專利名稱：：干燥組合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種干燥組合物。
背景技術：
：迄今為止，一些出版物已經(jīng)公開了至少包括一種活性成分的干燥組合物，其中活性成分選自具有藥理活性的蛋白質(zhì)和具有藥理活性的多肽與其穩(wěn)定劑的混合物，包括人的血清白朊、糖類例如蔗糖、甘露糖醇等和氨基酸例如，甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸等(日本未審査的專利公開號102519/1980，EP80879A，EP82481A，日本未審查專利公開號181224/1984，EP401379A和EP168008A)。在這些相關的現(xiàn)有技術中，日本未審查專利號102519/1980，EP82481A，日本未審查專利號181224/1984和EP168008A公開的技術類似于本發(fā)明。日本未審査專利號102519/1980公開了一種方法，把任何一種以聚乙烯為基材的非離子表面活性劑、抗生素、螯合劑、和芳香胺加入到含有干擾素的水溶液中，然后進行冷凍干燥以便穩(wěn)定干擾素。EP82481A公開了一種冷凍干燥的藥物組合物，該組合物包含干擾素、足量的能穩(wěn)定干擾素的氨基酸或選自甘氨酸、a-丙氨酸的衍生物及其藥劑學上可接受的鹽和合適的緩沖液。日本未審査專利號181224/1984公開了含有干擾素的制劑，該制劑可通過把氨基酸或氨基酸和人血清白朊的混合物加入到含有干擾素的水溶液中，然后冷凍干燥而制得。在這篇文獻中指定的可用的氨基酸是親水的極性氨基酸，例如精氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、組氨酸、賴氨酸、絲氨酸和蘇氨酸。該文獻描述了在這些氨基酸中，特別優(yōu)選谷氨酸。EP168008A公開了含有人類Y干擾素的組合物，該組合物是在無機鹽基本上不存在而氨基酸存在的條件下，進行冷凍或冷凍干燥而制得。該文獻描述了可用的氨基酸是單氨基脂族烴基氨基酸。然而在該文獻的實施例中只使用了甘氨酸，沒有使用其它的氨基酸。上述專利申請的目的都是為了提供冷凍干燥的、穩(wěn)定的可作為針劑使用的藥劑。然而，上述文獻公開的干燥組合物具有下述的嚴重缺陷。例如，當干燥組合物處于非常濕潤的環(huán)境下，組合物中的活性成分失效，組合物由于潮解不再是干燥狀態(tài)，因此外觀也發(fā)生變化。另外當干燥組合物保存在帶有橡皮塞的瓶子里，而橡皮瓶塞沒有經(jīng)過嚴格的干燥，則干燥組合物由于瓶塞的濕度而潮解，從而活性成分的藥理活性變差。而且當干燥的顆粒狀的組合物是通過對含有上述活性組分和穩(wěn)定劑的溶液進行噴霧干燥而制得時，以及當使上述溶液先進行冷凍干燥然后磨碎時，每個顆粒的大小變化很大，因此很難保證最后產(chǎn)品顆粒均勻。特別是由于最終產(chǎn)品必然含有這樣大尺寸的顆粒，而且顆粒尺寸在很潮濕的環(huán)境下增大，因此這種產(chǎn)品很難通過肺或咽途徑給藥。發(fā)明公開綜上所述，本發(fā)明人進行了深入的研究，以開發(fā)克服了上述缺陷的干燥組合物。結(jié)果發(fā)明人發(fā)現(xiàn)克服上述缺陷的干燥組合物可通過使用下述特定的物質(zhì)作為干燥劑組合物中活性成分的穩(wěn)定劑。本發(fā)明是在上述發(fā)現(xiàn)的基礎上完成的。本發(fā)明涉及至少包括一種活性成分的干燥組合物，該活性成分選自包括有藥理活性的蛋白質(zhì)和有藥理活性的多肽，該干燥組合物還至少包括一種疏水穩(wěn)定劑，穩(wěn)定劑選自包括疏水的氨基酸、疏水的二肽和疏水的三肽。根據(jù)本發(fā)明，提供了一種克服了上述的傳統(tǒng)缺陷的干燥組合物。