專利名稱：一種藥物固體脂質(zhì)納米顆粒的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種固體脂質(zhì)納米顆粒的制備方法，特別涉及一種藥物固體 脂質(zhì)納米顆粒的制備方法。
背景技術(shù)：
納米載體是指溶解或分散有藥物的各種納米粒，可增強(qiáng)藥物靶向性，改 善藥物的穩(wěn)定性。藥物與載體的結(jié)合，使得藥物的體內(nèi)過程不再僅僅依賴于 藥物本身的性質(zhì)，而在很大程度上取決于載體系統(tǒng)的性能。載體系統(tǒng)的適當(dāng) 選擇是活性藥物可以按照藥物治療的特殊需要可控及局域性的釋放。
目前廣泛研究的納米載體包括納米脂質(zhì)體，各種聚合物納米粒，固體脂
質(zhì)納米粒，藥質(zhì)體，納米乳劑，聚合物膠束等。其中，固體脂質(zhì)納米粒(Solid Lipid Nanoparticles, SLN)是20世紀(jì)90年代初發(fā)展起來的新型膠體給藥 系統(tǒng)。它是以具有生理相容性和生物可降解性的、高熔點(diǎn)的天然或合成固體 脂質(zhì)為骨架材料所制成的納米尺度的載藥系統(tǒng)，其主要優(yōu)點(diǎn)表現(xiàn)在(1)具 有良好的生理相容性；(2)提高不穩(wěn)定藥物的穩(wěn)定性；(3)具有緩控釋、靶 向、長效的作用；(4)對親脂性藥物具有較高的包封率，也可通過工藝調(diào)整， 包封親水性藥物；(5)不僅僅適合于靜脈注射，還可用于口服、皮膚局部、 肺部、眼部等多種途徑給藥；(6)有適合于工業(yè)大生產(chǎn)的生產(chǎn)方式。
目前文獻(xiàn)中報(bào)導(dǎo)的固體脂質(zhì)納米粒(SLN)的制備方法包括高壓均質(zhì) 法，微乳化法，溶劑擴(kuò)散法，熱融分散法，薄膜-乳化分散法等方法。其中 目前只有高壓均質(zhì)法比較適合工業(yè)化生產(chǎn)，己有符合GMP規(guī)范的生產(chǎn)線建立。
高壓均質(zhì)法包括熱乳均法和冷乳均法。熱乳均法制備得到的固體脂質(zhì)納米粒 (SLN)粒度較小，分布均勻，但高溫易引起敏感性藥物的降解，不適合于 熱不穩(wěn)定性的藥物。而冷乳均法可以克服上述不足，但冷乳均法制備得到的 固體脂質(zhì)納米粒(SLN)粒徑較大且分布較寬。另外，高壓乳均法的設(shè)備費(fèi) 用較高，并且生產(chǎn)過程中需要高壓，加快了設(shè)備某些零部件的損耗。雖然已 有符合GMP規(guī)范的生產(chǎn)線建立，但目前其生產(chǎn)能力僅有2-10kg/h。而其他的方法在放大到工業(yè)化生產(chǎn)上都存在一定的問題。
靜態(tài)混合器是一種沒有運(yùn)動(dòng)部件的高效混合設(shè)備。在石油煉油、化工行 業(yè)、礦冶、塑料擠出和環(huán)保等部門被廣泛應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種藥物固體脂質(zhì)納米顆粒的制備方法。 本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn) 本發(fā)明固體脂質(zhì)納米顆粒的制備方法包括如下步驟
分別稱量脂質(zhì)基材和乳化劑，兩者重量比為脂質(zhì)基材乳化劑=1 :
0.1-1:10;加熱脂質(zhì)基材至高于其熔融溫度5-15°C，得液態(tài)油相；稱量被
