專利名稱：4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子類似物的n-氧化物的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明一般涉及4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子類似物的N-氧化物(下文稱為“4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子”)，特別涉及它們分離的直立式(下文稱為“直立式4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子”)和平伏式(下文稱為“平伏式4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子”)立體異構(gòu)體、前藥、多晶型體、它們制備的合成方法、包含它們的藥物制品以及它們的使用方法。本申請要求2006年11月22日提交的序號為60/867,104的臨時申請的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。
相關(guān)技術(shù)描述 已經(jīng)顯示類嗎啡物質(zhì)(morphinoids)的阿片樣活性對它們氮取代基的性質(zhì)特別敏感。例如，嗎啡及相關(guān)的阿片樣物質(zhì)中N-甲基基團被富含π-電子的取代基如烯丙基、環(huán)丁基甲基和丙基甲基的置換產(chǎn)生有效的拮抗劑，例如納洛芬、納洛酮、納曲酮和納布啡。
已知某些嗎啡烷衍生物的N-氧化物，例如Tiffany的美國專利第2,813,097號公開了3-羥基-N-甲基嗎啡烷N-氧化物及其作為鎮(zhèn)痛劑的用途。Tiffany的美國專利第2,813,098號進一步公開了3-甲氧基-N-甲基嗎啡烷N-氧化物及其作為鎮(zhèn)咳藥的用途。據(jù)稱這些N-氧化物具有比相應的叔胺更高的治療指數(shù)。Bartels-Keith在美國專利第3,299,072號中公開了某些二甲基嗎啡嗎啡烷衍生物(在骨架中含有二不飽和的環(huán)己酮環(huán))。顯示了化合物具有鎮(zhèn)痛和/或麻醉拮抗劑活性。美國專利第3,144,459和3,217,006號公開了缺少4，5-環(huán)氧的N-氧化物嗎啡烷結(jié)構(gòu)。
嗎啡的N-氧化物和簡單嗎啡衍生物如可待因、氫嗎啡酮(二氫嗎啡酮)和氫可酮(二氫可待因酮)是眾所周知的，已經(jīng)由下述及其他文獻報道M.Polonovski等人，Bull.Acad.Med.103，174(1930)；N.H.Chang等人，J.Org.Chem.15，634(1950)；B.Kelentei等人，Arzneimittel-Forsch.7，594(1957)；K.Takagi等人，Yakugaku Zasshi 83，381(1963)(Chem.Abs.599224b)；L.Lafon，美國專利第3,131,185號；M.R.Fennessy，Brit.J.Pharmacol.34，337(1968)；M.R.Fennessy，Eur.J.Pharmacol.8，261(1969)；和M.R.Fennessy，J.Pharm.Pharmacol.21，668(1969)。嗎啡N-氧化物被廣泛報道為作為鎮(zhèn)痛劑是活性較低或無活性的，但是是有效的鎮(zhèn)咳藥，而且具有一定程度上比嗎啡低的毒性。
Boswell等人的美國專利第4,990,617號公開了3-羥基嗎啡烷的N-氧化物衍生物，據(jù)說其可用作前藥、激動劑-拮抗劑、鎮(zhèn)痛劑和麻醉拮抗劑。所述的化合物有納洛酮、納曲酮、納美芬、納布啡、噴他佐辛、布托啡諾和丁丙諾啡的N-氧化物。此參考文獻提出N-氧化物類似物提高的口服生物利用度，這似乎由N-氧化物至它們母體胺形式的生物轉(zhuǎn)化所引起。
應注意，N-氧化物嗎啡烷結(jié)構(gòu)還由氧化代謝產(chǎn)生，其在很多代謝途徑中分泌，已在施用各種叔胺的哺乳動物中被鑒定。J.D.Phillipson等人，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinetics 3，119(1978)報道，通過豚鼠肝微粒體制備將嗎啡和可待因部分轉(zhuǎn)化成相應的N-氧化物，并且當對大鼠施用時，將這兩種藥物部分代謝成N-氧化物。T.Ishida等人，Drug Metab.Dispos.7，162(1979)和T.Ishida等人，J.Pharmacobio-Dyn.5，521(1982)報道，羥考酮N-氧化物是于皮下施用羥考酮的兔的尿中發(fā)現(xiàn)的很多可鑒定的代謝物之一。盡管發(fā)現(xiàn)其他代謝物有游離形式和結(jié)合形式兩種，但是發(fā)現(xiàn)羥考酮-N-氧化物僅有游離的、未結(jié)合形式。認為羥考酮的鎮(zhèn)痛活性是由于原形藥物(unchanged drug)，而不是代謝物。S.Y.Yeh等人，J.Pharm.Sci.68，133(1979)也報道了從施用了硫酸嗎啡的豚鼠的尿中分離嗎啡N-氧化物。
現(xiàn)有技術(shù)表明，化合物的分離的立體異構(gòu)體，不論是對映體還是非對映體，有時可具有相反的物理和功能性質(zhì)，盡管不可預測這是否是任何特定環(huán)境中的情況。右美沙芬是咳嗽抑制劑，而其對映體左美沙芬是強效的麻醉劑。R，R-哌甲酯是治療注意力缺陷多動障礙(ADHD)的藥物，而其對映體S，S-哌甲酯是抗抑郁劑。S-氟西汀具有抗偏頭痛活性，而其對映體R-氟西汀用于治療抑郁。西酞普蘭的S-對映體是用于治療抑郁的治療上活性的異構(gòu)體。R-對映體是無活性的。奧美拉唑的S-對映體治療胃灼熱比R對映體更有效。
符號“R”和“S”通常被用于有機化學以指示手性中心的具體構(gòu)型。符號“R”是指“右”并且是指當沿著朝向最低優(yōu)先級基團的鍵觀察時基團優(yōu)先級(最高至次低)為順時針關(guān)系的手性中心構(gòu)型。術(shù)語“S”或“左”是指沿著朝向最低優(yōu)先級基團的鍵觀察時基團優(yōu)先級(最高至次低)為逆時針關(guān)系的手性中心構(gòu)型。
R/S符號的基團優(yōu)先級是以原子序數(shù)(最重的同位素在前)為基礎的。優(yōu)先級的部分列表和立體化學的討論包含在圖書The Vocbulary of OrganicChemistry(有機化學詞匯)，Orchin等人，John Wiley and Sons，Inc.，第126頁(1980)中，該書通過引用全文并入本文。當產(chǎn)生季氮嗎啡烷結(jié)構(gòu)時，這樣的結(jié)構(gòu)可以表征為(R)或(S)立體異構(gòu)體。
N-氧化物嗎啡烷的非對映體構(gòu)象異構(gòu)體的藥理還未闡明。鑒于過去已發(fā)現(xiàn)有機化合物的不同立體異構(gòu)體引發(fā)顯著不同的藥理特性，所以可能發(fā)現(xiàn)所選的N-氧化物嗎啡烷藥理活性的顯著差異。
發(fā)明概述 在本文平伏式/直立式實施方案中公開了4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子、特別是7，8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的N-氧化物就氮而言處于直立式平面(即當N被烴基取代基取代時的(S)構(gòu)型)時，該N-氧化物在生理濃度具有顯著的μ-阿片樣受體拮抗活性。進一步公開了可以發(fā)現(xiàn)含有直立式氧取代基的本發(fā)明的平伏式/直立式N-氧化物化合物表現(xiàn)出比它們的對應物平伏式立體異構(gòu)體(其中氧處于平伏位置)顯著更強的拮抗劑活性。這種4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子化合物中氧取代基的平伏方向可減少拮抗活性。
在一個實施方案中，提供了式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽形式、多晶型體或前藥
其中 R1和R2獨立為H、OH、OR29、鹵化物、甲硅烷基； 被0-3個R19取代的(C1-C8)烷基； 被0-3個R19取代的(C2-C8)烯基； 被0-3個R19取代的(C2-C8)炔基； 被0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基； 被0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)； 被0-3個R20取代的芳基； 或者R1和R2結(jié)合形成C3-C6碳環(huán)稠環(huán)、苯并稠環(huán)或5-6元雜芳基稠環(huán)； R3是H、氰基、OH、OR29、鹵化物、甲硅烷基； 被0-3個R19取代的(C1-C8)烷基； 被0-3個R19取代的(C2-C8)烯基； 被0-3個R19取代的(C2-C8)炔基； 被0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基； 被0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)； 被0-3個R20取代的芳基； R5是H、OH、OR29、 被0-3個R19取代的(C1-C8)烷基； 被0-3個R19取代的(C2-C8)烯基； 被0-3個R19取代的(C2-C8)炔基； 被0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基； 被0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)； 被0-3個R20取代的芳基； R6是H、＝O、OH、OR29；NR22R23； 被0-3個R19取代的(C1-C8)烷基； 被0-3個R19取代的(C2-C8)烯基； 被0-3個R19取代的(C2-C8)炔基； 被0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基； 被0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)； 被0-3個R20取代的芳基； 胺、酰胺、磺酰胺、酯、雜環(huán)、環(huán)型碳氫化物(cyclic carbohydride)、芳基； R7是H、OH、OR29、 被0-3個R19取代的(C1-C20)烷基； 被0-3個R19取代的(C2-C20)烯基； 被0-3個R19取代的(C2-C20)炔基； 被0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基； 被0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)； 被0-3個R20取代的芳基； 或者R6和R7結(jié)合形成O-稠環(huán)、C3-C6碳環(huán)稠環(huán)、苯并稠環(huán)或5-6元雜芳基稠環(huán)或其雙環(huán)組合； R8是H、OH、OR29、 被0-3個R19取代的(C1-C8)烷基； 被0-3個R19取代的(C2-C8)烯基； 被0-3個R19取代的(C2-C8)炔基； 被0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基； 被0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)； 被0-3個R20取代的芳基； R14是H、OH、OR29、NHR29、 被0-3個R19取代的(C1-C8)烷基； 被0-3個R19取代的(C2-C8)烯基； 被0-3個R19取代的(C2-C8)炔基； 被0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基； 被0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)； 被0-3個R20取代的芳基；芳氧基、酰氧基、 或者R14與R18結(jié)合形成O-稠環(huán)或C3-C6碳環(huán)稠環(huán)； R17是OR25、 被0-3個R25取代的(C4-C20)烷基； 被0-3個R25取代的(C4-C20)烯基； 被0-3個R25取代的(C4-C20)炔基； 被0-3個R26取代的(C3-C10)環(huán)烷基； 被0-3個R26取代的(C3-C10)碳環(huán)； 被0-3個R26取代的芳基；或烯丙基； R19在每次出現(xiàn)時獨立選自 H、C1-C6烷基、CF3、OR24、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR22R23； ?；?C1-C6)烷基； 被0-3個R21取代的酰基芳基； 被0-3個R21取代的C3-C10碳環(huán)； 被0-3個R21取代的芳烷基；或 含有1至4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中 所述5至10元雜環(huán)被0-3個R21取代； R20在每次出現(xiàn)時獨立選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR22R23、乙?；? C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、 C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-； R21在每次出現(xiàn)時獨立選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR22R23、CF3、乙?；? C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、 C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；或者 NR22R23可以是選自基團哌啶基、高哌啶基和嗎啉基的雜環(huán)型環(huán)； R22在每次出現(xiàn)時獨立選自H、C1-C6烷基、 (C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-； R23在每次出現(xiàn)時獨立選自 H、(C1-C6)烷基、芐基、苯乙基、 (C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-； R24在每次出現(xiàn)時獨立選自H、苯基、芐基、(C1-C6)烷基和(C2-C6)烷氧基烷基； R25在每次出現(xiàn)時獨立選自 H、C1-C6烷基、OR24、Cl、F、Br、＝O、CN、NO2、NR27R28； 被0-3個R27取代的C3-C10碳環(huán)； 被0-3個R27取代的芳基；或 含有1至4個選自氮、氧的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中所述5至10元雜環(huán)被0-3個R27取代； R26在每次出現(xiàn)時獨立選自H、(C1-C6)烷基、芐基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-、鹵化物； R27在每次出現(xiàn)時獨立選自 H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基； R28在每次出現(xiàn)時獨立選自 H、C1-C6烷基； R29在每次出現(xiàn)時獨立選自 H、C1-C6烷基、CF3、?；?C1-C6)烷基； 被0-3個R21取代的?；蓟?； 被0-3個R21取代的C3-C10碳環(huán)； 被0-3個R21取代的芳烷基； 含有1至4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中 所述5至10元雜環(huán)被0-3個R21取代；或者 被0-3個R20取代的芳基；且 其中當R14是OH且R6選自由＝O和＝CH2組成的組時，則R3不是OH。
在一個實施方案中進一步公開了直立式O構(gòu)型的式(Ia)的N-氧化物化合物或其藥學上可接受的鹽形式、多晶型體或前藥

其中 R1和R2獨立為H、OH、OR29、鹵化物、甲硅烷基； 被0-3個R19取代的(C1-C8)烷基； 被0-3個R19取代的(C2-C8)烯基； 被0-3個R19取代的(C2-C8)炔基； 被0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基； 被0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)； 被0-3個R20取代的芳基； 或者R1和R2還可結(jié)合形成C3-C6碳環(huán)稠環(huán)、苯并稠環(huán)或5-6元雜芳基稠環(huán)； R3是H、氰基、OH、OR29、鹵化物、甲硅烷基； 被0-3個R19取代的(C1-C8)烷基； 被0-3個R19取代的(C2-C8)烯基； 被0-3個R19取代的(C2-C8)炔基； 被0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基； 被0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)； 被0-3個R20取代的芳基； R5是H、OH、OR29、 被0-3個R19取代的(C1-C8)烷基； 被0-3個R19取代的(C2-C8)烯基； 被0-3個R19取代的(C2-C8)炔基； 被0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基； 被0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)； 被0-3個R20取代的芳基； R6是H、＝O、OH、OR29； 被0-3個R19取代的(C1-C8)烷基； 被0-3個R19取代的(C2-C8)烯基； 被0-3個R19取代的(C2-C8)炔基； 被0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基； 被0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)； 被0-3個R20取代的芳基； 胺、酰胺、磺酰胺、酯、雜環(huán)、環(huán)型碳氫化物、芳基； R7是H、OH、OR29、 被0-3個R19取代的(C1-C8)烷基； 被0-3個R19取代的(C2-C8)烯基； 被0-3個R19取代的(C2-C8)炔基； 被0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基； 被0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)； 被0-3個R20取代的芳基； 或者R6和R7還可結(jié)合形成O-稠環(huán)、C3-C6碳環(huán)稠環(huán)、苯并稠環(huán)或5-6元雜芳基稠環(huán)或其組合； R8是H、OH、OR29、 被0-3個R19取代的(C1-C8)烷基； 被0-3個R19取代的(C2-C8)烯基； 被0-3個R19取代的(C2-C8)炔基； 被0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基； 被0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)； 被0-3個R20取代的芳基； R14是H、OH、OR29、 被0-3個R19取代的(C1-C8)烷基； 被0-3個R19取代的(C2-C8)烯基； 被0-3個R19取代的(C2-C8)炔基； 被0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基； 被0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)； 被0-3個R20取代的芳基；芳氧基、酰氧基、 或者R14與R18結(jié)合形成O-稠環(huán)或C3-C6碳環(huán)稠環(huán)； R17是被0-3個R25取代的(C4-C10)烷基； 被0-3個R25取代的(C4-C10)烯基； 被0-3個R25取代的(C4-C10)炔基； 被0-3個R26取代的(C3-C10)環(huán)烷基； 被0-3個R26取代的(C3-C10)碳環(huán)； 被0-3個R26取代的芳基；或烯丙基； R19在每次出現(xiàn)時獨立選自 H、C1-C6烷基、CF3、OR24、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR22R23、?；?C1-C6)烷基、被0-3個R21取代的?；蓟? 被0-3個R21取代的C3-C10碳環(huán)； 被0-3個R21取代的芳烷基；或者 含有1至4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中 所述5至10元雜環(huán)被0-3個R21取代； R20在每次出現(xiàn)時獨立選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR22R23、乙?；? C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、 C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-； R21在每次出現(xiàn)時獨立選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR22R23、CF3、乙酰基、 C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、 C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-； R22在每次出現(xiàn)時獨立選自H、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-； R23在每次出現(xiàn)時獨立選自 H、(C1-C6)烷基、芐基、苯乙基、 (C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-； R24在每次出現(xiàn)時獨立選自H、苯基、芐基、(C1-C6)烷基和(C2-C6)烷氧基烷基； R25在每次出現(xiàn)時獨立選自 H、C1-C6烷基、OR24、＝O、CN、NO2、NR27R28； 被0-3個R27取代的C3-C10碳環(huán)； 被0-3個R27取代的芳基；或者 含有1至4個選自氮、氧的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中所述5至10元雜環(huán)被0-3個R27取代； R26在每次出現(xiàn)時獨立選自 H、(C1-C6)烷基、芐基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-、鹵化物； R27在每次出現(xiàn)時獨立選自 H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基； R28在每次出現(xiàn)時獨立選自 H、C1-C6烷基； R29在每次出現(xiàn)時獨立選自 H、C1-C6烷基、CF3、?；?C1-C6)烷基； 被0-3個R21取代的?；蓟?； 被0-3個R21取代的C3-C10碳環(huán)； 被0-3個R21取代的芳烷基； 含有1至4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中 所述5至10元雜環(huán)被0-3個R21取代；或者 被0-3個R20取代的芳基；且 其中當R14是OH且R6選自由＝O和＝CH2組成的組時，則R3不是OH。
進一步公開了式(1b)化合物或其藥學上可接受的鹽形式、多晶型體或前藥
其中 R1和R2獨立為H、OH、OR29、鹵化物、甲硅烷基； 其中R29在每次出現(xiàn)時獨立選自 H、C1-C6烷基、CF3、?；?C1-C6)烷基； 被0-3個R21取代的?；蓟?； 被0-3個R21取代的C3-C10碳環(huán)； 被0-3個R21取代的芳烷基； 含有1至4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中 所述5至10元雜環(huán)被0-3個R21取代；或者 被0-3個R20取代的芳基； R17是取代的或未取代的C2-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6炔基，或取代的或未取代的C4-C10(環(huán)烷基)烷基、C4-C10(環(huán)烯基)烷基、(C4-C10)環(huán)雜烷基或(C4-C10)芳烷基、烷氧基、C4-C10碳環(huán)鹵化物； R6是＝O、＝CH2、H、烷羥基、C1-C6烷基、N-二烷基、C4-C6亞烷基、QR19R20(其中Q＝C、O、N、CO、CO2或CON)、NR29COR20、不存在、環(huán)型環(huán)，或者與R7形成環(huán)型環(huán)，且R19和R20獨立為H、烷基、芳基； R7和R8獨立為H或烷基； R14是H、OH、鹵化物、取代的或未取代的-O-烷基、-O-烷芳基、-O-烯基、-O-酰烷基、-O-?；蓟?、酰氨基芳基，或與R17形成環(huán)型環(huán)，芳氧基； R1和R2獨立為H、鹵化物、烷氧基、烷基、亞烷基、炔基或芳基； R3是H、氰基、C＝ONH2、OH、C1-C3烷基、C4-C10芳基或C1-C3?；?；且 R5是H、OH、烷基、烷氧基或芳氧基；且 其中當R14是OH且R6選自由＝O和＝CH2組成的組時，則R3不是OH。
進一步公開了直立式O構(gòu)型的式(Ic)的N-氧化物化合物或其藥學上可接受的鹽形式、多晶型體或前藥
其中 R1和R2獨立為H、OH、OR29、鹵化物、甲硅烷基； 被0-3個R19取代的(C1-C8)烷基； 被0-3個R19取代的(C2-C8)烯基； 被0-3個R19取代的(C2-C8)炔基； 被0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基； 被0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)； 被0-3個R20取代的芳基； 或R1和R2結(jié)合形成C3-C6碳環(huán)稠環(huán)、苯并稠環(huán)或5-6元雜芳基稠環(huán)； R3是H、氰基、OH、OR29、鹵化物、甲硅烷基、CO2R19、SO2R19、B(OR29)2； 被0-3個R19取代的(C1-C8)烷基； 被0-3個R19取代的(C2-C8)烯基； 被0-3個R19取代的(C2-C8)炔基； 被0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基； 被0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)； 被0-3個R20取代的芳基； R5是H、OH、OR29、 被0-3個R19取代的(C1-C8)烷基； 被0-3個R19取代的(C2-C8)烯基； 被0-3個R19取代的(C2-C8)炔基； 被0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基； 被0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)； 被0-3個R20取代的芳基； R6是H、＝O、OH、OR29、NR22R23、＝(R19)(R19’)、＝(被0-3個R20取代的雜環(huán))、＝(被0-3個R20取代的C3-7環(huán))； 被0-3個R19取代的(C1-C8)烷基； 被0-3個R19取代的(C2-C8)烯基； 被0-3個R19取代的(C2-C8)炔基； 被0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基； 被0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)； 被0-3個R20取代的芳基； 胺、酰胺、磺酰胺、酯、雜環(huán)、環(huán)型碳氫化物、芳基； R7是H、OH、OR29、 被0-3個R19取代的(C1-C20)烷基； 被0-3個R19取代的(C2-C20)烯基； 被0-3個R19取代的(C2-C20)炔基； 被0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基； 被0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)； 被0-3個R20取代的芳基； 或者R6和R7結(jié)合形成O-稠環(huán)、C3-C6碳環(huán)稠環(huán)、苯并稠環(huán)或5-6元雜芳基稠環(huán)或其雙環(huán)組合，含有0-3個R20的5元、6元、5-6元芳基； R8是H、OH、OR29、含有0-3個R20的雜環(huán)、含有0-3個R20的烷芳基、含有0-3個R20的芳烷基、
其中X是鍵、＝O、O、S、N(R29)、SO、SO2、SO2N(R29)、CON(R29)、N(R29)CON(R29′)、N(R29)C(＝NR29′)N(R29″)、COO； 被0-3個R19取代的(C1-C8)烷基； 被0-3個R19取代的(C2-C8)烯基； 被0-3個R19取代的(C2-C8)炔基； 被0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基； 被0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)； 被0-3個R20取代的芳基； R14是H、OH、OR29、NHR29、含有0-3個R20的雜環(huán)、含有0-3個R20的烷芳基、含有0-3個R20的芳烷基；
其中X是鍵、＝O、O、S、N(R29)、SO、SO2、SO2N(R29)、CON(R29)、N(R29)CON(R29’)、N(R29)C(＝NR29’)N(R29”)、COO； 被0-3個R19取代的(C1-C8)烷基； 被0-3個R19取代的(C2-C8)烯基； 被0-3個R19取代的(C2-C8)炔基； 被0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基； 被0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)； 被0-3個R20取代的芳基；芳氧基、酰氧基、 或者R14與R18結(jié)合形成O-稠環(huán)或C3-C6碳環(huán)稠環(huán)； R17是OR25、含有0-3個R20的雜環(huán)、含有0-3個R20的烷芳基、含有0-3個R20的芳烷基；
其中X是鍵、＝O、O、S、N(R29)、SO、SO2、SO2N(R29)、CON(R29)、N(R29)CON(R29’)、N(R29)C(＝NR29’)N(R29”)、COO； 被0-3個R25取代的(C4-C20)烷基； 被0-3個R25取代的(C4-C20)烯基； 被0-3個R25取代的(C4-C20)炔基； 被0-3個R26取代的(C3-C10)環(huán)烷基； 被0-3個R26取代的(C3-C10)碳環(huán)； 被0-3個R26取代的芳基；或烯丙基； R19在每次出現(xiàn)時獨立選自 H、C1-C6烷基、CF3、OR24、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR22R23； 酰基(C1-C6)烷基； 被0-3個R21取代的?；蓟?； 被0-3個R21取代的C3-C10碳環(huán)； 被0-3個R21取代的芳烷基； 含有1至4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中 所述5至10元雜環(huán)被0-3個R21取代；或者 被0-3個R20取代的芳基； R20在每次出現(xiàn)時獨立選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR22R23、乙?；?、OR25、XR25、 C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、 C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-； R21在每次出現(xiàn)時獨立選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR22R23、CF3、乙酰基、OR25、XR25、 C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、 C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；或者 NR22R23可以是選自基團哌啶基、高哌啶基和嗎啉基的雜環(huán)型環(huán)； R22在每次出現(xiàn)時獨立選自H、C1-C6烷基、 (C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-、C6-10芳基、雜芳基、雜環(huán)、烷芳基、芳烷基(arylaklyl)； R23在每次出現(xiàn)時獨立選自 H、(C1-C6)烷基、雜芳基、雜環(huán)、烷芳基、芳烷基(arylaklyl)、鹵代烷基、C6-10芳基、雜芳基、雜環(huán)、鹵代烷基、芳烷基、 (C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-； 或者R22和R23結(jié)合形成含有0-2個R20的5元、6元、或5-6元環(huán)； R24在每次出現(xiàn)時獨立選自H、苯基、芐基、(C1-C6)烷基、鹵代烷基和(C2-C6)烷氧基烷基； R25在每次出現(xiàn)時獨立選自 H、C1-C6烷基、鹵代烷基、OR24、Cl、F、Br、＝O、CN、NO2、NR27R28； 被0-3個R27取代的C3-C10碳環(huán)； 被0-3個R27取代的芳基；或者 含有1至4個選自氮、氧的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中所述5至10元雜環(huán)被0-3個R27取代； R26在每次出現(xiàn)時獨立選自H、(C1-C6)烷基、芐基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-、鹵化物； R27在每次出現(xiàn)時獨立選自 H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基； R28在每次出現(xiàn)時獨立選自 H、C1-C6烷基； R29在每次出現(xiàn)時獨立選自 H、C1-C6烷基、CF3、?；?C1-C6)烷基； 被0-3個R21取代的?；蓟?； 被0-3個R21取代的C3-C10碳環(huán)； 被0-3個R21取代的芳烷基； 含有1至4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中 所述5至10元雜環(huán)被0-3個R21取代；或者 被0-3個R20取代的芳基；且 其中當R14是OH且R6選自由＝O和＝CH2組成的組時，則R3不是OH。
還進一步公開了根據(jù)式(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽形式、多晶型體或前藥，其中
其中 R17是取代的或未取代的C2-C6烷基、C4-C10烷氧基、C4-C10鹵代烷基、C2-C6烯基、C3-C6炔基，或取代的或未取代的C4-C10(環(huán)烷基)烷基、C4-C10(亞環(huán)烷基)烷基、C4-C10(雜環(huán))烷基或芳烷基； R6是＝O、N-二烷基、C2-C6亞烷基、QR19R20(其中Q是C、O、N、CO、CO2、CON，或不存在)且R19和R20獨立為H、烷基、芳基、不存在，或形成碳環(huán)稠環(huán))、碳環(huán)，或者R6與R7形成碳環(huán)； R7和R8獨立為H或烷基； R3是H、C1-C3烷基、C1-C3酰基、C4-C10芳基； R1和R2獨立為H、鹵化物、烷氧基、烷基、亞烷基、炔基或芳基；且 R5是H、OH、烷基、亞烷基、炔基、烷氧基和芳氧基；且 M是SO2WO、SOWO、COWO、WO、WS，W是被0-3個R19取代的C1-C3。
另外公開了由以下組成的組的化合物及它們的立體異構(gòu)體、或其藥學上可接受的鹽形式、多晶型體或前藥 (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡烷N-氧化物； (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷-3，6α，14-三醇N-氧化物； (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-丙氧基嗎啡烷-6-酮N-氧化物； (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-(3’-苯基丙氧基)嗎啡烷-6-酮N-氧化物； (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-7-甲基-嗎啡烷-6-酮N-氧化物； (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-甲氧基-嗎啡烷-6-酮N-氧化物； (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-甲氧基嗎啡烷N-氧化物三氟乙酸鹽； (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-丙氧基嗎啡烷N-氧化物三氟乙酸鹽； (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-(3’-苯基丙氧基)嗎啡烷-3，6α-二醇N-氧化物； (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-苯甲酰氨基-嗎啡烷-6-酮N-氧化物； (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-苯甲酰氨基-嗎啡烷-6-酮N-氧化物； (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-芐基酰氨基-嗎啡烷-6-酮N-氧化物； (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-嗎啡烷N-氧化物； (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-6α-羥甲基嗎啡烷N-氧化物； (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-丙氧基嗎啡烷-3，6α-二醇N-氧化物； (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-氨基甲?；?14-羥基-嗎啡烷-6-酮N-氧化物鹽酸鹽； (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-(3’-苯基丙氧基)嗎啡烷-3，6β-二醇N-氧化物三氟乙酸鹽； (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-6α-甲基嗎啡烷-3，14-二醇N-氧化物； (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-6α-(1H-咪唑-1-基)甲基嗎啡烷-3，14-二醇N-氧化物； (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-苯乙基酰氨基-嗎啡烷-6-酮N-氧化物； (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-丙氧基嗎啡烷-3，6β-二醇N-氧化物三氟乙酸鹽； (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-嗎啡烷-6-酮N-氧化物； (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-丁氧基嗎啡烷-6-酮N-氧化物鹽酸鹽； (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-芐氧基嗎啡烷-6-酮N-氧化物鹽酸鹽； (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-乙氧基嗎啡烷-6-酮N-氧化物； (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-乙酰氧基嗎啡烷-6-酮N-氧化物； (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-烯丙氧基嗎啡烷-6-酮N-氧化物； (S)-納曲吲哚-N-氧化物； (R)-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-(17，14-N，O-亞乙基)嗎啡烷離子-6-酮N-氧化物三氟乙酸鹽； (S)-17-炔丙基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6-酮N-氧化物三氟乙酸鹽； (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-環(huán)丙基甲氧基-嗎啡烷-6-酮N-氧化物； (S)-Naltriben N-氧化物； (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-(3’-苯基丙氧基)-6-亞甲基嗎啡烷N-氧化物三氟乙酸鹽； (S)-17-(3，3，3-三氟丙基)-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6-酮N-氧化物三氟乙酸鹽； (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-乙酰氨基-嗎啡烷-6-酮N-氧化物三氟乙酸鹽； (S)-SDM25N N-氧化物(4bS，8R，8aS，14bR)-5，6，7，8，14，14b-六氫-7-(2-甲基-2-丙烯基)-4，8-亞甲基苯并呋喃[2，3-a]吡啶并[4，3-b]咔唑-1，8a(9H)-二醇N-氧化物)； (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-(3’-三氟甲基)芐氧基-嗎啡烷-6-酮N-氧化物； (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-丙氧基-6-亞甲基嗎啡烷N-氧化物； (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5a-環(huán)氧-3，14-二羥基-6，7-(4′5′-1H-比唑)嗎啡烷N-氧化物三氟乙酸鹽； (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5a-環(huán)氧-3，14-二羥基-6，7-(2′-氧代-1′，2′-二氫吡啶-3′-羧酸甲酯)嗎啡烷N-氧化物；和 (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-氰基-14-羥基-嗎啡烷-6-酮N-氧化物。
還進一步公開了根據(jù)式(III)的化合物或其藥學上可接受的鹽形式、多晶型體或前藥
其中 R6是＝O、N-二烷基、C2-C6亞烷基、QR19R20(其中Q是C、O、N、CO、CO2、C＝ON或不存在)，且R19和R20獨立為H、烷基、芳基、不存在或形成碳環(huán)稠環(huán)、碳環(huán)，或者R6與R7形成碳環(huán)； R3和R5獨立為H、烷基、芳基； R7和R8獨立為H或烷基；且 M是O、S、NR19、SO2、SO或CO。
在一個實施方案中還公開了用于合成17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-甲氧基-14-氨基嗎啡烷-6-酮(一種在14-氨基嗎啡烷的合成途徑中重要的中間體)的收斂(convergent)方法，所述方法包括以下步驟 在約0℃下將乙酸乙酯中的N-(環(huán)丙基甲基)去甲二甲基嗎啡(northebaine)加至高碘酸鈉和乙酸鈉在水中的懸浮液中以形成兩相溶液； 將N-羥基氨基甲酸芐酯分批加至所述兩相溶液中，并混合形成第二溶液； 在約0℃下將所述第二溶液攪拌約1小時； 通過加入飽和的碳酸氫鈉水溶液使所述攪拌的第二溶液成堿性； 分離乙酸乙酯相并用乙酸乙酯(約2×20ml)萃取水相； 合并乙酸乙酯相并用約5％硫代硫酸鈉水溶液、鹽水洗滌，并用無水Na2SO4干燥； 蒸發(fā)任何殘留溶劑以得到粗制的N-(環(huán)丙基甲基)去甲二甲基嗎啡和所述N-羥基氨基甲酸芐酯之間的環(huán)加成物(cycloadduct)； 通過使用己烷中的約50％乙酸乙酯的柱色譜法純化所述粗制的環(huán)加成物，并蒸發(fā)乙酸乙酯和己烷； 將N-(環(huán)丙基甲基)去甲二甲基嗎啡和N-羥基氨基甲酸芐酯的環(huán)加成物分離； 在約30psi氫下，用MeOH中的Pd/C(10％)氫化N-(環(huán)丙基甲基)去甲二甲基嗎啡和N-羥基氨基甲酸芐酯的環(huán)加成物約3小時； 過濾Pd/C催化劑并蒸發(fā)甲醇溶劑以得到粗產(chǎn)物； 通過使用二氯甲烷中的5％MeOH的柱色譜法，純化氫化的N-(環(huán)丙基甲基)去甲二甲基嗎啡和N-羥基氨基甲酸芐酯的環(huán)加成物；和 將在二氯甲烷溶劑中的5％MeOH蒸發(fā)以分離17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-甲氧基-14-氨基嗎啡烷-6-酮。
在一個實施方案中還公開了選自由以下組成的組的化合物或其藥學上可接受的鹽形式、多晶型體或前藥




本文所述的實施方案中所公開的是已經(jīng)以高純度生成的O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子類似物，允許表征它們在色譜法中的相對保留時間，與它們相應的平伏式立體異構(gòu)體對比。這些類似物的O-直立式非對映體相比于它們相應的平伏式非對映體具有μ-阿片樣受體拮抗活性，而后者可具有明顯不同的活性。
在本發(fā)明的一個實施方案中，提供了基本上純的或高純的直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子、基本上純的或高純的直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子及其中間體的晶體、用于制備基本上純的或高純的直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子化合物的新方法、用于在包含對應物平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體及其O-平伏式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子立體異構(gòu)體的混合物中分析、定量和分離O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子化合物的方法。進一步公開的是區(qū)分直立式N-氧化物立體異構(gòu)體與其平伏式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子對應物的方法、包含它們的藥品和這些材料的相關(guān)用途。
