專利名稱：：7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子類似物的(r)-n-立體異構(gòu)體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明一般涉及包括7,8-二氫-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子類似物在內(nèi)的7,8-單鍵-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子類似物(下文稱為"7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子")的(R)-N-立體異構(gòu)體，用于它們制備的合成方法，包含它們的藥物制品，以及它們的使用方法。本申請要求2006年11月22日提交的序號為60/867，099的美國臨時申請和2006年11月27日提交的美國臨時申請60/867,390的優(yōu)先權(quán)，其都通過引用整體并入本文。相關(guān)技術(shù)描述從古代就已了解了鴉片的醫(yī)療和精神作用。然而，直到十九世紀(jì)初左右，嗎啡才從鴉片中分離，此后是可待因和翼粟堿。到了19十九世紀(jì)中期，純的生物堿而不是粗制鴉片制劑逐漸成為完善的醫(yī)療實踐。自十九世紀(jì)以來，已經(jīng)制造了大量這些天然生物堿的合成和半合成衍生物。關(guān)于嗎啡烷化合物，目前已經(jīng)知道取代基取代可在藥理學(xué)上產(chǎn)生顯著的影響。例如，已有人報道可能由于顯著的首過代謝，3-羥基嗎啡烷口服施用與腸胃外施用相比作用顯著減小。據(jù)信嗎啡在其3-羥基基團的葡糖苷酸化終止了所述活性。然而，有人已將可在例如羥考酮和可待因中見到的3-甲氧基與良好的口服效力相關(guān)聯(lián)。類嗎啡物質(zhì)的阿片樣活性已顯示為特別易受它們的氮取代基的性質(zhì)的影響。例如用富含兀-電子的取代基(例如烯丙基、環(huán)丁基曱基和丙基甲基)取代嗎啡和相關(guān)的阿片樣物質(zhì)中的N-甲基基團產(chǎn)生了強效的拮抗劑，例:^納;各芬、納》各酮、納曲酮禾口納布啡。符號"R"和"S，，通常被用于有機化學(xué)以指示手性中心的具體構(gòu)型。符號"R"是指"右"并且是指當(dāng)沿著朝向最低優(yōu)先級基團的鍵觀察時基團優(yōu)先級(最高至次低)為順時針關(guān)系的手性中心構(gòu)型。術(shù)語"S"或"左"是指沿朝向最低優(yōu)先級基團的鍵的手性中心構(gòu)型。R/S符號的基團優(yōu)先級是以原子序數(shù)(最重的同位素在前)為基礎(chǔ)的。優(yōu)先級的部分列表和立體化學(xué)的討論包含在圖書r/2e!/bca6w/a^(9rgam.cC/7em,'^o^^"在/么夢/4^r乂Orchin等人,John^VileyandSons,Inc.,第126頁(1980)中，該書通過引用全文并入本文。當(dāng)產(chǎn)生季氮嗎啡烷結(jié)構(gòu)時，這種結(jié)構(gòu)可被表征為(R)或(S)立體異構(gòu)體?，F(xiàn)有技術(shù)指出化合物已分離的立體異構(gòu)體，無論對映體還是非對映體(diasteromer)，有時可具有相反的物理和功能特性，盡管不能預(yù)知這是否是在任何特定條件下都是這種情況。右美沙芬是止咳藥，然而它的對映體左美沙芬是強效麻醉藥。(R,R)-哌甲酯是用于治療注意力缺陷多動障礙(ADHD)的藥物，然而它的對映體(S，S)-哌甲酯是抗抑郁劑。(S)-氟西汀具有抗偏頭痛活性，然而它的對映體(R)-氟西汀被用于治療抑郁。西酞普性。對于胃灼熱的治療，奧美拉唑的(S)-對映體比(R)-對映體更強效。Caldwell等人,C謂;/故朋dCaAow油c/earMg7iWcrwo-D/wewwo""/A^M/rec/zm々w^產(chǎn)遞《二舉A^^戎術(shù)'^/定《些嗜#-6-釈^參喊'^全ff弄^^f凝^^^疾潘4',描述了二維NMR構(gòu)象分析(核歐弗豪澤增強差異分析)在選擇(select)季N-曱基羥考酮類似物以確定N-曱基基團處于平伏位置的方面的用途。他們注意到，他們所試驗的化合物的質(zhì)子偶聯(lián)常數(shù)表明，嗎啡烷骨架的環(huán)己酮環(huán)和哌啶環(huán)具有輕微變形的椅式構(gòu)象。Bianchetti等人,gw她/77"^yZ)e"V加Veso/7Wa:o"'c爿齒go/他jc"v,'(y6^辨^^我謝W李衍^參.'^/于謬#々#^活#^手#^_^伴化夢要,入1983丄,/eSc,e膨33(增刊1):415-418研究了三對季麻醉拮抗劑(左洛啡烷、納洛芬和納曲酮)的非對映體和它們的母體叔胺，以觀察手性氮的構(gòu)型如何影響體外和體內(nèi)活性。發(fā)現(xiàn)活性變化相當(dāng)大地取決于季衍生物是如何制備的。在每個系列中，只有通過N-烯丙基-取代的叔胺的甲基化獲得的非對映異構(gòu)體(稱為"N-甲基非對映體")在從大鼠腦膜取代^納曲酮以及在天竺鼠回腸起嗎啡拮抗劑作用方面是強效的。相反地，通過將N-曱基-取代的叔胺與烯丙基鹵化物反應(yīng)所獲得的非對映異構(gòu)體(稱為"N-烯丙基非對映體")不會取代3H-納曲酮并且在天竺鼠回腸中具有可忽略的拮抗劑活性和輕微的激動劑作用。體內(nèi)發(fā)現(xiàn)通常與體外發(fā)現(xiàn)一致。因此只有"N-甲基"而不是"N-烯丙基非對映體"在大鼠中抑制嗎啡引起的便秘并表現(xiàn)為拮抗劑。作者稱&和13C核磁共振(NMR)表明制備的材料是純的，但這些方法并不準(zhǔn)確。作者引用指定納洛芬的"N-曱基非對映體"為(R)構(gòu)型的參考文獻。沒有對左洛啡烷和納洛酮非對映體的指定。推算這些非對映體的構(gòu)型是有風(fēng)險的。Kobylecki等人，1982,iV-置勿/"a/o尸//2/De,//7'o/7o/iV-a〃y/co"/or層"'o"/ora虛gom'扁W—她廠ec，orTW-f^勿洛多癡々浙身老傳潛在斧^/^7V-雄^^溝虞;t乂乂J.MedChem.25:1278-1280報道，根據(jù)X-射線衍射數(shù)據(jù)，衍生自納洛芬的活性非對映體(N-甲基非對映體(diasteromer))的季氮上的烯丙基基團具有平伏構(gòu)型。Kobylecki報道具有直立N-取代基的異構(gòu)體顯示出一些激動劑活性(盡管非常低)和相對(對比它的激動劑活性)非?？