專(zhuān)利名稱(chēng)：：丙酸氟替卡松脂質(zhì)體乳膏的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含有丙酸氟替卡松脂質(zhì)體的皮膚用組合物。
背景技術(shù)：
：丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate,CAS:80474-14-2)，其分子式如下:丙酸氟替卡松乳膏商品名為CUTIVATE，是葛蘭素公司(GSK)于1988年首先開(kāi)發(fā)上市。目前僅有0.05%含量一種規(guī)格，CUTIVATE乳膏的說(shuō)明書(shū)中(http:〃69.20.19.211/cder/pediatric/labels/Fluticasone-Cutivate,pdf)公開(kāi)了其主要成分是丙酸氟替卡松0.05%;輔料液狀石蠟、微晶蠟、丙二醇、和失水山梨醇倍半油酸酯(sorbitansesquioleate)然而該藥也存在著一般皮膚用糖皮質(zhì)激素制劑副作用，如對(duì)HPA軸的抑制、長(zhǎng)期大量使用造成的柯興氏綜合癥(Cushing's)如會(huì)引起皮膚變薄，皮膚表明毛細(xì)血管擴(kuò)張，以及會(huì)造成皮膚松弛、誘發(fā)痤瘡、造成頭發(fā)毛囊感染，毛發(fā)過(guò)度生長(zhǎng)，皮膚過(guò)敏反應(yīng)，以有可能造成生理周期紊亂。脂質(zhì)體(liposome)是將藥物包封于類(lèi)脂雙分子層所形成的超微球裝載體制劑，具有親水性和疏水性雙重特性，可以包裹親脂性、兩性、水溶性及大分子藥物。脂質(zhì)體類(lèi)似細(xì)胞結(jié)構(gòu)，兼有生物相容性和生物降解性。而皮膚外用藥治療成功的關(guān)鍵是藥物必須透過(guò)角質(zhì)層到達(dá)病變部位達(dá)到有效治療濃度并維持一定時(shí)間。作為皮膚局部給藥載體，脂質(zhì)體具有良好的皮膚促透作用，皮膚靶向作用。中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN200380107482.0公開(kāi)了一種包含水溶性糖皮質(zhì)激素的脂質(zhì)體制劑，但該申請(qǐng)的技術(shù)方案僅公開(kāi)了適用于水溶性的糖皮質(zhì)激素如地塞米松磷酸鈉等。中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN200580035942.2公開(kāi)了一種糖皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素衍生物的脂質(zhì)體組合物，然而該申請(qǐng)的技術(shù)方案僅公開(kāi)了適用于兩親弱堿性糖皮質(zhì)激素如甲潑尼龍琥珀酸鈉，并且該申請(qǐng)說(shuō)明書(shū)中指出疏水性的糖皮質(zhì)激素(GC)難以裝入脂質(zhì)體中(說(shuō)明書(shū)第6頁(yè))。從該申請(qǐng)公開(kāi)的內(nèi)容我們可以得出，如丙酸氟替卡松這樣的疏水性糖皮質(zhì)激素難以裝入脂質(zhì)體種。中國(guó)專(zhuān)利ZL01812895.5公開(kāi)了一種含疏水性糖皮質(zhì)激素丙酸氯倍他索的脂質(zhì)體制劑，該發(fā)明公開(kāi)的技術(shù)方案中，優(yōu)選制成為凝膠劑，然而該專(zhuān)利中公開(kāi)的技術(shù)方案中，作為親脂性添加劑的膽固醇與磷脂的用量只比為1:11:3，而脂質(zhì)體囊泡的直徑高達(dá)2000-5000nm，在實(shí)驗(yàn)中我們發(fā)現(xiàn)，由于該發(fā)明公開(kāi)的技術(shù)方案所采用的脂質(zhì)體囊泡直徑較大，影響了藥物的滲透吸收，無(wú)法充分發(fā)揮皮膚外用脂質(zhì)體給藥的優(yōu)點(diǎn)。
