專利名稱：：燈盞花素滴丸的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療心血管疾病的藥物，特別是一種治療心血管疾病的滴丸。
背景技術(shù)：
：心血管疾病是一種常見病。隨著我國(guó)人口迅速老齡化，其發(fā)病率也越來(lái)越高。燈盞花素是我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)上治療心血管疾病的常用有效藥，但目前使用的一般都是片劑和注射劑，由于其屬于難溶性藥物，片劑在崩解后以顆粒形式存在，因其生物利用度不高，而注射劑使用又不方便，不能很好地為患者所用。雖然也有燈盞花素制備的滴丸，但是滴丸的載藥量參差不齊。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的旨在于克服現(xiàn)在技術(shù)的缺陷，提供一種載藥量高的燈盞花素滴丸的生產(chǎn)方法。本發(fā)明所述的燈盞花素滴丸的生產(chǎn)方法，包括以下步驟-a.稱取燈盞花素和聚乙二醇4000;b.聚乙二醇4000油浴熔融；c.將燈盞花素過(guò)篩分次加入熔融的聚乙二醇4000，攪拌，混勻，得流體混合物；d.將混合物加入滴制設(shè)備，常壓下80。C保存；e.滴制滴丸，冷卻劑冷卻滴丸，當(dāng)?shù)瓮柰柚匦∮跇?biāo)準(zhǔn)，停止滴制，用16目篩濾除小丸，經(jīng)檢驗(yàn)、分裝即得燈盞花素滴丸成品。步驟a所述的燈盞花素和聚乙二醇4000的重量比為l:3~4。步驟b所述的油浴，溫度在于80~84°C。步驟c所述的燈盞花素過(guò)篩，是過(guò)60目篩。步驟e所述的滴制滴丸，滴制距離為9cm。步驟e所述的冷卻劑冷卻，冷卻劑的溫度為812°C。對(duì)本發(fā)明所述燈盞花素滴丸生產(chǎn)方法的工藝進(jìn)行試驗(yàn)，由于燈盞花素為燈盞細(xì)辛中提取的原料藥，具有活血化瘀、通絡(luò)止痛之功效。實(shí)驗(yàn)證明，其主要藥理活性成分為黃酮類物質(zhì)。根據(jù)黃酮類物質(zhì)難溶于水的性質(zhì)，選擇了滴丸作為其劑型。利用固體分散技術(shù)，增加藥物的溶出和吸收速度，從而提高療效。而滴丸劑是一種技術(shù)比較成熟的劑型，其輔料的研究也比較成熟，更多已納入《中華人民共和國(guó)藥典》。根據(jù)文獻(xiàn)調(diào)研和預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果，最終確定為水溶性的聚乙二醇類，即PEG作為滴丸的主要基質(zhì)。PEG也是藥典收載的藥用輔料，其優(yōu)點(diǎn)是化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，無(wú)副作用，顏色潔白，無(wú)味無(wú)嗅，熔點(diǎn)較低，價(jià)錢便宜，很適合做滴丸的輔料。通過(guò)測(cè)定燈盞花素滴丸的溶散時(shí)限，結(jié)果表明，滴丸在10分鐘內(nèi)全部崩解，這說(shuō)明了聚乙二醇類作為燈盞花素滴丸的基質(zhì)是可行的。根據(jù)盡量提高滴丸載藥量的原則，本研究用聚乙二醇-4000和聚乙二醇-6000為基質(zhì)、滴制溫度為80進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)。結(jié)果見表l:表l<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>2PEG-600013滴速太慢，蝌蚪形3PEG-600014較粘可滴，有拖尾4PEG-600015較圓整5PEG-4000/PEG-6000=l:112不能滴，太粘6PEG-4000/PEG-6000=l:113滴速太慢，有拖尾7PEG-4000/PEG-6000=l:114仍有拖尾8PEG-4000/PEG-6000=l:115圓整9PEG-400012滴速慢，有拖尾10PEG-400013較圓整11PEG-400014圓整從表1可看到以小丸圓整度和小丸載藥量為指標(biāo)，本研究最佳工藝條件采用系號(hào)為10的預(yù)試驗(yàn)配比，即基質(zhì)為PEG-4000，基質(zhì)藥物配比為3:1丸重計(jì)算公式及滴頭內(nèi)外徑的選擇丸重計(jì)算公式根據(jù)每次服用量中，燈盞花素總黃酮不得少于80mg的要求，若每次服8粒，則每粒滴丸中燈盞花素總黃酮應(yīng)不少于10mg。