捎^的拮抗劑活性，然而平伏的N-取代基顯示純的阿片樣拮抗劑活性。Iorio等人，A^rco"c朋go/7/W/b虛g麵'5t/ra/eW/eso/gw她mcf^y6//a欲rawe廠s血〃'ved/ramox少,一owe朋dwa/oxwef好i々,嗎嗜銜/口勿;吝#《^##7,鍵傳^^辨潑動^//#在^^一#,，1984，C//w.T^r19:301-303,表明激動劑和拮抗劑之間的比例和N-取代的方向的關(guān)聯(lián)遵循Kobylecki關(guān)于非對映異構(gòu)的季嗎啡烷離子鹽所發(fā)現(xiàn)的同樣的模式，也就是說，具有較大平伏基團的化合物表現(xiàn)出比相應(yīng)的直立非對映異構(gòu)體更大的拮抗劑活性。這些作者提出，所有活性的類型，激動作用、拮抗作用和混合活性，都可通過平伏的N-取代基和受體亞位點的相互作用的不同構(gòu)象類型來解釋。他們通過直接的體外回腸收縮試驗和在體內(nèi)通過將化合物注射至小鼠腦中來比較化合物產(chǎn)生的活性。Funke和deGraaf，參考Ioria等人，爿；//a"t/"c"Me/earmag"/cresow"wcejtwdyq/"f/^ee《wafe/77a77sa/"船/ojco"ea^wov/wwe("勿,吝銜身嗎嗜銜W三神李i^^//，"C一I磁^旅^fU,1986,J.Chem.Soc.PerkinTrans.II735-738，才艮道了三種N,N畫二烷基-嗎啡烷離子氯化物衍生物(一種N,N-二烯丙基和兩種N-烯丙基-N-曱基非對映異構(gòu)體)的'H和13Cn.m.r.數(shù)據(jù)。Cooper(美國專利第6,455,537號)懷疑Iorio體內(nèi)數(shù)據(jù)的相關(guān)性，主張沒有適當(dāng)?shù)奶峁┻M入腦內(nèi)的施用而使季銨化的藥劑沒有進入腦中。Co叩er使用靜脈內(nèi)施用曱基納洛芬進行了大量體內(nèi)試驗，發(fā)現(xiàn)與N-甲基納洛芬的(S)-異構(gòu)體或R/S混合物相比，N-曱基納洛芬的(R)-異構(gòu)體對抵抗和預(yù)防鴉片制劑在哺乳動物中引起的副作用例如惡心，嘔吐和共濟失調(diào)提供了更好的治療。Feinberg等人，T7eop/"/ereceptor:Jwode/ex//<3/"http://gWrwcfwre-ac"W(yre/W。"A扭o/，'她cgo"/加fif"d""tog麵'愈f游々氛'一^賴^/激動浙和《#^/#^#一夕-活#^屑1976Proc.Natl.Acad.Sci.USA73:4215-4219，認(rèn)為"拮抗劑取代基"例如N-烯丙基和環(huán)丙基甲基的空間位置決定了阿片樣藥物的拮抗性藥理學(xué)性質(zhì)的"純度"。Feinberg等人推測嗎啡烷結(jié)構(gòu)上的14-羥基基團幫助增加了平伏構(gòu)象(相對于與哌啶環(huán)有關(guān)的直立構(gòu)象)的中拮抗性取代基比例，并且這種至少與N-烯丙基和環(huán)丙基甲基相關(guān)的平伏構(gòu)象增加了"純的"拮抗作用。他們進一步推測在拮抗劑活性調(diào)節(jié)中，受體特定的拮抗劑結(jié)合位點與拮抗藥理所需的N-烯丙基的兀電子或者N-環(huán)丙基甲基或N-環(huán)丁基甲基的原子構(gòu)型相互作用，因此穩(wěn)定了拮抗劑受體構(gòu)象。為了確保"純的"拮抗劑特性，他們建議拮抗劑取代基向受體的拮抗劑結(jié)合位點的接近必須由如在納洛酮或苯并嗎吩烷拮抗劑中所見的14-羥基或9-P-曱基取代基來促進。若沒有這些取代基，他們猜測為激動劑和拮抗劑藥理學(xué)的可變混合。盡管這些參考文獻可能提出了嗎啡烷氮原子上的某些功能基團在平伏位置時的提高的拮抗性活性，但同時他們并沒有提出具有不同取代基的嗎啡烷化合物，尤其是關(guān)于在骨架嗎啡烷結(jié)構(gòu)的環(huán)方面提供了不同飽和度分布的化合物、帶有季氮的化合物和在嗎啡烷骨架的3和6位點具有不同21取代基的化合物的已分離的(R)/(S)構(gòu)象異構(gòu)體或直立-平伏構(gòu)象異構(gòu)體的激動劑-拮抗劑活性。發(fā)明概述此處描述的實施方案中公開了已經(jīng)以高純度生產(chǎn)的(11)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子類似物，允許鑒定它們在層析中相對保留時間的鑒定，與它們相應(yīng)的(S)-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子立體異構(gòu)體對比。當(dāng)與氮連4妄的部分是CrCs烷基或d-C6烷基時，已發(fā)現(xiàn)這種類似物的已分離的非對映體具有不同于它們相應(yīng)的非對映體混合物的活性。在本發(fā)明的一個實施方案中，提供了基本純或高純的(11)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧_嗎啡烷離子、基本純或高純的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的晶體和其中間體、制備基本純或高純的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子化合物的新方法、在含有對應(yīng)物(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子立體異構(gòu)體和其(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子立體異構(gòu)體的混合物中分析、定量并分離(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子化合物的方法、區(qū)分(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子與其(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子對應(yīng)物的方法、含有(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的藥物產(chǎn)品和這些材料的相關(guān)用途。還提供了(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的鹽。