發(fā)明內(nèi)容為克服上述現(xiàn)有丙酸氟替卡松外用制劑中的缺陷，本發(fā)明提供一種以丙酸氟替卡松為活3性成分的，脂質(zhì)體囊泡直徑小于800nm的脂質(zhì)體藥物組合物，所述的藥物組合物由由以下組分構(gòu)成作為活性成分的丙酸氟替卡松0.025%-0.2%，磷脂0.125%6%，親脂性添加劑01%，用于保藏所述藥物組合物的抗氧化劑0.011%，將pH值保持在5-7.5的pH緩沖劑，保濕劑3%15%，油相成分20%30%，抗菌防腐劑0.01%-0.1%，還有余量的水。以上所述的百分比均為占藥物組合物的重量百分比。本發(fā)明所述的脂質(zhì)體藥物組合物中，脂質(zhì)體囊泡直徑為小于800nm的雙層囊或多層囊。本發(fā)明所述的磷脂包括但不僅限于磷脂酰膽堿如二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿，磷脂酰甘油如二棕櫚酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油，磷脂酰絲氨酸如二棕櫚酰磷脂酰絲氨酸、二硬脂酰磷脂酰絲氨酸，大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂中的一種或幾種，優(yōu)選大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂或蛋黃卵磷脂中的一種或幾種。所述磷脂與活性成分的重量比為530:1，優(yōu)選1020:1。所述的親脂性添加劑包括但不僅限于膽固醇、磷脂酸、硬脂胺，優(yōu)選膽固醇，我們意外的發(fā)現(xiàn)與現(xiàn)有技術(shù)相比，當(dāng)其中所述的親脂性添加劑的用量與與磷脂的比例為01:5時(shí)即可制得所述的脂質(zhì)體，優(yōu)選l:151:8，最優(yōu)選為h10。所述的抗氧化劑的優(yōu)選乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其堿金屬鹽、抗壞血酸、a—生育酚和2，6-二叔丁基對(duì)甲酚(BHT)、焦亞硫酸鈉，特別優(yōu)選乙二胺四乙酸(EDTA)和域其堿金屬鹽和/或a_生育酚，所述的抗氧化劑的用量?jī)?yōu)選為0.05%0.3%。所述的抗菌防腐劑可以包括但不僅限于苯甲酸、苯甲醇、對(duì)羥基苯甲酸酯(尼泊金)，包括尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的一種或幾種，特別優(yōu)選對(duì)羥基苯甲酸酯(尼泊金)，所述的抗菌防腐劑用量?jī)?yōu)選為0.1%。所述的pH緩沖劑可以包括磷酸/磷酸鹽緩沖劑、醋酸/醋酸鹽緩沖劑、檸檬酸/檸檬酸鹽緩沖劑、硼酸/硼酸鹽緩沖劑，優(yōu)選磷酸/磷酸鹽緩沖劑，特別優(yōu)選pH-6.5的磷酸鹽緩沖劑。所述的保濕劑包括但不僅限于丙三醇、丙二醇、山梨醇，優(yōu)選丙三醇。所述的保濕劑用量?jī)?yōu)選4%~40%，特別優(yōu)選5%。