專利名稱：：穩(wěn)定的鄰甲基對苯二酚溶液的制備及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的鄰甲基對苯二酚溶液的制備方法，及其該溶液在動(dòng)物胃腸道疾病中的預(yù)防和治療應(yīng)用以及其對動(dòng)物的促生長效果的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：胃腸道疾病是家畜禽養(yǎng)殖中的常見疾病，其中主要由大腸桿菌引起，特別是在幼仔動(dòng)物中，常導(dǎo)致大量動(dòng)物死亡或生長遲緩，造成龐大的治療費(fèi)用和飼養(yǎng)效率的降低，給養(yǎng)殖業(yè)造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)損失，。長期以來人們習(xí)慣使用抗生素治療該病，而因?yàn)闉E用抗生素，導(dǎo)致了大量耐藥菌株的出現(xiàn)，發(fā)病率升高，治愈率降低。鄰甲基對苯二酚是一種植物提取物，首先在鹿蹄草科植物鹿蹄草(pyrolacallianthaH.Andres)或普通鹿蹄草(pyroladecorataH.Andres)的干燥全草中分離而得，對其在人和動(dòng)物中的應(yīng)用的研究也已有十幾年的歷史，就其人和動(dòng)物的疾病的治療效果的研究的記載也有很多，該產(chǎn)品體外試驗(yàn)證明，鄰甲基對苯二酚抗菌作用強(qiáng)，毒性低，不易產(chǎn)生耐藥性等，對金黃色葡萄球菌、傷寒桿菌、綠膿桿菌、變形桿菌、無乳鏈球菌等都有抑制作用，在人類醫(yī)學(xué)上，臨床試驗(yàn)對呼吸道、尿道、消化道感染及創(chuàng)口等有良好的療效，對真菌及某些昆蟲也有殺滅作用，該產(chǎn)品在獸醫(yī)臨床使用中已有的研究資料顯示對奶牛臨床乳房炎和致病菌引起的畜禽腸道感染性疾病以及仔豬的水腫病效果明顯。雖然諸多研究都證實(shí)鄰甲基對苯二酚的藥物臨床效果非常有效，但一直未見有該成分的藥物問世，其中最重要的原因是鄰甲基對苯二酚是一種極不穩(wěn)定的化合物，在空氣中易被氧化為醌而失去活性。我們經(jīng)過多年研究，發(fā)明了一種鄰甲基對苯二酚溶液的制備方法，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)穩(wěn)定性好，副作用少，對胃腸道疾病治療效果好，尤其是對大腸桿菌病引起的疾病治療效果更好，對畜禽有促長效果，且在體內(nèi)藥殘短期即可消除至安全水平。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定的鄰甲基對苯二酚液體組合物它們的制備及其應(yīng)用。本發(fā)明的另一目的在于用本發(fā)明的鄰甲基對苯二酚液體組合物在動(dòng)物胃腸道疾病中的預(yù)防和治療應(yīng)用以及其對動(dòng)物的促生長效果的應(yīng)用。本發(fā)明是在鄰甲基對苯二酚的甲基位引入亞硫酸氫基，使鄰甲基對苯二酚的羥基穩(wěn)定，不發(fā)生羥基和酮基互換反應(yīng)，然后再引入氨基化合物，使其形成更穩(wěn)定的復(fù)合鹽。以下為以鄰甲基對苯二酚、亞硫酸氫鈉和煙酰胺鹽酸鹽為例說明其反應(yīng)機(jī)理頁1.鄰甲基對苯二酚和亞硫酸氫鈉的加成反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>2.