專利名稱：：被巰基氧代雜環(huán)取代的培南衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及被巰基氧代雜環(huán)取代的培南衍生物、其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的鹽、其異構(gòu)體、其水合物，及其酯或鹽的水合物，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。2、
背景技術(shù)：
1974年由發(fā)酵介質(zhì)中分離出了碳代青霉烯并且發(fā)現(xiàn)其具有廣譜抗菌活性，可用于治療包括革蘭陽性和陰性菌、需氧和厭氧菌感染的傳染性疾病。目前已經(jīng)上市的該類藥品有亞胺培南、美羅培南、多尼培南、比阿培南、厄他培南等。第一個上市的是亞胺培南，對革蘭氏陽性和陰性菌、需氧和厭氧菌均有很強的活性，對各種P-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，與其它抗生素?zé)o交叉耐藥性，但在體內(nèi)易被腎脫氫肽酶-I(DHP-I)迅速降解，臨床上必須與腎肽酶抑制劑-西司他丁合用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，引入1P-甲基可增強碳青霉烯的化學(xué)穩(wěn)定性和對DHP-I的穩(wěn)定性，第一個上市的1(3-甲基碳青霉烯類是美羅培南。由于抗生素的濫用導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性的不斷增加，以及由于消化道吸收的局限性，目前上市的碳青霉烯類化合物在臨床上只能作為注射劑給藥，臨床利用度不高，并且對MRSA的抗菌活性較弱，已經(jīng)不能滿足臨床需要。目前，盡管萬古霉素已經(jīng)廣泛應(yīng)用于由MRSA引起的傳染性疾病，但是其副作用比較大，并且隨著其使用將會進(jìn)一步增加糖肽類耐藥性細(xì)菌。在這種情況下，急需開發(fā)具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性和DHP-I穩(wěn)定性的，具有優(yōu)異的抗MRSA活性的新廣譜抗菌藥。3、
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明人經(jīng)過大量的研究和實踐，合成了新的培南衍生物，對革蘭陽性和陰性菌、需氧和厭氧菌以及耐藥菌包括MRSA具有很好的抗菌活性，對(3-內(nèi)酰胺酶和DHP-I具有良好的穩(wěn)5定性，并且具有較長的抗生素后效應(yīng)，給臨床用藥提供了一條新的渠道。同最接近的現(xiàn)有技術(shù)相比更有創(chuàng)新性和優(yōu)越性。本發(fā)明的技術(shù)方案如下本發(fā)明提供了通式(I)所示的化合物、其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的鹽、其異構(gòu)體、其水合物，及其酯或鹽的水合物其中W表示氫原子或者羧基保護(hù)基；W表示氫原子，鹵素原子，氰基，羥基，羧基，氨基，低級垸氧基，氨基甲酰基，氨基磺?；?，低級烷基氨基甲?；?，低級烷基氨基磺?；?，低級垸基磺酰氨基，低級烷基酰氨基，或者被鹵素原子、氨基、羥基、羧基取代或未被取代的低級烷基；R3表示氫原子或者低級烷基；X表示CH2或者0;Y表示N或者C-R4，其中，W表示氫原子，鹵素原子，羥基，羧基，氨基，低級烷基，低級烷氧基，或者雜環(huán)基。優(yōu)選的化合物為其中Ri表示氫原子或者羧基保護(hù)基，所述羧基保護(hù)基，選自甲基、乙基、叔丁基、甲氧基甲基、甲硫甲基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、烯丙基、芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基或二苯基甲基；^表示氫原子，氟原子，氯原子，氰基，羥基，羧基，氨基，低級垸氧基，氨基甲酰基，氨基磺?；?，甲基氨基甲酰基，甲基氨基磺酰基，甲磺酰氨基，乙酰氨基，三氟甲基或者低級垸基；RS表示氫原子，甲基或者乙基；X表示CH2或者0;Y表示N或者C-R4，其中，R"表示氫原子，鹵素原子，低級烷基或者嗎啉基。進(jìn)一步優(yōu)選的化合物為其中W表示氫原子或者羧基保護(hù)基所述羧基保護(hù)基，選自甲基、叔丁基、烯丙基、芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基或二苯基甲基；^表示氫原子，氟原子，氯原子或者低級烷基；RS表示氫原子或者甲基；X表示CH2或者0;Y表示N或者C-R4;其中，W表示氫原子或者嗎啉基。上文所述的低級垸基為CL6直鏈或支鏈的烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。上文所述的鹵素原子包括氟原子、氯原子、溴原子。上文所述的低級烷氧基為C"直鏈或支鏈的烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。上文所述的低級垸基氨基甲?；鶠镼-6垸基氨基甲?；?，包括甲基氨基甲?；?、乙基氨基甲?；?。上文所述的低級垸基氨基磺酰基為c"烷基氨基磺酰基，包括甲氨磺酰基、乙氨磺?；?。上文所述的低級烷基磺酰氨基為CL6烷基磺酰氨基，包括甲磺酰氨基、乙磺酰氨基等。上文所述的低級烷基酰氨基為Cw烷基酰氨基，包括乙酰氨基、丙酰氨基等。上文所述的雜環(huán)基是指去掉與雜環(huán)碳原子相連的一個氫原子而形成的基團(tuán)，該雜環(huán)是指含有多個，最好是l-4個雜原子，如氮原子(可以被氧化)、氧原子或硫原子的5-8元環(huán)，或其稠和環(huán)，例如有2-或3-吡咯基，3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-咪唑基，1，2,3-或1,2,4-三唑基，1H-或2H-四唑基，2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-異-噁唑基，1，2，3-噁二唑-4-或5-基，1，2，3-噻唑基-4-或-5基，1,2，4-噻唑基-3-或-5基，2-、4_或5-噻唑基，3-、4-或5-異噻唑基，l-、3-或4-吡啶基，2-、4-或5-嘧啶基，2-、3-或4-哌嗪基，吡嗪基、哌嗪基，2-、3-或4-吡喃基，2-、3-或4-噻喃基，嗎啉基等。