所述的水優(yōu)選蒸餾水所述的油相成分由包括油相成分中的固體、稠度調(diào)節(jié)劑、乳化劑中的一種或幾種。所述油相成分中的固體包括但不僅限于硬脂酸、石蠟、蜂蠟、高級(jí)醇的一種或幾種，所述的高級(jí)醇為1622個(gè)碳原子的一元醇，優(yōu)選十六醇和/或十八醇，所述的油相成分用量為1%15%。所述的稠度調(diào)節(jié)劑包括但不僅限于凡士林、液體石蠟、植物油中的一種或幾種，優(yōu)選凡士林和/或液狀石蠟，所述的稠度調(diào)節(jié)劑的用量為5%20%。所述的乳化劑，包括但不僅限于皂類(lèi)乳化劑、聚氧乙烯醚的衍生物，優(yōu)選作為皂類(lèi)乳化劑的單硬脂酸甘油酯和/或作為聚氧乙醚類(lèi)乳化劑的平平加A-20，所述乳化劑的總用量為l18%,優(yōu)選皂類(lèi)乳化劑用量為0.5%10%，聚氧乙醚類(lèi)乳化劑用量為0.5%8%。所述的高級(jí)醇在乳膏中也同時(shí)起到表面活性劑的作用。本發(fā)明所述的百分比均為相對(duì)藥物組合物的重量百分比。所述乳膏基質(zhì)的組成不僅限于本發(fā)明技術(shù)方案所述，還包括任何可以用于制備乳膏劑基質(zhì)的組成，所述的基質(zhì)成分的組成可以參考《藥劑學(xué)》(第五版，崔福德，2003年出版)中所公開(kāi)的方案。本發(fā)明所述的藥物組合物可以用以下方法配制(1)脂質(zhì)體溶液的配制方法l.稱(chēng)取處方量的丙酸氟替卡松、磷脂、親脂性添加劑、抗氧化劑，溶于適量低沸點(diǎn)溶媒中，所述的低沸點(diǎn)溶媒包括但不僅限于二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氫呋喃、丙酮、乙醚、二氯甲垸、三氯甲烷中的一種或幾種，優(yōu)選二氯甲烷和甲醇體積比為1:1的混和溶劑。將所得溶液在低溫下G04(TC，優(yōu)選37。C，必要時(shí)加以一定的真空度)蒸發(fā)除去溶媒，在容器壁上形成一層膜，加入處方量的用pH緩沖劑調(diào)節(jié)好pH值的水，的用超聲分散，過(guò)0.8um濾膜，得到脂質(zhì)體溶液。方法2.稱(chēng)取處方量的丙酸氟替卡松、磷脂、親脂性添加劑、抗氧化劑，溶于適量低沸點(diǎn)的溶媒中，所述溶媒包括但不僅限于甲醇、乙醇、四氫呋喃、丙酮中、乙醚中的一種或幾種，優(yōu)選乙醇或乙醚；將此溶液緩慢注入處方量用pH緩沖劑調(diào)好pH值的水中，在304(TC下低溫蒸發(fā)(必要時(shí)減壓)，除去溶媒。將剩余溶液用高壓均質(zhì)機(jī)在10001500bar壓力下處理至澄清，過(guò)0.8um膜。(2)油相的配制取處方量的作為油相成分加熱至熔化(6(TC卯'C)，所述的抗菌防腐劑(必要時(shí)可用適量有機(jī)溶劑溶解，邊加入邊攪拌至均勻即得。(3)丙酸氟替卡松脂質(zhì)體乳膏的配制將脂質(zhì)體溶液加熱到6090°C，將加熱到同樣溫度的保濕劑加入到脂質(zhì)體溶液中，混勻，再將加熱到609(TC的油相成分加入到脂質(zhì)體溶液中，邊加入邊攪拌均勻至冷凝即得。為了避免在制備脂質(zhì)體制劑的過(guò)程中物料的降解，優(yōu)選使用惰性氣體，例如氦或氮?dú)馇逑此械娜芤?，并在惰性氣體氛圍下進(jìn)行所有的步驟。在本發(fā)明提供的技術(shù)方案中，由于與現(xiàn)有技術(shù)相比，膽固醇等親脂性添加劑與磷脂用量的比例，由現(xiàn)有技術(shù)的l:31:1降低到了01:5，從而降低了制得的脂質(zhì)體囊泡直徑。