例如，甚至干燥組合物處于非常濕潤的環(huán)境下，組合物中的活性成分很少失去其藥理活性，并且組合物不會潮解,并仍然保持干燥狀態(tài)達很長一段時間，而且當對含有上述活性組分和穩(wěn)定劑的溶液進行噴霧干燥而形成的顆粒狀的干燥組合物時，以及當把含有活性成分和穩(wěn)定劑的上述溶液先進行冷凍干燥然后磨碎時，都能夠得到所要的顆粒大小均勻的顆粒，因此可以通過肺或咽途徑給藥。而且本發(fā)明中所用的的穩(wěn)定劑具有便宜、易得到和易工業(yè)生產(chǎn)的優(yōu)點。本發(fā)明的干燥組合物包括下列的成分(1)干燥組合物至少包括一種選自具有藥理活性的蛋白質(zhì)和具有藥理活性的多肽以及至少一種作為穩(wěn)定劑的選自憎水指數(shù)至少是約3的由疏水氨基酸、疏水二肽和疏水三肽組成的疏水性穩(wěn)定劑。(2)如(l)項定義的干燥組合物,其中的穩(wěn)定劑是憎水指數(shù)大約為3.8-4.5的疏水穩(wěn)定劑。(3)如(2)項定義的干燥組合物，其中的穩(wěn)定劑是纈氨酸。(4)如(2)項定義的干燥組合物,其中的穩(wěn)定劑是亮氨酸。(5)如(2)項定義的干燥組合物，其中的穩(wěn)定劑是異亮氨酸。(6)如(2)項定義的干燥組合物,其中的活性成分是干擾素。(7)如(6)項定義的干燥組合物，其中的穩(wěn)定劑是疏水氨基酸。(8)如(7)項定義的干燥組合物,其中的活性成分是千擾素-a。(9)如(2)項定義的干燥組合物，其中的活性成分是白介素。(10)如(9)項定義的干燥組合物,其中的穩(wěn)定劑是疏水氨基酸。(11)如(l)項定義的干燥組合物,其中的顆粒大小范圍從0.1微米到IO微米。(12)如(ll)項定義的干燥組合物,其中的穩(wěn)定劑是疏水穩(wěn)定劑，其憎水指數(shù)大約為3.8-4.5。(13)如(14)如(15)如(16)如(17)如(18)如(19)如(20)如(21)如(22)如(23)如(24)如微米到10微(25)如(26)如(12)項定義的干燥組合物,其中的穩(wěn)定劑是疏水氨基酸。(13)項定義的干燥組合物，其中的穩(wěn)定劑是纈氨酸。(13)項定義的干燥組合物,其中的穩(wěn)定劑是亮氨酸。(13)項定義的干燥組合物,其中的穩(wěn)定劑是異亮氨酸。(12)項定義的干燥組合物，其中的活性成分是干擾素。(17)項定義的干燥組合物,其中的穩(wěn)定劑是疏水氨基酸。(18)項定義的干燥組合物,其中的穩(wěn)定劑是纈氨酸。(18)項定義的干燥組合物，其中的穩(wěn)定劑是亮氨酸。(18)項定義的干燥組合物，其中的穩(wěn)定劑是異亮氨酸。(12)項定義的干燥組合物，其中的活性成分是白介素。(22)項定義的干燥組合物,其中的穩(wěn)定劑是疏水氨基酸。(11)到(23)項定義的干燥組合物,其中的顆粒大小范圍從0.5米。(I)到(23)項定義的干燥組合物通過噴霧干燥法獲得。(II)到(23)項定義的干燥組合物通過噴霧干燥法獲得，顆粒大小范圍從0.5微米到10微米,用于本發(fā)明中的至少一種活性成分選自具有藥理活性的蛋白質(zhì)和具有藥理活性的多肽，合適的這種活性成分的例子包括蛋白質(zhì)，例如酶、血紅蛋白、免疫球蛋白、荷爾蒙、凝結(jié)因子等，多肽包括抗病毒的多肽例如干擾素-a、干擾素-3、干擾素-Y等，調(diào)節(jié)免疫的多肽例如白介素l，2，3，4，5，6，7，8等，紅細胞生成的多肽等。在本發(fā)明中，這些活性成分可以單獨或組合使用。在本發(fā)明中可以使用許多種肽，包括自然存在的多肽，重組的多肽，化學合成的多肽等。本發(fā)明的干燥組合物至少包括一種選自疏水氨基酸、疏水二肽和疏水三肽的被用作穩(wěn)定劑的疏水的穩(wěn)定劑。