本發(fā)明所述的"羧基保護(hù)基"指常規(guī)用于取代羧酸酸性質(zhì)子的保護(hù)基團(tuán)。此基團(tuán)的實例包括甲氧基甲基、甲硫甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲氧乙基甲基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、烯丙基、對溴苯甲酰甲基、a-甲基苯甲酰甲基、對甲氧基苯甲酰甲基、二?；谆?、N-鄰苯二甲酰亞氨基甲基、甲基、乙基、二苯基甲基、2，2，2-三氯乙基、2-鹵代乙基、co-氯代烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(對硝基苯硫基)乙基、2-(對甲苯硫基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、二(鄰硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9，10-二氧代)芴基甲基、5-二苯硫基、芐基、2，4,6-三甲基芐基、對溴芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、對甲氧基節(jié)基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羥基哌啶基、N-羥基琥珀酰亞氨基、N-羥基鄰苯二甲酰亞氨基、N-羥基苯并三唑基、O-?；绿?、2，4-二硝基苯硫基、2-垸基-l,3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-l，3-噁唑垸、5-烷基-4-氧代-1,3-二噁垸、三乙基錫垸、三正丁基錫烷；N，N'-二異丙基酰肼等。本發(fā)明的部分化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>化學(xué)名稱(4R,5S,6S)-3-[(S)-2-氧代-N-(3-氟基苯)-噁唑烷-5-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4隱甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸。以下簡稱化合物l，結(jié)構(gòu)式化學(xué)名稱(4R，5S,6S)-3-[(S)-2-氧代-N-(3-氟基苯-l-基)-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基〗_4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸。以下簡稱化合物2，結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>化學(xué)名稱(4R，5S,6S)-3-[(S)-2-氧代-N-(2-氟基吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸。以下簡稱化合物3，結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>化學(xué)名稱(4R,5S,6S)-3-[(S)-2-氧代-N-(2-氟基吡啶-4-基)-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸。以下簡稱化合物4，結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>化學(xué)名稱(4R,5S，6S)-3-[(S)-2-氧代-N-(3-氟-4-嗎啉基苯-1-基)-吡咯垸-4-基]硫基-6-[(1^-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸。以下簡稱化合物5，結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>化學(xué)名稱(4R,5S,6S)-3-[(S>2-氧代-N-(3-氟-4-嗎啉基苯-1-基)-噁唑垸-5-基]硫基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸。以下簡稱化合物6，結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>本發(fā)明所述異構(gòu)體是指其所有差向立體異構(gòu)，非對映異構(gòu)及互變異構(gòu)形式。當(dāng)一個鍵用一個楔表示時，這表明在三維上該鍵將從紙面出來，而當(dāng)一個鍵是陰影時，這表明在三維上該鍵將返入紙面中。式(I)化合物具有許多立體中心，如在4-位上；在5-位上；在6-位上。本發(fā)明上述任一化合物藥學(xué)上可接受的鹽為有機酸鹽、無機酸鹽、有機堿鹽或無機堿鹽，其中有機酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸；無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有機堿包括葡甲胺、氨基葡萄糖；無機堿包括鈉、鉀、鋇、鈣、鎂、鋅、鋰的堿性化合物。本發(fā)明要求保護(hù)的化合物易于水解的酯是其羧基以易于水解的酯基形式存在的化合物。這些酯可以是常規(guī)的，例如低級鏈烷酰氧烷基酯，乙酸基甲基酯、新戊酰氧甲基酯、1-乙酸基乙基酯、l-新戊酰氧乙基酯；低級烷氧羰基氧垸基酯，甲氧羰基氧甲基酯、1-乙氧羰基氧乙基酯、l-異丙基羰基氧乙基酯；內(nèi)酯基酯，苯并呋喃酮基酯、硫代苯并呋喃酮基酯；低級烷氧基甲基酯，甲氧基甲基酯；低級鏈烷酰基氨基甲基酯，乙酰氨基甲基酯。也可以使用其他的酯例如芐基酯和氰基甲基酯。