煙酰胺鹽酸鹽的成鹽反應(yīng):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>3.鄰甲基對苯二酚亞硫酸氫鈉鹽和煙酰胺鹽酸鹽的加成反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>為此，本發(fā)明提供一種以鄰甲基對苯二酚為藥物活性成分的液體組合物。本發(fā)明的組合物，含有鄰甲基對苯二酚，亞硫酸氫鹽，氨基化合物，其摩爾比為1:1:1。本發(fā)明的組合物，根據(jù)需要還可含有藥物可接受的載體。本發(fā)明提供一種鄰甲基對苯二酚，亞硫酸氫鹽，氨基化合物形成的復(fù)合鹽。本發(fā)明的復(fù)合鹽，其中亞硫酸氫鹽選自亞硫酸氫鈉，亞硫酸氫鉀，亞硫酸氫銨，氮基化合物選自亞胺、酰胺、氨基酸、氨基糖、嗪、咪唑或吡唑。其中氨基化合物具體為煙酰胺、哌嗪、三氨基三嗪、乙氨基磺酸或氨基乙酸。本發(fā)明還包括含有本發(fā)明復(fù)合鹽的藥物組合物。本發(fā)明的復(fù)合鹽，在鄰甲基對苯二酚，亞硫酸氫鹽以及氨基化合物形成的復(fù)合鹽中，三者的摩爾比為l:1:1。本發(fā)明的復(fù)合鹽，優(yōu)選的亞硫酸氫鹽為亞硫酸氫鈉，優(yōu)選的氨基化合物為煙酰胺。優(yōu)選的復(fù)合鹽鄰甲基對苯二酚，亞硫酸氫鈉，煙酰胺復(fù)合鹽，其中鄰甲基對苯二酚，亞硫酸氫鈉，煙酰胺三者的摩爾比為l:1:1。本發(fā)明的組合物，其中藥物可接受的載體選自防腐劑，溶劑，矯味劑和芳香劑；其中防腐劑選自苯甲醇、苯乙醇、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸、山梨酸鉀、山梨酸鈣、對羥基苯甲酸甲脂、對羥基苯甲酸乙脂、對羥基苯甲酸丙脂、對羥基苯甲酸丁脂、丙酸、丙酸鈣、，脫氫醋酸、雙乙酸鈉、麝香草酚、甲醋吡喃酮或鈉鹽；溶劑選自水或有機(jī)溶劑或其混合物，其中有機(jī)溶劑選自乙醇、丙二醇、聚乙二醇、丙三醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮或2-吡咯烷酮；矯味劑選自阿斯巴甜、糖精鈉、葡萄糖、果糖木糖醇、山梨糖醇、赤蘚糖醇、安塞蜜、紐甜、歐甜、馬檳榔、甘露甜、甘草酸、甜菊糖、短鏈菊粉、三氯蔗糖、甘草甜素、塔格糖、蘇克拉糖雙糖類、蔗糖、乳糖等、高果糖漿、甘露醇，淀粉、阿拉伯膠、西黃蓍膠、羧甲基纖維素、甲基纖維素或海藻酸鈉；芳香劑選自薄荷香精、香草醛、乙基麥芽酚、乙基香蘭素、橘子油或乙酸異戊酯。本發(fā)明還提供本發(fā)明組合物的制備方法，包括以下步驟，將等摩爾的鄰甲基對苯二酚，亞硫酸氫鹽，氨基化合物混合，制成復(fù)合鹽，以該復(fù)合鹽為藥物活性物質(zhì)，加入藥物可接受的載體，可得到本發(fā)明組合物。作為液體藥物組合物，可加入溶劑得到。優(yōu)選的液體藥物組合物是水溶液劑。將本發(fā)明的復(fù)合鹽溶解在水中，必要時(shí)加入防腐劑，矯味劑和芳香劑即可。本發(fā)明優(yōu)選的水溶液組合物的制備方法如下.在1000ml的裝有溫度計(jì)的三口瓶中加入600ml去離子水，加入85.2g亞硫酸氧鈉，攪拌溶解，再加入100g鄰甲基對苯二酚，邊攪拌邊升溫至50'C，攪拌1小時(shí)后，加入129.9g煙酰胺鹽酸鹽，在5(TC繼續(xù)攪拌45分鐘后，降溫至室溫，加入苯甲酸鈉5g，并用水定容至刻度，得10%的鄰甲基對苯二酚溶液，密封于白色玻璃瓶中。本發(fā)明還包括本發(fā)明的組合物在制備治療腸道疾病藥物中的應(yīng)用。