也提供了獲得(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的方案。此外，令人驚訝地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明公開內(nèi)容中的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子具有阿片樣拮抗劑活性。本發(fā)明提供這些(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的立體選擇性合成的合成路線、基本純的(R)-7,8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子、基本純的(R)-7,8-飽和一4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的晶體、含有一種或多種基本純的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧_嗎啡烷離子的藥物制劑和它們的使用方法。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，提供了含有高于99.5。/。的(R)構(gòu)型(即，就氮而言)的7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的組合物。在其他的實施方案中，(R)-構(gòu)型(就氮而言)的7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子以高于約99.6%，或約99.7%,或約99.8%,或約99.9%，或約99.95%,或高于99.95%的含量存在于組合物中。在一個實施方案中，在所分析的組合物中，使用本文描述的層析方法，所分析的組合物中沒有可檢測的對應(yīng)物(S)-7,8-飽和_4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子化合物。當(dāng)在HPLC上檢測時，沒有對應(yīng)的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的組合物是可優(yōu)選的。在一個實施方案中，在0.02%的檢測限和0.05%的定量限下，沒有HPLC可檢測的對應(yīng)物(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物含有99.85%的就氮而言(R)-構(gòu)型的7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子，并且其含有對應(yīng)物立體異構(gòu)體(S)-7,8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子化合物，該立體異構(gòu)體化合物在0.02%的檢測限和0.05%的定量限下為HPLC可檢測的。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了含有7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的組合物，其中組合物中至少99.6%、99.7%、99.8%、99.85%、99.9%以及甚至99.95%的7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子化合物是就氮而言的(R)構(gòu)型，并且該組合物包括下述的一種或多種緩沖劑、螯合劑、防腐劑、低溫防護劑、潤滑劑、保存劑、抗氧化劑或粘合劑。依照本發(fā)明的一個方面，提供了一種組合物。所述組合物是式Z的就氮而言(R)構(gòu)型的已分離化合物R2式Z((R)-7,8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子)其中X是相反離子并且選擇Rn和R化以產(chǎn)生符合Cahn,Ingold，Prelog構(gòu)型指定規(guī)則的就氮而言的(R)構(gòu)型。R3可是羥基保護基團。羥基保護基團可以是大量這類基團中的任何一個。在實施方案中，它選自由異丁酰，2-曱基丁酰，叔丁基羰基，甲硅烷基醚，2-四氫吡喃基醚和碳酸烷酯組成的組。在一個實施方案中，羥基保護基團是異丁酰。如示例性說明的，(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子是鹽。因此存在相反離子，對于本申請，其包括兩性離子。更典型地，相反離子可以是鹵化物、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽或帶陰離子的有機物類。卣化物包括氟化物、氯化物、碘化物和溴化物。在一些實施方案中，由化物是碘化物，而在其他實施方案中，面化物是溴化物。在一些實施方案中，帶陰離子的物類是磺酸鹽或羧酸鹽?；撬猁}類的實例包括甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、曱苯磺酸鹽和三氟甲磺酸鹽。羧酸鹽的實例包括甲酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽和富馬酸鹽。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，含有一些實施方案中的就氮而言的(R)-構(gòu)型的前述組合物是7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的晶體、溶液或溴化鹽。在其他的實施方案中，前述組合物是藥物制劑，優(yōu)選為以有效量形式并含有藥學(xué)上可接受的載體的藥物制劑。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了某種7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的晶體，其為至少約99.5%、或約99.6%或約99.7%,或為約99.8%、或約99.9%、或大于99.95。/。的就氮而言(R)-構(gòu)型的7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，以已分離的形式提供了(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子化合物。所謂已分離的，表示至少50%純。