經(jīng)測(cè)定，本發(fā)明所得的脂質(zhì)體乳膏包封率高達(dá)85%90%。本發(fā)明所得的脂質(zhì)體乳膏劑優(yōu)選用于治療人或哺乳動(dòng)物的皮膚疾病，通過(guò)實(shí)施例可以看出，與現(xiàn)有技術(shù)中的丙酸氟替卡松乳膏相比，本發(fā)明提供的脂質(zhì)體乳膏有效成分的吸收更好，在達(dá)到相同治療效果時(shí)需要的用藥量更少，并且意外地我們發(fā)現(xiàn)了由于本發(fā)明技術(shù)方案中所得脂質(zhì)體乳膏具有高包封率，使脂質(zhì)體的包封作用得以發(fā)揮，從而本發(fā)明所提供的脂質(zhì)體乳膏與現(xiàn)有技術(shù)相比穩(wěn)定性更好。具體實(shí)施例方式以下具體實(shí)施方式僅為對(duì)本發(fā)明技術(shù)方案實(shí)施的說(shuō)明，不能解釋為對(duì)本發(fā)明技術(shù)分方案的限制。以下每個(gè)實(shí)施例中乳膏的配制量均以1000g計(jì)。所加入的蒸餾水采用按照《中國(guó)藥典》2005版中公開(kāi)的的磷酸鹽緩沖液的配制方法，將蒸餾水配制成為pH二6.5的磷酸鹽緩沖液。并且，為了避免在制備脂質(zhì)體制劑的過(guò)程中物料的降解，使用氮?dú)馇逑此械娜芤海⒃诙栊詺怏w氛圍下進(jìn)行所有的步驟。在各實(shí)施例的實(shí)施過(guò)程中，為避免配制脂質(zhì)體溶液過(guò)程中可能造成的最終產(chǎn)品的活性成分含量的下降，可以采用常規(guī)方法如適當(dāng)增加活性成分投料量的方法來(lái)使各實(shí)施例得到的產(chǎn)品的活性成分含量達(dá)到要求。實(shí)施例1油相的配方白凡士林100g十八醇30g液狀石蠟50g單硬脂酸甘油酯20g平平加a-2020g尼泊金甲酯0.5g尼泊金丙酯0.05g脂質(zhì)體溶液的配方丙酸氟替卡松lg大豆卵磷脂20g膽固醇2g乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-2Na)lga-生育酚lg將脂質(zhì)體溶液緩沖至pH二6.5的磷酸鹽緩沖劑甘油50g蒸餾水至lOOOg(以組合物總重量計(jì))配制(1)油相的配制取處方量的油相成分加熱至7(TC，加入溶解在適量有機(jī)溶劑中的尼泊金，再取處方量的保濕劑加熱到同樣溫度緩緩加入到油相中，邊加入邊攪拌至均勻即得。(2)脂質(zhì)體溶液的配制稱(chēng)取處方量的丙酸氟替卡松、磷脂、膽固醇、a-生育酚溶于二氯甲垸/甲醇(V:V=l:1)中，將所得溶液在37°C，蒸發(fā)除去溶媒，在容器壁上形成一層膜，加入處方量的己加入處方量乙二胺四乙酸二鈉并已調(diào)節(jié)好pH值的蒸餾水，用超聲分散，過(guò)0.8um濾膜，得到脂質(zhì)體溶液。(3)丙酸氟替卡松脂質(zhì)體乳膏的配制將脂質(zhì)體溶液加熱到70土10。C，加入處方量的甘油，將加熱到70士1(TC的油相成分加入到脂質(zhì)體溶液中，邊加入邊攪拌均勻至冷凝即得。制得0.1%的丙酸氟替卡松脂質(zhì)體乳膏。實(shí)施例2油相配方白凡士林120g十八醇50g液狀石蠟50g單硬脂酸甘油酯40g平平加a-2020g尼泊金甲酯0.5g尼泊金丙酯0.05g脂質(zhì)體溶液配方為丙酸氟替卡松0.5g氫化大豆卵磷脂10g膽固醇lg乙二胺四乙酸二鈉lg將脂質(zhì)體溶液緩沖至pH-6.5的磷酸鹽緩沖劑蒸餾水至1000g(以組合物總重量計(jì))如實(shí)施例1的配制方法制得0.05%的丙酸氟替卡松脂質(zhì)體乳膏。