脂質(zhì)基材負(fù)載的藥物，該藥物與脂質(zhì)基材的重量比為i: io-i: 200，將該藥 物加到液態(tài)油相中，攪拌至該藥物在油相中完全溶解；若乳化劑為油溶性， 將乳化劑加入到油相中，溶解，將溶有藥物及乳化劑的油相與同溫度的水混
合，水的質(zhì)量為油相質(zhì)量的10-200倍；若乳化劑為水溶性，將乳化劑加入
到與油相同溫度的水中溶解，將溶有藥物的油相與溶有乳化劑的水相混合，
水的質(zhì)量為油相質(zhì)量的10-200倍；在100-100rpm的轉(zhuǎn)速下攪拌5-30分鐘， 形成粗乳；將粗乳用泵打入到靜態(tài)混合器中，保持溫度高于脂質(zhì)基材熔點(diǎn) 5-10°C，乳化，乳液從出口流出時(shí)溫度降至0-4"C，形成納米級固體脂質(zhì)顆 粒懸浮液；或根據(jù)粒度需要，乳液從出口流出后返回進(jìn)口，多次循環(huán)經(jīng)過靜 態(tài)混合器，充分乳化，乳液從出口流出時(shí)溫度降至0-4°C，形成納米級固體 脂質(zhì)顆粒懸浮液；或?qū)⒓{米級固體脂質(zhì)顆粒懸浮液凍干，得到納米級固體脂 質(zhì)顆粒。
本發(fā)明固體脂質(zhì)納米顆粒的制備方法優(yōu)選如下步驟
分別稱量脂質(zhì)基材和乳化劑，兩者重量比為脂質(zhì)基材乳化劑=1 :
0.5 l:5;加熱脂質(zhì)基材至高于其熔融溫度14°C，得液態(tài)油相；稱量被脂
質(zhì)基材負(fù)載的藥物，該藥物與脂質(zhì)基材的重量比為i: 120 1 : 180，將該藥
物加到液態(tài)油相中，攪拌至該藥物在油相中完全溶解；若乳化劑為油溶性，
將乳化劑加入到油相中，溶解，將溶有藥物及乳化劑的油相與同溫度的水混
合，水的質(zhì)量為油相質(zhì)量的180倍；若乳化劑為水溶性，將乳化劑加入到與
油相同溫度的水中溶解，將溶有藥物的油相與溶有乳化劑的水相混合，水的質(zhì)量為油相質(zhì)量的180倍；在100-lOOOrpm的轉(zhuǎn)速下攪拌20分鐘，形成粗 乳；將粗乳用泵打入到靜態(tài)混合器中，保持溫度高于脂質(zhì)基材熔點(diǎn)5-l(TC， 乳化，乳液從出口流出時(shí)溫度降至0-4'C，形成納米級固體脂質(zhì)顆粒懸浮液; 或根據(jù)粒度需要，乳液從出口流出后返回進(jìn)口，多次循環(huán)經(jīng)過靜態(tài)混合器， 充分乳化，乳液從出口流出時(shí)溫度降至0-4'C，形成納米級固體脂質(zhì)顆粒懸 浮液；或?qū)⒓{米級固體脂質(zhì)顆粒懸浮液凍干，得到納米級固體脂質(zhì)顆粒。 本發(fā)明固體脂質(zhì)納米顆粒的制備方法優(yōu)選如下步驟
分別稱量脂質(zhì)基材和乳化劑，兩者重量比為脂質(zhì)基材乳化劑=1 : 5
1:9;加熱脂質(zhì)基材至高于其熔融溫度6"C，得液態(tài)油相；稱量被脂質(zhì)基材
負(fù)載的藥物，該藥物與脂質(zhì)基材的重量比為i: 20 1 : 80，將該藥物加到液
態(tài)油相中，攪拌至該藥物在油相中完全溶解；若乳化劑為油溶性，將乳化劑
加入到油相中，溶解，將溶有藥物及乳化劑的油相與同溫度的水混合，水的
質(zhì)量為油相質(zhì)量的30倍；若乳化劑為水溶性，將乳化劑加入到與油相同溫
度的水中溶解，將溶有藥物的油相與溶有乳化劑的水相混合，水的質(zhì)量為油