在實施方案中，提供了相對(S)形式為75%純度、90%純度、95%純度、98%純度和甚至99%純度或99.5。/。的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。在一個實施方案中，所述(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子是晶體形式。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了組合物。組合物包括7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子，其中存在于組合物中的就氮而言(R)構(gòu)型的7,8-々包和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子大于io%。更優(yōu)選地，存在于組合物中的就氮而言(R)構(gòu)型的7,8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子大于30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、98.5%、99%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%,甚至99.9%。在一些實施方案中，當(dāng)用高效液相層析法(HPLC)測量時，不存在可檢測的對應(yīng)物(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子化合物。所述組合物在一些實施方案中是溶液，在其他實施方案中是油，在其他實施方案中是乳霜，而在其他實施方案中是固體或半固體。在一個實施方案中，組合物是晶體。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了藥物制劑。藥物制劑包括在藥學(xué)上可接受的載體中的上文描述的具體(R)-7，8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的任何一種組合物。藥物制劑包含治療有效量的(R)-7，8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。在一些實施方案中，組合物中很少或沒有可檢測的對應(yīng)物(S)-7,8-飽和_4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。如果存在，(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子處于可使對受治療者施用治療有效量的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的水平。在一些實施方案中，藥物制劑還包括除(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子之外的治療劑。在一個實施方案中，治療劑是阿片樣物質(zhì)或阿片樣激動劑。阿片樣物質(zhì)或阿片樣激動劑的實例是阿芬太尼、阿尼利定、阿西馬朵林、布馬佐辛、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地佐辛、二乙酰嗎啡(海洛因)、二氫可待因、地芬諾酯、非多托秦、芬太尼、富納曲胺、氫可酮、氫嗎啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡諾、洛哌丁胺、杜冷丁(哌替啶)、美沙酮、嗎啡、嗎啡-6-葡糖苷酸、納布啡、納洛芬、鴉片、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、丙吡蘭、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布汀、曲馬多或其組合。在一些實施方案中，阿片樣物質(zhì)或阿片樣激動劑不容易跨過血腦屏障，因此當(dāng)其全身施用時，基本上不具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)活性(即這類藥劑稱為"外周作用"劑)。在一個實施方案中，外周阿片樣激動劑是(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。在其他的實施方案中，治療劑不是阿片樣物質(zhì)、阿片樣激動劑或阿片樣拮抗劑。例如，治療劑可是非阿片樣鎮(zhèn)痛劑/退熱藥，抗病毒藥劑、抗生素劑、抗真菌劑、抗菌劑、防腐劑、抗原蟲劑、抗寄生物藥、抗炎藥劑、血管收縮劑、區(qū)域麻醉劑、止瀉藥、抗痛覺過敏藥或其組合。在其他的實施方案中治療劑是阿片樣拮抗劑。阿片樣拮抗劑包括外周M阿片樣拮抗劑。外周y阿片樣拮抗劑的實例包括去甲羥嗎啡酮的季衍生物(參見Goldberg等人，美國專利第4,176，186號和Cantrell等人WO2004/043964)、如在美國專利5,250,542;5,434,171;5,159,081;5,270,328;和6,469,030中所描述的咪啶N-烷基羧酸鹽、如在美國專利4,730,048;4,806,556;和6,469,030中所描述的鴉片生物堿衍生物、如在美國專利3,723,440和6,469,030中所描述的季苯并嗎啡烷化合物。在本發(fā)明的一個實施方案中，(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子與止瀉藥組合，所述止竭藥是洛哌丁胺、洛哌丁胺類似物、洛哌丁胺的N-氧化物和其類似物、代謝物和前藥、地芬諾酯、西沙必利、抗酸劑、氫氧化鋁、硅酸鎂鋁、碳酸鎂、氫氧化鎂、碳酸鈣、聚卡波菲、二甲硅油、萊菪堿、阿托品、呋喃唑酮、地芬諾辛、奧曲肽、蘭索拉唑、高嶺土、果膠、活性炭、磺胺脒、琥珀酰磺胺漆唑、酞磺胺遂唑、鋁酸鉍、堿式碳酸鉍、堿式杼檬酸鉍、檸檬酸鉍、枸櫞酸鉍鉀、酒石酸鉍、堿式水楊酸鉍、堿式硝酸鉍和堿式?jīng)]食子酸鉍、阿片酊(止痛藥)、草藥、植物源性止瀉藥或其組合。根據(jù)另一個實施方案，提供了用于立體選擇性合成3-0-受保護的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子鹽的方法，所述方法包括用甲基化劑將3-(9-受保護的適當(dāng)?shù)膯岱韧榛衔锛谆垣@得所需的3-(9-保護-(R)-(R)-7，8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子鹽。