以下對本發(fā)明有代表性的藥物產(chǎn)品進(jìn)行效果實(shí)驗(yàn)，用實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果。實(shí)驗(yàn)過程一、鄰甲基對苯二酚溶液穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)研究(一)加速試驗(yàn)將實(shí)施例1中制得的本發(fā)明樣品置于溫度為40°C，相對濕度75±5%，光照強(qiáng)度4500Lx的人工氣候箱中，放置6個(gè)月，觀察其變化。每l個(gè)月取樣檢測結(jié)果見表l。表1(40°C，75±5%，4500Lx)樣品批號保存時(shí)間性狀標(biāo)示含量(以鄰(月)甲基對苯二酚計(jì)%)T0601010淡黃色澄明溶液99.051淡黃色澄明溶液99.022淡黃色澄明溶液99.023淡黃色澄明溶液98.964淡黃色澄明溶液98.985淡黃色澄明溶液98.966淡黃色澄明溶液98.940淡黃色澄明溶液99.001淡黃色澄明溶液99.002淡黃色澄明溶液98.993淡黃色澄明溶液98.964淡黃色澄明溶液98.965淡黃色澄明溶液98.956淡黃色澄明溶液98.950淡黃色澄明溶液99.101淡黃色澄明溶液99.102淡黃色澄明溶液99.083淡黃色澄明溶液99.084淡黃色澄明溶液99.065淡黃色澄明溶液99.046淡黃色澄明溶液99.04結(jié)果顯示，本品在4(TC，濕度75±5%，光照強(qiáng)度4500Lx條件下放置6個(gè)月各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)僅有微小變化，符合產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。(二)長期試驗(yàn)將實(shí)施例1中制得的本發(fā)明樣品置于溫度為25°C,相對濕度60%，光照強(qiáng)度4500Lx的人工物候箱中，放置12個(gè)月，觀察其變化。每3個(gè)月取樣檢測結(jié)果見表2。表2(25。C，60%，4500Lx)批號項(xiàng)目0(月)3(月)6(月)9(月)12(月)淡黃色澄淡黃色澄.淡黃色澄淡黃色澄淡黃色澄T060115性狀明溶液明溶液明溶液明溶液明溶液含量(％)99.0399.0399.0299.0399.02淡黃色澄淡黃色澄淡黃色澄淡黃色澄淡黃色澄T060118性狀明溶液明溶液明溶液明溶液明溶液含量(％)99.0299.0499.0399.0199.026T060103T060105淡黃色澄淡黃色澄淡黃色澄淡黃色澄淡黃色澄性狀T060121明溶液明溶液明溶液明溶液明溶液含量(％)98.9798.9598.9698.9798.95數(shù)據(jù)顯示經(jīng)12個(gè)月的試驗(yàn)，各項(xiàng)數(shù)據(jù)均無任何規(guī)律性變化，稍有差異應(yīng)歸結(jié)為測定誤差。提示本品在25。C，RH60M和光照條件下密閉保存相對穩(wěn)定。(三)結(jié)論從表1和表2結(jié)果可以看出本溶液在密閉情況下，本品在25'C，RH60X和光照下，一年后外觀和含量未有變化，在加速實(shí)驗(yàn)中，在40'C，濕度75±5%和光照下，放置6個(gè)月未見有外觀和含量的變化，由此可推測為本溶液在25'C，陰涼和密閉下穩(wěn)定保存時(shí)間至少為兩年。