專利名稱：：包含喹硫平的延釋組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-哌嗪-l-基]二苯并[b，f][l，4]硫氮雜革(S卩，喹硫平(queti即ine))的制劑。更具體而言，本發(fā)明涉及包含喹硫平或其可藥用鹽的延釋(extendedrelease)藥物組合物。具有通用名〃喹硫平〃的化合物ll-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-哌嗪-l-基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜革(參見(jiàn)式1)和其可藥用鹽顯示有用的抗多巴胺能活性，并可用作例如抗精神病藥物(例如用于治療精神病表現(xiàn))或者用作治療多動(dòng)癥(hyperactivity)。該化合物可用作抗精神病藥物，同時(shí)相當(dāng)?shù)亟档土艘鹑缂毙詮埩κС！⒓毙赃\(yùn)動(dòng)障礙、假帕金森綜合征和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙等副作用的可能性，所述副作用可因典型抗精神病藥或者神經(jīng)鎮(zhèn)靜藥的使用而引起。式1喹硫平或其可藥用鹽的制備、物理性質(zhì)和有益的藥理性質(zhì)描述在歐洲專利240，228和282，236以及在美國(guó)專利4，879，288中，在此將這些專利的內(nèi)容以其整體引入作為參考。在治療和預(yù)防各種疾病中，期望以延釋形式提供活性藥物成分。延釋可在延長(zhǎng)的時(shí)期中提供大致均勻和恒速的釋放，并且無(wú)需活性成分的頻繁給藥就可獲得令人期望的活性成分的血藥濃度或血漿濃度。盡管在本領(lǐng)域中已知存在多種使用膠凝劑例如羥丙基甲基纖維素(在本文中也稱為"HPMC"和"羥丙甲纖維素(hypromellose)")的延釋組合物，但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)由于種種原因難以配制可溶藥物與如羥丙甲纖維素那樣的膠凝劑的延釋制劑。主要的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)難以實(shí)現(xiàn)期望的溶解性能(dissolutionprofiles)或者難以控制可溶于含水介質(zhì)的活性成分的釋放速度(如喹硫平那樣的情形，其微溶于水以及可溶于酸)。其它的問(wèn)題是，上述
背景技術(shù)：
：活性成分往往產(chǎn)生一種易于發(fā)生稱為劑量?jī)A卸(dosedumping)的現(xiàn)象的延釋產(chǎn)物。即，活性成分的釋放延遲一定的時(shí)間，但是一旦釋放開(kāi)始發(fā)生則釋放速度非常高。此外，所述活性成分的血漿濃度往往發(fā)生波動(dòng)，從而增加了中毒的可能性。而且，還觀察到活性成分血漿濃度的某種程度的晝夜變化(diurnalvariation)。由于在一些藥物組合物的組分之間的各種物理和化學(xué)的相互作用，因此也常常難以按產(chǎn)生期望物理性質(zhì)或化學(xué)性質(zhì)的制劑的方式合并各組分。因此，期望提供如ll-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-哌嗪-l-基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜革或可藥用鹽那樣的水溶性藥物的延釋制劑，所述延釋制劑提供改善的性能以及可克服或者至少減輕一種或多種上述困難。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了包含喹硫平或其可藥用鹽的制劑及制備該制劑的方法?！N制劑可包含含有膠凝劑、ll-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-哌嗪-l-基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜革或其可藥用鹽例如半富馬酸鹽、以及一種或多種可藥用賦形劑的親水基質(zhì)。可存在于本發(fā)明的實(shí)施方式中的膠凝劑的實(shí)例包括物質(zhì)例如羥丙纖維素、羥甲纖維素、羥乙纖維素、羥丙基乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧乙基纖維素、羧甲基羥乙基纖維素、卡波姆(carbomer)、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯酮等或者它們的混合物。在某些實(shí)施方式中，所述膠凝劑可包含羥丙甲纖維素?？蛇@樣選擇與喹硫平和任何賦形劑組合的膠凝劑的量以使得活性成分以受控的方式歷時(shí)約24小時(shí)從制劑中釋出。膠凝劑可以按約550%(重量)的范圍存在。該范圍可以是約510%。該范圍可以是約2050%。該范圍可以是約2550%。該范圍可以是2850%。該范圍可以是3050%。(除非另外指出，本文所用的重量％是相對(duì)于排除了任何包衣重量的片芯片劑重量)本發(fā)明的一些實(shí)施方式可包括包含不止一個(gè)等級(jí)的聚合物的羥丙甲纖維素混合物。羥丙甲纖維素聚合物可以幾種商品名購(gòu)得，例如從theDowChemicalCompany,U.S.A.以METHOCEL②E、F、J和K以及從Shin-Etsu，Ltd.，J即an以MET0L0SE60SH、65SH和90SH購(gòu)得。這些等級(jí)可在甲氧基和羥丙基含量以及粘度等其它性質(zhì)上不同。即使是相同等級(jí)的，不同批次的羥丙甲纖維素也可在甲氧基和羥丙基含量以及粘度等其它性質(zhì)上不同。制劑可包含緩沖液或pH調(diào)節(jié)劑，例如如果活性成分顯示pH依賴的溶解度時(shí)，如喹硫平鹽例如富馬酸喹硫平那樣。制劑一般包含一種或多種賦形劑。所述賦形劑可包括稀釋劑例如乳糖、微晶纖維素、葡萄糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇、明膠、阿拉伯膠、磷酸二鈣、磷酸三鈣、磷酸二氫鈣、磷酸鈉、碳酸鈉等，優(yōu)選乳糖和微晶纖維素；潤(rùn)滑劑例如硬脂酸、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣或硬脂酸鎂等，優(yōu)選硬脂酸鎂；粘合劑例如蔗糖、聚乙二醇、聚維酮(povidone)(聚乙烯吡咯酮)、玉米淀粉、預(yù)膠化的淀粉等等；著色劑例如氧化鐵、FD&C染料、色淀等；調(diào)味劑；以及pH調(diào)節(jié)劑，所述pH調(diào)節(jié)劑包括合適的有機(jī)酸或其堿金屬鹽(例如鋰、鈉或鉀鹽)，例如苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、丁二酸、己二酸等或者它們的相應(yīng)堿金屬鹽，優(yōu)選上述酸的堿金屬鹽，具體為檸檬酸的鈉鹽(即檸檬酸鈉)。眾所周知，一些賦形劑具有多重功能，例如既為稀釋劑又為粘合劑。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，制劑可以固體劑型存在，所述固體劑型例如包含11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-哌嗪-l-基]二苯并[b，f][l，4]硫氮雜革半富馬酸鹽("富馬酸喹硫平")、6_18%重量的擰檬酸鈉二水合物、30.0%重量的羥丙基甲基纖維素的片劑、錠劑或者其它合適的劑型，其中所述30.0%重量的15-29是第一羥丙基甲基纖維素組分；所述30.0%重量的羥兩基甲基纖維素的其余部分是第二羥兩基甲基纖維素組分；并且所述第一組分和第二組分分別對(duì)應(yīng)于"表觀粘度"(見(jiàn)下文)在80厘泊("cp")和120cp之間的第一羥丙基甲基纖維素等級(jí)和表觀粘度在3000cp和5600cp之間的第二羥丙基甲基纖維素。所述片劑可包含11_12%重量的11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-哌嗪-l-基]二苯并[b，f][l，4]硫氮雜革半富馬酸鹽。所述片劑可包含29.5-30.5%重量的11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-哌嗪-l-基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜蕈半富馬酸鹽。所述片劑可包含37.9-38.9%重量的11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-哌嗪-l-基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜革半富馬酸鹽。在一些實(shí)施方式中，所述片劑可包含52.4-53.4%重量的11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-哌嗪-l-基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜簞半富馬酸鹽。在一些實(shí)施方式中，羥丙基甲基纖維素的粘度與2%重量的羥丙基甲基纖維素在20。C水中的Ubbelohde粘度計(jì)表觀粘度(Ubbelohdeviscometerapparentviscosity)—致，如使用在美國(guó)藥典(TheUnitedStatesPharmacopoeia,USP30-NF25)，UnitedStatesPharmacopoeiaConvention,Inc.2007，p.2323中所述的方法測(cè)定。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述制劑包含以約7.212.5%重量存在的檸檬酸鈉二水合物。在一些實(shí)施方式中，所述制劑包含以7.2%重量存在的檸檬酸鈉二水合物。在一些實(shí)施方式中，所述制劑包含以11.5%重量存在的檸檬酸鈉二水合物。在一些實(shí)施方式中，所述制劑包含以12.5%重量存在的檸檬酸鈉二水合物。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述制劑包含以至多約30%重量存在的乳糖一水合物。在一些實(shí)施方式中，所述制劑包含以25.1%重量存在的乳糖一水合物。在一些實(shí)施方式中，所述制劑包含以13.0%重量存在的乳糖一水合物。在一些實(shí)施方式中，所述制劑包含以8.8%重量存在的乳糖一水合物。在一些實(shí)施方式中，所述制劑包含以1.8%重量存在的乳糖一水合物。在一些實(shí)施方式中，所述制劑包含以至多約30%重量存在的微晶纖維素。在一些實(shí)施方式中，所述制劑包含以25.1%重量存在的微晶纖維素。在一些實(shí)施方式中，所述制劑包含以13.0%重量存在的微晶纖維素。在一些實(shí)施方式中，所述制劑包含以8.8%重量存在的微晶纖維素。在一些實(shí)施方式中，所述制劑包含以1.8%重量存在的微晶纖維素。在一些實(shí)施方式中，所述片劑包含在約1%重量和3%重量之間的硬脂酸鎂。在一些實(shí)施方式中，所述片劑包含1%重量的硬脂酸鎂。在一些實(shí)施方式中，所述片劑包含1.5%重量的硬脂酸鎂。在一些實(shí)施方式中，所述片劑包含2.0%重量的硬脂酸鎂。在一些實(shí)施方式中，所述羥丙基甲基纖維素包含占羥丙基甲基纖維素重量的9.813.4%的羥丙氧基，如核磁共振(〃NMR〃)測(cè)量。在一些實(shí)施方式中，所述羥丙基甲基纖維素包含占羥丙基甲基纖維素重量的26.429.2%的甲氧基，如NMR測(cè)量。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述固體劑型例如在500mg總片芯質(zhì)量中包含50毫克(〃mg〃)的喹硫平。在一些實(shí)施方式中，所述固體劑型例如在575mg總片芯質(zhì)量中包含150mg的喹硫平。在一些實(shí)施方式中，所述固體劑型例如在600mg總片芯質(zhì)量中包含200mg的喹硫平。在一些實(shí)施方式中，所述固體劑型例如在870mg總片芯質(zhì)量中包含400mg的喹硫平。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述制劑以包含50mg喹硫平的固體劑型存在，該劑型在穩(wěn)態(tài)條件下經(jīng)人攝入之后引起血漿濃度(以毫微克喹硫平/毫升血漿計(jì))高達(dá)約在攝入后1小時(shí)時(shí)67.6毫微克喹硫平/毫升血槳；在攝入后4小時(shí)時(shí)124毫微克喹硫平/毫升血槳；在攝入后8小時(shí)時(shí)105毫微克喹硫平/毫升血槳；在攝入后12小時(shí)時(shí)74.3毫微克喹硫平/毫升血槳；以及在攝入后16小時(shí)時(shí)236毫微克喹硫平/毫升血槳。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述制劑以包含200mg喹硫平的固體劑型存在，該劑型在穩(wěn)態(tài)條件下經(jīng)人攝入之后引起血漿濃度(以毫微克喹硫平/毫升血漿計(jì))在攝入后1小時(shí)時(shí)高達(dá)約251毫微克喹硫平/毫升血槳；在攝入后4小時(shí)時(shí)介于約32.2毫微克喹硫平/毫升血漿和約416毫微克喹硫平/毫升血漿之間；在攝入后8小時(shí)時(shí)高達(dá)約496毫微克喹硫平/毫升血槳；在攝入后12小時(shí)時(shí)介于約4.6毫微克喹硫平/毫升血槳和約323毫微克喹硫平/毫升血槳之間；以及在攝入后16小時(shí)時(shí)高達(dá)約251毫微克喹硫平/毫升血漿。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述制劑以包含400mg喹硫平的固體劑型存在，該劑型在穩(wěn)態(tài)條件下經(jīng)人攝入之后引起血漿濃度(以毫微克喹硫平/毫升血漿計(jì))在攝入后1小時(shí)時(shí)介于約15.9毫微克喹硫平/毫升血槳和約391毫微克喹硫平/毫升血槳之間；在攝入后4小時(shí)時(shí)高達(dá)約1052毫微克喹硫平/毫升血槳；在攝入后8小時(shí)時(shí)介于約63.1毫微克喹硫平/毫升血槳和約785毫微克喹硫平/毫升血槳之間；在攝入后12小時(shí)時(shí)介于約11.1毫微克喹硫平/毫升血槳和約613毫微克喹硫平/毫升血槳之間；以及在攝入后16小時(shí)時(shí)高達(dá)約448毫微克喹硫平/毫升血槳。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，劑型包含30.0%重量的羥丙基甲基纖維素和7.2%重量的檸檬酸鈉二水合物。在某些實(shí)施方式中，所述30.0%重量的15-29是第一羥丙基甲基纖維素組分；所述30.0%重量的羥丙基甲基纖維素的其余部分是第二羥丙基甲基纖維素組分；并且所述第一組分和第二組分分別對(duì)應(yīng)于表觀粘度在80cp和120cp之間的第一羥丙基甲基纖維素等級(jí)和表觀粘度在3000cp和5600cp之間的第二羥丙基甲基纖維素。在一些實(shí)施方式中，所述劑型的粘度與2%重量的羥丙基甲基纖維素在2(TC水中的Ubbelohde粘度計(jì)表觀粘度一致，如使用在美國(guó)藥典(TheUnitedStatesPharmacopoeia，USP30-NF25)，UnitedStatesPharmacopoeiaConvention,Inc.2007，p.2323中所述的方法測(cè)定。在一些實(shí)施方式中，所述第一組分和第二組分的粘度分別為80-120cp和3000-5600cp。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，固體劑型包含50mg喹硫平，該劑型在穩(wěn)態(tài)條件下經(jīng)人攝入之后引起喹硫平的時(shí)間依賴性血漿濃度(time-d印endentbloodplasmaquetiapineconcentration)(以毫微克喹硫平/毫升血槳計(jì))，所述血槳喹硫平的峰值濃度Cmax為至多約239，并且所對(duì)應(yīng)的時(shí)間tmax為攝入后2小時(shí)和16小時(shí)之間。在一些實(shí)施方式中，所述濃度的C24值高達(dá)約39.2并且所對(duì)應(yīng)的時(shí)間t24為攝入后24小時(shí)；以及Cmax:C24比至多約35.2。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，固體劑型包含200mg喹硫平，該劑型在穩(wěn)態(tài)條件下經(jīng)人攝入之后引起喹硫平的時(shí)間依賴性血槳濃度(以毫微克喹硫平/毫升血槳計(jì))，所述血漿喹硫平的峰值濃度Cmax介于約3.9和約601之間，并且所對(duì)應(yīng)的時(shí)間tmax為攝入后2小時(shí)和8小時(shí)之間。在一些實(shí)施方式中，所述濃度的C24值高達(dá)約156并且所對(duì)應(yīng)的時(shí)間t24為攝入后24小時(shí)；以及Cmax:C24比高達(dá)約20.9。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，固體劑型包含400mg喹硫平，該劑型在穩(wěn)態(tài)條件下經(jīng)人攝入之后引起喹硫平的時(shí)間依賴性血槳濃度(以毫微克喹硫平/毫升血槳計(jì))，所述血漿喹硫平的峰值濃度Cmax介于約80和約1109之間，并且所對(duì)應(yīng)的時(shí)間tmax為攝入后3小時(shí)和8小時(shí)之間。在一些實(shí)施方式中，所述濃度的C24值高達(dá)約265并且所對(duì)應(yīng)的時(shí)間t24為攝入后24小時(shí)；以及Cmax:C24比高達(dá)約25.9。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，固體劑型包含50mg喹硫平，該劑型在穩(wěn)態(tài)條件下經(jīng)不同人的攝入之后引起相異的(distinct)喹硫平的時(shí)間依賴性血槳濃度(以毫微克喹硫平/毫升血槳計(jì))，所述血槳喹硫平的峰值濃度Care,max介于約5.1和約117毫微克喹硫平/毫升血漿之間，C_,max所對(duì)應(yīng)的時(shí)間為攝入后2.5小時(shí)和3.5小時(shí)之間。在一些實(shí)施方式中，所述相異的濃度的平均值Care,24約14.8并且所對(duì)應(yīng)的時(shí)間為攝入后24小時(shí)；以及Care,maxCave，24比為纟勺4.1。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，固體劑型包含200mg喹硫平，該劑型在穩(wěn)態(tài)條件下經(jīng)不同人的攝入之后引起相異的喹硫平的時(shí)間依賴性血槳濃度，所述血槳喹硫平的峰值濃度Care,max高達(dá)約550.4毫微克喹硫平/毫升血漿，Care,max所對(duì)應(yīng)的時(shí)間為攝入后5.5小時(shí)和6.5小時(shí)之間。在一些實(shí)施方式中，所述相異的濃度的平均值Care,24為約64.9并且所對(duì)應(yīng)的時(shí)間為攝入后24小時(shí)；以及Cave,max:Cave,24比為約4.0。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，固體劑型包含400mg喹硫平，該劑型在穩(wěn)態(tài)條件下經(jīng)不同人的攝入之后引起相異的喹硫平的時(shí)間依賴性血槳濃度，所述血槳喹硫平的峰值濃度Cave,max高達(dá)約1062毫微克喹硫平/毫升血漿，C^,^所對(duì)應(yīng)的時(shí)間為攝入后2.5小時(shí)和3.5小時(shí)之間。在一些實(shí)施方式中，所述相異的濃度的平均值C_,24為約114并且所對(duì)應(yīng)的時(shí)間為攝入后24小時(shí)；以及Cave,max:Cave,24比為約4.6。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，固體劑型包含50mg喹硫平，該劑型在穩(wěn)態(tài)條件下經(jīng)不同人的攝入之后引起相異的喹硫平的時(shí)間依賴性血槳濃度，所述血槳喹硫平濃度的曲線下累積面積AUC。在攝入后1小時(shí)時(shí)高達(dá)46;在攝入后4小時(shí)時(shí)介于8與352之間；在攝入后8小時(shí)時(shí)介于34與789之間；在攝入后12小時(shí)時(shí)介于83與1092之間；在攝入后16小時(shí)時(shí)介于111與1396之間；在攝入后24小時(shí)時(shí)高達(dá)1935;其中AUC。的單位為(毫微克喹硫平)X小時(shí)/毫升。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，固體劑型包含200mg喹硫平，該劑型在穩(wěn)態(tài)條件下經(jīng)不同人的攝入之后引起相異的喹硫平的時(shí)間依賴性血槳濃度，所述血槳喹硫平濃度的曲線下累積面積AUC。在攝入后1小時(shí)時(shí)高達(dá)177;在攝入后4小時(shí)時(shí)介于35與1318之間；在攝入后8小時(shí)時(shí)介于188與3115之間；在攝入后12小時(shí)時(shí)介于251與4650之間；在攝入后16小時(shí)時(shí)介于362與5666之間；在攝入后24小時(shí)時(shí)介于441與6899之間；其中AUCcum的單位為(毫微克喹硫平)X小時(shí)/毫升。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，固體劑型包含400mg喹硫平，該劑型在穩(wěn)態(tài)條件下經(jīng)不同人的攝入之后引起相異的喹硫平的時(shí)間依賴性血槳濃度，所述血槳喹硫平濃度的曲線下累積面積AUC。