在某些實施方案中，所述3-0-受保護的基團的羥基保護基團是異丁酰基、2-甲基丁酰基、叔丁基羰基、曱硅烷基醚、2-四氫吡喃醚和碳酸烷酯。3-(9-受保護的(R)-化合物可以是含有陰離子的鹽，所述陰離子可以是例如，卣化物、硫酸鹽、硝酸鹽或帶有機陰離子的物類。卣化物可以是溴化物、碘化物、氯化物或氟化物。帶有機陰離子的物類可以是例如，磺酸鹽或羧酸鹽。示例性磺酸鹽有曱磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或三氟曱磺酸鹽。示例性羧酸鹽有曱酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽或富馬酸鹽。方法可進一步包括將陰離子與不同的陰離子交換。烷化劑可以是易受親核攻擊的烷基基團和離去基團。示例性的甲基化劑可選自由曱基卣、硫酸二曱酯、硝酸曱酯和磺酸曱酯所組成的組。甲基鹵是甲基碟、甲基渙、曱基氯和甲基氟。磺酸曱酯包括曱磺酸曱酯、苯磺酸甲酯、甲苯磺酸曱酯和三氟甲磺酸甲酯。在一個實施方案中，烷基化在范圍從約〉70。C至約IO(TC、或從80。C至約90°C、或約88。C的溫度下進行。烷基化反應(yīng)可進行有意義的時段，例如約1小時至24小時、或約5小時至16小時或進行約10小時。該方法可進一步包括使用至少一種純化技術(shù)如層析法或重結(jié)晶法純化3-0-受保護的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子鹽。所述層析法可以是反相層析法或正相層析法(regularphasechromatography),在一些實施方案中，正相層析法可使用氧化鋁或硅膠。3-(9-受保護的中間體可在烷基化之前純化。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了用于分離和純化(11)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的方法，所述方法包括將粗制(R)-7,8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子通過層析柱并收集在(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子保留時間時洗脫的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。該過程可在脫保護步驟和/或陰離子交換樹脂柱步驟之后附加于上述方法。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了用于在(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子和(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的混合物中分析(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的方法。該方法包括進行高效液相層析法(HPLC)并將(R)-7，8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子作為標(biāo)準(zhǔn)品應(yīng)用到層析柱。該方法更優(yōu)選地包括將(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子和(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子都作為標(biāo)準(zhǔn)品應(yīng)用以確定相對保留/洗脫時間。本文描述了(R)和(S)的相對保留時間。在一個實施方案中，使用兩種溶劑，溶劑A和溶劑B進行層析，其中溶劑A是含水溶劑而溶劑B是含曱醇的溶劑并且其中A和B都含有三氟乙酸(TFA)。A可是0.1。/。的TFA水溶液，而B是0.1%的TFA曱醇溶液。在實施方案中，柱含有鍵合的封端的二氧化硅。在實施方案中，柱膠的孔徑是5微米。在一個實施方案中，柱、流速和梯度程序如下柱L麗C18(2)，150x4.6nm,流速1m!7min27<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>可通過紫外(UV)波長⑥230nm常規(guī)地進行檢測。定量限是不論實驗室、分析員、儀器或試劑批次的變化，可以始終一致地測量并報道的(5)-7,8-飽和_4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的最低量。檢測限是在樣品中可檢測但不必需定量為精確值的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的最低量。前述的HPLC還可通過在所產(chǎn)生的層析圖中測定(R)和(S)各自的曲線下面積而用來測定(R)-7,8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子及其(S)立體異構(gòu)體以及其合成的中間體的相對量。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了用于分離和純化(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子和3-0-保護-(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子鹽中間體的方法，所述方法包括將粗制(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子或其中間體從溶劑或溶劑混合物中重結(jié)晶。該過程可在脫保護步驟和/或陰離子交換樹脂柱步驟之后附加于上述方法。本發(fā)明的藥物制劑可釆用多種形式，包括但不限于腸溶包衣的組合物、為控釋或持續(xù)釋放制劑的組合物、為溶液的組合物、為局部制劑的組合物、為栓劑的組合物、凍干的組合物、于吸入器中的組合物、于鼻腔噴霧裝置中的組合物、及類似組合物。所述組合物可用于口服施用、胃腸外施用、粘膜施用、鼻腔施用、局部施用、眼部施用、區(qū)域施用等。胃腸外施用時，則施用可以是皮下、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)等。藥物制劑可以是包裝的單位劑量或多單位劑量。