專利名稱：一種1-(3-巰基-2-d-甲基丙酰基)-l-脯氨酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化學(xué)藥物的合成方法，具體地說是一種1-(3-巰基-2-D-甲基丙?；?-L-脯氨酸的制備方法。
背景技術(shù)：
1-(3-巰基-2-D-甲基丙?；?-L-脯氨酸(俗名:卡托普利)是根據(jù)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)的結(jié)構(gòu)特點所研制開發(fā)的第一個口服有效的抑制類抗高血壓藥物，經(jīng)藥理研究證實，此化合物不僅體外抑制酶活性高，而且藥代動力學(xué)性質(zhì)好，是作用機理獨特的新型抗高血壓藥物，并于1980年在德國首先上市。1-(3-巰基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸的成功研發(fā)，極大地促進了非肽類血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的開發(fā)，相繼有依那普利，阿拉普利，西拉普利，雷米普利等多種新藥上市，但是1-(3-巰基-2-D-甲基丙?；?-L-脯氨酸作為一種歷史悠久的普利類降血壓老藥，具有起效快，降壓平穩(wěn)，遠(yuǎn)期療效突出，價格低廉的優(yōu)點，能為國內(nèi)眾多病人所接受，也是臨床醫(yī)生的首選藥品之一，適用于治療各種類型的高血壓，同時,對心力衰竭和糖尿病，腎病也有良好的治療效果。巰基化過程其實是含硫的親核試劑與鹵代酸鹽的取代反應(yīng)過程。常用的巰基化方法有硫氫化鈉法，硫代硫酸鈉法(Bunte鹽法)，硫脲法，電化學(xué)還原法等?，F(xiàn)有技術(shù)提供的巰基合成方法已不少，但對于合成1-(3-巰基-2-D-甲基丙?；?-L-脯氨酸的專利，目前國內(nèi)還沒有相關(guān)報道。只有相關(guān)文獻的報道，如趙若冬報道了采用Bunte鹽法合成巰基乙酸的方法[參見1.趙若冬.Bunte鹽法制備巰基乙酸實驗合成新方法.蘭州石化職業(yè)技術(shù)學(xué)院學(xué)報，2006，I]，但該方法合成1-(3-巰基-2-D-甲基丙?；?-L-脯氨酸，副反應(yīng)多 ，難以控制，產(chǎn)率低；又如劉仁涌等報道了利用雙氧水先將拆分得到的乙酰卡托普利二環(huán)己胺鹽氧化為卡托普利的二硫化物[參見2.劉仁涌，陳玉彬.卡托普利制備的新方法.沈陽藥科大學(xué)學(xué)報，1999，2]，再將其還原得到1-(3-巰基-2-D-甲基丙?；?-L-脯氨酸，但該方法反應(yīng)時間長(9小時)，產(chǎn)率低(68.5%);又如劉仁涌，李慧琴等報道了采用三硫代碳酸鈉制備1-(3-巰基-2-0_甲基丙?；?-L-脯氨酸[參見3.劉仁涌，李慧琴，劉春慶，付君.卡托普利合成方法的改進.沈陽藥科大學(xué)學(xué)報，1997，4]，但產(chǎn)率只有65.9%0現(xiàn)有工藝合成1-(3-巰基-2-D-甲基丙?；?-L_脯氨酸的方法，其產(chǎn)率都低于70%,不利于提高該藥品在市場中的競爭力。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種采用Bunte鹽和硫化鈉合成1_ (3_巰基-2_D_甲基丙?；?-L-脯氨酸的新方法，這種方法反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率達80%以上，遠(yuǎn)高于現(xiàn)有工藝的產(chǎn)率。本發(fā)明的一種1-(3-巰基-2-D-甲基丙?；?-L_脯氨酸的合成方法包括以下工藝步驟:
a.1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷_2_羧酸與碳酸氫鈉溶液反應(yīng)，制得
1-(3-溴-2-D-甲基丙?；?吡咯烷-2-羧酸鈉；b.1-(3-溴-2-D-甲基丙?；?吡咯烷-2-羧酸鈉與硫代硫酸鈉反應(yīng)合成Bunte鹽；c.Bunte鹽與硫化鈉溶液反應(yīng)，酸化，過濾，直接得到1_(3_巰基_2_D_甲基丙?；?-L-脯氨酸的二硫化物固體；d.二硫化物固體用鋅粉在硫酸溶液還原，萃取，重結(jié)晶，得到1-(3-巰基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸產(chǎn)品。上述步驟a中，1- (3-溴-2-D-甲基丙?；?吡咯烷_2_羧酸與碳酸氫鈉溶液的摩爾比為1: 1，所述碳酸氫鈉溶液的質(zhì)量濃度為10-15%。反應(yīng)溫度為15-30°c，反應(yīng)時間