在攝入后1小時(shí)時(shí)介于3與320之間；在攝入后4小時(shí)時(shí)介于143與2677之間；在攝入后8小時(shí)時(shí)介于575與6158之間；在攝入后12小時(shí)時(shí)介于916與8722之間；在攝入后16小時(shí)時(shí)介于1037與10685之間；在攝入后24小時(shí)時(shí)介于1031與13033之間；其中AUCOT的單位為(毫微克喹硫平)X小時(shí)/毫升。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，制劑包含富馬酸喹硫平和30.0%的羥丙基甲基纖維素，其中所述30.0%的15-29是第一羥丙基甲基纖維素組分，使得該制劑滿足預(yù)定的溶解標(biāo)準(zhǔn)；所述30.0%的其余部分是第二羥兩基甲基纖維素組分；所述第一組分和第二組分分別對(duì)應(yīng)于表觀粘度在80cp和120cp之間的第一羥丙基甲基纖維素等級(jí)和表觀粘度在3000cp和5600cp之間的第二羥丙基甲基纖維素。在一些實(shí)施方式中，所述制劑包含11_12%重量的富馬酸喹硫平。在一些實(shí)施方式中，所述制劑包含29.5-30.5%重量的富馬酸喹硫平。在一些實(shí)施方式中，所述制劑包含37.9-38.9%重量的富馬酸喹硫平。在一些實(shí)施方式中，所述制劑包含52.4_53.4%重量的富馬酸喹硫平。在一些實(shí)施方式中，所述制劑包含喹硫平或其可藥用鹽，其中所述喹硫平含量為約9.6%重量至約10.4%重量，并且其中所述制劑包含約30%重量的羥丙基甲基纖維素和約7.2%重量的檸檬酸鈉二水合物。在一些實(shí)施方式中，所述制劑包含喹硫平或其可藥用鹽，其中所述喹硫平含量為約25.6%重量至約26.5%重量，并且其中所述劑型包含約30%重量的羥丙基甲基纖維素和約12.5%重量的擰檬酸鈉二水合物。在一些實(shí)施方式中，所述制劑包含喹硫平或其可藥用鹽，其中所述喹硫平含量為約32.9%重量至約33.8%重量，并且其中所述劑型包含約12.5%重量的擰檬酸鈉二水合物和約30%重量的羥丙基甲基纖維素。在一些實(shí)施方式中，所述制劑包含喹硫平或其可藥用鹽，其中所述喹硫平含量為約37.1%重量至約38.0%重量，并且其中所述劑型包含約12.5%重量的擰檬酸鈉二水合物和約30%重量的羥丙基甲基纖維素，并且其中所述30.0%重量的羥丙基甲基纖維素的約15-約29是第一羥丙基甲基纖維素組分；所述30.0%的其余部分是第二羥丙基甲基纖維素組分；并且所述第一組分和第二組分分別對(duì)應(yīng)于表觀粘度在約80cp和約120cp之間的第一羥丙基甲基纖維素等級(jí)和表觀粘度在約3000cp和約5600cp之間的第二羥丙基甲基纖維素，其中所述第一羥丙基甲基纖維素等級(jí)對(duì)第二羥丙基甲基纖維素等級(jí)之比不為25.05.0。在一些實(shí)施方式中，所述制劑包含喹硫平或其可藥用鹽，其中所述喹硫平含量為約45.5%重量至約46.4%重量，并且其中所述劑型包含約11.5%重量的擰檬酸鈉二水合物和約30%重量的羥丙基甲基纖維素。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明包括有效治療人的精神病的方法，其包括給病人按一天一次的基礎(chǔ)口服含喹硫平或其可藥用鹽的口服延釋劑型(oralextendedreleasedosage)，其中所述喹硫平含量是50mg，所述口服延釋劑型穩(wěn)態(tài)提供的所述抗精神病藥物的達(dá)峰時(shí)間(timetomaximumplasmaconcentration)(t隨)為約2至約16小時(shí)，所提供的峰值血漿濃度(Cmax)大于或等于在約24小時(shí)的所述抗精神病藥物的血漿濃度4倍，并且所述口服延釋劑型在對(duì)患者給藥后對(duì)精神病提供約24小時(shí)或更長(zhǎng)的有效治療。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明包括有效治療人的精神病的方法，其包括給病人按一天一次的基礎(chǔ)口服含喹硫平或其可藥用鹽的口服延釋劑型，其中所述喹硫平含量是150mg，所述口服延釋劑型穩(wěn)態(tài)提供的所述抗精神病藥物的達(dá)峰時(shí)間(tmax)為約2至約16小時(shí)，所提供的峰值血漿濃度(Cmax)大于或等于在約24小時(shí)的所述抗精神病藥物的血漿濃度4倍，并且所述口服延釋劑型在對(duì)患者給藥后對(duì)精神病提供約24小時(shí)或更長(zhǎng)的有效治療。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明包括有效治療人的精神病的方法，其包括給病人按一天一次的基礎(chǔ)口服含喹硫平或其可藥用鹽的口服延釋劑型，其中所述喹硫平含量是200mg，所述口服延釋劑型穩(wěn)態(tài)提供的所述抗精神病藥物的達(dá)峰時(shí)間(tmax)為約2至約8小時(shí)，所提供的峰值血漿濃度(Cmax)大于或等于在約24小時(shí)的所述抗精神病藥物的血漿濃度4倍，并且所述口服延釋劑型在對(duì)患者給藥后對(duì)精神病提供約24小時(shí)或更長(zhǎng)的有效治療。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明包括有效治療人的精神病的方法，其包括給病人按一天一次的基礎(chǔ)口服含喹硫平或其可藥用鹽的口服延釋劑型，其中所述喹硫平含量是400mg，所述口服延釋劑型穩(wěn)態(tài)提供的所述抗精神病藥物的達(dá)峰時(shí)間(tmax)為約3至約8小時(shí)，所提供的峰值血漿濃度(Cmax)大于或等于在約24小時(shí)的所述抗精神病藥物的血漿濃度4倍，并且在給藥時(shí)間與給藥后24小時(shí)之間的曲線下面積(AUC^,m)大于或等于約6000毫微克小時(shí)/毫升，并且所述口服延釋劑型在對(duì)患者給藥后對(duì)精神病提供約24小時(shí)或更長(zhǎng)的有效治療。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)制劑的溶解過(guò)程發(fā)生在轉(zhuǎn)速為200轉(zhuǎn)/分鐘并含有900毫升的0.05摩爾濃度的檸檬酸鈉和0.09當(dāng)量的氫氧化鈉的籃形裝置中，并在5小時(shí)后向所述籃形裝置中添加100毫升的0.05摩爾濃度的磷酸鈉和0.46當(dāng)量的氫氧化鈉在所述溶解過(guò)程的第一個(gè)1小時(shí)期間所述喹硫平不超過(guò)20%溶解。在一些實(shí)施方式中，在所述溶解過(guò)程的第一個(gè)6小時(shí)期間所述喹硫平的47-69%溶解。在一些實(shí)施方式中，在所述溶解過(guò)程的第一個(gè)12小時(shí)期間所述喹硫平的65-95%溶解。在一些實(shí)施方式中，在所述溶解過(guò)程的第一個(gè)20小時(shí)期間所述喹硫平至少85%溶解。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，制劑包含富馬酸喹硫平和30.0%的羥丙基甲基纖維素，其中所述30.0%的15-29為第一羥丙基甲基纖維素組分，使得該制劑最佳顯示至少一個(gè)溶解目標(biāo)；所述30.0%的其余部分是第二羥兩基甲基纖維素組分；所述30.0%重量的羥丙基甲基纖維素的其余部分是第二羥丙基甲基纖維素組分；所述第一組分和第二組分分別對(duì)應(yīng)于表觀粘度在80cp和120cp之間的第一羥丙基甲基纖維素等級(jí)和表觀粘度在3000cp和5600cp之間的第二羥丙基甲基纖維素。在一些實(shí)施方式中，所述制劑包含11_12%重量的富馬酸喹硫平。在一些實(shí)施方式中，所述制劑包含29.5-30.5%重量的富馬酸喹硫平。在一些實(shí)施方式中，所述制劑包含37.9-38.9%重量的富馬酸喹硫平。在一些實(shí)施方式中，所述制劑包含52.4-53.4%重量的富馬酸喹硫平。在一些實(shí)施方式中，第一目標(biāo)為，當(dāng)溶解過(guò)程發(fā)生在轉(zhuǎn)速為200轉(zhuǎn)/分鐘并含有900毫升的0.05摩爾濃度的檸檬酸鈉和0.09當(dāng)量的氫氧化鈉的籃形裝置中，在5小時(shí)后向11所述籃形裝置中添加100毫升的0.05摩爾濃度的磷酸鈉和0.46當(dāng)量的氫氧化鈉在所述溶解過(guò)程的第一個(gè)6小時(shí)期間58%的喹硫平溶解。在一些實(shí)施方式中，第二目標(biāo)為，在所述溶解過(guò)程的第一個(gè)12小時(shí)期間80%的喹硫平溶解。本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，固體劑型包括一劑量的喹硫平(adoseofqueti即ine)，該劑型在穩(wěn)態(tài)條件下經(jīng)不同人的攝入之后引起喹硫平的時(shí)間依賴性血漿濃度，所述劑型的平均具有劑量標(biāo)度的濃度(dose-scaledconcentration)，C/劑量，即介于給藥后1小時(shí)時(shí)約0.433和約0.678之間；給藥后4小時(shí)時(shí)約1.01和約1.35;給藥后8小時(shí)時(shí)約0.930和約1.35;給藥后12小時(shí)時(shí)約0.590和約1.07;以及給藥后16小時(shí)時(shí)約0.204和約1.22;其中所述劑量介于49.5mg和249.5mg之間，并且C以毫微克喹硫平/毫升血漿表示。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，固體劑型包括一劑量的喹硫平，該劑型在穩(wěn)態(tài)條件下經(jīng)不同人的攝入之后引起喹硫平的時(shí)間依賴性血漿濃度，所述劑型的平均具有劑量標(biāo)度的濃度，C/劑量，即介于給藥后1小時(shí)時(shí)約O.433和約0.678之間；給藥后4小時(shí)時(shí)約1.01和約1.35;給藥后8小時(shí)時(shí)約0.930和約1.35;給藥后12小時(shí)時(shí)約0.590和約1.07;以及給藥后16小時(shí)時(shí)約0.204和約1.22;其中所述劑量大于350mg，并且C以毫微克喹硫平/毫升血漿表示。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，固體劑型包含一定量的喹硫平和30.0%的羥丙基甲基纖維素，其中所述30.0%的15-29是第一羥丙基甲基纖維素組分，使得該制劑最佳地顯示時(shí)間依賴性的比，即C:劑量；所述30.0%的其余部分是第二羥丙基甲基纖維素組分；所述第一組分和第二組分分別對(duì)應(yīng)于表觀粘度在80cp和120cp之間的第一羥丙基甲基纖維素等級(jí)和表觀粘度在3000cp和5600cp之間的第二羥丙基甲基纖維素；并且C:劑量在下式定義的范圍內(nèi)其中C為在對(duì)人進(jìn)行給藥所述喹硫平后時(shí)間t時(shí)喹硫平的平均血槳濃度，以毫微克喹硫平/毫升血漿計(jì)；基數(shù)在0.1227和0.2428之間并包括端值；Ke在0.2344和0.2678之間并包括端值；Ka在0.1396和0.1592之間并包括端值；并且劑量在49.5mg和249.5mg之間。在一些實(shí)施方式中，固體劑型包含一定量的喹硫平和30.0%的羥丙基甲基纖維素，其中所述30.0%的15-29是第一羥丙基甲基纖維素組分，使得該制劑最佳地顯示時(shí)間依賴性的比，即C:劑量；所述30.0%的其余部分是第二羥兩基甲基纖維素組分；所述第一組分和第二組分分別對(duì)應(yīng)于表觀粘度在80cp和120cp之間的第一羥丙基甲基纖維素等級(jí)和表觀粘度在3000cp和5600cp之間的第二羥丙基甲基纖維素；并且C:劑量在下式定義的范圍內(nèi)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中C為在對(duì)人進(jìn)行給藥所述喹硫平后時(shí)間t時(shí)喹硫平的平均血槳濃度，以毫微克喹硫平/毫升血漿計(jì)；基數(shù)在0.1227和0.2428之間并包括端值；Ke在0.2344和0.2678之間并包括端值；Ka在0.1396和0.1592之間并包括端值；并且所述劑量大于350mg。本發(fā)明可包括制備具有包含活性成分、第一組分和第二組分的組合物的固體劑型的方法。所述活性成分可以是喹硫平。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，該方法可包括將對(duì)應(yīng)于第一組分的第一數(shù)據(jù)輸入多變量模型；將對(duì)應(yīng)于第二組分的第二數(shù)據(jù)輸入模型；利用該模型，確定第一組分的量和第二組分的量之間的比，使得該劑型在所述組合物包含與以該比為比例的第一組分和第二組分時(shí)滿足溶解標(biāo)準(zhǔn)。例如，該方法可用于在面對(duì)組分性質(zhì)的變化時(shí)發(fā)現(xiàn)用于獲得所期望的溶解性能的組分比，所述組分性質(zhì)的變化例如各批次間或各來(lái)源間的差異可出現(xiàn)在劑型制造例如延長(zhǎng)時(shí)期的商業(yè)規(guī)模制備過(guò)程中，以及例如當(dāng)相同組分批次不容易獲得時(shí)。在一些實(shí)施方式中，所述第一組分和第二組分分別包含第一羥丙基甲基纖維素批次和第二羥丙基甲基纖維素批次。在一些實(shí)施方式中，所述第一批次和第二批次分別具有第一粘度和第二粘度，并且所述第一粘度不同于所述第二粘度。在一些實(shí)施方式中，所述第一粘度在范圍80-120cp內(nèi)，而所述第二粘度在范圍3000-5600cp內(nèi)。在一些實(shí)施方式中，所述第一數(shù)據(jù)和第二數(shù)據(jù)包括分別對(duì)應(yīng)于第一批次和第二批次的測(cè)得粘度。在一些實(shí)施方式中，所述第一數(shù)據(jù)和第二數(shù)據(jù)包括所述第一批次和第二批次各自的羥基丙氧基含量。在一些實(shí)施方式中，所述羥基丙氧基含量中至少一個(gè)是利用核磁共振測(cè)量的。在一些實(shí)施方式中，甲氧基含量中至少一個(gè)是利用核磁共振測(cè)量的。在一些實(shí)施方式中，所述第一數(shù)據(jù)和第二數(shù)據(jù)包括分別對(duì)應(yīng)于第一批次和第二批次的重均分子量(以下適當(dāng)?shù)胤Q為"分子量")。在一些實(shí)施方式中，所述第一數(shù)據(jù)和第二數(shù)據(jù)包括第一批次和第二批次各自的甲氧基含量。在一些實(shí)施方式中，所述第一數(shù)據(jù)和第二數(shù)據(jù)包括分別對(duì)應(yīng)于第一批次和第二批次的顆粒尺寸信息。顆粒尺寸信息可表征為例如，ioo目透過(guò)百分率(可從供應(yīng)商的分析證書(shū)中得到的指數(shù)；較小的篩〃目〃尺寸31/2至400標(biāo)明在篩網(wǎng)中每直線英寸的篩孔數(shù)。因此100篩目具有100篩孔/英寸。例如，100篩目可具有149X149微米的孔。100篩目透過(guò)百分率因而是直徑小于149微米的顆粒的重量百分?jǐn)?shù))。顆粒尺寸還可表征為中值顆粒直徑(D50)和/或顆粒尺寸范圍，這二者均可利用激光衍射技術(shù)測(cè)定。在一些實(shí)施方式中，所述第一數(shù)據(jù)和第二數(shù)據(jù)包括分別對(duì)應(yīng)于第一批次和第二批次的數(shù)均分子量(以下稱為"分子數(shù)(molecularnumber)")信息。在一些實(shí)施方式中，所述方法包括將對(duì)應(yīng)于所述組合物的喹硫平鹽含量輸入模型中。在一些實(shí)施方式中，所述方法包括將對(duì)應(yīng)于組合物的賦形劑含量輸入模型中。在一些實(shí)施方式中，所述方法包括將劑型重量輸入模型中。在一些實(shí)施方式中，所述方法包括將對(duì)應(yīng)于組合物的喹硫平的量輸入模型中；其中所述第一數(shù)據(jù)和第二數(shù)據(jù)包括關(guān)于第一批次和第二批次各自的羥基丙氧基含量和分子量信息。在一些實(shí)施方式中，所述羥基丙氧基含量表征為總的羥丙基甲基纖維素重量的重在一些實(shí)施方式中，第一成分與第二成分之比具有最小值15%組合物重量1315%組合物重量；和最大值29%組合物重量1%組合物重量。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)在處于預(yù)定的條件一定的時(shí)間時(shí)固體劑型的制劑以預(yù)定范圍內(nèi)的程度進(jìn)行溶解時(shí)，溶解標(biāo)準(zhǔn)得到滿足。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)所述程度在所述范圍內(nèi)最優(yōu)時(shí)，所述溶解標(biāo)準(zhǔn)得到滿足。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)所述比是第一比時(shí)，使用模型包括預(yù)計(jì)第二比的溶解；以及當(dāng)所述程度較對(duì)應(yīng)于第二比的溶解更接近于所述范圍的中心時(shí)溶解程度是最優(yōu)的。本發(fā)明可包括制備劑型的方法，所述方法通過(guò)對(duì)第一組分和第二組分分別的第一性質(zhì)和第二性質(zhì)建立比與溶解性能信息之間的相關(guān)性；其中所述比為第一組分的量與第二組分的量之比，如此使得當(dāng)組合物包含以該比為比例的第一組分和第二組分時(shí)該劑型滿足溶解標(biāo)準(zhǔn)。在一些實(shí)施方式中，所述第一性質(zhì)促進(jìn)溶解；而第二性質(zhì)妨礙溶解。在一些實(shí)施方式中，所述第一性質(zhì)對(duì)應(yīng)于羥基丙氧基含量。在一些實(shí)施方式中，所述第二性質(zhì)對(duì)應(yīng)于粘度、分子量或分子數(shù)。在一些實(shí)施方式中，所述第一性質(zhì)對(duì)應(yīng)于羥基丙氧基含量而且所述第二性質(zhì)對(duì)應(yīng)于粘度。在一些實(shí)施方式中，所述溶解性能信息包括對(duì)應(yīng)于時(shí)間的第一值和對(duì)應(yīng)于在該時(shí)間的溶解程度的第二值。在一些實(shí)施方式中，所述相關(guān)性可包含在多變量模型中。該方法可包括測(cè)量多個(gè)分批的羥丙基甲基纖維素的羥基丙氧基和甲氧基。在一些實(shí)施方式中，所述測(cè)量利用核磁共振(NMR)完成。第一等級(jí)的羥丙甲纖維素具有第一粘度而第二等級(jí)的羥丙甲纖維素可具有第二粘度。所述方法可包括將所述第一等級(jí)的羥丙甲纖維素和第二等級(jí)的羥丙甲纖維素各自的片劑強(qiáng)度(tabletstrength)和羥基丙氧基含量和分子量輸入多變量模型。該方法還可包括將所述第一等級(jí)的量與所述第二等級(jí)的量之間的一系列的比輸入模型中。所述方法還可包括利用該模型確定對(duì)應(yīng)于預(yù)測(cè)的溶解性能的最佳比，所述預(yù)測(cè)的溶解性能與目標(biāo)曲線的偏差小于利用其它的比而獲得的偏差。作為選擇，所述方法可包括利用該模型確定至少一個(gè)產(chǎn)生滿足所期望溶解性能的制劑的比。在一些實(shí)施方式中，所述模型可以是人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(〃ANN")模型。在一些實(shí)施方式中，所述相關(guān)性可包含在查找表(look-uptable)中。本發(fā)明的上述和其它特征、其性質(zhì)和各種優(yōu)點(diǎn)在考慮了下面的具體描述和附圖時(shí)將會(huì)更明顯，其中圖1是根據(jù)本發(fā)明原理可使用的化學(xué)結(jié)構(gòu)的示意圖。圖2是顯示根據(jù)本發(fā)明原理可使用的制造過(guò)程的流程圖。圖3是顯示基于根據(jù)本發(fā)明原理的制劑的臨床數(shù)據(jù)的圖。圖4是顯示基于根據(jù)本發(fā)明原理的制劑的臨床數(shù)據(jù)的圖。圖5是顯示基于可利用根據(jù)本發(fā)明原理的方法獲得的制劑的臨床數(shù)據(jù)的圖。圖6是顯示基于根據(jù)本發(fā)明原理的制劑的臨床數(shù)據(jù)的圖。圖7是顯示來(lái)自圖3-6的歸一化臨床數(shù)據(jù)的圖。圖8是顯示不同因素對(duì)根據(jù)本發(fā)明原理的制劑的性質(zhì)的影響的圖。圖9是顯示聚合物化學(xué)屬性與聚合物特性之間的相關(guān)性的圖。圖10是顯示聚合物物理屬性與聚合物特性之間的相關(guān)性的圖。圖11是顯示基于根據(jù)本發(fā)明原理的制劑的體外溶解數(shù)據(jù)的圖。圖12是顯示可根據(jù)本發(fā)明原理使用的膠凝劑的特性的圖。圖13是顯示可根據(jù)本發(fā)明原理使用的不同等級(jí)的羥丙甲纖維素的羥丙甲纖維素釋放的圖。圖14是顯示可根據(jù)本發(fā)明原理使用的藥物和羥丙甲纖維素的釋放的圖。圖15是顯示可根據(jù)本發(fā)明原理使用的多變量模型的結(jié)構(gòu)的示意圖。圖16是顯示根據(jù)本發(fā)明原理的多變量模型的示意圖。圖17是顯示根據(jù)本發(fā)明原理的預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)和接受標(biāo)準(zhǔn)的圖。圖18是顯示利用圖15模型的方法的流程圖。圖19是顯示利用圖15模型的方法的流程圖。圖20是根據(jù)本發(fā)明原理的示例性數(shù)據(jù)表。圖21是基于根據(jù)本發(fā)明原理的制劑的體外溶解數(shù)據(jù)的圖。圖22是基于根據(jù)本發(fā)明原理的制劑的體外溶解數(shù)據(jù)的圖。圖23是基于根據(jù)本發(fā)明原理的制劑的體外溶解數(shù)據(jù)的圖。圖24是基于根據(jù)本發(fā)明原理的制劑的體外溶解數(shù)據(jù)的圖。圖25是基于根據(jù)本發(fā)明原理的制劑的體外溶解數(shù)據(jù)的圖。