本公開的平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體可具有激動劑活性以及很小的拮抗劑活性(如果有)。作為激動劑，平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體可用于預防、治療或控制急性或慢性疼痛、痛覺過敏或腹瀉。還提供了獲得平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體的方案。本發(fā)明提供了用于立體選擇性合成這些平伏式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的合成途徑、基本上純的平伏式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子、基本上純的平伏式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的晶體、包含基本上一種或多種純的平伏式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的藥物制品及它們的使用方法。
根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，提供了包括直立式構(gòu)型(更確切地說，就氮而言)的N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子(例如N-氧化物-7，8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子)的組合物，以多于99.5％存在。在其他的實施方案中，直立式構(gòu)型(就氮而言)的N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子如N-氧化物-7，8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子在所述組合物中以多于約99.6％、或約99.7％、或約99.8％、或約99.9％、或約99.95％，或多于99.95％存在。在一個實施方案中，使用本文所述的色譜法程序，在分析過的組合物中沒有可檢測的對應物平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體化合物?？蓛?yōu)選的是，如經(jīng)HPLC檢測，所述組合物不含相應的平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體。在一個實施方案中，在檢測限為0.02％和定量限為0.05％下，沒有HPLC可檢測的對應物平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體。在又一個實施方案中，本發(fā)明的組合物包含99.85％的就氮而言直立式構(gòu)型的N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子如N-氧化物-7，8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子，且在HPLC可檢測的檢測限0.02％和定量限0.05％下，它包含對應物立體異構(gòu)的平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體化合物。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供包括N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子如N-氧化物-7，8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的組合物，其中在所述組合物中至少99.6％、99.7％、99.8％、99.85％、99.9％和甚至99.95％的N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子化合物含有就氮而言直立式構(gòu)型的氧，且所述組合物包括以下物質(zhì)中的一種或多種緩沖劑、螯合劑、滲透促進劑、防腐劑(preservingagent)、冷凍保護劑、潤滑劑、保存劑(preservative)、抗氧化劑或粘合劑。
N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子可以是鹽。因此存在相反離子，對于本申請，其包括兩性離子。更典型的是，所述相反離子是鹵化物、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽或帶陰離子的有機物類。鹵化物包括氟化物、氯化物、碘化物和溴化物。在一些實施方案中，所述鹵化物是碘化物，且在其他實施方案中，所述鹵化物是溴化物。在一些實施方案中，帶陰離子的物類是磺酸鹽或羧酸鹽?；撬猁}類的實例包括甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟甲磺酸鹽。羧酸鹽的實例包括甲酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽和富馬酸鹽。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，就氮而言的前述組合物可以是N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子(例如N-氧化物-7，8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子)的晶體、溶液或溴化物。在其他的實施方案中，前述組合物是藥物制品，優(yōu)選以有效量形式并含有藥學上可接受的載體。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了某種N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子、例如N-氧化物-7，8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的晶體，其為至少約99.5％、或約99.6％或約99.7％，或為約99.8％、或約99.9％、或多于99.95％的就氮而言直立式構(gòu)型的N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。
根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，提供了分離形式的平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體化合物。所謂分離的，表示至少50％純。在各實施方案中，提供了相對直立形式為75％純度、90％純度、95％純度、98％純度和甚至99％純度或99.5％的平伏式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。在一個實施方案中，所述平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體是晶體形式。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了組合物。所述組合物包括N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子例如N-氧化物-7，8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子，其中存在于組合物中的N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子有多于10％為就氮而言的直立式構(gòu)型。更優(yōu)選地，存在于組合物中的就氮而言直立式構(gòu)型的N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子(如N-氧化物-7，8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子)多于30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、98.5％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％，甚至99.9％。在一些實施方案中，如經(jīng)高效液相色譜法(HPLC)測量，沒有可檢測的對應物平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體化合物。
所述組合物在一些實施方案中是溶液，在其他實施方案中是油，在其他實施方案中是乳膏，而在其他的實施方案中，是固體或半固體。在一個實施方案中，所述組合物是晶體。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了藥物制品。所述藥物制品包括上述的具體直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子在藥學上可接受的載體中的組合物的任何一種。所述藥物制品包含治療有效量的直立式N-氧化物-7，8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。在一些實施方案中，組合物中很少或沒有可檢測的對應物平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體結(jié)構(gòu)。如果存在，直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子化合物可以處于使得治療有效量的直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子化合物被施用于受治療者的水平。在一些實施方案中，所述藥物制品進一步包括除直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子、例如直立式N-氧化物-7，8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子之外的藥物劑(pharmaceutical agent)和/或藥理劑(pharmacological agent)。在一個實施方案中，所述藥理劑是阿片樣物質(zhì)或阿片樣激動劑。阿片樣物質(zhì)或阿片樣激動劑的實例是阿芬太尼、阿尼利定、阿西馬朵林、布馬佐辛、丁丙諾啡(burprenorphine)、布托啡諾、可待因、地佐辛、二乙酰嗎啡(海洛因)、二氫可待因、地芬諾酯、非多托秦、芬太尼、富納曲胺、氫可酮、氫嗎啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵(levomethadyl acetate)、左啡諾、洛哌丁胺、杜冷丁(哌替啶)、美沙酮、嗎啡、嗎啡-6-葡糖苷酸、納布啡、納洛芬、鴉片、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、丙吡蘭、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布汀、曲馬多或其組合。在一些實施方案中，所述阿片樣物質(zhì)或阿片樣激動劑不容易跨過血腦屏障，因此當其全身施用時，基本上不具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)活性(即這類物質(zhì)稱為“外周作用”劑)。在一個實施方案中，所述外周阿片樣激動劑是平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體。在其他的實施方案中，所述藥理劑不是阿片樣物質(zhì)、阿片樣激動劑或阿片樣拮抗劑。在另一個實施方案中，所述藥理劑是與非阿片樣鎮(zhèn)痛劑/退熱藥如對乙酰氨基酚組合的阿片樣物質(zhì)或阿片樣激動劑。例如，所述藥理劑可以是抗病毒劑、抗生素劑、抗真菌劑、抗菌劑、防腐劑(antiseptic agent)、抗原蟲劑、抗寄生物劑、抗炎劑、血管收縮劑、局部麻醉劑、止瀉劑、抗痛覺過敏劑或其組合。
在其他的實施方案中所述藥理劑是阿片樣拮抗劑。阿片樣拮抗劑包括外周μ阿片樣拮抗劑。外周μ阿片樣拮抗劑的實例包括去甲羥嗎啡酮的季衍生物(參見Goldberg等人，美國專利第4,176,186號和Cantrell等人WO2004/043964)、如在美國專利5,250,542；5,434,171；5,159,081；5,270,328；和6,469,030中所述的哌啶N-烷基羧酸鹽、如在美國專利4,730,048；4,806,556；和6,469,030中所述的鴉片生物堿衍生物、如在美國專利3,723,440和6,469,030中所述的季苯并嗎吩烷化合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，直立式N-氧化物立體異構(gòu)體與止瀉劑組合，所述止瀉劑是洛哌丁胺、洛哌丁胺類似物、洛哌丁胺的N-氧化物及其類似物、代謝物和前藥、地芬諾酯、西沙必利、抗酸劑、氫氧化鋁、硅酸鎂鋁、碳酸鎂、氫氧化鎂、碳酸鈣、聚卡波菲、二甲硅油、茛菪堿、阿托品、呋喃唑酮、地芬諾辛、奧曲肽、蘭索拉唑、高嶺土、果膠、活性炭、磺胺脒、琥珀?；前粪邕?、酞磺噻唑、鋁酸鉍、次碳酸鉍、次枸櫞酸鉍、枸櫞酸鉍、三鉀二枸櫞酸鉍(tripotassium dicitrato bismuthate)、酒石酸鉍、次水楊酸鉍、次硝酸鉍和次沒食子酸鉍、阿片酊(鎮(zhèn)痛劑)、草藥、植物源性止瀉劑或其組合。
根據(jù)另一個實施方案，提供了用于立體選擇性合成3-O-受保護的直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子鹽的方法，所述方法包括用甲基化劑將3-O-受保護的適當?shù)膯岱韧榛衔锛谆垣@得所需的3-O-受保護的(R)基團。在某些實施方案中，所述3-O-受保護的基團的羥基保護基是異丁?；?-甲基丁?；⑹宥』驶?、甲硅烷基醚、2-四氫吡喃醚和碳酸烷基酯。3-O-受保護的化合物可以是含有陰離子的鹽，所述陰離子可以是，例如鹵化物、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽或帶有機陰離子的物類。所述鹵化物可以是溴化物、碘化物、氯化物或氟化物。帶有機陰離子的物類可以是，例如磺酸鹽或羧酸鹽?；撬猁}類的實例有甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽。羧酸鹽的實例有甲酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽或富馬酸鹽。所述方法可進一步包括將該陰離子與不同的陰離子交換。烷基化劑可以是易受親核攻擊的烷基基團、和離去基團。示例性的甲基化劑可選自由甲基鹵、硫酸二甲酯、硝酸甲酯和磺酸甲酯組成的組。甲基鹵是甲基碘、甲基溴、甲基氯和甲基氟?；撬峒柞グ谆撬峒柞?、苯磺酸甲酯、甲苯磺酸甲酯和三氟甲磺酸甲酯。在一個實施方案中，所述烷基化在范圍為約＞70℃至約100℃、80℃至約90℃、或約88℃的溫度下進行。烷基化反應可進行有意義的時段，例如約1小時至24小時、或約5小時至16小時或進行約10小時。所述方法可進一步包括使用至少一種純化技術(shù)如色譜法或重結(jié)晶法純化3-O-受保護的直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子鹽。所述色譜法可以是反相色譜法或正相色譜法(regular phasechromatography)。在一些實施方案中，所述正相色譜法可使用氧化鋁或硅膠。所述3-O-受保護的中間體可在烷基化之前純化。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了用于分離和純化直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的方法，所述方法包括將粗制的N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子通過色譜柱并收集在直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子保留時間時洗脫的直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。該過程是加于上述方法之上，在脫保護步驟和/或陰離子交換樹脂柱步驟之后。平伏式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子還可通過類似方法來分離。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了用于在直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子和平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體的混合物中分析直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的方法。該方法包括進行高效液相色譜法(HPLC)并將作為標準品的直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子應用到色譜柱。所述方法更優(yōu)選包括應用都作為標準品的直立式N-氧化物立體異構(gòu)體和平伏式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子以確定相對保留/洗脫時間。
前述的HPLC可通過測定所產(chǎn)生的色譜圖中各自的曲線下面積而用來測定直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子及其平伏式立體異構(gòu)體、和其合成的中間體的相對量。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了用于分離和純化直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子和3-O-受保護的直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子鹽中間體的方法，所述方法包括將粗制的直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子或其中間體從溶劑或溶劑混合物中重結(jié)晶。該過程可加于上述方法之上，在脫保護步驟和/或陰離子交換樹脂柱步驟之后。
本發(fā)明的藥物制品可采用多種形式，包括但不限于腸溶包衣的組合物、為即時釋放、控制釋放或持續(xù)釋放制劑的組合物、為溶液的組合物、為局部制劑的組合物、為栓劑的組合物、為冷凍干燥的組合物、于吸入器中的組合物、于鼻噴霧裝置中的組合物、及類似組合物。所述組合物可用于口服施用、胃腸外施用、粘膜施用、鼻施用、局部施用(topicaladministration)、眼部施用、區(qū)域施用(local administration)等。如果胃腸外施用時，則施用可以是皮下、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)等。所述藥物制品可以是以包裝的單位劑量或多單位劑量的形式。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了藥物組合物，其包括如通過本文所述的色譜法程序檢測的不含其平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體對應物的直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子、或包括不含其立體異構(gòu)體對應物的3-O-受保護的直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子中間體、和藥學上可接受的載體。
某些實施方案需要通過色譜法、重結(jié)晶法或其組合純化直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的鹽。在一個實施方案中，所述純化是通過多次重結(jié)晶。
根據(jù)本發(fā)明的又一個方面，以冷凍干燥制劑形式的包含直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子或3-O-受保護的類似物中間體的藥物制品通過將冷凍保護劑如甘露醇與它們結(jié)合而制備。所述冷凍干燥制品還可包含緩沖劑、抗氧化劑和等滲劑中的任何一種、任何組合或全部。在一個實施方案中，上述的藥物組合物可進一步包括一種不是阿片樣拮抗劑的藥物劑和/或藥理劑。在本發(fā)明的一個實施方案中，上述的藥物組合物可包括是阿片樣物質(zhì)的藥物劑和/或藥理劑。在另一個實施方案中，所述藥物組合物可進一步包括至少一種阿片樣物質(zhì)、和至少一種不是阿片樣物質(zhì)或阿片樣拮抗劑的藥物劑和/或藥理劑。在一個實施方案中，不是阿片樣物質(zhì)或阿片樣拮抗劑的藥物劑和/或藥理劑是非阿片樣物質(zhì)/退熱藥、抗病毒劑、抗感染劑、抗癌劑、解痙劑、抗毒蕈堿劑、甾體或非甾體抗炎劑、促胃腸動力劑(pro-motility agent)、5HT1激動劑、5HT3拮抗劑、5HT4拮抗劑、5HT4激動劑、膽汁鹽掩蔽劑、容積成形劑(bulk-forming agent)、α2-腎上腺素能激動劑、礦物油、抗抑郁劑、草藥、止瀉藥、通便劑(laxative)、糞便軟化劑(stoolsoftener)、纖維或造血刺激劑。在一個實施方案中，所述阿片樣物質(zhì)是羥考酮且所述非阿片樣鎮(zhèn)痛劑/退熱藥是對乙酰氨基酚。
本發(fā)明的藥物組合物可以以試劑盒形式提供。所述試劑盒可以是包含密封容器的包裝，其包括本發(fā)明的藥物制品和使用說明書。所述試劑盒可包含不含HPLC可檢測的平伏式對應物立體異構(gòu)體的直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。所述試劑盒可進一步包括阿片樣物質(zhì)或阿片樣激動劑，或者它可包括至少一種不是阿片樣物質(zhì)或阿片樣拮抗劑的藥物劑和/或藥理劑。在一個實施方案中，所述試劑盒是包含密封容器的包裝，其包括是直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子鹽或3-O-受保護的直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子鹽的藥物制品和使用說明書。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了用于確保制備不含它們的O-平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體立體異構(gòu)體(其為阿片樣激動劑)的本公開的直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子(其為阿片樣拮抗劑)的方法。所述方法首次保證預期用于拮抗劑活性的直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的藥物制品未被對抗或降低其活性的化合物污染。當施用直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子以對抗阿片樣物質(zhì)治療的副作用時，這是特別令人想要的。
在一個實施方案中，提供了用于制備直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子立體異構(gòu)體的方法。所述方法需要(a)獲得包含直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的第一組合物，(b)通過色譜法、重結(jié)晶法或其組合純化第一組合物，(c)使用平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體對應物作為標準品，對經(jīng)純化的第一組合物的樣品進行HPLC，和(d)測定樣品中是否存在平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體。在一個實施方案中，直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子及它的對應物平伏式立體異構(gòu)體都用作標準品，例如來測定直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子和平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體的相對保留時間。在一個實施方案中，所述純化包括多個重結(jié)晶步驟或多個色譜步驟。在另一個實施方案中，進行所述純化直到經(jīng)HPLC測定，樣品中不含平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體。然而，應理解的是，在本發(fā)明的某些方面中經(jīng)純化的第一組合物不一定不含可檢測的平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體。這種平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體的存在，例如可表明如果期望獲得更純的直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子，則應進行進一步的純化步驟。
所述方法可進一步包括將不含HPLC可檢測的平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體的經(jīng)純化的第一組合物包裝。所述方法進一步可包括在所述包裝、經(jīng)純化的第一組合物上或內(nèi)提供標記，所述標記指示包裝的、經(jīng)純化的第一組合物不含HPLC可檢測的平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體。所述方法進一步可包括將用于治療本文所述的任何一種病癥的藥學有效量包裝。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，進行所述純化直到經(jīng)HPLC(檢測限為0.02和定量限為0.05％)測定，O-平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體低于0.4％、0.3％、0.2％、0.15％、0.1％、0.05％，甚至在經(jīng)純化的第一組合物中不存在。在一個實施方案中，所述方法提供了在包裝的、經(jīng)純化的第一組合物上或內(nèi)(with)的標記，所述標記指示在包裝的第一經(jīng)純化的組合物中的平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體的水平。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了一種包裝，該包裝包括含有直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的組合物和包含于所述包裝內(nèi)或在所述包裝上的標記，所述標記指示對應物平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體在所述組合物中的水平。在一個實施方案中，平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體的水平低于0.4％、0.3％、0.2％、0.15％、0.1％、0.05％或不存在于樣品中。在另一個實施方案中，所述包裝進一步包括與直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子混合在一起的以下物質(zhì)中的一種或多種緩沖劑、螯合劑、防腐劑、冷凍保護劑、吸收促進劑、潤滑劑、保存劑、抗氧化劑或粘合劑。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了制備藥品的方法，所述方法通過選擇直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的組合物(因為它包含水平低于0.4％、0.3％、0.2％、0.15％、0.1％、0.05％或不存在于組合物中的平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體)，并將所述組合物配制成對患者施用的單位劑量或多單位劑量。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了包裝的產(chǎn)品。所述包裝包含含有直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的組合物(其中所述組合物不含HPLC可檢測的平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體對應物立體異構(gòu)體)，和包含于所述包裝內(nèi)或在所述包裝上的標記，所述標記指示所述組合物不含HPLC可檢測的平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體。所述組合物可采用多種形式，包括但不限于用于實驗室試驗的標準品、用于生產(chǎn)方案的標準品或藥物組合物。如果所述組合物是藥物組合物，那么標記的一種重要的形式是寫在描述藥物制品特征的標簽或包裝說明書上。所述標記可直接指示所述組合物不含平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體，或它可通過例如陳述所述組合物為純的或100％為特定直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子而間接指示這些內(nèi)容。所述藥物組合物可用于治療本文所述的任何一種病癥。所述藥物組合物可包含有效量的純直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子，且可采用下文描述的任何形式(如同在此概述中明確列舉)，包括但不限于溶液、固體、半固體、腸溶包衣的材料及類似形式。
根據(jù)一個實施方案，提供了用于治療或預防阿片樣物質(zhì)引起的副作用的方法，所述方法包括對患者施用生理學濃度的不含通過本文所述的色譜法程序可檢測的平伏式立體異構(gòu)體的本發(fā)明的直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子、或有效預防或治療阿片樣物質(zhì)引起的副作用的量的3-O-受保護的直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子鹽。在生理學濃度時，已發(fā)現(xiàn)本公開的直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子具有阿片樣拮抗劑活性，特別是μ-阿片樣拮抗劑活性，而具有低的、很小(如果有)的激動劑活性。
在本發(fā)明的一個實施方案中，對所述患者長期施用阿片樣物質(zhì)。在另一個實施方案中，對所述患者短期施用阿片樣物質(zhì)。所述阿片樣物質(zhì)引起的副作用優(yōu)選地選自由便秘、免疫抑制、胃腸蠕動抑制、胃排空抑制、惡心、嘔吐、不完全排瀉(incomplete evacuation)、胃氣脹(bloating)、腹脹、增加的胃食管返流、低血壓、心動過緩、胃腸功能紊亂、瘙癢、煩躁不安和尿潴留組成的組。在一個實施方案中，所述阿片樣物質(zhì)引起的副作用是便秘。在另一個實施方案中，所述阿片樣物質(zhì)引起的副作用是胃腸蠕動抑制或胃排空抑制。在又一個實施方案中，所述阿片樣物質(zhì)引起的副作用是惡心或嘔吐。在又一個實施方案中，所述阿片樣物質(zhì)引起的副作用是瘙癢。在又一個實施方案中，所述阿片樣物質(zhì)引起的副作用是煩躁不安。在又一個實施方案中，所述阿片樣物質(zhì)引起的副作用是尿潴留。
根據(jù)一個實施方案，提供了用于治療因為手術(shù)引起的疼痛而接受阿片樣物質(zhì)的患者的方法，所述方法包括對所述患者施用有效促進胃腸蠕動、胃排空或緩解便秘的量的、不含或基本上不含其通過本文所述的色譜法程序可檢測的平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體的、直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子(或3-O-受保護的直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子鹽中間體)組合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了用于在需要通便(laxation)的患者中誘導通便的方法，所述方法包括對所述患者施用有效量的、不含通過本文所述的色譜法程序可檢測的平伏式對應物立體異構(gòu)體的直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子、或3-O-受保護的中間體。
根據(jù)本發(fā)明的又一個方面，提供了用于在需要這種預防/治療的患者中預防和/或治療阻塞(impaction)的方法，所述方法包括對所述患者施用有效量的、不含通過本文所述的色譜法程序可檢測的對應物平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體的、本公開的直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子如直立式N-氧化物-7，8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子(或3-O-受保護的O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子中間體)組合物。
根據(jù)本發(fā)明的又一個方面，提供了用于在需要這種預防/治療的患者中預防和/或治療手術(shù)、特別是腹部手術(shù)后的術(shù)后腸功能障礙的方法，所述方法包括對所述患者施用有效量的不含通過本文所述的色譜法程序可檢測的其平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體對應物的、本公開的O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子組合物(或3-O-受保護的直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子中間體)。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了用于治療或預防內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)引起的功能障礙的方法，所述方法包括對所述患者施用有效治療內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)引起的功能障礙的量的、不含通過本文所述的色譜法程序可檢測判定的其平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體的、本公開的直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子、或其3-O-受保護的直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子中間體。所述功能障礙可選自由胃腸功能紊亂、肥胖癥、高血壓和成癮組成的組。所述胃腸功能紊亂可選自胃腸蠕動抑制、便秘和腸梗阻組成的組。在本發(fā)明的一些實施方案中，所述腸梗阻選自由術(shù)后腸梗阻、產(chǎn)后腸梗阻、麻痹性腸梗阻組成的組。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了用于預防或治療特發(fā)性便秘的方法，所述方法包括對所述患者施用有效預防或治療特發(fā)性便秘的量的、不含通過本文所述的色譜法程序可檢測的平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體的直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子組合物或3-O-受保護的直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子中間體。
根據(jù)本發(fā)明的又一個方面，提供了用于治療腸易激綜合征的方法，所述方法包括對所述患者施用有效改善腸易激綜合征的至少一種癥狀的量的、不含通過本文所述的色譜法程序可檢測的平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體的、直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子組合物(或其3-O-受保護的平伏式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子鹽中間體)。在本發(fā)明的一些實施方案中，直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子組合物或3-O-受保護的直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子組合物進一步包括至少一種腸易激綜合征治療劑。所述腸易激綜合征治療劑可選自由下述組成的組解痙劑、抗毒蕈堿劑、抗炎劑、促胃腸動力劑、5HT1激動劑、5HT3拮抗劑、5HT4拮抗劑、5HT4激動劑、膽汁鹽掩蔽劑、容積成形劑、α2-腎上腺素能激動劑、礦物油、抗抑郁劑、草藥、止瀉劑和其組合。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了用于胃腸外施用本發(fā)明的化合物和組合物的方法，所述方法包括但不限于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和皮下施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物處于藥物制品中，所述藥物制品適合于在預充式注射器、預充式筆注射器、用于筆注射器的藥筒、可重復使用注射器或其他醫(yī)療注射器、液體干注射器(liquid dry injector)、無針筆系統(tǒng)、西雷特皮下注射器(syrette)、自動注射器或其他患者可控的注射裝置中使用。本發(fā)明的這些和其他方面在本文有更詳細地描述。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了用于治療肥胖癥的方法，所述方法包括對所述患者施用有效改善肥胖癥的量的、不含通過本文所述的色譜法程序可檢測的平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體的、直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子組合物(或其3-O-受保護的平伏式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子鹽中間體)。在本發(fā)明的一些實施方案中，直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子組合物、或3-O-受保護的直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子組合物，進一步包括至少一種重量控制藥物，如抗肥胖藥?？狗逝炙幇ǖ幌抻趭W利司他、西布曲明、二甲雙胍、byetta、普蘭林肽、利莫那班、丙酮酸鹽和苯丙醇胺。
當單獨施用和/或與其他藥物組合施用時(包括但不限于甲基納曲酮和其他阿片樣物質(zhì)化合物)，本發(fā)明的化合物還發(fā)現(xiàn)可用于減弱內(nèi)皮細胞增殖(例如血管內(nèi)皮細胞)、治療或預防不希望的血管生成(特別是缺乏癌癥抵抗力的個體中，和在糖尿病、鐮狀細胞性貧血、血管創(chuàng)傷、不希望的眼部新血管生成、增殖性視網(wǎng)膜病變中)、抑制內(nèi)皮細胞中的VEGF活性、抑制Rho A和在內(nèi)皮細胞中的激活、治療或預防由于機會性感染因素(例如銅綠色假單胞菌)的致死因子生成增加、治療急性或慢性疼痛、治療炎癥性病癥如關(guān)節(jié)炎、治療感染性疾病和治療肥胖癥。所述化合物還發(fā)現(xiàn)可用于改善創(chuàng)傷愈合。這樣的化合物進一步可用于減少如上所述的阿片樣副作用，包括(但不限于)煩躁不安、瘙癢、尿潴留、惡心、嘔吐、阿片樣物質(zhì)引起的免疫抑制。
附圖簡述

圖1顯示了以人μ受體所得到的、用示例性的化合物C0021(0-5720)所獲得的作為濃度函數(shù)的競爭曲線。
發(fā)明詳述 本發(fā)明提供了直立式構(gòu)型的N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子類似物化合物、用于立體選擇性合成直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子化合物的合成途徑、基本上純的直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子化合物、基本上純的直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子化合物的晶體、分析直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子化合物的方法、包含基本上純的直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子化合物的藥物制品、及它們的使用方法。它還提供了平伏式立體異構(gòu)體的對應物。還包括了噁唑烷化合物。
直立式構(gòu)型的N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子類似物的示例性實施方案在上文概述部分中列出。
術(shù)語“?；保瑹o論單獨還是在術(shù)語例如“?；被敝惺褂?，意指由從有機酸去除羥基之后的殘基提供的原子團。術(shù)語“?；被卑；鶊F取代的胺原子團?！磅；被痹訄F的一個實例為乙酰胺(CH3C(＝O)--NH--)。術(shù)語“芳氧基”意指由從羥基取代的芳基部分(例如，苯酚)去除氫基之后的殘基提供的原子團。
如本文所用，“烷酰基”是指-C(＝O)-烷基基團，其中烷基如已有的定義。示例性烷?；鶊F包括乙?；?acetyl)(乙?；?ethanoyl))、n-丙?；?、n-丁酰基、2-甲基丙酰基、n-戊?；?-甲基丁?；?-甲基丁?；?、2，2-二甲基丙酰基、庚?；⒐秕；妥貦磅；?。
術(shù)語“烯基”包括與上文所述烷基的長度類似的不飽和脂肪族基團和可能取代物，但是包含至少一個雙鍵并且必須包含至少兩個碳原子。例如，術(shù)語“烯基”包括直鏈烯基基團(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)，支鏈烯基基團，環(huán)烯基(脂環(huán)的)基團(環(huán)丙烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基)，烷基或烯基取代的環(huán)烯基基團和環(huán)烷基或環(huán)烯基取代的烯基基團。術(shù)語“低級亞烷基”本文是指具有從約1至約6個碳原子的那些亞烷基基團。術(shù)語“烯基”包括“未取代的烯基”和“取代的烯基”，其中后者是指具有取代基的烯基部分，所述取代基取代了烴骨架的一個或多個碳上的氫。這些取代基可包括，例如，烷基基團、炔基基團、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨基羰基，烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦?；?phosphonato)、次膦?；?phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞硫?；?、磺?；?sulfonato)、氨磺?；喕酋０被?、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或者芳族的或雜芳族的部分。
“亞烯基(alkenylene)”，一般是指包含至少一個碳--碳雙鍵的亞烷基基團。示例性的亞烯基基團包括，例如，亞乙烯基(-CH＝CH-)和亞丙烯基(-CH＝CHCH2-)。優(yōu)選的亞烯基基團有2至約4個碳。
術(shù)語“烷氧基”和“烷氧基烷基”包括各自具有一至大約十個碳原子的烷基部分的直鏈或支鏈的含氧原子團，例如甲氧基原子團。術(shù)語“烷氧基烷基”還包括具有兩個或更多烷氧基原子團的烷基原子團，所述烷氧基原子團連接于烷基原子團，也就是說，形成單烷氧基烷基和二烷氧基烷基原子團。所述“烷氧基”或“烷氧基烷基”原子團可以進一步被一個或多個鹵原子例如氟、氯或溴取代形成“鹵代烷氧基”或“鹵代烷氧基烷基”原子團?！巴檠趸痹訄F的實例包括甲氧基、丁氧基和三氟甲氧基。
“烷基”一般是指在鏈中具有1至大約10個碳原子的脂肪族烴基團(其可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的)和其范圍內(nèi)所有的組合和亞組合，例如環(huán)烷基、支鏈環(huán)烷基烷基、具有4-10個碳原子的支鏈烷基環(huán)烷基。術(shù)語“烷基”包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，其中的后者是指具有取代基的烷基部分，所述取代基取代了骨架的一個或多個碳上的氫。“低級烷基”是指具有1至大約6個碳原子的烷基基團。烷基基團包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、環(huán)戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、環(huán)己基、環(huán)辛基、金剛烷基、3-甲基戊基、2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基、環(huán)丙基甲基和環(huán)丁基甲基。烷基取代基可包括，例如，烯基、炔基、鹵素、羥基，烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦?；?、次膦?；?、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞硫酰基、磺酰基、氨磺酰、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或者芳族的或雜芳族的部分。術(shù)語“芳烷基”包括芳基取代的烷基原子團例如芐基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基、苯丙基和二苯乙基。術(shù)語芐基和苯甲基是可互換的。術(shù)語“正烷基”意指直鏈(即無支鏈的)未取代的烷基基團?！爸ф湣笔侵敢环N烷基基團，其中低級烷基基團例如甲基、乙基或丙基被連在直鏈烷基鏈上。