二、鄰甲基對苯二酚溶液對雞人工感染大腸桿菌病的治療效果(一)實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選用300只1日齡初生重相近、精神活潑健康的AA+肉雞。飼料為不含任何抗菌藥物的自配粉料，自由飲水和采食，24h光照。分組取210只21日齡試驗(yàn)雞隨機(jī)分為7個(gè)組，每組30只雞。接種試驗(yàn)組于21日齡攻毒，每只雞腹腔注射大腸埃希氏菌菌液0.3mL，誘導(dǎo)雞發(fā)病。治療試驗(yàn)攻毒后12h在飲水中加入不同劑量的藥物，連續(xù)用藥7d，每日2次。給藥情況如下第l組為鄰甲基對苯二酚高劑量組，0.4ml/L(40PPM)飲水。第2組為鄰甲基對苯二酚中劑量組，0.3ml/L(30PPM)飲水。第3組為鄰甲基對苯二酚低劑量組，0.2ml/L(20PPM)飲水。第4組為牛至油對照組，500mg/kg(100PPM)拌料。第5組為硫酸丁胺卡那霉素組，以丁胺卡那霉素計(jì)為200PPM/L飲水。第6組為陽性對照組，只攻毒，不給藥。第7組為陰性對照組，不攻毒，不給藥。測定指標(biāo)(1)計(jì)算各藥物試驗(yàn)組死亡率、治愈率、有效率。死亡率凡在試驗(yàn)期間出現(xiàn)雞大腸桿菌病的典型癥狀并死亡，心臟、肝臟可分離出大腸桿菌，判定為感染死亡，按死亡數(shù)計(jì)算死亡率；治愈率凡在試驗(yàn)期間，經(jīng)飲水給藥后精祌狀態(tài)恢復(fù)正常，不再出現(xiàn)食欲下降或不食，排黃色稀便等臨床癥狀均屬治愈。根據(jù)治愈雞數(shù)計(jì)算治愈率。有效率；用藥后，治愈的和沒有死亡但有臨床癥狀的雞均為有效，按試驗(yàn)結(jié)束時(shí)存活雞只數(shù)計(jì)算有效率。(2)在第21天清晨分別空腹稱重取平均值，計(jì)算平均日增重。以陰性對照組雞的平均增重率計(jì)為100%，計(jì)算其它各組雞的相對增重率。'數(shù)據(jù)分析試驗(yàn)結(jié)果采用SPSS統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。(二)結(jié)果與分析1.人工感染致病情況(1)臨床癥狀接種大腸桿菌的雞只，在接種后6h左右開始出現(xiàn)臨床癥狀，主要表現(xiàn)為精神不振，羽毛送亂，食欲減退，下痢，少數(shù)雞可見關(guān)節(jié)腫大。(2)剖檢特征為肝臟淤血、腫大，桿漿膜增厚，有纖維性滲出物；脾腫大，色紅；心包積液，內(nèi)混纖維素，心包膜混濁。(3)實(shí)驗(yàn)室診斷從肝、脾等臟器采集病料，劃線接種到麥康凱瓊脂平板，37'C培養(yǎng)18h后，呈玫瑰紅色光滑型菌落。挑取菌落經(jīng)革蘭氏染色、鏡檢，為革蘭氏陰性細(xì)小桿菌。進(jìn)一步進(jìn)行三糖鐵、五糖(葡萄糖、乳糖、甘露糖、果糖、麥芽糖)發(fā)酵管、甲基紅(M-R)試驗(yàn)、V-P試驗(yàn)、吲哚試驗(yàn)等生化鑒定。該菌對甘露糖、葡萄糖產(chǎn)酸產(chǎn)氣，對乳糖產(chǎn)酸，甲基紅(M-R)試驗(yàn)陽性，V-P試驗(yàn)陰性、B引哚試驗(yàn)陽性。說明該菌為大腸桿菌。雞接種大腸桿菌成功。2.藥物治療結(jié)果在接種大腸桿菌12小時(shí)后開始給藥，連用藥7天，各組對雞大腸桿菌病的治療效果見表3。