具體實(shí)施例方式除非另外指出，本文所用的所有科技術(shù)語(yǔ)均具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域內(nèi)的普通技術(shù)人員通常理解的含義相同的含義。盡管與本文所述的那些相類似或等價(jià)的方法和材料也可用于本發(fā)明的實(shí)施或試驗(yàn)，但是合適的方法和材料描述于下。材料、方法和實(shí)施例僅是示例性的并不意在作出限制。本文所提及的所有的出版物、專利和其它文檔都以其整體并入本文。為了進(jìn)一步定義本發(fā)明，本文提供了下面術(shù)語(yǔ)和定義。術(shù)語(yǔ)"治療(treating)"或"處置(treatment)"意在包括但不限于減輕或緩和在哺乳動(dòng)物例如人中的癥狀如精神障礙或多動(dòng)癥。術(shù)語(yǔ)〃患者〃是指包括哺乳動(dòng)物(例如人)在內(nèi)的動(dòng)物。術(shù)語(yǔ)〃生物利用度〃包括但不限于涉及活性成分或活性部分從藥品中吸收和在作用位點(diǎn)處可利用的速度和程度。術(shù)語(yǔ)"延釋(extendedrelease)"包括但不限于經(jīng)配制的產(chǎn)品以使藥物在給藥后延長(zhǎng)的時(shí)期中可利用?！N制劑可包含含有膠凝劑、ll-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-哌嗪-l-基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜萆或其可藥用鹽例如半富馬酸鹽、以及一種或多種可藥用賦形劑的親水基質(zhì)?？纱嬖谟诒景l(fā)明的實(shí)施方式中的膠凝劑的實(shí)例包括物質(zhì)例如羥丙纖維素、羥甲纖維素、羥乙纖維素、羥丙基乙基纖維素、甲基纖維素、羧乙基纖維素、羧甲基羥乙基纖維素、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯酮等或者它們的混合物。在某些實(shí)施方式中，所述膠凝劑可包含羥丙甲纖維素(hypromellose)?？蛇@樣選擇與喹硫平和任何賦形劑組合的膠凝劑的量以使得活性成分以受控的方式歷時(shí)約24小時(shí)從制劑中釋出。膠凝劑可以按約550%(重量)的范圍存在。該范圍可以是約540%。該范圍可以是約835%。該范圍可以是約1035%。該范圍可以是1030%。該范圍可以是1530%。(除非另外指出，本文所用的重量％是相對(duì)于排除了任何包衣重量的片芯片劑重量)本發(fā)明的一些實(shí)施方式可包括包含不止一個(gè)等級(jí)的聚合物的羥丙甲纖維素混合物。聚合物可以幾種商品名購(gòu)得，例如從theDowChemicalCompany，U.S.A.以METHOCELE、F、J和K以及從Shin-Etsu，Ltd.，Japan以MET0L0SE60SH、65SH和90SH購(gòu)得。這些等級(jí)可在甲氧基和羥丙基含量以及粘度等其它性質(zhì)上不同。即使是相同等級(jí)的，不同批次的羥丙甲纖維素也可在甲氧基和羥丙基含量以及粘度等其它性質(zhì)上不同。例如如果活性成分顯示pH依賴的溶解度時(shí)，如喹硫平鹽例如富馬酸喹硫平那樣，制劑可包含緩沖液或pH調(diào)節(jié)劑。制劑一般包含一種或多種賦形劑。所述賦形劑可包括稀釋劑例如乳糖、微晶纖維素、葡萄糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇、明膠、阿拉伯膠、磷酸二鈣、磷酸三鈣、磷酸二氫鈣、磷酸鈉、碳酸鈉等，優(yōu)選乳糖和微晶纖維素；潤(rùn)滑劑例如硬脂酸、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣或硬脂酸鎂等，優(yōu)選硬脂酸鎂；粘合劑例如蔗糖、聚乙二醇、聚維酮(聚乙烯吡咯酮)、玉米淀粉、預(yù)膠化的淀粉等等；著色劑例如氧化鐵、FD&C染料、色淀等；調(diào)味劑；以及pH調(diào)節(jié)劑，所述pH調(diào)節(jié)劑包括合適的有機(jī)酸或其堿金屬鹽(例如鋰、鈉或鉀鹽)，例如苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、丁二酸、己二酸等或者它們的相應(yīng)堿金屬鹽，優(yōu)選上述酸的堿金屬鹽，具體為檸檬酸的鈉鹽(即檸檬酸鈉)。眾所周知，一些賦形劑具有多重功能，例如既為稀釋劑又為粘合劑。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，制劑可以固體劑型存在，所述固體劑型例如包含11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-哌嗪-l-基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜簞半富馬酸鹽("富馬酸喹硫平")、6_18%重量的擰檬酸鈉二水合物、30.0%重量的羥丙基甲基纖維素的片劑、錠劑或者其它合適的劑型，其中所述30.0%重量的15-29是第一羥丙基甲基纖維素組分；所述30.0%重量的羥兩基甲基纖維素的其余部分是第二羥兩基甲基纖維素組分；并且所述第一組分和第二組分分別對(duì)應(yīng)于具有在80厘泊("cp")和120cp之間的"表觀粘度"的第一羥丙基甲基纖維素等級(jí)和表觀粘度在3000cp和5600cp之間的第二羥丙基甲基纖維素。所述片劑可包含11_12%重量的11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-哌嗪-1-基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜革半富馬酸鹽。所述片劑可包含29.5-30.5%重量的11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-哌嗪-l-基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜革半富馬酸鹽。所述片劑可包含37.9-38.9%重量的11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-哌嗪-l-基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜革半富馬酸鹽。在一些實(shí)施方式中，所述片劑可包含52.4-53.4%重量的11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-哌嗪-l-基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜革半富馬酸鹽。劑型可分批制備。一批可包括一種或多種組分。一種組分可以是商購(gòu)的以及可以是多批獲得。劑型可以根據(jù)"分批比率法(BatchRatioMethod)"制備，其中預(yù)期引起活性成分釋放特性變化的羥基丙氧基含量變化可通過(guò)選擇合適的高粘度羥丙甲纖維素與低粘度羥丙甲纖維素之比("聚合物比")來(lái)抵消。其它組分的性質(zhì)的變化對(duì)活性成分釋放可以相同方式得到抵消。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，制劑的粘度與2%重量的羥丙基甲基纖維素在20°C水中的Ubbelohde粘度計(jì)粘度一致，如使用在美國(guó)藥典(TheUnitedStatesPharmacopoeia,USP30-NF25)，UnitedStatesPharmacopoeiaConvention,Inc.2007，p.2323中所述的方法測(cè)定，其以它的整體并入本文作為參考。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述制劑包含以約7.212.5%重量存在的檸檬酸鈉二水合物。在一些實(shí)施方式中，所述制劑包含以7.2%重量存在的檸檬酸鈉二水合物。在一些實(shí)施方式中，所述制劑包含以11.5%重量存在的檸檬酸鈉二水合物。在一些實(shí)施方式中，所述制劑包含以12.5%重量存在的檸檬酸鈉二水合物。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述制劑包含以至多約30%重量存在的乳糖一水合物。在一些實(shí)施方式中，所述制劑包含以25.1%重量存在的乳糖一水合物。在一些實(shí)施方式中，所述制劑包含以13.0%重量存在的乳糖一水合物。在一些實(shí)施方式中，所述制劑包含以8.8%重量存在的乳糖一水合物。在一些實(shí)施方式中，所述制劑包含以1.8%重量存在的乳糖一水合物。在一些實(shí)施方式中，所述制劑包含以至多約30%重量存在的微晶纖維素。在一些實(shí)施方式中，所述制劑包含以25.1%重量存在的微晶纖維素。在一些實(shí)施方式中，所述制劑包含以13.0%重量存在的微晶纖維素。在一些實(shí)施方式中，所述制劑包含以8.8%重量存在的微晶纖維素。在一些實(shí)施方式中，所述制劑包含以1.8%重量存在的微晶纖維素。在一些實(shí)施方式中，所述片劑包含在約1%重量和3%重量之間的硬脂酸鎂。在一些實(shí)施方式中，所述片劑包含1%重量的硬脂酸鎂。在一些實(shí)施方式中，所述片劑包含1.5%重量的硬脂酸鎂。在一些實(shí)施方式中，所述片劑包含2.0%重量的硬脂酸鎂。在一些實(shí)施方式中，所述羥丙基甲基纖維素包含占羥丙基甲基纖維素重量的9.813.4%的羥丙氧基，如核磁共振(〃NMR〃)測(cè)量。在一些實(shí)施方式中，所述羥丙基甲基纖維素包含占羥丙基甲基纖維素重量的26.429.2%的甲氧基，如NMR測(cè)量。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述固體劑型例如在500mg總片芯質(zhì)量中包含50毫克(〃mg〃)的喹硫平.在一些實(shí)施方式中，所述固體劑型例如在575mg總片芯質(zhì)量中包含150mg的喹硫平。在一些實(shí)施方式中，所述固體劑型例如在600mg總片芯質(zhì)量中包含200mg的喹硫平。在一些實(shí)施方式中，所述固體劑型例如在870mg總片芯質(zhì)量中包含400mg的喹硫平。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述制劑以包含50mg喹硫平的固體劑型存在，該劑型在穩(wěn)態(tài)條件下經(jīng)人攝入之后引起血漿濃度(以毫微克喹硫平/毫升血漿計(jì))高達(dá)約在攝入后1小時(shí)時(shí)67.6毫微克喹硫平/毫升血槳；在攝入后4小時(shí)時(shí)124毫微克喹硫平/毫升血槳；在攝入后8小時(shí)時(shí)105毫微克喹硫平/毫升血槳；在攝入后12小時(shí)時(shí)74.3毫微克喹硫平/毫升血槳；以及在攝入后16小時(shí)時(shí)236毫微克喹硫平/毫升血槳。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述制劑以包含200mg喹硫平的固體劑型存在，該劑型在穩(wěn)態(tài)條件下經(jīng)人攝入之后引起血漿濃度(以毫微克喹硫平/毫升血漿計(jì))在攝入后1小時(shí)時(shí)高達(dá)約251毫微克喹硫平/毫升血槳；在攝入后4小時(shí)時(shí)介于約32.2毫微克喹硫平/毫升血漿和約416毫微克喹硫平/毫升血漿之間；在攝入后8小時(shí)時(shí)高達(dá)約496毫微克喹硫平/毫升血槳；在攝入后12小時(shí)時(shí)介于約4.6毫微克喹硫平/毫升血槳和約323毫微克喹硫平/毫升血槳之間；以及在攝入后16小時(shí)時(shí)高達(dá)約251毫微克喹硫平/毫升血漿。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述制劑以包含400mg喹硫平的固體劑型存在，該劑型在穩(wěn)態(tài)條件下經(jīng)人攝入之后引起血漿濃度(以毫微克喹硫平/毫升血漿計(jì))在攝入后1小時(shí)時(shí)介于約15.9毫微克喹硫平/毫升血槳和約391毫微克喹硫平/毫升血槳之間；在攝入后4小時(shí)時(shí)高達(dá)約1052毫微克喹硫平/毫升血槳；在攝入后8小時(shí)時(shí)介于約63.1毫微克喹硫平/毫升血槳和約785毫微克喹硫平/毫升血槳之間；在攝入后12小時(shí)時(shí)介于約11.1毫微克喹硫平/毫升血槳和約613毫微克喹硫平/毫升血槳之間；以及在攝入后16小時(shí)時(shí)高達(dá)約448毫微克喹硫平/毫升血槳。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，劑型包含30.0%重量的羥丙基甲基纖維素和7.2%重量的檸檬酸鈉二水合物。在某些實(shí)施方式中，所述30.0%重量的15-29是第一羥丙基甲基纖維素組分；所述30.0%重量的羥丙基甲基纖維素的其余部分是第二羥丙基甲基纖維素組分；并且所述第一組分和第二組分分別對(duì)應(yīng)于表觀粘度在80cp和120cp之間的第一羥丙基甲基纖維素等級(jí)和表觀粘度在3000cp和5600cp之間的第二羥丙基甲基纖維素。在一些實(shí)施方式中，所述劑型的粘度與2^重量的羥丙基甲基纖維素在2(TC水中的Ubbelohde粘度計(jì)粘度一致，如使用在美國(guó)藥典(TheUnitedStatesPharmacopoeia，USP30-NF25)，UnitedStatesPharmacopoeiaConvention,Inc.2007，p.2323中所述的方法測(cè)定。在一些實(shí)施方式中，所述第一組分和第二組分的粘度分別為80-120cp和3000-5600cp。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，固體劑型包含50mg喹硫平，該劑型在穩(wěn)態(tài)條件下經(jīng)人攝入之后引起喹硫平的時(shí)間依賴性血槳濃度(以毫微克喹硫平/毫升血槳計(jì))，所述血槳喹硫平的峰值濃度Cmax為至多約239，并且所對(duì)應(yīng)的時(shí)間tmax為攝入后2小時(shí)和16小時(shí)之間。在一些實(shí)施方式中，所述濃度的C24值高達(dá)約39.2并且所對(duì)應(yīng)的時(shí)間t24為攝入后24小時(shí)；以及C^:(:24比至多約35.2。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，固體劑型包含200mg喹硫平，該劑型在穩(wěn)態(tài)條件下經(jīng)人攝入之后引起喹硫平的時(shí)間依賴性血槳濃度(以毫微克喹硫平/毫升血槳計(jì))，所述血漿喹硫平的峰值濃度Cmax介于約3.9和約601之間，并且所對(duì)應(yīng)的時(shí)間tmax為攝入后2小時(shí)和8小時(shí)之間。在一些實(shí)施方式中，所述濃度的C24值高達(dá)約156并且所對(duì)應(yīng)的時(shí)間t24為攝入后24小時(shí)；以及Cmax:C24比高達(dá)約20.9。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，固體劑型包含400mg喹硫平，該劑型在穩(wěn)態(tài)條件下經(jīng)人攝入之后引起喹硫平的時(shí)間依賴性血槳濃度(以毫微克喹硫平/毫升血槳計(jì))，所述血漿喹硫平的峰值濃度Cmax介于約80和約1109之間，并且所對(duì)應(yīng)的時(shí)間tmax為攝入后3小時(shí)和8小時(shí)之間。在一些實(shí)施方式中，所述濃度的C24值高達(dá)約265并且所對(duì)應(yīng)的時(shí)間t24為攝入后24小時(shí)；以及Cmax:C24比高達(dá)約25.9。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，固體劑型包含50mg喹硫平，該劑型在穩(wěn)態(tài)條件下經(jīng)不同人的攝入之后引起相異的喹硫平的時(shí)間依賴性血槳濃度(以毫微克喹硫平/毫升血槳計(jì))，所述血槳喹硫平的峰值濃度Care,max介于約5.1和約117毫微克喹硫平/毫升血槳之18間，C^,^所對(duì)應(yīng)的時(shí)間為給藥后2.5小時(shí)和3.5小時(shí)之間。在一些實(shí)施方式中，所述相異的濃度的平均值C_,24為約14.8并且所對(duì)應(yīng)的時(shí)間為攝入后24小時(shí)；以及Cav_ax:C_,24比為約4.1。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，固體劑型包含200mg喹硫平，該劑型在穩(wěn)態(tài)條件下經(jīng)不同人的攝入之后引起相異的喹硫平的時(shí)間依賴性血槳濃度，所述血槳喹硫平的峰值濃度Care,max高達(dá)約550.4毫微克喹硫平/毫升血漿，Care,max所對(duì)應(yīng)的時(shí)間為給藥后5.5小時(shí)和6.5小時(shí)之間。在一些實(shí)施方式中，所述相異的濃度的平均值Care,24為約64.9并且所對(duì)應(yīng)的時(shí)間為攝入后24小時(shí)；以及Cave,max:Cave,24比為約4.0。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，固體劑型包含400mg喹硫平，該劑型在穩(wěn)態(tài)條件下經(jīng)不同人的攝入之后引起相異的喹硫平的時(shí)間依賴性血槳濃度，所述血槳喹硫平的峰值濃度Cave,max高達(dá)約1062毫微克喹硫平/毫升血漿，C^,^所對(duì)應(yīng)的時(shí)間為給藥后2.5小時(shí)和4.5小時(shí)之間。在一些實(shí)施方式中，所述相異的濃度的平均值Cave,24為約114并且所對(duì)應(yīng)的時(shí)間為攝入后24小時(shí)；以及Cave,max:Cave,24比為約4.6。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，固體劑型包含50mg喹硫平，該劑型在穩(wěn)態(tài)條件下經(jīng)不同人的攝入之后引起相異的喹硫平的時(shí)間依賴性血槳濃度，所述血槳喹硫平濃度的曲線下累積面積AUC。在攝入后1小時(shí)時(shí)高達(dá)46;在攝入后4小時(shí)時(shí)介于8與352之間；在攝入后8小時(shí)時(shí)介于34與789之間；在攝入后12小時(shí)時(shí)介于83與1092之間；在攝入后16小時(shí)時(shí)介于111與1396之間；在攝入后24小時(shí)時(shí)高達(dá)1935;其中AUC。的單位為(毫微克喹硫平)X小時(shí)/毫升。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，固體劑型包含200mg喹硫平，該劑型在穩(wěn)態(tài)條件下經(jīng)不同人的攝入之后引起相異的喹硫平的時(shí)間依賴性血槳濃度，所述血槳喹硫平濃度的曲線下累積面積AUC。在攝入后1小時(shí)時(shí)高達(dá)177;在攝入后4小時(shí)時(shí)介于35與1318之間；在攝入后8小時(shí)時(shí)介于188與3115之間；在攝入后12小時(shí)時(shí)介于251與4650之間；在攝入后16小時(shí)時(shí)介于362與5666之間；在攝入后24小時(shí)時(shí)介于441與6899之間；其中AUCcum的單位為(毫微克喹硫平)X小時(shí)/毫升。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，固體劑型包含400mg喹硫平，該劑型在穩(wěn)態(tài)條件下經(jīng)不同人的攝入之后引起相異的喹硫平的時(shí)間依賴性血槳濃度，所述血槳喹硫平濃度的曲線下累積面積AUC。在攝入后1小時(shí)時(shí)介于3與320之間；在攝入后4小時(shí)時(shí)介于143與2677之間；在攝入后8小時(shí)時(shí)介于575與6158之間；在攝入后12小時(shí)時(shí)介于916與8722之間；在攝入后16小時(shí)時(shí)介于1037與10685之間；在攝入后24小時(shí)時(shí)介于1031與13033之間；其中AUCOT的單位為(毫微克喹硫平)X小時(shí)/毫升。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，制劑包含富馬酸喹硫平和30.0%的羥丙基甲基纖維素，其中所述30.0%的15-29是第一羥丙基甲基纖維素組分，使得該制劑滿足預(yù)定的溶解標(biāo)準(zhǔn)；所述30.0%的其余部分是第二羥兩基甲基纖維素組分；所述第一組分和第二組分分別對(duì)應(yīng)于表觀粘度在80cp和120cp之間的第一羥丙基甲基纖維素等級(jí)和表觀粘度在3000cp和5600cp之間的第二羥丙基甲基纖維素。在一些實(shí)施方式中，所述制劑包含11_12%重量的富馬酸喹硫平。在一些實(shí)施方式中，所述制劑包含29.5-30.5%重量的富馬酸喹硫平。在一些實(shí)施方式中，所述制劑包含37.9-38.9%重量的富馬酸喹硫平。在一些實(shí)施方式中，所述制劑包含52.4_53.4%重量的富馬酸喹硫平。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)制劑的溶解過(guò)程發(fā)生在轉(zhuǎn)速為200轉(zhuǎn)/分鐘并含有900毫升的0.05摩爾濃度的檸檬酸鈉和0.09當(dāng)量的氫氧化鈉的籃形裝置中，并在5小時(shí)后向所述籃形裝置中添加100毫升的0.05摩爾濃度的磷酸鈉和0.46當(dāng)量的氫氧化鈉在所述溶解過(guò)程的第一個(gè)1小時(shí)期間所述喹硫平不超過(guò)20%溶解。在一些實(shí)施方式中，在所述溶解過(guò)程的第一個(gè)6小時(shí)期間所述喹硫平的47-69%溶解。在一些實(shí)施方式中，在所述溶解過(guò)程的第一個(gè)12小時(shí)期間所述喹硫平的65-95%溶解。在一些實(shí)施方式中，在所述溶解過(guò)程的第一個(gè)20小時(shí)期間所述喹硫平至少85%溶解。