實(shí)施例3油相配方白凡士林60g十六醇40g十八醇40g液狀石蠟90g單硬脂酸甘油酯20g平平加a-2040g尼泊金甲酯0.5g尼泊金丙酯0.05g脂質(zhì)體溶液配方丙酸氟替卡松0.25g蛋黃卵磷脂3g膽固醇0.6g將脂質(zhì)體溶液緩沖至pH二6.5的磷酸鹽緩沖劑蒸餾水至1000g(以組合物總重量計(jì))如實(shí)施例1的配制方法制得O.025%的丙酸氟替卡松脂質(zhì)體乳膏。實(shí)施例4油相的配方白凡士林30g十八醇70g液狀石蠟100g單硬脂酸甘油酯50g平平加a-2040g尼泊金甲酯0.5g尼泊金丙酯0.05g脂質(zhì)體溶液配方丙酸氟替卡松lg大豆卵磷脂15g膽固醇Og乙二胺四乙酸二鈉lga-生育酚將脂質(zhì)體溶液緩沖至pH二6.5的磷酸鹽緩沖劑蒸餾水至1000g(以組合物總重量計(jì))(1)脂質(zhì)體溶液的配制稱(chēng)取處方量的丙酸氟替卡松、大豆卵磷脂、膽固醇、a_生育酚，溶于適量的無(wú)水乙醇中，將所得溶液緩慢注入已加入處方量乙二胺四乙酸二鈉并并己調(diào)節(jié)好pH值中的處方量蒸餾水中，蒸發(fā)除去溶媒，剩余溶液用高壓均質(zhì)機(jī)在1200bar下處理2次，過(guò)0.8^m膜，并補(bǔ)足蒸發(fā)掉的蒸餾水量。如實(shí)施例1的配制方法制得0.1%的丙酸氟替卡松脂質(zhì)體乳膏。實(shí)施例5油相的配方白凡士林50g十八醇90g液狀石蠟70g單硬脂酸甘油酯30g平平加a-2040g尼泊金甲酯0.5g尼泊金丙酯0.05g脂質(zhì)體溶液配方丙酸氟替卡松0.5g二棕櫚酰磷脂酰膽堿10g膽固醇Og乙二胺四乙酸二鈉lg將脂質(zhì)體溶液緩沖至pH二6.5的磷酸鹽緩沖劑蒸餾水至1000g(以組合物總重量計(jì))脂質(zhì)體溶液配制方法如實(shí)施例4如實(shí)施例1的配制方法制得0.05%的丙酸氟替卡松脂質(zhì)體乳膏。實(shí)施例6脂質(zhì)體溶液配方丙酸氟替卡松0.25g二硬脂酰磷脂酰甘油7g，膽固醇lg乙二胺四乙酸二鈉lg將脂質(zhì)體溶液緩沖至PH=6.5的磷酸鹽緩沖劑蒸餾水至lOOOg(以組合物總重量計(jì))脂質(zhì)體溶液配制方法如實(shí)施例5如實(shí)施例1的配制方法制得0.025%的丙酸氟替卡松脂質(zhì)體乳膏。實(shí)施例7包封率的測(cè)定采用董迪等(反相高效液相色譜法測(cè)定伊曲康唑脂質(zhì)體藥物含量及包封率，藥物分析雜7志，14531455)公開(kāi)的方法測(cè)定實(shí)施例1-6中制得脂質(zhì)體的包封率，測(cè)定條件設(shè)備HP1084B液相色譜儀，HP79850BLC終端和UV檢測(cè)器柱材料SupelcosilLc-18，5um，150X4.6mm檢測(cè)波長(zhǎng)245rnn流動(dòng)相乙腈水:四氫呋喃=36:64:3柱溫25°C流速約0.8ml/分G-50葡聚糖凝膠顆粒，瑞士Pharmacia公司生產(chǎn)；葡聚糖凝膠柱(SephadexG—50柱)稱(chēng)取葡聚糖凝膠顆粒10g，注射用水浸泡24h，超聲除氣，采用濕法填柱法填充人自制玻璃管(20mmX250mm)中，待用。測(cè)定結(jié)果所有實(shí)施例中脂質(zhì)體的包封率均大于卯％。