這些酯的其他實例如下(2，2-二甲基-1-氧丙氧基)甲基酯；(lRS)-l-乙酰氧基乙酯；2-[(2-甲基丙氧基)羰萄-2-戊烯基酯；l-[[(l-甲基乙氧基)羰基]氧]乙基酯；l-(乙酸基)乙基酯；(5-甲基-2-氧代-l，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯；l-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧]乙基酯；3,3-二甲基-2-氧代丁基酯。對于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員來說顯而易見的是，本發(fā)明化合物的易于水解的酯可以在該化合物的游離羧基處形成，例如在4位的羧基處。通式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯可以是水合物形式。水合作用可以在制備過程中完成或者可以利用原始無水產(chǎn)物的吸濕性逐漸進(jìn)行。本發(fā)明還提供了制備上述化合物的制備方法，但不僅限于下述制備方法，也可以通過其他方法制得，反應(yīng)方程式AcSBr.R2、原料2AcSHSCH3ONa/CH3OH中間體Aa^二異丙基乙胺O—P—OPh-(!)PhCOOCH2C6H4NOy^^R2中間體BA1C13鈀炭H，COOH本發(fā)明化合物實驗步驟步驟l、于干燥反應(yīng)瓶中，加入原料l、甲苯，加熱至回流，然后緩慢滴加原料2的甲苯溶液，回流攪拌，反應(yīng)完畢，冷卻，加入水，攪拌后分出水層，有機層加無水硫酸鈉干燥后，冷卻，緩慢滴加甲醇鈉/甲醇溶液，-2(TC攪拌反應(yīng)，加入冰水稀釋，用濃鹽酸酸化，分出水相，有機相經(jīng)水洗、千燥、濃縮，剩余物經(jīng)乙酸乙酯-環(huán)己垸重結(jié)晶，即得中間體A。步驟2、于干燥反應(yīng)瓶中，加入原料3的乙腈溶液，冷至，加入二異丙基乙胺和上步所得中間體A的乙腈溶液，攪拌，反應(yīng)完畢后，加乙酸乙酯稀釋，依次用水、飽和鹽水洗，有機層干燥、濃縮，即得中間體B。步驟3、將上步所得中間體B溶于THF和水的混合液中，加入鈀-炭，室溫5MPa氫壓下攪拌反應(yīng)，濾除鈀炭，濾液中加入THF，分層，收集水層，再向THF中加入5c/。氯化鎂水溶液，靜置，分出水層，重復(fù)操作，水相合并，慢慢滴入甲醇，攪拌，過濾，濾餅用水-異丙醇重結(jié)晶，即得本發(fā)明化合物。反應(yīng)方程式中的各個取代基如上文所述，所得本發(fā)明化合物中羧基上的氫原子可以被羧基保護(hù)基取代。本發(fā)明進(jìn)一步要求保護(hù)包括上面所述的任一化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、或其酯或鹽的水合物，與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為臨床上或藥學(xué)上可接受的任一劑型，優(yōu)選為口服制劑或注射劑。其中含有生理有效量的通式(1)所示的化合物0.05g5g，可以為0.05g、O.lg、0.125g、0.2g、0.25g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、lg、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等。上述藥物組合物可以以口服、腸胃外給藥或外用等方式施用于需要治療的患者，優(yōu)選口服制劑或注射劑或外用制劑。用于腸胃外給藥時，可制成注射劑。注射劑系指藥物制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑，注射劑可分為注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。注射液系指藥物制成的供注射入體內(nèi)用的無菌溶液型注射液、乳液型注射液或混懸型注射液，可用于肌內(nèi)注射、靜脈注射、靜脈滴注等；其規(guī)格有l(wèi)ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、lOOml、200ml、250ml、500ml等，其中供靜脈滴注用的大體積(一般不小于100ml)注射液也稱靜脈輸液。注射用無菌粉末系指藥物制成的供臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，可用適宜的注射用溶劑配制后注射，也可用靜脈輸液配制后靜脈滴注；無菌粉末用溶媒結(jié)晶法、噴霧干燥法或冷凍干燥法等制得。注射用濃溶液系指藥物制成的供臨用前稀釋供靜脈滴注用的無菌濃溶液。制成注射劑時，可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，可選用水性溶劑或非水性溶劑。最常用的水性溶劑為注射用水，也可用0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液；常用的非水性溶劑為植物油，主要為供注射用大豆油，其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射劑時，可根據(jù)藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑，如滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、增溶劑、填充劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。