(yàn)大鼠灌胃由乳果糖100mg、甘露醇50mg加蒸餾水2ml配制成的混合溶液，2小時(shí)后在灌胃蒸餾水4ml以保證充足的尿量。灌胃前按壓大鼠下腹部排空膀胱，利用代謝籠收集灌胃后8小時(shí)尿液，立即冰凍保存。收集尿液期間禁食，可以自由飲水。1.1.2.5標(biāo)準(zhǔn)溶液的配制精密稱取乳果糖及甘露醇對照品各100mg，分別置于100ml容量瓶中，加水溶解定溶成含乳果糖及甘露醇對照品各lmg/ml儲備液，與4t:冰箱保存。臨用時(shí)將儲備液用流動相稀釋成所需濃度，即得乳果糖及甘露醇工作液。1.1.2.6色譜條件色譜柱KromasilNH2(①4.6mmX250mm，5咖)，流動相為乙月青-水(70:30)，流速1.0ml/min，示差檢測器內(nèi)加熱35。C，柱溫30。C，進(jìn)樣量10ul。1.1.2.7標(biāo)準(zhǔn)曲線制備取正?？瞻啄蛞?，加入標(biāo)準(zhǔn)儲備液配制成工作液，使乳果糖即甘露醇濃度分別為5，10，20，50，100，200，500ug/ml，加入等體積的乙腈，在漩渦混合器上混勻萃取5min，于12000rpm離心10min，取上清液進(jìn)行色譜分析。以甘露醇及乳果糖的峰面積為橫坐標(biāo)，濃度為縱坐標(biāo)繪制曲線，進(jìn)行線性回歸，獲得回歸方程。乳果糖的回歸方程為:Y=0.099X-2.0978(r=0.9991);甘露醇的回歸方程為:Y=0.096X-1.5297(r=0.9995)。1.1.2.8樣品測定取樣品大鼠尿液0.4ml置于離心機(jī)中高速離心(4000rpm)5min，取上清液0.25ml加入乙腈lml，漩渦混合器上混勻萃取5min，置于離心機(jī)中高速離心機(jī)(12000rpm)離心10min，取上清液進(jìn)行色譜分析。記錄乳果糖及甘露醇的峰面積，在標(biāo)準(zhǔn)曲線上求得樣品中乳果糖及甘露醇的濃度。乳果糖濃度比甘露醇濃度即為L/M比值。1.1.2.9統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用spassforwindows16.O統(tǒng)計(jì)軟件，試驗(yàn)數(shù)據(jù)以X士s表示，多組間樣本均數(shù)比較采用方差分析，P<0.05，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。91.2結(jié)果色譜行為在前述色譜條件下，標(biāo)準(zhǔn)液和各組尿液的色譜分離結(jié)果是與N組相比，C組乳果糖峰面積增大，胃腸安丸組乳果糖峰面積明顯減小。大鼠尿液L/M比值(具體結(jié)果間表3):C組L/M比值顯著升高(P<0.05);胃腸安丸組L/M比值顯著降低(P<0.05)。表3各組大鼠尿液L/M比值<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>與C組比較氺P<0.05。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明與N組比較，C組尿液L/M比值有顯著意義的增高(P〈0.05)，證實(shí)高乳糖飼料加束縛應(yīng)激4天使實(shí)驗(yàn)大鼠腸黏膜通透性增高，腸屏蔽功能受損；而胃腸安丸可以顯著降低L/M比值(P<0.05)，改善腸黏膜通透性，恢復(fù)腸屏蔽保護(hù)作用。本發(fā)明也對去除朱砂的藥物組合物在緩解平滑肌痙攣，降低腸黏膜通透性，加強(qiáng)胃黏膜屏障保護(hù)作用方面進(jìn)行了觀察。以下試驗(yàn)中所用藥物(簡稱本發(fā)明藥物)按照實(shí)施例2的方法制備獲得，由中新藥業(yè)天津樂仁堂制藥廠提供。大鼠模型的建立同試驗(yàn)例l，在本發(fā)明藥物對大鼠腸黏膜損傷的影響試驗(yàn)觀察中，試驗(yàn)方法同試驗(yàn)例2，試驗(yàn)結(jié)果空腸組織形態(tài)學(xué)比較見表4表4空腸組織形態(tài)學(xué)比較(n=8)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>光鏡下可見實(shí)驗(yàn)用藥組腸黏膜損傷程度較C組減輕，說明胃腸安丸可以保護(hù)腸黏膜，防止腸黏膜損傷。