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，制劑包含富馬酸喹硫平和30.0%的羥丙基甲基纖維素，其中所述30.0%的15-29為第一羥丙基甲基纖維素組分，使得該制劑最佳顯示至少一個(gè)溶解目標(biāo)；所述30.0%的其余部分是第二羥兩基甲基纖維素組分；所述30.0%重量的羥丙基甲基纖維素的其余部分是第二羥丙基甲基纖維素組分；所述第一組分和第二組分分別對(duì)應(yīng)于表觀粘度在80cp和120cp之間的第一羥丙基甲基纖維素等級(jí)和表觀粘度在3000cp和5600cp之間的第二羥丙基甲基纖維素。在一些實(shí)施方式中，所述制劑包含11_12%重量的富馬酸喹硫平。在一些實(shí)施方式中，所述制劑包含29.5-30.5%重量的富馬酸喹硫平。在一些實(shí)施方式中，所述制劑包含37.9-38.9%重量的富馬酸喹硫平。在一些實(shí)施方式中，所述制劑包含52.4-53.4%重量的富馬酸喹硫平.在一些實(shí)施方式中，第一目標(biāo)為，當(dāng)溶解過(guò)程發(fā)生在轉(zhuǎn)速為200轉(zhuǎn)/分鐘并含有900毫升的0.05摩爾濃度的檸檬酸鈉和0.09當(dāng)量的氫氧化鈉的籃形裝置中，在5小時(shí)后向所述籃形裝置中添加100毫升的0.05摩爾濃度的磷酸鈉和0.46當(dāng)量的氫氧化鈉在所述溶解過(guò)程的第一個(gè)6小時(shí)期間58%的喹硫平溶解。在一些實(shí)施方式中，第二目標(biāo)為，在所述溶解過(guò)程的第一個(gè)12小時(shí)期間80%的喹硫平溶解。本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，固體劑型包括一劑量的喹硫平，該劑型在穩(wěn)態(tài)條件下經(jīng)不同人的攝入之后引起喹硫平的時(shí)間依賴性血漿濃度，所述劑型的平均具有劑量標(biāo)度的濃度，C/劑量，即介于給藥后1小時(shí)時(shí)約0.433和約0.678之間；給藥后4小時(shí)時(shí)約1.01和約1.35;給藥后8小時(shí)時(shí)約0.930和約1.35;給藥后12小時(shí)時(shí)約0.590和約1.07;以及給藥后16小時(shí)時(shí)約0.204和約1.22;其中所述劑量介于49.5mg禾口249.5mg之間，并且C以毫微克喹硫平/毫升血漿表示。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，固體劑型包括一劑量的喹硫平，該劑型在穩(wěn)態(tài)條件下經(jīng)不同人的攝入之后引起喹硫平的時(shí)間依賴性血漿濃度，所述劑型的平均具有劑量標(biāo)度的濃度，C/劑量，即介于給藥后1小時(shí)時(shí)約O.433和約0.678之間；給藥后4小時(shí)時(shí)約1.01和約1.35;給藥后8小時(shí)時(shí)約0.930和約1.35;給藥后12小時(shí)時(shí)約0.590和約1.07;以及給藥后16小時(shí)時(shí)約0.204和約1.22;其中所述劑量大于350mg，并且C以毫微克喹硫平/毫升血漿表示。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，固體劑型包含一定量的喹硫平和30.0%的羥丙基甲基纖維素，其中所述30.0%的15-29是第一羥丙基甲基纖維素組分，使得該制劑最佳地顯示時(shí)間依賴性的比，即C:劑量；所述30.0%的其余部分是第二羥丙基甲基纖維素組分；所述第一組分和第二組分分別對(duì)應(yīng)于表觀粘度在80cp和120cp之間的第一羥丙基甲基纖維素等級(jí)和表觀粘度在3000cp和5600cp之間的第二羥丙基甲基纖維素；并且C:劑量在下式定義的范圍內(nèi)其中C為在對(duì)人進(jìn)行給藥所述喹硫平后時(shí)間t時(shí)喹硫平的平均血槳濃度，以毫微克喹硫平/毫升血漿計(jì)；基數(shù)在0.1227和0.2428之間并包括端值；Ke在0.2344和0.2678之間并包括端值；Ka在0.1396和0.1592之間并包括端值；并且劑量在49.5mg和249.5mg之間。在一些實(shí)施方式中，固體劑型包含一定量的喹硫平和30.0%的羥丙基甲基纖維素，其中所述30.0%的15-29是第一羥丙基甲基纖維素組分，使得該制劑最佳地顯示時(shí)間依賴性的比，即C:劑量；所述30.0%的其余部分是第二羥兩基甲基纖維素組分；所述第一組分和第二組分分別對(duì)應(yīng)于表觀粘度在80cp和120cp之間的第一羥丙基甲基纖維素等級(jí)和表觀粘度在3000cp和5600cp之間的第二羥丙基甲基纖維素；并且C:劑量在下式定義的范圍內(nèi)其中C為在對(duì)人進(jìn)行給藥所述喹硫平后時(shí)間t時(shí)喹硫平的平均血槳濃度，以毫微克喹硫平/毫升血漿計(jì)；基數(shù)在0.1227和0.2428之間并包括端值；Ke在0.2344和0.2678之間并包括端值；Ka在0.1396和0.1592之間并包括端值；并且所述劑量大于350mg。本發(fā)明可包括制備具有包含活性成分、第一組分和第二組分的組合物的固體劑型的方法。所述活性成分可以是喹硫平。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，該方法可包括將對(duì)應(yīng)于第一組分的第一數(shù)據(jù)輸入多變量模型；將對(duì)應(yīng)于第二組分的第二數(shù)據(jù)輸入模型；利用該模型，確定第一組分的量和第二組分的量之間的比，使得該劑型在所述組合物包含與以該比為比例的第一組分和第二組分時(shí)滿足溶解標(biāo)準(zhǔn)。例如，該方法可用于在面對(duì)組分性質(zhì)的變化時(shí)發(fā)現(xiàn)用于獲得所期望的溶解性能的組分比，所述組分性質(zhì)的變化例如各批次間或各來(lái)源間的差異可出現(xiàn)在劑型制造例如延長(zhǎng)時(shí)期的商業(yè)規(guī)模制備過(guò)程中，以及例如當(dāng)相同組分批次不容易獲得時(shí)。在一些實(shí)施方式中，所述第一組分和第二組分分別包含第一羥丙基甲基纖維素批次和第二羥丙基甲基纖維素批次。在一些實(shí)施方式中，所述第一批次和第二批次分別具有第一粘度和第二粘度，并且所述第一粘度不同于所述第二粘度。在一些實(shí)施方式中，所述第一粘度在范圍80-120cp內(nèi)，而所述第二粘度在范圍3000-5600cp內(nèi)。在一些實(shí)施方式中，所述第一數(shù)據(jù)和第二數(shù)據(jù)包括分別對(duì)應(yīng)于第一批次和第二批次的測(cè)得粘度。在一些實(shí)施方式中，所述第一數(shù)據(jù)和第二數(shù)據(jù)包括所述第一批次和第二批次各自的羥基丙氧基含量。在一些實(shí)施方式中，所述羥基丙氧基含量中至少一個(gè)是利用核磁共振測(cè)量的。在一些實(shí)施方式中，甲氧基含量中至少一個(gè)是利用核磁共振測(cè)量的。在一些實(shí)施方式中，所述第一數(shù)據(jù)和第二數(shù)據(jù)包括分別對(duì)應(yīng)于第一批次和第二批次的分子量。在一些實(shí)施方式中，所述第一數(shù)據(jù)和第二數(shù)據(jù)包括第一批次和第二批次各自的甲氧基含量。在一些實(shí)施方式中，所述第一數(shù)據(jù)和第二數(shù)據(jù)包括分別對(duì)應(yīng)于第一批次和第二批次的顆粒尺寸信息。顆粒尺寸信息可表征為100目透過(guò)百分率(可從供應(yīng)商的分析證書(shū)中得到的指數(shù)；較小的篩〃目〃尺寸31/2至400標(biāo)明在篩網(wǎng)中每直線英寸的篩孔數(shù)。因此100篩目具有100篩孔/英寸。例如，100篩目可具有149X149微米的孔。IOO篩目透過(guò)百分率因而是直徑小于149微米的顆粒的重量百分?jǐn)?shù))。顆粒尺寸還可表征為平均顆粒直徑(D50)和/或顆粒尺寸范圍，這二者均可利用激光衍射技術(shù)測(cè)定。在一些實(shí)施方式中，所述第一數(shù)據(jù)和第二數(shù)據(jù)包括分別對(duì)應(yīng)于第一批次和第二批次的分子數(shù)信息。在一些實(shí)施方式中，所述方法包括將對(duì)應(yīng)于所述組合物的喹硫平鹽含量輸入模型中。在一些實(shí)施方式中，所述方法包括將對(duì)應(yīng)于組合物的賦形劑含量輸入模型中。在一些實(shí)施方式中，所述方法包括將劑型重量輸入模型中。在一些實(shí)施方式中，所述方法包括將對(duì)應(yīng)于組合物的喹硫平的量輸入模型中；其中所述第一數(shù)據(jù)和第二數(shù)據(jù)包括關(guān)于第一批次和第二批次各自的羥基丙氧基含量和分子量信息。在一些實(shí)施方式中，所述羥基丙氧基含量的特征為總的羥丙基甲基纖維素重量的重量百分比。在一些實(shí)施方式中，第一成分與第二成分之比具有最小值15%組合物重量15%組合物重量；和最大值29%組合物重量1%組合物重量。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)在處于預(yù)定的條件一定的時(shí)間時(shí)固體劑型的制劑以預(yù)定范圍內(nèi)的程度進(jìn)行溶解時(shí)，溶解標(biāo)準(zhǔn)得到滿足。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)所述程度在所述范圍內(nèi)最優(yōu)時(shí)，所述溶解標(biāo)準(zhǔn)得到滿足。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)所述比是第一比時(shí)，使用模型包括預(yù)計(jì)第二比的溶解；以及當(dāng)所述程度較對(duì)應(yīng)于第二比的溶解更接近于所述范圍的中心時(shí)溶解程度是最優(yōu)的。本發(fā)明可包括制備劑型的方法，所述方法通過(guò)分別對(duì)第一組分和第二組分的第一性質(zhì)和第二性質(zhì)建立比與溶解性能信息之間的相關(guān)性；其中所述比為第一組分的量與第二組分的量之比，如此使得當(dāng)組合物包含以該比為比例的第一組分和第二組分時(shí)該劑型滿足溶解標(biāo)準(zhǔn)。在一些實(shí)施方式中，所述第一性質(zhì)促進(jìn)溶解；而第二性質(zhì)抑制溶解。在一些實(shí)施方式中，所述第一性質(zhì)對(duì)應(yīng)于羥基丙氧基含量。在一些實(shí)施方式中，所述第二性質(zhì)對(duì)應(yīng)于粘度、分子量或分子數(shù)。在一些實(shí)施方式中，所述第一性質(zhì)對(duì)應(yīng)于羥基丙氧基含量，而且所述第二性質(zhì)對(duì)應(yīng)于粘度。在一些實(shí)施方式中，所述溶解性能信息包括對(duì)應(yīng)于時(shí)間的第一值和對(duì)應(yīng)于在該時(shí)間的溶解程度的第二值。在一些實(shí)施方式中，所述相關(guān)性可包含在多變量模型中。該方法可包括測(cè)量多個(gè)分批的羥丙基甲基纖維素的羥基丙氧基和甲氧基。在一些實(shí)施方式中，所述測(cè)量利用核磁共振(NMR)完成。第一等級(jí)的羥丙甲纖維素具有第一粘度而第二等級(jí)的羥丙甲纖維素可具有第二粘度。所述方法可包括將所述第一等級(jí)和所述第二等級(jí)各自的片劑強(qiáng)度和羥基丙氧基含量和分子量輸入多變量模型。該方法還可包括將所述第一等級(jí)的量與所述第二等級(jí)的量之間的一系列的比輸入模型中。所述方法還可包括利用該模型確定對(duì)應(yīng)于預(yù)測(cè)的溶解性能的最佳比，所述預(yù)測(cè)的溶解性能與目標(biāo)曲線的偏差小于利用其它的比而獲得的偏差。作為選擇，所述方法可包括利用該模型確定至少一個(gè)產(chǎn)生滿足所期望溶解性能的制劑的比。在一些實(shí)施方式中，所述模型可以是人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(〃ANN")模型。在一些實(shí)施方式中，所述相關(guān)性可包含在查找表中。片劑強(qiáng)度50mg、150mg、200mg、300mg和400mg的示例性制劑分別示于表1-5:表l1富:表2片劑強(qiáng)度50mg成分質(zhì)量(mg)%重量富馬酸喹硫平i(全硫平)57.5611.5(50.00)(10.0)乳糖一水合物125.7225.1微晶纖維素125.7225.1檸檬酸鈉二水合物36.007.2羥丙曱纖維素2208100cp120.0024.0羥丙曱纖維素22084000cp30.006.0硬脂酸鎂5.001.0凈化水(purifiedwater)適量—畫總片劑重量500.00100.0酸喹硫平包含86.86%重量的喹硫平片劑強(qiáng)度150mg成分質(zhì)量(mg)v。重量富馬酸喹硫平1(p奎;克平)172.6930.0(150.00)(26.1)23工富馬表3乳糖一水合物74.6513.0微晶纖維素74.6513.0杵檬酸鈉二水合物71.8812.5羥丙曱纖維素2208106cp120,7521.0羥丙曱纖維素22084000cp51.759.0硬脂酸鎂8,631.5凈化水適量——片芯片劑重量575.00100.0酸喹硫平包含86.86%重量的喹硫平片劑強(qiáng)度200mg成分質(zhì)量(mg)%重量富馬酸p奎硫平、喹硫平)230.2638.4(200.00)(33.3)乳糖一水合物52.878.8微晶纖維素52.878.8檸檬酸鈉二水合物75.0012,5羥丙曱纖維素2208100cp138.0023.0羥丙曱纖維素22084000cp42.007,0硬脂酸鎂9.001.5凈化水適量—片芯片劑重量600.00100.01富馬酸喹硫平包含86.86%重量的喹硫平表4片劑強(qiáng)度300mg成分質(zhì)量(mg)%重量富馬酸喹硫平1(喹硫平)345.38(300.00)43.2(37.5)241富:表5<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>1富馬酸喹硫平包含86.86%重量的喹硫平圖1顯示構(gòu)成羥丙甲纖維素的取代的脫水葡萄糖的單元，并涉及在溶解過(guò)程中，所述溶解過(guò)程將結(jié)合某些示例性實(shí)施方式更具體描述于下。制劑可具體為延釋50、150、200、300和400mg片劑形式，所述片劑可利用一種或多種下面裝置和工藝制造標(biāo)準(zhǔn)高剪切濕法造粒、流化床干燥器法、研磨法、共混法、壓縮法、水性膜涂敷法、以及與在制藥工業(yè)中通用的其它制造方法相同或類似的其它合適的方法。原材料可傳送至高剪切造粒機(jī)中并可混合10分鐘?？蓪⑺械馁x形劑(除了硬脂酸鎂之外)加至高剪切造粒機(jī)中?？刹捎?0分鐘的干燥混合。在濕法造粒階段中可向干燥混合物添加水來(lái)完成造粒。造粒中加水量和加水速度均可存在一范圍以提供可接受的產(chǎn)品。濕磨原料可在流化床干燥器中干燥。對(duì)每分批，可達(dá)到《3%干燥失重的目標(biāo)。沖擊微粉碎機(jī)可用于造粒的尺寸減小，以提供足夠的流動(dòng)和壓縮性質(zhì)?？墒褂?分鐘的潤(rùn)滑劑共混時(shí)間。兩種不同的商業(yè)裝置的示例性片劑工藝參數(shù)示于表6。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>圖2顯示制備富馬酸喹硫平片劑的示例性流程圖。制造方法200可包括工藝流程210和加工裝置250。工藝流程可包括利用高剪切造粒機(jī)252的干燥混合和濕法造粒212，利用篩粉機(jī)(screeningmill)254的濕法研磨214，利用流化床干燥器256的干燥216，利用沖擊微粉碎機(jī)或篩粉機(jī)258的研磨218，利用擴(kuò)散式混合機(jī)260的共混220，利用旋轉(zhuǎn)式壓機(jī)262的壓片222，以及利用盤式包衣機(jī)264的包衣224。流程210和裝置250僅僅是示例性的，并且可采用其它合適的流程步驟以及加工裝置。結(jié)合步驟253，示出待通過(guò)高剪切造粒機(jī)252進(jìn)行干燥混合和濕法造粒的一種示例性的組分列表。硬脂酸鎂263可通過(guò)篩265在共混220過(guò)程中加入。包衣懸浮體267可包括在包衣工藝224中。采用下列規(guī)程來(lái)確定患者中活性成分的血漿濃度。圖3-6顯示血漿濃度_時(shí)間圖(均值和范圍)。進(jìn)行多中心、標(biāo)簽公開(kāi)、多倍劑量研究來(lái)評(píng)價(jià)包含具有下列喹硫平強(qiáng)度的研究制劑(〃SF")的商業(yè)規(guī)模片劑的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)50mg、200mg、300mg和400mg。所述研究制劑具有表1-5中所示的組分。在2天清洗期(washoutperiod)之后，患者每天一次接受現(xiàn)在可以商品名〃Seroquel〃購(gòu)得(可購(gòu)自AstraZenecaPharmaceuticals,Wilmington,Delaware)的研究制劑和速釋(immediate-release,"IR")藥物的口服劑量如下在第14天50mgSF，在第57天200mgSF，在第811天300mgSF，在第1214天400mgSF，以及在第1517天300mgIR。在第4和11天，患者在他們的預(yù)定服藥的10分鐘內(nèi)吃完標(biāo)準(zhǔn)化的高脂肪早餐。采用來(lái)自第3天(50mg;圖3)、第7天(200mg;圖4)、第10天(300mg;圖5)和第14天(400mg;圖6)的數(shù)據(jù)并且假定對(duì)各劑量水平達(dá)到了穩(wěn)態(tài)。在各圖(圖3-6)中，誤差棒對(duì)應(yīng)于95%預(yù)測(cè)區(qū)間。來(lái)自研究的數(shù)據(jù)示于表6A和6B中。在表6A中，Ct為在攝入片劑后的時(shí)間t(以小時(shí)表示)時(shí)的濃度，以毫微克/毫升血漿計(jì)。AUC^是在攝入片劑后的時(shí)間t(以小時(shí)表示)時(shí)的濃度曲線下的累積面積，以(毫微克喹硫平)X小時(shí)/毫升。表6A中所示的源于Ct和AUCeumt的各量在前面已解釋。表6A<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>各受試數(shù)據(jù)的置信下限(兩側(cè)，p=0.05，n=12)2各受試數(shù)據(jù)的均值(n=12)3各受試數(shù)據(jù)的置信上限(兩側(cè)，p=0.05，n=12)4最小、最頻和最大觀測(cè)值5在單一時(shí)間點(diǎn)的所有受試者的平均血漿濃度C_的最大值在表6B中，C/劑量t是在攝入片劑后的時(shí)間t(以小時(shí)表示)時(shí)的濃度(以毫微克喹硫平/毫升血漿表示)與片劑強(qiáng)度(以mg喹硫平表示)的強(qiáng)度非依賴性之比(strength-independentratio)。表6B<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>1由各時(shí)間點(diǎn)的各強(qiáng)度的Care算得的C/劑量的置信下限(兩側(cè)，p=0.05，n=4)2由各時(shí)間點(diǎn)的各強(qiáng)度的Care算得的C/劑量的總平均(n=4)3與置信下限LCL相同基礎(chǔ)上算得的C/劑量的置信上限各圖(圖3-6)還顯示基于利用第一級(jí)藥物吸收常數(shù)Ka和消除速率常數(shù)I^和并借助下面等式的藥代動(dòng)力學(xué)("PK")模型的最佳擬合曲線。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(例如參見(jiàn)"TheTimeCourseofDrugAction,，，Neubig，R.R.，在PrinciplesofDrugAction,Pratt，W，B.，Taylor,P.，(編輯)，第3版，ChurchillLivingstone,Inc.1990中)。活性成分的量分別為50mg、200mg、300mg和400mg的PK模型參數(shù)、最佳擬合值和標(biāo)準(zhǔn)誤差("SE")以及95%置信區(qū)間(95%CI)示于表7-10中，其分別對(duì)應(yīng)于圖3-6中所示的數(shù)據(jù)。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>表8<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>表9PK模型參數(shù)估計(jì)值(最佳擬合值)SE(95%CI)基數(shù)42.1518.05(6.87477.52)Ke0.25920.01879(0.22240.2960)Ka0.10330.007459(0.088720.1180)表10PK模型參數(shù)估計(jì)值(最佳擬合值)SE(95%CI)基數(shù)62.9622.87(18.13107.8)Ke0.29590.01975(0.25710.3346)Ka0.13900.008857(0.12170.1564)劑量標(biāo)準(zhǔn)化的曲線的PK模型參數(shù)、最佳擬合值和標(biāo)準(zhǔn)誤差(95%置信區(qū)間)示于其對(duì)應(yīng)于圖7中所示的數(shù)據(jù)。誤差棒對(duì)應(yīng)于95%置信區(qū)間。表11PK模型參數(shù)估計(jì)值(最佳擬合值)SE(95%CI)基數(shù)0.18280.03065(0.12270.2428)Ke0.25110.008518(0.23440.2678)Ka0.14940.005004(0.13960.1592)羥丙甲纖維素在攝入后快速水合以形成連續(xù)凝膠層。