常用的滲透壓調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、山梨醇等，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖；常用的pH值調(diào)節(jié)劑包括醋酸-醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉-碳酸鈉等；常用的增溶劑包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等；常用抑菌劑為苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射劑常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用于口服時，可制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可制成口服液體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。片劑系指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑，以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑系指藥物或加有輔料充填于空心膠囊或密封于軟質(zhì)囊材中的固體制劑，依據(jù)其溶解與釋放特性，可分為硬膠囊(通稱為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等。丸劑系指藥物與適宜的輔料均勻混合，以適當(dāng)方法制成的球狀或類球狀固體制劑，包括滴丸、糖丸、小丸等。顆粒劑系指藥物與適宜的輔料制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑，可分為可溶顆粒(通稱為顆粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等?？诜芤簞┫抵杆幬锶芙庥谶m宜溶劑中制成供口服的澄清液體制劑?？诜鞈覄┫抵鸽y溶性固體藥物，分散在液體介質(zhì)中，制成供口服的混懸液體制劑，也包括干混懸劑或濃混懸液。糖漿劑系指含有藥物的濃蔗糖水溶液。制成口服制劑時，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。常用填充劑包括淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇等；常用粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等；常用崩解劑包括干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；常用潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠等。本發(fā)明進(jìn)一步要求保護(hù)本發(fā)明化合物、其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物、及其酯或鹽的水合物在制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途，本發(fā)明的培南衍生物對臨床分離的革蘭陽性菌和陰性菌、需氧菌和厭氧菌均有良好的抗菌活性，可用于治療和/或預(yù)防哺乳動物(包括人)的由病原微生物引起的各種疾病，如呼吸道感染和泌尿道感染，也可以用于敗血癥、腦膜炎等。通常，碳青霉烯類化合物對溫血動物來說是無毒的，而這個通則也適用于本發(fā)明化合物。將本發(fā)明的優(yōu)選化合物以能預(yù)防細(xì)菌感染所需要的過量劑量對小鼠給藥，未注意到引起的明顯的中毒病兆或副作用。本發(fā)明化合物對革蘭氏陽性和陰性菌、需氧和厭氧菌均有較好的抑菌效果，對臨床分離的MRSA等葡萄球菌也有優(yōu)良的抗菌效果，表明本發(fā)明培南衍生物抗菌譜廣、抗菌活性高，具有很好的臨床應(yīng)用潛力。本發(fā)明的被巰基氧代雜環(huán)取代的培南衍生物與最接近的現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(1)本發(fā)明化合物抗菌譜廣、抗菌活性高，并顯示低毒性，能被安全的用于治療和/或預(yù)防各種哺乳動物(例如小鼠、大鼠、兔、狗、貓、牛、豬等)包括人類由病菌所引起的各種疾病，如肺部感染和尿路感染等。(2)本發(fā)明化合物用作抗菌劑時，靶細(xì)菌沒有特別的限制，只要本發(fā)明化合物對其顯示抗菌活性即可，革蘭陽性和陰性菌、需氧和厭氧菌均可作為靶細(xì)菌。(3)本發(fā)明化合物穩(wěn)定性優(yōu)良，尤其是本發(fā)明化合物l-6及其衍生物，包括其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物，及其酯或鹽的水合物。(4)本發(fā)明化合物具有較長的抗生素后效應(yīng)，抗菌作用持久，用藥方便。(5)本發(fā)明化合物對P-內(nèi)酰胺酶和DHP-I具有高度穩(wěn)定性，可用于P-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生菌，并且不需要與其它藥物合用。(6)本發(fā)明化合物在消化道內(nèi)具有優(yōu)良的活性，可以經(jīng)消化道系統(tǒng)給藥。(7)本發(fā)明化合物的制備工藝簡單，藥品純度高、收率高、質(zhì)量穩(wěn)定易于進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。以下通過體外抗菌實驗進(jìn)一步闡述本發(fā)明的被巰基氧代雜環(huán)取代的培南衍生物的有益效果，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明的培南類抗菌素僅具有下列有益效果。實驗例本發(fā)明化合物的體外抗菌活性供試菌種以下臨床分離菌株革蘭陽性菌甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)18株、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)12株、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(MSSE)20株、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)10株、青霉素敏感肺炎鏈球菌(PSSP)22株、青霉素耐藥肺炎鏈球菌(PRSP)15株、化膿鏈球菌22株、糞腸球菌12株；革蘭陰性菌流感嗜血桿菌16株、大腸埃希菌21株、肺炎克雷伯氏桿菌20株、奇異變形桿菌14株、陰溝腸桿菌15株、銅綠假單胞菌13株；革蘭陰性厭氧菌脆弱擬桿菌7株供試品本發(fā)明優(yōu)選化合物l-6，自制，其化學(xué)名稱和結(jié)構(gòu)式如前文所述；亞胺培南、美羅培南市購。