相質(zhì)量的30倍；在100-1000rpm的轉(zhuǎn)速下攪拌10-30分鐘，形成粗乳；將 粗乳用泵打入到靜態(tài)混合器中，保持溫度高于脂質(zhì)基材熔點(diǎn)5-l(TC，乳化，
乳液從出口流出時(shí)溫度降至o-4x:，形成納米級固體脂質(zhì)顆粒懸浮液；或根
據(jù)粒度需要，乳液從出口流出后返回進(jìn)口，多次循環(huán)經(jīng)過靜態(tài)混合器，充分 乳化，乳液從出口流出時(shí)溫度降至0-4°C，形成納米級固體脂質(zhì)顆粒懸浮液； 或?qū)⒓{米級固體脂質(zhì)顆粒懸浮液凍干，得到納米級固體脂質(zhì)顆粒。 其中所述的藥物主要是指熱不穩(wěn)定性藥物。
其中所述脂質(zhì)基材為三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯dynasan 112、 三肉豆蔻酸甘油酯dynasan 114、三棕櫚酸甘油酯dynasan 116、三油酸甘 油酯、單硬脂酸甘油酯imwitor 900、 二十二酸單甘油酯，二十二酸雙甘油 酯和二十二酸三甘油酯的混合物compritol 888、硬脂酸、棕櫚酸、癸酸、 二十二垸酸、膽固醇、微晶石蠟、鯨蠟醇十六酸酯dynasan 118或鯨蠟醇棕 櫚酸酯，優(yōu)選硬脂酸、單硬脂酸甘油酯或三辛酸甘油酯；其中所述的乳化劑 為泊洛沙姆188、泊洛沙姆182、泊洛沙姆407、泊洛沙姆908、吐溫80、
膽酸鈉、甘膽酸鈉、?；悄懰徕c、去氧?；悄懰徕c、大豆磷脂、蛋黃磷脂、卵磷脂或丁醇，優(yōu)選泊洛沙姆188、泊洛沙姆182、泊洛沙姆407、泊洛沙姆
908、吐溫80、膽酸鈉或泊洛沙姆與磷脂的混合物。


圖1:丙酸倍氯米松固體脂質(zhì)納米顆粒粒度分布圖； 圖2:空白固體脂質(zhì)納米顆粒粒度分布圖； 圖3:雷公藤內(nèi)酯醇固體脂質(zhì)納米顆粒粒度分布圖； 圖4:水飛薊素固體脂質(zhì)納米顆粒粒度分布圖。
本發(fā)明利用靜態(tài)混合器作為乳化裝置，可極大地強(qiáng)化微觀混合與微觀傳 質(zhì)，并通過控制混合器溫度連續(xù)生產(chǎn)粒度分布均勻的納米級固體脂質(zhì)顆粒； 用該方法制備得到的固體脂質(zhì)納米粒(SLN)不但粒度較小，分布均勻，而 且適用于熱不穩(wěn)定性的藥物，不會(huì)導(dǎo)致高溫引起的藥物降解；另外該方法與 高壓乳均法相比有明顯優(yōu)勢，比如，在同樣每小時(shí)處理量20升情況下，高 壓乳均法的設(shè)備成本為30萬元，而靜態(tài)混合器法成本小于2萬元。在工藝 操作方面，靜態(tài)混合器法也相對簡單。同時(shí)避免了高壓乳均法的管路積液。 靜態(tài)混合器法設(shè)備費(fèi)用低，處理量大，更適合大工業(yè)化生產(chǎn)。
下面實(shí)驗(yàn)例用于進(jìn)一步說明但不限于本發(fā)明。 實(shí)驗(yàn)例1用靜態(tài)混合器制備的固體脂質(zhì)納米顆粒平均粒徑測量實(shí)驗(yàn)
固體脂質(zhì)納米顆粒平均粒徑的測量方法取少量混懸液加去離子水稀 釋，超聲分散10min，取適量分散液使用Malvern Zetasizer 3000 HS型粒
度分布儀測量固體脂質(zhì)納米顆粒的粒度分布。
結(jié)論1、丙酸倍氯米松固體脂質(zhì)納米顆粒平均粒徑531.1nm，粒度分 布圖如說明書圖l所示；
2、 空白固體脂質(zhì)納米顆粒，平均粒徑為330nm，粒度分布圖如說明書圖 2所示；