在本發(fā)明中，重要的是使用具有憎水指數(shù)("表征蛋白質(zhì)疏水特性的簡單方法"，JacklCyteandRusselRDoolittel，J.Mol.Biol.，(1982)157，105-132)至少是3的疏水穩(wěn)定劑。合適的疏水氨基酸的例子包括纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸等。合適的疏水二肽的例子包括亮氨酰-纈氨酸、異亮氨酰-纈氨酸、異亮氨酰-亮氨酸、苯丙氨酰-異亮氨酸等。合適的疏水三肽包括異亮氨酰-亮氨酰-纈氨酸、異亮氨酰-纈氨酰-苯丙氨酸、異亮氨酰-纈氨酰-異亮氨酸等。用于本發(fā)明的優(yōu)選的疏水的穩(wěn)定劑的憎水指數(shù)至少是約3，優(yōu)選是約3.8或更高，更優(yōu)選的范圍是從約3.8到4.5。特定的疏水穩(wěn)定劑是疏水氨基酸，例如纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸等。在本發(fā)明中這些疏水氨基酸可以單獨使用或組合使用。本發(fā)明的干燥組合物所含的穩(wěn)定劑的數(shù)量一般為40%重量(包括)-100%重量(不包括)，但不是特定限制，在某些情況下為50%重量(包括)-100%重量(不包括)，在某些情況下為60。/^重量(包括)-100%重量(不包括)，在某些情況下為70%重量(包括)-100%重量(不包括)。根據(jù)所用的活性成分的種類，本發(fā)明的干燥組合物中的疏水穩(wěn)定劑的數(shù)量在一些情況下為80%重量(包括)-100%重量(不包括)。本發(fā)明干燥組合物中所含的的活性成分的量隨著所用的活性成分的種類而不同，不能一概而論。優(yōu)選地，活性成分在干燥組合物中的數(shù)量為50%重量或更低，一些情況下為15%重量或更低，一些情況下為10。^重量或更低，而在一些情況下為5%或更低。即使在活性成分相同的情況下，組合物中活性成分的數(shù)量隨治療的疾病或配方而變化，治療足夠量的活性成分可以包括在本發(fā)明的干燥組合物中。例如當使用干擾素或白介素時，其在干燥組合物中的合適的數(shù)量是1到10X107IU/mg，在某些情況下是10到8X107IU/mg，在一些情況下是100到6Xl()7lU/mg，在一些情況下是IOO到4X107IU/mg，在一些情況下是100到3X107IU/mg，在一些情況下是100到2X107IU/mg，而在一些情況下是100到1X107IU/mg。'在本發(fā)明中，為了使干燥前的組合物穩(wěn)定，使干燥后的微粒產(chǎn)品穩(wěn)定，或防止粘附到容器上，可以在干燥前或干燥后加入合適的穩(wěn)定劑，已知的穩(wěn)定劑包括人的血清白朊，糖類例如蔗糖、甘露糖醇、繭蜜糖、麥芽糖等，氨基酸(不包括疏水氨基酸)例如甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸鈉鹽等，明膠，和表面活性劑例如聚氧化乙烯山犁糖酐脂肪酸酯、三油酸山犁糖酐、油醇、卵磷脂等。當使用人的血清白朊時，加入的量一般是0%-20%重量，在一些情況下是從0%-30%重量，在一些情況下是0%-40%重量，一些情況下是0%-50%重量，一些情況下是0%-60%重量。當不使用人的血清白朊時，優(yōu)選至少加入一種已知的穩(wěn)定劑，例如糖類，即，蔗糖、甘露糖醇、繭蜜糖、麥芽糖等，氨基酸(不包括疏水氨基酸)，例如甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸鈉鹽等，明膠，和表面活性劑即聚氧化乙烯山犁糖酐脂肪酸酯、三油酸山犁糖酐、油醇、卵磷脂等。