實驗方法瓊脂稀釋法。實驗結(jié)果和結(jié)論表1本發(fā)明化合物對臨床分離革蘭陽性菌的抗菌活性<table>tableseeoriginaldocumentpage208</column></row><table>由表l實驗結(jié)果可見，與亞胺培南和美羅培南相比，本發(fā)明化合物1-6對臨床分離的供試革蘭陽性菌均有很好的抗菌活性。_表2本發(fā)明化合物對臨床分離革蘭陰性菌的抗菌活性菌株____抗菌活性MIC卯(ng/ml)__亞胺培南美羅培南化合物l化合物2化合物3化合物4化合物5化合物6流感嗜一0.1250.250.250細(xì)0細(xì)0雄0駕0馬0細(xì)0.0630.1250.0630.0310扁0.063121111由表2實驗結(jié)果可見，與亞胺培南和美羅培南相比，本發(fā)明化合物1-6對臨床分離的供14血桿菌大腸埃希菌肺炎克雷伯氏桿菌奇異變形桿菌陰溝腸桿菌銅綠假單胞菌脆弱擬tt齒0.50.250.2541840.250.125440.250.031120.1250.1250.0310.0160.0160.0160.0310.0160.0160馬(U250.031120.1250.0632試革蘭陰性菌，包括革蘭陰性厭氧菌具有很好的抗菌活性。上述實驗結(jié)果表明，本發(fā)明化合物對革蘭陽性菌、陰性菌及其耐藥菌和厭氧菌均具有強效抗菌作用，同最接近的現(xiàn)有技術(shù)相比，抗菌活性相當(dāng)或更好，且抗菌譜廣，具有很好的臨床應(yīng)用潛力。具體實施方式以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實施例中各劑型的輔料可以用藥學(xué)上可接受的輔料替換，或者減少、增加。實施例1(S)-5-巰基-2-氧代-N-(3-氟基苯)-噁唑烷的制備于干燥反應(yīng)瓶中，加入(S)-5-乙酰硫基-2-氧代噁唑烷16.2g(lOOmmol)，加入甲苯150ml，加熱至回流，然后緩慢滴加17.5g(lOOmmol)3-溴-l-氟基苯的甲苯溶液50ml，回流攪拌6h，反應(yīng)畢，冷卻，加水100ml，攪拌后分出水層，有機層加無水硫酸鈉千燥后，冷卻至-30'C，緩慢滴加4.92mol/L的甲醇鈉/甲醇溶液40ml，-20°(:攪拌反應(yīng)lh，加入冰水50ml稀釋，用濃鹽酸酸化，分出水相，有機相經(jīng)水洗、干燥、濃縮，剩余物經(jīng)乙酸乙酯-環(huán)己烷重結(jié)晶，得白色固體ll.lg，收率52.1%。實施例2(S)-4-巰基-2-氧代-N-(3-氟基苯-l-基)-吡咯烷的制備具體操作參考實施例l，投(S)-4-乙酰硫基-2-氧代吡咯烷15.9g(lOOmmol)，3-溴-l-氟基苯17.5g(lOOmmol)，得(S)-4-巰基-2-氧代-N-(3-氟基苯-l-基)-吡咯垸12.7g，收率60.2%。實施例3(S)-5-巰基-2-氧代-N-(2-氟基吡啶-4-基)-噁唑烷的制備具體操作參考實施例l，投(S)-5-乙酰硫基-2-氧代噁唑垸16.2g(lOOmmol)，4-溴-2-氟基吡啶17.6g(100mmo1)，得(S)-5-巰基-2-氧代-N-(2-氟基吡啶-4-基)-噁唑垸13.8g，收率64.3%。實施例4(S)-4-巰基-2-氧代-N-(2-氟基吡啶-4-基)-吡咯垸的制備具體操作參考實施例l，投(S)-4-乙酰硫基-2-氧代吡咯垸15.9g(lOOmmol)，4-溴-2-氟基吡啶17.6g(100mmo1),得(S)-4-巰基-2-氧代-N-(2-氟基吡啶-4-基)-吡咯垸14.3g，收率67.5%。實施例5(S)-4-巰基-2-氧代-N"3-氟-4-嗎啉基苯-l-基)-吡咯垸的制備具體操作參考實施例l，投(S)-4-乙酰硫基-2-氧代吡咯烷15.9g(lOOmmol)，4-(4-溴-2-氟基苯基)嗎啉26.0g(lOOmmol)，得(S)-4-巰基-2-氧代-N-(3-氟-4-嗎啉基苯-l-基)-吡咯烷14.7g，收率49.5%。實施例6(S)-5-巰基-2-氧代-N-f3-氟-4-嗎啉基苯-l-基)-噁唑垸的制備具體操作參考實施例l，投(S)-5-乙酰硫基-2-氧代噁唑烷16.2g(lOOmmol)，4-(4-溴-2-氟基苯基)嗎啉26.0gUOOmmol)，得(S)-4-巰基-2-氧代-N-(3-氟-4-嗎啉基苯-l-基)-吡咯烷13.8g，收率46.1%。實施例7(4議,58,68)-3-(8)-2-氧代-^(3-氟基苯)-噁唑烷-5-基1硫基-6-〖(110-1-羥乙基1-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-3,2,01庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯的制備于干燥反應(yīng)瓶中，加入(4R,5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯17.9gGOmmol)的乙腈溶液180ml，冷至-l(TC以下，加入二異丙基乙胺8ml和(S)-5-巰基-2-氧代-N-(3-氟基苯)-噁唑烷7.5g(35mmo1)的乙腈溶液120ml，(TC攪拌15h，反應(yīng)完畢后，力Q400ml乙酸乙酯稀釋，依次用水、飽和鹽水洗，有機層干燥、濃縮，得黃色固體10.4g，收率62.4%。實施例8(4R,5S,6S)-3-fS)-2-氧代-N-(3-氟基苯-l-基)-吡咯烷-4-基l硫基-6-aRM-羥乙基M-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-3,2,01庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯的制備具體制備方法參考實施例7。