2-8分鐘。上述步驟b中，1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸鈉與硫代硫酸鈉的摩爾比為I: 1-1.5，反應(yīng)溫度為70-80°C，反應(yīng)1-2小時。上述步驟c中，Bunte鹽與硫化鈉溶液的摩爾比為1: 0.5-0.6,所述硫化鈉溶液的質(zhì)量濃度為10-15%，反應(yīng)溫度為15-30°C，反應(yīng)時間15-25分鐘，酸化是采用鹽酸調(diào)節(jié)pH值為2-3。

上述步驟d中，二硫化物與鋅粉的摩爾比為1: 2，二硫化物與硫酸溶液的摩爾比為1: 1.5，所述硫酸溶液的摩爾濃度為lmol/L ;還原反應(yīng)溫度為20_30°C，反應(yīng)時間為
1.5-2.0小時；萃取溶劑為乙酸乙酯；用乙酸乙酯-正己烷(體積比1:1)進行重結(jié)晶。本發(fā)明所述1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸與碳酸氫鈉溶液的摩爾比為1:1，所述碳酸氫鈉溶液的質(zhì)量濃度為10-15%，反應(yīng)溫度為15-30°c，反應(yīng)時間2-8分鐘，生成1-(3-溴-2-D-甲基丙?；?吡咯烷-2-羧酸鈉；將1-(3-溴-2-0-甲基丙?；?吡咯烷-2-羧酸鈉與硫代硫酸鈉溶液反應(yīng)，1-(3-溴-2-0_甲基丙?；?吡咯烷-2-羧酸鈉與硫代硫酸鈉固體的摩爾比為1: 1-1.5，反應(yīng)溫度為70-80°C，反應(yīng)1-2小時，合成Bunte鹽；將Bunte鹽與硫化鈉溶液反應(yīng)，Bunte鹽與硫化鈉溶液的摩爾比為1: 0.5-0.6,硫化鈉溶液的質(zhì)量濃度為10-15%，反應(yīng)溫度為15-30°C，反應(yīng)時間15-25分鐘，反應(yīng)完全后，用鹽酸調(diào)節(jié)PH值為2-3酸化，過濾，直接得到1- (3-巰基-2-D-甲基丙?；?-L-脯氨酸的二硫化物固體；將1-(3-巰基-2-D-甲基丙?；?-L-脯氨酸的二硫化物固體用鋅粉在硫酸溶液中還原，二硫化物與鋅粉的摩爾比為1: 2，二硫化物與硫酸溶液的摩爾比為1: 1.5，所述硫酸溶液的摩爾濃度為lmol/L ;還原反應(yīng)溫度為20-30°C,反應(yīng)時間為1.5-2.0小時，然后用乙酸乙酯萃取；最后用乙酸乙酯-正己烷(體積比1:1)重結(jié)晶。得到1-(3-巰基-2-D-甲基丙酸基)-L-腦氨酸廣品。以浙江華海藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的1-(3-巰基-2-D-甲基丙?；?-L_脯氨酸(CAS:6257-886-2，批號:2y01017_091002)為標(biāo)準(zhǔn)品制作紅外吸收圖譜，見圖1，通過吸收峰頻率確定其特征集團。將標(biāo)準(zhǔn)品紅外吸收圖譜與本發(fā)明制備的白色粉末產(chǎn)品的紅外吸收譜圖(圖2)比對可知，本發(fā)明方法制備得到的白色粉末的特征基團吸收峰頻率如2560CHT1處的巰基吸收峰，1740CHT1和1585CHT1處的羧基吸收峰，1470cm^處的吡咯烷吸收峰等的吸收峰頻率與標(biāo)準(zhǔn)品的完全吻合，證明本發(fā)明所得的白色粉末為1-(3-巰基-2-D-甲基丙?；?-L-脯氨酸。再進一步對標(biāo)準(zhǔn)品(圖3)和本發(fā)明方法制備得到的白色粉末(圖4)的高效液相色譜圖進行對比可知，二者的出峰時間完全吻合，證明本工藝的產(chǎn)品為1-(3-巰基-2-D-甲基丙?；?-L-脯氨酸。通過氧化還原滴定法測定卡托普利原料藥的含[參見
4.國家藥典委員.中華人民共和國藥典(第二部).北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2010]，計算產(chǎn)品含量97.53%。本發(fā)明提供的合成1-(3-巰基-2-D-甲基丙?；?-L-脯氨酸的方法，克服了原有工藝的產(chǎn)率低的缺點，很適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明工藝有如下顯著優(yōu)點:(I)本發(fā)明采用Bunte鹽與硫化鈉溶液反應(yīng)，經(jīng)酸化，可直接得到1_ (3_巰基-2-D-甲基丙?；?-L-脯氨酸二硫化物固體，操作簡單，反應(yīng)時間短，反應(yīng)條件溫和。(2)所得二硫化物反應(yīng)2小時即可反應(yīng)完全，且產(chǎn)率可達80%以上。下面結(jié)合附圖和實施例對本發(fā)明作詳細(xì)的說明