“烷基化劑”是可與起始材料反應以(一般共價地)將烷基基團連接至起始材料的化合物。烷基化劑通常包括在連接至起始材料時從烷基基團分離的離去基團。離去基團可以是，例如，鹵素、鹵代磺酸酯、鹵代乙酸酯。烷基化劑的一個實例是環(huán)丙基甲基碘。
術(shù)語“烷基甲硅烷基”意指烷基基團取代的甲硅烷基原子團。術(shù)語“烷基甲硅氧基”意指烷基基團取代的甲硅氧基原子團(--O--Si--)。“烷基甲基硅氧基”原子團的一個實例為--O--Si-t-BuMe2。
術(shù)語“烷基亞硫?；卑ê兄辨溁蛑ф湹耐榛訄F的原子團，所述烷基原子團含有一至十個碳原子，連接于二價--S(＝O)--原子。術(shù)語“芳基亞硫?；卑ㄟB接于二價--S(＝O)--原子的芳基原子團(例如--S＝OAr)。
術(shù)語“烷硫基”包括含有直鏈或支鏈的烷基原子團的原子團，所述烷基原子團含有一至十個碳原子，連接于二價硫原子。術(shù)語“芳基硫基(arylsulfenyl)”包括連接于二價硫原子的芳基原子團(--SAr)?！巴榱蚧钡囊粋€實例是甲硫基(CH3--(S)--)。
術(shù)語“炔基”包括與上述烷基的長度類似的不飽和的脂肪族基團和可能的取代物，但是其包括至少一個三鍵和兩個碳原子。例如，術(shù)語“炔基”包括直鏈炔基基團(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等)，支鏈炔基基團和環(huán)烷基或環(huán)烯基取代的炔基基團。
術(shù)語“酰氨基”，在獨自或與其他術(shù)語例如“酰氨基烷基”、“N-單烷基酰氨基”、“N-單芳基酰氨基”、“N，N-二烷基酰氨基”、“N-烷基-N-芳基酰氨基”、“N-烷基-N-羥基酰氨基”和“N-烷基-N-羥基酰氨基烷基”一起使用時，包括氨基原子團取代的羰基原子團。術(shù)語“N-烷基酰氨基”和“N，N-二烷基酰氨基”分別意指由一個烷基原子團和兩個烷基原子團取代的酰氨基基團。術(shù)語“N-單芳基酰氨基”和“N-烷基-N-芳基酰氨基”分別意指由一個芳基原子團、以及一個烷基和一個芳基原子團取代的酰氨基原子團。術(shù)語“N-烷基-N-羥基酰氨基”包括羥基原子團取代和烷基原子團取代的酰氨基原子團。術(shù)語“N-烷基-N-羥基酰氨基烷基”包括N-烷基-N-羥基酰氨基原子團取代的烷基原子團。術(shù)語“酰氨基烷基”包括酰氨基原子團取代的烷基原子團。
術(shù)語“氨基烷基”包括胺原子團取代的烷基原子團。術(shù)語“烷基氨基烷基”包括具有烷基原子團取代的氮原子的氨基烷基原子團。術(shù)語“脒基”意指--C(＝NH)--NH2原子團。術(shù)語“氰基脒基”意指--C(＝N--CN)--NH2原子團。
術(shù)語“芳基”，單獨或在組合中，意指含有一個、兩個或三個環(huán)的碳環(huán)型芳族系統(tǒng)，其中這些環(huán)可以懸垂式連接在一起或可稠合。術(shù)語“芳基”包括芳族原子團例如苯基、萘基、四氫萘基、茚滿和聯(lián)苯。
“芳基-取代的烷基”一般是指由任選取代的芳基基團(優(yōu)選任選取代的苯環(huán))在一個碳上取代的直鏈烷基基團，優(yōu)選低級烷基基團。示例性芳基-取代的烷基基團包括，例如，苯甲基、苯乙基和3-(4-甲基苯基)丙基。
術(shù)語“環(huán)烷基”包括具有三至十個碳原子的原子團，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
術(shù)語“碳環(huán)”意指任何穩(wěn)定的3-至7-元單環(huán)或二環(huán)，或者7-至13-元二環(huán)或三環(huán)，其中的任何一個可以是飽和的，部分不飽和的或芳族的。這些碳環(huán)的實例包括，但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基、環(huán)辛基、[3.3.0]二環(huán)辛烷、[4.3.0]二環(huán)壬烷、[4.4.0]二環(huán)癸烷(萘烷)、[2.2.2]二環(huán)辛烷、芴基、苯基、萘基、茚滿基、金剛烷基或四氫萘基(1，2，3，4-四氫化萘)。優(yōu)選的“碳環(huán)”是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
“環(huán)烷基-取代的烷基”一般是指由環(huán)烷基基團(優(yōu)選C3-C8環(huán)烷基基團)在末端碳上取代的直鏈烷基基團，優(yōu)選低級烷基基團。典型的環(huán)烷基-取代的烷基基團包括環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)戊基乙基、環(huán)戊基丙基、環(huán)丙基甲基以及類似物。
“環(huán)烯基”一般是指具有約4至約10個碳的烯屬不飽和環(huán)烷基基團，和其范圍內(nèi)的所有組合和亞組合。在某些實施方案中，環(huán)烯基基團是C5-C8環(huán)烯基基團，即具有從約5至約8個碳的環(huán)烯基基團。
“偶極非質(zhì)子”溶劑是親質(zhì)子溶劑，其不能提供易分解的氫原子并且表現(xiàn)出永久性偶極矩。實例包括丙酮、乙酸乙酯、二甲基亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)和N-甲基吡咯烷酮。
“偶極質(zhì)子”溶劑是那些能夠提供易分解的氫原子并表現(xiàn)出永久性偶極矩的溶劑。實例包括水、醇(例如2-丙醇、乙醇、甲醇)、羧酸(例如甲酸、乙酸和丙酸)。
短語“基本不穿過”，如本文所用，意指少于約20％重量的用于本發(fā)明方法的化合物穿過血腦屏障，優(yōu)選少于約15％重量、更優(yōu)選少于約10％重量、甚至更優(yōu)選少于約5％重量、并且最優(yōu)選為0％重量的化合物穿過血腦屏障。
術(shù)語“鹵”意指鹵素例如氟、氯、溴或碘原子。術(shù)語“鹵代烷基”包括其中烷基的任何一個或多個碳原子被上文所定義的鹵取代的原子團。尤其包含單鹵代烷基、雙鹵代烷基和多鹵代烷基原子團。單鹵代烷基原子團，舉例來說，可以在原子團中具有一個溴、氯或氟原子。雙鹵代原子團可以有兩個或多個同樣的鹵原子或不同鹵原子團的組合，而多鹵代烷基原子團可具有多于兩個同樣的鹵原子或者不同鹵原子團的組合。
如本文所用的，術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)型環(huán)”意指穩(wěn)定的5-至7-元單環(huán)或二環(huán)，或7-至14-元二環(huán)雜環(huán)型環(huán)，其是飽和的、部分不飽和的或不飽和的(芳族的)并且其由碳原子和1、2、3或4個獨立選自由N、O和S的雜原子組成，并包括將上述定義的雜環(huán)型環(huán)的任何一種稠合于苯環(huán)的任何二環(huán)基團。飽和雜環(huán)原子團的實例包括吡咯烷基和嗎啉基。
術(shù)語“羥烷基”包括具有一至約十個碳原子，且所述碳原子中的任何一個經(jīng)一個或多個羥基原子團取代的直鏈和支鏈的烷基原子團。
術(shù)語“氫基”意指單個的氫原子(H)。這一氫基原子團可被，例如，連接于氧原子而形成羥基原子團，或者兩個氫基原子團可被連接于碳原子而形成亞甲基(--CH2--)原子團。
術(shù)語“N-烷基氨基”和“N，N-二烷基氨基”分別意指由一個烷基原子團和兩個烷基原子團取代的胺基團。
如本文所用的，“N-氧化物”是指其中雜芳族環(huán)或叔胺的堿性氮原子被氧化以提供負載正形式電荷的季氮和負載負形式電荷的附著的氧原子的化合物。
“有機溶劑”對本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說具有其常見的普通含義。用于本發(fā)明的示例性有機溶劑包括但不限于四氫呋喃、丙酮、己烷、醚、氯仿、乙酸、乙腈、氯仿、環(huán)己烷、甲醇和甲苯。包括無水有機溶劑。
還應理解的是，提及本發(fā)明的化合物時，意指涵蓋其水合物、溶劑化物及多晶型體。當水以固定的化學計量比率與化合物的晶體結(jié)構(gòu)結(jié)合時形成水合物，盡管一般該比率根據(jù)水合物與之平衡的環(huán)境濕度而變化。水合作用是更具體的溶劑化形式。溶劑化物是結(jié)晶固體加成物，其包含化學計量或非化學計量的結(jié)合于晶體結(jié)構(gòu)中的溶劑。如果所結(jié)合的溶劑是水，那么溶劑化物還通常也稱為水合物。水合物和溶劑化物對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說是熟知的。
藥物多晶現(xiàn)象特征為藥物以在晶格中具有不同的分子排列和/或構(gòu)象的兩種或更多種晶相存在的能力。無定形固體由無序排列的分子構(gòu)成，并不具有可辨的晶格。多晶現(xiàn)象是指相同藥物的不同結(jié)晶形式的存在。多晶型體對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說是熟知的。
藥物固體的多晶型體或溶劑化物可具有不同的化學和物理性質(zhì)，如熔點、化學反應性、表觀溶解度、溶出率、光學和電學性質(zhì)、蒸氣壓和密度。這些性質(zhì)對藥物的加工和藥品的質(zhì)量或性能具有直接的影響。這些性質(zhì)中的一些為化學和物理穩(wěn)定性、溶出度和生物利用率。亞穩(wěn)的藥物固體形式可響應環(huán)境條件、加工或隨時間的改變而改變結(jié)晶結(jié)構(gòu)或溶劑化或去溶劑化。新的、之前未知的多晶型體可隨時間自發(fā)并不可預期地產(chǎn)生。
如本文所用，“患者”是指動物，包括哺乳動物，優(yōu)選人類。
如本文所用，“外周的”或者“外周作用的”是指對中樞神經(jīng)系統(tǒng)外部起作用的藥劑。如本文所用，“中樞作用的”是指在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)內(nèi)起作用的藥劑。術(shù)語“外周的”表明化合物主要對中樞神經(jīng)系統(tǒng)外部的生理系統(tǒng)和組成部分起作用。短語“基本上無CNS活性”，如本文所用，意指小于約20％的、用于本發(fā)明方法的化合物的藥理活性表現(xiàn)于CNS中，優(yōu)選小于約15％、更優(yōu)選小于約10％、甚至更優(yōu)選小于約5％、最優(yōu)選0％的、用于本發(fā)明的化合物的藥學活性表現(xiàn)于CNS中。
如本文所用的，“前藥”是指為使到達預期反應部位的活性物類的量最大化而特別設計的化合物，其本身對所需的活性來說通常無活性或最低限度活性，但是可通過生物轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)變?yōu)樯锘钚源x物。包括用于本文所述的病癥的是式I、I(a)、I(b)、I(c)、II和III的化合物的前藥、藥學上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、水合物、溶劑合物、酸水合物和N-氧化物。例如，已知前藥增加了許多合乎需要的藥物特性(例如溶解度、生物利用度、生產(chǎn)化等)。式I、I(a)、I(b)、I(c)、II和III的化合物的前藥可通過如下方式修飾存在于化合物中的功能團而制備用常規(guī)操作或在體內(nèi)將這種修飾分裂出母體化合物。
如本文所用的，“藥學上可接受的”是指在合理的醫(yī)學斷定范圍內(nèi)，適于與人類和動物的組織接觸，無過量的毒性、刺激、變態(tài)反應或其他問題并發(fā)癥并具有合理的益處/風險比的那些化合物、材料、組合物和/或劑型。如本文所用，“藥學上可接受的鹽”是指公開的化合物的衍生物，其中通過制造其酸性或堿性鹽來修飾母體化合物。藥學上可接受的鹽的實例包括但不限于堿性殘基例如胺的無機或有機酸鹽；酸性殘基例如羧酸的堿性或有機鹽；以及類似物。藥學上可接受的鹽包括例如從無毒的無機或有機酸形成的母體化合物的常規(guī)的無毒鹽或季銨鹽。例如，這些常規(guī)的無毒鹽包括衍生于無機酸例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸和類似物的那些鹽；以及從有機酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙酰氧苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙磺酸以及類似物制備的鹽。這些生理上可接受的鹽通過本領(lǐng)域已知的方法，例如通過將游離胺堿和過量的酸溶解于含水醇，或用堿金屬堿例如氫氧化物或胺中和游離羧酸來制備。本發(fā)明中的某些酸性或堿性化合物可以兩性離子存在。化合物的所有形式，包括游離酸、游離堿和兩性離子，都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本領(lǐng)域眾所周知，含有氨基和羧基基團的化合物常常與它們的兩性離子形式平衡存在。因此，于本文各處描述的含有例如氨基和羧基基團的任何化合物也包括所提到的它們相應的兩性離子。
如本文所用的，術(shù)語“副作用”是指藥劑或措施使用目的之外的結(jié)果，為藥物產(chǎn)生的、尤其是對除了想要通過其施用受益的組織或器官之外的組織或器官系統(tǒng)的不利作用。
如本文所用的“立體異構(gòu)體”是指具有同一化學組成但原子或基團空間排列不同的化合物。
術(shù)語“氨磺酰”或“磺酰胺基”，單獨或與術(shù)語例如“N-烷基氨磺?！?、“N-芳基氨磺?！?、“N，N-二烷基氨磺?！焙汀癗-烷基-N-芳基氨磺酰”一起使用時，意指胺原子團取代的磺?；訄F，形成磺酰胺(--SO2NH2)。術(shù)語“N-烷基氨磺?！焙汀癗，N-二烷基氨磺?！狈謩e意指由一個烷基原子團，環(huán)烷基環(huán)，或兩個烷基原子團取代的氨磺酰原子團。術(shù)語“N-芳基氨磺?！焙汀癗-烷基-N-芳基氨磺?！币庵阜謩e由一個芳基原子團，以及一個烷基和一個芳基原子團取代的氨磺酰原子團。
術(shù)語“磺酰基”，單獨或與其他術(shù)語例如烷基磺?；P(guān)聯(lián)使用時，分別意指二價原子團--SO2--。“烷基磺?；卑ㄟB接于磺?；訄F的烷基原子團，其中烷基是上文所定義的。術(shù)語“芳基磺酰基”包括芳基原子團取代的磺?；訄F。
“叔胺”具有其常見的普通含義。通常，用于本發(fā)明的叔胺具有通式
其中R1、R2和R3是相同的或不同的直鏈或支鏈的烷基基團、烯基基團、亞烷基基團、亞烯基基團、環(huán)烷基基團、環(huán)烷基-取代的烷基基團、環(huán)烯基基團、烷氧基基團、烷氧基-烷基基團、酰基基團、芳基基團、芳基-取代的烷基基團和雜環(huán)基團的組合。依照本發(fā)明有用的示例性叔胺是其中R1-3是式(CnH2n+1，n＝1-4)的烷基基團或式(C6H5(CH2)n-，[n＝1-2])的芳烷基基團的那些叔胺。依照本發(fā)明有用的示例性叔胺還有環(huán)烷基叔胺(例如N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶)、吡啶和Proton

(N，N，N’，N’-四甲基-1，8-萘)。
O-直立式N-氧化物立體異構(gòu)體表現(xiàn)出與其對應的O-平伏式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子以及兩者混合物不同的性質(zhì)。這些性質(zhì)可包括色譜柱上的流動性、生物和功能活性以及晶體結(jié)構(gòu)。據(jù)信單一的O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子和O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子和其對應物O-平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體的混合物的體內(nèi)清除速度、副作用特征以及類似性質(zhì)也可不同。純O-平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體可起外周阿片樣受體激動劑作用，例如抑制胃腸通過，或者其阿片樣活性極小或沒有。結(jié)果，O-平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體活性可干擾、對抗或減少含有O-直立式N-氧化物立體異構(gòu)體和O-平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體的混合物中的O-直立式N-氧化物立體異構(gòu)體活性。因此，十分需要獲得具有分離的和基本純的形式的直立式N-氧化物立體異構(gòu)體。
在本發(fā)明的一個方面中，提供合成O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的方法。根據(jù)色譜技術(shù)，O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子可以以大于或等于10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、98.5％、99％和99.5％的曲線下面積(AUC)的純度來制備。在一個實施方案中，O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的純度是98％或更高。在純的O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子中相應O-平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體的量可少于或等于約90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、5％、3％、2％、1％、0.5％、0.3％、0.2％、0.1％(AUC)或通過本文描述的色譜技術(shù)是不可檢測的。熟練技術(shù)人員應理解的是，方法的檢測將依賴于所用技術(shù)的檢測限和定量限。定量限是不論實驗室、分析員、儀器或試劑批次的變化，可以始終一致地測量并報道的O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的最低量。檢測限是在樣品中可檢測但不需要定量為精確值的O-平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體的最低量。在本發(fā)明的一個實施方案中，檢測限是0.1％而定量限是0.2％。在另一個實施方案中，檢測限是0.02％而定量限是0.05％。
可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，諸如通過使用像色譜、重結(jié)晶或本領(lǐng)域所知的各種分離技術(shù)的組合的分離技術(shù)進行純化和分離。在一個實施方案中，可使用C18柱的快速色譜。例如，使用反相(C18)RediSep柱的來自ISCO的CombiFlashTM Sq 16x可以被使用?？衫?，在PhenomenexProdigy 5um OD53100A柱上進行分析HPLC，并且在半制備PhenomenexProdigy 5um OD53100A柱上進行純化。可使用甲醇含量從例如約2.5％至約50％變化的不同溶劑，諸如用0.2％HBr調(diào)節(jié)的甲醇水溶劑。使用重結(jié)晶可純化O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子?？芍貜驮撨^程，直到獲得所需純度的產(chǎn)品。在一個實施方案中，直立式-O N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子重結(jié)晶至少2次、3次或4次或更多次以獲得所需水平的純度。例如，可獲得根據(jù)色譜技術(shù)的純度超過或等于50％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、98.5％、99.8％(AUC)的O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。任何雜質(zhì)可包括起始材料，不可檢測的直立式N-氧化物立體異構(gòu)體。可使用單一溶劑或溶劑組合完成重結(jié)晶。在一個實施方案中，通過將O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子溶解于極性溶劑，然后加入少量極性共溶劑來完成重結(jié)晶。在另一個重結(jié)晶實施方案中，通過從溶劑中重結(jié)晶來純化O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。重復重結(jié)晶以達到所需的純度。在一個實施方案中，重結(jié)晶溶劑可是有機溶劑或有機溶劑混合物或有機溶劑加上水的混合物。所述溶劑可是醇，諸如低分子量醇，例如甲醇。
本發(fā)明的O-直立式和O-平伏式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子和其衍生物可以鹽的形式生產(chǎn)。包括衍生物，諸如兩性離子。O-直立式和O-平伏式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子可包括帶正電的季銨基團，并且可與相反離子諸如一價或多價陰離子成對。這些陰離子可包括，例如鹵化物、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽和帶電有機物類，諸如磺酸鹽和羧酸鹽。優(yōu)選的陰離子包括鹵化物，諸如溴化物、氯化物、碘化物、氟化物和其組合。在一些實施方案中，溴化物是最優(yōu)選的。具體的陰離子可根據(jù)如下因素選擇例如反應性、溶解性、穩(wěn)定性、活性、價格、可用性和毒性。
O-直立式或O-平伏式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子鹽的相反離子可用可選的相反離子交換。當需要可選的相反離子時，可將N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子鹽的水溶液穿過陰離子交換樹脂柱以將鹽的相反離子的一些或全部交換為優(yōu)選的可選相反離子。陰離子交換樹脂柱的實例包括可從Bio-Rad獲得的100至200篩孔等級(mesh grade)的AG 1-X8。在另一個實施方案中，可將N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子陽離子保留在陽離子交換樹脂上，然后可通過用含有優(yōu)選的陰離子(諸如溴化物或氯化物)的鹽溶液將N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子從樹脂上移除來交換，在溶液中形成所需的N-氧化物鹽。
本發(fā)明的O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子具有多種應用。本發(fā)明的一個方面是O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子在色譜分離中作為從樣品中的其他組分鑒定和區(qū)分其對應物O-平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體的色譜標準品。本發(fā)明的另一個方面是使用O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子作為在含有O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子和O-平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體對應物的混合物中鑒定和區(qū)分O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的色譜標準品。分離的O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子還用于開發(fā)從反應混合物的O-平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體純化并區(qū)分O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的方案。
O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子可以含有其作為標準品的使用說明書的試劑盒形式來提供。該試劑盒可進一步包括作為標準品的可靠的O-平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體。作為標準品使用的O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子優(yōu)選具有99.8％或更高的純度且沒有可檢測的立體異構(gòu)體O-平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體。
本發(fā)明的一個實施方案是在N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的溶液中拆分并鑒定O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子和對應物O-平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體的方法。O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子還用于在組合物或混合物中確定O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的量的HPLC測定方法，其中該方法包括將組合物或混合物的樣品施加于色譜柱，拆分組合物或混合物的組分，并通過對比樣品中拆分的組分的百分比和O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的標準濃度的百分比來計算樣品中O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的量。該方法在反相HPLC色譜中特別有用。本發(fā)明的O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子借助其對阿片樣受體的對應物活性，而用作諸如本文所描述的體外和體內(nèi)的阿片樣受體測定中的拮抗劑活性標準品。
O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子可用于預防性或治療性地調(diào)節(jié)由一個或多個阿片樣受體介導的病癥。特別關(guān)注的是拮抗外周阿片樣受體、特別是外周μ阿片樣受體的O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷。施用O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的受治療者可短期、長期地或根據(jù)需要接受治療。
可施用O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的受治療者是脊椎動物，特別是哺乳動物。在一個實施方案中，哺乳動物是人、非人靈長類、狗、貓、綿羊、山羊、馬、牛、豬和嚙齒類。
本發(fā)明的藥物制品，當單獨或混合使用時，以治療上的有效量施用。治療上的有效量將通過下文討論的參數(shù)確定；但是在任何情況下，都是建立有效治療患有本文描述的病癥之一的受治療者(例如人類受治療者)藥物水平的量。有效量意指單獨或以多劑量，對被治療病癥或與其相關(guān)的癥狀延緩發(fā)作、降低嚴重度、或完全抑制、減少進展或完全停止發(fā)作或發(fā)展所必需的量。在便秘的實例中，有效量，例如，是緩解便秘癥狀、誘導排便、增加排便頻率或者減少口-盲腸傳送時間的量。
現(xiàn)有技術(shù)定義的便秘為(i)在之前三天內(nèi)少于一次排便或(ii)在之前一個星期內(nèi)少于三次排便(參見，例如美國專利6,559,158)。換句話說，如果患者每三天至少有一次排便或每星期至少有三次排便，那么該患者不是便秘患者(即，具有如本文所用的“規(guī)律的排便”)。相應地，每兩天至少一次排便被認為是規(guī)律的排便。同樣地，每天至少一次排便是規(guī)律的排便。因此有效量可是那些對治療、建立或維持規(guī)律的排便所必需的量。
在某些例子中，根據(jù)施用方式，所述量足以在O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子或O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子中間體、3-O-受保護的O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子施用的24小時、12小時、10小時、8小時、6小時、4小時、2小時、1小時內(nèi)，甚至施用后立即誘導排便。以適當?shù)膭┝快o脈內(nèi)施用可在阿片樣物質(zhì)長期使用者中產(chǎn)生即時的排便作用。皮下施用可在施用的數(shù)小時內(nèi)產(chǎn)生排便。當被施用于受治療者時，有效量將自然取決于所治療的特定病癥；所述病癥的嚴重度；個體的患者參數(shù)(包括年齡、身體狀況、大小和體重)；同時的治療和特別是與阿片樣物質(zhì)(長期施用阿片樣物質(zhì))同時的治療；治療的頻率；施用的方式。對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說這些因素是熟知的并且僅僅用常規(guī)實驗就可解決的。
功能性便秘是表現(xiàn)為持續(xù)困難、稀少、或似乎不完全的排便的功能性腸失調(diào)。便秘性藥物，例如阿片樣物質(zhì)和阿片樣激動劑，和特別是阿片樣物質(zhì)和阿片樣激動劑的長期使用是功能性便秘的促成因素。近來，建立了功能性便秘的Roma III診斷標準(Longstreth，G.F.等人，Gastroenterology第130卷，第5期，2006)。在這一標準下，如果患者具有診斷前至少6個月的癥狀發(fā)作、持續(xù)至少3個月的2種或更多的如下癥狀時，將做出功能性便秘的診斷a)在至少25％的排便時肌牽張過度(strainning)；b)至少25％的排便中有粒狀或硬條狀糞便；c)對至少25％的排便有未完全排泄的感覺；d)對至少25％的排便有肛門直腸梗阻/堵塞的感覺；e)在至少25％的排便時用手操作以協(xié)助(例如，骨盆底的手指排泄(digital evacuation)、幫助)；f)每周少于3次排便。
以治療上有效的量施用本發(fā)明的藥物制品以治療或緩解便秘的至少一種癥狀，例如，有效量導致了每周3次或更多的排便。在另一個實施方案中，有效量治療或緩解了便秘的兩個或更多癥狀，例如，所述量對減少排便時的肌牽張過度和改善糞便稠度有效；使用Bristol糞便評分定級糞便稠度。糞便稠度的改善由從處于基線的類型1至類型2的變化，優(yōu)選地至類型3、類型4或類型5的變化來表明。在一個實施方案中，有效量產(chǎn)生了每周3次或更多的排便并改善了糞便稠度。
能夠經(jīng)受本發(fā)明對阿片樣激動劑引起的便秘的治療的患者包括但不限于，絕癥晚期患者、患有晚期內(nèi)科疾病的患者、癌癥患者、AIDS患者、手術(shù)后患者、患有急性疼痛的患者、患有慢性疼痛的患者、患有神經(jīng)病的患者、患有風濕性關(guān)節(jié)炎的患者、患有骨關(guān)節(jié)炎的患者、患有慢性背痛的患者、患有脊髓損傷的患者、患有慢性腹痛的患者、患有慢性胰痛的患者、患有骨盆/會陰痛的患者、患有纖維肌痛的患者、患有慢性疲勞綜合征的患者、HCV感染的患者、患有腸易激綜合征的患者、患有偏頭痛或緊張性頭痛的患者、患有鐮狀細胞血癥的患者、進行血液透析的患者以及類似患者。
能夠經(jīng)受本發(fā)明的治療的患者還包括但不限于，患有由阿片樣激動劑導致的其他功能障礙，以及由內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)導致的功能障礙，尤其在手術(shù)后的背景下的患者。在某些實施方案中，O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子或其中間體可以足以加快手術(shù)后從醫(yī)院出院的量來使用，所述手術(shù)包括腹部外科手術(shù)例如直腸切除術(shù)，結(jié)腸切除術(shù)、疝修復、胃手術(shù)、食管手術(shù)、十二指腸手術(shù)、闌尾炎切除術(shù)、子宮切除術(shù)，或非腹部的手術(shù)例如整形外科手術(shù)、外傷性損傷、胸或移植手術(shù)。這一治療與沒有接受O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷的普通患者相比，可以例如通過縮短手術(shù)后腸音、首次腸胃脹氣、首次通便或手術(shù)后固體飲食攝入的時間，而有效縮短在醫(yī)院的時間長度或縮短手術(shù)后書面出院規(guī)定時間。本公開的O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子、或其中間體、或其前藥在患者已經(jīng)停止在手術(shù)后接受阿片樣疼痛藥物后可繼續(xù)被提供。
可特別經(jīng)受治療的某些患者是具有便秘和/或胃腸不動癥狀的患者，和使用單獨或組合的通便劑或糞便軟化劑未能得到他們癥狀的緩解或者不再得到他們癥狀的緩解或一致的緩解程度的患者，或以其他形式抗通便劑和/或糞便軟化劑的患者。這樣的患者據(jù)說對常規(guī)通便劑和/或糞便軟化劑有抵抗力。便秘和/或胃腸不動可被誘導或者是一種或多種不同病癥的結(jié)果，所述病癥包括但不限于疾病病癥、身體病癥、藥物誘導病癥、生理失衡、壓力、煩躁不安以及類似病癥。包括便秘和/或胃腸不動的病癥可以是急性病癥或慢性病癥。
可用O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子(例如O-直立式N-氧化物-7，8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子)、或3-O-受保護的O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子、或其前藥，和通便劑和/或糞便軟化劑(以及任選地，阿片樣物質(zhì))的組合來治療受治療者。這些情況中，可在時間上足夠接近地施用O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子或其中間體和其他治療劑以便受治療者通常同時經(jīng)歷所預期的各種藥劑的作用。在一些實施方案中，O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子類似物或其中間體在時間上將首先被遞送，在一些實施方案中在時間上第二個被遞送，以及還在一些實施方案中同時被遞送。如本文中更詳細地討論的，本發(fā)明涵蓋藥物制品，其中O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子，或其中間體，或其前藥以含有O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子或其中間體(或其前藥)以及通便劑和糞便軟化劑中之一或兩者(以及任選地，阿片樣物質(zhì))的制劑的形式被施用。這些制劑可是胃腸外或口服的，例如美國序列第10/821,809號中所描述的制劑。包括固體、半固體、液體、控釋、冷凍干燥或其他這樣的制劑。
在一個實施方案中，O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的所施用量是足以誘導通便的。這在受治療者是長期阿片樣物質(zhì)使用者的情況下具有特別的應用。本文所用的長期阿片樣物質(zhì)使用包括一周或更久的每日阿片樣物質(zhì)治療或者至少兩周的間歇阿片樣物質(zhì)使用。據(jù)報道長期接受阿片樣物質(zhì)的患者變得對阿片樣物質(zhì)耐受并需要增加用量。因此長期接受阿片類物質(zhì)口服用量的患者可每天接受在40和100mg或更多的嗎啡當量用量之間的阿片樣物質(zhì)。在已變得對阿片樣物質(zhì)更加耐受并采用越來越多的用量的患者中，某些O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子可能需要不同的用量。
長期使用阿片樣物質(zhì)的患者包括晚期癌癥患者、骨關(guān)節(jié)炎改變的中年以上患者、美沙酮維持患者、神經(jīng)性疼痛和慢性背痛患者。從生活質(zhì)量的觀點來說，以及為減少由長期便秘引起的并發(fā)癥(例如痔瘡、食欲抑制、粘膜損壞、膿毒癥、結(jié)腸癌風險和心肌梗死)來說，這些患者的治療是重要的。
阿片樣物質(zhì)可以是任何藥學可接受的阿片樣物質(zhì)。通常阿片樣物質(zhì)是選自由阿芬太尼、阿尼利定、阿西馬朵林、布馬佐辛、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地佐辛、二乙酰嗎啡(海洛因)、二氫可待因、地芬諾酯、非多托秦、芬太尼、富納曲胺、氫可酮、氫嗎啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡諾、洛哌丁胺、杜冷丁(哌替啶)、美沙酮、嗎啡、嗎啡-6-葡糖苷酸(glucoronide)、納布啡、納洛芬、鴉片、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、丙吡蘭、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布汀、曲馬多組成的組的那些物質(zhì)。阿片樣物質(zhì)還可與具有激動劑活性的平伏式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子或其中間體混合在一起并以上文就平伏式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子或其中間體所描述的任何形式提供。
根據(jù)施用方式，可適當調(diào)節(jié)劑量以達到所需的局部或系統(tǒng)藥物水平。例如，預期腸溶衣制劑的阿片樣拮抗劑的口服施用的劑量比即時釋放的口服制劑少。在該劑量時患者響應不足的情況下，可以患者耐受力允許的程度使用甚至更高劑量(或通過不同的更局域化的遞送途徑的有效更高的劑量)。預期每天多劑量以達到化合物的適當?shù)南到y(tǒng)水平。適當?shù)南到y(tǒng)水平可通過例如患者最大或持續(xù)的藥物血漿水平的測量來確定。“用量”和“劑量”本文可互換使用。
可使用多種施用途徑。所選的特定方式將自然取決于所選藥物的特定組合、所治療或預防的病癥的嚴重性、患者的健康狀況以及治療效力所需的劑量。一般來說，可使用醫(yī)學上可接受的任何施用方式實施本發(fā)明方法，醫(yī)學上可接受的施用方式意為產(chǎn)生活性化合物的有效水平而不會導致臨床上不可接受的不利作用的任何方式。這樣的施用方式包括口服、直腸、局部、經(jīng)皮、舌下、靜脈輸注、經(jīng)肺、動脈內(nèi)、脂肪組織內(nèi)、淋巴內(nèi)、肌肉內(nèi)、腔內(nèi)、氣溶膠、經(jīng)耳(例如經(jīng)滴耳液)、鼻內(nèi)、吸入、關(guān)節(jié)內(nèi)、無針注射、皮下或皮內(nèi)(例如，經(jīng)皮)遞送。對于連續(xù)輸注，可使用患者自控鎮(zhèn)痛(PCA)裝置或可植入式藥物遞送裝置?？诜?、直腸或局部的施用對于預防性或長期治療是重要的。優(yōu)選的直腸遞送方式包括以栓劑或灌腸洗劑施用。
藥物制品可以單位劑量形式方便地給與并可通過藥學領(lǐng)域內(nèi)熟知的任何方法制備。所有方法都包括使本發(fā)明化合物與構(gòu)成一種或多種助劑的載體結(jié)合的步驟。通常，組合物如下制備使化合物均一并緊密地與液態(tài)載體、細碎的固態(tài)載體、或兩者結(jié)合，之后如果需要，將產(chǎn)品成形。
當被施用時，本發(fā)明的藥物制品以藥學上可接受的組合物來使用。這些制品常規(guī)包括鹽、緩沖劑、防腐劑、相容性載體、潤滑劑、以及任選的其它治療成分。當用于醫(yī)療時，鹽應為藥學上可接受的，但非藥學上可接受的鹽也可方便地用來制備其藥學上可接受的鹽因而不排除在本發(fā)明的范圍之外。這些藥理和藥學上可接受的鹽包括但不限于由以下酸制備的那些氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、馬來酸、乙酸、水楊酸、對甲苯磺酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、琥珀酸、萘-2-磺酸、撲酸、3-羥基-2-萘羧酸和苯磺酸。
應當知道的是當提到O-直立式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子與O-平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體和本發(fā)明的治療劑時，意指包含其鹽。這樣的鹽具有本領(lǐng)域的人或一般技術(shù)人員所熟知的物類。當用于藥物制品時，鹽優(yōu)選為用于人類時藥學上可接受的。溴化物是這種鹽的實例。
本發(fā)明的藥物制品可包括或被稀釋于藥學上可接受的載體。如本文所用的，術(shù)語“藥學上可接受的載體”意指一種或多種相容性固態(tài)或液態(tài)填料、稀釋劑或包封物質(zhì)，其適于對人類或其他哺乳動物例如非人類靈長類、犬、貓、馬、牛、綿羊、豬或山羊施用。術(shù)語“載體”意指有機或無機組分，天然的或合成的，活性組分可與其組合以方便使用。載體能夠以沒有將顯著損害所需藥物效力或穩(wěn)定性的相互作用的方式與本發(fā)明的制品以及彼此混合。適于口服施用、栓劑、胃腸外施用等的載體制劑可在Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa找到。
含水制劑可包括螯合劑、緩沖劑、抗氧化劑，以及任選地包括等滲劑，優(yōu)選地將pH調(diào)節(jié)到例如3.0至3.5之間。對高壓滅菌和長期保存穩(wěn)定的這些制劑的實例描述于同時待決的序號為10/821,811的美國申請，其名稱為“Pharmaceutical Formulation(藥學制劑)”。
螯合劑包括，例如，乙二胺四乙酸(EDTA)及其衍生物、檸檬酸及其衍生物、煙酰胺及其衍生物、去氧膽酸鈉及其衍生物、以及L-谷氨酸、N，N二乙酸及其衍生物。EDTA衍生物包括乙二胺四乙酸二鉀，乙二胺四乙酸二鈉，乙二胺四乙酸二鈉鈣、乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸三鈉和乙二胺四乙酸鉀。
緩沖劑包括選自由檸檬酸、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乙酸、磷酸鈉和磷酸、抗壞血酸鈉、酒石酸、馬來酸、甘氨酸、乳酸鈉、乳酸、抗壞血酸、咪唑、碳酸氫鈉和碳酸、琥珀酸鈉和琥珀酸、組氨酸、苯甲酸鈉和苯甲酸，或其組合組成的組的那些物質(zhì)。
抗氧化劑包括選自由抗壞血酸衍生物、丁基化羥基苯甲醚、丁化羥基甲苯、沒食子酸烷基酯、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、連二亞硫酸鈉、巰基乙酸鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、生育酚及其衍生物、一硫代甘油和亞硫酸鈉組成的組的那些物質(zhì)。優(yōu)選的抗氧化劑是一硫代甘油。
等滲劑包括選自由氯化鈉、甘露醇、乳糖、右旋糖、甘油和山梨醇組成的組的那些物質(zhì)。
可與本發(fā)明組合物一起使用的防腐劑包括芐基醇、對羥基苯甲酸酯類、硫柳汞、氯丁醇并優(yōu)選氯化苯甲烴銨。通常，防腐劑以最多約2％重量的濃度存在于組合物中。而防腐劑的確切濃度將根據(jù)預期用途而變化并容易被本領(lǐng)域技術(shù)人員所確定。
本發(fā)明化合物可以冷凍干燥的組合物制備，優(yōu)選地在有冷凍保護劑例如甘露醇、乳糖、蔗糖、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷存在下。產(chǎn)生6.0或更低的重構(gòu)pH的冷凍保護劑是優(yōu)選的。因此本發(fā)明提供本發(fā)明治療劑的冷凍干燥制品。該制品可包括冷凍保護劑，例如甘露醇或乳糖、其優(yōu)選在水中為中性或酸性。
藥劑的口服、胃腸外或栓劑制劑是眾所周知并可商業(yè)上獲得的?？蓪⒈景l(fā)明的治療劑加至這些熟知的制劑。治療劑可以溶液或半固體溶液被一起混合在這些制劑中，可以在這些制劑內(nèi)的懸浮液提供或可包含于這些制劑中的顆粒中。
包含本發(fā)明治療劑并任選地包含一種或多種其他活性劑的產(chǎn)品可被設計為口服劑量?？诜┝靠梢允且簯B(tài)、半固態(tài)或固態(tài)的。阿片樣物質(zhì)任選地包含于口服劑量?？蓪⒖诜┝吭O計為在其他藥劑(和/或阿片樣物質(zhì))之前，之后或同時釋放本發(fā)明的治療劑?？蓪⒖诜┝吭O計為使本發(fā)明的治療劑和其他藥劑完全在胃中釋放、部分在胃中和部分在腸中釋放、在腸中釋放、在結(jié)腸中釋放、部分在胃中釋放或完全在結(jié)腸中釋放。還可設計口服劑量以借此將本發(fā)明治療劑的釋放限制在胃或腸中而不如此限制其他活性劑的釋放或其他活性劑釋放的限制不同于本發(fā)明治療劑。例如，本發(fā)明治療劑可以是含于藥丸或膠囊中的腸溶衣包被的核或小丸，該藥丸或膠囊首先釋放其他藥劑并且只在本發(fā)明治療劑穿過胃并進入腸中后釋放本發(fā)明治療劑。本發(fā)明治療劑還可存在于持續(xù)釋放的材料中，借此本發(fā)明治療劑遍布胃腸道釋放而其他藥劑以相同或不同的時間表釋放。本發(fā)明治療劑釋放的同樣的目標可通過與腸溶衣包被的本發(fā)明治療劑結(jié)合的本發(fā)明治療劑的即時釋放來達到。在這些實例中，其他藥劑可在胃中、遍布胃腸道或只在腸中即時釋放。
可用于實現(xiàn)這些不同釋放特征的材料是本領(lǐng)域內(nèi)那些一般技術(shù)人員所熟知的。通過具有在胃中溶解的粘合劑的常規(guī)片劑，即時釋放是能得到的。在胃的pH下溶解或在升溫時溶解的包衣將實現(xiàn)同樣的目的。使用常規(guī)腸溶包衣例如在腸(而不是胃)的pH環(huán)境下溶解的pH敏感性包衣或隨時間溶解的包衣可實現(xiàn)只在腸中的釋放。通過使用持續(xù)釋放材料和/或即時釋放系統(tǒng)和持續(xù)和/或延遲的腸內(nèi)釋放系統(tǒng)的組合(例如，在不同pH下溶解的小丸)可實現(xiàn)遍布胃腸道的釋放。
在需要首先釋放本發(fā)明治療劑的情況下，本發(fā)明的治療劑可在控釋制劑的表面上包衣，所述制劑在適用于這些包衣并允許本發(fā)明治療劑釋放的任何藥學上可接受的載體中，所述載體為例如常規(guī)用于控釋的溫度敏感性藥學上可接受的載體。其它置于體內(nèi)時溶解的包衣是本領(lǐng)域那些一般的技術(shù)人員所熟知的。