藥理實(shí)施例l對(duì)二甲苯所致小鼠耳廓腫脹的治療耳廓腫脹模型的建立在小鼠右耳正反兩面用微量進(jìn)樣器各滴加IOU1二甲苯致炎實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組與給藥雄性昆明種小鼠60只，體重24-26g,每組10只，共分6組。致炎后30min給藥，給藥劑量以丙酸氟替卡松計(jì)，于給藥后2小時(shí)脫頸椎處死動(dòng)物。用直徑9mm的打孔器將雙耳同一部位的耳片取下，精確稱(chēng)重以左右耳片重量差為腫脹度，以如下公式計(jì)算腫脹抑制率腫脹抑制率=(l-腫脹度/對(duì)照組l腫脹度重量)X100%陽(yáng)性對(duì)照組致炎后進(jìn)給予實(shí)施例1中乳膏基質(zhì)，相對(duì)對(duì)照組2的腫脹抑制率進(jìn)行t檢驗(yàn)。動(dòng)物分組與給藥、與腫脹抑制情況見(jiàn)下表組別應(yīng)用藥品藥品濃度％應(yīng)用劑量"g/耳)腫脹度(mg)腫脹抑制率％P對(duì)照組1陽(yáng)性對(duì)照08.8±2.64對(duì)照組2CUTIVATE乳膏0.0556.2±2.129.5試驗(yàn)組1實(shí)施例20.0553.8±1.856.8*P<0.01試驗(yàn)組2實(shí)施例30.0252.54.5±2.046.7*P<0.05試驗(yàn)組3實(shí)施例50.0553.7±2,158.0*P<0.01試驗(yàn)組4實(shí)施例60.0252.54.4±2.350.0*P<0.05從表中數(shù)據(jù)可以看出，本發(fā)明實(shí)施例提供的脂質(zhì)體乳膏與現(xiàn)有的0.05%丙酸氟替卡松乳膏相比，在抑制小鼠因?qū)Χ妆街卵锥鸬亩[脹時(shí)具有顯著的效果，在相同的應(yīng)用劑量下(5yg/耳，以丙酸氟替卡松計(jì))本發(fā)明所實(shí)施例提供的乳膏與現(xiàn)有的0.05%丙酸氟替卡松乳膏相比具有極為顯著的效果(*P<0.01)，而應(yīng)用劑量?jī)H為現(xiàn)有乳膏50%的試驗(yàn)組2、4也具有顯著的效果(卞<0.05)，由此表明在對(duì)小鼠耳腫脹的抑制試驗(yàn)中，本發(fā)明的技術(shù)方案產(chǎn)生了顯著的效果。并且，上述試驗(yàn)還表明本發(fā)明技術(shù)方案所采用的兩種不同脂質(zhì)體制備方法所制備的脂質(zhì)體乳膏能產(chǎn)生基本相同的治療效果。藥理實(shí)施例2體外透皮吸收性的研究預(yù)先通過(guò)在固相中的同位素、催化和異種交換用氚進(jìn)行丙酸氟替卡松的放射性標(biāo)記。獲得95%放射化學(xué)純的150mCi/mmd的比活性。將標(biāo)記的丙酸氟替卡松分別按照實(shí)施例1、4方法制得0.05%丙酸氟替卡松脂質(zhì)體乳膏，并按照藥劑學(xué)第五版中公開(kāi)的方法制備常規(guī)0.05%丙酸氟替卡松乳膏。8用于體外透皮吸收性研究的人類(lèi)皮膚是從人類(lèi)整形手術(shù)中獲得的。在皮膚上施用該制劑后24小時(shí)從給藥部位中取樣，接著進(jìn)行剝離步彈，分離角質(zhì)層、表皮層和真皮層。通過(guò)液體閃爍儀測(cè)定所取的各樣本的放射活性以確定活性成分的吸收率。下表顯示了皮膚不同組織結(jié)構(gòu)內(nèi)丙酸氟替卡松的吸收率<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>從上表屮可以得出，采用本發(fā)明實(shí)施例2、5方法所得的脂質(zhì)體乳膏的皮膚吸收率明顯高于同劑量的常規(guī)乳膏。