投(411,58，63)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯17.9gGOmmol)，(S)-4-巰基-2-氧代-N-(3-氟基苯-l-基)-吡咯烷7.4g(35mmo1)。得產(chǎn)物ll.lg，收率66.4%。實施例9f4R,5S,6S)-3-fS)-2-氧代-N-(2-氟基吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基l硫基-6-aR)-l-羥乙基卜4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-f3,2,01庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯的制備具體制備方法參考實施例7。投(411,58，63)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯17.9gGOmmol)，(S)-5-巰基-2-氧代-N-(2-氟基吡啶-4-基)-噁唑烷7.5gG5mmoD。得產(chǎn)物9.8g，收率58.4%。實施例10(4R,5S,6S)-3-『fS)-2-氧代-N-f2-氟基吡啶-4-基V吡咯烷-4-基l硫基-6-faR)-l-羥乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-3.2,01庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯的制備具體制備方法參考實施例7。投(411,53，68)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯17.9gGOmmol)，(S)-4-巰基-2-氧代-N-(2-氟基吡啶-4-基)-吡咯垸7.4gG5mmo1)。得產(chǎn)物10.3g，收率61.4%。實施例11(4R,5S,6S)-3-(S)-2-氧代-N-G-氟-4-嗎啉基苯-1-基)-吡咯烷-4-基1硫基-64(111)-1-羥乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)43,2,01庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯的制備具體制備方法參考實施例7。投(4^58,63)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯17.9g(30mmo1)，(S)-4-巰基-2-氧代-N-(3-氟-4-嗎啉基苯-1-基)-吡咯烷10.48(35mmo1)。得產(chǎn)物10.5g，收率54.4%。實施例12(4R,5S,6S)-3-(S)-2-氧代-N-f3-氟-4-嗎啉基苯-l-基)-噁唑烷-5-基l硫基-6-[(110-1-羥乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-3,2,01庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯的制備具體制備方法參考實施例7。投(411,58，68)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯17.9g(3Ommo1)，(S)-5-巰基-2-氧代-N-(3-氟一4-嗎啉基苯-l-基)-噁唑烷10.4g(35mmo1)。得產(chǎn)物9.9g，收率51.5%。實施例13"R,5S,6S)-3-f(S)-2-氧代-N-f3-氟基苯)-噁唑烷-5-基l硫基-6-aR、-l-羥乙基l-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-f3,2,01庚-2-烯-2-羧酸的制備將(411,58,63)-3-[(8)-2-氧代-^(3-氟基苯)-噁唑垸-5-基]硫基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯ll.lg(20mmo1)溶于800mlTHF和50ml水的混合液中，加入10。/。鈀-炭4g，室溫5MPa氫壓下攪拌反應(yīng)2h，濾除鈀炭，濾液中加入300mlTHF，分層，收集水層，再向THF中加入40ml5。/。氯化鎂水溶液，靜置，分出水層，重復(fù)操作1次，水相合并，0匸慢慢滴入甲醇50ml，-l(TC攪拌lh，過濾，濾餅用水-異丙醇重結(jié)晶，得白色晶體3.8g，收率45.1%。分子式C19H19FN206S分子量422.43元素分析實測值C,53.87%;H,4.78%;F,4.35%;N，6.44%;S,7.38%理論值C,54.02%;H，4.53%;F，4.50%;N，6.63%;S,7.59%實施例14(4R,5S,6S、-3-fS)-2-氧代-N-(3-氟基苯-l-基)-吡咯烷-4-基l硫基-6-aR)-l-羥乙基M-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-3,2,01庚-2-烯-2-羧酸的制備具體制備方法參考實施例13。投(4R，5S，6S)-3-[(S)-2-氧代-N-(3-氟基苯-l-基)-吡咯垸-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯ll.lg(20畫o1)。得目標(biāo)產(chǎn)物3.5g，收率41.2%。分子式C2QH21FN205S分子量420.45元素分析實測值C,57.02%;H,5.26%;F,4.31%;N，6.48%;S,7.320/0理論值C,57.13%;H,5.03%;F,4.52%;N,6.66%;S,7.63%實施例15(4R,5S,6S)-3-ffS)-2-氧代-N-0-氟基吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基l硫基-6-aR)-l-羥乙基l-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-3,2,01庚-2-烯-2-羧酸的制備具體制備方法參考實施例13。