優(yōu)選地，把上述糖類、氨基酸和表面活性劑組合使用。當把本發(fā)明的干燥組合物制成藥劑例如(但不是僅限于)吸入劑時，干燥組合物按照下面的步驟進行制備。當使用冷凍干燥法時，把至少包括一種選自具有藥理活性的蛋白質(zhì)和具有藥理活性的多肽的活性成分與疏水穩(wěn)定劑的原料溶液進行冷凍干燥，獲得的冷凍干燥產(chǎn)品用噴霧磨碎裝置、球形磨碎裝置等進行微?；?。當使用噴霧干燥法時，至少包括一種選自藥理活性蛋白質(zhì)和藥理活性多肽的活性成分與疏水穩(wěn)定劑的原料溶液進行噴霧干燥以生產(chǎn)微粒。下面具體陳述制備本發(fā)明的干燥組合物的優(yōu)選方法。把如前所述的活性成分和疏水穩(wěn)定劑溶解在水或水與低級醇的混合溶劑中?？梢詥为毷褂盟?，但是在本發(fā)明中，優(yōu)選使用水和低級醇的混合物。用于本發(fā)明的優(yōu)選實施例的低級醇是溶于水的醇，例如甲醇、乙醇、l-丙醇、2-丙醇、丁醇、叔丁醇等?？梢詥为毷褂玫图壌?，但是可以混合使用兩種或更多的溶劑。上述的低級醇中，特別優(yōu)選乙醇。用于本發(fā)明的合適的水和低級醇的混合比例如下所述。前者和后者的重量比是40-95:60-5，優(yōu)選的是40-80:60-20，更優(yōu)選的是60-80:40-20，最優(yōu)選的是60-70:40-30。當?shù)图壌蓟旌系谋壤∮谏鲜龇秶鷷r，很難有效地制備出具有5.(Him或更小顆粒大小的干燥顆粒。相反，當?shù)图壌急壤笥谏鲜龇秶鷷r，活性成分很難溶解在上述的混合溶液中，并且發(fā)生渾濁，結(jié)果原料中的具有藥理活性蛋白質(zhì)等失去活性。在本發(fā)明的方法的下一步中，把包含活性成分和疏水穩(wěn)定劑的原料溶液噴霧到熱的氣流中干燥。熱氣流介質(zhì)含有惰性氣體，例如氮氣等，在本發(fā)明中，優(yōu)選空氣。把原料噴霧到熱氣流中的條件不是很重要，但優(yōu)選是在這樣的條件下進行噴霧壓力0.5-10kg/cm^優(yōu)選l-3kg/cm2;噴霧濃度是l-100g/min,優(yōu)選5-20g/min;用孔口直徑表征的噴霧管直徑是50-2000Um，優(yōu)選是200-1000Um。在本發(fā)明中，有效噴霧干燥的溫度一般是約100°C-300'C，優(yōu)選是約120°C-180°C。噴霧干燥后顆粒的濕度是5%或更少，優(yōu)選是2%或更少。本發(fā)明中，為了提高顆粒分散度，可以在噴霧干燥前或后向組合物中加入表面活性劑如聚氧化乙烯山犁糖酐脂肪酸酯、三油酸山犁糖酐、油醇、卵磷脂等。按照上述本發(fā)明的方法，可以容易地把干燥組合物微粒化。當本發(fā)明干燥組合物配制成吸入劑時，最后粒狀產(chǎn)品的顆粒大小范圍優(yōu)選是從0.1um到10um，較優(yōu)選的范圍是0.5Pm到10um。附圖的簡要說明附圖1是用異亮氨酸作為氨基酸生產(chǎn)粒狀的干燥組合物的顆粒大小的分布圖。附圖2是用丙氨酸作為氨基酸生產(chǎn)的干燥組合物的顆粒大小的分布圖。附圖3是用脯氨酸作為氨基酸生產(chǎn)的干燥組合物的顆粒大小的分布圖。實現(xiàn)本發(fā)明的最佳方式通過參考下列實施例進一步描述本發(fā)明。實施例1把適量的注射用蒸餾水加入到每個含有O.lml含有干擾素-ci的藥物溶液(以后稱為"IFN-a批量溶液"，滴定濃度2X107IU/ml)、5mg多種氨基酸和lmg人血白朊(HSA)的小瓶中，得到lml含有O.lml藥物的注射劑，然后冷凍干燥。在溫度40'C，相對濕度(RH)75Q^，小瓶開口(沒有加蓋)的條件下，把樣品放置三天。三天后測定IFN-a的滴定濃度,通過把干燥后IFN-ci的活性測定值設定為100%，計算殘留物的活性。