本發(fā)明的治療劑還可被混合遍布于控釋制劑，借此，它在其他藥劑之前，之后或同時釋放。本發(fā)明的治療劑可以是游離的，也就是說，溶解于制劑的材料中。本發(fā)明的治療劑還可以囊的形式，例如蠟包衣的微丸散布于制劑的材料中?？蓪碌男⊥柚瞥苫跍囟?、pH、或其他類似條件而即時釋放本發(fā)明的治療劑。還可將小丸設計為延遲本發(fā)明治療劑的釋放，給其它藥劑一段時間以在本發(fā)明治療劑發(fā)揮其作用之前起作用。還可將本發(fā)明治療劑小丸設計成以實際上任何持續(xù)釋放的方式釋放本發(fā)明治療劑，所述持續(xù)釋放方式包括使用現(xiàn)有技術(shù)并為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的材料、顯示出一級釋放動力學或反曲級(sigmoidal order)釋放動力學的方式。
本發(fā)明治療劑還可包含于控釋制劑中的核中。所述核具有上文就小丸描述的性質(zhì)的任何一個或任何組合。本發(fā)明的治療劑可，例如，在由材料包衣的核中，分散遍布于材料，包衣于材料上或者吸附或遍布材料。
應當知道的是小丸或核可以是實際上任何類型。它們可以是由釋放材料包衣的藥物，散布于材料的藥物、吸附至材料中的藥物等等。材料可是可腐蝕的或不可腐蝕的。
可以顆粒提供本發(fā)明的治療劑。本文所用的顆粒意指可完全或部分由本發(fā)明的治療劑或本文描述的其它藥劑組成的納米或微米顆粒(或在某些實例中更大)。顆?？稍谟砂?包括但不限于腸溶包衣)包圍的核中含有治療劑。治療劑還可以分散遍布顆粒中。治療劑還可以吸附入顆粒中。顆粒可具有任何等級的釋放動力學，包括零級釋放、一級釋放、二級釋放、延遲釋放、持續(xù)釋放、即時釋放及其任何組合等等。除治療劑之外，顆?？砂ǔＲ?guī)用于藥學和醫(yī)學領(lǐng)域的那些材料的任何一種，所述材料包括但不限于可腐蝕的，不可腐蝕的，可生物降解的或非可生物降解的材料或其組合。顆粒可以是含有溶液形式或半固體狀態(tài)的拮抗劑的微膠囊。顆?？删哂袑嶋H上任何形狀。
非生物可降解和生物可降解聚合物材料可被用于制造遞送治療劑的顆粒。這樣的聚合物可以是天然或合成的聚合物?；卺尫潘枰臅r間段選擇聚合物。尤其感興趣的生物粘附聚合物包括H.S.Sawhney，C.P.Pathak和J.A.Hubell于Macromolecules，(1993)26581-587中描述的可生物溶蝕的水凝膠，其教導并入本文。這些包括聚透明質(zhì)酸、酪蛋白、明膠、明膠蛋白、聚酸酐、聚丙烯酸、藻酸鹽、殼聚糖、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸異丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸異癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸異丙酯)、聚(丙烯酸異丁酯)和聚(丙烯酸十八酯)。
治療劑可被包含于控釋系統(tǒng)中。術(shù)語“控釋”意指任何含有藥物的制劑，其中藥物從制劑釋放的方式和特征是受控的。這是指即時和非即時釋放制劑，非即時釋放制劑包括但不限于持續(xù)釋放和延遲釋放制劑。術(shù)語“持續(xù)釋放”(也稱為“延長釋放”)是以其常規(guī)含義使用的，指在一段延長的時間提供了藥物的逐漸釋放，并且優(yōu)選，但不是必需地，在一段延長的時間內(nèi)產(chǎn)生大致上恒定的藥物血液水平的藥物制劑。術(shù)語“延遲釋放”是以其常規(guī)含義使用的，指在制劑的施用和藥物的釋放之間具有時間延遲的藥物制劑?！把舆t釋放”可包括或可不包括藥物在一段延長時間內(nèi)的逐漸釋放，并因此可以是或可以不是“持續(xù)釋放”。這些制劑可用于任何形式的施用。
具體用于胃腸道的遞送系統(tǒng)粗略分為三種類型第一種是設計為響應例如pH變化而釋放藥物的延遲釋放系統(tǒng)；第二種是設計為在預定時間之后釋放藥物的定時釋放系統(tǒng)；和第三種是利用胃腸道下半部分中大量腸細菌的微生物酶系統(tǒng)(例如在結(jié)腸定點釋放的制劑)。
延遲釋放系統(tǒng)的一個實例是使用例如丙烯酸或纖維素包衣材料并隨pH變化而溶解的延遲釋放系統(tǒng)。由于制備容易，已有許多關(guān)于這種“腸溶包衣”的報道。通常，腸溶包衣是穿過胃而沒有在胃中釋放大量藥物(即在胃中釋放少于10％，5％甚至1％)并且在腸道中充分崩解(通過與大致中性或堿性腸液接觸)以容許活性劑穿過腸道壁運輸(主動或被動)的包衣。
用于確定包衣是否歸類為腸溶包衣的各種體外實驗已被公布在不同國家的藥典中。一個實例為在36℃至38℃與人造胃液例如pH 1的HCl接觸時至少2小時內(nèi)保持完整，而之后在人造腸液例如pH 6.8的KH2PO4緩沖液中在30分鐘內(nèi)崩解的包衣。一個這樣的熟知的系統(tǒng)是可商業(yè)獲得并已由Behringer，Manchester University，Saale Co.報道的EUDRAGIT材料，以及類似物。下文會進一步討論腸溶包衣。
Fujisawa Pharmaceutical Co.，Ltd.的Time Erosion System(TES)和R.P.Scherer.的Pulsincap代表了定時釋放系統(tǒng)。按照這些系統(tǒng)，藥物釋放的位點由胃腸道內(nèi)制劑運輸?shù)臅r間決定。由于胃腸道內(nèi)制劑的運輸受到胃排空時間的很大影響因此有些定時釋放系統(tǒng)也是腸溶包衣的。
利用腸細菌的系統(tǒng)可被分為Ohio University的研究小組(M.Saffran等人，Science，第233卷1081(1986))和Utah University的研究小組(J.Kopecek等人，Pharmaceutical Research，9(12)，1540-1545(1992))所報道的利用了腸細菌產(chǎn)生的偶氮還原酶對偶氮芳族聚合物的降解的那些系統(tǒng)；以及Hebrew University的研究小組(未審查的基于PCT申請的已公布的日本專利申請第5-50863號)和Freiberg University的研究小組(K.H.Bauer等人，Pharmaceutical Research，10(10)，S218(1993))所報道的利用了腸細菌的β半乳糖苷酶對多糖的降解的那些系統(tǒng)。此外，還包括Teikoku Seiyaku K.K.(未審查的已公布的日本專利申請第4-217924號和未審查的已公布的日本專利申請第4-225922號)所報道的利用了可由殼聚糖酶降解的殼聚糖的系統(tǒng)。
腸溶包衣通常但不必須是聚合材料。優(yōu)選的腸溶包衣材料包括生物可降解的，逐漸水解的和/或逐漸水溶的聚合物。“包衣重量”或每個膠囊的包衣材料的相對量一般決定了攝食和藥物釋放之間的時間間隔。任何包衣都應當以足夠的厚度來應用以便完整包衣不會在pH低于約5的胃腸液中溶解，而在pH約5和以上時溶解。預期表現(xiàn)出pH依賴性溶解特征的任何陰離子聚合物可被用作本發(fā)明的實踐中的腸溶包衣。具體的腸溶包衣材料的選擇將取決于以下特性對胃中的溶出和崩解的抗性；在胃中時對胃液和藥物/載體/酶的不滲透性；在目標腸位點迅速溶解或崩解的能力；貯藏期間的物理和化學穩(wěn)定性；無毒性，易于作為包衣應用(友好基質(zhì))；和經(jīng)濟實用性。
適合的腸溶包衣材料包括但不限于纖維素聚合物例如醋酸酞酸纖維素、醋酸偏苯三酸纖維素、羥基丙基甲基纖維素酞酸酯、羥基丙基甲基纖維素琥珀酸酯和羧甲基纖維素鈉；丙烯酸聚合物和共聚物，優(yōu)選地由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸酯銨、丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯形成的(例如以商品名EUDRAGIT銷售的那些共聚物)；乙烯基聚合物和共聚物，例如聚乙酸乙烯酯、聚乙烯乙酸酞酸酯、乙酸乙烯酯丁烯酸共聚物和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；以及蟲膠(純化的紫膠)。還可使用不同包衣材料的組合。本文可使用的熟知的腸溶包衣為可以商品名EUDRAGIT從Rohm Pharma(德國)獲得的那些丙烯酸聚合物和共聚物。EUDRAGIT系列E、L、S、RL、RS和NE共聚物可以溶于有機溶劑的溶液、水分散體或干粉獲得。EUDRAGIT系列RL、NE和RS共聚物在胃腸道中不可溶但可滲透而主要用于延長的釋放。EUDRAGIT系列E共聚物在胃中溶解。EUDRAGIT系列L、L-30D和S共聚物在胃中不可溶但在腸中可溶，因此是本文最優(yōu)選的。
特定的甲基丙烯酸共聚物是EUDRAGIT L，尤其是L-30D和EUDRAGIT L 100-55。在EUDRAGIT L-30D中，游離羧基基團與酯基團的比例大約為1∶1。此外已知共聚物在具有低于5.5，一般為1.5-5.5的pH，即一般存在于胃腸道上部液體的pH的胃腸道液中是不溶的，而在pH高于5.5，即一般存在于胃腸道下部液體中的pH時容易溶解或部分溶解。另一種特定的甲基丙烯酸聚合物是EUDRAGIT S，其與EUDRAGIT L-30D的不同在于其游離羧基基團與酯基團的比例大約為1∶2。EUDRAGIT S在pH小于5.5時不溶，但與EUDRAGIT L-30D不同，在具有5.5至7.0范圍內(nèi)pH的胃腸液，例如在小腸中時也溶解得不好。這種共聚物在pH7.0及以上，即通常存在于結(jié)腸中的pH時溶解。EUDRAGIT S可作為包衣單獨使用以提供藥物在大腸中的遞送?？蛇x擇地，在pH低于7的腸液中溶解不好的EUDRAGIT S可與在pH高于5.5的腸液中溶解的EUDRAGITL-30D結(jié)合使用，以提供為將活性劑遞送至腸道不同部位而配制的延遲釋放的組合物。使用的EUDRAGIT L-30D越多，釋放和遞送開端越接近，而使用的EUDRAGIT S越多則釋放和遞送開端越遠離，本領(lǐng)域技術(shù)人員應當理解的是EUDRAGIT L-30D和EUDRAGIT S都可被具有相似pH溶解特性的其他藥學上可接受的聚合物取代。在本發(fā)明的某些實施方案中，優(yōu)選的腸溶包衣是ACRYL-EZETM(甲基丙烯酸共聚物C型；Colorcon，WestPoint，PA)。
腸溶包衣提供了活性劑的控釋，以致于藥物釋放可在某些通?？深A期的位置完成。腸溶包衣還防止治療劑和載體暴露于口腔、咽、食道和胃的上皮和粘膜組織以及暴露于這些組織相關(guān)的酶。因此腸溶包衣幫助保護活性劑、載體和患者的體內(nèi)組織在藥物于預期遞送位點釋放前免于任何不良事件。此外，本發(fā)明的包衣的材料提供了藥物吸收、活性劑保護和安全的優(yōu)化。以在胃腸道不同區(qū)域釋放活性劑為目的的多種腸溶包衣將提供甚至更有效并持續(xù)的遍布胃腸道的改良的遞送。
包衣可以，并通常含有增塑劑以避免胃液可以滲透的孔和縫隙的形成。適合的增塑劑包括但不限于檸檬酸三乙酯(Citroflex 2)、三醋精(三乙酸甘油酯)、檸檬酸乙酰基三乙酯(Citroflex A2)、Carbowax 400(聚乙二醇400)、酞酸二乙酯，檸檬酸三丁酯、乙酰單酸甘油乙酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇和酞酸二丁酯。尤其，包括陰離子羧酸丙烯酸聚合物的包衣將通常含有約10％至25％重量的增塑劑，特別是酞酸二丁酯、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯和三醋精。包衣還可含有其他包衣賦形劑，例如防粘劑、消泡劑、潤滑劑(例如硬脂酸鎂)和穩(wěn)定劑(例如羥基丙基纖維素，酸和堿)以溶解和分散包衣材料，并改良包衣性能和包衣的產(chǎn)品。
使用常規(guī)的包衣方法和設備，可將包衣用于治療劑的顆粒，治療劑的片劑，含有治療劑的膠囊及類似物。例如，使用包衣盤、無氣噴涂技術(shù)、流化床包衣設備或類似物可將腸溶包衣用于膠囊。關(guān)于制備包衣劑型的材料、設備和方法的詳細信息可在Pharmaceutical Dosage FormsTablets(藥物劑型片劑)，Lieberman等人編輯(紐約Marcel Dekker，Inc.，1989)和Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(藥物劑型和藥物遞送系統(tǒng))、第六版(Media，賓夕法尼亞州Williams&Wilkins，1995)中找到。包衣厚度，如上文所注，必需足以確保口服劑型保持完整直到到達下部腸道中局部遞送的所需位點。
在另一個實施方案中，提供了含有腸溶衣包衣，具有滲透活性的裝置的藥物劑型，該裝置裝有本發(fā)明制劑。在這一實施方案中，含有藥物的制劑被包裝在具有小孔的半透性膜或屏障中。如本領(lǐng)域中關(guān)于所謂“滲透泵”藥物遞送裝置所知的，半透性膜允許水但不允許藥物在任一方向通過。因此，當裝置暴露于水液時，由于裝置內(nèi)部和外部之間的滲透壓差，水將流入裝置。當水流入裝置，內(nèi)部含有藥物的制劑將通過孔被“泵”出。藥物釋放的速度將等于水的流入速度乘以藥物濃度。水流入和藥物流出的速度可通過組合物和裝置的孔的大小來控制。適用于半透膜的材料包括但不限于聚乙烯醇、聚氯乙烯、半透性聚乙二醇，半透性聚氨酯、半透性聚酰胺、半透性磺化聚苯乙烯和聚苯乙烯衍生物；半透性聚(苯乙烯磺酸鈉)、半透性聚(乙烯基芐基三甲基氯化銨)和纖維素聚合物例如醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、丙酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、三戊酸纖維素、cellulose trilmate、三棕櫚酸纖維素、三辛酸纖維素、三丙酸纖維素、二琥珀酸纖維素、二棕櫚酸纖維素、cellulose dicylate、醋酸琥珀酸纖維素、丙酸琥珀酸纖維素、醋酸辛酸纖維素、戊酸棕櫚酸纖維素、醋酸庚酸纖維素、乙醛二甲基乙縮醛纖維素、醋酸氨基甲酸乙酯纖維素、醋酸氨基甲酸甲酯纖維素、二甲氨基醋酸纖維素和乙基纖維素。
在另一個實施方案中，提供了含有持續(xù)釋放包衣裝置的藥物劑型，該裝置裝有本發(fā)明制劑。在這一實施方案中，含有藥物的制劑被包裝在持續(xù)釋放膜或薄膜中。如上文所述，膜可以是半透性的。半透膜允許包衣裝置內(nèi)部的水通過以溶解藥物。已溶解的藥物溶液通過半透膜擴散出來。藥物釋放的速度取決于包衣的薄膜的厚度，并且藥物的釋放可以在GI道的任何部分開始。這種膜的適合膜材料包括乙基纖維素。
在另一個實施方案中，提供了含有持續(xù)釋放裝置的藥物劑型，該裝置裝有本發(fā)明制劑。在這一實施方案中，含有藥物的制劑與持續(xù)釋放聚合物均一混合。這些持續(xù)釋放聚合物是高分子量水溶性聚合物，其在與水接觸時，膨脹并產(chǎn)生水向內(nèi)部擴散并溶解藥物的通道。當聚合物在水中膨脹并溶解時，更多的藥物暴露于水而溶出。這樣的系統(tǒng)通常被稱為持續(xù)釋放基質(zhì)。適用于這樣的裝置的材料包括氫丙基甲基纖維素(hydropropylmethylcellulose)、羥基丙基纖維素、羥基乙基纖維素和甲基纖維素。
在另一個實施方案中，提供了含有腸溶包衣裝置的藥物劑型，該裝置裝有本發(fā)明的持續(xù)釋放制劑。在這一實施方案中，含有藥物的上文所描述的產(chǎn)品被腸溶聚合物包衣。這種裝置將不在胃中釋放任何藥物，而當裝置到達腸時，腸溶聚合物首先溶解并且只在之后開始藥物釋放。藥物釋放將以持續(xù)釋放的方式進行。
可使用常規(guī)材料、方法和設備制造腸溶衣包衣的，具有滲透活性的裝置。例如具有滲透活性的裝置可通過首先將之前描述的本發(fā)明化合物包封在藥學上可接受的軟膠囊、液體或半固體制劑中制得。接著，例如使用空氣懸浮機，用半透性膜組合物(包括，例如，于適當溶劑例如二氯甲烷-甲醇混合物中的醋酸纖維素和聚乙二醇4000)包衣這一內(nèi)部的膠囊，直到形成足夠厚的層壓(laminate)，例如0.05mm左右。之后用常規(guī)技術(shù)干燥半透性的層壓膠囊。之后使用例如機械鉆孔、激光鉆孔、機械破裂或可侵蝕元件例如明膠塞的侵蝕，穿過半透性層壓膠囊壁產(chǎn)生具有所需直徑(例如約0.99mm)的孔。之后可如之前所述腸溶包衣具有滲透活性的裝置。對于含有固態(tài)載體而不是液態(tài)或半固態(tài)載體的具有滲透活性的裝置來說，內(nèi)部膠囊是任選的；也就是說，可圍繞載體-藥物組合物直接形成半透性膜。然而，在具有滲透活性的裝置的含有藥物的制劑中使用的優(yōu)選的載體是溶液、懸浮液、液體、不溶混液體、乳劑、溶膠、膠體和油。尤其優(yōu)選的載體包括但不限于用于含有液態(tài)或半固態(tài)藥物制劑的腸溶包衣膠囊的那些。
纖維素包衣包括醋酸酞酸纖維素和醋酸偏苯三酸纖維素；含有至少40％甲基丙烯酸的甲基丙烯酸共聚物，例如來源于甲基丙烯酸和其酯的共聚物；和尤其是羥基丙基甲基纖維素酞酸酯。甲基丙烯酸酯包括以例如比例為約1∶1的甲基丙烯酸酯和甲基或乙基甲基丙烯酸酯為基礎的分子量大于100,000道爾頓的那些。典型的產(chǎn)品包括Rohm GmbH，Darmstadt，Germany銷售的Endragit L，例如L 100-55。一般的醋酸酞酸纖維素具有17-26％的乙?；亢蛷?0-40％的酞酸含量以及約45-90cP的粘度。一般的醋酸偏苯三酸纖維素具有17-26％的乙?；?，偏苯三酸基(trimellityl)的含量為從25-35％，粘度為約15-20cS。醋酸偏苯三酸纖維素的一個實例是已銷售的產(chǎn)品CAT(Eastman Kodak Company，美國)。羥基丙基甲基纖維素酞酸酯通常具有20,000至130,000道爾頓的分子量，從5％至10％的羥基丙基含量，從28％至24％的甲氧基含量和從21％至35％的鄰苯二甲酰含量。醋酸酞酸纖維素的一個實例是已銷售的產(chǎn)品CAP(EastmanKodak，Rochester紐約，美國)。羥基丙基甲基纖維素酞酸酯的實例是具有從6-10％的羥基丙基含量，從20-24％的甲氧基含量，從21-27％的鄰苯二甲酰含量，約84,000道爾頓的分子量，以商標HP50出售并可從Shin-EtsuChemical Co.Ltd，東京，日本獲得的已銷售的產(chǎn)品和具有分別為5-9％，18-22％和27-35％的羥基丙基含量，甲氧基含量和鄰苯二甲酰的含量，分子量為78,000道爾頓，已知商標為HP55并可從同樣的供應商獲得的已銷售的產(chǎn)品。
可在包衣或未包衣的膠囊中提供治療劑。膠囊材料可以是硬的或軟的，并且如本領(lǐng)域技術(shù)人員應當理解的，通常含有無味、易施用并且水溶性的化合物例如明膠、淀粉或纖維素材料。優(yōu)選用例如明膠帶或類似物密封膠囊。參見，例如，RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy(制藥科學和實踐)，第十九版(Easton，Pa.Mack Publishing Co.，1995)，其描述了用于制備封裝藥品的材料和方法。
可將含有本發(fā)明治療劑的產(chǎn)品設計為栓劑。本發(fā)明的治療劑可被放于栓劑中或其上的任何位置以有利地影響治療劑的相對釋放。釋放的性質(zhì)可以是如所需的零級、一級或反曲型。
栓劑是預期經(jīng)由直腸施用的藥物固體劑型。配制栓劑以便在體腔中(98.6°F左右)熔化、軟化或溶解，借此釋放其中含有的藥物。栓劑基質(zhì)應為穩(wěn)定的、無刺激性的、化學惰性并且生理上惰性的。許多可商業(yè)獲得的栓劑含有油性或脂肪基質(zhì)材料，例如可可油、椰子油、棕櫚仁油和棕櫚油，它們常常在室溫下融化或變形而需要冷藏或有其它貯藏限制。Tanaka等人的美國專利第4,837,214號描述了由80-99重量百分比的月桂類脂肪組成的栓劑基質(zhì)，所述月桂類脂肪具有20或更小的羥基值并含有同1至20重量百分比脂肪酸(例如芥酸)甘油二酯結(jié)合的具有8至18碳原子的脂肪酸甘油酯。這些類型的栓劑的保存期限由于降解而受到限制。其它栓劑基質(zhì)包括醇類、表面活性劑及類似物，它們將熔化溫度升高但也導致了藥物的吸收變差以及由于對局部粘膜的刺激而產(chǎn)生的副作用(參見例如，Hartelendy等人的美國專利第6,099,853號，Ahmad等人的美國專利第4,999,342號和Abidi等人的美國專利第4,765,978號)。
用于本發(fā)明的藥學上的栓劑組合物的基質(zhì)一般包括，含有主要成分甘油三酸酯的油和脂肪，例如可可油、棕櫚脂、棕櫚仁油、椰子油、分餾椰子油、豬油和

蠟類例如羊毛脂和還原的羊毛脂；烴例如

角鯊烯、角鯊烷和液體石蠟；長至中鏈脂肪酸例如辛酸、月桂酸、硬脂酸和油酸；高級醇例如月桂醇、十六烷醇和硬脂醇；脂肪酸酯例如硬脂酸丁酯和丙二酸二月桂酯；中至長鏈羧酸甘油酯例如三油精和三硬脂精；甘油取代的羧酸酯例如甘油乙酰乙酸；以及聚乙二醇和其衍生物例如聚乙二醇(macrogol)和聚西托醇。它們可單獨或兩種或更多種聯(lián)合使用。如果需要，本發(fā)明組合物可進一步包括通常用于栓劑的表面活性劑、著色劑等。
可以在攪拌器或研磨機中通過均一混合預定量的活性成分、吸收助劑和任選的基質(zhì)等制備本發(fā)明的藥學上的組合物，如果需要，則在高溫下進行?？赏ㄟ^例如在模具中模制混合物，或用膠囊填充機將其形成明膠膠囊來將所得的組合物以單位劑量形式成形為栓劑。
依照本發(fā)明的組合物還可以鼻用噴霧劑、鼻用滴劑、懸浮液，凝膠、軟膏、乳霜或粉末施用。組合物的施用還包括使用含有本發(fā)明組合物的鼻用塞或鼻用綿。
可與本發(fā)明一起使用的鼻用遞送系統(tǒng)可采用多種形式，包括含水制品、不含水制品及其組合。含水制品包括，例如含水凝膠、含水懸浮液、含水脂質(zhì)體分散體、含水乳劑、含水微乳劑及其組合。不含水制品包括，例如不含水凝膠、不含水懸浮液、不含水脂質(zhì)體分散體、不含水乳劑、不含水微乳劑及其組合。不同形式的鼻用遞送系統(tǒng)可包括維持pH的緩沖劑、藥學上可接受的增稠劑和保濕劑?？蛇x擇緩沖劑的pH以使穿過鼻粘膜的治療劑的吸收最優(yōu)化。
對于不含水鼻用制劑，可選擇適當形式的緩沖劑以便在制劑被遞送至哺乳動物的鼻腔中時，在與例如鼻粘膜接觸時達到選擇的pH范圍。在本發(fā)明中，組合物的pH應維持在從約2.0至約6.0。在施用時，需要組合物pH為不會對接受者的鼻粘膜的產(chǎn)生很大刺激的pH。
使用藥學上可接受的增稠劑可將本發(fā)明組合物的粘度維持在所需的水平。依照本發(fā)明可用的增稠劑包括甲基纖維素、黃原酸膠、羧基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、卡波姆、聚乙烯醇、藻酸鹽、金合歡膠、殼聚糖及其組合。增稠劑的濃度將取決于所選的劑和所需的粘度。這些劑還可被用于上文討論過的粉末制劑。
本發(fā)明的組合物還可包括保濕劑以減少或防止粘膜干燥并防止對其的刺激?？捎糜诒景l(fā)明的適合的保濕劑包括山梨醇、礦物油、植物油和甘油；安撫劑；膜調(diào)節(jié)劑；甜味劑；及其組合。本發(fā)明組合物中保濕劑的濃度將根據(jù)所選的劑而變化。
可在鼻用遞送系統(tǒng)或本文描述的任何其它遞送系統(tǒng)中包含一種或多種治療劑。
為局部施用配制的組合物可以是液態(tài)或半固態(tài)(包括例如，凝膠、洗液、乳劑、乳霜、軟膏、噴霧劑或氣霧劑)或者可與“有限的”載體例如保持其形狀的非鋪展材料(包括，例如貼片，生物粘附劑、敷料或繃帶)結(jié)合提供。它可以是含水或不含水的；它可以被配制為溶液、乳劑、分散體、懸浮液或任何其他混合物。
施用的不同方式包括對皮膚、眼或粘膜的局部應用。因此，通常的媒介物是適合體表的藥物或化妝品應用的那些。本文提供的組合物可對患者身體的不同區(qū)域局部或區(qū)域應用。如上文所注，局部應用指對可及體表組織例如，諸如皮膚(外部覆蓋物或遮蓋物)和粘膜(產(chǎn)生、分泌和/或含有粘液的表面)的應用。示例性粘膜表面包括眼、口(例如唇、舌、牙齦、頰、舌下以及口的頂部)、喉、食道、支氣管、鼻道、陰道和直腸/肛門的粘膜表面；在某些實施方案中，優(yōu)選口、喉、食道、陰道和直腸/肛門；在其他實施方案中，優(yōu)選眼、喉、食道、支氣管、鼻道、和陰道以及直腸/肛門。如上文所注，本文的區(qū)域應用是指對身體不連續(xù)的內(nèi)部區(qū)域，例如，諸如關(guān)節(jié)、軟組織區(qū)域(例如肌肉、腱、韌帶、眼內(nèi)或其它肉質(zhì)內(nèi)部區(qū)域)或身體的其他內(nèi)部區(qū)域的應用。因此，如本文所用，區(qū)域應用是指對身體不連續(xù)區(qū)域的應用。
對于本發(fā)明組合物的局部和/或區(qū)域施用，希望的效力可包括，例如本發(fā)明的治療劑滲透至皮膚和/或組織中以基本到達痛覺過敏的部位以提供所需的抗痛覺過敏的疼痛緩解。本發(fā)明組合物的效力可與例如，用中樞性鴉片鎮(zhèn)痛劑達到的大致一樣。但是，如本文詳細討論的，由于本發(fā)明的治療劑被認為不能穿過血腦屏障，因此可優(yōu)選地獲得用本發(fā)明的治療劑所達到的效力而沒有通常與中樞性鴉片劑相關(guān)的不良作用，其包括例如呼吸抑制、鎮(zhèn)靜和成癮。
而且在包括涉及含水媒介物的實施方案在內(nèi)的某些實施方案中，組合物還可含有二醇，即，含有兩個或更多羥基基團的化合物。在組合物中使用可能是特別有用的二醇是丙二醇。以組合物的總重量為基準，組合物可以以從大于0至約5wt％的濃度含有二醇。
對于區(qū)域內(nèi)部施用，例如關(guān)節(jié)內(nèi)施用，組合物被優(yōu)選地配制為在水性介質(zhì)中的溶液或懸浮液(例如等滲緩沖的鹽溶液)，或者與預期內(nèi)部施用的生物相容性支持體或生物粘附劑結(jié)合。
洗液，其例如可以懸浮液，分散體或乳劑的形式存在，含有有效濃度的一種或多種化合物。有效濃度優(yōu)選地遞送有效量。例如，本發(fā)明化合物可發(fā)現(xiàn)以一種或多種本文提供的化合物的約0.1-50％(重量)之間或更高濃度使用。洗液還包括(重量)從1％至50％的潤滑劑和平衡水，適合的緩沖劑，和如上文描述的其他劑?？墒褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員所知的適于對人類皮膚使用的任何潤滑劑。這些潤滑劑包括但不限于，如下(a)烴油和蠟，包括礦物油、礦脂、石蠟、提純地蠟、天然地蠟、微晶蠟、聚乙烯和全氫角鯊烯。(b)硅油，包括二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷、水溶性和醇溶性硅酮-二醇共聚物。(c)三酸甘油酯脂肪和油，包括來自植物、動物和海洋來源的那些。實例包括但不限于，蓖麻油、紅花油、棉籽油、玉米油、橄欖油、魚肝油、杏仁油、鱷梨油、棕櫚油、麻油和豆油。(d)乙酰甘油酯，例如乙酰單酸甘油乙酯。(e)乙氧基化甘油酯，例如乙氧基化單硬脂酸甘油酯。(f)具有10至20個碳原子的脂肪酸的烷基酯，脂肪酸的甲基、異丙基和丁基酯在本文是可用的。實例包括但不限于，月桂酸己酯、月桂酸異己酯、棕櫚酸異己酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、油酸異癸酯、硬脂酸十六酯、硬脂酸癸酯、異硬脂酸異丙酯、己二酸二異丙酯、己二酸二異己酯、己二酸二己基癸酯、癸二酸二異丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、乳酸十六酯。(g)具有10至20個碳原子的脂肪酸的烯基酯，其實例包括但不限于肉豆蔻酸油醇酯、硬脂酸油醇酯、油酸油醇酯。(h)具有9至22個碳原子的脂肪酸。適合的實例包括但不限于壬酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、異硬脂酸、羥基硬脂酸、油酸、亞油酸、蓖麻油酸、花生四烯酸、二十二烷酸和芥酸。(i)具有10至22個碳原子的脂肪醇，例如但不限于月桂醇、肉豆蔻醇，十六烷醇、十六碳烯-1-醇、硬脂醇、異十八烷醇、羥基硬脂酸醇、油醇、蓖麻油醇、二十二烷醇、瓢兒菜醇和2-辛基十二烷醇。(j)脂肪醇醚，包括但不限于乙氧基化的10至20個碳原子的脂肪醇，例如但不限于，具有從1至50個環(huán)氧乙烷基團或1至50個環(huán)氧丙烷基團或其混合物連接于醇上的月桂醇、十六烷醇、硬脂醇、異十八烷醇、油醇和膽固醇。(k)醚-酯，例如乙氧基化脂肪醇的脂肪酸酯。(l)羊毛脂及衍生物，包括但不限于羊毛脂、羊毛脂油、羊毛脂蠟、羊毛脂醇、羊毛酸、羊毛脂酸異丙酯、乙氧基化羊毛脂、乙氧基化羊毛脂醇、乙氧基化膽固醇、丙氧基化羊毛脂醇、乙?；蛎?、乙?；蛎?、羊毛脂醇亞油酸酯、羊毛脂醇蓖麻醇酸酯、羊毛脂醇蓖麻醇酸酯的乙酸酯、乙氧基化醇(S)-酯的乙酸酯，羊毛脂的氫解、乙氧基化水化羊毛脂、乙氧基化山梨醇羊毛脂以及液態(tài)和半固態(tài)羊毛脂吸收基質(zhì)。(m)多元醇和聚醚衍生物，包括但不限于丙二醇，雙丙甘醇，聚丙二醇[M.W.2000-4000]，聚氧乙烯聚氧丙烯二醇，聚氧丙烯聚氧乙烯二醇，甘油，乙氧基化甘油，丙氧基化甘油，山梨醇，乙氧基化山梨醇，羥基丙基山梨醇，聚乙二醇[M.W.200-6000]，甲氧基聚乙二醇350、550、750、2000、5000，聚(環(huán)氧乙烷)同聚物[M.W.100,000-5,000,000]，聚亞烷基二醇和衍生物，己二醇(2-甲基-2，4-戊二醇)，1，3-丁二醇，1，2，6，-己三醇、驅(qū)蚊醇USP(2-乙基-1，3-己二醇)，C15-C18連位醇和三羥甲基丙烷的聚氧丙烯衍生物。(n)多元醇酯，包括但不限于，乙二醇單和二脂肪酸酯，二乙二醇單和二脂肪酸酯、聚乙二醇[M.W.200-6000]、單和二脂肪酯，丙二醇單和二脂肪酸酯、聚丙二醇2000單油酸酯、聚丙二醇2000單硬脂酸酯、乙氧基化丙二醇單硬脂酸酯、甘油單和雙脂肪酸酯、聚甘油聚脂肪酸酯、乙氧基化甘油單硬脂酸酯、1，3-丁二醇單硬脂酸酯、1，3-丁二醇二硬脂酸酯、聚氧乙烯多元醇脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯和聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯。(o)蠟酯，包括但不限于蜂蠟、鯨蠟、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、和硬脂酸硬脂醇酯以及蜂蠟的衍生物，該衍生物包括但不限于，作為蜂蠟和環(huán)氧乙烷含量變化的乙氧基化山梨醇形成醚-酯混合物的反應產(chǎn)物的聚氧乙烯山梨醇蜂蠟。(p)植物蠟，包括但不限于巴西棕櫚蠟和小燭樹蠟。(q)磷脂，例如卵磷脂和衍生物。(r)固醇，包括但不限于膽固醇和膽固醇脂肪酸酯。(s)酰胺，例如脂肪酰胺，乙氧基化脂肪酰胺和固態(tài)脂肪酸烷醇酰胺。
洗液還優(yōu)選地包括(重量)從1％至10％，更優(yōu)選地從2％至5％的乳化劑。乳化劑可以是非離子、陰離子或陽離子的。令人滿意的非離子乳化劑的實例包括但不限于，具有10至20個碳原子的脂肪醇，具有10至20個碳原子的與2至20摩爾環(huán)氧乙烷或環(huán)氧丙烷縮合的脂肪醇，在與2至20摩爾環(huán)氧乙烷縮合的烷基鏈中具有6至12個碳原子的烷基苯酚、環(huán)氧乙烷的單和二脂肪酸酯，乙二醇的單和二脂肪酸酯(其中脂肪酸部分含有從10至20個碳原子)，二甘醇，分子量200至6000的聚乙二醇，分子量200至3000的丙二醇，甘油，山梨醇，山梨聚糖，聚氧乙烯山梨醇、聚氧乙烯失水山梨醇和親水性蠟酯。適合的陰離子乳化劑包括但不限于，脂肪酸皂，例如鈉、鉀和三乙醇胺皂，其中脂肪酸部分含有從10至20個碳原子。其他適合的陰離子乳化劑包括但不限于堿金屬、烷基硫酸銨或取代的烷基硫酸銨、芳基磺酸烷基酯和烷基部分具有10至30個碳原子的乙氧基醚磺酸烷基酯。乙氧基醚磺酸烷基酯含有1至50個環(huán)氧乙烷單元。季銨、嗎啉和吡啶化合物是令人滿意的陽離子乳化劑。某些在前段描述的潤滑劑也具有乳化特性。當配制的洗液含有這樣的潤滑劑時，不需要另外的乳化劑，盡管它可加至組合物中。
洗液的其它部分是水或者C2或C3醇，或者水和醇的混合物，通過將所有組分簡單的混合在一起配制洗液。優(yōu)選地化合物例如洛哌丁胺被溶于、懸浮于或以其它方式均一分散于混合物中。
可含有這種洗液的其他常規(guī)組分。一種這樣的添加劑是在從組合物重量1％至10％水平的增稠劑。適合的增稠劑的實例包括但不限于交聯(lián)的羧聚乙烯聚合物(cross-linked carboxypolymethylene polymer)、乙基纖維素、聚乙二醇、黃蓍膠、刺梧桐樹膠(gum kharaya)、黃原酸膠和膨潤土，羥基乙基纖維素和羥基丙基纖維素。
可將乳霜配制為含有有效將有效量的本發(fā)明治療劑遞送至治療組織的濃度的本發(fā)明治療劑，通常為含有濃度約0.1％，優(yōu)選地高于1％至高于50％之間，優(yōu)選地在約3％至50％之間，更優(yōu)選地在約5％和15％之間的本發(fā)明治療劑。乳霜還含有從5％至50％，優(yōu)選從10％至25％的潤滑劑而其余部分為水或其它適合的無毒的載體，例如等滲緩沖液。如上文描述用于洗液的潤滑劑也可被用于乳霜組合物。如上文所述，乳霜還可含有適合的乳化劑。組合物含有從3％至50％，優(yōu)選地從5％至20％水平的乳化劑。
被配制為溶液或懸浮液的這些組合物可被用于皮膚，或可被配制為氣溶膠或泡沫并噴涂用于皮膚。氣溶膠組合物通常含有(重量)從25％至80％，優(yōu)選地從30％至50％的適合的推進劑。這種推進劑的實例為氯化的、氟化的和氟氯化的低分子量烴。一氧化二氮、二氧化碳、丁烷和丙烷也可被用作推進氣。如本領(lǐng)域所了解的以適合排出容器內(nèi)含物的量和壓力使用這些推進劑。
適于制備的溶液和懸浮液也可被局部用于眼和粘膜。溶液，尤其是那些為眼部使用而準備的溶液，可被配制為0.01％-10％的等滲溶液，pH約5-7，含有適當?shù)柠}，并優(yōu)選地含有約0.1％，優(yōu)選高于1％，直至50％或更高的濃度的本文的一種或多種化合物。適合的眼用溶液是已知的[參見，例如美國專利第5,116,868號，其描述了眼用沖洗溶液和用于局部應用的溶液的典型組合物]。這些pH被調(diào)整至約7.4的溶液含有，例如，90-100mM氯化鈉、4-6mM磷酸氫二鉀、4-6mM磷酸氫二鈉、8-12mM檸檬酸鈉、0.5-1.5mM氯化鎂、1.5-2.5mM氯化鈣、15-25mM乙酸鈉、10-20mMD.L.-鈉、.β.-羥基丁酸和5-5.5mM葡萄糖。
可通過將適合的增稠劑與先前描述的溶液或懸浮液組合物混合配制凝膠組合物。適合的增稠劑的實例已于先前談到洗液時描述。
膠狀組合物含有通常約0.1-50％重量的有效量的本發(fā)明治療劑或者一種或多種本文提供的化合物；從5％至75％，優(yōu)選10％至50％的如先前所述的有機溶劑；從0.5％至20％，優(yōu)選從1％至10％的增稠劑；其余為水或者其它含水或不含水載體，例如，諸如有機液體，或載體混合物。
可構(gòu)造并安排制劑以產(chǎn)生穩(wěn)態(tài)血漿水平。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的，穩(wěn)態(tài)血漿濃度可使用HPLC技術(shù)測量。當藥物利用的速度等于藥物從循環(huán)除去的速度時達到穩(wěn)態(tài)。在通常的治療設定中，本發(fā)明的治療劑以周期性給藥法或恒速輸注法施用于患者。血漿中藥物的濃度往往在施用開始時立即升高，而往往當藥物通過分散進細胞和組織，通過新陳代謝，或通過排泄從循環(huán)除去時隨時間下降。當平均藥物濃度隨時間保持恒定時得到穩(wěn)態(tài)。在間歇給藥的情況下，藥物濃度循環(huán)的方式在給藥之間的每個間隔中相同地重復，平均濃度保持恒定。在恒速輸注的情況下，平均藥物濃度將以極小的波動保持恒定。穩(wěn)態(tài)的實現(xiàn)通過在至少一個給藥循環(huán)周期內(nèi)測量血漿中藥物的濃度來確定，以便核實周期是在給藥間相同地重復的。通常在間歇給藥法中，穩(wěn)態(tài)的維持可通過測定連續(xù)的剛好在另一給藥施用之前的循環(huán)波谷的藥物濃度來核實。在濃度波動低的恒速輸注法中，穩(wěn)態(tài)可通過藥物濃度的任意兩個連續(xù)測量來核實。
為提高本發(fā)明化合物的口服生物利用率，可使用增強腸膜滲透性的賦形劑(Aungst，B.J.JPharmaceutical Science，第89卷，第4期，第429-442頁，2000)。滲透增強劑可包括表面活性劑、脂肪酸、中鏈甘油酯、甾族去污劑、?；舛緣A和烷酰膽堿、N-乙酰化的α氨基酸和N-乙?；姆铅涟被幔约皻ぞ厶呛推渌衬ふ掣叫跃酆衔?。具體的實例包括膽酸鹽、甘膽酸鹽、glycosursodeoxycholate、乙二胺四乙酸、羥丙基-β-環(huán)糊精、羥丙基-γ-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、十四烷基-β-D-麥芽糖、辛基葡萄糖苷、檸檬酸、甘草次酸和Tween

(Shah，R.B.等人，J.Pharm Sci.，Apr.93(4)1070-82，2004)。
以下是為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的縮寫DCM-二氯甲烷；NMR-核磁共振；1H NMR-質(zhì)子NMR；δ-偏離標準的化學位移(ppm)；J-以周/秒測量的分裂常數(shù)(赫茲)；MS-質(zhì)譜；APCI+-大氣壓化學(+)電離；(M+1)-母體質(zhì)量(parent mass)+1原子質(zhì)量單位；HPLC-高效液相色譜法；UV-紫外；THF-四氫呋喃；DMF-二甲基甲酰胺；EtOAc-乙酸乙酯；mCBA-m-氯苯甲酸；mCPBA-間氯過苯甲酸；K-selectride-四氫呋喃中的1.0M三仲丁基硼氫化鉀；Et2O-二乙醚；Bn-芐基；BnBr-芐基溴；PMBBr-對甲氧基芐基溴；

過氧化單硫酸鉀；DMSO-二甲基亞砜；TFA-三氟乙酸；TsCl-對甲苯磺酰氯；LAH-氫化鋁鋰；RT-室溫；DAMGO-D-Ala2，N-Me-Phe4，Gly5-ol-腦啡肽。
實施例1 (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-羥基-嗎啡烷-6-酮N-氧化物(C0001)(納曲酮N-氧化物)
合成程序 將納曲酮(160mg，0.47mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中。加入3-氯過苯甲酸(104mg，77％，0.47mmol)。在室溫下攪拌所得混合物。4小時后TLC顯示納曲酮完全消失。加入二氯甲烷(10mL)。用飽和NaHCO3洗滌溶液，經(jīng)Na2SO4干燥并過濾。蒸發(fā)濾液。通過柱(洗脫劑3-8％MeOH于CHCl3中)純化固體粗產(chǎn)物，得到為白色固體的C0001(80mg，48％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.76(d，J＝8.2Hz，1H)，6.59(d，J＝8.2Hz，1H)，4.78(s，1H)，3.88(m，1H)，3.47-3.41(m，2H)，3.32-3.10(m，5H)，3.06-2.94(m，1H)，2.26-2.21(m，1H)，2.00-1.89(m，1H)，1.71-1.58(m，3H)，0.85-0.75(m，2H)，0.52-0.35(m，2H)。MS[M+H+]358.2。HPLC純度100％(在254nm下UV檢測)。
實施例2 (17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-6-亞甲基嗎啡烷-3，14-二醇N-氧化物(納美芬N-氧化物)(C0002)
合成程序 將納美芬(330mg，0.97mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中。加入3-氯過苯甲酸(217mg，77％，0.97mmol)。在室溫下攪拌所得混合物。2小時后質(zhì)譜顯示剩余最低限度量的納美芬。加入二氯甲烷(10mL)。用飽和NaHCO3洗滌溶液，經(jīng)Na2SO4干燥并過濾。蒸發(fā)濾液。通過柱(洗脫劑5％MeOH于CHCl3中)純化固體粗產(chǎn)物以得到為白色固體的產(chǎn)物C0002(140mg，41％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.73(d，J＝7.9Hz，1H)，6.53(d，J＝7.9Hz，1H)，5.28(d，J＝2.1Hz，1H)，5.13(s，1H)，4.87(d，J＝2.1Hz，1H)，3.74(br.s，1H)，3.44-3.37(m，2H)，3.16-3.06(m，4H)，3.01-2.92(m，1H)，2.80-2.71(m，1H)，2.10-2.03(m，1H)，1.72-1.61(m，3H)，1.36-1.27(m，1H)，0.79-0.72(m，2H)，0.49-0.35(m，2H)。MS[M+H+]356.2。HPLC純度100％(在254nm下UV檢測)。
實施例3 (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-嗎啡烷-3，6α，14-三醇N-氧化物(C0003)
將化合物C0001(126mg，0.353mmol，如前述制備)溶解于THF(10mL)和MeOH(10mL)的混合物中并在0℃下攪拌。加入NaBH4(26mg，0.684mmol)。將所得溶液攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑并通過柱(洗脫劑5％Et3N和10％MeOH于DCM中)純化殘渣，得到100mg產(chǎn)物，其通過半制備型HPLC進一步純化以得到為白色泡沫的C000344mg，TFA鹽，26％)。1HNMR(300MHz，D2O)δppm 6.78(d，1H)，6.64(d，J＝8.3Hz，1H)，4.81(d，J＝5.0Hz，1H)，4.40(d，J＝5.2Hz，1H)，4.15-4.26(m，1H)，3.85(dd，J＝13.8，6.9Hz，1H)，3.60-3.73(m，1H)，3.22-3.50(m，4H)，2.63-2.83(m，1H)，1.50-1.91(m，4H)，1.15-1.37(m，2H)，0.73(d，J＝8.3Hz，2H)，0.34-0.58(m，2H)。HPLC純度100％。MS[M+H]360.2。
實施例4 (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14(3’-苯基)丙氧基嗎啡烷-6-酮N-氧化物(C0004)
(i)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-芐氧基-14-肉桂基氧基嗎啡烷-6-酮二甲基縮酮(2) 將化合物1(2.88g，6.04mmol)溶解于無水DMF(40mL)中并在N2下攪拌。加入NaH(0.73g，60％于礦物油中，18.12mmol)。20分鐘后加入肉桂基溴(2.38g，12.08mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1.5小時。質(zhì)譜顯示幾乎沒有反應。加入更多的NaH(0.56g，60％于礦物油中，13.90mmol)和肉桂基溴(1.22g，6.19mmol)。繼續(xù)攪拌又一個小時。質(zhì)譜顯示產(chǎn)物比起始物料為5比4的比率。加入EtOAc(150mL)。用水(3×70mL)和鹽水(70mL)洗滌溶液，經(jīng)Na2SO4干燥并過濾。蒸發(fā)濾液并通過柱(洗脫劑5-50％EtOAc于己烷中)純化黃色油狀殘渣，得到為黃色固體的2(1.38g，39％)和為黃色膠質(zhì)的2a(0.76g，22％)。
21H NMR(300 MHz，CDCl3)δppm 7.19-7.49(m，10H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.66(d，J＝16.0Hz，1H)，6.50(d，J＝8.3Hz，1H)，6.34-6.46(m，1H)，5.16-5.36(m，2H)，4.70(s，1H)，4.33-4.43(m，1H)，3.95-4.04(m，1H)，3.49(d，J＝4.4Hz，1H)，3.40(s，3H)，3.11(d，J＝17.6Hz，1H)，2.99(s，3H)，2.55-2.76(m，2H)，2.27-2.45(m，3H)，1.90-2.16(m，2H)，1.63-1.75(m，2H)，1.12-1.42(m，2H)，0.82-0.96(m，1H)，0.45-0.56(m，2H)，0.08-0.20(m，2H)。MS[M+H]594.3。
2a1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.16-7.46(m，10H)，6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，6.64(d，J＝16.0Hz，1H)，6.52(d，J＝8.3Hz，1H)，6.32-6.44(m，1H)，5.13-5.25(m，2H)，4.96(d，J＝1.1Hz，1H)，4.58(dd，J＝6.6，1.9Hz，1H)，4.37-4.46(m，1H)，4.32-4.37(m，1H)，4.03-4.12(m，1H)，3.60(d，J＝6.1Hz，1H)，3.54(s，3H)，3.14(d，J＝18.4Hz，1H)，2.54-2.75(m，2H)，2.39-2.50(m，2H)，2.26-2.38(m，1H)，2.12-2.25(m，1H)，1.80-1.90(m，1H)，1.49-1.57(m，1H)，0.84-0.96(m，1H)，0.49-0.57(m，2H)，0.12-0.19(m，2H)。MS[M+H]562.3。
(ii)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-(3’-苯基)丙氧基嗎啡烷-6-酮二甲基縮酮(3) 將化合物2(1.02g，1.72mmol)溶解于EtOH(250mL)中。加入Pd/C(0.49g，10％，濕式(wet)，0.455mmol)。于室溫在H2氣室(balloon)下攪拌所得混合物。2.5小時后，質(zhì)譜顯示起始物料完全轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物。過濾反應溶液。蒸發(fā)濾液并通過柱(6％MeOH于DCM中)純化殘渣，得到為黃色泡沫的3(674mg，78％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.13-7.39(m，5H)，6.66(d，J＝8.0Hz，1H)，6.49(d，J＝8.5Hz，1H)，4.65(s，1H)，4.62-4.76(m，1H)，3.57-3.71(m，1H)，3.39(s，3H)，3.35-3.45(m，1H)，3.20-3.32(m，1H)，2.98(s，3H)，2.93-3.12(m，2H)，2.75-2.88(m，2H)，2.55-2.74(m，2H)，2.23-2.42(m，3H)，1.82-2.17(m，4H)，1.55-1.75(m，1H)，1.26-1.40(m，1H)，1.06-1.22(m，1H)，0.67-0.83(m，1H)，0.44(d，J＝7.7Hz，2H)，0.01-0.17(m，2H)。MS [M+H]506.3。
(iii)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-丙氧基嗎啡烷-6-酮二甲基縮酮N-氧化物(4) 將mCPBA(220mg，77％，0.99mmol)加至化合物3(474mg，0.94mmol)于DCM(20mL)中的溶液。在室溫下攪拌所得混合物90分鐘。除去DCM得到為黃色泡沫的4(710mg，100％)。1H NMR顯示，這是純產(chǎn)物和mCBA的混合物。將其用于下一步反應而不需純化。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.12-7.47(m，5H)，6.76(d，J＝8.3Hz，1H)，6.55(d，J＝8.3Hz，1H)，5.31(s，1H)，5.18(br.s.，1H)，4.66(s，1H)，4.48-4.59(m，1H)，4.06-4.17(m，1H)，3.78-3.91(m，1H)，3.36(s，3H)，3.09-3.32(m，3H)，2.99(d，J＝4.7Hz，1H)，2.92(s，3H)，2.64-2.85(m，3H)，1.96-2.12(m，2H)，1.46-1.86(m，5H)，1.09-1.23(m，1H)，0.68-0.84(m，2H)，0.42(d，J＝5.0Hz，2H)。MS[M+H]522.3。