已知藥物占滴丸含:制匱的25%，而藥物中含有約90%的燈盞花素總黃酮，故根據(jù)以下滴丸總黃酮匱等式可推導(dǎo)除滴丸理論丸重W(mg).-Wx25%x90%=10mgW-44mg滴頭內(nèi)外徑的選擇藥液借助位能和重力由滴頭管口自然滴出，丸重主要由滴頭的口徑粗細(xì)來(lái)控,本研究分別采用三種滴頭進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)。結(jié)果見表2:表2平均丸重(mg，n=20)354555滴頭尺寸外^/mmmm4.2/2.54.7/35.2/3.5據(jù)表2結(jié)果，本研究采用4.7mm/3mm的滴頭作工藝選擇的基礎(chǔ)。最佳滴制工藝的條件選擇在基質(zhì)與藥物配比選擇的試驗(yàn)考察中，單用PEG-4000作為基質(zhì)，既保證了藥物的圓整度，又具備了一定的載藥量。但考慮到試驗(yàn)中并沒(méi)有針對(duì)不同的基質(zhì)進(jìn)行制備工藝的優(yōu)化篩選，故試驗(yàn)結(jié)果不能完全否定其他基質(zhì)的可行性。另外由于南方高溫高濕的條件下，基質(zhì)中加入一定量的PEG-6000有助于提高硬度及耐濕性，故需要進(jìn)一步結(jié)合影響制備工藝的因素水平來(lái)繼續(xù)考察PEG-6000與PEG-4000單用或合用的可行性及合理性。本研究針對(duì)影響成丸圓整度及丸重的因素如不同配比的基質(zhì)、藥液溫度、滴距、冷卻劑溫度進(jìn)行了正交試驗(yàn)，以小丸的圓整度、丸重為綜合考察指標(biāo)，從而確保良好的丸形及達(dá)到符合要求的藥物同時(shí)，還考察了小丸的圓整度及丸重差異，由于丸重均符合規(guī)定，故以小丸圓整度為主要統(tǒng)計(jì)指標(biāo)，實(shí)行10分制，圓整度越高分值越高。此外，基質(zhì)種類和冷卻劑溫度對(duì)滴丸圓整度有極顯著影響。滴距和藥液溫度在設(shè)定范圍內(nèi)影響不顯著。據(jù)此得出制造燈盞花素滴丸的最佳工藝條件為基質(zhì)PEG-4000，藥液溫度80。C，滴距8cm，冷卻劑溫度10。C，基質(zhì)和藥物的比為3:1。最佳工藝重復(fù)性試驗(yàn)按照正交試驗(yàn)篩選出的最佳工藝，即基質(zhì)為PEG-4000，基質(zhì)與藥物比為3:1，藥液溫度80'C，滴距9cm，冷卻劑溫度1(TC，同樣操作生產(chǎn)三批滴丸，并且分別檢査其外觀、丸重差異、溶散時(shí)限及測(cè)定燈盞花乙素的含量。結(jié)果見表3:表3<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>據(jù)表3可見，重量差異取滴丸20^險(xiǎn)，精密稱其總重量，求得平均丸重后，再分別精密稱定各丸重量，每丸重量與平均丸重相比較，重量差異限度范圍在前平均丸重的10%之間，超出重量差異限度的滴丸少于2丸，沒(méi)有1丸超出限度一倍。均符合中國(guó)藥典2000年版一部附錄規(guī)定。溶散時(shí)限照中國(guó)藥典2000年版一部附錄，崩解時(shí)限項(xiàng)下的方法檢査，所測(cè)滴丸均在10min以內(nèi)崩解并通過(guò)篩網(wǎng)。滴丸中藥物含量測(cè)定按燈盞花素滴丸標(biāo)準(zhǔn)草案中測(cè)定方法測(cè)定每批樣品中燈盞花乙素的含量，結(jié)果見表4:表4<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表4結(jié)果表明，該制備工藝條件下滴丸的質(zhì)量較穩(wěn)定，各項(xiàng)要求均符合燈盞花素滴丸標(biāo)準(zhǔn)草案規(guī)定。