表3鄰甲基對苯二酚對雞大腸桿菌病治療效果與牛至油、硫酸丁胺卡那的比較結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>'為自愈。從表3可以看出經(jīng)鄰甲基對苯二酚高、中、低劑量治療后，雞的死亡率分別為13.33%、16.67%、23.33%;牛至油對照組、硫酸丁胺卡那霉素對照組的死亡率分別為40.00%、20.00%。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，三種劑量鄰甲基對苯二酚治療組、牛至油對照組和硫酸丁胺卡那霉素對照組的死亡率均顯著低于陽性對照組(P<0.01)，治愈率顯著高于陽性對照組(P<0.01)，這說明三種劑量鄰甲基對苯二酚及各對照藥品對感染大腸桿菌的肉仔雞均有一定的療效。鄰甲基對苯二酚高、中、低劑量組的死亡率顯著低于牛至油組(P<0.05)，鄰甲基對苯二酚中、低劑量組死亡率與硫酸丁胺卡那霉素組差異均不顯著(P〉0.05)，而鄰甲基對苯二酚低劑量組與硫酸丁胺卡那霉素的死亡率均與鄰甲基對苯二酚高劑量組的死亡率差異顯著(P<0.05)。鄰甲基對苯二酚高、中、低劑量組、硫酸丁胺卡那霉素組的治愈率均顯著高于牛至油組及陽性對照組；鄰甲基對苯二酚中、低劑量組的治愈率低于鄰甲基對苯二酚高劑量組(P<0.05)，而鄰甲基對苯二酚高劑量組的治愈率又低于硫酸丁胺卡那霉素組(P<0.05)。由此表明在三個(gè)劑量的鄰甲基對苯二酚治療組中，高劑量組治療效果較好，療效也優(yōu)于牛至油對照組，但治愈率上不如硫酸丁胺卡那霉素對照組，但硫酸丁胺卡那霉素的使用量幾乎是鄰甲基對苯二酚高劑量組的5倍用量。3.在治療大腸桿菌病期間的增重效果對21日齡雞功毒后出現(xiàn)大腸桿菌病癥狀的雞分組，分別連續(xù)給藥7天，從開始給藥到給藥結(jié)束7天間，不同給藥組雞的增重情況見表4:表4鄰甲基對苯二酚對大腸桿菌病雞的增重效果與牛至油和硫酸丁胺卡那霉素的效果比較結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>從表4可以看出從第21日齡至第28日齡，鄰甲基對苯二酚高、中、低劑量組、牛至油組、硫酸丁胺卡那霉素組、陽性對照組的相對增重率分別為82.27%、71.57%、70.93%、77.72%、88.59%、66.00%。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，鄰甲基對苯二酚高、中劑量組、硫酸丁胺卡那霉素組的相對增重率均極顯著高于陽性對照組(P<0.01)，鄰甲基對苯二酚低劑量組、牛至油組的相對增重率均顯著高于陽性對照組(P<0.05)。鄰甲基對苯二酚高劑量組的相對增重率與牛至油組差異顯著(P<0.05)，與硫酸丁胺卡那霉素組差異不顯著(P〉0.05)。鄰甲基對苯二酚高劑量組高劑量組的相對增重率與鄰甲基對苯二酚中、低劑量組的相對增重率差異均顯著(P<0.05)，而鄰甲基對苯二酚中、低劑量組間差異不顯著(P〉0.05)。分析結(jié)果表明，對于感染大腸桿菌病的肉雞，高劑量的鄰甲基對苯二酚具有較好的增重作用。(三)結(jié)論試驗(yàn)結(jié)果表明，應(yīng)用鄰甲基對苯二酚可有效控制肉仔雞大腸桿菌病，降低死亡率，提高增重。從臨床觀察和記錄的數(shù)據(jù)來看，鄰甲基對苯二酚以0.4ml/L飲水和0.3ml/L飲水，對肉仔雞大腸桿菌病有較好治療效果。三、鄰甲基對苯二酚溶液對肉仔雞促生長效果及殘留實(shí)驗(yàn)的研究(一)促長效果實(shí)驗(yàn)1.