(iv)(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14(3’苯基)丙氧基嗎啡烷-6-酮N-氧化物(C0004) 將化合物4(610mg，0.78mmol，來自上述反應)溶解于HCl水溶液(50mL，1N)和Et2O(40mL)的混合物中并在室溫下攪拌。20分鐘后，加入MeOH(10mL)溶解剩余的固體。繼續(xù)攪拌另一個小時。除去Et2O層。用更多的Et2O(50mL)洗滌水層，然后用NaHCO3(6g)堿化。用DCM萃取此堿化過的溶液(3×30mL)。合并DCM萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥并過濾。蒸發(fā)濾液并通過柱(洗脫劑5-12％MeOH于DCM中)純化棕色固體殘渣。將經(jīng)純化的產(chǎn)物溶解于水(20mL)和MeOH(20mL)的混合物中。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去MeOH。將混濁的水溶液冷凍干燥以得到為白色泡沫的C0004(335mg，90％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.09-7.25(m，5H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，6.54(d，J＝8.0Hz，1H)，4.58(s，1H)，4.14-4.34(m，2H)，3.59-3.85(m，2H)，3.15-3.48(m，3H)，2.45-3.08(m，6H)，1.95-2.23(m，5H)，1.38-1.77(m，3H)，0.55-0.81(m，2H)，0.30(d，J＝2.5Hz，2H)。HPLC純度100％。MS[M+H]476.3。
實施例5 (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-(3’-苯基丙氧基)嗎啡烷-3，6α-二醇N-氧化物(C0005)
將化合物C0004(106mg，0.22mmol)溶解于無水THF(20mL)并在N2下于0℃下攪拌。逐滴加入K-selectride(1.1mL，1N于THF中，1.1mmol)。在0℃下將所得溶液攪拌4小時并在室溫下攪拌16小時。除去THF并通過柱(洗脫劑10-15％MeOH于DCM中)純化殘渣。將經(jīng)純化的產(chǎn)物溶解于MeOH(10mL)和水(10mL)的混合物中。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去MeOH并將含水殘渣冷凍干燥，得到為白色泡沫的C0005(54mg，51％)m.p.155-159℃。1H NMR(300MHz，D2O)δppm 7.16-7.39(m，5H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.58(d，J＝8.0Hz，1H)，4.62(d，J＝5.2Hz，1H)，4.21(d，J＝5.2Hz，1H)，4.06-4.15(m，1H)，3.62-3.83(m，2H)，3.44-3.57(m，2H)，3.35(d，J＝20.6Hz，1H)，2.95-3.22(m，3H)，2.56-2.80(m，3H)，1.82-2.03(m，3H)，1.49-1.63(m，2H)，1.05-1.38(m，3H)，0.59-0.74(m，2H)，0.34(d，J＝4.7Hz，2H)。HPLC純度100％。MS[M+H]478.2。
實施例6 (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-丙氧基嗎啡烷-3，6α-二醇N-氧化物鹽酸鹽(C0006)
(i)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-芐氧基-14-烯丙氧基嗎啡烷-6-酮(2) 將化合物1(297mg，0.574mmol)溶解于THF(6mL)中。加入HCl水溶液(6mL，1N)。在室溫下將所得溶液攪拌20小時。用Na2CO3水溶液(25mL，2M)堿化該溶液并用DCM(3×30mL)萃取。合并DCM萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥并過濾。蒸發(fā)濾液以得到為黃色泡沫的2(250mg，92％)。將此粗產(chǎn)物用于下一步反應而不需純化。δppm 7.42-7.50(m，2H)，7.29-7.40(m，3H)，6.71(d，J＝8.3Hz，1H)，6.55(d，J＝8.3Hz，1H)，5.99-6.14(m，1H)，5.26(d，J＝9.6Hz，2H)，5.14-5.44(m，3H)，4.71(s，1H)，4.30-4.41(m，1H)，3.93(dd，J＝11.8，5.5Hz，1H)，3.57(d，J＝5.0Hz，1H)，3.14(d，J＝18.2Hz，1H)，2.80-2.94(m，1H)，2.66-2.79(m，2H)，2.38(d，J＝6.6Hz，2H)，2.28-2.41(m，1H)，2.00-2.25(m，3H)，1.41-1.57(m，3H)，0.80-0.94(m，1H)，0.48-0.60(m，2H)，0.08-0.20(m，2H)。MS[M+H]472.3。
(ii)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-芐氧基-14-烯丙氧基-6α-羥基嗎啡烷) 將化合物2(250mg，0.531mmol，來自上述反應)溶解于無水THF(20mL)并在N2下于0℃攪拌。逐滴加入K-selectride(2.65mL，1N于THF中，2.65mmol)。將所得溶液攪拌4小時。除去THF并通過柱(洗脫劑50-100％EtOAc于己烷中)純化殘渣以得到為白色泡沫的3(含溶劑為400mg，100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.30-7.47(m，5H)，6.77(d，J＝8.3Hz，1H)，6.54(d，J＝8.3Hz，1H)，5.88-6.05(m，1H)，5.07-5.36(m，4H)，4.69(d，J＝5.0Hz，1H)，4.08-4.35(m，2H)，3.80-3.94(m，1H)，3.67-3.80(m，1H)，3.45(d，J＝5.8Hz，1H)，3.10(d，J＝18.4Hz，1H)，2.49-2.69(m，1H)，2.08-2.44(m，2H)，2.02(d，J＝9.6Hz，1H)，1.68-1.87(m，1H)，1.27-1.64(m，3H)，1.07-1.26(m，2H)，0.70-1.07(m，2H)，0.45-0.57(m，3H)，0.12(d，J＝5.0Hz，2H)。MS[M+H]474.3。
(iii)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，6α-二羥基-14-丙氧基-嗎啡烷(3) 將化合物3(400mg，0.574mmol，來自上述反應)溶解于MeOH(40mL)中。加入Pd/C(140mg，10％，濕式，0.131mmol)。在H2氣室下于室溫下攪拌所得混合物。95分鐘后質(zhì)譜顯示起始物料完全轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物。過濾反應溶液并蒸發(fā)濾液。通過柱(洗脫劑5-10％MeOH于DCM中)純化黃色油狀殘渣以得到為白色泡沫的4(160mg，72％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，6.52(d，J＝8.3Hz，1H)，5.73(br.s.，1H)，4.70(d，J＝4.1Hz，1H)，4.28-4.44(m，1H)，3.59-3.70(m，1H)，3.43(d，J＝6.1Hz，1H)，3.18-3.30(m，1H)，3.09(d，J＝18.4Hz，1H)，2.46-2.71(m，3H)，2.10-2.43(m，4H)，1.75-1.90(m，1H)，1.52-1.70(m，4H)，1.43(dd，J＝12.1，2.5Hz，1H)，0.96(t，3H)，0.77-1.16(m，3H)，0.51(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，0.12(d，J＝4.7Hz，2H)。MS[M+H]386.3。
(iv)(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-丙氧基嗎啡烷-3，6α-二醇N-氧化物三氟乙酸鹽(C0006) 將mCPBA(91mg，77％，0.405mmol)加至化合物4(156mg，0.405mmol)于DCM(10mL)中的溶液。在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。蒸發(fā)DCM并通過柱(洗脫劑5-10％MeOH于DCM中)純化殘渣。將經(jīng)純化的產(chǎn)物(120mg帶黃色的泡沫)溶解于HCl水溶液(40mL，0.5N)中并用Et2O洗滌(2×50mL)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去殘留Et2O后，將水溶液冷凍干燥以得到為黃褐色固體的C0006(98.2mg，HCl鹽，55％)。1H NMR(300MHz，D2O)δppm 6.81(d，1H)，6.66(d，J＝8.3Hz，1H)，4.84(d，J＝5.2Hz，1H)，4.72(s，1H)，4.10-4.21(m，1H)，3.92(dd，J＝13.8，6.9Hz，1H)，3.57-3.82(m，3H)，3.17-3.54(m，4H)，2.75-2.93(m，1H)，2.05-2.19(m，1H)，1.87(dd，J＝15.1，2.8Hz，1H)，1.55-1.77(m，3H)，1.21-1.45(m，3H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)，0.69-0.82(m，2H)，0.38-0.59(m，2H)。HPLC純度100％。MS[M+H]402.3。
實施例7 (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-氨基甲?；?14-羥基-嗎啡烷-6-酮N-氧化物鹽酸鹽(C0007)
(i)(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-氨基甲?；?14-羥基-嗎啡烷-6-酮二甲基縮酮N-氧化物(2) 將mCPBA(220mg，77％，0.99mmol)加至化合物1(380mg，0.41mmol)于DCM(20mL)中的溶液，隨后加入MeOH(5mL)。在室溫下攪拌所得混合物3小時。濃縮反應溶液并通過柱(洗脫劑3-10％MeOH于DCM中)純化殘渣，得到為白色泡沫的2(140mg，90％)，根據(jù)1H NMR其為純產(chǎn)物和mCBA的混合物。將此產(chǎn)物用于下一步反應而不需進一步純化。1HNMR(300MHz，甲醇-d3)δppm 7.70(d，J＝8.3Hz，1H)，6.85(d，J＝8.3Hz，1H)，4.96(br.s.，1H)，3.79-3.89(m，1H)，3.49-3.69(m，2H)，3.39(s，3H)，3.08-3.24(m，2H)，2.96(d，J＝9.4Hz，1H)，2.90(s，3H)，1.93-2.11(m，2H)，1.72-1.88(m，2H)，1.62-1.72(m，1H)，1.43-1.61(m，2H)，1.24-1.41(m，1H)，0.67-0.84(m，2H)，0.42-0.59(m，2H)。MS[M+H]432.2。
(ii)(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-氨基甲?；?14-羥基-嗎啡烷-6-酮N-氧化物鹽酸鹽(C0007) 將化合物2(140mg，0.41mmol)溶解于HCl水溶液(10mL，1N)和Et2O(20mL)的混合物中。除去Et2O層。用更多的Et2O(20mL)洗滌水層并在室溫下攪拌4小時。然后將其蒸發(fā)并冷凍干燥。通過半制備型HPLC純化固體殘渣以得到為白色泡沫的C0007(67.2mg，43％)。1H NMR(300MHz，D2O)δppm 7.99(d，J＝8.3Hz，1H)，7.32(d，1H)，5.62(s，1H)，4.89(d，J＝5.8Hz，1H)，4.07-4.36(m，2H)，3.72-4.06(m，3H)，3.46-3.65(m，1H)，3.19-3.43(m，2H)，2.48-2.71(m，2H)，2.18-2.37(m，1H)，1.96-2.16(m，1H)，1.56-1.80(m，1H)，1.11(d，J＝7.7Hz，2H)，0.72-0.96(m，2H)。HPLC純度100％。MS[M+H]385.2。
實施例8 (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-環(huán)丙基甲氧基-嗎啡烷-6-酮N-氧化物(C0008)
(i)17-環(huán)丙基甲基-4，5a-環(huán)氧-3-芐氧基-14-羥基-嗎啡烷-6-酮(2) 于室溫在N2下將鹽酸納曲酮1(3.0g，7.94mmol)、芐基溴(1.43g，8.34mmol)和K2CO3(3.0g，21.7mmol)于無水DMF(30mL)中的混合物攪拌過夜。將反應混合物傾入到水(500mL)中，用CH2Cl2萃取，用水、鹽水洗滌，并干燥(Na2SO4)。在減壓下蒸發(fā)溶劑以獲得殘渣，將其溶解于2NHCl(200mL)并用醚萃取(以除去過量BnBr)。棄去有機相并用濃NH4OH將水相堿化，用CH2Cl2萃取沉淀的白色固體，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下除去溶劑以得到為白色泡沫的2(3.30g，96％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.20-7.50(m，5H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，6.56(d，J＝8.0Hz，1H)，5.13(dd，J＝13.5，11.8Hz，2H)，4.70(s，1H)，4.83(s，1H)，3.00-3.18(m，3H)，2.28-2.74(m，6H)，2.13(dt，J＝8.5，3.6Hz，1H)，1.50-1.70(m，2H)，0.85(m，1H)，0.53(m，2H)，0.15(m，2H)。APCI+＝432。
(ii)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-芐氧基-14-羥基-6，6-二甲氧基嗎啡烷(3) 將原甲酸三甲酯(10mL)和濃硫酸(2mL)加至酮2(2.63g，5.56mmol)于無水甲醇(10mL)中的溶液。在N2下將該混合物加熱回流4小時。在減壓下除去揮發(fā)物以獲得殘渣，將濃NH4OH加至殘渣中隨后用氯仿萃取此混合物。用水、鹽水洗滌有機相，并干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑，得到黃色油，其通過使用1-10％MeOH/CHCl3的快速色譜法純化以分離3(0.43g)和3和3a(10∶1)的混合物(2.0g)?？偸章剩?4％。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.20-7.50(m，5H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，6.50(d，J＝8.0Hz，1H)，5.27(dd，J＝13.5，11.8Hz，2H)，4.60(s，1H)，3.43(s，3H)，2.96-3.15(m，5H)，2.54-2.65(m，2H)，2.29-2.36(m，3H)，2.13(dt，J＝8.5，3.6Hz，1H)，1.91-2.05(m，1H)，1.30-1.70(m，5H)，0.85(m，1H)，0.53(m，2H)，0.15(m，2H)。APCI+＝478. (iii)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-芐氧基-14-環(huán)丙基甲氧基-6，6-二甲氧基嗎啡烷(4) 在N2下將NaH(60％，210mg，5.25mmol)加至化合物3(0.5g，1.05mmol)于無水DMSO(8mL)的溶液并將其在室溫下攪拌1小時。然后加入環(huán)丙基甲基溴(710mg，5.25mmol)并將反應混合物在室溫下攪拌48小時。將燒瓶的內(nèi)容物傾入到水中并用EtOAc萃取水相。用水、鹽水洗滌有機相并干燥(Na2SO4)。在減壓下除去EtOAc，并通過用5-25％EtOAc/己烷的快速色譜法純化所得殘渣以分離所需產(chǎn)物4(83mg，15％)，其為無色油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50-7.20(m，5H)，6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，6.50(d，J＝8.0Hz，1H)，5.95-6.05(m，1H)，5.30(d，J＝12.1Hz，1H)，5.17(d，J＝12.1Hz，1H)，4.70(s，1H)，3.50(dd，J＝6.0，3.3Hz，1H)，3.40(s，3H)，3.31(d，J＝4.7Hz，1H)，3.00-3.20(m，2H)，2.94(s，3H)，2.54-2.64(m，2H)，2.35-2.41(m，2H)，1.93-2.09(m，2H)，1.24-1.32(m，2H)，1.10-1.14(m，2H)，0.89(m，1H)，0.69(m，1H)，0.49(m，2H)，0.31-0.28(m，2H)，0.21(m，1H)，0.093(m，2H)。APCI+＝532。
(iv)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-環(huán)丙基甲氧基-6-氧代-嗎啡烷(5) 將化合物4(83mg，0.16mmol)于TFA(2mL)中的溶液加熱回流1小時。將混合物冷卻至室溫，傾入到飽和NaHCO3溶液中，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)以分離粗制的5，其通過使用1-2％MeOH/CHCl3作為洗脫劑的快速色譜法純化以得到為白色固體的純5(18mg，30％)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d3)δ6.61(d，J＝8.0Hz，1H)，6.56(d，J＝8.0Hz，1H)，4.72(s，1H)，3.60-3.72(m，2H)，3.20-3.30(m，2H)，2.67-2.91(m，3H)，2.30-2.44(m，3H)，2.10-2.104(m，3H)，1.30-1.44(m，3H)，1.18(m，1H)，0.16-0.55(m，8H)。APCI+＝396。
(v)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-環(huán)丙基甲氧基-6-氧代嗎啡烷N-氧化物(C0008) 在0℃下將mCPBA(77％，10.2mg，0.046mmol)加至化合物5(18mg，0.046mmol)于CHCl3(1mL)中的溶液，并將混合物攪拌1小時。將K2CO3(～100mg)加至溶液并將其攪拌10分鐘。過濾固體，用CHCl3洗滌并蒸發(fā)濾液以分離粗產(chǎn)物。此物質(zhì)通過使用1-8％MeOH/CHCl3+0.1-0.2％NH4OH作為洗脫劑的快速色譜法純化以獲得為白色固體的純產(chǎn)物C0008(12.1mg，65％)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d3)δ6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，6.67(d，J＝8.0Hz，1H)，4.91(s，1H)，4.45(m，1H)，3.85-3.95(m，2H)，3.70-3.77(m，1H)，3.30-3.55(m，1H)，3.25-3.0(m，5H)，2.70-2.80(m，1H)，2.30-2.38(m，1H)，2.21-2.13(m，1H)，1.73-1.77(m，1H)，1.44-1.61(m，2H)，1.21(m，1H)，0.81(m，2H)，0.53-0.63(m，2H)，0.43-0.51(m，2H)，0.30-0.33(m，2H)。APCI+＝412。HPLC＝100％。
實施例9 (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-丙氧基嗎啡烷-3，6β-二醇N-氧化物三氟乙酸鹽(C0009)
(i)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，6β，14-三羥基嗎啡烷(2) 將鹽酸納曲酮(9.57g，25.3mmol)溶解于NaOH水溶液(75mL，1.0N)中并在N2下于室溫攪拌。在25分鐘內(nèi)加入于NaOH(75mL，1.0N)中的甲脒亞磺酸(10.9g，101.3mmol)。在85℃下將所得溶液加熱2小時。用冰浴冷卻反應溶液后，逐滴加入NH4Cl水溶液(13.6g于150mL水中)。其用CHCl3中的10％MeOH萃取(5×200mL)。通過過濾收集水層中的剩余固體并將其溶解于CHCl3中的10％MeOH(200mL)。用NH3水溶液堿化濾液并用CHCl3中的10％MeOH(200mL)萃取。合并所有有機溶液，經(jīng)Na2SO4干燥并過濾。蒸發(fā)濾液以得到為黃褐色固體的2(8.66g，90％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，6.57(d，J＝8.3 Hz，1H)，4.57(d，J＝6.1Hz，1H)，3.53-3.66(m，1H)，3.11(d，J＝5.8Hz，1H)，3.03(d，J＝18.2Hz，1H)，2.53-2.70(m，2H)，2.37(d，J＝6.6Hz，2H)，1.92-2.32(m，3H)，1.65(dd，J＝10.2，1.7Hz，2H)，1.30-1.54(m，2H)，0.76-0.91(m，1H)，0.47-0.60(m，2H)，0.06-0.19(m，2H)。MS[M+H]344.2。
(ii)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-芐氧基-6β，14-二羥基嗎啡烷(3) 將化合物2(7.76g，22.6mmol)和K2CO3(6.85g，49.7mmol)于無水DMF(40mL)中混合并在N2下攪拌。加入芐基溴(0.21mL，1.80mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌過夜。加入水(200mL)并用CHCl3中的10％MeOH萃取混合物(3×200mL)。合并CHCl3萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥并過濾。蒸發(fā)濾液并將黃色樹膠狀固體殘渣通過柱(洗脫劑0-10％MeOH于DCM中)純化，得到為黃褐色固體的3(8.51g，87％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.29-7.47(m，5H)，6.77(d，J＝8.3Hz，1H)，6.56(d，J＝8.3Hz，1H)，5.11-5.27(m，2H)，4.47(d，J＝5.8Hz，1H)，3.43-3.57(m，1H)，3.09(d，J＝5.5Hz，1H)，3.02(d，J＝18.4Hz，1H)，2.80(d，J＝5.8Hz，1H)，2.51-2.69(m，2H)，2.36(d，J＝6.3Hz，3H)，2.05-2.31(m，2H)，1.84-2.01(m，1H)，1.45-1.67(m，3H)，1.26-1.42(m，1H)，0.76-0.91(m，1H)，0.53(dd，J＝8.3，1.4Hz，2H)，0.07-0.18(m，2H)。MS[M+H]434.3。
(iii)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-芐氧基-6β-(4-甲氧基芐氧基)-14-羥基嗎啡烷(4) 將化合物3(4.9g，11.3mmol)溶解于無水DMF(30mL)中并在N2下攪拌。加入NaH(0.68g，60％于礦物油中，17.0mmol)。20分鐘后，加入4-甲氧基芐基溴(PMBr)(1.98mL，13.6mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌過夜。加入水(100mL)并用EtOAc萃取混合物(3×100mL)。合并EtOAc萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥并過濾。蒸發(fā)濾液并通過柱(洗脫劑0-10％MeOH于DCM中)純化黃色樹膠狀固體殘渣，得到為黃褐色固體的4(5.7g，91％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.43-7.51(m，2H)，7.29-7.41(m，6H)，6.71-6.85(m，3H)，6.55(d，J＝8.3Hz，1H)，5.21(s，2H)，4.60-4.77(m，3H)，3.75(s，3H)，3.28-3.40(m，1H)，3.08(d，J＝5.5Hz，1H)，3.01(d，J＝18.4Hz，1H)，2.49-2.69(m，2H)，2.36(d，J＝6.6Hz，2H)，2.19-2.32(m，1H)，1.89-2.17(m，2H)，1.69-1.82(m，1H)，1.44-1.65(m，2H)，1.25-1.41(m，1H)，0.76-0.92(m，1H)，0.48-0.59(m，2H)，0.07-0.18(m，2H)。MS[M+H]554.3。
(iv)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-芐氧基-6β-(4-甲氧基芐氧基)-14-丙氧基嗎啡烷(5) 將化合物4(4.5g，8.14mmol)溶解于無水DMF(30mL)中并在N2下攪拌。加入NaH(2.6g，60％于礦物油中，65.12mmol)。20分鐘后加入硫酸二丙酯(10.77mL，65.12mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌過夜。加入水(100mL)并用EtOAc萃取混合物(3×100mL)。合并EtOAc萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥并過濾。蒸發(fā)濾液并通過柱(洗脫劑0-10％MeOH于DCM中)純化黃色樹膠狀固體殘渣，得到為黃褐色固體的5(3.4g，70％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.43-7.52(m，3H)，7.29-7.42(m，6H)，6.77-6.86(m，2H)，6.74(d，J＝8.3Hz，1H)，6.53(d，J＝8.3Hz，1H)，5.15-5.27(m，2H)，4.59-4.78(m，3H)，3.75(s，3H)，3.47-3.58(m，1H)，3.41(d，J＝4.7Hz，1H)，3.26-3.38(m，1H)，3.15-3.25(m，1H)，3.08(d，J＝18.2Hz，1H)，2.49-2.72(m，2H)，2.25-2.42(m，3H)，1.71-2.08(m，2H)，1.52-1.71(m，2H)，1.30-1.38(m，1H)，1.03-1.17(m，1H)，0.98(d，J＝7.2Hz，3H)，0.77-0.92(m，1H)，0.45-0.54(m，2H)，0.07-0.17(m，2H)。MS[M+H]596.3。
(v)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，6β-二羥基)-14-丙氧基嗎啡烷(6) 將化合物5(1.0g，1.67mmol)和TFA(4mL)在密封管中混合并在80℃下加熱2小時。除去TFA并將固體殘渣溶解于DCM(50mL)。其用NH3水溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并過濾。蒸發(fā)濾液并通過柱(洗脫劑0-10％MeOH于DCM中)純化黃色樹膠狀固體殘渣，得到為黃褐色固體的6(0.44g，68％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 6.69(d，J＝8.3Hz，1H)，6.54(d，J＝8.3Hz，1H)，4.56(d，J＝4.7Hz，1H)，3.57-3.68(m，2H)，3.40-3.47(m，1H)，3.22-3.38(m，2H)，3.10(d，J＝18.2Hz，1H)，2.62-2.74(m，1H)，2.47-2.62(m，1H)，2.27-2.44(m，3H)，2.03-2.16(m，1H)，1.76-1.92(m，2H)，1.53-1.73(m，3H)，1.31-1.45(m，2H)，1.07-1.19(m，1H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H)，0.79-0.92(m，1H)，0.50(d，J＝7.7Hz，2H)，0.12(d，J＝4.1Hz，2H)。MS[M+H]386.2。
(vi)(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-丙氧基嗎啡烷-3，6β-二醇N-氧化物三氟乙酸鹽(C0009) 將mCPBA(306mg，77％，1.37mmol)加至化合物6(440mg，1.14mmol)于DCM(20mL)中的溶液。在室溫下將所得混合物攪拌3小時。除去DCM并通過柱(洗脫劑3-10％MeOH于DCM中)純化殘渣，得到為白色泡沫的C0009(320mg，70％)。1H NMR(300MHz，甲醇-d3)δppm 6.64(d，J＝8.3Hz，1H)，6.55(d，J＝8.3Hz，1H)，4.34(d，J＝6.3Hz，1H)，3.86(d，J＝3.3Hz，1H)，3.65-3.82(m，1H)，3.48-3.63(m，2H)，3.24-3.44(m，2H)，2.63-3.23(m，5H)，1.97(d，J＝14.3Hz，1H)，1.31-1.76(m，6H)，1.09-1.24(m，1H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)，0.53-0.73(m，2H)，0.22-0.37(m，2H)。HPLC純度100％。MS[M+H]402.2。
在更小規(guī)模合成中，粗制的C0009通過半制備型HPLC純化以得到為TFA鹽的純C0009。1H NMR(300MHz，D2O)δppm 6.81(d，J＝8.3Hz，1H)，6.71(d，J＝8.3Hz，1H)，4.73(br.s.，1H)，4.58(d，J＝6.6Hz，1H)，3.93(dd，J＝14.0，6.1Hz，1H)，3.29-3.78(m，6H)，3.11-3.29(m，2H)，2.70-2.90(m，1H)，2.15(d，J＝11.8Hz，1H)，1.21-1.87(m，7H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，0.67-0.82(m，2H)，0.35-0.58(m，2H)。HPLC純度100％。MS[M+H]402.2。
實施例10 (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-丁氧基嗎啡烷-6-酮N-氧化物鹽酸鹽(C0010)
(i)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-芐氧基-14-(2’-丁烯基氧基)嗎啡烷-6-酮二甲基縮酮(2) 將化合物1(713mg，1.60mmol)溶解于無水DMF(20mL)中并在N2下攪拌。加入NaH(191mg，60％于礦物油中，4.86mmol)。20分鐘后，加入2-丁烯基溴(0.25mL，2.40mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌19小時。其用EtOAc(100mL)稀釋，用水(3×70mL)和鹽水(70mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并過濾。蒸發(fā)濾液并通過柱(洗脫劑20-100％EtOAc于己烷中)純化黃色膠質(zhì)殘渣，得到為黃色油的2(164mg，19％)。MS[M+H]532.3。
(ii)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-芐氧基-14-(2’-丁烯基氧基)嗎啡烷-6-酮(3) 將化合物2(164mg，0.31mmol)溶解于THF(10mL)并加入HCl水溶液(5mL，3N)。將所得溶液在60℃下攪拌4小時。冷卻至室溫后，用Na2CO3水溶液(10mL，2M)堿化反應溶液并用DCM萃取(2×30mL)。合并DCM萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥并過濾。蒸發(fā)濾液以得到為黃色膠質(zhì)的3(136mg，90％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.29-7.49(m，5H)，6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，6.55(d，J＝8.3Hz，1H)，5.66-5.87(m，2H)，5.17-5.30(m，2H)，4.71(s，1H)，4.27(dd，J＝9.9，5.5Hz，1H)，3.82-3.91(m，1H)，3.68-3.77(m，0H)，3.53-3.63(m，2H)，3.13(d，J＝18.7Hz，1H)，2.81-2.95(m，1H)，2.67-2.76(m，1H)，2.02-2.42(m，5H)，1.76(d，3H)，1.40-1.65(m，3H)，0.83-0.95(m，1H)，0.49-0.58(m，2H)，0.15(dd，J＝4.7，1.4Hz，2H)。MS[M+H]486.3。
(iii)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-丁氧基嗎啡烷-6-酮(4) 將化合物3(136mg，0.28mmol)溶解于MeOH(20mL)中。加入Pd/C(144mg，10％，濕式，0.134mmol)。在H2氣室下于室溫攪拌所得混合物。110分鐘后質(zhì)譜顯示起始物料完全轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物。將反應溶液經(jīng)硅藻土墊過濾。用MeOH洗滌硅藻土(2×10mL)。蒸發(fā)濾液以得到為白色泡沫的4(112mg，100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 6.75(d，J＝8.3Hz，1H)，6.65(d，J＝8.3Hz，1H)，4.72(s，1H)，4.32(br.s.，1H)，3.68-3.78(m，1H)，3.48-3.63(m，1H)，3.30-3.47(m，5H)，2.88-3.10(m，2H)，2.47-2.77(m，1H)，2.27(d，J＝13.5Hz，1H)，1.90-2.05(m，2H)，1.26-1.69(m，5H)，0.98-1.14(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，0.47-0.84(m，3H)。MS[M+H]398.2。
(iv)(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-丁氧基嗎啡烷-6-酮N-氧化物鹽酸鹽(C0010) 將mCPBA(62mg，77％，0.28mmol)加至在0℃下冷卻的化合物4(156mg，0.28mmol)于DCM(5mL)和MeOH(2mL)的混合物的溶液中。在室溫下將所得混合物攪拌6小時。蒸發(fā)DCM并通過柱(洗脫劑5-10％MeOH于DCM中)純化殘渣。將經(jīng)純化的產(chǎn)物(38mg帶黃色的泡沫)溶解于HCl水溶液(15mL，0.5N)中，并用Et2O洗滌(2×20mL)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去殘留的Et2O后，將水溶液冷凍干燥以得到為白色泡沫的C0010(33mg，HCl鹽，26％)。1H NMR(300MHz，D2O)δppm 6.80(d，J＝8.3Hz，1H)，6.72(d，J＝8.5Hz，1H)，5.08(s，1H)，4.86(d，J＝4.7Hz，1H)，3.61-4.05(m，4H)，2.94-3.58(m，5H)，2.59-2.77(m，1H)，2.39-2.53(m，1H)，2.25(d，J＝15.1Hz，1H)，1.80-1.94(m，1H)，1.54-1.77(m，3H)，1.21-1.52(m，3H)，0.89(t，J＝7.4Hz，3H)，0.69-0.84(m，2H)，0.37-0.61(m，2H)。HPLC純度100％。MS[M+H]414.1。
實施例11 (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-芐氧基嗎啡烷-6-酮N-氧化物鹽酸鹽(C0011)
(i)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-芐氧基-14-芐氧基)嗎啡烷-6-酮二甲基縮酮(2) 將化合物1(839mg，1.88mmol)溶解于無水DMF(20mL)中并在N2下攪拌。加入NaH(191mg，60％于礦物油中，4.86mmol)。20分鐘后加入芐基溴(0.25mL，2.40mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌19小時。用EtOAc(100mL)稀釋反應溶液，用水(3×70mL)和鹽水(70mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并過濾。蒸發(fā)濾液。通過柱(洗脫劑20-100％EtOAc于己烷中)純化黃色樹膠狀殘渣以得到為黃色油的2(450mg，45％)。MS[M+H]568.3。
(ii)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-芐氧基-14-芐氧基嗎啡烷-6-酮(3) 將化合物2(450mg，0.84mmol)溶解于THF(10mL)并加入HCl水溶液(5mL，3N)。將所得溶液在60℃下攪拌4小時。冷卻至室溫后，反應溶液用Na2CO3水溶液(10mL，2M)堿化并用DCM(2×30mL)萃取。合并DCM萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥并過濾。蒸發(fā)濾液以得到為黃色膠質(zhì)的3(404mg，92％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.29-7.55(m，10H)，6.72(d，J＝8.3Hz，1H)，6.58(d，J＝8.3Hz，1H)，5.26(d，2H)，4.92(d，J＝9.9Hz，1H)，4.70(s，1H)，4.38(d，J＝9.9Hz，1H)，3.71(d，J＝5.0Hz，2H)，3.13-3.25(m，1H)，2.73-2.97(m，2H)，2.34-2.49(m，2H)，2.11-2.29(m，2H)，1.83-1.95(m，1H)，1.44-1.80(m，3H)，0.89(d，J＝7.7Hz，1H)，0.48-0.56(m，2H)，0.10-0.19(m，2H)。MS[M+H]522.3。
(iii)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-芐氧基嗎啡烷-6-酮(4) 將化合物3(219mg，0.42mmol)溶解于MeOH(20mL)和DCM(5mL)的混合物中。加入Pd/C(144mg，10％，濕式，0.134mmol)。在H2氣室下于室溫攪拌所得混合物。35分鐘后質(zhì)譜顯示起始物料完全轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物。將反應溶液經(jīng)硅藻土墊過濾。用MeOH洗滌硅藻土(2×10mL)。蒸發(fā)濾液以得到為黃色膠質(zhì)的4(165mg，91％)。MS[M+H]432.2。
(iv)(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-芐氧基嗎啡烷-6-酮N-氧化物鹽酸鹽(C0011) 將化合物4(165mg，0.38mmol)溶解于DCM(5mL)和MeOH(1mL)的混合物中并在0℃下攪拌。加入mCPBA(85mg，77％，0.38mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌1小時。蒸發(fā)DCM并通過柱(洗脫劑5-10％MeOH于DCM中)純化殘渣。將經(jīng)純化的產(chǎn)物(70mg，灰白色固體)溶解于HCl水溶液(20mL，0.05N)和MeOH(5mL)的混合物中并用Et2O洗滌(2×30mL)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去殘余的Et2O后，將水溶液冷凍干燥以得到為白色泡沫的C0011(76mg，HCl鹽，46％)。1H NMR(301MHz，D2O)δppm7.34-7.54(m，5H)，6.81(d，J＝8.3Hz，1H)，6.75(d，J＝8.3Hz，1H)，5.06(s，1H)，5.02(d，J＝5.0Hz，1H)，4.89(d，J＝10.5Hz，1H)，4.77-4.78(m，2H)，4.04(dd，J＝13.5，6.1Hz，1H)，3.15-3.80(m，4H)，2.74-3.08(m，2H)，2.60(d，J＝15.1Hz，1H)，2.30(d，J＝15.1Hz，1H)，1.61-1.90(m，2H)，1.22-1.40(m，1H)，0.80(dd，J＝13.5，4.1Hz，2H)，0.38-0.62(m，2H)。HPLC純度100％。MS[M+H]448.1。
實施例12 (S)-17-異丁基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-17-甲基嗎啡烷-6-酮N-氧化物鹽酸鹽(C0012)
將mCPBA(93.5mg，77％，0.414mmol)加至用冰浴冷卻的化合物1(142mg，0.414mmol)于DCM(10mL)中的溶液。在0℃下將所得混合物攪拌40分鐘，然后在室溫下攪拌2.5小時。濃縮反應溶液并通過柱(洗脫劑1％MeOH于DCM中)純化殘渣，得到為白色固體的C0012堿加mCBA(77mg)。將此不純的產(chǎn)物溶解于水(10mL)中。加入HCl(0.3mL，3N)。用Et2O洗滌所得溶液(2×15mL)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去殘余的Et2O后，將水溶液冷凍干燥以得到為白色泡沫的純C0012(77.6mg，HCl鹽，47％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.63(br.s.，1H)，6.72(d，J＝8.3Hz，1H)，6.66(d，J＝8.3Hz，1H)，5.09(s，1H)，4.41(d，J＝5.0Hz，1H)，3.04-4.03(m，8H)，2.71-2.98(m，2H)，2.31-2.46(m，1H)，2.09-2.26(m，2H)，1.76(d，J＝12.1Hz，1H)，1.46-1.64(m，1H)，1.15(d，J＝6.6Hz，3H)，1.04(d，J＝6.9Hz，3H)。HPLC純度100％。MS[M+H]360.1。
實施例13 (R)-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-(17，14-N，O-亞乙基)嗎啡烷-6-酮N-氧化物三氟乙酸鹽(C0013)
將mCPBA(34mg，77％，0.152mmol)加至在0℃下冷卻的化合物1(81mg，0.189mmol)于MeOH(10mL)中的溶液。在室溫下將所得混合物攪拌5.5小時。除去MeOH。將黃色固體殘渣溶解于水(10mL)中并用Et2O洗滌(2×10mL)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去殘余Et2O后，將水溶液冷凍干燥以得到白色泡沫(56mg)。此不純的產(chǎn)物通過半制備型HPLC純化以得到為白色泡沫的純C0013(30mg，TFA鹽，35％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm9.57(br.s.，1H)，6.63-6.75(m，2H)，5.07(s，1H)，4.76(d，J＝6.3Hz，1H)，4.56-4.70(m，1H)，4.38-4.52(m，1H)，4.06-4.30(m，2H)，3.79-3.89(m，1H)，3.73(d，J＝19.8Hz，1H)，3.06-3.23(m，2H)，2.74-2.98(m，2H)，2.06-2.21(m，2H)，1.76(dd，J＝14.3，4.1Hz，1H)，1.41-1.57(m，1H)，-1.65(s，1H)。HPLC純度100％。MS[M+H]330.1。
實施例14 (S)-17-炔丙基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡烷-6-酮N-氧化物三氟乙酸鹽(C0014)
(i)17-炔丙基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡烷-6-酮(2) 將去甲羥嗎啡酮1(600mg，3.09mmol)溶解于無水DMF(10mL)中并在N2下攪拌。加入NaHCO3(519mg，6.18mmol)，隨后加入炔丙基溴(0.40mL，3.51mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌21小時。加入Na2CO3水溶液(40mL，2M)。用DCM萃取所得混合物(2×40mL)。合并DCM萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥并過濾。蒸發(fā)濾液。用Et2O攪拌黃色固體過夜并過濾以得到為黃褐色固體的2(500mg，50％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm6.56(d，J＝8.0Hz，1H)，6.51(d，J＝8.3Hz，1H)，4.92(s，1H)，4.76(s，1H)，3.41(d，J＝2.5Hz，2H)，3.24(t，J＝2.2Hz，1H)，3.08-3.20(m，2H)，2.83-2.98(m，1H)，2.46-2.64(m，3H)，2.29-2.43(m，1H)，2.02-2.16(m，2H)，1.67-1.81(m，1H)，1.46(t，J＝12.4Hz，1H)，1.25-1.37(m，1H)。MS[M+H]326.2。