該凝膠層最初起阻止片劑片芯的變濕和隨后的崩解的作用(所述破碎將導(dǎo)致藥物的快速和完全釋放)，然后經(jīng)復(fù)雜的機(jī)理起調(diào)解藥物釋放的作用，所述機(jī)理涉及水合凝膠層的向內(nèi)擴(kuò)展、溶脹、藥物通過(guò)凝膠擴(kuò)散至周圍的介質(zhì)、以及引起活性成分和羥丙甲纖維素從外表面釋出的浸蝕。參見(jiàn)theDowChemicalCompany2006年9月出片反的TechnicalGuide的"UsingDowExcipientsforControlledReleaseofDrugsinHydrophilicMatrixSystems"，在此將其整體弓l入作為參考。.羥丙甲纖維素是一種源于纖維素的化學(xué)改性的纖維素醚，纖維素是一種包含脫水葡萄糖單元重復(fù)結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)生的糖類。纖維素本身是不溶于水的纖維性聚合物；然而每個(gè)脫水葡萄糖單元包含5個(gè)反應(yīng)性羥基，所述5個(gè)反應(yīng)性羥基中的兩個(gè)用于鏈增長(zhǎng)，剩余3個(gè)用于化學(xué)取代。對(duì)于制藥應(yīng)用，最常用的取代是甲基、乙基和羥丙基。乙基纖維素不溶于29水但溶于某些有機(jī)溶劑，并單獨(dú)或者與其它賦形劑聯(lián)合地具有作為片劑包衣的效用或者在制造憎水的基質(zhì)片劑中具有效用。甲基纖維素一般溶于水，而羥丙基纖維素既溶于水也溶于某些有機(jī)溶劑。羥丙甲纖維素既可被甲基也可被羥丙基取代，從而允許用于例如在親水基質(zhì)片劑(參見(jiàn)圖1)中的用途等應(yīng)用的性質(zhì)微調(diào)。羥丙甲纖維素濃度在設(shè)計(jì)受控釋放的親水基質(zhì)片劑中是重要的考慮因素。羥丙甲纖維素濃度必須足夠高的，從而確保在暴露于水性介質(zhì)時(shí)立即形成連續(xù)的凝膠層。但是一旦超出了這樣的濃度，羥丙甲纖維素濃度的增大將由于羥丙甲纖維素在片劑表面上解開(kāi)糾結(jié)所需的時(shí)間的增加而導(dǎo)致羥丙甲纖維素釋放速度的降低。在某點(diǎn)，解開(kāi)糾結(jié)效應(yīng)將達(dá)到停滯水平(plateau)，使得羥丙甲纖維素濃度的增加將不導(dǎo)致藥物釋放速度的進(jìn)一步降低。這是因?yàn)樗幬镝尫挪粌H僅源于羥丙甲纖維素的浸蝕，還源于在水合的基質(zhì)內(nèi)溶解的藥物的擴(kuò)散。下閾值濃度和上坪濃度的精確位置將取決于藥物和其它賦形劑的特性和載量，然而羥丙甲纖維素濃度一般而言應(yīng)在范圍20%50%內(nèi)。羥丙甲纖維素可通過(guò)下列參數(shù)表征取代度(〃DS〃).DS是指不考慮取代基的本性而僅就取代的羥基的數(shù)目而言取代的水平，表示為平均數(shù)。對(duì)羥丙甲纖維素而言，通常重新定義DS以僅反映甲氧基取代。在任一情況下總的可得的羥基數(shù)為3，因此DS介于0和3之間，但最常見(jiàn)是介于1.3和2.6之間。摩爾取代(〃MS〃).對(duì)于羥丙甲纖維素，MS是指對(duì)每摩爾脫水葡萄糖，羥丙基取代程度的摩爾數(shù)，并表示為平均數(shù)。通常的值在范圍0.2-0.4內(nèi)。由于每個(gè)羥丙基包含一個(gè)羥基，因此對(duì)于MS不存在理論上限。檢定(Assay).檢定是指甲氧基(_OCH3)和羥基丙氧基(_OCH2CHOHCH3)含量，表示為百分?jǐn)?shù)?；瘜W(xué).化學(xué)通過(guò)檢定值定義，且在確定羥丙甲纖維素的親水性由此確定羥丙甲纖維素的溶解性中是重要的。以商品名METHOCEL(TheDowChemicalCompany，Michigan,USA)出售的羥丙甲纖維素可以四種確定的化學(xué)上不同的等級(jí)得到，如表12中所示。表1230<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>對(duì)于受控釋放基質(zhì)片劑制劑，速率控制聚合物(例如羥丙甲纖維素)的水合/凝膠化的快速度可以在片劑片芯的周圍向制劑提供保護(hù)層。不同等級(jí)的羥丙甲纖維素的水合速度因化學(xué)上的差異而不同。已經(jīng)假定羥丙基充當(dāng)對(duì)水合速度有大的貢獻(xiàn)的親水取代基，而甲氧基是相對(duì)憎水的因而對(duì)水合速度無(wú)貢獻(xiàn)。因此，認(rèn)為不同羥丙甲纖維素化學(xué)的水合速度取決于羥基丙氧基取代與甲氧基取代之比，化學(xué)的該比越高顯示越快的水合/凝膠化。因此，K和E化學(xué)產(chǎn)品在受控釋放基質(zhì)片劑中是最常用的。羥丙甲纖維素的羥基丙氧基和甲氧基含量采用最常用方法的測(cè)量，其利用烷氧基反應(yīng)的改進(jìn)使用氫碘酸處理再通過(guò)氣相色譜測(cè)定釋出的碘代甲烷和碘代異丙烷(例如參見(jiàn)美國(guó)藥典(USP30-NF25)，UnitedStatesPharmacopoeiaConvention，Inc.，2007，p.2323和DOW分析方法DO麗100755-ME00B,TheDowChemicalCompany,2002)。樣品準(zhǔn)備是耗時(shí)的，涉及在高溫高壓下使用危險(xiǎn)試劑并且如果要獲得有意義的結(jié)果則要求認(rèn)真的控制。質(zhì)子核磁共振譜(1HNMR)已用于測(cè)量0_(2_羥基丙基)纖維素的羥基丙氧基含量(例如參見(jiàn)Determinationofsubstituentdistributionincelluloseethersby13C_and1H-NMRstudiesoftheiracetylatedderivatives:0-(3-bydroxypropyl)cellulose,Tezuka，Y.;Imai，K.;0shima，M.禾口Ciba，T.，Carbohydr.Res.196，1(1990))。對(duì)于羥丙甲纖維素已開(kāi)發(fā)了類似的方法(例如參見(jiàn)下面的NMR方法1)，該方法涉及制備原始聚合物的乙?；苌镆栽谡麄€(gè)寬范圍的取代時(shí)使溶解在NMR溶劑中。該方法展示出比USP方法更優(yōu)異的精確度，但是樣品制備是耗時(shí)的(乙酰化反應(yīng)耗時(shí)3天)。利用氖代氯仿作為溶劑而無(wú)需衍生化測(cè)定羥丙基纖維素的羥基丙氧基含量已有描述(例如參見(jiàn)Determinationofmolarsubstitutionanddegreeofsubstitutionofhydroxypropylcellulosebynuclearmagneticresonancespectrometry.Ho，F(xiàn).F._L，Kohler，R.R.，Ward,G.A.，Anal.Chem.44，178(1972));然而，最近對(duì)該方法的評(píng)價(jià)顯示差的重現(xiàn)性(例如參見(jiàn)Determinationofthehydroxypropoxycontentinhydroxypropylcelluloseby1HNMR.Andersson，T.，Richardson,S.，Erikson，M.，Pharmeuropa15，271(2003))。已開(kāi)展了進(jìn)一步的工作去發(fā)展利用D20/MS0溶劑測(cè)定未衍生化的羥丙甲纖維素的羥基丙氧基和甲氧基含量的方法，該方法適于常規(guī)用途(參見(jiàn)下面的NMR方法2)。31NMR方法1.用質(zhì)子核磁共振(1HNMR)對(duì)乙酰化樣品間接測(cè)定取代度。各樣品的乙?；ㄟ^(guò)下面方法進(jìn)行將各聚合物樣品75mg溶于2.25ml乙酸酐和0.75ml吡啶中。將各溶液在攪拌下加熱至9(TC歷時(shí)6小時(shí)，然后在Spectra/Por透析膜(摩爾質(zhì)量截止值為10kDa)中對(duì)去離子水透析24小時(shí)。在溶于氖代氯仿(0.8mg/ml)之前干燥樣品。在11.7T的磁場(chǎng)工作并裝配5mmlH反向檢測(cè)梯度探針的Varian500Inova光譜儀(USA)上記錄1HNMR譜。自由感應(yīng)衰減(freeinductiondecay)用至少16次掃描來(lái)記錄，以及譜窗介于-l卯m和16卯m之間，參考CDCl3的溶劑信號(hào)。Spectraarerecordedat在50°C時(shí)記錄譜圖。甲氧基(MeO)和羥丙基(HP)的重量百分?jǐn)?shù)根據(jù)下式計(jì)算A/eO%=(3moo)(75..100)(58.MS+162+14.AS)其中通過(guò)NMR譜獲得DS(取代度)和MS(摩爾取代)，例如參見(jiàn)Determinationofthehydroxypropoxycontentinhydroxypropylcelluloseby1HNMR.Andersson，T.，Richardson,S.，Erikson，M.，Pharmeuropa15，271(2003))。NMR方法2.羥基丙氧基和甲氧基含量通過(guò)核磁共振譜直接測(cè)定如下。將3.5約4.5mg的羥丙甲纖維素溶于溶劑，所述溶劑為99.96%的D20。在溶于溶劑之前將羥丙甲纖維素在約105t:加熱約30分鐘。在溶于溶劑之后將羥丙甲纖維素在約8(TC加熱約15分鐘。核磁共振譜儀包含1H{X}反向檢測(cè)探針。溫度為約353K。脈沖為約45°。譜寬為約-2.513.5ppm。脈沖重復(fù)為約15秒。指數(shù)譜線增寬為約1.0Hz。譜圖參照在2.70ppm處的殘留二甲亞砜(DMSO)峰。核磁共振譜的基線進(jìn)行了校正。掃描數(shù)的選擇使得在1.2ppm處的峰在200Hz時(shí)的信噪比大于500。時(shí)域數(shù)據(jù)點(diǎn)的數(shù)目為約65000。處理的數(shù)據(jù)點(diǎn)的數(shù)目為約250000。表13顯示羥基丙氧基("HP")和甲氧基("MeO")含量，表示為制劑的18個(gè)固體劑型的重量百分?jǐn)?shù)，如利用美國(guó)藥典("USP")方法、NMR方法1和NMR方法2測(cè)定。表13<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>多變量分析確定了，羥丙甲纖維素的羥基丙氧基含量是在確定活性成分從制劑中釋放的最重要的未受控因素。圖8顯示了多變量分析的結(jié)果，該結(jié)果確定了，低粘度和高粘度USP2208-化學(xué)羥丙甲纖維素的羥丙基含量為影響活性成分從制劑的固體劑型釋出的最重要的未受控制的因素?？v軸顯示了變量對(duì)投影的影響(VariableInfluenceonProjection,VIP)，其測(cè)量可影響釋放的各因素的相對(duì)重要性(列于橫軸上)，例如參見(jiàn)PLS.Wold，S.，Johansson,E.，Cocchi，M.in3D-QSARinDrugDesign,Theory,MethodsandApplications.Kubinyi，H.，(ed.)，ESC0MScience,Ledien，pp523-550，1993。圖8中依次顯示的因素是聚合物比(用于補(bǔ)償羥丙甲纖維素批次特性的變化的受控因素)，低粘度羥丙甲纖維素的羥基丙氧基含量(〃lOOcPHP")，高粘度羥丙甲纖維素的羥基丙氧基含量("4000cPHP")，高粘度羥丙甲纖維素的數(shù)均分子量(〃4000cPMn〃)，高粘度羥丙甲纖維素的重均分子量(〃4000cPMw〃)，低粘度羥丙甲纖維素的粘度(〃100cP粘度〃)，低粘度羥丙甲纖維素的甲氧基含量(〃lOOcPMeO")，高粘度羥丙甲纖維素的100目透過(guò)百分率(〃4000cP100目〃)，低粘度羥丙甲纖維素的平均顆粒直徑(〃lOOcPPSD50")，低粘度羥丙甲纖維素的重均分子量(〃lOOcPMw")，低粘度羥丙甲纖維素的IOO目透過(guò)百分率("lOOcP100目〃)，高粘度羥丙甲纖維素的平均顆粒直徑("4000cPPSD50")，低粘度羥丙甲纖維素的數(shù)均分子量("lOOcPMn")，高粘度羥丙甲纖維素的甲氧基含量("4000cPMeO")，低粘度羥丙甲纖維素的顆粒尺寸范圍(〃lOOcPPSSpan")，高粘度羥丙甲纖維素的顆粒尺寸范圍(〃4000cPPSSpan")，以及高粘度羥丙甲纖維素的粘度("4000cP粘度")。基于羥基丙氧基含量的重要性，采用最可能的試驗(yàn)方法是重要的。盡管NMR方法2不及NMR方法1可靠(尤其對(duì)于實(shí)驗(yàn)室間的轉(zhuǎn)移)，但是已經(jīng)優(yōu)化NMR方法2用于羥基丙氧基測(cè)定并被認(rèn)為適于在一個(gè)地方由熟練的操作員進(jìn)行常規(guī)操作。NMR方法1可用作參照方法或者需要多處進(jìn)行操作時(shí)，而USP方法適于測(cè)定對(duì)藥典標(biāo)準(zhǔn)的一致性，但USP方法被認(rèn)為太可變而不能單獨(dú)作為羥丙甲纖維素批次選擇的工具。因此，除非另外指出，HPMC的NMR表征涉及NMR方法2。濁點(diǎn).羥丙甲纖維素的水性溶液發(fā)生稱為熱凝膠化的現(xiàn)象，由此加熱時(shí)凝膠化將發(fā)生在由羥丙甲纖維素化學(xué)和溶液濃度確定的具體溫度。該效應(yīng)歸因于當(dāng)溫度升高時(shí)逐步失去水合水，所述逐步失去水合水表現(xiàn)為粘度的逐步降低。一旦脫水合水達(dá)到臨界點(diǎn)時(shí)，憎水(聚合物-聚合物)相互作用占統(tǒng)治地位，導(dǎo)致擴(kuò)展的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和粘度的急劇增大。透光率達(dá)到其原始值的50%時(shí)的溫度稱為濁點(diǎn)。還可測(cè)量凝膠化的開(kāi)始(95%透射率時(shí)的溫度)，也可測(cè)量完整的溫度_透射率曲線。測(cè)定濁點(diǎn)的示例性規(guī)程如下將50mL的擰檬酸(0.05M)/氫氧化鈉(0.09M)緩沖液(pH4.70-4.90)在100mL容器中加熱至75士5t:，再在快速攪拌下添加500士2mg的羥丙甲纖維素試樣。持續(xù)攪拌約5分鐘以確保完全分散。將容器轉(zhuǎn)移至冰浴中并持續(xù)緩慢攪拌額外的20分鐘。然后過(guò)夜冷卻所得溶液以確保完全溶解。濁點(diǎn)利用濁點(diǎn)分析儀例如包括Mettler-ToledoFP90中央處理器和Mettler-ToledoFP81C澄清點(diǎn)和濁點(diǎn)測(cè)量池的Mettler-ToledoFP900Thermosystem測(cè)量。利用巴斯德吸管將樣品溶液填充樣品毛細(xì)管(Fisher部件號(hào)UC-18572或等價(jià)物)至約10mm的高度(仔細(xì)避免滯留空氣)，再置入測(cè)量池中。在溫度范圍40-8(TC以rC/分鐘的速率加熱樣品時(shí)，連續(xù)測(cè)量透光率，其中等待時(shí)間30秒。各試驗(yàn)重復(fù)進(jìn)行三次，并記錄Tcp96(透光率是4(TC時(shí)的透光率的96%時(shí)所處的溫度)和Tcp50(透光率是4(TC時(shí)的透光率的50%時(shí)所處的溫度)的平均值。表14顯示羥基丙氧基含量在范圍10.2-13.7%內(nèi)的制劑的16個(gè)固體劑型的濁點(diǎn)表14批次編號(hào)Tcp96Tcp50羥基丙氧基含量，(。C)NMR方法1(%)160.864.213.7261.866.011.5361.766.111.2462.466.411.2559.766.512.6663.467.510.8763.967.511.2963.867.810.9864.267.910.81062.468.110.91164,368.310.91265.168.910.91366.270.211.31466.370.410.11563.470.810.71666.871.310.2基于表14中所示的數(shù)據(jù)，圖9顯示濁點(diǎn)和羥基丙氧基含量之間的弱相關(guān)性。由于濁點(diǎn)與羥丙甲纖維素親水性(親水性主要取決于羥基丙氧基取代和甲氧基取代的程度)相關(guān)，可能的是，濁點(diǎn)可用作活性成分釋放因素，作為更復(fù)雜和昂貴的NMR方法的替代法。粘度.羥丙甲纖維素于水的2%(羥丙甲纖維素重量/水重量)溶液的粘度可用Ubbelohde粘度計(jì)測(cè)量，以厘泊(cp)表示。進(jìn)一步的信息可見(jiàn)于C.M.Keary，CharacterizationofMETH0CELcelluloseethersbyaqueousSECwithmultipledetectors,CarbohydratePolymers45(2001)293-303，在此將其整體引入作為參考。通過(guò)羥丙甲纖維素供應(yīng)商(例如，DowChemical和Shin-EtsuChemicalCompanies)確定粘度和100目透過(guò)百分率。粘度可利用美國(guó)藥典羥丙甲纖維素專論方法測(cè)定。浸蝕(Erosion).固體劑型可通過(guò)羥丙甲纖維素壓縮浸蝕(hypromellosecompacterosin)而釋出活性成分，其可如下所述進(jìn)行測(cè)量。羥丙甲纖維素壓塊，其可包括MethocelK100和MetoloseSR[Type90SH](羥丙甲纖維素2208USP，lOOcP)通過(guò)直接壓縮制備。將羥丙甲纖維素與硬脂酸鎂(1.5%)在小的V型攪拌機(jī)中混合2分鐘。壓塊利用F型壓機(jī)(0.3X0.748"成型加工)制備成目標(biāo)重量640mg(±10mg)和目標(biāo)硬度20_25Kp。通過(guò)在運(yùn)行壓機(jī)前測(cè)定5個(gè)單獨(dú)的壓塊的重量和硬度來(lái)進(jìn)行對(duì)一致的重量和硬度值的確認(rèn)，并且一旦啟動(dòng)壓機(jī)則抽取隨機(jī)的樣品來(lái)確保一致性。浸蝕研究可利用USPI籃型裝置在保持在37t:并以速度100rpm攪拌著的0.05M檸檬酸/0.09MNa0H的pH4.8緩沖液(900mL)中重復(fù)進(jìn)行三次。在開(kāi)始試驗(yàn)前稱量各壓塊。在16小時(shí)時(shí)從介質(zhì)中取出所述籃型裝置，并在6(TC于烘箱中干燥24小時(shí)。然后在干燥劑35上冷卻殘余物再稱量。浸蝕百分?jǐn)?shù)計(jì)算如下%浸蝕=(W「W2)氺100/(W》，其中Wl為試驗(yàn)前壓塊的重量而W2為冷卻后的殘余物重量。表15顯示制劑的20個(gè)固體劑型的浸蝕百分?jǐn)?shù)。表15批次編號(hào)在16小時(shí)后浸蝕百分?jǐn)?shù)(％)在12小時(shí)時(shí)活性成分的溶出(％)A29.158.2B25.567.9C40.269.2D42.073.9E40.674.1F51.077.4G48.178.0H56.778.1I55.778.2了50.079.2K57.782.5L49.982.7M57.783.8N54.486.4070.591.0P69.491.4Q67.292.1R72.993.536批次編號(hào)在16小時(shí)后浸蝕百分?jǐn)?shù)(％)在12小時(shí)時(shí)活性成分的溶出(％)s62.194.6T70.497.2基于表15中的數(shù)據(jù)，活性成分自包含低粘度的羥丙甲纖維素(以及高粘度的羥丙甲纖維素和其它賦形劑)的固體劑型中的釋放速率和低粘度羥丙甲纖維素的壓塊的浸蝕之間存在強(qiáng)的相關(guān)性，如在圖10中12小時(shí)溶解時(shí)間_點(diǎn)說(shuō)明。因此，浸蝕試驗(yàn)可用作評(píng)價(jià)新批次的低粘度的羥丙甲纖維素的性能試驗(yàn)，或者鑒別出并放棄那些可導(dǎo)致具有不可接受的藥物釋放特性的片劑的批次，或者確定可導(dǎo)致具有可接受的釋放特性的片劑的低粘度羥丙甲纖維素/高粘度羥丙甲纖維素的合適比例。顆粒尺寸.顆粒尺寸可通過(guò)空氣噴射篩分來(lái)測(cè)量。因此，商業(yè)可得的羥丙甲纖維素產(chǎn)品可按化學(xué)(甲氧基和羥基丙氧基含量)、粘度和物理形態(tài)(顆粒尺寸)來(lái)分類。例如METHOCEL^產(chǎn)品，分類呈下列形式METHOCELXNYP，其中X確定所述羥丙甲纖維素為E、F或K;NY表示粘度(N為數(shù)字；Y(若存在的話)是表示乘數(shù)的字母，〃C〃代表100和〃M〃代表1000，乘積為在2(TC時(shí)2X水溶液的以mpa，s計(jì)的表觀粘度)；P為后綴(若存在的話)可用于表示特殊的產(chǎn)品(〃LV"是指低粘度，〃CR〃是指受控釋放等級(jí)，〃EP"是指滿足歐洲藥典(theEuropeanPharmacopoeia)的要求的產(chǎn)品，等等)。緩沖劑(例如檸檬酸鈉二水合物)可增大水合的片劑片芯內(nèi)的pH，因而降低片芯的溶解性以最小化擴(kuò)散釋放。對(duì)于制劑，根據(jù)工業(yè)實(shí)踐進(jìn)行乳糖、微晶纖維素和硬脂酸鎂的選擇。不同片劑強(qiáng)度的制劑示于表16中。表16成分片劑制劑400mg300mg200mg150mg50mg富馬酸喹硫平460.50345.38230,26172.6957.56乳糖一水合物15,5049.3152.8774.65125.72微晶纖維素15.6049.3152.8774.56125.72檸檬酸鈉二水合物100.00100,0075.0071,8836,00羥丙甲纖維素2208lOOcp234.90200.00138.00120.75120.00羥丙曱纖維素22084000cp26.1040,0042.0051.7530.00硬脂酸鎂17.4016.009.008.635.00凈化水適量適量適量適量適量"射量870.00800.00600.00575.00500.00HPMC2910,6cps011.7658,8207.353聚乙二醇400NF2.7263.5292.65l.證2.206ChromatoneDDB-a19.0774.7063.5312.6082.941凈化水123.6180.0135.081.7112.521.820.015.014,412.53注明發(fā)光度和顏色的顏料共混物如下SSR400mg:8146W(白色)；SSR300mg:8580Y(黃色)；SSR200mg:7757-Y(黃色)；SSR150mg:8146W(白色)；SSR50mg:7756-0R(橙色)。