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了藥物組合物，其包括通過本文所迷的層析法程序可檢測的不含其(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子對應(yīng)物的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子、或包括不含其(S)對應(yīng)物的3-CM呆護-(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子鹽中間體、和藥學(xué)上可接受的載體。某些實施方案需要通過層析法、重結(jié)晶法或其組合純化(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的鹽。在一個實施方案中，純化是通過多次重結(jié)晶。根據(jù)本發(fā)明的又一個方面，包含(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子或3-0-保護-(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子鹽中間體的凍干制劑形式的藥物制劑通過將冷凍保護劑如甘露醇與(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子制劑混合而制備。凍干制劑還可含有緩沖劑、抗氧化劑以及等滲劑的任何一種、任何組合或全部和阿片樣物質(zhì)。在一個實施方案中，上述的藥物組合物可進一步包括一種不是阿片樣拮抗劑的藥劑。在本發(fā)明的一個實施方案中，上述的藥物組合物可包括藥劑。在另一個實施方案中，所述藥物組合物可進一步包括至少一種阿片樣物質(zhì)、和至少一種不是阿片樣物質(zhì)或阿片樣拮抗劑的藥劑。在一個實施方案中，不是阿片樣物質(zhì)或阿片樣拮抗劑的藥劑是非阿片樣鎮(zhèn)痛劑/退熱藥(例如醋氨酚)，抗病毒藥劑、抗感染藥劑、抗癌藥劑、鎮(zhèn)痙藥劑、抗毒蕈堿藥劑、甾體或非甾體抗炎藥劑、促胃腸動力劑(pro-motilityagent)、5HT!激動劑、5H丁3拮抗劑、5H丁4拮抗劑、5HT4激動劑、膽鹽掩蔽劑、容積性藥劑(bulk-formmgagent)、cc2-腎上腺素能激動劑、礦物油、抗抑郁劑、草藥、止瀉藥劑、通便劑、糞便軟化劑、纖維或造血刺激劑。本發(fā)明的藥物組合物可以試劑盒形式提供。試劑盒是含有密封容器的包裝，所述密封容器包含本發(fā)明的藥物制劑和使用說明書。試劑盒含有不含HPLC可檢測的(S)對應(yīng)物立體異構(gòu)體的(R)-7,8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。在一個實施方案中，試劑盒含有40mg/mL的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子化合物。在另一個實施方案中，試劑盒含有30mg/mL的(R>7,8-飽和_4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子化合物。試劑盒可進一步含有阿片樣物質(zhì)或阿片樣激動劑，或者它可含有至少一種不是阿片樣物質(zhì)或阿片樣拮抗劑的藥劑。在一個實施方案中，試劑盒是含有密封容器的包裝，所述密封容器包含為3-(9-保護-(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子鹽的藥物制劑和使用說明書。在一個實施方案中，試劑盒含有40mg/mL3-0-保護-(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧_嗎啡烷離子鹽。在另一個實施方案中，試劑盒含有30mg/mL3-CM呆護-(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子鹽。試劑盒還可含有阿片樣物質(zhì)或阿片樣激動劑，或者它可含有至少一種不是阿片樣物質(zhì)或阿片樣拮抗劑的藥劑。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了用于確保制備不含它們的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子立體異構(gòu)體(其為阿片樣激動劑)的本發(fā)明公開的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子(其為阿片樣拮抗劑)的方法。所述方法首次提供了對預(yù)期為拮抗劑活性的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的藥物制劑未被對抗(R)-7,8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子活性的化合物污染的保證。由于阿片樣物質(zhì)一般似乎協(xié)同(S)-7,8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子起作用以對抗(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的活性，因此當(dāng)施用(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子以對抗阿片樣物質(zhì)治療的副作用時，這是特別需要的。在一個實施方案中，提供了用于制備(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的方法。所述方法需要(a)獲得包含(R)-7,8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的首要組合物，(b)通過層析法、重結(jié)晶法或其組合純化首要組合物，(c)使用(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子對應(yīng)物立體異構(gòu)體作為標(biāo)準(zhǔn)品，對已純化的首要組合物的樣品進行HPLC,和(d)測定樣品中存在或不存在(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。在一個實施方案中，(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子及它的對應(yīng)物(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子立體異構(gòu)體都被用作標(biāo)準(zhǔn)，以測定例如(R)-7,8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子和(S)-7,8-飽和_4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的相對保留時間。