(ii)(S)-17-炔丙基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡烷-6-酮N-氧化物三氟乙酸鹽(C0014) 將mCPBA(101mg，77％，0.455mmol)加至在0℃下冷卻的化合物2(148mg，0.455mmol)于MeOH(1mL)和DCM(5mL)混合物中的溶液。在室溫下將所得混合物攪拌4.0小時。除去溶劑。將黃色固體殘渣溶解于HCl水溶液(0.7N，21mL)并用Et2O洗滌(2×10mL)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去殘余的Et2O后，將水溶液冷凍干燥以得到黃色固體(173mg)。將此不純的產(chǎn)物在12g C18反相柱上純化以得到白色泡沫(99mg)，其再通過半制備型HPLC純化以得到為白色泡沫的純C0014(90mg，TFA鹽，43％)。1H NMR(300MHz，D2O)δppm 6.80(d，J＝8.3Hz，1H)，6.73(d，J＝8.3Hz，1H)，5.08(s，1H)，4.44-4.72(m，3H)，3.65-3.78(m，1H)，3.42-3.57(m，1H)，3.25-3.42(m，2H)，3.20(t，J＝2.5Hz，1H)，2.83-3.03(m，2H)，2.10-2.34(m，2H)，1.68-1.99(m，2H)。HPLC純度100％。MS[M+H]342.1。
實施例15 (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-嗎啡烷-6-酮N-氧化物(C0015)下列反應順序用于制備目標C0015。

(i)17-甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-嗎啡烷-6-酮N-氧化物(2) 將于DCM(20ml)中的mCPBA(0.455g(77％最高)，7.04mmol)逐滴加至1(1.83g，6.4mmol)于DCM(100ml)中的溶液。1小時后蒸發(fā)溶劑并通過柱色譜法純化殘渣以提供1.69g 2(87％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.16(br.s.，1H)，6.63(d，J＝8.0Hz，1H)，6.55(d，J＝8.0，1H)，4.92(s，1H)，4.03(dt，J＝3.6，13.0Hz，1H)，3.36-3.43(m，1H)，3.18(s，3H)，3.17(d，1H)，2.59-2.84(m，5H)，2.17(dt，J＝3.0，8.0Hz，1H)，1.63-1.74(m，1H)，1.35-1.46(m，1H)，1.21-1.27(m，1H)。(APCI+)302(M+1)。
(ii)4，5α-環(huán)氧-3-羥基-嗎啡烷-6-酮(3) 將FeSO4.7H2O(5g，17.9mmol)分批加至2(1.6g，0.011mol)于MeOH(150ml)中的溶液并將反應攪拌1小時。將反應混合物直接吸附在硅膠上并通過柱色譜法純化以提供0.530g化合物3(38％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.13(br.s.，1H)，6.56(d，J＝8.0Hz，1H)，6.50(d，J＝8.0Hz，1H)，4.82(s，1H)，3.31-3.42(m，1H)，2.64-2.80(m，2H)，2.38-2.48(m，2H)，2.09-2.20(m，1H)，1.85-2.03(m，2H)，1.71-1.83(m，1H)，1.45-1.57(m，1H)，1.22(m，1H)，0.84-1.01(m，2H)。(APCI+)272(M+1)。
(iii)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-嗎啡烷-6-酮(4) 在N2下將化合物3(0.245g，0.9mmol)、環(huán)丙基甲基溴(0.122g，0.9mmol)和NaHCO3(0.084g，1.0mmol)于DMF(10ml)中的混合物加熱至90℃，過夜。將溶劑蒸發(fā)至干并通過柱色譜法純化殘渣以提供0.130g化合物4(45％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ.78(d，J＝8.0Hz，1H)，6.63(d，J＝8.3Hz，1H)，4.74(s，1H)，3.91(br.s.，1H)，3.19(br.s.，1H)，2.35-2.95(m，9H)，1.84-2.00(m，2H)，1.14-1.33(m，2H)，0.63-0.75(m，2H)，0.39-0.50(m，1H)，0.32(m，1H)。(APCI+)326(M+1)。
(iv)(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-嗎啡烷-6-酮N-氧化物(C0015) 將于DCM(4ml)中的mCPBA(0.076g(77％最高)，0.34mmol)逐滴加至4(0.110g，0.34mmol)于DCM(2ml)中的溶液。1小時后蒸發(fā)溶劑并通過柱色譜法純化殘渣以提供0.045g C0015(52％)。m.p.＝209-211℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.80(d，J＝8.3Hz，1H)，6.56(d，J＝8.0Hz，1H)，4.75(s，1H)，4.09-4.19(m，1H)，3.98-4.07(m，1H)，3.28-3.45(m，3H)，2.81-3.05(m，4H)，2.30-2.49(m，3H)，1.78-1.91(m，1H)，1.56-1.76(m，2H)，1.04-1.21(m，1H)，0.67-0.83(m，2H)，0.31-0.50(m，2H)。(APCI+)342(M+1)。
實施例16 (S)-17-(3，3，3-三氟丙基)-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡烷-6-酮N-氧化物三氟乙酸鹽(C0016) 按照下列反應順序制備C0016。

(i)17-(3，3，3-三氟丙基)-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡烷-6-酮(2) 在N2下將羥嗎啡酮(1)(0.574g，0.002摩爾)、3，3，3-三氟-1-溴丙烷(1.55g，0.009摩爾)和NaHCO3(0.74g，0.009摩爾)于DMF(4ml)中的混合物加熱至90℃，持續(xù)32小時。將溶劑蒸發(fā)至干并通過柱色譜法純化殘渣以提供0.363g化合物2(47％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.74(d，J＝8.3Hz，1H)，6.62(d，J＝8.0Hz，1H)，4.86(br.s.，1H)，4.69(s，1H)，2.95-3.14(m，3H)，2.55-2.84(m，4H)，2.20-2.48(m，5H)，1.85-1.95(m，1H)，1.64(td，2H)。(APCI+)384(M+1)。
(ii)(S)-17-(3，3，3-三氟丙基)-4，5βα-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡烷-6-酮N-氧化物三氟乙酸鹽(C0016) 將于DCM中的mCPBA(0.192g(77％最高)，0.86mmol)逐滴加至2(0.3g，0.78mmol)于DCM中的溶液。2小時后，蒸發(fā)溶劑并通過柱色譜法純化殘渣以提供140mg C0016(45％)。最終的純化通過使用含有0.1％TFA的MeOH/H2O＝30/70的半制備型HPLC來完成，得到以其TFA鹽形式的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，D2O)δ6.84(d，J＝8.3Hz，1H)，6.77(d，J＝8.3Hz，1H)，5.12(s，1H)，4.12-4.29(m，2H)，3.89-4.03(m，1H)，3.67-3.79(m，1H)，3.51(d，J＝20.6Hz，1H)，3.38(dq，2H)，2.87-3.10(m，4H)，2.25-2.35(m，1H)，2.12-2.22(m，1H)，1.89-2.00(m，1H)，1.81(td，1H)。(APCI+)400(M+1)。
實施例17 17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-羥基-6α-甲基)嗎啡烷N-氧化物(C0017)
(i)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-芐氧基-14-羥基-6-亞甲基嗎啡烷(2) 于室溫在N2下將鹽酸納美芬1(3.0g，8.0mmol)、芐基溴(1.43g，8.34mmol)和K2CO3(3.0g，21.7mmol)于無水DMF(30mL)中的混合物攪拌過夜。將反應混合物傾入到水(500mL)中，用CH2Cl2萃取，用水、鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)。在減壓下蒸發(fā)溶劑以獲得殘渣，將其溶解于2N HCl(200mL)并用醚萃取以除去過量的BnBr(棄去有機相)。用濃NH4OH使水相成堿性，沉淀的白色固體用CH2Cl2萃取，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下除去溶劑以獲得白色泡沫(2.40g，70％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.3-7.43(m，5H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1H)，6.59(d，J＝8.0Hz，1H)，5.18(s，1H，14-OH)，5.13(s，2H)，4.90(d，J＝14.3Hz，3H)，4.83(s，1H)，2.94-3.01(m，2H)，2.60-2.65(m，1H)，2.49-2.52(m，2H)，2.20-3-2.35(m，2H)，2.23(dt，J＝8.5，3.6Hz，1H)，2.05-2.09(m，1H)，1.96(dt，J＝8.5，3.6Hz，1H)，1.48-1.52(m，1H)，1.28-1.32(m，1H)，1.14-1.22(m，1H)，0.80-0.86(m，1H)，0.43-0.53(m，2H)，0.10-0.13(m，2H)。APCI+＝430。
(ii)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-芐氧基-14-羥基-6α-羥甲基嗎啡烷(3) 于0℃在氮氣下將BH3.THF(1M于THF中，0.4g，4.7mmol)逐滴加至化合物2(1.0g，2.33mmol)于無水THF(10mL)中的溶液并將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物冷卻至0℃，加入EtOH(8mL)，隨后加入3MNaOH(2.2mL)和H2O2(35wt％，1.6mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時后，在減壓下除去溶劑并用氯仿萃取所得殘渣，用鹽水洗滌，并干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑提供粗產(chǎn)物，其通過使用2-4％MeOH/CHCl3+1％NH4OH作為洗脫劑的快速色譜法純化以分離為白色固體的純產(chǎn)物(0.83g，80％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.30-7.43(m，5H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，6.52(d，J＝8.0Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.77(s，1H，14-OH)，4.64(d，J＝3.3Hz，1H)，4.53(t，J＝5.3Hz，1H，21-OH)，3.50-3.57(m，1H)，3.20-3.25(m，1H)，3.02(d，J＝6.6Hz，1H)，2.95(d，J＝18.7Hz，1H)，2.52-2.61(m，2H)，2.22-2.38(m，2H)，2.06-2.14(m，3H)，1.31-1.45(m，4H)，0.84-0.88(m，1H)，0.47-0.53(m，3H)，0.10-0.12(m，2H)。APCI+＝448。
(iii)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-芐氧基-14-羥基-6α-(對甲苯磺?；谆?嗎啡烷(4) 于0℃在N2下將對甲苯磺酰氯(141mg，0.74mmol)加至3(300mg，0.67mmol)和吡啶(0.7mL)于無水CH2Cl2(4mL)中的溶液，將混合物加溫至室溫并攪拌過夜。用EtOAc稀釋反應混合物，用水、飽和NaHCO3、鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑以獲得為黃色泡沫的甲苯磺酸酯4(384mg，96％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.3-7.43(m，5H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，6.52(d，J＝8.0Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.77(s，1H，14-OH)，4.55(d，J＝3.3Hz，1H)，3.98-4.09(m，1H)，3.53-3.88(m，1H)，3.02(d，J＝6.6Hz，2H)，2.95(d，J＝18.7Hz，2H)，2.53-2.58(m，2H)，2.35(s，3H)，2.25-2.34(m，2H)，1.99-2.13(m，2H)，1.31-1.45(m，5H)，0.84-0.88(m，1H)，0.47-0.53(m，3H)，0.10-0.12(m，2H)。APCI+＝602。
(iv)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-芐氧基-14-羥基-6α-甲基嗎啡烷(5) 于0℃在N2下將甲苯磺酸酯4(0.66g，1.1mmol)于無水THF(20mL)中的溶液在15分鐘的時間內(nèi)逐滴加至LAH粉末(0.42g，11.0mmol)于無水THF(8mL)中的漿。將混合物加溫至室溫，然后加熱回流1.5小時。當反應結(jié)束時，將反應混合物冷卻至0℃并分批加入～5g固體Na2SO4.10H2O，之后加入EtOAc。將混合物攪拌1小時后，過濾固體并用EtOAc洗滌。濃縮濾液并通過使用10-60％EtOAc/己烷作為洗脫劑的快速色譜法純化殘渣以分離為白色固體的純產(chǎn)物5(0.18g，38％)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d3)δ7.30-7.43(m，5H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，6.52(d，J＝8.0Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.55(d，J＝3.3Hz，1H)，3.12(d，J＝6.6Hz，1H)，3.10(d，J＝18.7Hz，1H)，2.60-2.70(m，2H)，2.00-2.40(m，5H)，1.20-1.70(m，4H)，1.03(d，J＝7.0Hz，3H)，0.84-0.88(m，1H)，0.47-0.53(m，3H)，0.10-0.12(m，2H)。APCI+＝432。
(v)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-羥基-6α-甲基嗎啡烷(6) 在大氣壓下將化合物6(90mg，0.21mmol)于MeOH(2mL)和EtOAc(1mL)混合物中的溶液用Pd(OH)2-C(20wt％Pd，濕式，30mg)氫化1小時。將黑色混合物經(jīng)硅藻土墊過濾，用MeOH和EtOAc洗滌。蒸發(fā)濾液以得到殘渣，將其與醚共蒸發(fā)以分離為白色固體的所需產(chǎn)物6(74mg，定量)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d3)δ6.60(d，J＝8.0Hz，1H)，6.50(d，J＝8.0Hz，1H)，4.45(d，J＝3.3Hz，1H)，3.13(d，J＝19.0Hz，1H)，2.28-2.74(m，5H)，2.13-2.18(m，1H)，1.20-1.90(m，5H)，2.10-2.79-1.20(m，1H)，1.04(d，J＝7.0hz，3H)，0.70-0.95(m，2H)，0.55-0.60(m，2H)，0.22(m，2H)。APCI+＝342。
(vi)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-羥基-6α-甲基)嗎啡烷N-氧化物(C0017) 在0℃下將mCPBA(77％，51mg，0.229mmol)加至化合物6(71mg，0.208mmol)于CHCl3(1mL)和MeOH(3滴)的溶液中并將混合物攪拌1小時。將K2CO3(～200mg)加至溶液，并將其攪拌10分鐘。過濾所得固體，用CHCl3洗滌并蒸發(fā)濾液以分離粗產(chǎn)物。此物質(zhì)通過使用1-5％MeOH/CHCl3+0.1-0.2％NH4OH作為洗脫劑的快速色譜法純化以獲得為白色固體的純產(chǎn)物C0017(42mg，57％)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d3)δ6.66(d，J＝8.0Hz，1H)，6.50(d，J＝8.0Hz，1H)，4.58(d，J＝3.3Hz，1H)，3.83(d，J＝6.0Hz，1H)，3.57(dd，J＝7.5，5.7Hz，1H)，3.10-3.30(m，5H)，2.84-2.96(m，1H)，2.10-2.30(m，1H)，1.30-1.70(m，5H)，1.04(d，J＝7.0Hz，3H)，0.70-0.82(m，3H)，0.48(m，2H)。APCI+＝358。HPLC＝100％。
實施例18 17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-6α-(1H-咪唑-1-基)甲基嗎啡烷N-氧化物(C0018)
(i)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-芐氧基-14-羥基-6α-(1H-咪唑-1-基)甲基嗎啡烷(7) 在N2下將NaH(60％，27mg，0.66mmol)加至咪唑(45mg，0.66mmol)于無水DMF(6mL)中的溶液，并將溶液在室溫下攪拌1小時。然后加入甲苯磺酸酯4(330mg，0.55mmol)并將反應混合物在室溫下攪拌2小時并在50℃下攪拌5小時。將燒瓶的內(nèi)容物冷卻至室溫，傾入到水中并用EtOAc萃取。有機相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)以分離粗產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物通過用100％EtOAc和1-10％MeOH/EtOAc+0.1至0.2％NH4OH的快速色譜法純化以分離為白色泡沫的純產(chǎn)物7(200mg，74％)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d3)δ7.62(s，1H)，7.28-7.45(m，5H)，7.16(s，1H)，6.98(s，1H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，6.60(d，J＝8.0Hz，1H)，5.19(dd J＝12.4，6.7Hz，2H)，4.27(d，J＝3.3Hz，1H)，4.07(dd，J＝8.0，5.0Hz，1H)，3.88(dd，J＝8.0，5.0Hz，1H)，3.06-3.18(m，2H)，2.00-2.69(m，7H)，1.20-1.70(m，5H)，0.8-1.0(m，1H)，0.55(m，2H)，0.16(m，2H)。APCI+＝498。
(ii)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-6α-(1H-咪唑-1-基)甲基嗎啡烷(8) 在大氣壓下將化合物7(100mg，0.201mmol)于Me0H(6mL)中的溶液用Pd(OH)2-C(20wt％Pd，濕式，30mg)氫化1小時。將黑色混合物經(jīng)硅藻土墊過濾，用MeOH和EtOAc洗滌。蒸發(fā)濾液以獲得白色固體，其用醚研磨以分離為白色固體的所需產(chǎn)物8(62mg，76％)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d3)δ7.76(s，1H)，7.23(s，1H)，6.98(s，1H)，6.65(d，J＝8.0Hz，1H)，6.52(d，J＝8.0Hz，1H)，4.19-4.27(m，2H)，4.00(dd，J＝8.0，5.0Hz，1H)，3.16(d，J＝6.6Hz，1H)，3.14(d，J＝18.7Hz，1H)，2.0-2.69(m，7H)，1.7-1.2(m，4H)，0.80-1.08(m，2H)，0.52-0.54(m，2H)，0.14-0.16(m，2H)。APCI+＝408。HPLC＝100％。

(iii)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-6α-(1H-咪唑-1-基)甲基嗎啡烷N-氧化物(C0018) 在0℃下將mCPBA(77％，46.3mg，0.206mmol)加至化合物8(80mg，0.196mmol)于CHCl3(3mL)中的溶液中，并將混合物攪拌1小時。將K2CO3加至溶液中，并將其攪拌10分鐘。過濾固體，用CHCl3洗滌并蒸發(fā)濾液以分離粗產(chǎn)物。此物質(zhì)通過使用1-8％MeOH/CHCl3+0.2-0.4％NH4OH作為洗脫劑的快速色譜法純化以獲得為白色固體的純產(chǎn)物C0018(74mg，89％)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d3)δ7.80(s，1H)，7.25(s，1H)，7.01(s，1H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，6.58(d，J＝8.0Hz，1H)，4.40(d，J＝3.0Hz，1H)，4.24(dd，J＝8.8，4.7Hz，1H)4.00(dd，J＝8.0，5.0Hz，1H)，3.83(d，J＝6.4Hz，1H)，3.56(dd，J＝7.4，5.8Hz，1H)，3.20-3.31(m，5H)，2.80-2.93(m，1H)，2.51-2.63(m，1H)，1.33-1.74(m，5H)，0.8-1.00(m，3H)，0.40-0.50(m，2H)。APCI+＝424。HPLC＝100％。
實施例19 (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5a-環(huán)氧-3，14-二羥基-6，7-(2′-氧代-1′，2′-二氫吡啶-3′-羧酸甲酯)嗎啡烷N-氧化物(C0019)
(i)17-環(huán)丙基甲基-4，5a-環(huán)氧-3-芐氧基-14-羥基-嗎啡烷-6-酮(2) 于室溫在N2下將鹽酸納曲酮1(3.0g，7.94mmol)、芐基溴(1.43g，8.34mmol)和K2CO3(3.0g，21.7mmol)于無水DMF(30mL)的混合物攪拌過夜。將反應混合物傾入到水(500mL)中，用CH2Cl2萃取，用水、鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)。在減壓下蒸發(fā)溶劑以獲得殘渣，將其溶解于2N HCl(200mL)并用醚萃取(以除去過量BnBr)。棄去有機相并用濃NH4OH使水相成堿性，用CH2Cl2萃取沉淀的白色固體，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下除去溶劑以獲得為白色泡沫的2(3.30g，96％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.20-7.50(m，5H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，6.56(d，J＝8.0Hz，1H)，5.13(dd，J＝13.5，11.8Hz，2H)，4.70(s，1H)，4.83(s，1H)，3.00-3.18(m，3H)，2.28-2.74(m，6H)，2.13(dt，J＝8.5，3.6Hz，1H)，1.50-1.70(m，2H)，0.85(m，1H)，0.53(m，2H)，0.15(m，2H)。APCI+＝432。
(ii)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-芐氧基-14-羥基-7-(N，N-二甲氨基亞甲基)-6-氧代嗎啡烷(3) 在N2下將化合物2和DMF-DMA的混合物加熱回流1.5小時。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓除去過量DMF-DMA并將殘渣與EtOAc共蒸發(fā)以分離粗產(chǎn)物。此粗物質(zhì)通過用1-5％MeOH/CHCl3的快速色譜法純化以分離為黃色固體的純enaminone 3(1.71g，76％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.62(s，1H)，7.20-7.50(m，5H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，6.56(d，J＝8.0Hz，1H)，5.20(dd，J＝13.5，11.8Hz，2H)，4.94(bs，1H)，4.62(s，1H)，3.17(d，J＝6.6Hz，1H)，3.05-3.12(m，1H)，3.02(s，6H)，2.56-2.70(m，3H)，2.2-2.43(m，5H)，1.60-1.63(m，1H)，0.84-0.88(m，1H)，0.53-0.56(m，2H)，0.13-0.16(m，2H)。APCI+＝487。
(iii)(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5a-環(huán)氧-3-芐氧基，14-羥基-6，7-(2′-氧代-1′，2′-二氫吡啶-3′-羧酸甲酯)嗎啡烷(4) 將化合物3(500mg，1.03mmol)和氰基乙酸甲酯(130mg，1.24mmol)于無水MeOH(5mL)中的溶液在密封管中加熱回流48小時。在減壓下除去溶劑以獲得棕色殘渣，其通過使用1-10％MeOH/CHCl3+0.2-0.4％NH4OH的快速色譜法純化以分離為黃色固體的所需吡啶酮4(120mg，22％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.3(bs，1H)，7.73(s，1H)，7.27-7.35(m，5H)，6.80(d，J＝8.2Hz，1H)，6.63(d，J＝8.2Hz，1H)，5.17(s，1H)，5.07(dd，J＝13.5，11.8Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.22(m，1H)，3.10(d，J＝18.7Hz，1H)，2.60-2.80(m，2H)，2.10-2.40(m，6H)，1.49-1.54(m，1H)，0.84-0.88(m，1H)，0.53-0.56(m，2H)，0.13-0.16(m，2H)。APCI+＝541。
(iv)(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5a-環(huán)氧-3-，14-二羥基-6，7-(2′-氧代-1′，2′-二氫吡啶-3′-羧酸甲酯)嗎啡烷(5) 在大氣壓下將化合物4(120mg，0.22mmol)于MeOH(10mL)中的溶液用Pd-C(10wt％Pd，濕式，90mg)氫化1小時。將黑色混合物經(jīng)硅藻土墊過濾，用MeOH和EtOAc洗滌。蒸發(fā)濾液以獲得殘渣，其通過用1-10％MeOH/CHCl3+0.2-0.4％NH4OH的快速色譜法純化以得到為黃色固體的所需產(chǎn)物5(73mg，73％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，6.67(d，J＝8.0Hz，1H)，6.55(d，J＝8.0Hz，1H)，5.34(s，1H)，3.86(s，3H)，3.25-3.27(m，1H)，3.13(d，J＝18.7Hz，1H)，2.92(s，1H)，2.64-2.74(m，2H)，2.29-2.50(m，5H)，1.74-1.78(m，1H)，0.84-0.88(m，1H)，0.53-0.56(m，2H)，0.13-0.16(m，2H)。APCI+＝451。
(v)(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5a-環(huán)氧-3-，14-二羥基-6，7-(2′-氧代-1′，2′-二氫吡啶-3′-羧酸甲酯)嗎啡烷N-氧化物(C0019) 在0℃下將mCPBA(77％，27mg，0.118mmol)加至化合物5(48mg，0.107mmol)于CHCl3(2mL)中的溶液并將混合物攪拌1小時。在減壓下除去溶劑，且所得殘渣通過使用1-10％MeOH/CHCl3+0.2-0.4％NH4OH作為洗脫劑的快速色譜法純化以獲得為白色固體的純產(chǎn)物C0019(36mg，72％)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d3)δ7.97(s，1H)，6.67(d，J＝8.0Hz，1H)，6.63(d，J＝8.0Hz，1H)，5.37(s，1H)，4.01(d，J＝6.3Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.60(dd，J＝7.14Hz，1H)，3.32-3.43(m，2H)，3.22-3.29(m，3H)，2.98-3.07(m，1H)，2.57(d，J＝15.7Hz，1H)，2.46(d，J＝15.7Hz，1H)，1.84-1.90(m，1H)，1.49-1.55(m，1H)，0.74-0.77(m，2H)，0.47-0.52(m，2H)。APCI+＝467。HPLC＝100％。
實施例20 17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-乙氧基-6-氧代-嗎啡烷N-氧化物(C0020)
(i)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-芐氧基-14-羥基嗎啡烷-6-酮(2) 于室溫在N2下將鹽酸納曲酮1(3.0g，7.94mmol)、芐基溴(1.43g，8.34mmol)和K2CO3(3.0g，21.7mmol)于無水DMF(30mL)中的混合物攪拌過夜。將反應混合物傾入到水(500mL)中，用CH2Cl2萃取，用水、鹽水洗滌，并干燥(Na2SO4)。在減壓下蒸發(fā)溶劑以獲得殘渣，將其溶解于2N HCl(200mL)并用醚萃取(以除去過量BnBr)。棄去有機相并用濃NH4OH使水相成堿性，沉淀的白色固體用CH2Cl2萃取，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下除去溶劑以提供為白色泡沫的2(3.30g，96％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.20-7.50(m，5H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，6.56(d，J＝8.0Hz，1H)，5.13(dd，J＝13.5，11.8Hz，2H)，4.70(s，1H)，4.83(s，1H)，3.00-3.18(m，3H)，2.28-2.74(m，6H)，2.13(dt，J＝8.5，3.6Hz，1H)，1.50-1.70(m，2H)，0.85(m，1H)，0.53(m，2H)，0.15(m，2H)。APCI+＝432。
(ii)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-芐氧基-14-羥基-6，6-二甲氧基嗎啡烷(3) 將原甲酸三甲酯(10mL)和濃硫酸(2mL)加至酮2(2.63g，5.56mmol)于無水甲醇(10mL)中的溶液。在N2下將該混合物加熱回流4小時。在減壓下除去揮發(fā)物以獲得殘渣，加入濃NH4OH到該殘渣，然后用氯仿萃取。有機相用水、鹽水洗滌，并干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑提供黃色油，其通過使用1-10％MeOH/CHCl3的快速色譜法純化以分離3(0.43g)和3和3a(10∶1)的混合物(2.0g)?？偸章剩?4％。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.20-7.50(m，5H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，6.50(d，J＝8.0Hz，1H)，5.27(dd，J＝13.5，11.8Hz，2H)，4.60(s，1H)，3.43(s，3H)，2.96-3.15(m，5H)，2.54-2.65(m，2H)，2.29-2.36(m，3H)，2.13(dt，J＝8.5，3.6Hz，1H)，1.91-2.05(m，1H)，1.30-1.70(m，5H)，0.85(m，1H)，0.53(m，2H)，0.15(m，2H)。APCI+＝478。
(iii)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-芐氧基-14-乙氧基-6，6-二甲氧基嗎啡烷(4) 在N2下將NaH(60％，0.2g，5.25mmol)加至化合物3(0.5g，1.05mmol)于無水DMF(6mL)中的溶液并將其在室溫下攪拌1小時。然后加入硫酸二乙酯(0.5g，3.15mmol)并將反應混合物在室溫下攪拌48小時。將燒瓶的內(nèi)容物傾入到水中并用EtOAc萃取水相。有機相用水、鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)。在減壓下除去EtOAc并將所得殘渣通過用5-25％EtOAc/己烷的快速色譜法純化以分離為無色油的所需產(chǎn)物4(140mg，26％)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d3)δ7.20-7.50(m，5H)，6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，6.50(d，J＝8.0Hz，1H)，5.22(dd，J＝13.5，11.8Hz，2H)，4.60(s，1H)，3.55-3.69(m，2H)，3.40(s，3H)，3.07-3.13(m，1H)，2.93(s，3H)，2.54-2.64(m，2H)，2.29-2.36(m，3H)，2.00-2.07(m，2H)，1.67-1.85(m，3H)，1.19-1.30(m，5H)，0.85(m，1H)，0.53(m，2H)，0.15(m，2H)。APCI+＝506。
(iv)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-乙氧基-6-氧代-嗎啡烷(5) 將化合物4(130mg，0.26mmol)于TFA(2mL)中的溶液加熱回流45分鐘。將混合物冷卻至室溫，傾入到飽和NaHCO3溶液中，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)以分離為白色固體的粗制的5。將固體用醚研磨以獲得純產(chǎn)物5(85mg，90％)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d3)δ6.61(d，J＝8.0Hz，1H)，6.56(d，J＝8.0Hz，1H)，4.68(s，1H)，3.84-3.77(m，2H)，3.66(d，J＝6.0Hz，1H)，3.45-3.50(m，1H)，3.15(d，J＝18.4Hz，1H)，2.60-2.90(m，3H)，2.32-2.41(m，3H)，2.41-2.30(m，3H)，1.27-1.44(m，5H)，0.90(m，1H)，0.46-0.56(m，2H)，0.12-0.22(m，2H)。APCI+＝370。
(v)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-乙氧基-6-氧代-嗎啡烷N-氧化物(C0020) 在0℃下將mCPBA(77％，53mg，0.242mmol)加至化合物5(84mg，0.23mmol)于CHCl3(2mL)和MeOH(3滴)的溶液并將混合物攪拌1小時。將K2CO3(～200mg)加至溶液中并將其攪拌10分鐘。過濾固體，用CHCl3洗滌并蒸發(fā)濾液以分離粗產(chǎn)物。此物質(zhì)通過使用1-8％MeOH/CHCl3+0.2-0.4％NH4OH作為洗脫劑的快速色譜法純化以獲得為白色固體的純產(chǎn)物C0020(66mg，75％)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d3)δ6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，6.64(d，J＝8.0Hz，1H)，4.80(s，1H)，3.99-4.04(m，2H)，3.61(dd，J＝6.0 3.30Hz，2H)，3.40-3.50(m，2H)，3.22-3.29(m，1H)，2.70-3.10(m，4H)，2.28-2.34(m，1H)，2.10-2.16(m，1H)，1.40-1.64(m，3H)，1.30(t，J＝6.90Hz，3H)，0.64-0.72-(m，2H)，0.32-0.42(m，2H)。APCI+＝386。HPLC＝100％。
實施例21 17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-6α-羥甲基嗎啡烷N-氧化物(C0021)
(i)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-6α-羥甲基嗎啡烷(2) 于0℃在氮氣下將BH3.THF(1M于THF中，0.15g，1.8mL，1.76mmol)逐滴加至納美芬(游離堿)1(0.3g，0.88mmol)于無水THF(5mL)中的溶液并將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物冷卻至0℃，加入EtOH(3mL)，之后加入3M NaOH(0.8mL)和H2O2(35wt％，0.6mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時后，加入飽和NH4Cl直至pH＝7。然后用氯仿萃取反應混合物，用鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑提供粗產(chǎn)物，其通過使用2-4％MeOH/CHCl3+1％NH4OH作為洗脫劑的快速柱色譜法純化以分離為白色固體的純產(chǎn)物(0.16g，51％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.87(s，1H，3-OH)，6.54(d，J＝8.0Hz，1H)，6.42(d，J＝8.0Hz，1H)，4.77(s，1H，14-OH)，4.56(d，J＝3.3Hz，1H)，4.45(t，J＝5.3Hz，1H，21-OH)，3.52(m，1H)，3.23(m，1H)，3.02(d，J＝6.6Hz，1H)，2.95(d，J＝18.7Hz，1H)，2.58(m，2H)，2.31(m，2H)，2.11(m，3H)，1.33(m，4H)，0.86(m，1H)，0.53(m，3H)，0.12(m，2H)。APCI+＝358。
(ii)(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-6α-羥甲基嗎啡烷N-氧化物(C0021) 在0℃下將mCPBA(77％，21mg，0.094mmol)加至化合物2(32mg，0.089mmol)于CHCl3(1mL)中的溶液并將混合物攪拌1小時。將K2CO3(～200mg)加至溶液中并將其攪拌10分鐘。過濾固體，用CHCl3洗滌并蒸發(fā)濾液以分離粗產(chǎn)物。此物質(zhì)通過使用2-10％MeOH/CHCl3+1-3％NH4OH作為洗脫劑的快速色譜法純化以提供為奶油色固體的純產(chǎn)物C0021(16mg，49％)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d3)δ6.64(d，J＝8.0Hz，1H)，6.54(d，J＝8.0Hz，1H)，4.82(d，J＝3.8Hz，1H)，3.83(d，J＝6.1Hz，1H)，3.72(dd，J＝8.0，2.8Hz，1H)，3.57(dd，J＝7.2，5.4Hz，2H)，3.45(d，J＝6.6Hz，1H)，3.43(d，J＝6.6Hz，1H)，3.20(m，3H)，2.95(m，1H)，2.35(m，1H)，1.68(m，2H)，1.51(m，3H)，0.76(m，3H)，0.46(m，2H)。APCI+＝374。HPLC＝100％。
實施例22 (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-(3’-苯基丙氧基)-6-亞甲基嗎啡烷N-氧化物三氟乙酸鹽(C0022) 下列反應順序用于制備C0022。

(i)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-芐氧基-14-羥基-6-亞甲基嗎啡烷(2) 于室溫在N2下將鹽酸納美芬(1)(3.0g，8.0mmol)、芐基溴(1.43g，8.34mmol)和K2CO3(3.0g，21.7mmol)于無水DMF(30ml)中的混合物攪拌過夜。將反應混合物傾入至水(500ml)中，用DCM萃取，用水、鹽水洗滌，并干燥(Na2SO4)。在減壓下蒸發(fā)溶劑以提供殘渣，將其溶解于2N HCl(200ml)并用醚萃取(棄去有機相)。用NH4OH水溶液使水相成堿性并用DCM萃取，用鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)。在減壓下除去溶劑以提供白色泡沫(2.4g，70％)。1H MR(300MHz，DMSO-d6)7.3-7.43(m，5H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1H)，6.59(d，J＝8.0Hz，1H)，5.18(s，1H，14-OH)，5.13(s，2H)，4.90(d，J＝14.3Hz，3H)，4.83(s，1H)，2.94-3.01(m，2H)，2.60-2.65(m，1H)，2.49-2.52(m，2H)，2.20-2.35(m，2H)，2.23(dt，J1＝8.5Hz，J2＝3.6Hz，1H)，2.05-2.09(m，1H).1.96(dt，J1＝8.5Hz，J2＝3.6Hz，1H)，1.48-1.52(m，1H)，1.28-1.32(m，1H)，1.14-1.22(m，1H)，0.80-0.86(m，1H)，0.43-0.53(m，2H)，0.10-0.13(m，2H)。(APCI+)430(M+1)。
(ii)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-芐氧基-14-(3’苯基丙氧基)-6-亞甲基嗎啡烷(3) 將NaH(60％乳液)(0.81g，20.5mmol)加至DMSO(10ml)，并于室溫在氮氣氛下攪拌該混合物。然后將芐基納美芬(2)(1.75g，4.1mmol)加至此溶液中。將混合物攪拌30分鐘后，逐滴加入3-苯基-1-溴丙烷(1.85ml，12.2mmol)并將反應溶液攪拌18天(未優(yōu)化的反應時間)。用水(200ml)稀釋反應混合物后，將其用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。用水、鹽水洗滌合并的有機相并干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑，接著通過使用己烷中的10％乙酸乙酯、己烷中的50％乙酸乙酯、最后乙酸乙酯的色譜純化，得到0.34g(16％)3和1.3g(74％)起始物料。31H NMR(300MHz，CDCl3)7.11-7.50(m，10H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，6.52(d，J＝8.3Hz，1H)，5.32(d，J＝1.9Hz，1H)，5.19(s，2H)，5.03(s，1H)，4.85(d，J＝1.9Hz，1H)，3.67(q，J＝8.0Hz，1H)，3.40(d，J＝5.0Hz，1H)，3.32(q，J＝6.1Hz，1H)，3.06(d，J＝17.9Hz，1H)，2.80(t，J＝7.4Hz，1H)，2.46-2.74(m，3H)，2.24-2.37(m，3H)，1.89-2.12(m，4H)，1.72-1.84(m，1H)，1.33-1.44(m，1H)，1.13(dt，1H)，0.66-0.81(m，1H)，0.38-0.51(m，2H)，0.00-0.14(m，2H)。(APCI+)548(M+1)。
(iii)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-(3’苯基丙氧基)-6-亞甲基嗎啡烷(4) 將化合物3(0.1g)和TFA(4ml)的混合物回流1小時。去除所有揮發(fā)物，殘渣用甲醇中的7M氨堿化。然后將其通過使用己烷中的50％乙酸乙酯的柱色譜法純化以提供0.05g(60％)4。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.14-7.42(m，5H)，6.67(d，J＝8.3Hz，1H)，6.53(d，J＝8.3Hz，1H)，5.23(d，J＝1.9Hz，1H)，5.04(br.s.，1H)，4.82(d，J＝1.9Hz，1H)，3.66(q，J＝6.3Hz，1H)，3.41(d，J＝5.0Hz，1H)，3.25-3.36(m，1H)，3.07(d，J＝17.9Hz，1H)，2.79(t，J＝7.4Hz，2H)，2.47-2.70(m，3H)，2.25-2.37(m，3H)，1.90-2.14(m，4H)，1.78(dt，J＝3.3，13.5Hz，1H)，1.38(dd，J＝2.7，10.7Hz，1H)，1.12(dt，J＝3.84，13.5Hz，1H)，0.67-0.83(m，1H)，0.40-0.50(m，2H)，-0.01-0.14(m，2H)。(APCI+)458(M+1)。