3、 雷公藤內(nèi)酯醇固體脂質(zhì)納米顆粒平均粒徑569. lnm，粒度分布圖如說 明書圖3所示；
4、 水飛薊素固體脂質(zhì)納米顆粒平均粒徑403. Onm，粒度分布圖如說明書 圖4所示。。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1:稱取單硬脂酸甘油酯80g，放置于75士5X:水浴中至單硬脂酸甘油酯熔 融。稱取丙酸倍氯米松lg,將丙酸倍氯米松溶于單硬脂酸甘油酯油相中。另 稱取8g泊洛沙姆407作為乳化劑，溶于同溫度的水中。將溶有藥物的油相 與水相混合，500rpm轉(zhuǎn)速下保溫?cái)嚢?0分鐘，形成粗乳；然后將粗乳通過 泵打入靜態(tài)混合器，保證粗乳在通過靜態(tài)混合器時(shí)溫度保持在75士5t:。粗 乳經(jīng)過靜態(tài)混合器進(jìn)一步乳化至超細(xì)乳后從出口流出，并快速降溫至0 4 'C，是脂質(zhì)基材凝固，并將所溶藥物同時(shí)析出，藥物包覆在固體脂質(zhì)中，得 到納米級固體脂質(zhì)顆粒懸浮液。 實(shí)施例2:稱取單硬脂酸甘油酯100g，放置于70士5-C水浴中至硬脂酸熔融，另稱 取20g泊洛沙姆188作為乳化劑將其溶于同溫度的水中。將油相與水相相混 合，1000rpm轉(zhuǎn)速下保持70士5X:攪拌20分鐘，形成粗乳；將粗乳通過泵打 入靜態(tài)混合器，靜態(tài)混合器做好保溫，保證乳液離開靜態(tài)混合器是溫度保持 在70士5。C。從出口流出的乳液重新接回泵人口，使乳液循環(huán)5次經(jīng)過靜態(tài) 混合器，最后乳液流出靜態(tài)混合器后，迅速冷卻至0 4"C，得到空白納米級 固體脂質(zhì)顆粒，平均粒徑為330nm。 實(shí)施例3:稱取三辛酸甘油酯100g，雷公藤內(nèi)酯醇6g，將三辛酸甘油酯放置于80 士5。C的水浴中至三辛酸甘油酯熔融，再將雷公藤內(nèi)酯醇加入的熔融的三辛 酸甘油酯中攪拌至藥物全部溶解。另稱取5g泊洛沙姆F68加入到同溫度熱 水中，將泊洛沙姆溶解。將油相與水相混合，保持溫度，在500rpm轉(zhuǎn)速下 攪拌30分鐘，形成粗乳，將粗乳由泵打入靜態(tài)混合器中，經(jīng)過靜態(tài)混合器 乳化后形成超細(xì)乳，超細(xì)乳離開靜態(tài)混合器后迅速冷卻至0 4'C，平均粒徑 569. lnm。 實(shí)施例4 :稱取硬脂酸100g，水飛薊素5g，注射用大豆卵磷脂2g，將硬脂酸與大豆卵磷脂放入到75士5'C的水浴中至硬脂酸與大豆卵磷脂熔融，然后將水飛 薊素加入，攪拌使水飛薊素溶解于熔融硬脂酸中，形成油相。另稱取泊洛沙 姆F68約20g，溶于同溫度的水中，然后將油相與水相混和，保持溫度，在 800rpm轉(zhuǎn)速下攪拌約30分鐘，形成粗乳，將粗乳由泵打入到靜態(tài)混合器中， 經(jīng)靜態(tài)混合器進(jìn)一步乳化，形成超細(xì)乳后，由靜態(tài)混合器出口流出的細(xì)乳直 接冷卻至0 4'C，得到納米級固體脂質(zhì)顆粒懸浮液，將懸浮液冷凍干燥處理 后都到固態(tài)納米級固體脂質(zhì)顆粒，平均粒徑403.0nm。 