在一個實施方案中，純化包括多個重結(jié)晶步驟或多個層析法步驟。在另一個實施方案中，進行純化直到經(jīng)HPLC測定，樣品中不存在(S)-7,8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。然而，應(yīng)理解的是，在本發(fā)明的某些方面中純化過的首要組合物不是必須不含可檢測的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的。這種(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的存在，例如可表明如果期望獲得更純的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子，則應(yīng)進行進一步的純化步驟。所述方法可進一步包括將不含HPLC可檢測的(S)-7，8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的已純化的首要組合物包裝。所述方法還可包括在已包裝、純化的首要組合物上或內(nèi)提供標(biāo)記，該標(biāo)記指明已包裝、純化的首要組合物不含HPLC可檢測的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。所述方法還可包括包裝藥學(xué)上有效治療本文所述的任何一種病狀的量。含有(R)-和(S)-7，8-飽和_4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的首要組合物可通過本文所描述的方法獲得。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，進行純化直到經(jīng)HPLC(檢測限為0.02且定量限為0.05%)測定，(3)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子少于0.4%、0.3%、0.2%、0.15%、0.1%、0.05%,甚至在純化過的首要組合物中不存在。在一個實施方案中，所述方法提供了在已包裝、純化的首要組合物上或內(nèi)的標(biāo)記，該標(biāo)記指明在已包裝、純化的首要組合物中的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的水平。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了含有組合物的包裝，包括(R)-7,8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子和包裝上的或包含于包裝內(nèi)的標(biāo)記，該標(biāo)記指明對應(yīng)物(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子在組合物中的水平。在一個實施方案中，(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的水平低于0.4%、0.3%、0.2%、0.15%、0.1%、0.05。/?；虿淮嬖谟跇悠分?。在另一個實施方案中，包裝進一步含有與(R)-7，8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子混合的一種或多種緩沖劑、螯合劑、防腐劑、冷凍保護劑、潤滑劑、防腐劑、抗氧化劑或粘合劑。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了通過選擇(R)-7,8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的組合物(因為它含有水平低于0.4%、0.3%、0.2%、0.15%、0.1%、0.05。/o或不存在于組合物中的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子)并將該組合物配制成用于對患者施用的單位或多單位劑量來制備藥物產(chǎn)品的方法。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了已包裝的產(chǎn)品。包裝包含含有(R)-7,8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的組合物(其中組合物不含HPLC可檢測的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子對應(yīng)物立體異構(gòu)體)和在包裝上或包含于包裝內(nèi)的標(biāo)記(該標(biāo)記指明組合物不含HPLC可檢測的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子)。組合物可采用多種形式，包括但不限于實驗室試驗中使用的標(biāo)準(zhǔn)品、生產(chǎn)方案中使用的標(biāo)準(zhǔn)品，或藥物組合物。如果組合物是31藥物組合物，那么標(biāo)記的一種形式是寫在描述藥物制劑特征的標(biāo)簽或包裝內(nèi)容物上。標(biāo)記可直接指明組合物不含(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子，或它可通過陳述例如組合物為純的或100%的特定的(11)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子而間接指明同樣的內(nèi)容。藥物組合物可用于治療本文所述的任何一種病狀。所述藥物組合物可含有有效量的純(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子，且可釆用如同在本概述中明確引用的下述的任何形式，包括但不限于溶液、固體、半固體、腸溶包衣的材料及類似形式。根據(jù)實施方案，提供了用于治療或預(yù)防阿片樣物質(zhì)引起的副作用的方法，所述方法包括以對治療阿片樣物質(zhì)引起的副作用有效的量對患者施用本發(fā)明的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子、或任何本發(fā)明前述方面中的3-CM呆護-(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子鹽中間體組合物。