根據(jù)本發(fā)明所述的燈盞花素滴丸的生產(chǎn)方法所制備的燈盞花素滴丸經(jīng)小鼠灌胃途徑急性毒試驗(yàn)，小鼠以13.20g/kg的劑量一次灌胃給予燈盞花素，無(wú)明顯毒性反應(yīng)發(fā)生；小鼠一次口服燈盞花素的最大給藥量為13.20g/kg，此劑量按公斤體重計(jì)算，約相當(dāng)于臨床全日用量的2750倍。燈盞花素滴丸長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)，燈盞花素給大鼠以100mg/kg/d、300mg/kg/d及600mg/kg/d連續(xù)灌胃90天，未見動(dòng)物出現(xiàn)外觀、體重增長(zhǎng)、血液學(xué)、血液生化學(xué)及16種臟器組織的毒性變化；停藥30天的觀察及各項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)亦未見明顯延遲毒性反應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明所述的燈盞花素滴丸的生產(chǎn)方法所制備的燈盞花素滴丸的主要藥效學(xué)研究燈盞花素滴丸是在片劑基礎(chǔ)上改造的口腔速釋劑，屬中藥注冊(cè)9類。本研究采用兩種與人類疾病相近的動(dòng)物模型和多項(xiàng)藥效學(xué)指標(biāo)，觀察其抗心腦缺血及活血化瘀作用。試驗(yàn)結(jié)果表明A.燈盞花素滴丸以20、40、80mg/kg/d的劑量連續(xù)灌胃給藥，每日一次，連續(xù)5天，能明顯改善冠狀動(dòng)脈結(jié)扎大鼠的心電圖變化，劑量依賴性地降低血清CK-MB及CK的活性，縮小心肌梗塞范圍，三劑量組分別縮小46.73%、54.58%、56.21%。B.燈盞花素滴丸以20、40、80mg/kg/d的劑量連續(xù)灌胃給藥，每日一次，連續(xù)6天，能明顯改善大腦中動(dòng)脈阻斷所致局灶性腦缺血大鼠的神經(jīng)功能障礙，抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，延長(zhǎng)APTT時(shí)間，縮小腦梗死范圍，三劑量組分別縮小43.39%、50.00%、59.23%。C.燈盞花素滴丸以20、40、80mg/kg/d劑量灌胃給藥，每日一次，連續(xù)6天，中、高劑量可顯著降低大鼠在200—30S—'切變率下的全血粘度，明顯縮短紅細(xì)胞電泳時(shí)間，三劑量組對(duì)全血還原比粘度有降低趨勢(shì)，但對(duì)紅細(xì)胞壓積和血漿粘度無(wú)明顯影響。D.燈盞花素滴丸以20、40、80mg/kg/d劑量灌胃給藥，每日一次，連續(xù)6天，能明顯抑制大鼠由ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，延長(zhǎng)TT及APTT時(shí)間。E.燈盞花素滴丸以30、60、120mg/kg/d劑量灌胃給藥，每日一次，連續(xù)8天，能明顯抑制角叉菜膠誘發(fā)的小鼠尾部血栓形成，三劑量組分別抑制78.77%、88.35%、90.12%。F.燈盞花素滴丸以30、60、120mg/kg/d劑量灌胃給藥，每日一次，連續(xù)3天，能明顯抑制腎上腺素所致實(shí)驗(yàn)性微循環(huán)障礙，小鼠的微動(dòng)脈及微靜脈管徑收縮，表明其改善微循環(huán)作用明顯。根據(jù)以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果，本發(fā)明所述的生產(chǎn)方法為生產(chǎn)燈盞花素滴丸載藥量均衡，且工藝條件簡(jiǎn)單，操作容易，是生產(chǎn)燈盞花素滴丸最佳的工藝方法。具體實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明，但不限于實(shí)施例。