進一步在溫度40'C，RH75%，小瓶開口的條件下，把樣品放置三天后，評估該樣品的外觀變化，結(jié)果列在下面表1中。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>如表1概括的結(jié)果，在IFN-a的穩(wěn)定性和/或外觀變化方面，即使在非常潮濕的環(huán)境下，使用憎水指數(shù)大于3的氨基酸獲得的本發(fā)明產(chǎn)品比使用另外的氨基酸要好。實施例2(1)含有IFN-a和異亮氨酸的噴霧干燥的產(chǎn)品把去離子水加入到50mlIFN-a批量溶液(滴定濃度2X107IU/ml)，3500mg的異亮氨酸和700mg的HAS的混和溶液中，然后充分攪拌,制備700gIFN-a溶液。向700g的該IFN-a溶液中加入300g乙醇，使得水和乙醇的重量比為7:3，然后把溶液噴霧干燥。在下面入口空氣的溫度13CTC，噴射壓力2kg/cn^和噴射速度10g/min的條件下，，用噴霧干燥器(YamatoScienceCo.，Ltd.生產(chǎn)的YamatoPulvisBasicUnitModelGB-21)對上述溶液進行噴霧干燥產(chǎn)生干燥顆粒。(2)用于對照組的含有異亮氨酸但不含有IFN-a的噴霧干燥產(chǎn)品除了不使用IFN-a外，用類似(l)的方法制備干燥顆粒。評估步驟(1)和步驟(2)制備的干燥顆粒的空氣動力學平均顆粒大小(以體積為基礎的分布)，結(jié)果列在下面的表2中。空氣動力學平均顆粒大小的檢測是通過用空氣分散器(AmherstprocessInstruments)分散顆粒來實現(xiàn)的。測量是通過空氣分揀器(AmherstProcessInstrument,Inc.)來完成的。測量條件如下氣流剪切力:中等；樣品顆粒供給速度中速；脫附標準；分散器振動開關幵。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表2表明IFN-a不影響噴霧干燥產(chǎn)品的空氣動力學顆粒大小，顆粒的大小分布取決于使用的氨基酸本身的性質(zhì)。試驗實施例1為了制備含有0.5%重量的表3所列的氨基酸和0.1%重量的HSA的溶液，向溶液中加入合適的去離子水，并充分攪拌，制備700g氨基酸溶液。向700g溶液中加入乙醇，使得水和乙醇的重量比為7:3，然后溶液進行噴霧干燥。在下面入口空氣的溫度130'C，噴射壓力2kg/cm2和噴射速度10g/min的條件下，用噴霧干燥器(YamatoScienceCo.，Ltd.生產(chǎn)的YamatoPulvisBasicUnitModelGB-21)對上述溶液進行噴霧干燥產(chǎn)生干燥顆粒。評估通過上述方法獲得的各干燥顆粒的水含量(在RH為96X的條件下，測定剛生產(chǎn)的產(chǎn)品的水含量和放置24小時后的水含量)和平均顆粒大小分布(體積基礎分布)，結(jié)果見下列表3。水含量測定用Hirammia自動濕氣蒸發(fā)儀(LE-24S)蒸發(fā)干燥顆粒中的水分，用Hiranuma濕氣微量分析儀(AQ-6)檢測水分含量。顆粒大小的測定用激光衍射散射粒子大小分布檢測裝置(SeishinCo.,Ltd.生產(chǎn)的LEM—24S)來測定干燥顆粒的粒子大小分布(體積基礎分布)。檢測條件如下分散器管口壓力5.0kg/ci^;折射率1.33。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>列于表3的值是篩底的顆粒的累積百分比。例如"X50"表明較小的顆粒粒子大小累積占50%的體積。