(iv)(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-(3’-苯基丙氧基)-6-亞甲基嗎啡烷N-氧化物三氟乙酸鹽(C0022) 將于DCM(2ml)中的mCPBA(0.027g，77％最高，0.86mmol)逐滴加至4(0.05g，0.11mmol)于DCM(4ml)中的溶液。1小時后，蒸發(fā)溶劑且殘渣通過使用DCM中的5-10％MeOH作為洗脫劑的柱色譜法純化以提供30mg不純的5。進一步純化通過使用含有0.1％TFA的MeOH/水＝60/40混合物作為洗脫劑的半制備型HPLC來完成，以提供以TFA鹽形式的22mg(34％)化合物C0022。m.p.＝182℃(分解)。1H NMR(300MHz，CD3OD)7.15-7.37(m，5H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.66(d，J＝8.5Hz，1H)，5.41(br.s.，1H)，5.06(br.s.，1H)，4.65(d，J＝4.4Hz，1H)，4.03(dd，J＝13.5，5.8Hz，1H)，3.74-3.89(m，2H)，3.58-3.70(m，1H)，3.51(d，J＝20.1Hz，1H)，3.07-3.44(m，3H)，2.73-2.89(m，3H)，2.00-2.29(m，5H)，1.76-1.87(m，1H)，1.18-1.43(m，2H)，0.77-0.92(m，2H)，0.47-0.66(m，2H)。(APCI+)474(M+1)。
用于合成化合物(C0023-C0026)的一般實驗程序 用于17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡烷衍生物的3-O-芐基化的一般程序 在N2下將K2CO3(1.3當量)加至3-羥基化合物(1當量)于DMF(2mL/mmol)中的溶液，隨后加入芐基溴(1.1當量)并將所得混合物攪拌20小時。用水稀釋反應混合物并用二氯甲烷萃取。合并的有機物經(jīng)MgSO4干燥并濃縮以得到粗制的3-O-芐基衍生物，如在個別例子中所述，其被進一步處理。
用于3-芐氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基嗎啡烷衍生物的14-O-烷基化的一般程序 在N2下將NaH(3當量，礦物油中的60％懸浮液)加至3-芐氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基嗎啡烷衍生物(1當量)于DMF中的溶液。20分鐘后，加入烷基鹵/硫酸烷基酯(1.3當量)并將所得混合物在室溫下攪拌2-5小時。通過加入冰破壞過量NaH。加入水并用二氯甲烷萃取反應混合物。收集有機物并干燥(MgSO4)，然后蒸發(fā)以提供粗物質(zhì)，其在需要時被純化或按原樣進一步使用。
用于氫化的一般程序 將10-50摩爾％的鈀催化劑(10％碳載Pd，50％濕式)加至化合物于甲醇或甲醇-THF混合物(1∶1)中的溶液，并于室溫在1個大氣壓力下氫化2至3小時。濾掉催化劑并蒸發(fā)濾液以得到粗產(chǎn)物，其按原樣用于下一步驟而不需進一步純化。
使用mCPBA用于N-氧化的一般程序 將mCPBA(1.2當量，77％)加至胺(1當量)于二氯甲烷中的溶液并將反應在室溫下攪拌2小時。在反應結(jié)束時，如通過質(zhì)譜分析所示，反應混合物通過硅膠柱色譜法或通過半制備型HPLC來純化。
實施例23 17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡烷-N-氧化物(C0023) 使用N-氧化的一般程序，由17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡烷制備標題化合物。在反應結(jié)束時，反應混合物用二氯甲烷稀釋，并用飽和的NaHCO3溶液洗滌。有機相被干燥(MgSO4)，蒸發(fā)并通過制備型TLC(1mm板，洗脫劑MeOH/DCM 5/95)純化粗物質(zhì)以提供65％為白色固體的C0023。
1H NMR(301MHz，氯仿-d)ppm 6.75(d，J＝8.3Hz，1H)，6.54(d，J＝8.3Hz，1H)，4.84(t，J＝8.0Hz，1H)，3.73(br.s.，1H)，3.36-3.46(m，2H)，3.04-3.17(m，2H)，3.04-3.09(m，1H)，2.91-3.03(m，2H)，2.09-2.27(m，1H)，1.79-2.01(m，1H)，1.46-1.67(m，4H)，1.15-1.43(m，4H)，0.63-0.84(m，2H)，0.26-0.53(m，2H)；APCI[M+H]344.2；HPLC(含有0.1％TFA的70/30水/甲醇，RT＝7.08分鐘)。
實施例24 17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-甲氧基嗎啡烷-N-氧化物(C0024) (i)3-芐氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-甲氧基嗎啡烷 如在一般程序中所述，通過用硫酸二甲酯和NaH處理3-芐氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基嗎啡烷以82％產(chǎn)率合成標題化合物，并將其分離，為淺黃色油。
1H NMR(301MHz，氯仿-d)ppm 7.29-7.49(m，5H)，6.74(d，J＝8.3Hz，1H)，6.55(d，J＝8.0Hz，1H)，5.17(dd，J＝15.7，12.1Hz，2H)，4.74(t，J＝7.7Hz，1H)，3.51(d，J＝5.0Hz，1H)，3.30(s，3H)，3.12(d，J＝18.2Hz，1H)，2.64(dd，J＝11.3，4.7Hz，1H)，2.25-2.51(m，3H)，2.02-2.23(m，2H)，1.55-1.83(m，2H)，1.15-1.45(m，1H)，0.80-0.96(m，5H)，0.40-0.66(m，2H)，0.15(m，2H)；APCI[M+H]432.3。
(ii)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-甲氧基嗎啡烷 將3-芐氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-甲氧基嗎啡烷的甲醇溶液經(jīng)受如在一般程序中所述的氫化作用以便以定量的產(chǎn)率提供標題化合物。
1H NMR(301MHz，甲醇-d3)ppm 6.67-6.75(m，2H)，4.71(t，J＝8.5，7.7Hz，1H)，4.41(d，J＝5.8Hz，1H)，3.35-3.55(m，4H)，2.96-3.17(m，2H)，2.67-2.90(m，2H)，2.41-2.66(m，1H)，2.12-2.33(m，1H)，2.03(d，J＝14.6Hz，1H)，1.41-1.68(m，2H)，1.04-1.26(m，3H)，0.68-0.99(m，4H)，0.43-0.63(m，2H)；APCI[M+H]342.3。
實施例25 17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-甲氧基嗎啡烷-N-氧化物(C0025) 根據(jù)一般程序，由17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-甲氧基嗎啡烷制備標題化合物。二氯甲烷和甲醇(5∶1)的混合物用作溶劑。在反應結(jié)束時，如通過1H NMR分析所示，真空除去溶劑并將殘渣再溶解于水中，用醚洗滌(以除去mCBA的最后痕量)。將水性萃取液冷凍干燥以得到粗物質(zhì)，其通過半制備型HPLC純化(水/甲醇70/30，含有0.1％TFA)以提供31％為白色固體的C0025。
1H NMR(301MHz，氧化氘)ppm 6.83(d，J＝8.3Hz，1H)，6.72(d，J＝8.3Hz，1H)，4.89(t，J＝8.0Hz，1H)，4.67(d，J＝5.2Hz，1H)，3.95(dd，J＝13.5，5.8Hz，1H)，3.72(dd，J＝13.5，4.1Hz，1H)，3.49(d，J＝20.4Hz，1H)，3.44(s，3H)，3.16-3.40(m，3H)，2.71(dt，J＝14.6，4.7Hz，1H)，2.12-2.30(m，1H)，2.04(d，J＝14.9Hz，1H)，1.76(dd，J＝14.9，3.3Hz，1H)，1.42(d，J＝9.4Hz，1H)，1.12-1.37(m，4H)，0.69-0.85(m，2H)，0.38-0.60(m，2H)；APCI[M+H]358.2；HPLC(含有0.1％TFA的70/30水/甲醇)RT＝8.07分鐘。
實施例26 17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-丙氧基嗎啡烷-N-氧化物(C0026) (i)14-烯丙氧基-3-芐氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧嗎啡烷 如在一般程序中所述，通過用烯丙基溴和NaH處理3-芐氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基嗎啡烷以便以75％合成標題化合物，并將其分離，為無色油。
1H NMR(301MHz，氯仿-d)ppm 7.25-7.57(m，5H)，6.72(d，J＝8.3Hz，1H)，6.53(d，J＝8.0Hz，1H)，5.88-6.17(m，1H)，5.33(dd，J＝17.3，1.7Hz，1H)，4.75(d，J＝15.1Hz，1H)，4.19(dd，J＝12.1，4.7Hz，2H)，3.82(dd，J＝12.1，5.2Hz，1H)，3.39(d，J＝5.0Hz，1H)，3.09(d，J＝18.2Hz，1H)，2.61-2.70(m，1H)，2.44-2.58(m，1H)，2.28-2.42(m，3H)，1.97-2.20(m，2H)，1.57-1.81(m，2H)，1.23-1.43(m，2H)，0.96-1.17(m，2H)，0.76-0.94(m，2H)，0.37-0.59(m，2H)，0.11(d，J＝5.0Hz，2H)；APCI[M+H]458.2。
(ii)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-甲氧基嗎啡烷 將14-烯丙氧基-3-芐氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧嗎啡烷的甲醇溶液經(jīng)受如在一般程序中所述的氫化作用以便以定量的產(chǎn)率提供標題化合物。
1H NMR(301MHz，氯仿-d)ppm 6.68(d，J＝8.3Hz，1H)，6.55(d，J＝8.3Hz，1H)，4.66(t，J＝8.3，7.7Hz，1H)，4.10(d，J＝4.7Hz，1H)，3.44(d，J＝6.3Hz，1H)，3.38(m，3H)，3.17-3.34(m，4H)，2.87-3.16(m，2H)，2.42-2.79(m，2H)，2.05-2.22(m，1H)，1.79-1.95(m，3H)，1.42-1.71(m，2H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H)，0.71-0.82(m，3H)，0.43-0.66(m，2H)；APCI[M+H]370.3。
(iii)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-丙氧基嗎啡烷-N-氧化物(C0026) 根據(jù)一般程序，由17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-甲氧基嗎啡烷制備標題化合物。二氯甲烷和甲醇(5∶1)的混合物用作溶劑。在反應結(jié)束時，真空除去溶劑并通過柱色譜法(甲醇/二氯甲烷9/1)純化殘渣以提供66％為白色固體的C0026。
1H NMR(301NHz，氧化氘)ppm 6.80(dd，J＝8.3，1.1Hz，1H)，6.70(d，J＝8.3Hz，1H)，4.91(t，J＝7.7Hz，1H)，4.67(d，J＝4.4Hz，1H)，3.91(dd，J＝13.5，6.1Hz，1H)，3.65-3.75(m，2H)，3.53-3.63(m，1H)，3.46(d，J＝20.4Hz，1H)，3.34(dd，J＝13.5，8.0Hz，1H)，3.15-3.29(m，2H)，2.75(dt，J＝14.0，3.9Hz，1H)，2.09-2.21(m，1H)，2.04(d，J＝14.6Hz，1H)，1.74(dd，J＝14.6，3.3Hz，1H)，1.54-1.68(m，1H)，1.36-1.50(m，2H)，1.10-1.34(m，3H)，0.92(s，1H)，0.92(t，3H)，0.66-0.81(m，2H)，0.38-0.57(m，2H)；APCI[M+H]386.3；HPLC(含有0.1％TFA的60/40水/甲醇)RT＝10.45分鐘。
實施例27 (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-6-氧代-14-丙氧基嗎啡-N-氧化物(C0027)
(i)3-芐氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-6，6-二甲氧基嗎啡(3) 將原甲酸三甲酯(2.04g，3.3當量)和于醚中的HCl(2M，3.2mL，1.1當量)加至鹽酸納曲酮(1.HCl，2.2g，1當量)于甲醇(30mL)中的溶液，并將混合物在室溫下攪拌3小時。用水(150mL)稀釋反應混合物并使用NH4OH堿化，然后用二氯甲烷萃取(2×200mL)。將合并的有機物經(jīng)MgSO4干燥并濃縮以得到粗制的17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-6，6-二甲氧基嗎啡(2)，其為白色泡沫。
1H NMR(301MHz，氯仿-d)ppm 6.68(d，J＝8.3Hz，1H)，6.51(d，J＝8.0Hz，1H)，5.18(br.s.，1H)，4.58(s，1H)，3.36(s，3H)，3.10(s，4H)，2.99(d，J＝18.2Hz，1H)，2.51-2.71(m，2H)，2.35(dd，J＝6.6，1.4Hz，2H)，2.24-2.33(m，1H)，2.06-2.21(m，1H)，1.83-1.97(m，1H)，1.34-1.60(m，4H)，0.75-0.92(m，1H)，0.41-0.59(m，1H)，0.08-0.21(m，2H)；APCI[M+H]388.1。
(b)在N2下將K2CO3(1.72g，2.2當量)加至2(2.1g，1當量)于DMF中的溶液，隨后加入芐基溴(1.1g，1.2當量)。將混合物攪拌20小時。用水稀釋反應混合物并用二氯甲烷萃取。合并的有機物經(jīng)MgSO4干燥并將溶劑濃縮以得到粗產(chǎn)物，其在使用己烷和乙酸乙酯作為洗脫劑的硅膠柱(silicacolumn)上純化以得到2.41g為高粘稠液體的標題化合物3(含有少量的DMF作為雜質(zhì))。
1H NMR(301MHz，氯仿-d)ppm 7.27-7.53(m，5H)，6.71(d，J＝8.3Hz，1H)，6.49(d，J＝8.0Hz，1H)，5.24(dd，J＝32.5，12.1Hz，3H)，4.61(s，1H)，3.39(s，3H)，3.09(d，J＝5.5Hz，1H)，3.06(s，4H)，2.99(d，J＝18.2Hz，1H)，2.50-2.70(m，2H)，235(d，J＝6.6Hz，2H)，2.23-2.32(m，1H)，2.15(dd，J＝11.8，3.6Hz，1H)，1.81-2.01(m，1H)，1.59-1.70(m，1H)，1.45-1.52(m，2H)，1.32-1.43(m，1H)，0.43-0.56(m，2H)，0.06-0.17(m，2H)；APCI[M+H]478.2。
(ii)14-烯丙氧基-3-芐氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-6，6-二甲氧基嗎啡(4) 在N2下將NaH(628mg，3當量，于礦物油中的60％懸浮液)加至3(2.41g，1當量)于DMF中的溶液。20分鐘后，加入烯丙基溴(1.9g，1.3當量)并將所得混合物在室溫下攪拌過夜。通過加入冰破環(huán)過量NaH。加入水并用二氯甲烷萃取反應混合物。收集有機物并干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在使用己烷和乙酸乙酯作為洗脫劑的硅膠柱上純化以得到1.3g為粘稠液體的4。
1H NMR(301MHz，氯仿-d)ppm 7.28-7.49(m，5H)，6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，6.48(d，J＝8.3Hz，1H)，5.95-6.08(m，1H)，5.28-5.42(m，1H)，5.24(d，J＝21.2Hz，2H)，5.13(dd，J＝10.5，1.7Hz，1H)，4.66(s，1H)，4.15-4.25(m，1H)，3.80(dd，J＝11.8，5.2Hz，1H)，3.43(d，J＝4.1Hz，1H)，3.38(s，3H)，3.07(d，J＝17.9Hz，1H)，2.97(s，3H)，2.50-2.71(m，2H)，2.24-2.44(m，2H)，2.05-2.13(m，1H)，1.81-2.04(m，1H)，1.65-1.73(m，1H)，1.57-1.62(m，1H)，1.28-1.42(m，1H)，1.07-1.22(m，1H)，0.73-0.91(m，1H)，0.42-0.60(m，2H)，0.11(m，2H)；APCI[M+H]518.2。
(iii)14-烯丙氧基-3-芐氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-6-氧代-嗎啡烷(5) 將1N HCl(20mL)加至4的甲醇(10mL)溶液并在室溫下攪拌3小時。加入飽和NaHCO3溶液并用二氯甲烷萃取反應。蒸發(fā)溶劑后，獲得粗制的5(1.06g，91％)并用于下一步而不需進一步純化。
1H NMR(301MHz，氯仿-d)ppm 7.30-7.49(m，5H)，6.71(d，J＝8.3Hz，1H)，6.55(d，J＝8.3Hz，1H)，5.96-6.21(m，1H)，5.38(dd，J＝17.3，1.7Hz，1H)，5.16-5.32(m，3H)，4.71(s，1H)，4.29-4.45(m，1H)，3.93(dd，J＝11.8，5.5Hz，1H)，3.57(d，J＝5.0Hz，1H)，3.14(d，1H)，2.80-2.94(m，1H)，2.62-2.79(m，2H)，2.38(d，J＝6.6Hz，2H)，2.20(dt，J＝14.6，3.0Hz，1H)，2.02-2.12(m，2H)，1.40-1.57(m，2H)，0.77-0.98(m，1H)，0.44-0.60(m，2H)，0.05-0.21(m，2H)；APCI[M+H]472.2。
(iv)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-6-氧代-14-丙氧基嗎啡烷(6) 將50摩爾％的鈀催化劑(10％碳載Pd，50％濕式)加至5于甲醇-THF混合物(20mL，1∶1)中的溶液，并于室溫在1個大氣壓下氫化3小時。濾掉催化劑并蒸發(fā)濾液以便以定量的產(chǎn)率得到粗制的6，其按原樣用于下一步而不需進一步純化。
1H NMR(301MHz，氯仿-d)ppm 6.69(d，J＝8.3Hz，1H)，6.56(d，J＝8.3Hz，1H)，4.66(s，1H)，3.69(dd，J＝14.3，6.9Hz，1H)，3.52(d，J＝5.0Hz，1H)，3.28(dd，J＝14.3，6.6Hz，1H)，3.11(d，J＝18.2Hz，1H)，2.84(dt，J＝14.3，5.0Hz，1H)，2.62-2.75(m，2H)，2.32-2.43(m，2H)，2.28(d，J＝5.5Hz，1H)，2.13-2.23(m，1H)，2.00-2.11(m，2H)，1.84-1.93(m，1H)，1.60-1.73(m，2H)，1.35-1.50(m，2H)，1.01(t，J＝7.4Hz，3H)，0.78-0.94(m，1H)，0.42-0.60(m，2H)，0.09-0.18(m，2H)；APCI[M+H]384.2。
(v)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-6-氧代-14-丙氧基嗎啡烷-N-氧化物(7)(C0027) 將mCPBA(1.2當量，77％)加至胺6(800mg，1當量)于二氯甲烷中的溶液并將反應在室溫下攪拌2小時。在反應結(jié)束時，如通過質(zhì)譜分析所示，其通過硅膠柱純化以得到410mg為白色固體的(C0027)。
1H NMR(301MHz，甲醇-d3)ppm 6.56-6.78(m，2H)，4.82(s，1H)，4.18(d，J＝3.9Hz，1H)，3.89-4.11(m，1H)，3.61-3.78(m，2H)，3.47(d，J＝20.4Hz，2H)，3.03-3.17(m，1H)，2.86-3.03(m，1H)，2.73(dt，J＝14.6，5.0Hz，1H)，2.26-2.45(m，1H)，2.08-2.24(m，1H)，1.68-1.81(m，2H)，1.42-1.66(m，3H)，1.02(t，J＝9.6，7.7Hz，3H)，0.64-0.85(m，2H)0.40-0.49(m，2H)；APCI[M+H]400.1；HPLC(含有0.1％TFA的65/35水/甲醇)RT＝6.32分鐘；元素分析計算值C23H29NO5.1.9H2O C 63.69，H 7.62，N 3.23；實測值C 63.70，H 7.32，N 3.32[□]D＝-157°(c＝1，甲醇)。
實施例28 Naltriben-N-氧化物(C0028)
在室溫下將mCPBA(1.1當量)加至Naltriben(50mg，1當量，收到時為甲磺酸鹽1，且使用NaHCO3堿化成游離)于二氯甲烷(2mL)中的溶液并將溶液攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑并通過硅膠柱純化。在柱純化后分離的物質(zhì)的氯仿溶液被mCBA污染，用K2CO3處理。濾掉碳酸鉀并將濾液濃縮以提供31mg為白色固體的N-氧化物(C0028)(52％)。
1H NMR(301MHz，甲醇-d3)ppm 7.41-7.51(m，2H)，7.29(ddd，J＝15.4，1.4Hz，1H)，7.13-7.24(m，1H)，6.64(m，2H)，5.70(s，1H)，4.09(br.s.，1H)，3.65(dd，J＝12.9，7.2Hz，1H)，3.33-3.48(m，3H)，3.20-3.30(m，2H)，3.08(ddd，J＝13.2，4.4Hz，1H)，2.90(d，J＝16.0Hz，1H)，2.64(dd，J＝15.7，1.1Hz，1H)，1.95(d，J＝13.5Hz，1H)，1.545-1.63(m，1H)，0.65-0.93(m，2H)，0.39-0.64(m，2H)；APCI[M+H]432.1；HPLC(含有0.1％TFA的55/45水/甲醇)RT＝8.61分鐘。
實施例29 (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-甲氧基-嗎啡烷-6-酮N-氧化物(C0029)
(i)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-芐氧基-14-甲氧基嗎啡烷-6-酮二甲基縮酮(2) 將化合物1(2.03g，4.25mmol)溶解于無水DMF(30mL)中并在N2下攪拌。加入NaH(60％于礦物油中，0.34g，8.49mmol)。20分鐘后加入硫酸二甲酯(0.48mL，5.07mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時。加入EtOAc(150mL)。用水(3×100mL)和鹽水(100mL)洗滌溶液，經(jīng)Na2SO4干燥并過濾。蒸發(fā)濾液。黃色油通過柱(洗脫劑0.5％MeOH和50％EtOAc于己烷中)純化以得到為黃色泡沫的2(0.50g，24％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)ppm 7.41-7.49(m，2H)，7.28-7.39(m，3H)，6.70(d，J＝8.3Hz，1H)，6.52(d，J＝8.3Hz，1H)，5.15-5.23(m，2H)，4.91(s，1H)，3.63(d，J＝5.8Hz，1H)，3.32(s，6H)，3.13(d，J＝18.2Hz，1H)，2.98(s，3H)，2.08-2.72(m，8H)，1.47-1.85(m，3H)，0.83-0.98(m，1H)，0.44-0.63(m，2H)，0.16(d，J＝1.4Hz，2H)。MS[M+H]492.3。
(ii)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-芐氧基-14-甲氧基嗎啡烷-6-酮(3) 將化合物2(0.5g，1.31mmol)溶解于THF(10mL)中并加入HCl水溶液(3mL，3N)。將所得溶液在室溫下攪拌3小時，然后在60℃下攪拌2小時。加入Na2CO3水溶液(10mL，2M)。除去THF，含水殘渣用DCM萃取(2×50mL)。合并DCM萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥并過濾。蒸發(fā)濾液以得到為棕色泡沫的3(0.46g，100％)。其用于下一步反應而不需純化。1H NMR(300MHz，CDCl3)ppm 7.43-7.51(m，2H)，7.28-7.40(m，3H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，6.56(d，J＝8.3Hz，1H)，5.17-5.33(m，2H)，4.68(s，1H)，3.66(d，J＝5.2Hz，2H)，3.60(t，J＝6.6Hz，1H)，3.40(s，3H)，3.14(d，J＝18.2Hz，1H)，2.58-2.87(m，2H)，2.50(dd，J＝12.7，6.1Hz，1H)，2.28-2.41(m，1H)，2.03-2.27(m，2H)，1.69-1.79(m，1H)，1.39-1.54(m，2H)，0.84-0.99(m，1H)，0.46-0.63(m，2H)，0.17(dd，J＝5.0，1.4Hz，2H)。MS[M+H]446.3。
(iii)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-甲氧基嗎啡烷-6-酮(4) 將嗎啡烷3(0.46g，1.0mmol)溶解于MeOH(60mL)中。加入Pd/C(10％，濕式，0.24g，0.224mmol)。于室溫在H2氣室下攪拌所得混合物。1小時后質(zhì)譜顯示起始物料完全轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物。過濾反應溶液并將殘渣溶解于DCM(25mL)中并用Na2CO3水溶液(10mL，2M)洗滌。分離DCM層并用DCM(25mL)萃取水層。將DCM萃取液與上述DCM層合并。其經(jīng)Na2SO4干燥并過濾。蒸發(fā)濾液以得到為黃色泡沫的4(0.256g，71％)。其用于下一步反應而不需純化。1H NMR(300MHz，CDCl3)ppm 6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，6.59(d，J＝8.3Hz，1H)，4.66(s，1H)，3.66(d，J＝5.2Hz，1H)，3.60(d，J＝6.6Hz，1H)，3.40(s，3H)，3.15(d，J＝18.2Hz，1H)，2.56-2.88(m，2H)，2.46-2.56(m，1H)，2.04-2.40(m，5H)，1.68-1.82(m，1H)，1.38-1.55(m，2H)，0.81-1.01(m，1H)，0.52(d，2H)，0.17(d，J＝5.0Hz，2H)。MS[M+H]356.2。
(iv)(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-甲氧基-嗎啡烷-6-酮N-氧化物(C0029) 將mCPBA(161mg，77％，0.72mmol)加至在室溫下攪拌的化合物4(256mg，0.72mmol)于DCM(36mL)中的溶液，隨后加入MeOH(10mL)以溶解凝膠樣混合物。將所得混合物攪拌20分鐘。除去溶劑并將殘渣溶解于HCl水溶液(20mL，0.5N)。其用Et2O洗滌(2×50mL)，用NaHCO3水溶液(飽和)堿化并用DCM中的10％MeOH萃取(2×20mL)。合并DCM萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥并過濾。蒸發(fā)濾液并通過半制備型HPLC純化殘渣以得到為白色泡沫的C0029(40mg，15％)。1H NMR(300MHz，D2O)ppm 6.76(d，J＝8.3Hz，1H)，6.68(d，J＝8.3Hz，1H)，5.01(s，1H)，4.82(d，J＝5.0Hz，1H)，3.90-4.03(m，1H)，3.69-3.82(m，1H)，3.51(s，3H)，3.09-3.47(m，5H)，2.86-3.03(m，1H)，2.58-2.77(m，1H)，2.33-2.47(m，1H)，2.21(d，J＝15.1Hz，1H)，1.79-1.90(m，1H)，1.50-1.65(m，1H)，1.23-1.38(m，1H)，0.63-0.82(m，2H)，0.35-0.57(m，2H)。HPLC純度100％。MS[M+H]372.2。
實施例30 (S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-7-甲基-嗎啡烷-6-酮N-氧化物(C0030)
(i)(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-芐氧基-14-羥基-7-甲基-嗎啡烷-6-酮(2) 將化合物1(0.6g，1.39mmol，如前述制備)溶解于無水DMF(10mL)中并在N2下攪拌。加入NaH(60％于礦物油中，67mg，1.67mmol)，隨后加入MeI(0.16mL，1.67mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2.5小時。加入水(20mL)并用DCM萃取混合物(2×25mL)。合并DCM萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥并過濾。蒸發(fā)濾液。黃色油通過柱(洗脫劑0.1-0.5％MeOH于DCM中)純化以得到為黃色膠質(zhì)的2(150mg，24％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)ppm 7.22-7.53(m，5H)，6.72(d，J＝8.3Hz，1H)，6.56(d，J＝8.3Hz，1H)，5.16-5.40(m，3H)，4.75(s，1H)，2.87-3.29(m，4H)，2.44-2.78(m，3H)，2.06-2.22(m，1H)，1.85(dd，J＝13.2，4.4Hz，1H)，1.51-1.75(m，2H)，1.21(d，J＝6.9Hz，1H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.81-0.93(m，1H)，0.47-0.66(m，2H)，0.07-0.24(m，2H)。MS[M+H]446.3。
(ii)(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-7-甲基-嗎啡烷-6-酮(3) 將化合物2(150mg，0.34mmol)溶解于MeOH(15mL)中。加入Pd/C(10％，濕式，80mg，0.075mmol)。于室溫在H2氣室下攪拌所得混合物。2.5小時后質(zhì)譜顯示起始物料完全轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物。過濾反應溶液并蒸發(fā)濾液以得到為黃色泡沫的3(140mg，100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)ppm 6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，6.59(d，J＝7.7Hz，1H)，5.25-5.38(m，1H)，4.71(s，1H)，3.18(d，J＝8.0Hz，2H)，3.04(d，J＝19.5Hz，1H)，2.71(d，J＝15.7Hz，1H)，2.56(d，J＝17.3Hz，1H)，2.35-2.48(m，4H)，2.18(d，J＝16.5Hz，1H)，1.45(s，1H)，1.23-1.36(m，1H)，1.00(d，J＝7.7Hz，3H)，0.80-0.93(m，1H)，0.50-0.66(m，3H)，0.11-0.21(m，2H)。MS[M+H]356.2。
(iii)(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-7-甲基-嗎啡烷-6-酮N-氧化物(C0030) 將mCPBA(77％，310mg，1.37mmol)加至在室溫下攪拌的化合物3(166mg，0.47mmol)于DCM(50mL)和MeOH(5mL)的混合物中的溶液。將所得混合物攪拌4小時。濃縮反應溶液并通過柱(5-10％MeOH于DCM中)純化殘渣以得到90mg產(chǎn)物，然后其通過半制備型HPLC純化兩次以得到為白色泡沫的C0030(44mg，TFA鹽，26％)。1H NMR(300MHz，甲醇-d3)ppm 6.67-6.81(m，2H)，5.03(s，1H)，4.39(d，J＝5.2Hz，1H)，3.99-4.10(m，1H)，3.76-3.87(m，1H)，3.38-3.62(m，3H)，3.18-3.27(m，1H)，2.93-3.14(m，2H)，2.18(dd，J＝14.0，4.4Hz，1H)，1.85-1.98(m，1H)，1.57(d，J＝13.8Hz，1H)，1.36-1.50(m，1H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，0.76-0.92(m，2H)，0.47-0.72(m，2H)。HPLC純度100％。MS[M+H]372.2.S。
實施例31 開發(fā)了用于合成17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-甲氧基-14-氨基嗎啡烷-6-酮(胺4)的短的新途徑，并在下列流程圖中描述。胺4是在14-酰氨基取代的嗎啡烷如(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-乙酰氨基-嗎啡烷-6-酮N-氧化物三氟乙酸鹽的途徑中的合成中間體。

胺4即17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-甲氧基-14-氨基嗎啡烷-6-酮提供了14-氨基嗎啡烷衍生物的收斂途徑。
(i)環(huán)加成物(3)的制備 在0℃下將乙酸乙酯(30ml)中的N-(環(huán)丙基甲基)去甲二甲基嗎啡(1)(1.0g，0.0028摩爾)加至高碘酸鈉(0.91g，0.0042摩爾)和乙酸鈉(0.584g，0.0071摩爾)于水(15ml)中的懸浮液。將N-羥基氨基甲酸芐酯(2)(0.715g，0.0043摩爾)分批加至此所得的兩相溶液中。將混合物在相同的溫度下攪拌另外1小時，然后通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)使之成堿性。分離乙酸乙酯相并用乙酸乙酯萃取水相(2×20ml)。合并的有機相用5％硫代硫酸鈉水溶液(10ml)、鹽水(20ml)洗滌并干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑得到粗制的環(huán)加成物，其通過使用己烷中的50％乙酸乙酯的柱色譜法純化并提供環(huán)加成物3。分離產(chǎn)率＝1.4g(定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.22-7.43(m，5H)，6.67(d，J＝8.26Hz，1H)，6.53(d，J＝8.26Hz，1H)，6.01-6.06(m，2H)，5.04-5.18(m，2H)，4.55(s，1H)，3.79(s，3H)，3.47(s，3H)，3.24(d，J＝18.71Hz，1H)，2.79(td，J＝12.38，4.13Hz，2H)，2.37-2.54(m，3H)，2.01-2.12(m，1H)，1.9(d，J＝10.18Hz，1H)，1.64-1.72(m，1H)，0.92-0.94(m，1H)，0.42-0.47(m，2H)，0.07-0.09(m，2H)。(APCI+)517(M+1)。
ii)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-甲氧基-14-氨基嗎啡烷-6-酮(4)的制備 將環(huán)加成物3(0.1g，0.19mmol)和Pd/C(10％)于MeOH(5ml)中的混合物在30psi下氫化3小時。過濾催化劑并蒸發(fā)溶劑以得到粗產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物通過使用DCM中的5％MeOH的柱色譜法純化得到18mg(25％)純的所需產(chǎn)物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.68(d，J＝8.26Hz，1H)，6.60(d，J＝8.26Hz，1H)，4.71(s，1H)，3.86(s，3H)，2.97-3.08(m，3H)，2.68-2.79(m，2H)，2.25-2.54(m，5H)，2.10(dd，J＝3.58，12.11Hz，1H)，2.04(s，1H)，1.66-1.79(m，2H)，1.54(dd，J＝2.19，12.9Hz，1H)，0.82-0.88(m，1H)，0.49-0.56(m，2H)，0.11-0.15(m，2H)。(APCI+)355(M+1)。
藥理數(shù)據(jù) 在豚鼠回腸中μ-阿片樣受體上的激動劑和拮抗劑活性的評價 使用熟知的豚鼠回腸實驗測定在μ-阿片樣受體上的激動劑/拮抗劑活性。簡單地說，將回腸切片以緊張狀態(tài)(tensed state)放入穩(wěn)定化溶液中。用傳感器測量在用可能的激動劑/拮抗劑處理之前和之后對組織進行電刺激時的張力變化。使用對照，可以測量收縮抑制和收縮抑制消除。
在第一個示例性實例中，測量了測試化合物納曲酮N-氧化物C0001的激動劑活性，與μ-選擇性激動劑DAMGO(D-Ala2，N-Me-Phe4，Gly5-ol-腦啡肽)的比較在表1中顯示。在1.0×10-4M的濃度時沒有觀察到激動劑活性。
表1.激動劑活性的評價
表2.拮抗劑活性的評價
在表2中，在證明拮抗劑活性的示例性實例中，將測試化合物與μ-選擇性拮抗劑納洛酮比較，其結(jié)果表示為對DAMGO的對照響應的百分比(顫搐(twitch)收縮值的減少)。對DAMGO的響應隨化合物量的增加而降低，顯示拮抗劑活性。
下列表3顯示了來自測試示例性的本公開嗎啡烷-N-氧化物的結(jié)果，即在人μ-受體模型(Ki)和組織模型(IC50)中獲得的拮抗劑活性的結(jié)果。顯示了在1×10-5M下的％抑制、相對結(jié)合常數(shù)(Ki)和有效濃度(IC50)。
表3.本公開的示例性化合物的相對μ-拮抗劑活性 重表Ki＜50nM，+++；50＜Ki＜150nM，++；150nM＜Ki，+.未測定＝″-″ 圖1顯示了人μ-受體作為示例性化合物C0020(O-5720)的濃度的函數(shù)的競爭結(jié)合曲線。
本發(fā)明在其應用方面不限于在下列描述中所闡述的或者在附圖或?qū)嵤├兴C的組成部分的構(gòu)建和布置的詳細內(nèi)容。本發(fā)明可以是其他實施方案并且能以各種方式實施或進行。同時，本文所用的短語和術(shù)語是為了描述的目的，并且不應該認為是限制性的。本文的“包括(including)”、“涵蓋(comprising)”或“具有(having)”、“包含(containing)”、“涉及(involving)”及其變化形式的使用意指涵蓋其后所列出的項目及其等同物和其他項目。
至此已描述了本發(fā)明的幾個實施方案，應當被理解的是，本領(lǐng)域技術(shù)人員會容易想到各種變化、修飾和改進。這些變化、修飾和改進預期為本公開內(nèi)容的部分，并預期在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。相應地，之前的說明和附圖僅作為實例。
關(guān)于實施方案的聲明 盡管已就實施方案描述了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易理解，在不背離所附權(quán)利要求限定的本發(fā)明精神或范圍的情況下可對本發(fā)明做出不同的變化和/或改進。本文提及的所有文件通過引用并入本文中適合教導額外或可選擇的細節(jié)、特征和/或技術(shù)背景的地方。
權(quán)利要求
1.一種直立式O構(gòu)型的式(Ic)的N-氧化物化合物或其藥學上可接受的鹽形式、多晶型體或前藥
其中
R1和R2獨立為H、OH、OR29、芳基、鹵化物、甲硅烷基；
被0-3個R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3個R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3個R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基；
被0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)；
被0-3個R20取代的芳基；
或R1和R2結(jié)合形成C3-C6碳環(huán)稠環(huán)、苯并稠環(huán)或5-6元雜芳基稠環(huán)；R3是H、氰基、OH、OR29、鹵化物、甲硅烷基、CO2R19、SO2R19、B(OR29)2；
被0-3個R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3個R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3個R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基；
被0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)；
被0-3個R20取代的芳基；
R5是H、OH、OR29、
被0-3個R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3個R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3個R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基；
被0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)；
被0-3個R20取代的芳基；
R6是H、＝O、OH、OR29、NR22R23、＝(R19)(R19’)、＝(被0-3個R20取代的雜環(huán))、＝(被0-3個R20取代的C3-7環(huán))；
被0-3個R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3個R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3個R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基；
被0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)；
被0-3個R20取代的芳基；
胺、酰胺、磺酰胺、酯、雜環(huán)、環(huán)型碳氫化物、芳基；
R7是H、OH、OR29、
被0-3個R19取代的(C1-C20)烷基；
被0-3個R19取代的(C2-C20)烯基；
被0-3個R19取代的(C2-C20)炔基；
被0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基；
被0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)；
被0-3個R20取代的芳基；
或者R6和R7結(jié)合形成O-稠環(huán)、C3-C6碳環(huán)稠環(huán)、苯并稠環(huán)或5-6元雜芳基稠環(huán)或其雙環(huán)組合，含有0-3個R20的5元、6元、5-6元芳基；
R8是H、OH、OR29、含有0-3個R20的雜環(huán)、含有0-3個R20的烷芳基、含有0-3個R20的芳烷基、
其中X是鍵、＝O、O、S、N(R29)、SO、SO2、SO2N(R29)、CON(R29)、
N(R29)CON(R29’)、N(R29)C(＝NR29’)N(R29”)、COO；
被0-3個R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3個R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3個R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基；
被0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)；
被0-3個R20取代的芳基；
R14是H、OH、OR29、NHR29、含有0-3個R20的雜環(huán)、含有0-3個R20的烷芳基、含有0-3個R20的芳烷基；
其中X是鍵、＝O、O、S、N(R29)、SO、SO2、SO2N(R29)、CON(R29)、
N(R29)CON(R29’)、N(R29)C(＝NR29’)N(R29”)、COO；
被0-3個R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3個R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3個R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基；
被0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)；
被0-3個R20取代的芳基；芳氧基、酰氧基、
或者R14與R18結(jié)合形成O-稠環(huán)或C3-C6碳環(huán)稠環(huán)；
R17是OR25、含有0-3個R20的雜環(huán)、含有0-3個R20的烷芳基、含有0-3個R20的芳烷基；
其中X是鍵、＝O、O、S、N(R29)、SO、SO2、SO2N(R29)、CON(R29)、
N(R29)CON(R29’)、N(R19)C(＝NR29’)N(R29”)、COO；
被0-3個R25取代的(C4-C20)烷基；
被0-3個R25取代的(C4-C20)烯基；
被0-3個R25取代的(C4-C20)炔基；
被0-3個R26取代的(C3-C10)環(huán)烷基；
被0-3個R26取代的(C3-C10)碳環(huán)；
被0-3個R26取代的芳基；或烯丙基；
R19在每次出現(xiàn)時獨立選自
H、C1-C6烷基、CF3、OR24、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR22R23；
?；?C1-C6)烷基；
被0-3個R21取代的?；蓟?br> 被0-3個R21取代的C3-C10碳環(huán)；