圖1是浙江華海藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的1-(3-巰基-2-D-甲基丙?；?_L_脯氨酸(CAS:6257-886-2，批號:2y01017_091002)為標(biāo)準(zhǔn)品制作紅外吸收光譜圖；圖2是本發(fā)明的1-(3-巰基-2-D-甲基丙?；?_L_脯氨酸產(chǎn)品紅外吸收光譜圖；圖3是1- (3-巰基-2-D-甲基丙?；?-L-脯氨酸標(biāo)準(zhǔn)品高效液相色譜圖；圖4是本發(fā)明的1-(3-巰基-2-D-甲基丙?；?_L_脯氨酸產(chǎn)品高效液相色譜圖。
具體實施例方式實驗條件:十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；紫外檢測器；以0.0lmol/L磷酸氫二鈉-甲醇-乙腈(70: 25: 5)為流動相；檢測波長為215nm，柱溫為40°C [4]實施例1:采用裝有攪拌漿，溫度計的2L的三口燒瓶，反應(yīng)溫度由油浴鍋控制，按以下步驟操作:(I)在三口燒瓶中加入43.1g(0.51mol)碳酸氫鈉固體，加水392mL攪拌溶解(碳酸氫鈉溶液的質(zhì)量濃度為11% )后，分批加入135g(0.51mol)的1-(3-溴-2-D-甲基丙?；?吡咯烷-2-羧酸，室溫下反應(yīng)5分鐘，然后升溫至70°C ；(2)加入139g(0.56mol)五水合硫代硫酸鈉(NaS2O3.5H20)固體，在70°C下反應(yīng)2小時，然后降溫至室溫；(3)將質(zhì)量濃度為10%的硫化鈉溶液223g(0.29mol)加入到上述反應(yīng)液中，室溫下反應(yīng)25分鐘；(4)用鹽酸酸化上述反應(yīng)液的pH = 2，室溫下反應(yīng)25分鐘，過濾，得到1_(3巰基-2-D-甲基丙?；?-L-脯氨酸的二硫化物固體，烘干稱重122.8g (0.57moI)，產(chǎn)率:111%。(5)在裝有攪拌漿的2L三口燒瓶中加入上述所得二硫化物固體，63.4g(l.13mol)鋅粉和855mL(0.86mol) lmol/L硫酸溶液，室溫下反應(yīng)2小時；

(6)過濾，將濾液轉(zhuǎn)移至分液漏斗并加入萃取劑乙酸乙酯500mL萃取，靜置分層；(7)將得到的有機相常壓下蒸出溶劑，得到的油狀物用乙酸乙酯-正己烷(體積比為1:1)重結(jié)晶，得到1_ (3-疏基-2_D-甲基丙酸基)-L-腦氨酸固體90.9g (0.42mol),廣率:74%，含量:97.7%，總收率:82%。實施例2:反應(yīng)裝置，工藝過程同實施例1。其他步驟工藝條件同實施例1。僅步驟(I)的工藝條件調(diào)整為:在三口燒瓶中加入43.1g(0.51mol)的碳酸氫鈉固體，加水287mL攪拌溶解(碳酸氫鈉溶液溶液的質(zhì)量濃度為20% )。最后得到1-(3-巰基-2-D-甲基丙?；?-L-脯氨酸的二硫化物固體119.8g(0.55mol)，產(chǎn)率:108%; 1-(3-巰基-2-D-甲基丙?；?-L-脯氨酸固體88.3g(0.41mol)，產(chǎn)率:74%，含量:97.3%，總收率:80%o實施例3:反應(yīng)裝置，工藝過程同實施例1。其他步驟工藝條件同實施例1。僅步驟(2)的工藝條件調(diào)整為:在80°C反應(yīng)I小時。最后得到1-(3-巰基-2-D-甲基丙?；?-L-脯氨酸的二硫化物固體120.0g (0.55mol)，產(chǎn)率:108%; 1-(3-巰基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸固體 89.5g(0.41mol)，產(chǎn)率:75%，含量:97.5%，總收率:81%0實施例4: 反應(yīng)裝置，工藝過程同實施例1。其他步驟工藝條件同實施例1。僅步驟(3)的工藝條件調(diào)整為:加入151g的質(zhì)量濃度為15%的硫化鈉(0.29mol)溶液，室溫下反應(yīng)25分鐘。最后得到1-(3-巰基-2-D-甲基丙?；?-L-脯氨酸的二硫化物固體130.5g(0.60mol)，產(chǎn)率:117% ;l-(3-巰基-2-D-甲基丙?；?-L-脯氨酸固體88.5g(0.41mol)，產(chǎn)率:68%，含量:97.1%，總收率:80%0