以上述的方法評估用異亮氨酸、丙氨酸或脯氨酸作為氨基酸生成的干燥顆粒的顆粒大小分布，表示每種顆粒大小分布的圖分別見圖1，2，和3。表l和圖l，2，和3的結(jié)果表明，在甚至把產(chǎn)品放置在很濕潤的環(huán)境下的水分吸收方面和/或在顆粒大小分布的均勻性方面，用憎水指數(shù)是3.8或以上的疏水氨基酸經(jīng)噴霧干燥得到的產(chǎn)品比以其它氨基酸生成的產(chǎn)品要好。實施例3除了不加300g乙醇外,以類似于實施例2的方法制得干燥顆粒。實施例4-7除了用亮氨酸、纈氨酸、亮氨酰一纈氨酸或異亮氨酰一纈氨?！涟彼岽娈惲涟彼嵬猓妙愃朴趯嵤├?的方法制得干燥顆粒。實施例8-22除了用如表4所列數(shù)量的IFN-a批量溶液、異亮氨酸和HSA夕卜，用類似于實施例2的方法制得干燥顆粒。表4實施例IFN-a(IU)異亮氨酸(mg)HSA(mg)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>實施例23-37除了用如表5所列數(shù)量的IFN-a批量溶液，亮氨酸和HSA外，用類似于實施例4的方法制得干燥顆粒。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>實施例38向50mlIFN-a批量溶液(濃度2X107IU/ml)、3500mg的異亮氨酸和700mg的HAS的混和溶液中加入合適的去離子水，并充分攪拌，制備700glFN-a溶液。溶液進行冷凍干燥，收集冷凍千燥的產(chǎn)品并用噴射磨碎裝置磨碎得到干燥顆粒。實施例39-53除了用如表6所列數(shù)量的IFN-a批量溶液、異亮氨酸和HSA夕卜，用類似于實施例38的方法制得干燥顆粒。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>實施例54除了用3500mg亮氨酸代替異亮氨酸、使用冷凍干燥外，用類似于實施例38的方法制得干燥顆粒。實施例55-69除了用如表7所列數(shù)量的IFN-a批量溶液，亮氨酸和HSA外，用類似于實施例54的方法制得干燥顆粒。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>實施例70除了用50mlIFN—Y批量溶液(濃度滴定2Xl()7lU/ml)代替IFN一a批量溶液，用類似于實施例2的方法制得干燥產(chǎn)品。實施例71除了用50ml含有在71位的半胱氨酸被絲氨酸代替(EP公開號237073A所述A;滴定濃度1.2X108111/1111)的白介素一1P批量溶液代替IFN—a批量溶液外，用類似于實施例2的方法制得干燥產(chǎn)品。實施例72除了用50ml含有白介素—let的批量溶液代替IFN—a批量溶液(干擾素的36位的天冬酰胺被天冬氨酸代替，在141位的半胱氨酸被絲氨酸代替)(EP公開號237073A所述；滴定濃度1.3X108IU/ml)外，用類似于實施例2的方法制得干燥產(chǎn)品。實施例73除了用50mlIFN—Y批量溶液(滴定濃度2Xl()7lU/ml)代替IFN一a批量溶液外，用類似于實施例38的方法生成干燥產(chǎn)品。實施例74除了用50ml含有在71位以絲氨酸代替半胱氨酸(EP公開號237073A所述；滴定濃度L2X10SlU/ml)的干擾素—ie批量溶液代替IFN—a批量溶液，用類似于實施例38的方法生成干燥產(chǎn)品。實施例75除了用50ml含有干擾素一la批量溶液代替IFN—a批量溶液(干擾素在36位以天冬氨酸代替天冬酰胺，在141位以絲氨酸代替半胱氨酸(EP公幵號237073A所述；滴定濃度1.2X108IU/ml))，用類似于實施例38的方法生成干燥產(chǎn)品。