投(411，55,68)-3-[(3)-2-氧代^-(2-氟基吡啶-4-基)-噁唑垸-5-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯11.2g(20mmo1)。得目標(biāo)產(chǎn)物3.4g，收率39.7%。17分子式C18H18FN306S分子量423.42元素分析實測值C,50.95%;H，4.47%;F,4.26%;N，9.80%;S,7.41%理論值C,51.06%;H，4.28%;F,4.49%;N,9.92%;S,7.57%實施例16"R,5S,6S)-34(S)-2-氧代-N-(2-氟基吡啶-4-基)-吡咯烷-4-基l硫基-64(lR、-l-羥乙基l-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-3,2,01庚-2-烯-2-羧酸的制備具體制備方法參考實施例13。投(411,58,63)-3-[(3)-2-氧代->^(2-氟基吡啶-4-基)-吡咯垸-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸ll.lg(20mmol)。得目標(biāo)產(chǎn)物3.6g，收率42.5%。分子式C19H2qFN305S分子量421.44元素分析實測值C,53.98%;H，4.96%;F，4.35%;N，9.83%;S，7.48%理論值C,54.15%;H,4.78%;F,4.51%;N,9.97%;S,7.61%實施例17(4R,5S,6S)-3-〖(S)-2-氧代-N-(3-氟-4-嗎啉基苯-l-基)-吡咯垸-4-基l硫基-6-『(1!0-1-羥乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)43,2,0傻-2-烯-2-羧酸的制備具體制備方法參考實施例13。投(4R，5S，6S)-3-[(S)-2-氧代-N-(3-氟-4-嗎啉基苯-l-基)-吡咯垸-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯12.8g(20讓o1)。得目標(biāo)產(chǎn)物4g，收率40.1%。分子式C24H28FN306S分子量505.56元素分析實測值C，56.91%;H,5.73%;F,3.57%;N,8.24%;S,6.15%理論值C，57.02%;H，5.58%;F,3.76%;N,8.31%;S，6.34%實施例18(4R，5S,6S)-3-KS)-2-氧代-N-(3-氟-4-嗎啉基苯-l-基)-噁唑烷-5-基l硫基-6-〖(110-1-羥乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-3,2,01庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯的制備具體制備方法參考實施例13。投(4R,5S,6S)-3-[(S)-2-氧代-N-(3-氟-4-嗎啉基苯-l-基)-噁唑烷-5-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸12.9g(20rnrno1)。得目標(biāo)產(chǎn)物3.9g，收率38.7%。分子式C23H26FN307S分子量507.53元素分析實測值C，54.26%;H，5.310/o;F,3.59%;N,8.13°/o;S,6.09%理論值C,54.43%;H,5.16%;F,3.74%;N,8.28%;S,6.32%實施例19本發(fā)明化合物無菌粉針的制備1、處方處方L處方2:處方3:處方4:化合物1-6或其衍生物中的任意一種250g(以化合物計)共制備1000支化合物1-6或其衍生物中的任意-一種500g(以化合物計)共制備1000支化合物1-6或其衍生物中的任意-一種1000g(以化合物計)共制備1000支化合物1-6或其衍生物中的任意-一種2000g(以化合物計)共制備1000支2、制備工藝(1)將制備所用的抗生素玻璃瓶、膠塞等進(jìn)行無菌處理；(2)按處方稱取原料(折算后投料)，將無菌粉末置于分裝機中分裝，隨時檢測裝量;(3)加塞，壓蓋，成品全檢，包裝入庫。實施例20本發(fā)明化合物片劑的制備1、處方處方l:化合物1-6或其衍生物中的任意一種預(yù)膠化淀粉低取代羥丙基纖維素微晶纖維素2%HPMC水溶液微粉硅膠硬脂酸鎂羧甲淀粉鈉_共制備250g(以化合物計)50g40g40g適量4.0g4.0g2.0g_1000片處方2:化合物1-6或其衍生物中的任意一種125g(以化合物計)預(yù)膠化淀粉50g低取代羥丙基纖維素40g微晶纖維素40g2%HPMC水溶液適量微粉硅膠4.0g硬脂酸鎂4.0g羧甲淀粉鈉_2.0g共制備1000片2、制備工藝(1)將原料粉碎過100目篩，其余輔料分別過100目篩，備用；(2)按照處方量稱取原料和輔料；(3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2%的水溶液備用；(4)將本發(fā)明化合物、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入2n/oHPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材；(5)過20目篩制顆粒；(6)顆粒在6(TC的條件下烘干；(7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、微粉硅膠和羧甲淀粉鈉，過18目篩整粒，混合均勻；(8)取樣，半成品化驗；(9)按照化驗確定的片重壓片；(10)成品全檢，包裝入庫。權(quán)利要求1、式(I)所示的化合物、其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的鹽、其異構(gòu)體、其水合物，及其酯或鹽的水合物其中R1表示氫原子或者羧基保護(hù)基；R2表示氫原子，鹵素原子，氰基，羥基，羧基，氨基，低級烷氧基，氨基甲酰基，氨基磺?；?，低級烷基氨基甲?；图壨榛被酋；?，低級烷基磺酰氨基，低級烷基酰氨基，或者被鹵素原子、氨基、羥基、羧基取代或未被取代的低級烷基；R3表示氫原子或者低級烷基；X表示CH2或者O；Y表示N或者C-R4，其中，R4表示氫原子，鹵素原子，羥基，羧基，氨基，低級烷基，低級烷氧基，或者雜環(huán)基。