在本發(fā)明藥物對大鼠腸動力的影響觀察中，試驗(yàn)方法同試驗(yàn)例三，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見表5:結(jié)果與N組相比，C組大鼠餐后平滑肌運(yùn)動振幅增大，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);而胃腸安丸組有效降低平滑肌運(yùn)動振幅，與C組差別呈顯著性差異(P<0.05)。與N組相比，C組大鼠餐后未見平滑肌運(yùn)動頻率明顯變化，P>0.05;而胃腸安丸組平滑肌運(yùn)動頻率有加快的趨勢，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)，P>0.05。表5各組平滑肌運(yùn)動平均振幅、頻率比較(n=7X±s)分組平均振幅(uv)平均頻率(Hz)N組31.157±5.393**0.630±0.081C組60.192±15.3360.370±0.117ZY組36.918±8.736**0.382±0.051實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明胃腸安丸可使平滑肌運(yùn)動波振幅顯著性下降，即胃腸安丸具有可降低空腸平滑肌運(yùn)動幅度、緩解平滑肌痙攣、干預(yù)或調(diào)整小腸傳輸功能紊亂的作用。本發(fā)明藥物對大鼠腸道通透性的影響觀察中，實(shí)驗(yàn)方法同試驗(yàn)例四，結(jié)果見表6。表6各組大鼠尿液L/M比值分組平均振幅(uv)N組0.952±0.522*c組7.676±4.545ZY組1.185±0.733*與C組比較*P<0.05。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明與N組比較，C組尿液L/M比值有顯著意義的增高(P〈0.05)，證實(shí)高乳糖飼料加束縛應(yīng)激4天使實(shí)驗(yàn)大鼠腸黏膜通透性增高，腸屏蔽功能受損；而胃腸安丸可以顯著降低L/M比值(P<0.05)，改善腸黏膜通透性，恢復(fù)腸屏蔽保護(hù)作用。具體實(shí)施方式實(shí)施例1取木香300g、沉香300g、檀香180g、大黃180g、朱砂150g、麝香9g、大棗(去核)1000g、川芎180g、枳殼(麩炒)300g、厚樸(姜炙)300g、巴豆霜120g備用;以上十一味，巴豆霜、麝香分別粉碎成細(xì)粉；朱砂水飛成極細(xì)粉；其余沉香等入味粉碎成細(xì)粉，與巴豆霜、麝香粉末配研，混勻，過篩，用水泛丸，低溫干燥，用朱砂包衣，打光，陰干。實(shí)施例2取木香300g、沉香300g、檀香180g、大黃180g、麝香9g、大棗(去核)1000g、川芎180g、枳殼(麩炒)300g、厚樸(姜炙)300g、巴豆霜120g備用;以上十味，巴豆霜、麝香分別粉碎成細(xì)粉；其余沉香等入味粉碎成細(xì)粉，與巴豆霜、麝香粉末配研，混勻，過篩，用水泛丸，低溫干燥，陰干。實(shí)施例3取木香20g、沉香20g、檀香10g、大黃10g、朱砂l(fā)g、麝香lg、大棗(去核)60g、川芎10g、枳殼(麩炒)20g、厚樸(姜炙)20g、巴豆霜10g備用；以上十一味，巴豆霜、麝香分別粉碎成細(xì)粉；朱砂水飛成極細(xì)粉；其余沉香等入味粉碎成細(xì)粉，與巴豆霜、麝香粉末配研，混勻，過篩，用水泛丸，低溫干燥，用朱砂包衣，打光，陰干。實(shí)施例4取木香15g、沉香15g、檀香10g、大黃10g、朱砂10g、麝香2g、大棗(去核)50g、川芎20g、枳殼(麩炒)15g、厚樸(姜炙)20g、巴豆霜8g備用；以上十一味，巴豆霜、麝香分別粉碎成細(xì)粉；其余沉香等入味粉碎成細(xì)粉，與巴豆霜、麝香粉末配研，混勻，過篩，用水泛丸，低溫干燥，陰干。實(shí)施例5取木香15g、沉香15g、檀香10g、大黃10g、朱砂10g、麝香2g、大棗50g、川芎20g、枳殼10g、厚樸25g、巴豆霜8g備用；以上i^一味，巴豆霜、麝香分別粉碎成細(xì)粉；其余沉香等入味粉碎成細(xì)粉，與巴豆霜、麝香粉末配研，混勻，過篩，用水泛丸，低溫干燥，陰干。權(quán)利要求一種藥物組合物在制備治療調(diào)節(jié)胃腸動力藥物中的應(yīng)用；和/或在制備治療腸黏膜損傷藥物中的應(yīng)用；和/或在制備緩解平滑肌痙攣藥物中的應(yīng)用；和/或在制備降低腸黏膜通透性藥物中的應(yīng)用所述組合物重量份配比為木香2-20份、沉香2-20份、檀香1-10份、大黃1-10份、麝香0.1-0.8份、巴豆霜1-10份、川芎1-10份、枳殼2-20份、厚樸2-20份和大棗10-60份。