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選用252只1日齡初生重相近、精神活潑健康的AA+肉雞。飼料為不含分別含實(shí)驗(yàn)藥物(固體藥物)的自配粉料，自由飲水(或加實(shí)驗(yàn)藥物，液體藥物)和采食，24h光照，過程照常免疫。2.給藥情況見表5表5給藥情況<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>注統(tǒng)計(jì)分析用SPSS軟件對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行方差分析和多重比較(表中數(shù)值表示為Mean土SD)。4.結(jié)論從表6中可以看出，鄰甲基對苯二酚20PPM組的促長效果超過30PPM牛至油、60PPM鹽霉素、35PPM金霉素的促長效果，鄰甲基對苯二酚組每日增重量超過牛至油4g、鹽霉素組23g、金霉素組4.5g，料肉比也是鄰甲基對苯二酚組最低。(二)殘留實(shí)驗(yàn)以實(shí)施例1中制得的本發(fā)明溶液對肉仔雞促生長效果實(shí)驗(yàn)中A、B給藥組和F空白對照組的肉仔雞為殘留檢測的試驗(yàn)動(dòng)物。分別在停藥后O、1、2、3、4、5天，對A、B處理組和F空白對照組的雞進(jìn)行采樣。在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)，A、B處理組各采樣集3只雞的樣品，F(xiàn)空白對照組則采集l只雞的樣品。每只雞翅靜脈采血5ml，肝素抗凝，3500r/min離心10min，分離血清，于一20'C冰箱保存。每只雞在翅靜脈采血后，立即剖殺，迅速取出肝臟(全肝)、心臟、腎臟(全腎)、肌肉(左側(cè)胸肌)、脂肪(腹脂)，將所取樣品于一2(TC冰箱中冷凍保存。樣品臨用前于室溫下避光自然解凍。1.血清樣品中鄰甲基對苯二酚殘留檢測結(jié)果見表7表7停藥后各時(shí)間點(diǎn)血清中鄰甲基對苯二酚殘留濃度(X±S，n=3)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>ND，notdetectable,即未檢測出。2.組織中鄰甲基對苯二酚殘留的檢測及結(jié)果從停藥開始O、1、2、3、4、5天分別從A、B給藥組中任取3只，宰殺后分取雞心臟、肝臟、腎臟、胸肌、腹脂，分別測得鄰甲基對苯二酚的殘留量并求得平均值，結(jié)果見表8、表9、表10、表11、表12。1)心臟樣品中鄰甲基對苯二酚殘留檢測結(jié)果見表8表8停藥后各時(shí)間點(diǎn)心臟中鄰甲基對苯二酚殘留濃度(X±S,n=3)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>ND，notdetectable,即未檢測出。2)肝臟樣品中鄰甲基對苯二酚殘留檢測結(jié)果見表9表9停藥后各時(shí)間點(diǎn)肝臟中鄰甲基對苯二酚殘留濃度(X±S,n=3)停藥后鄰甲基對苯二酚殘留濃度Oig/g)時(shí)間點(diǎn)處理A處理B0d0.8480±0.14260.9962±0.0770Id0.7477±0.22300.6728±0.04102d0.5295±0.07860.4095±0.02193d0.3623±0.18840.2746±0.01254dNDND5dNDNDND，notdetectable,即未檢測出。