實施例76—91除了用表8所列數(shù)量的IFN—a批量溶液和疏水穩(wěn)定劑(亮氨酸和纈氨酸)和其它穩(wěn)定劑(甘氨酸、蔗糖或甘露糖醇)外，使用與實施例2相似的方法制備干燥顆粒。表8實施例IFN-cc(iu)疏水穩(wěn)定劑其它穩(wěn)定劑亮氨酸(mg)纈氨酸(mg)甘氨酸(mg)蔗糖(mg)甘露糖醇(mg)761X10730005007710X107300050078100X1073000500791000X1073000500801X107250050050081ioxio7250050050082100X1072500500500831000X1072500500500841X10725005005008510X107250050050086100X107250050050087ioooxio72500500500881X107250050050089ioxio7250050050090訓xio7250050050091腦0X1072500500500實施例92-107除了用表9所列數(shù)量的IFN—a批量溶液和疏水穩(wěn)定劑(亮氨酸和纈氨酸)及其它穩(wěn)定劑(甘氨酸、蔗糖或甘露糖醇)外，使用與實施例38相似的方法制備干燥顆粒。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>權利要求1.一種干燥組合物，包含憎水性氨基酸和選自干擾素、白介素的活性成分和人血清白朊，干燥組合物不含膠原質(zhì)，且當活性成分為干擾素-α或干擾素-γ時，憎水性氨基酸選自選自纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸，當活性成分為白介素-1α或白介素-1β時，憎水性氨基酸為異亮氨酸。2.根據(jù)權利要求1的干燥組合物，其中活性成分是干擾素-a或干擾素-7，氨基酸是纈氨酸。3.根據(jù)權利要求1的干燥組合物，其中活性成分是干擾素-a或干擾素-7,氨基酸是亮氨酸。4.根據(jù)權利要求1的干燥組合物，其中活性成分是干擾素-a，氨基酸是異亮氨酸。5.根據(jù)權利要求2或3的干燥組合物，其中活性成分是干擾素-a。6.根據(jù)權利要求1的干燥組合物，其中活性成分是白介素-la或白介素-1/3。7.根據(jù)權利要求1的干燥組合物，其中干燥組合物是粒度大小范圍從0.1微米到10微米的粒子。8.根據(jù)權利要求7的干燥組合物，其中活性成分是干擾素-a或干擾素-7，氨基酸是纈氨酸。9.根據(jù)權利要求7的干燥組合物，其中活性成分是干擾素-a或干擾素-7，氨基酸是亮氨酸。10.根據(jù)權利要求7的干燥組合物，其中活性成分是干擾素-a，氨基酸是異亮氨酸。11.根據(jù)權利要求7的干燥組合物，其中的活性成分是白介素-la或白介素-10。12.根據(jù)權利要求8-ll任一項的干燥組合物，其中粒度在0.5微米到IO微米的范圍內(nèi)。13.根據(jù)權利要求1~12的任意一項的千燥組合物，其通過噴霧干燥法獲得。全文摘要本發(fā)明目的是提供一種具有以下優(yōu)點的干燥組合物，即甚至當干燥組合物處于非常濕潤的環(huán)境下，組合物中的活性成分也很少失去其藥理活性，并且組合物不會潮解而仍然保持干燥狀態(tài)達很長一段時間。本發(fā)明的干燥組合物，至少包含一種選自有藥理活性的蛋白質(zhì)和有藥理活性的多肽的活性成分以及至少一種作為穩(wěn)定劑的選自疏水的氨基酸、疏水的二肽和疏水的三肽的疏水穩(wěn)定劑。文檔編號A61K47/26GK101279095SQ200810087098公開日2008年10月8日申請日期1996年12月25日優(yōu)先權日1995年12月25日發(fā)明者坂田和也,山下親正,木村勇三,石川真一申請人:大塚制藥株式會社