研究發(fā)現(xiàn)在一批片劑中的片劑溶解可變性(variability)不能歸因于任何單一的因素，而取決于4種羥丙甲纖維素因素粘度/分子量、顆粒尺寸分布、羥基丙氧基含量和甲氧基含量。發(fā)現(xiàn)這些因素的相對(duì)重要性依據(jù)片劑強(qiáng)度而變化，并且發(fā)現(xiàn)來(lái)自不同供應(yīng)商的羥丙甲纖維素(例如DowChemicalCompany和Shin-Etsu，Ltd.)表現(xiàn)不同。粘度的增大(鏈長(zhǎng)增加因而分子量增大)導(dǎo)致表面浸蝕率的降低因而藥物釋放速度的降低。存在某種證據(jù)，證明該效應(yīng)可在高粘度時(shí)出現(xiàn)平緩區(qū)域。用于獲得中間粘度的高粘度羥丙甲纖維素和低粘度羥丙甲纖維素的共混可以利用Phillipof等式n=(1+KC)8模擬，其中n=以印計(jì)的粘度，1(=各單獨(dú)聚合物分批的常數(shù)，和0=以百分?jǐn)?shù)表示的濃度。幾種羥丙甲纖維素等級(jí)的組合的制劑在粘度上可易于變化，所述變化可以作為各羥丙甲纖維素分批的規(guī)格內(nèi)可變性的結(jié)果而出現(xiàn)。對(duì)于三個(gè)分批的片劑，通過(guò)調(diào)整羥丙甲纖維素2208的低粘度等級(jí)與高粘度等級(jí)的比例而引起的粘度的控制性變化的效應(yīng)(用重均分子量(Mw)表征示于圖11中。具有較大的表面積質(zhì)量比的較小顆粒比較大顆粒水合更快。更快的水合導(dǎo)致更38有效地形成保護(hù)凝膠屏障。作為對(duì)比，由羥丙甲纖維素的較大顆粒制造的片劑往往碎裂。碎裂導(dǎo)致藥物的快速釋放和非受控釋放。關(guān)于羥基丙氧基和甲氧基含量，制劑和制備方法基于與關(guān)于羥丙甲纖維素基質(zhì)化學(xué)的廣泛接受的假定不一致的理論(例如參見(jiàn)UsingDowExcipientsforControlledReleaseofDrugsinHydrophilicMatrixSystems,TheDowChemicalCompany,Midland,MI，2006)。如前所述，先前已經(jīng)假定羥丙基作為對(duì)水合速度作出很大貢獻(xiàn)的親水取代基，而甲氧基作為相對(duì)憎水的取代基并不對(duì)水合速度作出貢獻(xiàn)。因此羥丙甲纖維素的不同化學(xué)的水合速度被認(rèn)為取決于羥基丙氧基取代甲氧基取代之比。與該假定相反，濁點(diǎn)測(cè)量已經(jīng)顯示對(duì)于所研究的聚合物分批，甲氧基和羥基丙氧基都作為憎水取代基，使得甲氧基和羥基丙氧基中任一取代基的含量的增大都導(dǎo)致濁點(diǎn)的降低。具有相似水平的甲氧基取代的羥丙甲纖維素分批的羥丙基含量和濁點(diǎn)之間的反相關(guān)示于圖12中。此外，當(dāng)在制劑中使用羥丙甲纖維素分批而所有其它因素相同時(shí)，這樣的濁點(diǎn)降低導(dǎo)致藥物釋放速度的增大，如圖13中所示。釋放機(jī)理的研究已表明喹硫平自片劑中釋放僅受浸蝕控制，如在圖14中喹硫平和羥丙甲纖維素的重合的釋放曲線所圖示。因此，甲氧基含量和羥基丙氧基含量的變化影響浸蝕速率。制備制劑的方法包括高粘度羥丙甲纖維素和低粘度羥丙甲纖維素之比的分批變化以抵銷羥丙甲纖維素各分批的羥基丙氧基含量、甲氧基含量和粘度的正常變化，否則將引起喹硫平從片劑中溶解性能的不可接受的可變性。該方法不同于常規(guī)的〃工藝規(guī)程(MasterFormula)〃法，其中制劑的每個(gè)分批通過(guò)以固定量分散活性成分和賦形劑和用相同的方式對(duì)它們進(jìn)行處理而同樣地制備。在本發(fā)明的方法中，對(duì)于所有的分批總的羥丙甲纖維素含量可以是固定的而低粘度羥丙甲纖維素和高粘度羥丙甲纖維素之比可以在不同分批中不同，其中所述比可在15.0:15.0和29.0:l.O之間變化。本發(fā)明方法可包括實(shí)驗(yàn)室方法(例如，通過(guò)核磁共振測(cè)量羥基丙氧基)，所述實(shí)驗(yàn)方法與藥典試驗(yàn)方法(compendialtestmethod)相比可具有降低的可變性。該方法可包括預(yù)測(cè)工具，所述預(yù)測(cè)工具用于確定高粘度羥丙甲纖維素分批和低粘度羥丙甲纖維素分批之比以獲得給定強(qiáng)度的制劑的溶解性能。該預(yù)測(cè)工具可呈下列形式查找表(源于歷史數(shù)據(jù))、多變量數(shù)學(xué)模型或者任何其它合適的啟發(fā)式工具。所述方法可提高劑型滿足商業(yè)產(chǎn)品的藥物釋放規(guī)格的頻率，支持按照供應(yīng)商的容量使用廣闊的羥丙甲纖維素分批的購(gòu)買規(guī)格，允許使用來(lái)自不同供應(yīng)商的羥丙甲纖維素，支持不同地點(diǎn)和制造規(guī)模的使用，和/或支持制造具有較快或較慢釋放曲線的劑型分批(例如藥代動(dòng)力學(xué)研究可能要求的)。所述方法可應(yīng)用于前述的制劑，以及應(yīng)用于喹硫平或其可藥用鹽的其它制劑，或者應(yīng)用于包含其它活性物質(zhì)且羥丙甲纖維素含量介于15%和55%之間的制劑。本發(fā)明的一些實(shí)施方式包括多變量模型，所述多變量模型可用于使羥丙甲纖維素性質(zhì)和制劑信息與片劑溶解的體外測(cè)量相關(guān)聯(lián)。已明確，羥丙甲纖維素含量和羥丙甲纖維素粘度對(duì)喹硫平從喹硫平延釋片劑制劑中的釋放速度作出貢獻(xiàn)。出乎預(yù)料的是，不但羥丙甲纖維素含量和粘度比影響釋放速度，而且聚合物性質(zhì)[例如，羥基丙氧基含量]也影響釋放速度。所述模型可以是人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(〃ANN")模型，其較其它模型可顯示低的預(yù)測(cè)錯(cuò)誤。ANN是一種使變量與輸出相關(guān)的數(shù)學(xué)方法。ANN在稱為〃訓(xùn)練〃的過(guò)程中發(fā)展已知輸入和已知輸出之間的相關(guān)。例如，多層前饋神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)("NN")報(bào)道于Despagne，F(xiàn).和D丄ucMassart，1998，〃Neuralnetworksinmultivariatecalibration"Analyst,123:157R-178R，其通過(guò)參考以其整體并入本文?？蓮腡heMathWorks，Inc.o預(yù)atick，Massachusetts以商品名MATLAB獲得的數(shù)字分析平臺(tái)是一種用于訓(xùn)練神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和使用已定義的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來(lái)預(yù)測(cè)的商業(yè)可得的工具。前饋NN和快速反向傳播(Fastback-propagation)可通過(guò)大量的可商購(gòu)的軟件包得到。圖15顯示前饋ANN1500和如本文所述的與本發(fā)明制劑相關(guān)的輸入和輸出的簡(jiǎn)化的表示。圖15顯示輸入層1502、隱含層1504和輸出層1506。將羥丙甲纖維素性質(zhì)和制劑信息輸入到輸入層1502。輸出1506是溶解百分?jǐn)?shù)，即對(duì)于單一時(shí)間點(diǎn)釋放的喹硫平百分?jǐn)?shù)。如本文所述的喹硫平片劑以及其它可藥用鹽的延釋溶解性能可利用每個(gè)溶解樣品時(shí)間點(diǎn)一個(gè)獨(dú)立的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來(lái)建模?？山M合這些結(jié)果來(lái)給出覆蓋不同時(shí)間點(diǎn)的溶解性能。如本文所述的喹硫平制劑和其它可藥用鹽的ANN結(jié)構(gòu)的實(shí)例列于表17中。表17中提及的項(xiàng)目以及輸入?yún)?shù)和溶解結(jié)果定義了用于的如本文所述的喹硫平片劑(及其可藥用鹽，更具體地富馬酸鹽)的ANN。表17中示出的ANN結(jié)構(gòu)和參數(shù)的討論，例如參見(jiàn)Despagne和Massart，1998(引用同上)。本文討論了可能與所述制劑相關(guān)的模型輸入，而其它模型輸入也可用于本發(fā)明的其它實(shí)施方式，例如，可用于其它藥物組合物的本發(fā)明實(shí)施方式。表17ANN參數(shù)多層前饋訓(xùn)練算法.快速反向傳播輸入標(biāo)度(i叩utscaling).-1至1隱含層的數(shù)目1隱含層中的單元數(shù)10傳輸函數(shù)(Transferfunction)-隱含層和輸出層雙曲正切輸出層中的單元數(shù)'1輸出溶解的全硫平百分?jǐn)?shù)在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，存在兩種類型的輸入模型1500的訓(xùn)練信息。第一種類型是有關(guān)制劑的信息，而第二種類型是具體羥丙甲纖維素性質(zhì)的數(shù)據(jù)。在模型1500的訓(xùn)練中包括50mg、200mg、300mg和400mg片劑強(qiáng)度。片劑根據(jù)下面實(shí)施例2中闡述的規(guī)程制備。制劑成分和片劑重量作為輸入包括在內(nèi)(參見(jiàn)表18)。對(duì)于片劑強(qiáng)度的成分的定量組成表示為各成分的相對(duì)含量(重量％)。對(duì)于任何給定強(qiáng)度片劑的各分批，制劑輸入的唯一不同之處是100cp羥丙甲纖維素和4000cp羥丙甲纖維素的含量，盡管對(duì)各批次而言100cp羥丙甲纖維素和4000cp羥丙甲纖維素的總量占制劑的30X重量。對(duì)各制劑強(qiáng)度所有其它制劑成分保持固定。表18<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>表16顯示不同重量的本文所述喹硫平制劑和其它可藥用鹽的片劑的定量組成。輸入模型1500的第二類型訓(xùn)練信息是羥丙甲纖維素性質(zhì)的數(shù)據(jù)。盡管商業(yè)可得的數(shù)據(jù)顯示與藥典標(biāo)準(zhǔn)的一致性，但是單獨(dú)的這樣的數(shù)據(jù)證明是不適于理解羥丙甲纖維素和溶解結(jié)果之間的相關(guān)性。8種羥丙甲纖維素性質(zhì)選擇用于建模(參見(jiàn)表19)。模型中包括100cp羥丙甲纖維素和4000cp羥丙甲纖維素兩者各性質(zhì)的值。表19<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>羥基丙氧基和甲氧基含量可通過(guò)核磁共振譜規(guī)程例如NMR方法2來(lái)測(cè)定。粘度和顆粒尺寸(100目透過(guò)百分率)的值可從供應(yīng)商的分析證書(shū)中直接取得并用于模型中。平均顆粒直徑和顆粒尺寸范圍可利用激光衍射技術(shù)用干燥粉末測(cè)定。數(shù)均分子量(Mn)和重均分子量(Mw)利用水性SEC方法測(cè)定，其中使用在線光散射檢測(cè)來(lái)直接測(cè)定分子量。單位是道爾頓。使ANN模型訓(xùn)練數(shù)據(jù)中的輸入和輸出均值中心化(mean-centered)和范圍標(biāo)度化(range-scaled)。通過(guò)標(biāo)度(scaling)，均值中心化的輸入的絕對(duì)值的最大值設(shè)為值l，而均值中心化的輸出的絕對(duì)值的最大值分別設(shè)為值0.5、0.5、0.5、0.5、0.5、0.5、0.8和0.85。權(quán)重(weights)和偏值(biases)用在_0.05和0.05之間的小隨機(jī)數(shù)初始化。使用動(dòng)量(momentum)和適應(yīng)性學(xué)習(xí)速度的反向傳播算法描述于下。該算法討論見(jiàn)于MartinT.Hagan，HowardB.Demuth禾口MarkBeale，NeuralNetworkDesign,Boston:PWSPublishingCo.，1996，在此將其整體引入作為參考，并總結(jié)于下。在訓(xùn)練過(guò)程中，根據(jù)下式調(diào)整權(quán)重和偏值(其中一些術(shù)語(yǔ)比下面出現(xiàn)的與受訓(xùn)的模型有關(guān)的相應(yīng)術(shù)語(yǔ)更廣義)AWij(t)=YAWij(t-l)-(l-Y)入SiPjAbij(t)=YAbij(t-l)-(l-Y)入S丄其中A是學(xué)習(xí)速度，Y動(dòng)量因子，Si是利用標(biāo)準(zhǔn)誤差反向傳播計(jì)算的校正項(xiàng)(correctionterm)，p」是神經(jīng)元處輸入，而t表示訓(xùn)練過(guò)程的時(shí)間序列。下列規(guī)則用于適應(yīng)在訓(xùn)練過(guò)程中的學(xué)習(xí)速度a。所述規(guī)則包括計(jì)算平方誤差，所述平方誤差可以是一個(gè)單獨(dú)的預(yù)測(cè)的平方誤差，或者訓(xùn)練批(trainingbatch)中各單獨(dú)的預(yù)測(cè)的平方誤差的總和，或者在預(yù)測(cè)的溶解和實(shí)際的溶解之間的誤差的任何其它合適測(cè)(1)如果平方誤差在權(quán)重更新之后增大超過(guò)了4%，則放棄權(quán)重更新，將學(xué)習(xí)速度乘以0.7，并將動(dòng)量因子設(shè)為0;(2)如果平方誤差在權(quán)重更新之后減小了，則接受權(quán)重更新并將學(xué)習(xí)速度乘以1.05。如果動(dòng)量因子先前已經(jīng)設(shè)為O，則將其重設(shè)為它的原始值；(3)如果平方誤差在權(quán)重更新之后增大少于4%，則接受權(quán)重更新。使學(xué)習(xí)速度和動(dòng)量因子保持相同的值。當(dāng)達(dá)到400個(gè)訓(xùn)練期或0.001的總平方誤差目標(biāo)時(shí)則停止訓(xùn)練。將初始學(xué)習(xí)速度設(shè)為0.01并將訓(xùn)練批的大小設(shè)為10。利用一組177個(gè)如本文所述的制劑批次的訓(xùn)練數(shù)據(jù)，訓(xùn)練模型1500。將所有強(qiáng)度的片劑、羥丙甲纖維素的兩種不同商業(yè)來(lái)源，試制和商業(yè)規(guī)模制造以及三種制造裝置用于訓(xùn)練模型。所述片劑包含的羥丙甲纖維素100cp與4000cp之比值范圍為15:1529:1(%-lOOcp:%-4000cp)。該比值也包括在模型中。模型1600(參見(jiàn)圖16)是一種基于圖15中所示的模型結(jié)構(gòu)和訓(xùn)練數(shù)據(jù)組的示例性的受訓(xùn)預(yù)測(cè)模型，其固有地反映了可在各制造商和制造工廠之間不同的制造裝置的特征。因此，模型1600可能不能預(yù)測(cè)利用與用于制造本文所述片劑的裝置不同的裝置制造的片劑的溶解行為。但是，模型1600可對(duì)來(lái)自不同制造方法的片劑進(jìn)行訓(xùn)練，因此說(shuō)明ANN方法具有普遍的適用性，但是模型應(yīng)在相同的用于商業(yè)生產(chǎn)的裝置上進(jìn)行訓(xùn)練。防止過(guò)度適應(yīng)(over-fitting)的安全措施是采用可能用來(lái)擬合數(shù)據(jù)的最簡(jiǎn)單ANN。模型1500被認(rèn)為是一種合適地簡(jiǎn)單的ANN結(jié)構(gòu)，因?yàn)樗瑑H具有10單元的單一隱含層。訓(xùn)練是通過(guò)下面方法實(shí)現(xiàn)獲得羥丙甲纖維素批次的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)的測(cè)量值，在模型中輸入測(cè)量值，預(yù)測(cè)溶解，對(duì)預(yù)測(cè)的溶解與由所述批次制備的分批片劑的體外溶解進(jìn)行比較，以及重新調(diào)整模型常數(shù)直至模型預(yù)測(cè)是可接受的。體外溶解檢定的規(guī)程闡述于實(shí)施例7中。預(yù)測(cè)的溶解性能可通過(guò)計(jì)算預(yù)測(cè)的均方根誤差(〃RMSEP〃)而與實(shí)際的片劑溶解性能進(jìn)行比較。RMSEP越低，實(shí)際的片劑溶解和預(yù)測(cè)的曲線符合得越好。對(duì)于100cp羥丙甲纖維素和4000cp羥丙甲纖維素批次，模型1500可用于預(yù)測(cè)羥丙甲纖維素比(100cp:4000cp)為15:1529:l(以0.1為比例增量，例如，15.0:15.0,15.1:14.9,15.2:14.8等)的溶解性能。圖17顯示可包括許多對(duì)應(yīng)于遞42增的比的預(yù)測(cè)的曲線的曲線1702的范圍。通過(guò)在2個(gè)時(shí)間點(diǎn)(6和12小時(shí))處對(duì)預(yù)測(cè)的溶解結(jié)果與溶解接受標(biāo)準(zhǔn)范圍的中點(diǎn)(棒1704，圖17)比較來(lái)確定最優(yōu)曲線以及進(jìn)而最優(yōu)比。預(yù)測(cè)的結(jié)果與中點(diǎn)的比較通過(guò)利用下式計(jì)算組合的相對(duì)距離因子d來(lái)進(jìn)行<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>其中P6是在6小時(shí)時(shí)間點(diǎn)時(shí)預(yù)測(cè)的溶解的喹硫平百分?jǐn)?shù)；C6是在6小時(shí)時(shí)間點(diǎn)處溶解接受標(biāo)準(zhǔn)范圍的中點(diǎn)處溶解的喹硫平百分?jǐn)?shù)；R6在6小時(shí)時(shí)溶解的喹硫平百分?jǐn)?shù)的接受標(biāo)準(zhǔn)范圍；R12在12小時(shí)時(shí)溶解的喹硫平百分?jǐn)?shù)的接受標(biāo)準(zhǔn)范圍；P12在12小時(shí)時(shí)間點(diǎn)處預(yù)測(cè)的溶解的喹硫平百分?jǐn)?shù)；C12是在12小時(shí)時(shí)間點(diǎn)處溶解接受標(biāo)準(zhǔn)范圍的中點(diǎn)處溶解的喹硫平百分?jǐn)?shù)。最優(yōu)比通過(guò)選擇具有最低d值的曲線來(lái)確定。由于溶解性能的斜率隨所用的羥丙甲纖維素的具體性質(zhì)而變化，因而在確定的最優(yōu)比處的曲線時(shí)?？赡懿煌ㄟ^(guò)在6或12小時(shí)處的接受標(biāo)準(zhǔn)中點(diǎn)(如圖17中棒1704所示)。上面提供了利用最優(yōu)比確定來(lái)完成的分批制造的細(xì)節(jié)。對(duì)24個(gè)原始輸入1610通過(guò)各自的標(biāo)度因子1612進(jìn)行標(biāo)度以符合范圍_1至+1。將標(biāo)度輸入(scaledup)1614輸至輸入層1602?；跈?quán)重1616和偏值1618將標(biāo)度輸入1614轉(zhuǎn)換為10個(gè)隱含層1604值aj(j=1至10)?；跈?quán)重1620和偏值輸^1622將隱含層1604值轉(zhuǎn)換為輸出層1606值a#度。然后利用標(biāo)度因子1624將值a^度反向標(biāo)度為反向標(biāo)度輸出a反向標(biāo)度l626。表20顯示對(duì)于模型1600的24個(gè)原始輸入1610的示例性的物理參數(shù)。原始輸入數(shù)1-16和19-24是基于制劑參數(shù)和羥丙甲纖維素性質(zhì)的經(jīng)驗(yàn)測(cè)量、估計(jì)或者描述統(tǒng)計(jì)。原始輸入數(shù)17禾P18分別是lOOcpHPMC和4000cpHPMC的HPMC重量百分?jǐn)?shù)。合并考慮，原始輸入數(shù)17和18代表比，所述比是基于距離因子d進(jìn)行優(yōu)化的獨(dú)立變量。原始輸入數(shù)17和18的總和保持恒定在30.0%，并且原始輸入數(shù)17和18之比在15.0:15.0和29.0:l.O之間以O(shè).1的步長(zhǎng)進(jìn)行變化。表20<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>原始輸入數(shù)(p)物理參數(shù)最小值最大值5lOOcplOO目91.210064000cpl00目9096.67lOOcp粘度cp9611284000cp粘度cp368455359lOOcP分子量123000147000104000cp分子量30400035100011lOOcp分子數(shù)3850056500124000cp分子數(shù)8400014000013lOOcp顆粒尺寸D50(um)63.1104.1144000cp顆粒尺寸D50(um)55.3107.615lOOcp顆粒尺寸Span22.96164000cp顆粒尺寸Span2.072.9317100cp%1529184000cp%11519富馬酸喹硫平％11.552.9320乳糖一水合物％1.7825.121微晶纖維素％1.7825.122檸檬酸鈉％7.212.523鎂鹽％1224片劑重量500870表20還顯示訓(xùn)練和驗(yàn)證模型的各原始輸入物理參數(shù)的最大值和最小值。表21顯示標(biāo)度輸入1614的相應(yīng)最小和最大值。表2144<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>對(duì)于8個(gè)時(shí)間點(diǎn)中的每一時(shí)間點(diǎn)的每對(duì)原始輸入數(shù)17和18可運(yùn)行模型1600一次，以預(yù)測(cè)不同的比在6小時(shí)時(shí)間點(diǎn)和12小時(shí)時(shí)間點(diǎn)處的富馬酸喹硫平溶解百分?jǐn)?shù)1626(參見(jiàn)圖16)。