被0-3個R21取代的芳烷基；
含有1至4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中
所述5至10元雜環(huán)被0-3個R21取代；或者
被0-3個R20取代的芳基；
R20在每次出現(xiàn)時獨立選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR22R23、乙?；R25、XR25、
其中X是鍵、＝O、O、S、N(R29)、SO、SO2、SO2N(R29)、CON(R29)、
N(R29)CON(R29’)、N(R29)C(＝NR29’)N(R29”)、COO；
C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、
C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；
R21在每次出現(xiàn)時獨立選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR22R23、CF3、乙?；R25、XR25、
其中X是鍵、＝O、O、S、N(R29)、SO、SO2、SO2N(R29)、CON(R29)、
N(R29)CON(R29’)、N(R29)C(＝NR29’)N(R29”)、COO；
C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、
C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；或者
NR22R23可以是選自基團哌啶基、高哌啶基和嗎啉基的雜環(huán)型環(huán)；
R22在每次出現(xiàn)時獨立選自H、C1-C6烷基、
(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-、C6-10芳基、雜芳基、
雜環(huán)、烷芳基、芳烷基；
R23在每次出現(xiàn)時獨立選自
H、(C1-C6)烷基、雜芳基、雜環(huán)、烷芳基、芳烷基、鹵代烷基、
C6-10芳基、雜芳基、雜環(huán)、鹵代烷基、芳烷基、
(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；
或者R22和R23結(jié)合形成含有0-2個R20的5元、6元、或5-6元環(huán)；
R24在每次出現(xiàn)時獨立選自H、苯基、芐基、(C1-C6)烷基、鹵代烷基和(C2-C6)烷氧基烷基；
R25在每次出現(xiàn)時獨立選自
H、C1-C6烷基、鹵代烷基、OR24、Cl、F、Br、＝O、CN、NO2、NR27R28；
被0-3個R27取代的C3-C10碳環(huán)；
被0-3個R27取代的芳基；或者
含有1至4個選自氮、氧的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中所述5至10元雜環(huán)被0-3個R27取代；
R26在每次出現(xiàn)時獨立選自H、(C1-C6)烷基、芐基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-、鹵化物；
R27在每次出現(xiàn)時獨立選自
H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基；
R28在每次出現(xiàn)時獨立選自
H、C1-C6烷基；
R29在每次出現(xiàn)時獨立選自
H、C1-C6烷基、CF3、?；?C1-C6)烷基；
被0-3個R21取代的?；蓟?；
被0-3個R21取代的C3-C10碳環(huán)；
被0-3個R21取代的芳烷基；
含有1至4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中
所述5至10元雜環(huán)被0-3個R21取代；或者
被0-3個R20取代的芳基；且
其中當R14是OH且R6選自由＝O和＝CH2組成的組時，則R3不是OH。
2.一種藥物組合物，其包括權(quán)利要求1所述的化合物。
3.一種直立式O構(gòu)型的式(I)的N-氧化物化合物或其藥學上可接受的鹽形式或前藥
其中
R1和R2獨立為H、OH、OR29、芳基、鹵化物、甲硅烷基；
被0-3個R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3個R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3個R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基；
被0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)；
被0-3個R20取代的芳基；
或者R1和R2結(jié)合形成C3-C6碳環(huán)稠環(huán)、苯并稠環(huán)或5-6元雜芳基稠環(huán)；
R3是H、氰基、OH、OR29、鹵化物、甲硅烷基；
被0-3個R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3個R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3個R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基；
被0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)；
被0-3個R20取代的芳基；
R5是H、OH、OR29、
被0-3個R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3個R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3個R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基；
被0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)；
被0-3個R20取代的芳基；
R6是H、＝O、OH、OR29；NR22R23；
被0-3個R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3個R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3個R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基；
被0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)；
被0-3個R20取代的芳基；
胺、酰胺、磺酰胺、酯、雜環(huán)、環(huán)型碳氫化物、芳基；
R7是H、OH、OR29、
被0-3個R19取代的(C1-C20)烷基；
被0-3個R19取代的(C2-C20)烯基；
被0-3個R19取代的(C2-C20)炔基；
被0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基；
被0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)；
被0-3個R20取代的芳基；
或者R6和R7結(jié)合形成O-稠環(huán)、C3-C6碳環(huán)稠環(huán)、苯并稠環(huán)或5-6元
雜芳基稠環(huán)或其雙環(huán)組合；
R8是H、OH、OR29、
被0-3個R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3個R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3個R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基；
被0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)；
被0-3個R20取代的芳基；
R14是H、OH、OR29、NHR29、
被0-3個R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3個R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3個R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基；
被0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)；
被0-3個R20取代的芳基；芳氧基、酰氧基、
或者R14與R18結(jié)合形成O-稠環(huán)或C3-C6碳環(huán)稠環(huán)；
R17是OR25、
被0-3個R25取代的(C4-C20)烷基；
被0-3個R25取代的(C4-C20)烯基；
被0-3個R25取代的(C4-C20)炔基；
被0-3個R26取代的(C3-C10)環(huán)烷基；
被0-3個R26取代的(C3-C10)碳環(huán)；
被0-3個R26取代的芳基；或烯丙基；
R19在每次出現(xiàn)時獨立選自
H、C1-C6烷基、CF3、OR24、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR22R23；
?；?C1-C6)烷基；
被0-3個R21取代的?；蓟?；
被0-3個R21取代的C3-C10碳環(huán)；
被0-3個R21取代的芳烷基；或
含有1至4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中
所述5至10元雜環(huán)被0-3個R21取代；
R20在每次出現(xiàn)時獨立選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR22R23、乙酰基、
C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、
C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；
R21在每次出現(xiàn)時獨立選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR22R23、CF3、乙?；?、
C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、
C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；或者
NR22R23可以是選自基團哌啶基、高哌啶基和嗎啉基的雜環(huán)型環(huán)；R22在每次出現(xiàn)時獨立選自H、C1-C6烷基、
(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；
R23在每次出現(xiàn)時獨立選自
H、(C1-C6)烷基、
(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；
R24在每次出現(xiàn)時獨立選自H、苯基、芐基、(C1-C6)烷基和(C2-C6)烷氧基烷基；
R25在每次出現(xiàn)時獨立選自
H、C1-C6烷基、OR24、Cl、F、Br、＝O、CN、NO2、NR27R28；
被0-3個R27取代的C3-C10碳環(huán)；
被0-3個R27取代的芳基；或
含有1至4個選自氮、氧的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中所述5
至10元雜環(huán)被0-3個R27取代；
R26在每次出現(xiàn)時獨立選自H、(C1-C6)烷基、芐基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-、鹵化物；
R27在每次出現(xiàn)時獨立選自
H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基；
R28在每次出現(xiàn)時獨立選自
H、C1-C6烷基；
R29在每次出現(xiàn)時獨立選自
H、C1-C6烷基、CF3、?；?C1-C6)烷基；
被0-3個R21取代的?；蓟?br> 被0-3個R21取代的C3-C10碳環(huán)；
被0-3個R21取代的芳烷基；
含有1至4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中
所述5至10元雜環(huán)被0-3個R21取代；或者
被0-3個R20取代的芳基；且
其中當R14是OH且R6選自由＝O和＝CH2組成的組時，則R3不是OH；且
其中當R14是OH且R6選自由＝O和＝CH2組成的組時，則R3不是OH。
4.一種直立式O構(gòu)型的式(Ia)的N-氧化物化合物或其藥學上可接受的鹽形式、多晶型體或前藥
其中
R1和R2獨立為H、OH、OR29、鹵化物、甲硅烷基；
被0-3個R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3個R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3個R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基；
被0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)；
被0-3個R20取代的芳基；
或者R1和R2還可結(jié)合形成C3-C6碳環(huán)稠環(huán)、苯并稠環(huán)或5-6元雜芳基稠環(huán)；
R3是H、氰基、OH、OR29、鹵化物、甲硅烷基；
被0-3個R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3個R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3個R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基；
被0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)；
被0-3個R20取代的芳基；
R5是H、OH、OR29、
被0-3個R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3個R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3個R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基；
被0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)；
被0-3個R20取代的芳基；
R6是H、＝O、OH、OR29；
被0-3個R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3個R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3個R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基；
被0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)；
被0-3個R20取代的芳基；
胺、酰胺、磺酰胺、酯、雜環(huán)、環(huán)型碳氫化物、芳基；
R7是H、OH、OR29、
被0-3個R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3個R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3個R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基；
被0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)；
被0-3個R20取代的芳基；
或者R6和R7還可結(jié)合形成O-稠環(huán)、C3-C6碳環(huán)稠環(huán)、苯并稠環(huán)或5-6元雜芳基稠環(huán)或其組合；
R8是H、OH、OR29、
被0-3個R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3個R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3個R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基；
被0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)；
被0-3個R20取代的芳基；
R14是H、OH、OR29、
被0-3個R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3個R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3個R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基；
被0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)；
被0-3個R20取代的芳基；芳氧基、酰氧基、
或者R14與R18結(jié)合形成O-稠環(huán)或C3-C6碳環(huán)稠環(huán)；
R17是被0-3個R25取代的(C4-C10)烷基；
被0-3個R25取代的(C4-C10)烯基；
被0-3個R25取代的(C4-C10)炔基；
被0-3個R26取代的(C3-C10)環(huán)烷基；
被0-3個R26取代的(C3-C10)碳環(huán)；
被0-3個R26取代的芳基；或烯丙基；
R19在每次出現(xiàn)時獨立選自
H、C1-C6烷基、CF3、OR24、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR22R23、酰基(C1-C6)烷基、被0-3個R21取代的酰基芳基；
被0-3個R21取代的C3-C10碳環(huán)；
被0-3個R21取代的芳烷基；或者
含有1至4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中
所述5至10元雜環(huán)被0-3個R21取代；
R20在每次出現(xiàn)時獨立選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR22R23、乙?；?br> C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、
C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；
R21在每次出現(xiàn)時獨立選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR22R23、CF3、乙?；?、
C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、
C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；
R22在每次出現(xiàn)時獨立選自H、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；
R23在每次出現(xiàn)時獨立選自
H、(C1-C6)烷基、
(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；
R24在每次出現(xiàn)時獨立選自H、苯基、芐基、(C1-C6)烷基和(C2-C6)烷氧基烷基；
R25在每次出現(xiàn)時獨立選自
H、C1-C6烷基、OR24、＝O、CN、NO2、NR27R28；
被0-3個R27取代的C3-C10碳環(huán)；
被0-3個R27取代的芳基；或者
含有1至4個選自氮、氧的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中所述5至10元雜環(huán)被0-3個R27取代；
R26在每次出現(xiàn)時獨立選自
H、(C1-C6)烷基、芐基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-、鹵化物；
R27在每次出現(xiàn)時獨立選自
H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基；
R28在每次出現(xiàn)時獨立選自
H、C1-C6烷基；
R29在每次出現(xiàn)時獨立選自
H、C1-C6烷基、CF3、?；?C1-C6)烷基；
被0-3個R21取代的?；蓟?；
被0-3個R21取代的C3-C10碳環(huán)；
被0-3個R21取代的芳烷基；
含有1至4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中
所述5至10元雜環(huán)被0-3個R21取代；或者
被0-3個R20取代的芳基；且
其中當R14是選自由＝O和＝CH2組成的組時，則R3不是OH。
5.一種組合物，其包括權(quán)利要求4所述的化合物，其中存在于所述組合物中的就氮而言直立式構(gòu)型的化合物多于90％。
6.一種組合物，其包括權(quán)利要求4所述的化合物，其中存在于所述組合物中的就氮而言直立式構(gòu)型的化合物多于95％。
7.一種組合物，其包括權(quán)利要求4所述的化合物，其中存在于所述組合物中的就氮而言直立式構(gòu)型的化合物多于98％。
8.一種組合物，其包括權(quán)利要求4所述的化合物，其中所述組合物不含在檢測限為0.02％和定量限為0.05％時HPLC可檢測的O-N平伏式立體異構(gòu)體。
9.一種組合物，其包括權(quán)利要求4所述的化合物，其中存在于所述組合物中的就氮而言直立式構(gòu)型的化合物多于99％。
10.一種藥物組合物，其包括權(quán)利要求4所述的化合物，該藥物組合物進一步包括除了直立式O構(gòu)型的N-氧化物化合物之外的藥理劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中所述藥理劑是阿片樣激動劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中所述阿片樣激動劑選自由阿芬太尼、阿尼利定、阿西馬朵林、布馬佐辛、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地佐辛、二乙酰嗎啡(海洛因)、二氫可待因、地芬諾酯、非多托秦、芬太尼、富納曲胺、氫可酮、氫嗎啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡諾、洛哌丁胺、杜冷丁(哌替啶)、美沙酮、嗎啡、嗎啡-6-葡糖苷酸、納布啡、納洛芬、鴉片、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、丙吡蘭、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布汀、曲馬多及其組合組成的組。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其還含有至少一種不是阿片樣激動劑或阿片樣拮抗劑的藥理劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中至少一種藥物劑是非阿片樣鎮(zhèn)痛劑/退熱藥、抗病毒劑、抗感染劑、抗癌劑、解痙劑、抗毒蕈堿劑、抗炎劑、促胃腸動力劑、5HT1激動劑、5HT3拮抗劑、5HT4拮抗劑、5HT4激動劑、膽汁鹽掩蔽劑、容積成形劑、α2-腎上腺素能激動劑、礦物油、抗抑郁劑、草藥、止吐劑、止瀉劑、通便劑、糞便軟化劑、纖維或造血刺激劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述抗炎劑選自由非甾體抗炎藥物(NSAIDS)、腫瘤壞死因子抑制劑、巴利昔單抗、達克珠單抗、英夫利昔單抗、麥考酚嗎乙酯、硫唑嘌呤、他克莫司、類固醇、柳氮磺胺吡啶、奧柳氮、美沙拉明及其組合組成的組。
16.一種藥物組合物，其包括權(quán)利要求3所述的化合物和藥學上可接受的載體。
17.一種藥物組合物，其包括權(quán)利要求3所述的化合物，該藥物組合物經(jīng)腸溶包衣以便口服施用。
18.一種藥物組合物，其包括權(quán)利要求3所述的化合物，該藥物組合物為冷凍干燥制劑。
19.一種藥物組合物，其包括權(quán)利要求3所述的化合物，該藥物組合物為持續(xù)釋放制劑或即時釋放制劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其還包括阿片樣物質(zhì)。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中所述阿片樣物質(zhì)選自由阿芬太尼、阿尼利定、阿西馬朵林、布馬佐辛、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地佐辛、二乙酰嗎啡(海洛因)、二氫可待因、地芬諾酯、非多托秦、芬太尼、富納曲胺、氫可酮、氫嗎啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡諾、洛哌丁胺、杜冷丁(哌替啶)、美沙酮、嗎啡、嗎啡-6-葡糖苷酸、納布啡、納洛芬、鴉片、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、丙吡蘭、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布汀、曲馬多及其組合組成的組。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其還含有不是阿片樣物質(zhì)或阿片樣拮抗劑的至少一種藥理劑。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其中至少一種藥理劑是非阿片樣鎮(zhèn)痛劑/退熱藥、抗病毒劑、抗感染劑、抗癌劑、解痙劑、抗毒蕈堿劑、抗炎劑、促胃腸動力劑、5HT1激動劑、5HT3拮抗劑、5HT4拮抗劑、5HT4激動劑、膽汁鹽掩蔽劑、容積成形劑、α2-腎上腺素能激動劑、礦物油、抗抑郁劑、草藥、止吐劑、止瀉劑、通便劑、糞便軟化劑、纖維或造血刺激劑。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的組合物，其中所述抗炎劑選自由非甾體抗炎藥物(NSAIDS)、腫瘤壞死因子抑制劑、巴利昔單抗、達克珠單抗、英夫利昔單抗、麥考酚嗎乙酯、硫唑嘌呤、他克莫司、類固醇、柳氮磺胺吡啶、奧柳氮、美沙拉明及其組合組成的組。
25.一種用于治療或預防阿片樣物質(zhì)引起的副作用的方法，其包括以有效治療或預防所述副作用的量對需要這種治療的患者施用權(quán)利要求4所述的化合物。
26.一種用于預防或治療長期施用阿片樣物質(zhì)的患者中阿片樣物質(zhì)引起的副作用的方法，所述方法包括以足以預防或治療所述患者中的所述副作用的量施用權(quán)利要求4所述的化合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述副作用選自由便秘、免疫抑制、胃腸蠕動抑制、胃排空抑制、惡心、嘔吐、不完全排泄、胃氣脹、腹脹、增加的胃食管返流、低血壓、心動過緩、胃腸功能紊亂、瘙癢、煩躁不安和尿潴留組成的組。
28.一種用于治療因為手術(shù)引起的疼痛而接受阿片樣物質(zhì)的患者的方法，該方法包括以有效促進胃腸蠕動、胃排空或緩解便秘的量對所述患者施用權(quán)利要求4所述的化合物。
29.一種用于治療或預防內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)引起的功能障礙的方法，其包括以有效治療所述內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)引起的功能障礙的量對需要這種治療的患者施用權(quán)利要求4所述的化合物。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述功能障礙選自由胃腸功能紊亂、肥胖癥、高血壓和成癮組成的組。
31.一種用于預防或治療特發(fā)性便秘的方法，其包括以有效預防或治療所述特發(fā)性便秘的量對患者施用權(quán)利要求4所述的化合物。
32.一種用于治療腸易激綜合征的方法，其包括以有效改善所述腸易激綜合征的至少一種癥狀的量對需要這種治療的患者施用權(quán)利要求4所述的化合物。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其還包括對所述患者施用至少一種腸易激綜合征治療劑。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述腸易激綜合征治療劑選自由解痙劑、抗毒蕈堿劑、非甾體或甾體抗炎劑、促胃腸動力劑、5HT1激動劑、5HT3拮抗劑、5HT4拮抗劑、5HT4激動劑、膽汁鹽掩蔽劑、容積成形劑、α2-腎上腺素能激動劑、礦物油、抗抑郁劑、草藥、止瀉劑及其組合組成的組。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述腸易激綜合征治療劑是解痙劑。
36.一種用于在需要通便的患者中誘導通便的方法，其包括以有效誘導通便的量對需要這種治療的患者施用權(quán)利要求4所述的化合物。
37.一種用于預防或治療手術(shù)后腸梗阻的方法，其包括以有效預防或改善手術(shù)后腸梗阻的至少一種癥狀的量對需要這種預防或治療的患者施用權(quán)利要求4所述的化合物。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述量有效縮短手術(shù)后至首次通便的時間。
39.一種用于治療或預防阿片樣物質(zhì)引起的副作用的方法，其包括以有效治療或預防所述副作用的量對需要這種治療的患者施用權(quán)利要求3所述的化合物。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述患者正短期或長期接受阿片樣物質(zhì)。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中所述副作用選自由便秘、免疫抑制、胃腸蠕動抑制、胃排空抑制、惡心、嘔吐、不完全排泄、胃氣脹、腹脹、增加的胃食管返流、低血壓、心動過緩、胃腸功能紊亂、瘙癢、煩躁不安和尿潴留組成的組。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)引起的副作用是便秘。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)引起的副作用是胃腸蠕動抑制或胃排空抑制。
44.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)引起的副作用是惡心或嘔吐。
45.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)引起的副作用是瘙癢。
46.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)引起的副作用是煩躁不安。
47.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)引起的副作用是尿潴留。
48.一種用于治療因為手術(shù)引起的疼痛而接受阿片樣物質(zhì)的患者的方法，其包括以有效促進胃腸蠕動、胃排空或緩解便秘的量對所述患者施用權(quán)利要求3所述的化合物。
49.一種用于治療或預防內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)引起的功能障礙的方法，其包括以有效治療所述內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)引起的功能障礙的量對需要這種治療的患者施用權(quán)利要求3所述的化合物。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中所述功能障礙選自由胃腸功能紊亂、肥胖癥、高血壓和成癮組成的組。
51.一種用于預防或治療特發(fā)性便秘的方法，其包括以有效預防或治療所述特發(fā)性便秘的量對患者施用權(quán)利要求3所述的化合物。
52.一種用于治療腸易激綜合征的方法，其包括以有效改善所述腸易激綜合征的至少一種癥狀的量對需要這種治療的患者施用權(quán)利要求3所述的化合物。
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其還包括對所述患者施用至少一種腸易激綜合征治療劑。
54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中所述腸易激綜合征治療劑選自由解痙劑、抗毒蕈堿劑、非甾體或甾體抗炎劑、促胃腸動力劑、5HT1激動劑、5HT3拮抗劑、5HT4拮抗劑、5HT4激動劑、膽汁鹽掩蔽劑、容積成形劑、α2-腎上腺素能激動劑、礦物油、抗抑郁劑、草藥、止瀉劑及其組合組成的組。
55.一種直立式O構(gòu)型的式(Ib)的N-氧化物化合物或其藥學上可接受的鹽形式、多晶型體或前藥
其中
R1和R2獨立為H、OH、OR29、鹵化物、甲硅烷基；
其中R29在每次出現(xiàn)時獨立選自
H、C1-C6烷基、CF3、?；?C1-C6)烷基；
被0-3個R21取代的?；蓟?；
被0-3個R21取代的C3-C10碳環(huán)；
被0-3個R21取代的芳烷基；
含有1至4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中
所述5至10元雜環(huán)被0-3個R21取代；或者
被0-3個R20取代的芳基；
R17是取代的或未取代的C2-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6炔基，或取代的或未取代的C4-C10(環(huán)烷基)烷基、C4-C10(環(huán)烯基)烷基、(C4-C10)環(huán)雜烷基或(C4-C10)芳烷基、烷氧基、C4-C10碳環(huán)鹵化物；
R6是＝O、＝CH2、H、烷羥基、C1-C6烷基、N-二烷基、C4-C6亞烷基、QR19R20(其中Q＝C、O、N、CO、CO2或CON)、NR29COR20、不存在、環(huán)型環(huán)，或者與R7形成環(huán)型環(huán)，且R19和R20獨立為H、烷基、芳基；
R7和R8獨立為H或烷基；
R14是H、OH、鹵化物、取代的或未取代的-O-烷基、-O-烷芳基、-O-烯基、-O-酰烷基、-O-酰基芳基、酰氨基芳基，或與R17形成環(huán)型環(huán)，芳氧基；
R1和R2獨立為H、鹵化物、烷氧基、烷基、亞烷基、炔基或芳基；
R3是H、氰基、C＝ONH2、OH、C1-C3烷基、C4-C10芳基或C1-C3?；?；且
R5是H、OH、烷基、烷氧基或芳氧基；且
其中當R14是OH且R6選自由＝O和＝CH2組成的組時，則R3不是OH。
56.一種根據(jù)式(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽形式、多晶型體或前藥，
其中
R17是取代的或未取代的C2-C6烷基、C4-C10烷氧基、C4-C10鹵代烷基、C2-C6烯基、C3-C6炔基，或取代的或未取代的C4-C10(環(huán)烷基)烷基、C4-C10(亞環(huán)烷基)烷基、C4-C10(雜環(huán))烷基或芳烷基；
R6是＝O、N-二烷基、C2-C6亞烷基、QR19R20(其中Q是C、O、N、CO、CO2、CON，或不存在)且R19和R20獨立為H、烷基、芳基、不存在，或形成碳環(huán)稠環(huán))、碳環(huán)，或者R6與R7形成碳環(huán)；
R7和R8獨立為H或烷基；
R3是H、C1-C3烷基、C1-C3?；?、C4-C10芳基；
R1和R2獨立為H、鹵化物、烷氧基、烷基、亞烷基、炔基或芳基；且
R5是H、OH、烷基、亞烷基、炔基、烷氧基和芳氧基；且
M是SO2WO、SOWO、COWO、WO、WS，W是被0-3個R19取代的C1-C3。
57.一種治療方法，其包括對患有特征為不希望的內(nèi)皮細胞遷移或增殖的病癥的受治療者施用有效量的權(quán)利要求56所述的化合物。
58.一種化合物、多晶型體或立體異構(gòu)體，其選自由以下化合物組成的組
(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡烷N-氧化物；
(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷-3，6α，14-三醇N-氧化物；
(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-丙氧基嗎啡烷-6-酮N-氧化物；
(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-(3’-苯基丙氧基)嗎啡烷-6-酮N-氧化物；
(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-7-甲基-嗎啡烷-6-酮N-氧化物；
(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-甲氧基-嗎啡烷-6-酮N-氧化物；
(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-甲氧基嗎啡烷N-氧化物三氟乙酸鹽；
(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-丙氧基嗎啡烷N-氧化物三氟乙酸鹽；
(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-(3’-苯基丙氧基)嗎啡烷-3，6α-二醇N-氧化物；
(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-苯甲酰氨基-嗎啡烷-6-酮N-氧化物；
(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-苯甲酰氨基-嗎啡烷-6-酮N-氧化物；
(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-芐基酰氨基-嗎啡烷-6-酮N-氧化物；
(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-嗎啡烷N-氧化物；
(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-6α-羥甲基嗎啡烷N-氧化物；
(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-丙氧基嗎啡烷-3，6α-二醇N-氧化物；
(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-氨基甲酰基-14-羥基-嗎啡烷-6-酮N-氧化物鹽酸鹽；
(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-(3’-苯基丙氧基)嗎啡烷-3，6β-二醇N-氧化物三氟乙酸鹽；
(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-6α-甲基嗎啡烷-3，14-二醇N-氧化物；
(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-6α-(1H-咪唑-1-基)甲基嗎啡烷-3，14-二醇N-氧化物；
(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-苯乙基酰氨基-嗎啡烷-6-酮N-氧化物；
(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-丙氧基嗎啡烷-3，6β-二醇N-氧化物三氟乙酸鹽；
(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-嗎啡烷-6-酮N-氧化物；
(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-丁氧基嗎啡烷-6-酮N-氧化物鹽酸鹽；
(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-芐氧基嗎啡烷-6-酮N-氧化物鹽酸鹽；
(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-乙氧基嗎啡烷-6-酮N-氧化物；
(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-乙酰氧基嗎啡烷-6-酮N-氧化物；
(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-烯丙氧基嗎啡烷-6-酮N-氧化物；
(S)-納曲吲哚-N-氧化物；
4，5α-環(huán)氧-3-羥基-(17，14-N，O-亞乙基)嗎啡烷離子-6-酮N-氧化物三氟乙酸鹽；
(S)-17-炔丙基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6-酮N-氧化物三氟乙酸鹽；
(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-環(huán)丙基甲氧基-嗎啡烷-6-酮N-氧化物；
(S)-Naltriben N-氧化物；
(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-(3’-苯基丙氧基)-6-亞甲基嗎啡烷N-氧化物三氟乙酸鹽；
(S)-17-(3，3，3-三氟丙基)-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6-酮N-氧化物三氟乙酸鹽；
(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-乙酰氨基-嗎啡烷-6-酮N-氧化物三氟乙酸鹽；
(S)-SDM25N N-氧化物(4bS，8R，8aS，14bR)-5，6，7，8，14，14b-六氫-7-(2-甲基-2-丙烯基)-4，8-亞甲基苯并呋喃[2，3-a]吡啶并[4，3-b]咔唑-1，8a(9H)-二醇N-氧化物)；
(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-(3’-三氟甲基)芐氧基-嗎啡烷-6-酮N-氧化物；
(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-丙氧基-6-亞甲基嗎啡烷N-氧化物；
(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5a-環(huán)氧-3，14-二羥基-6，7-(4′5′-1H-吡唑)嗎啡烷N-氧化物三氟乙酸鹽；
(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5a-環(huán)氧-3，14-二羥基-6，7-(2′-氧代-1′，2′-二氫吡啶-3′-羧酸甲酯)嗎啡烷N-氧化物；和
(S)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-氰基-14-羥基-嗎啡烷-6-酮N-氧化物。
59.一種平伏式O構(gòu)型的根據(jù)式(III)的N-氧化物化合物，
其中
R6是＝O、N-二烷基、C2-C6亞烷基、QR19R20(其中Q是C、O、N、CO、CO2、C＝ON或不存在)，且R19和R20獨立為H、烷基、芳基、不存在，或形成碳環(huán)稠環(huán)、碳環(huán)，或者R6與R7形成碳環(huán)；
R3和R5獨立為H、烷基、芳基；
R7和R8獨立為H或烷基；且
M是O、S、NR29、SO2、SO或CO。
60.一種用于合成17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-甲氧基-14-氨基嗎啡烷-6-酮的收斂方法，所述方法包括以下步驟
在約0℃下將乙酸乙酯中的N-(環(huán)丙基甲基)去甲二甲基嗎啡加至高碘酸鈉和乙酸鈉在水中的懸浮液中以形成兩相溶液；和
將N-羥基氨基甲酸芐酯加至所述兩相溶液中。
61.一種用于合成17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-甲氧基-14-氨基嗎啡烷-6-酮的收斂方法，所述方法包括以下步驟
在約0℃下將乙酸乙酯中的N-(環(huán)丙基甲基)去甲二甲基嗎啡加至高碘酸鈉和乙酸鈉在水中的懸浮液中以形成兩相溶液；
將N-羥基氨基甲酸芐酯分批加至所述兩相溶液中，并混合形成第二溶液；
在約0℃下將所述第二溶液攪拌約1小時；
通過加入飽和的碳酸氫鈉水溶液使所述攪拌的第二溶液成堿性；
分離乙酸乙酯相并用乙酸乙酯(約2x20ml)萃取水相；
合并乙酸乙酯相并用約5％硫代硫酸鈉水溶液、鹽水洗滌，并用無水Na2SO4干燥；
蒸發(fā)任何殘留溶劑以得到N-(環(huán)丙基甲基)去甲二甲基嗎啡和所述N-羥基氨基甲酸芐酯之間的粗制的環(huán)加成物；
通過使用己烷中的約50％乙酸乙酯的柱色譜法純化所述粗制的環(huán)加成物，并蒸發(fā)乙酸乙酯和己烷；
將N-(環(huán)丙基甲基)去甲二甲基嗎啡和N-羥基氨基甲酸芐酯的環(huán)加成物分離；
在約30psi氫下，用MeOH中的Pd/C(10％)氫化N-(環(huán)丙基甲基)去甲二甲基嗎啡和N-羥基氨基甲酸芐酯的環(huán)加成物約3小時；
過濾Pd/C催化劑并蒸發(fā)甲醇溶劑以得到粗產(chǎn)物；
通過使用二氯甲烷中的5％MeOH的柱色譜法純化氫化的N-(環(huán)丙基甲基)去甲二甲基嗎啡和N-羥基氨基甲酸芐酯的環(huán)加成物；和
將在二氯甲烷溶劑中的5％MeOH蒸發(fā)以分離17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-甲氧基-14-氨基嗎啡烷-6-酮。
62.一種化合物或其藥學上可接受的鹽形式、多晶型體或前藥，其選自由以下化合物組成的組
63.一種藥物組合物，其包括權(quán)利要求61所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了新的4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子類似物的N-氧化物。還公開了包含4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子類似物的N-氧化物的藥物組合物及它們的藥學使用方法。所公開的化合物是有用的，尤其作為阿片樣受體的調(diào)節(jié)劑。
文檔編號A61K31/485GK101678016SQ200780050137
公開日2010年3月24日 申請日期2007年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月22日
發(fā)明者J·佩雷斯, A·Q·韓, G·庫馬蘭, Y·羅特什泰恩 申請人:普羅基因制藥公司