實(shí)施例5:分別稱量硬脂酸和泊洛沙姆188，兩者重量比為硬脂酸泊洛沙姆188=1 : 3;加熱硬脂酸至高于其熔融溫度14aC，得液態(tài)油相；稱量洛莫司汀，與硬脂酸的重量比為i: 150，將洛莫司汀加到液態(tài)油相中，攪拌至洛莫司汀在油相中完全溶解；將泊洛沙姆188加入到與油相同溫度的水中溶解，將溶 有洛莫司汀的油相與溶有泊洛沙姆188的水相混合，水的質(zhì)量為油相質(zhì)量的 180倍；在500rpm的轉(zhuǎn)速下攪拌20分鐘，形成粗乳；將粗乳用泵打入到靜 態(tài)混合器中，保持溫度高于硬脂酸熔點(diǎn)8'C，乳化，乳液從出口流出時(shí)溫度 降至2'C，形成納米級固體脂質(zhì)顆粒懸浮液。 實(shí)施例6:分別稱量單硬脂酸甘油酯和膽酸鈉，兩者重量比為單硬脂酸甘油酯膽酸鈉=1 : 8;加熱單硬脂酸甘油酯至高于其熔融溫度6"C，得液態(tài)油相；稱量維生素A，與單硬脂酸甘油酯的重量比為i : 70，將維生素A加到液態(tài)油相中，攪拌至維生素A在油相中完全溶解；將膽酸鈉加入到與油相同溫度的水中溶解，將溶有維生素A的油相與溶有膽酸鈉的水相混合，水的質(zhì)量為油相 質(zhì)量的30倍；在900rpm的轉(zhuǎn)速下攪拌15分鐘，形成粗乳；將粗乳用泵打 入到靜態(tài)混合器中，保持溫度高于單硬脂酸甘油酯熔點(diǎn)6'C，乳化，乳液從 出口流出時(shí)溫度降至rc，形成納米級固體脂質(zhì)顆粒懸浮液；將納米級固體 脂質(zhì)顆粒懸浮液凍干,得到納米級固體脂質(zhì)顆粒。 實(shí)施例7:分別稱量三辛酸甘油酯和吐溫80，兩者重量比為三辛酸甘油酯吐溫80=1:1;加熱三辛酸甘油酯至高于其熔融溫度14°C，得液態(tài)油相 稱量大蒜素，與三辛酸甘油酯的重量比為i: 130，將大蒜素加到液態(tài)油相中，攪拌至大蒜素在油相中完全溶解；將吐溫80加入到與油相同溫度的水中溶解， 將溶有大蒜素的油相與溶有吐溫80的水相混合，水的質(zhì)量為油相質(zhì)量的180 倍；在400rpm的轉(zhuǎn)速下攪拌20分鐘，形成粗乳；將粗乳用泵打入到靜態(tài)混 合器中，保持溫度高于三辛酸甘油酯熔點(diǎn)9-C，乳化，乳液從出口流出時(shí)溫 度降至3'C，形成納米級固體脂質(zhì)顆粒懸浮液。 實(shí)施例8:分別稱量硬脂酸和泊洛沙姆407，兩者重量比為硬脂酸泊洛沙姆407=1:5;加熱硬脂酸至高于其熔融溫度6i:，得液態(tài)油相；稱量兩性霉素B，與硬脂酸的重量比為1 : 50，將兩性霉素B加到液態(tài)油相中，攪拌至兩性 霉素B在油相中完全溶解;將泊洛沙姆407加入到與油相同溫度的水中溶解， 將溶有兩性霉素B的油相與溶有泊洛沙姆407的水相混合，水的質(zhì)量為油相 質(zhì)量的30倍；在200rpm的轉(zhuǎn)速下攪拌25分鐘，形成粗乳；將粗乳用泵打 入到靜態(tài)混合器中，保持溫度高于硬脂酸熔點(diǎn)6x:，乳化，乳液從出口流出 時(shí)溫度降至3"C，形成納米級固體脂質(zhì)顆粒懸浮液；將納米級固體脂質(zhì)顆粒 懸浮液凍干，得到納米級固體脂質(zhì)顆粒。 實(shí)施例9:分別稱量單硬脂酸甘油酯和泊洛沙姆908，兩者重量比為單硬脂酸甘油 酯泊洛沙姆908=1 : 3;加熱單硬脂酸甘油酯至高于其熔融溫度14°C，得 液態(tài)油相；稱量環(huán)孢素，與單硬脂酸甘油酯的重量比為1 : 150，將環(huán)孢素加 到液態(tài)油相中，攪拌至環(huán)孢素在油相中完全溶解；將泊洛沙姆908加入到與 油相同溫度的水中溶解，將溶有環(huán)孢素的油相與溶有泊洛沙姆908的水相混 合，水的質(zhì)量為油相質(zhì)量的180倍；在500rpm的轉(zhuǎn)速下攪拌20分鐘，形成 粗乳；將粗乳用泵打入到靜態(tài)混合器中，保持溫度高于單硬脂酸甘油酯熔點(diǎn) 8°C，乳化，乳液從出口流出時(shí)溫度降至2'C，形成納米級固體脂質(zhì)顆粒懸浮液。