羊品中鄰甲基對苯二酚殘留檢測結(jié)果見表IO表10停藥后各時(shí)間點(diǎn)腎臟中鄰甲基對苯二酚殘留濃度(X±S,n=3)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>ND，notdetectable,即未檢測出。4)胸肌樣品中鄰甲基對苯二酚殘留檢測結(jié)果見表ll表ll停藥后各時(shí)間點(diǎn)胸肌中鄰甲基對苯二酚殘留濃度(X±S,n=3)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>ND，notdetectable,即未檢測出。3結(jié)論從表7、表9可以看出鄰甲基對苯二酚在停藥后第四天在血液和肝臟中即測不到鄰甲基對苯二酚，在停藥后0天在心臟、腎臟、胸肌和腹脂中就測不到任何的鄰甲基對苯二酚殘留。所以在使用本藥時(shí)，即使連續(xù)用藥39天，停藥期也只需3天即可消除體內(nèi)藥物的殘留。具體實(shí)施例方式通過以下實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不作為本發(fā)明的限制。實(shí)施例1穩(wěn)定的鄰甲基對苯二酚溶液的制備方法-在lOOOrnl的裝有溫度計(jì)的三口瓶中加入600ml去離子水，加入85.2g亞硫酸氫鈉，攪拌溶解，再加入100g鄰甲基對苯二酚，邊攪拌邊升溫至5(TC，攪拌1小時(shí)后，加入129.9g煙酰胺鹽酸鹽，在5CTC繼續(xù)攪拌45分鐘后，降溫至室溫，加入苯甲酸鈉5g，并用水定容至刻度，得10%的鄰甲基對苯二酚溶液，密封于白色玻璃瓶中。實(shí)施例2穩(wěn)定的鄰甲基對苯二酚溶液的制備方法在1000ml的裝有溫度計(jì)的三口瓶中加入600ml去離子水，加入1摩爾亞硫酸氫鉀，攪拌溶解，再加入l摩爾鄰甲基對苯二酚，邊攪拌邊升溫至5(TC，攪拌1小時(shí)后，加入l摩爾哌嗪，在5(TC繼續(xù)攪拌45分鐘后，降溫至室溫，加入苯甲酸鈉5g，并用水定容至刻度，得10%的鄰甲基對苯二酚溶液，密封于白色玻璃瓶中。實(shí)施例3穩(wěn)定的鄰甲基對苯二酚溶液的制備方法-在1000ml的裝有溫度計(jì)的三口瓶中加入600ml去離子水，加入1摩爾亞硫酸氫銨，攪拌溶解，再加入l摩爾鄰甲基對苯二酚，邊攪拌邊升溫至50'C，攪拌1小時(shí)后，加入l摩爾三氨基三嗪，在5(TC繼續(xù)攪拌45分鐘后，降溫至室溫，加入苯甲酸鈉5g，并用水定容至刻度，得10%的鄰甲基對苯二酚溶液，密封于白色玻璃瓶中。實(shí)施例4穩(wěn)定的鄰甲基對苯二酚溶液的制備方法在1000ml的裝有溫度計(jì)的三口瓶中加入600ml去離子水，加入1摩爾亞硫酸氫鈉，攪拌溶解，再加入l摩爾鄰甲基對苯二酚，邊攪拌邊升溫至5(TC,攪拌1小時(shí)后，加入l摩爾乙氨基磺酸，在5CTC繼續(xù)攪拌45分鐘后，降溫至室溫，加入苯甲酸鈉5g,并用水定容至刻度，得10%的鄰甲基對苯二酚溶液，密封于白色玻璃瓶中。實(shí)施例5穩(wěn)定的鄰甲基對苯二酚溶液的制備方法在1000ml的裝有溫度計(jì)的三口瓶中加入600ml去離子水，加入1摩爾亞硫酸氫鈉，攪拌溶解，再加入l摩爾鄰甲基對苯二酚，邊攪拌邊升溫至5(TC，攪拌1小時(shí)后，加入l摩爾氨基乙酸，在5CTC繼續(xù)攪拌45分鐘后，降溫至室溫，加入苯甲酸鈉5g,并用水定容至刻度，得10%的鄰甲基對苯二酚溶液，密封于白色玻璃瓶中。權(quán)利要求1、一種以鄰甲基對苯二酚為藥物活性成分的液體組合物。