2.權(quán)利要求l所述藥物組合物在制備治療調(diào)節(jié)胃腸動力藥物中的應(yīng)用；和/或在制備治療腸黏膜損傷藥物中的應(yīng)用；和/或在制備緩解平滑肌痙攣藥物中的應(yīng)用；和/或在制備降低腸黏膜通透性藥物中的應(yīng)用所述組合物重量份配比為木香8-11份、沉香8-11份、檀香4-7份、大黃4-7份、麝香0.25-0.35份、巴豆霜2-5份、川芎4-7份、枳殼8-11份、厚樸8-11份和大棗25-40份。3.權(quán)利要求2所述藥物組合物在制備治療調(diào)節(jié)胃腸動力藥物中的應(yīng)用；和/或在制備治療腸黏膜損傷藥物中的應(yīng)用；和/或在制備緩解平滑肌痙攣藥物中的應(yīng)用；和/或在制備降低腸黏膜通透性藥物中的應(yīng)用所述組合物重量份配比為木香10.46份、沉香10.46份、檀香6.27份、大黃6.27份、麝香0.31份、巴豆霜4.18份、川芎6.27份、枳殼10.46份、厚樸10.46份和大棗34.68份。4.權(quán)利要求l所述藥物組合物在制備治療調(diào)節(jié)胃腸動力藥物中的應(yīng)用；和/或在制備治療腸黏膜損傷藥物中的應(yīng)用；和/或在制備緩解平滑肌痙攣藥物中的應(yīng)用；和/或在制備降低腸黏膜通透性藥物中的應(yīng)用所述組合物重量份配比為木香2-20份、沉香2-20份、檀香1-10份、大黃1-10份、麝香O.1-0.8份、巴豆霜1-10份、川芎1-10份、朱砂1-10份、枳殼2-20份、厚樸2-20份和大麥10-60份。5.權(quán)利要求4所述藥物組合物在制備治療調(diào)節(jié)胃腸動力藥物中的應(yīng)用；和/或在制備治療腸黏膜損傷藥物中的應(yīng)用；和/或在制備緩解平滑肌痙攣藥物中的應(yīng)用；和/或在制備降低腸黏膜通透性藥物中的應(yīng)用所述組合物重量份配比為木香8-11份、沉香8-11份、檀香4-7份、大黃4-7份、麝香0.25-0.35份、巴豆霜2-5份、川芎4_7份、朱砂3_6份、枳殼8_11份、厚樸8_11份和大棗25-40份。6.權(quán)利要求4所述藥物組合物在制備治療調(diào)節(jié)胃腸動力藥物中的應(yīng)用；和/或在制備治療腸黏膜損傷藥物中的應(yīng)用；和/或在制備緩解平滑肌痙攣藥物中的應(yīng)用；和/或在制備降低腸黏膜通透性藥物中的應(yīng)用所述組合物重量份配比為木香9.94份、沉香9.94份、檀香5.96份、大黃5.96份、麝香0.3份、巴豆霜3.97份、川芎5.96份、朱砂4.97份、枳殼9.94份、厚樸9.94份和大棗33.12份。7.權(quán)利要求16任一所述藥物組合物在制備治療調(diào)節(jié)胃腸動力藥物中的應(yīng)用；和/或在制備治療腸黏膜損傷藥物中的應(yīng)用；和/或在制備緩解平滑肌痙攣藥物中的應(yīng)用；和/或在制備降低腸黏膜通透性藥物中的應(yīng)用所述組合物中枳殼為麩炒枳殼；厚樸為姜炙厚樸；大棗為去核的大棗、麝香為人工麝香。全文摘要本發(fā)明屬醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種藥物組合物在制備治療調(diào)節(jié)胃腸動力藥物中的應(yīng)用；在制備治療腸黏膜損傷藥物中的應(yīng)用；在制備緩解平滑肌痙攣藥物中的應(yīng)用；在制備降低腸黏膜通透性藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明通過對大鼠平滑肌運(yùn)動幅度、腸黏膜通透性觀察，可見本發(fā)明組合物可以緩解平滑肌痙攣，降低腸黏膜通透性，加強(qiáng)腸黏膜屏障保護(hù)作用。文檔編號A61K33/28GK101757280SQ20081015441公開日2010年6月30日申請日期2008年12月24日優(yōu)先權(quán)日2008年12月24日發(fā)明者楊瑾,王偉,王春晨,王磊,袁學(xué)海,郝忻,陳堅(jiān)申請人:天津中新藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司樂仁堂制藥廠