權(quán)利要求
1、一種藥物固體脂質(zhì)納米顆粒的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟分別稱量脂質(zhì)基材和乳化劑，兩者重量比為脂質(zhì)基材∶乳化劑＝1∶0.1-1∶10；加熱脂質(zhì)基材至高于其熔融溫度5-15℃，得液態(tài)油相；稱量被脂質(zhì)基材負(fù)載的藥物，該藥物與脂質(zhì)基材的重量比為1∶10-1∶200，將該藥物加到液態(tài)油相中，攪拌至該藥物在油相中完全溶解；若乳化劑為油溶性，將乳化劑加入到油相中，溶解，將溶有藥物及乳化劑的油相與同溫度的水混合，水的質(zhì)量為油相質(zhì)量的10-200倍；若乳化劑為水溶性，將乳化劑加入到與油相同溫度的水中溶解，將溶有藥物的油相與溶有乳化劑的水相混合，水的質(zhì)量為油相質(zhì)量的10-200倍；在100-100rpm的轉(zhuǎn)速下攪拌5-30分鐘，形成粗乳；將粗乳用泵打入到靜態(tài)混合器中，保持溫度高于脂質(zhì)基材熔點(diǎn)5-10℃，乳化，乳液從出口流出時(shí)溫度降至0-4℃，形成納米級固體脂質(zhì)顆粒懸浮液；或根據(jù)粒度需要，乳液從出口流出后返回進(jìn)口，多次循環(huán)經(jīng)過靜態(tài)混合器，充分乳化，乳液從出口流出時(shí)溫度降至0-4℃，形成納米級固體脂質(zhì)顆粒懸浮液；或?qū)⒓{米級固體脂質(zhì)顆粒懸浮液凍干，得到納米級固體脂質(zhì)顆粒；其中所述的藥物主要是指熱不穩(wěn)定性藥物。
2、 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟分別稱量脂質(zhì)基材和乳化劑，兩者重量比為脂質(zhì)基材乳化劑=1 : 0. 5 1 : 5;加熱脂質(zhì)基材至高于其熔融溫度14"C，得液態(tài)油相；稱量被脂質(zhì)基材負(fù)載的藥物，該藥物與脂質(zhì)基材的重量比為i : 120 1 :180，將該藥物加到液態(tài)油相中，攪拌至該藥物在油相中完全溶解；若乳化劑為油溶性，將乳化劑加入到油相中，溶解，將溶有藥物及乳化劑的油相與同溫度的水混合，水的質(zhì)量為油相質(zhì)量的180倍；若乳化劑為水溶性，將乳化劑加入到與油相同溫度的水中溶解，將溶有藥物的油相與溶有乳化劑的水相混合，水的質(zhì)量為油相質(zhì)量的180倍；在100-1000rpm的轉(zhuǎn)速下攪拌20分鐘，形成粗乳；將粗乳用泵打入到靜態(tài)混合器中，保持溫度高于脂質(zhì)基材熔點(diǎn)5-IO'C，乳化，乳液從出口流出時(shí)溫度降至0-4'C，形成納米級固體脂質(zhì)顆粒懸浮液；或根 據(jù)粒度需要，乳液從出口流出后返回進(jìn)口，多次循環(huán)經(jīng)過靜態(tài)混合器，充分 乳化，乳液從出口流出時(shí)溫度降至0-4'C，形成納米級固體脂質(zhì)顆粒懸浮液; 或?qū)⒓{米級固體脂質(zhì)顆粒懸浮液凍干，得到納米級固體脂質(zhì)顆粒；其中所述 的藥物主要是指熱不穩(wěn)定性藥物。