然后使距離因子d最小的比例可用作產(chǎn)生本文所述的制劑的比例。利用下面等式可測(cè)定標(biāo)度輸入1614.<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>其中，對(duì)于每個(gè)原始輸入，p對(duì)應(yīng)于原始輸入1610，P標(biāo)度對(duì)應(yīng)于標(biāo)度輸入1614。在表22中列出了示例性模型1600的每個(gè)原始輸入的x均值和x標(biāo)度。表22<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>更一般而言，當(dāng)原始輸入用向量x表示時(shí)，標(biāo)度可如下進(jìn)行對(duì)于給定的向量x(在輸入數(shù)據(jù)矩陣中的列)，先計(jì)算向量的均值(x均值)，然后使x均值中心化如下x均值中心化二x_xi勾值I其中I是識(shí)別向量。然后預(yù)定的x最大值(對(duì)于所有原始輸入為1)可用于利用下面等式計(jì)算標(biāo)度因子x標(biāo)度<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>然后數(shù)據(jù)可利用下面等式進(jìn)行標(biāo)度<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>輸出數(shù)據(jù)可以類似方式進(jìn)行反向標(biāo)度。反向標(biāo)度輸出1626可利用下面等式確定。a反向標(biāo)度=a標(biāo)度y標(biāo)度+y均值其中a標(biāo)度是輸出層1606中的值，a&向標(biāo)度是反向標(biāo)度輸出1626，y標(biāo)度和y均值列于表23中。y標(biāo)度和y均值類似于x標(biāo)度和x均值。y最大類似于x最大。表23中還<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>行驗(yàn)證，其中訓(xùn)練數(shù)據(jù)組的樣品部分是利用訓(xùn)練數(shù)據(jù)組的剩余部分進(jìn)行預(yù)測(cè)。將一批片劑從模型1600中排除，在沒(méi)有該批的情況下重新訓(xùn)練。然后用模型1600預(yù)測(cè)該批的溶解。然后通過(guò)在曲線的規(guī)定的時(shí)間點(diǎn)比較預(yù)測(cè)的溶解性能和實(shí)際溶解性能來(lái)計(jì)算預(yù)測(cè)的均方根誤差(〃RMSEP〃)，其中實(shí)際和/或預(yù)測(cè)的曲線滿足溶解接受標(biāo)準(zhǔn)。重復(fù)該過(guò)程直至所有的片劑分批都依次排除和進(jìn)行預(yù)測(cè)。交叉驗(yàn)證(cross-validation)的均方根誤差(RMSECV)是所有單獨(dú)的RMSEP平均。當(dāng)在接受標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)工作時(shí)，制劑的模型1600的RMSECV是2.9%。羥丙甲纖維素比可通過(guò)以在6小時(shí)和12小時(shí)溶解時(shí)間點(diǎn)的中點(diǎn)作為目標(biāo)來(lái)確定。在6和12小時(shí)時(shí)分別為22%和30%的接受標(biāo)準(zhǔn)范圍，模型1600的2.9%的RMSECV有利地比得上所述接受標(biāo)準(zhǔn)范圍。模型1600是可用于提高分批性能的功能的工具，正如通過(guò)片劑的體外溶解而測(cè)量。因此，如果片劑滿足體外溶解接受標(biāo)準(zhǔn)則認(rèn)為模型得到了證實(shí)。在兩個(gè)商業(yè)場(chǎng)所制造了總共24個(gè)分批的片劑，每強(qiáng)度6個(gè)分批，采用用ANN確定的羥丙甲纖維素100cp與羥丙甲纖維素4000cp之比。上面提供了制造的細(xì)節(jié)。200mg、300mg和400mg強(qiáng)度片劑的所有分批均滿足溶解接受標(biāo)準(zhǔn)。50mg強(qiáng)度片劑的6個(gè)分批中的4個(gè)滿足溶解接受標(biāo)準(zhǔn)。兩個(gè)50mg片劑分批不滿足接受標(biāo)準(zhǔn)，并且這些分批是由相同批次的羥丙甲纖維素100cp和4000cp在兩個(gè)商業(yè)場(chǎng)所中每一處制備。由于已經(jīng)基于羥丙甲纖維素的商業(yè)有效性訓(xùn)練模型，因此在訓(xùn)練中存在未被充分代表的羥丙甲纖維素組合物。例如，失敗分批的4000cp羥丙甲纖維素的羥基丙氧基含量(10%)是在訓(xùn)練片劑中未很好代表的含量水平。模型1600的發(fā)展已經(jīng)說(shuō)明模型改進(jìn)(例如，基于增大羥丙甲纖維素批次和片劑分批的數(shù)目、制劑強(qiáng)度的多樣性以及可能的其它變量)可提高模型的可靠性。訓(xùn)練模型1600的與片劑對(duì)應(yīng)的數(shù)據(jù)列于下表24中。表24HPMC溶解(％)片劑強(qiáng)度100cp(%)4000cp(%)l小時(shí)2小時(shí)4小時(shí)6小時(shí)8小時(shí)12小時(shí)16小時(shí)20小時(shí)5024613.223.343.556.562.575.990.6跳75024612.922.843.456.863.476.990.699.95024613.924.144.357.363.777.190.299.75024613.523.845.659.867.585.6101.6107.25024613.725.148.163.372.295.2105.4106.25024613.424.045.960.868.74988.7102.6104.95024619.532.157.273.587.0103.0104.1103.95024620.2si-253.468.477.9跳3106.1107.15024616.3ze.848.161.968.585.898.5102.35024613.224.446.160.567.785.0跳6105.95022812.823.142.856.762.976.290.0跳85023715.425.344.057.062.872.082.893.15023712.923.443.857.964.579.293.8102.850237IS-523.944.057.964.679.895.1104.650237IS.524.045.259.466.483.397.9102.750237IS-924.944.859.865.881.095.5103.350237IS.123.742.956.562.475.989.699.95023715.024.643.356.862.974.687.499.15023713.023.142.857.163.678.293.7102.85023712.221.439.553.259.071.586.399.05023713.923.441.855.060.571.283.796.15023712.922.4AO-253.458.970.083.296.150237IS-122.9AO.754.259.770.983.595.650237IS.223.142.256.262.275.189.3101.05023713.523.442.657.063.477.291.9103.3505023715.425.744.858.263.75.388.6跳55023712.823.042.055.661.73.487.299.15023712.522.440.954.259.72.285.797.150237IS-123.141.855.161.73.187.098.550237IS.523.441.654.660.70.682.895.15023714.024.042.655.861.75.089.6跳65023713.022.841.254.259.70.082.093.75023712.922.741.154.460.71.184.896.85023712.521.238.351.356.69.283.195.85023712.721.638.952.257.68.382.595.55023713.723.943.357.263.76.191.0101.720023710.621.142.659.068.82.292.697.820023710.120.341.357.366.79.790.696.62002379.519.439.755.263.75.588.298.020023710.821.644.663.276.97.4101.3101.420023713.323.445.162.071.89.5101.6104.620023710.218.836.349.556.66.076.787.42002379.619.639.554.461.72.883.792.42002379.819.739.755.163.75.687.996.02002379.519.539.454.963.5177.089.895.92002379.619.739.955.277.389.897.92002378.918.136.650.569.180.891.02002378.416.431.943.458.265.473.220023710.020.842.760.085.195.7跳220023710.020.140.956.576.987.593.52002379.720.241.557.076.887.994.620023710.421.243.159.482.194.099.520023710.020.441.357.077.489.796.6,0/、HPMC、/oJ片劑強(qiáng)度100cp(%)4000cp(%)l小時(shí)2小時(shí)4小時(shí)6小時(shí)時(shí)12小時(shí)16小時(shí)20小時(shí)20023710.120.642.057.678.689.995.22002379.519.239.454.976.188.395.620023710.521.042.858.880.592.298.72002371122436083959820023712234461939910020023791835486371802002379.819.839.754.273.787.096.52002379.619.038.152.571.484.795.62002379.018.638.553.5溶解6872555273.785.895.2002373.787.096.2002365.979.793.2002379.591.497.2002377.389.497.2002377.890.398.2002381.091.897.2002393.598.8101.2002392.198.8101.2002372.686.296.3002580.691.795.3002597.710.1101.3002593.799.8102.3002565.774.883.3002578.588.292.3002577.789.394.3002571.883.491.3002574.888.395.3002575.690.695.3002570.683.992.10.420.340.255.062.29.118.136.049.656.310.020.641.557.165.69.719.739.855.563.89.719.740.055.964.311.021.241.858.066.810.021.344.362.074.310.521.644.762.573.89.319.138.653.761.19.419.841.056.865.411.322.846.164.578.511.522.644.461.674.210.519.737.450.456.99.420.141.858.066.29.019.039.455.063.69.018.838.452.960.48.718.437.953.161.38.318.037.753.160.99.118.838.252.859.4533002566.977.988.3002582.994.699.3002572.984.892.3002581.091.195.3002571.684.191.4002782.191.795.4002787.693.495.4002787.093.395.4002797.5101.0101.4002794.998.099.4002774.085.994.4002797.7跳1跳4002797.5跳1跳4002266.376.184.4002782.492.295.4002777.088.194.4002786.594.596.4002788.295.797.4002777.990.096.4002755555333333338333339.418.937.751.758.09.820.742.258.867.99.019.038.653.461.09.619.940.558.567.38.918.838.453.360.49.520.241.457.066.610.422.446.063.273.210.322.345.862.772.711.123.448.165.879.711.223.046.664.177.510.320.239.553.961.411.223.648.566.681.111.724.249.267.581.08.717.334.647.455.19.320.241.557.367.09.220.041.156.264.39.821.644.661.070.99.821.243.960.471.59.119.940.956.164.539.521.043.760.170.687.194.095.94002739.621.043.359.487.396.598.44002739.319.740.455.376.389.594.94002739.420.642.257.979.790.694.54002739.520.141.056.681.891.794.340027310.022.146.663.591.094.396.040027310.021.744.560.985.694.196.35029120.033.057.073.0102.0102.0103.0HPMC溶解片劑強(qiáng)度100cp(%)4000cp(%)l小時(shí)2小時(shí)4小時(shí)6小時(shí)時(shí)12小時(shí)16小時(shí)20小時(shí)5029118.029.047.058.072.087.099.05029124.038.063.082.0102.0102.0103.05029117.027.045.057.070.080.094.05029121.034.057.072.0104.0105.0105.020029113.026.052.071.0101.0102.0102.020029112.025.049.066.092.099.0102.020029112.020.036.048.060.069.084.020029113.026.053.072.0102.0103.0103.020029113.024.049.064.085.095.098.030029112.024.048.066.098.0101.0101.029112.023.046.063.072.091.097.099.03002918.017.035.047.053.061.077.088.030029112.024.048.067.079.099.0101.0102.030029112.022.042.056.062.081.099.0跳040029112.024.049.066.079.094.097.099.040029112.025.050.067.077.090.095.097.040029110.020.039.052.058.066.077.087.040029112.025.050.068.079.093.096.097.0400291il-022.044.059.067.085.097.099.050228ls.030.054.071.086.0103.0103.0103.05022822.032.053.067.075.093.0103.0103.050228le-025.044.057.062.074.087.098.050228is.026.042.053.056.061.067.072.05022816.025.041.051.056.063.070.076.05022816.026.043.055.060.071.082.095.05022816.021.042.054.059.065.073.081.020022811.021.043.060.073.094.0102.0103.020022810.019.038.053.062.076.092.0101.02002289.018.035.049.056.066.076.085.02002289.016.028.037.041.05647.053.058.2002250.056.060.2002254.060.068.3002288.0跳0102.3002269.086.097.3002262.069.075.3002240.045.049.3002252.058.064.4002286.097.099.4002275.091.096.4002273.088.092.4002250.056.064.4002254.061.068.4002258.067.080.501588.099.0跳501569.078.087.501568.075.082.501553.058.062.501554.058.062.501553.057.661.15151515151510.017.030.040.044.09.016.030.041.046.09.019.039.050.067.09.017.034.048.056.09.017.034.047.053.08.013.024.031.035.08.015.028.039.044.09.019.038.054.067.08.017.034.048.058.09.018.037.051.059.08.015.028.038.043.08.015.029.040.046.09.016.032.043.050.016.026.046.060.068.018.027.043.057.060.019.027.043.055.060.016.023.035.043.048.016.023.036.044.049.014.021.434.042.847.05720015159.017.034.048.059.076.093.0103.020015158.014.027.036.041.049.055.061.020015158.015.028.038.044.053.060.065.020015158.013.022.028.032.037.041.045.020015158.012.021.028.031.036.0AO-044.0ZOO15157.012.022.029.032.037.042.046.0HPMC溶解(%)片劑強(qiáng)度100cp(%)4000cp(%)1小時(shí)2/]、、時(shí)4小時(shí)6小時(shí)8小時(shí)12小時(shí)16小時(shí)20小時(shí)30015158.015.029.042.052.068.084.097.030015157.0IS-025.035.041.050.058.065.030015157.0IS.024.032.037.044.050.055.030015157.0ll-019.025.028.032.036.039.030015157.0lZ.020.026.028.033.036.039.030015156.010.017.022.025.029.033.036.040015157.014.030.042.053.070.083.092.040015157.0IS-025.035.042.051.060.069.040015157.0IS.026.037.043.053.060.067.040015157.011.019.025.028.032.036.040.040015156.011.020.026.030.035.040.043.040015156.011.022.030.034.05841.046.051.050151520.329.044.655.960.568.276.485.250151517.625.739.850.254.560.765.870.0表25列出用于訓(xùn)練模型1600的100cp羥丙甲纖維素批次的特性。表25HPMeOCoA_100CoAMwMn顆粒顆粒(重量%)(重量％)巨粘度D50范圍10.427.496.51031310004680082.12.2110.827.691.2961310004390064.02.0010.528.293.010212400047000104.12.4210.529.091.81051313004130077.72.5510.629.092.9961230004380083.42.2910.728.794.8971333003850066.32.6610.827.795.01121360004560083.22.6310.629.291.21021330004460078.62.6711.826.493.71031380004480072.32.6913.429.194.91031470005140077.72.759.828.594.61Oil300004280069.72.3910.628.493.01101300004310068.42.5910.727.992.81001280003950071.12.969.928.996.21081360005650063.32.879.928.892.81121420004210063.12.4611.227.995.81001250004300068.92.7610.627.596.61031340004650075.72.5610.628.2跳01021300005500067.42.0910.728.5跳01011300005500065.72.1410.728.5跳01041310005600064.32.10表26列出用于訓(xùn)練模型1600的4Q00cp羥丙甲纖維素批次的特性。