2、權(quán)利要求1的組合物，其特征在于其摩爾比為1:1:1。3、權(quán)利要求1的組合物，其特征在于4、一種鄰甲基對苯二酚，亞硫酸氫鹽5、權(quán)利要求4的復(fù)合鹽，其特征在于硫酸氫銨，氨基化合物選自亞胺、酰胺、氨基酸、氨基糖、嗪、咪唑或吡唑。6、權(quán)利要求4的復(fù)合鹽，其特征在于，其中氨基化合物選自煙酰胺、哌嗪、三氨基三嗪、乙氨基磺酸、氨基乙酸。7、含有權(quán)利要求4的復(fù)合鹽的藥物組合物。8、根據(jù)權(quán)利要求4的復(fù)合鹽，其特征在于，所述鄰甲基對苯二酚和亞硫酸氫鹽以及氨基化合物形成的復(fù)合鹽的摩爾比為1:1:1。9、根據(jù)權(quán)利要求4的復(fù)合鹽，其特征在于，所述亞硫酸氫鹽為亞硫酸氫鈉，氨基化合物為煙酰胺，鄰甲基對苯二酚，亞硫酸氫鈉，煙酰胺的摩爾比為l:1:1。10、根據(jù)權(quán)利要求1所述組合物，其特征在于，所述藥物可接受的載體選自防腐劑，溶劑，矯味劑和芳香劑；其中防腐劑選自苯甲醇、苯乙醇、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸、山梨酸鉀、山梨酸鈣、對羥基苯甲酸甲脂、對羥基苯甲酸乙脂、對羥基苯甲酸丙脂、對羥基苯甲酸丁脂、丙酸、丙酸鈣、，脫氫醋酸、雙乙酸鈉、麝香草酚、甲醋吡喃酮或鈉鹽；溶劑選自水或有機(jī)溶劑或其混合物，其中有機(jī)溶劑選自乙醇、丙二醇、聚乙二醇、丙三醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯垸酮或2-吡咯烷酮；矯味劑選自阿斯巴甜、糖精鈉、葡萄糖、果糖木糖醇、山梨糖醇、赤蘚糖醇、安塞蜜、紐甜、歐甜、馬檳榔、甘露甜、甘草酸、甜菊糖、短鏈菊粉、三氯蔗糖、甘草甜素、塔格糖、蘇克拉糖雙糖類、蔗糖、乳糖等、高果糖漿、甘露醇，淀粉、阿拉伯膠、西黃蓍膠、羧甲基纖維素、甲基纖維素或海藻酸鈉；芳香劑選自薄荷香精、香草醛、乙基麥芽酚、乙基香蘭素、橘子油或乙酸異戊酯。11、權(quán)利要求1所述組合物的制備方法，其特征在于，在1000ml的裝有溫度計(jì)的三口瓶中加入600ml去離子水，加入85.2g亞硫酸氫鈉，攪拌溶解，再加入100g鄰甲基對苯二酚，邊攪拌邊升溫至5(TC，攪拌1小時(shí)后，加入129.9g煙酰胺鹽酸鹽，在5(TC繼續(xù)攪拌45分鐘后，降溫至室溫，加入苯甲酸鈉5g，并用水定容至刻度，得10%的鄰甲基對苯二酚溶液，密封于白色玻璃瓶中。12、權(quán)利要求1的組合物在制備治療腸道疾病藥物中的應(yīng)用。，含有鄰甲基對苯二酚，亞硫酸氫鹽，氨基化合物，，還含有藥物可接受的載體。，氨基化合物形成的復(fù)合鹽。，其中亞硫酸氫鹽選自亞硫酸氫鈉，亞硫酸氫鉀，亞全文摘要本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的一種鄰甲基對苯二酚液體組合物它們的制備及其在動(dòng)物胃腸道疾病中的預(yù)防和治療應(yīng)用以及其對動(dòng)物的促生長效果的研究，通過在鄰甲基對苯二酚的甲基位引入新基團(tuán)阻止酚羥基的羥基和酮基互換反應(yīng)而達(dá)到鄰甲基對苯二酚在儲存過程中的長期穩(wěn)定。文檔編號A61K9/08GK101336897SQ200810147520公開日2009年1月7日申請日期2008年8月20日優(yōu)先權(quán)日2008年8月20日發(fā)明者殷生章,王巧玲,衛(wèi)袁申請人:青島康地恩藥業(yè)有限公司