3、 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟 分別稱量脂質(zhì)基材和乳化劑，兩者重量比為脂質(zhì)基材乳化劑=1 : 5 1:9;加熱脂質(zhì)基材至高于其熔融溫度6'C，得液態(tài)油相；稱量被脂質(zhì)基材負(fù)載的藥物，該藥物與脂質(zhì)基材的重量比為i: 20 1 : 80，將該藥物加到液態(tài)油相中，攪拌至該藥物在油相中完全溶解；若乳化劑為油溶性，將乳化劑加入到油相中，溶解，將溶有藥物及乳化劑的油相與同溫度的水混合，水的質(zhì)量為油相質(zhì)量的30倍；若乳化劑為水溶性，將乳化劑加入到與油相同溫 度的水中溶解，將溶有藥物的油相與溶有乳化劑的水相混合，水的質(zhì)量為油 相質(zhì)量的30倍；在100-1000rpm的轉(zhuǎn)速下攪拌10-30分鐘，形成粗乳；將 粗乳用泵打入到靜態(tài)混合器中，保持溫度高于脂質(zhì)基材熔點(diǎn)5-l(TC，乳化， 乳液從出口流出時(shí)溫度降至0-4-C，形成納米級固體脂質(zhì)顆粒懸浮液；或根 據(jù)粒度需要，乳液從出口流出后返回進(jìn)口，多次循環(huán)經(jīng)過靜態(tài)混合器，充分 乳化，乳液從出口流出時(shí)溫度降至0-4°C，形成納米級固體脂質(zhì)顆粒懸浮液； 或?qū)⒓{米級固體脂質(zhì)顆粒懸浮液凍干，得到納米級固體脂質(zhì)顆粒；其中所述 的藥物主要是指熱不穩(wěn)定性藥物。
4、 如權(quán)利要求l、 2或3所述的制備方法，其特征在于所述脂質(zhì)基材為 三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯dynasan 112、三肉豆蔻酸甘油酯dynasan 114、三棕櫚酸甘油酯dynasan 116、三油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯imwitor 900、 二十二酸單甘油酯，二十二酸雙甘油酯和二十二酸三甘油酯的混合物 compritol 888、硬脂酸、棕櫚酸、癸酸、二十二垸酸、膽固醇、微晶石蠟、 鯨蠟醇十六酸酯dynasan 118或鯨蠟醇棕櫚酸酯；其中所述的乳化劑為泊 洛沙姆188、泊洛沙姆182、泊洛沙姆407、泊洛沙姆908、吐溫80、膽酸鈉、甘膽酸鈉、?；悄懰徕c、去氧牛磺膽酸鈉、大豆磷脂、蛋黃磷脂、卵磷脂或 丁醇。
5、如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述脂質(zhì)基材為硬脂酸、 單硬脂酸甘油酯或三辛酸甘油酯;所述乳化劑為泊洛沙姆188、泊洛沙姆182、 泊洛沙姆407、泊洛沙姆908、吐溫80、膽酸鈉或泊洛沙姆與磷脂的混合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種納米藥物載體及其制備方法，該方法利用靜態(tài)混合器作為乳化裝置，可極大地強(qiáng)化微觀混合與微觀傳質(zhì)，并通過控制混合器溫度連續(xù)生產(chǎn)制備粒度分布均勻的納米級固體脂質(zhì)顆粒，提高了產(chǎn)品質(zhì)量。
文檔編號A61K9/127GK101627970SQ20081011677
公開日2010年1月20日 申請日期2008年7月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月17日
發(fā)明者段震文, 郭樹仁, 杰 鐘 申請人:北京北大維信生物科技有限公司