2、如權(quán)利要求1所述的化合物、其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物，及其酯或鹽的水合物，其中re表示氫原子或者羧基保護(hù)基，所述羧基保護(hù)基，選自甲基、乙基、叔丁基、甲氧基甲基、甲硫甲基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、烯丙基、芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基或二苯基甲基；W表示氫原子，氟原子，氯原子，氰基，羥基，羧基，氨基，低級垸氧基，氨基甲?；?，氨基磺?；谆被柞；?，甲基氨基磺?；谆酋０被?，乙酰氨基，三氟甲基或者低級烷基；W表示氫原子，甲基或者乙基；X表示CH2或者O;Y表示N或者C-R4，其中，W表示氫原子，鹵素原子，低級垸基或者嗎啉基。3、如權(quán)利要求2所述的化合物、其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的鹽、其異構(gòu)體、其水合物，及其酯或鹽的水合物，其中W表示氫原子或者羧基保護(hù)基，所述羧基保護(hù)基，選自甲基、叔丁基、烯丙基、節(jié)基、對硝基芐基、對甲氧基節(jié)基或二苯基甲基；^表示氫原子，氟原子，氯原子或者低級烷基；RS表示氫原子或者甲基；X表示CH2或者0;Y表示N或者C-R4;其中，W表示氫原子或者嗎啉基。4、如權(quán)利要求3所述的化合物，選自(4R,5S,6S)-3-[(S)-2-氧代-N-(3-氟基苯)-噁唑烷-5-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R，5S,6S)-3-[(S)-2-氧代-N-(3-氟基苯-l-基)-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R,5S,6S)-3-[(S)-2-氧代-N-(2-氟基吡啶-4-基)-噁唑垸-5-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R，5S,6S)-3-[(S)-2-氧代-N-(2-氟基吡啶-4-基)-吡咯垸-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R，5S，6S)-3-[(S)-2-氧代-N-(3-氟-4-嗎啉基苯-1-基)-噁唑烷-5-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸，或者(4R，5S,6S)-3-[(S)-2-氧代-N-(3-氟-4-嗎啉基苯-1-基)-吡咯垸-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸，及其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的鹽、其異構(gòu)體、其水合物或其酯或鹽的水合物。5、權(quán)利要求14任一項所述的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽為有機酸鹽、無機酸鹽、有機堿鹽或無機堿鹽，其中有機酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸；無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有機堿包括葡甲胺、氨基葡萄糖；無機堿包括鈉、鉀、鋇、鈣、鎂、鋅、鋰的堿性化合物。6、權(quán)利要求14任一項所述的化合物，其易水解的酯為可在生物體內(nèi)水解成相應(yīng)羧酸的酯，包括低級鏈垸酰氧垸基酯，低級烷氧羰基氧垸基酯，內(nèi)酯基酯，低級垸氧基甲基酯，低級鏈垸酰基氨基甲基酯，芐基酯，氰基甲基酯。7、包括權(quán)利要求14任一項所述的化合物、其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的鹽、其異構(gòu)體、其水合物，或其酯或鹽的水合物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物。8、如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中含有權(quán)利要求14任一項所述的化合物、其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的鹽、其異構(gòu)體、其水合物，及其酯或鹽的水合物0.05g5g作為必需的活性組分。9、如權(quán)利要求7所述的藥物組合物為臨床上或藥學(xué)上可接受的任一劑型。10、包括權(quán)利要求14任一項所述的化合物、其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的鹽、其異構(gòu)體、其水合物，及其酯或鹽的水合物在制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及通式(I)所示的被巰基氧代雜環(huán)取代的培南衍生物、其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的鹽、其異構(gòu)體、其水合物，及其酯或鹽的水合物，以及式(I)化合物的制備方法；這些化合物用作藥物活性物質(zhì)的用途，特別是用于制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物的用途，以及含有式(I)化合物的藥物組合物。其中各基團(tuán)定義詳見說明書。文檔編號A61K31/407GK101328180SQ20081012483公開日2008年12月24日申請日期2008年6月14日優(yōu)先權(quán)日2007年6月15日發(fā)明者黃振華申請人:山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司