并且在脂質(zhì)體乳膏施用的組中，丙酸氟替卡松在主要的治療目標(biāo)部位——角質(zhì)層中呈現(xiàn)出更好的靶向分布。穩(wěn)定性試驗(yàn)實(shí)施例本發(fā)明所提供的脂質(zhì)體乳膏與現(xiàn)有的O.1%丙酸氟替卡松乳膏(商品名CUTIVATE)相比進(jìn)行長(zhǎng)期和加速的穩(wěn)定性考察，將實(shí)施例2、5所得的乳膏罐裝入10g/支的鋁塑復(fù)合軟管包裝。各取20支，與市售的生產(chǎn)日期在一個(gè)月內(nèi)的CUTIVATE乳膏20支進(jìn)行比較。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>取實(shí)施例2、5制得并灌裝為10g/支鋁塑管包裝的脂質(zhì)體乳膏，與CUTIVATE乳膏進(jìn)行加速穩(wěn)定性考察，含量變化結(jié)果如下表<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>《中國(guó)藥典》2005年版二部的軟膏規(guī)定，活性成分含量范圍為90°/。-110%。實(shí)施例2、5制得的丙酸氟替卡松脂質(zhì)體乳膏樣品和CUTIVATE乳膏穩(wěn)定性數(shù)據(jù)對(duì)比可以發(fā)現(xiàn)在前3個(gè)月考察中，與CUTIVATE乳膏相比實(shí)施例2、5自制樣品的含量差異不顯著(P〉0.05)，而與CUTIVATE乳膏相比實(shí)施例2、5樣品的有關(guān)物質(zhì)含量差異也不顯著(P〉0.05)，并且都在合格范圍之內(nèi)，但是在3-6個(gè)月內(nèi)，CUTIVATE乳膏的含量急劇下降，6月的時(shí)候含量?jī)H80.73%，有關(guān)物質(zhì)高達(dá)16.03%，不符合中國(guó)藥典的規(guī)定；而實(shí)施例2、5自制樣品的含量都保持高達(dá)95%左右，與相應(yīng)的CUTIVATE乳膏的含量、有關(guān)物質(zhì)相比較均具有顯著性(P<0.01)這充分說(shuō)明了按照本發(fā)明實(shí)施例制得的乳膏比CUTIVATE乳膏穩(wěn)定性要好。此外，按本發(fā)明方案制得的乳膏在長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察中，均沒(méi)有發(fā)生分層、變色現(xiàn)象。按照實(shí)施例2、5自制的丙酸氟替卡松脂質(zhì)體乳膏樣品和CUTIVATE乳膏加速穩(wěn)定性數(shù)據(jù)對(duì)比可以發(fā)現(xiàn)在高溫下條件和強(qiáng)光下，所有樣品含量隨時(shí)間都略有下降，有關(guān)物質(zhì)含量隨時(shí)間都略有上升，但是實(shí)施例2、5制得樣品的含量與CUTIVATE乳膏相比雖然差異不具有顯著性(P〉0.05)但前者的含量與后者同比普遍高出1%2%。在高濕條件下，所有樣品的含量和有關(guān)物質(zhì)含量變化較小，說(shuō)明該條件下，對(duì)于乳膏穩(wěn)定性影響較小。加速穩(wěn)定性數(shù)據(jù)對(duì)比表明了，自制樣品比CUTIVATE乳膏加速穩(wěn)定性要略好。此外，我們的3批樣品在加速穩(wěn)定性考察中，均沒(méi)有發(fā)生分層、變色現(xiàn)象。