表26HPMeOCoA_100CoAMwMn顆粒顆粒(重量%)(重量％)巨粘度D50范圍11.328.895.0528035100013020075.42.5511.327.893.8368432700011200067.92.5711.629.090.0543632800010130081.12.46HPMeOCoA_100CoAMwMn顆粒顆粒(重量％)(重量％)目粘度D50范圍12.12775.02.9311.92880.52.2511.628107.62.2511.52988.22.4410.62781.52.5710.82892.32.529.928.99.62.5110.02855.32.8312.82788.82.6011.42980.92.07圖18顯示配制延釋制劑的示例性方法1800。該方法可包括步驟1810，即利用核磁共振(NMR)測(cè)量多個(gè)羥丙甲纖維素批次的羥基丙氧基和甲氧基。在所述多個(gè)批次中，第一批次可具有第一粘度而第二批次可具有第二粘度。步驟1820顯示將所述第一批次和第二批次的羥基丙氧基含量和分子量以及片劑強(qiáng)度輸入多變量模型中。步驟1830顯示將所述第一批次的量與所述第二批次的量之間的一系列的比輸入模型中。步驟1840顯示利用該模型確定對(duì)應(yīng)于預(yù)測(cè)的溶解性能的最佳比，所述預(yù)測(cè)的溶解性能與目標(biāo)曲線的偏差小于利用其它的比而獲得的偏差。圖19顯示示例性方法1900。方法1900可包括步驟1910，即確定多個(gè)制劑參數(shù)值。方法1900可包括步驟1920，即確定多個(gè)性質(zhì)參數(shù)值。步驟1930顯示選擇多個(gè)比值。每個(gè)比值可對(duì)應(yīng)于第一組分與第二組分之比。步驟1940顯示確定使目標(biāo)組分的預(yù)測(cè)溶解分?jǐn)?shù)與該目標(biāo)組分的預(yù)定可接受的溶解分?jǐn)?shù)之間的差異最小的比值。圖20顯示示例性的查找表2000，所述查找表2000可用于使控制釋放的賦形劑2120與2130重量％之比2140與活性成分釋放信息2150相關(guān)。信息2150可包括活性成分在時(shí)間2154時(shí)釋放的百分?jǐn)?shù)2152。信息2150可通過(guò)控制釋放的賦形劑2120和2130各自的一種或多種物理參數(shù)或化學(xué)參數(shù)2122和2132而得到整體或部分確定。參數(shù)2122和2132可分別貯藏在范圍例如范圍2124和2134中。信息2150可通過(guò)劑型強(qiáng)度2110而得到整體或部分確定。查找表2000可通過(guò)憑經(jīng)驗(yàn)確定強(qiáng)度2110的值、參數(shù)例如2122、參數(shù)例如2132和比2140的所有組合的信息2150得以填充。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，查找表2000可部分地通過(guò)憑經(jīng)驗(yàn)確定所述值的信息2150以及部分地通過(guò)估計(jì)所述值而得以填充。例如，信息2150的一些值可基于附近的值進(jìn)行插值或外推。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，控制釋放的賦形劑2120和2130可以是分別具有標(biāo)稱粘度100cp和4000cp的羥丙甲纖維素。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述活性成分可以是喹硫平。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，參數(shù)例如2122和2132可對(duì)應(yīng)于對(duì)模型1600的輸入(示于圖16;例如參見(jiàn)表17中的輸入1-16)。實(shí)施例實(shí)施例1:通過(guò)核磁共振測(cè)定羥丙甲纖維素(羥丙甲纖維素)的羥丙基(HP)含量根據(jù)NMR方法2，將3.5約4.5mg的羥丙甲纖維素溶于溶劑99.96%的D20。在溶于溶劑之前在約105t:加熱羥丙甲纖維素約30分鐘。在溶于溶劑之后在約8(TC加熱羥丙甲纖維素約15分鐘。核磁共振譜儀包含^(幻反向檢測(cè)探針。溫度為約353K。脈沖為約45°。譜寬為約-2.513.5ppm。脈沖重復(fù)為約15秒。指數(shù)譜線增寬為約1.0Hz。譜圖參照在2.70ppm處的殘留二甲亞砜(DMSO)峰。核磁共振譜的基線進(jìn)行了校正。掃描數(shù)的選擇使得在1.2ppm處的峰在200Hz時(shí)的信噪比大于500。時(shí)域數(shù)據(jù)點(diǎn)的數(shù)目為約65000。處理的數(shù)據(jù)點(diǎn)的數(shù)目為約250000。對(duì)NMR譜進(jìn)行定相，從而使在4.5ppm和1.2ppm處的峰對(duì)稱。對(duì)下面的各區(qū)進(jìn)行積分區(qū)1:4.96-4.31，其為面積A;區(qū)2:4.08-2.95，其為面積B;和區(qū)3:1.47-0.92，其為面積C。羥基丙氧基含量(重量％HP)計(jì)算為重量^HP二{(75X摩爾HP)/[162+(58X摩爾HP)+(14X摩爾MeO)]}X100，其中摩爾HP=C/(3XA);摩爾MeO二[B-C-(6XA)]/(3XA);并且MeO為甲氧基。下面是通過(guò)NMR分析羥丙甲纖維素的羥丙基(HP)含量的示例性步驟。根據(jù)NMR方法2，將3.54.5mg的羥丙甲纖維素樣品在約105"加熱約30分鐘。將3.54.5mg的羥丙甲纖維素樣品溶于99.96%的D20。將溶解的羥丙甲纖維素在約80°C加熱約10分鐘。通過(guò)核磁共振分析溶解的羥丙甲纖維素，憑借(i)核磁共振譜儀包含^{反向檢測(cè)探針，(ii)溫度為約353K，(iii)脈沖為約45°，(iv)譜寬為約-3.513.5卯m，(v)脈沖重復(fù)為約15秒，(vi)指數(shù)譜線增寬為約1.OHz，(vii)掃描數(shù)的選擇使得在1.2ppm處的峰在200Hz時(shí)的信噪比大于500，(viii)時(shí)域數(shù)據(jù)點(diǎn)的數(shù)目為約65000，以及(ix)處理的數(shù)據(jù)點(diǎn)的數(shù)目為約250000。對(duì)核磁共振譜譜進(jìn)行定相，從而使在4.5ppm和1.2ppm處的峰對(duì)稱。譜圖參照在2.70ppm處的殘留二甲亞砜(DMSO)峰。核磁共振譜的基線進(jìn)行了校正。對(duì)下面的各區(qū)進(jìn)行積分區(qū)1:4.96-4.31，其為面積A;區(qū)2:4.31-4.08;區(qū)3:4.08-2.95，其為面積B;區(qū)4:2.95-2.45;以及區(qū)5:1.47-0.92，其為面積C。羥基丙氧基含量(重量％HP)計(jì)算為重量^HP二{(75X摩爾HP)/[162+(58X摩爾HP)+(14X摩爾Me0)]}X100，其中:(i)摩爾HP=C/(3XA);(ii)摩爾MeO=[B_C_(6XA)]/(3XA)。實(shí)施例2:50mg片劑的制劑下面的方法可用于制備表1中所列的富馬酸喹硫平延釋制劑。1)混合富馬酸喹硫平、乳糖、微晶纖維素、羥丙甲纖維素2208(USP)，和檸檬酸鈉(例如，在高剪切造粒機(jī)中)直至達(dá)到含量均勻(例如，600LFielder歷時(shí)約10分鐘)；2)在造粒機(jī)中的粉末上(例如，用噴嘴)加凈化水(例如，片劑的37%重量)達(dá)5-6分鐘以形成粒料；3)在流化床干燥器中干燥粒料(例如，至濕度含量小于或等于3%干燥失重)；4)利用例如0.050.109英寸的磨粉篩使粒料的顆粒變小以獲得適于壓縮的流動(dòng)性(例如，Carr指數(shù)不超過(guò)30(例如，20));以及5)使粒料與硬脂酸鎂共混足夠的時(shí)間以阻止大量的片劑沖壓成膜(例如，在V攪拌機(jī)中3分鐘；2/3滿)。將步驟5的所得制劑壓縮形成硬度大于16千磅(具體約28kp)且脆度小于1%的片劑。片劑還可通過(guò)下面方法進(jìn)行包衣在水中混合所有的包衣成分直至溶解和將所得的混合物泡沫噴灑在片劑上(例如在多孔的盤式包衣機(jī)中)直至獲得均一的包衣(例如，2.5%重量百分?jǐn)?shù)的目標(biāo))。實(shí)施例3:150mg片劑的制劑將實(shí)施例2中所述的方法用于制造表2中所示的組合物的片劑。實(shí)施例4:200mg片劑的制劑將實(shí)施例2中所述的方法用于制造表3中所示的組合物的片劑。實(shí)施例5:300mg片劑的制劑將實(shí)施例2中所述的方法用于制造表4中所示的組合物的片劑。實(shí)施例6:400mg片劑的制劑將實(shí)施例2中所述的方法用于制造表5中所示的組合物的片劑。實(shí)施例7:體外溶解檢定_50mg體外溶解規(guī)程將下面方法用于ANN訓(xùn)練，對(duì)制劑控制和用作體內(nèi)釋放的預(yù)示。溶解方法利用轉(zhuǎn)速為200轉(zhuǎn)/分鐘的眾所周知的籃形裝置中進(jìn)行。起初，900mL由0.05M(摩爾濃度)檸檬酸鈉和0.09N(當(dāng)量)氫氧化鈉組成的溶解介質(zhì)置于每個(gè)容器中。該介質(zhì)的pH為4.8。在5小時(shí)時(shí)，將100mL的由0.05M磷酸鈉和0.46N氫氧化鈉組成的介質(zhì)加至每個(gè)容器，以使在溶解分析的最終時(shí)期時(shí)介質(zhì)的PH到達(dá)6.6。在20小時(shí)時(shí)段中取樣并利用在290nm處的紫外分光光度檢測(cè)分析喹硫平。圖21顯示了溶解檢定的結(jié)果。誤差棒對(duì)應(yīng)于在各時(shí)間點(diǎn)處單獨(dú)測(cè)量的范圍。實(shí)施例8:體外溶解檢定_150mg體外溶解規(guī)程如在實(shí)施例(7)中那樣進(jìn)行。圖22顯示了溶解檢定的結(jié)果。誤差棒對(duì)應(yīng)于在各時(shí)間點(diǎn)處單獨(dú)測(cè)量的范圍。實(shí)施例9:體外溶解檢定_200mg62體外溶解規(guī)程如在實(shí)施例(7)中那樣進(jìn)行。圖23顯示了溶解檢定的結(jié)果。誤差棒對(duì)應(yīng)于在各時(shí)間點(diǎn)處單獨(dú)測(cè)量的范圍。實(shí)施例10:體外溶解檢定_300mg體外溶解規(guī)程如在實(shí)施例(7)中那樣進(jìn)行。圖24顯示了溶解檢定的結(jié)果。誤差棒對(duì)應(yīng)于在各時(shí)間點(diǎn)處單獨(dú)測(cè)量的范圍。實(shí)施例11:體外溶解檢定_400mg體外溶解規(guī)程如在實(shí)施例(7)中那樣進(jìn)行。圖25顯示了溶解檢定的結(jié)果。誤差棒對(duì)應(yīng)于在各時(shí)間點(diǎn)處單獨(dú)測(cè)量的范圍。實(shí)施例12:血漿規(guī)程研究進(jìn)行多中心、標(biāo)簽公開(kāi)、多倍劑量研究來(lái)評(píng)價(jià)包含具有下列喹硫平強(qiáng)度的研究制劑(〃SF〃)的商業(yè)規(guī)模片劑的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)50mg、200mg、300mg和400mg。所述研究制劑具有表1-5中所示的組分。在2天清洗期之后，患者每天一次接受以商品名〃Seroquel〃購(gòu)得(現(xiàn)可購(gòu)自AstraZenecaPharmaceuticals，Wilmington，Delaware)的研究制劑和速釋("IR")藥物的口服劑量如下在第14天50mgSF，在第57天200mgSF，在第811天300mgSF，在第1214天400mgSF，以及在第1517天300mgIR。在第4和11天，患者在他們的預(yù)定劑量的IO分鐘內(nèi)吃完標(biāo)準(zhǔn)化的高脂肪早餐。采用來(lái)自第3天(50mg;圖3)、第7天(200mg;圖4)、第10天(300mg;圖5)和第14天(400mg;圖6)的數(shù)據(jù)并且假定對(duì)各劑量水平達(dá)到了穩(wěn)態(tài)。在各圖(圖3-6)中，棒對(duì)應(yīng)于各主題數(shù)據(jù)的預(yù)測(cè)區(qū)間(p=0.05)。各圖(圖3-6)還顯示基于利用第一級(jí)藥物吸收常數(shù)Ka和消除速率常數(shù)&并借助下面等式計(jì)算的最佳擬合曲線。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>化。i.各片劑強(qiáng)度的最佳擬合參數(shù)如下50mg:基數(shù)=0.3773;Ke=0.8421;Ka=0.05765(圖3)200mg:基數(shù)=25.86;Ke=0.3541;Ka=0.1033(圖4)300mg:基數(shù)=42.15;Ke=0.2592;Ka=0.1033(圖5)400mg:基數(shù)=62.96;Ke=0.2959;Ka=0.1390(圖6)圖7顯示來(lái)自圖3-6的數(shù)據(jù)。因此，本文已提供了包含喹硫平或其可藥用鹽的延釋制劑和制備該制劑的方法。本領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)理解本發(fā)明可以不同于本文所述的實(shí)施方式的形式進(jìn)行實(shí)施，本文所述的實(shí)施方式是用于說(shuō)明而非進(jìn)行限制，并且本發(fā)明僅受限于所附的權(quán)利要求。6權(quán)利要求一種包含喹硫平或其可藥用鹽的制劑，其中所述喹硫平的含量為約9.6％重量至約10.4％重量，并且其中所述制劑包含約30％重量的羥丙基甲基纖維素和約7.2％重量的檸檬酸鈉二水合物。2.權(quán)利要求1的制劑，其中所述喹硫平的含量是約49.5mg至約50.5mg。3.權(quán)利要求2的制劑，其包含30.0%重量的羥丙基甲基纖維素。4.權(quán)利要求3的制劑，其中所述30.0%重量的羥丙基甲基纖維素的約15至約29為第一羥丙基甲基纖維素組分；所述30.0%重量的羥丙基甲基纖維素的其余部分為第二羥丙基甲基纖維素組分；并且所述第一組分和第二組分分別對(duì)應(yīng)于表觀粘度在約80cp和約120cp之間的第一羥丙基甲基纖維素等級(jí)和表觀粘度在約3000cp和約5600cp之間的第二羥丙基甲基纖維素。5.權(quán)利要求4的制劑，其還包含約25.1%重量的乳糖一水合物；約25.1%重量的微晶纖維素；以及約1%重量的硬脂酸鎂。6.—種包含喹硫平或其可藥用鹽的制劑，其中所述喹硫平的含量為約25.6%重量至約26.5%重量，并且其中所述劑型包含約30%重量的羥丙基甲基纖維素和約12.5%重量的檸檬酸鈉二水合物。7.權(quán)利要求6的制劑，其中所述喹硫平的含量為約149.5mg至約150.5mg。8.權(quán)利要求7的制劑，其包含30.0%重量的羥丙基甲基纖維素。9.權(quán)利要求8的制劑，其中所述30.0%重量的羥丙基甲基纖維素的約15至約29為第一羥丙基甲基纖維素組分；所述30.0%重量的羥丙基甲基纖維素的其余部分為第二羥丙基甲基纖維素組分；并且所述第一組分和第二組分分別對(duì)應(yīng)于表觀粘度在約80cp和約120cp之間的第一羥丙基甲基纖維素等級(jí)和表觀粘度在約3000cp和約5600cp之間的第二羥丙基甲基纖維素。10.權(quán)利要求8的制劑，其還包含約13.0%重量的乳糖一水合物；約13.0%重量的微晶纖維素；以及約1.5%重量的硬脂酸鎂。11.一種包含喹硫平或其可藥用鹽的制劑，其中所述喹硫平的含量為約32.9%重量至約33.8%重量，并且其中所述劑型包含約12.5%重量的擰檬酸鈉二水合物和約30%重量的羥丙基甲基纖維素。12.權(quán)利要求11的制劑，其中所述喹硫平的含量為約199.5mg至約200.5mg。13.權(quán)利要求12的制劑，其包含30.0%重量的羥丙基甲基纖維素。14.權(quán)利要求13的制劑，其中所述30.0%重量的羥丙基甲基纖維素的約15至約29為第一羥丙基甲基纖維素組分；所述30.0%重量的羥丙基甲基纖維素的其余部分為第二羥丙基甲基纖維素組分；并且所述第一組分和第二組分分別對(duì)應(yīng)于表觀粘度在約80cp和約120cp之間的第一羥丙基甲基纖維素等級(jí)和表觀粘度在約3000cp和約5600cp之間的第二羥丙基甲基纖維素。15.權(quán)利要求11的制劑，其還包含約8.8%重量的乳糖一水合物；約8.8%重量的微晶纖維素；以及約1.5%重量的硬脂酸鎂。16.—種包含喹硫平或其可藥用鹽的制劑，其中所述喹硫平的含量為約37.1%重量至約38.0%重量，并且其中所述劑型包含約12.5%重量的擰檬酸鈉二水合物和約30%重量的羥丙基甲基纖維素，并且其中所述30.0%重量的羥丙基甲基纖維素的約15至約29為第一羥丙基甲基纖維素組分；所述30.0%重量的羥丙基甲基纖維素的其余部分為第二羥丙基甲基纖維素組分；并且所述第一組分和第二組分分別對(duì)應(yīng)于表觀粘度在約80cp和約120cp之間的第一羥丙基甲基纖維素等級(jí)和表觀粘度在約3000cp和約5600cp之間的第二羥丙基甲基纖維素，其中所述第一羥丙基甲基纖維素等級(jí)與所述第二羥丙基甲基纖維素等級(jí)之比不是25.0至5.0。17.—種包含喹硫平或其可藥用鹽的制劑，其中所述喹硫平的含量為約45.5%重量至約46.4%重量，并且其中所述劑型包含約11.5%重量的擰檬酸鈉二水合物和約30%重量的羥丙基甲基纖維素。18.權(quán)利要求17的制劑，其中所述喹硫平的含量為約399.5mg至約400.5mg。19.權(quán)利要求18的制劑，其包含30.0%重量的羥丙基甲基纖維素。20.權(quán)利要求19的制劑，其中所述30.0%重量的羥丙基甲基纖維素的約15至約29為第一羥丙基甲基纖維素組分；所述30.0%重量的羥丙基甲基纖維素的其余部分為第二羥丙基甲基纖維素組分；并且所述第一組分和第二組分分別對(duì)應(yīng)于表觀粘度在約80cp和約120cp之間的第一羥丙基甲基纖維素等級(jí)和表觀粘度在約3000cp和約5600cp之間的第二羥丙基甲基纖維素。21.權(quán)利要求17的制劑，其還包含約1.8%重量的乳糖一水合物；約1.8%重量的微晶纖維素；以及約2.0%重量的硬脂酸鎂。22.權(quán)利要求1、6、11、16和17中任一項(xiàng)的制劑，其滿足下面的溶解標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)溶解過(guò)程發(fā)生在轉(zhuǎn)速為200轉(zhuǎn)/分鐘并含有900毫升的0.05摩爾濃度的檸檬酸鈉和0.09摩爾濃度的氫氧化鈉的籃形裝置中，并在5小時(shí)后向所述籃形裝置中添加100毫升的0.05摩爾濃度的磷酸鈉和0.46摩爾濃度的氫氧化鈉在所述溶解過(guò)程的第一個(gè)1小時(shí)期間所述喹硫平不超過(guò)20%溶解；在所述溶解過(guò)程的第一個(gè)6小時(shí)期間所述喹硫平的47-69%溶解；在所述溶解過(guò)程的第一個(gè)12小時(shí)期間所述喹硫平的65-95%溶解；在所述溶解過(guò)程的第一個(gè)20小時(shí)期間所述喹硫平至少85%溶解。23.—種有效治療人的精神病的方法，其包括給病人按一天一次的基礎(chǔ)口服含喹硫平或其可藥用鹽的口服延釋劑型，其中所述喹硫平含量是50mg，所述口服延釋劑型穩(wěn)態(tài)提供的所述抗精神病藥物的達(dá)峰時(shí)間(tmax)為約2小時(shí)至約16小時(shí)，所提供的峰值血漿濃度(Cmax)大于或等于在約24小時(shí)的所述抗精神病藥物的血漿濃度4倍，并且所述口服延釋劑型在對(duì)患者給藥后對(duì)精神病提供約24小時(shí)或更長(zhǎng)的有效治療。24.—種有效治療人的精神病的方法，其包括給病人按一天一次的基礎(chǔ)口服含喹硫平或其可藥用鹽的口服延釋劑型，其中所述喹硫平含量是150mg，所述口服延釋劑型穩(wěn)態(tài)提供的所述抗精神病藥物的達(dá)峰時(shí)間(tmax)為約2小時(shí)至約16小時(shí)，所提供的峰值血漿濃度(Cmax)大于或等于在約24小時(shí)的所述抗精神病藥物的血漿濃度4倍，并且所述口服延釋劑型在對(duì)患者給藥后對(duì)精神病提供約24小時(shí)或更長(zhǎng)的有效治療。25.—種有效治療人的精神病的方法，其包括給病人按一天一次的基礎(chǔ)口服含喹硫平或其可藥用鹽的口服延釋劑型，其中所述喹硫平含量是200mg，所述口服延釋劑型穩(wěn)態(tài)提供的所述抗精神病藥物的達(dá)峰時(shí)間(tmax)為約2小時(shí)至約8小時(shí)，所提供的峰值血漿濃度(Cmax)大于或等于在約24小時(shí)的所述抗精神病藥物的血漿濃度4倍，并且所述口服延釋劑型在對(duì)患者給藥后對(duì)精神病提供約24小時(shí)或更長(zhǎng)的有效治療。26.—種有效治療人的精神病的方法，其包括給病人按一天一次的基礎(chǔ)口服含喹硫平或其可藥用鹽的口服延釋劑型，其中所述喹硫平含量是400mg，所述口服延釋劑型穩(wěn)態(tài)提供的所述抗精神病藥物的達(dá)峰時(shí)間(tmax)為約3小時(shí)至約8小時(shí)，所提供的峰值血漿濃度(Cmax)大于或等于在約24小時(shí)的所述抗精神病藥物的血漿濃度4倍，并且在給藥時(shí)間與給藥后24小時(shí)之間的曲線下面積(AUC^,m)大于或等于約6000毫微克小時(shí)/毫升，并且所述口服延釋劑型在對(duì)患者給藥后對(duì)精神病提供約24小時(shí)或更長(zhǎng)的有效治療。全文摘要本發(fā)明涉及喹硫平或其可藥用鹽的延釋制劑。所述制劑包括使制劑符合預(yù)選定的喹硫平釋放曲線而選擇的聚合物，優(yōu)選不同粘度的羥丙甲纖維素。本發(fā)明還披露了制備所述制劑的方法。文檔編號(hào)A61K9/22GK101754752SQ200780053817公開(kāi)日2010年6月23日申請(qǐng)日期2007年11月16日優(yōu)先權(quán)日2007年5月16日發(fā)明者丹尼爾·布朗,伊麗莎白·米漢,唐娜·卡斯特,布賴恩·克拉克,楊虎生,桑德拉·霍普金斯,羅伯特·蒂姆科,莉薩·馬丁,詹妮弗·盧埃林申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司