權(quán)利要求
1.一種1-(3-疏基-2_D-甲基丙酸基)-L-脯氨酸的合成方法,其特征是工藝步驟如下: a.1-(3-溴-2-D-甲基丙?；?吡咯烷-2-羧酸與碳酸氫鈉溶液反應(yīng)，制得1-(3-溴-2-D-甲基丙?；?吡咯烷-2-羧酸鈉； b.1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸鈉與硫代硫酸鈉反應(yīng)合成Bunte鹽； c.Bunte鹽與硫化鈉溶液反應(yīng)，酸化，過濾，直接得到1-(3-巰基-2-D-甲基丙?；?-L-脯氨酸的二硫化物固體； d.二硫化物固體用鋅粉在硫酸溶液中還原，萃取，重結(jié)晶，得到1-(3-巰基-2-D-甲基丙?；?-L-脯氨酸產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求書1所述的一種1-(3-巰基-2-0_甲基丙?；?-L-脯氨酸的合成方法，其特征在于:在步驟a中:1-(3-溴-2-0_甲基丙?；?吡咯烷-2-羧酸與碳酸氫鈉溶液的摩爾比為1:1，所述碳酸氫鈉溶液的質(zhì)量濃度為10-15%。反應(yīng)溫度為15-30°C，反應(yīng)時間2-8分鐘。
3.根據(jù)權(quán)利要求書1所述的一種1-(3-巰基-2-0_甲基丙酰基)-L-脯氨酸的合成方法，其特征在于:在步驟b中:1-(3-溴-2-D-甲基丙?；?吡咯烷-2-羧酸鈉與硫代硫酸鈉的摩爾比為1: 1-1.5，反應(yīng)溫度為70-80°C，反應(yīng)1-2小時。
4.根據(jù)權(quán)利要求書1所述的一種1-(3-巰基-2-0_甲基丙?；?-L-脯氨酸的合成方法，其特征在于:在步驟c中=Bunte鹽與硫化鈉溶液的摩爾比為1: 0.5-0.6，所述硫化鈉溶液的質(zhì)量濃度為10-15%，反應(yīng)溫度為15-30°C，反應(yīng)時間15-25分鐘，酸化是采用鹽酸調(diào)節(jié)pH值為2-3。
5.根據(jù)權(quán)利要求書1所述的一種1-(3-巰基-2-0_甲基丙?；?-L-脯氨酸的合成方法，其特征在于:在步驟d中:二硫化物與鋅粉的摩爾比為1.2，二硫化物與硫酸溶液的摩爾比為1: 1.5，所述硫酸溶液的摩爾濃度為lmol/L ;還原反應(yīng)溫度為20-30°C，反應(yīng)時間為.1.5-2.0小時；萃取溶劑為乙酸乙酯；用體積比為1:1的乙酸乙酯-正己烷進行重結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明的一種1-(3-巰基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸的合成方法包括以下工藝步驟a.1-(3-溴-2-D-甲基丙?；?吡咯烷-2-羧酸與碳酸氫鈉溶液反應(yīng)，制得1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸鈉；b.1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸鈉與硫代硫酸鈉反應(yīng)合成Bunte鹽；c.Bunte鹽與硫化鈉溶液反應(yīng)，酸化，過濾，直接得到1-(3-巰基-2-D-甲基丙?；?-L-脯氨酸的二硫化物固體；d.二硫化物固體用鋅粉在硫酸溶液還原，萃取，重結(jié)晶，得到1-(3-巰基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸產(chǎn)品。本發(fā)明克服了原有工藝的產(chǎn)率低的缺點，很適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D207/16GK103086940SQ20111034909
公開日2013年5月8日 申請日期2011年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月28日
發(fā)明者李海玲, 張曉利, 楊真, 付林, 徐勇, 高中洪 申請人:華中藥業(yè)股份有限公司, 華中科技大學(xué)