權(quán)利要求1、一種丙酸氟替卡松外用脂質(zhì)體藥物組合物，所述的藥物組合物由以下組分構(gòu)成作為活性成分的丙酸氟替卡松0.025％～0.2％，磷脂0.125％～6％，親脂性添加劑0～1％，用于保藏所述藥物組合物的抗氧化劑0.01～1％，將pH值保持在5-7.5的pH緩沖劑，保濕劑3％～15％，油相成分20％～30％，抗菌防腐劑0.01％-0.1％，以及余量的水。2、如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征是所述的脂質(zhì)體囊泡直徑為小于800nm的雙層囊或多層囊。3、如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征是，所述的磷脂為磷脂酰膽堿如二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿，磷脂酰甘油如二棕櫚酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油，磷脂酰絲氨酸如二棕櫚酰磷脂酰絲氨酸、二硬脂酰磷脂酰絲氨酸，大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂中的一種或幾種。所述磷脂與活性成分的重量比為530:1。4、如權(quán)利要求1至3中任一所述的藥物組合物，其特征是所述的親脂性添加劑優(yōu)選膽固醇，用量為與磷脂的重量比為01:5。5、如權(quán)利要求1至4中任一所述的藥物組合物，其特征是所述的油相成分包括油相成分中的固體、稠度調(diào)節(jié)劑、乳化劑中的一種或幾種。6、如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征是所述的油相成分中的固體包括但不僅限于硬脂酸、石蠟、蜂蠟、高級(jí)醇的一種或幾種，所述的油相成分用量為1%15%。7、如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征是所述的油相成分優(yōu)選十六醇和/或十八醇。8、如權(quán)利要求5至7所述的藥物組合物，其特征是所述的乳化劑為皂類(lèi)乳化劑、聚氧乙烯醚的衍生物中的一種或幾種所述乳化劑的用量為118%，皂類(lèi)乳化劑用量為0.510%，聚氧乙醚類(lèi)乳化劑用量為0.5%8%。9、如權(quán)利要求6至8所述的所述的藥物組合物，其特征是所述的稠度調(diào)節(jié)優(yōu)選為液狀石蠟、凡士林或植物油中的一種或幾種，用量為5%20%。10、如權(quán)利要求1至9中任一所述的藥物組合物，其特征是所述的保濕劑為丙三醇、丙二醇、山梨醇中的一種或幾種。全文摘要一種以丙酸氟替卡松為活性成分的，脂質(zhì)體囊泡直徑小于800nm的脂質(zhì)體藥物組合物，該組合物作為活性成分的丙酸氟替卡松0.025％～0.2％，磷脂0.5％～6％，親脂性添加劑0～1％，用于保藏所述藥物組合物的抗氧化劑0.01～1％，將pH值保持在5-7.5的pH緩沖劑，保濕劑3％～15％，油相成分20％～30％，抗菌防腐劑0.01％-0.1％，還有余量的水組成，用于治療人或動(dòng)物的皮膚疾病。文檔編號(hào)A61K9/127GK101601650SQ200810053470公開(kāi)日2009年12月16日申請(qǐng)日期2008年6月11日優(yōu)先權(quán)日2008年6月11日發(fā)明者姚民芳,張其婉,靜李,琳趙,松陳申請(qǐng)人:天津金耀集團(tuán)有限公司