實(shí)施例1燈盞花素滴丸的生產(chǎn)方法，按處方質(zhì)量份額比，分別稱取10g燈盞花素和30g聚乙二醇4000。聚乙二醇4000于80-84。C油浴中完全熔融后，將燈盞花素過(guò)60目篩并分多次少量加入，同時(shí)電動(dòng)攪拌直至混勻?yàn)橹梗频昧黧w狀態(tài)的混合物。將混合物加入滴制設(shè)備內(nèi)，8(TC保存。緩緩開啟三通閥至常壓。按計(jì)劃好的丸重?fù)Q上相應(yīng)的滴頭，準(zhǔn)備好冷卻劑，調(diào)整滴速至相應(yīng)丸重，即可開始滴制。滴制距離保持在9mm，冷卻劑溫度控制在l(TC保存，待滴至丸重小于標(biāo)準(zhǔn)要求時(shí)，停止滴制，用16目篩除小丸，置于離心機(jī)內(nèi)出去液體石蠟，經(jīng)篩選、檢驗(yàn)、分裝即得成品燈盞花素滴丸1000粒。實(shí)施例2燈盞花素滴丸的生產(chǎn)方法，冷卻劑溫度控制在8'C保存，其余同實(shí)施例l。實(shí)施例3燈盞花素滴丸的生產(chǎn)方法，冷卻劑溫度控制在12'C保存，其余同實(shí)施例l。權(quán)利要求1、一種燈盞花素滴丸的生產(chǎn)方法，包括燈盞花素和基質(zhì)，其特征在于包括以下步驟a.稱取燈盞花素和基質(zhì)聚乙二醇4000；b.聚乙二醇4000油浴熔融；c.將燈盞花素過(guò)篩分次加入熔融的聚乙二醇4000，攪拌，混勻，得流體混合物；d.將混合物加入滴制設(shè)備，常壓下80℃保存；e.滴制滴丸，冷卻劑冷卻滴丸，當(dāng)?shù)瓮柰柚匦∮跇?biāo)準(zhǔn)，停止滴制，用16目篩濾除小丸，經(jīng)檢驗(yàn)、分裝即得燈盞花素滴丸成品。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的燈盞花素滴丸的生產(chǎn)方法，其特征在于，步驟a所述的燈盞花素和聚乙二醇4000的重量比為l:34。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的燈盞花素滴丸的生產(chǎn)方法，其特征在于，步驟b所述的油浴，溫度在8084。C。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的燈盞花素滴丸的生產(chǎn)方法，其特征在于，步驟c所述的燈盞花素過(guò)篩，是過(guò)60目篩。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的燈盞花素滴丸的生產(chǎn)方法，其特征在于，步驟e所述的滴制滴丸，滴制距離為9cm。6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的燈盞花素滴丸的生產(chǎn)方法，其特征在于，步驟e所述的冷卻劑冷卻，冷卻劑的溫度為812°C。全文摘要一種燈盞花素滴丸的生產(chǎn)方法涉及一種治療心血管疾病的藥物，特別是一種治療心血管疾病的滴丸。本發(fā)明包括燈盞花素和基質(zhì)，其特征在于包括以下步驟a.稱取燈盞花素和基質(zhì)聚乙二醇4000；b.聚乙二醇4000油浴熔融；c.將燈盞花素過(guò)篩分次加入熔融的聚乙二醇4000，攪拌，混勻，得流體混合物；d.將混合物加入滴制設(shè)備，常壓下80℃保存；e.滴制滴丸，冷卻劑冷卻滴丸，當(dāng)?shù)瓮柰柚匦∮跇?biāo)準(zhǔn)，停止滴制，用16目篩濾除小丸，經(jīng)檢驗(yàn)、分裝即得燈盞花素滴丸成品。本發(fā)明所述的生產(chǎn)方法為生產(chǎn)燈盞花素滴丸載藥量均衡，且工藝條件簡(jiǎn)單，操作容易，是生產(chǎn)燈盞花素滴丸最佳的工藝方法。文檔編號(hào)A61K9/20GK101224198SQ20081005809公開日2008年7月23日申請(qǐng)日期2008年2月4日優(yōu)先權(quán)日2008年2月4日發(fā)明者任永福,波劉,媛孫,朱兆云,湯秀梅,王京昆申請(qǐng)人:云南省藥物研究所