在生理學(xué)濃度時，已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明公開的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子具有帶有很小(如果有)的激動劑活性的阿片樣拮抗劑活性。在本發(fā)明的一個實施方案中，對患者長期施用阿片樣物質(zhì)。在另一個實施方案中，對患者短期施用阿片樣物質(zhì)。阿片樣物質(zhì)引起的副作用優(yōu)選地選自由便秘、免疫抑制、胃腸蠕動抑制、胃排空抑制、惡心、嘔吐、不完全排泄、胃氣脹、腹脹、增加的胃食管返流、低血壓、心動過緩、胃腸功能障礙、瘙癢、焦慮和尿潴留所組成的組。在一個實施方案中，阿片樣物質(zhì)引起的副作用是便秘。在另一個實施方案中，阿片樣物質(zhì)引起的副作用是胃腸蠕動抑制或胃排空抑制。在又一個實施方案中，阿片樣物質(zhì)引起的副作用是惡心或嘔吐。在又一個實施方案中，阿片樣物質(zhì)引起的副作用是瘙癢。在又一個實施方案中，阿片樣物質(zhì)引起的副作用是焦慮。在又一個實施方案中，阿片樣物質(zhì)引起的副作用M潴留。根據(jù)實施方案，提供了用于治療因為手術(shù)導(dǎo)致的疼痛而接受阿片樣物質(zhì)的患者的方法，所述方法包括以對促進胃腸道蠕動、胃排空或緩解便秘有效的量對患者施用不含通過本文所述的層析法程序可檢測的其(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子立體異構(gòu)體的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子(或3-0-保護-(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子鹽中間體)組合物。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了用于在需要通便的患者中誘導(dǎo)通便的方法，所述方法包括以有效量對患者施用不含通過本文所述的層析法程序可檢測的(S)-對應(yīng)物立體異構(gòu)體的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子或3-(9-受保護的中間體-(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。根據(jù)本發(fā)明的又一個方面，提供了用于在需要這種預(yù)防/治療的患者中預(yù)防和/或治療阻塞(impaction)的方法，所述方法包括以有效量對患者施用不含通過本文所述的層析法程序可檢測的對應(yīng)物(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的本發(fā)明公開的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子(或3-(9-保護-(11)-7，8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子鹽中間體)組合物。根據(jù)本發(fā)明的又一個方面，提供了用于在需要這種預(yù)防/治療的患者中預(yù)防和/或治療手術(shù)后、特別是腹部手術(shù)后腸功能障礙的方法，所述方法包飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子立體異構(gòu)體對應(yīng)物的本發(fā)明公開的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子組合物(或3-(9-保護-(R)-7，8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子鹽中間體)。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了用于治療或預(yù)防內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)《1起的功能障礙的方法，所述方法包括以對治療內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)引起的胃腸功能障礙有效的量對患者施用不含經(jīng)由通過本文所述的層析法程序的檢測判定的其(S)-7,8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子立體異構(gòu)體的本發(fā)明公開的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子或其3-(9-保護-(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子鹽中間體。功能障礙可選自由胃腸功能障礙、肥胖、高血壓和成癮組成的組。胃腸功能障礙可選自胃腸蠕動抑制、便秘和腸梗阻組成的組。在本發(fā)明的一些實施方案中，腸梗阻選自由術(shù)后腸梗阻、產(chǎn)后腸梗阻、麻痹性腸梗阻組成的組。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了用于預(yù)防或治療自發(fā)性便秘的方法，所述方法包括以對預(yù)防或治療自發(fā)性便秘有效的量對患者施用不含通過本文所述的層析法程序可檢測的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子組合物或3-CM呆護-(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子鹽中間體。根據(jù)本發(fā)明的又一個方面，提供了用于治療腸易激綜合征的方法，所述方法包括以對改善腸易激綜合征的至少一種癥狀有效的量對所述患者施用不含通過本文所述的層析法程序可檢測的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子組合物(或其3-(9-保護-(11)-7,8-飽和_4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子鹽中間體)。在本發(fā)明的一些實施方案中，(R)-7,8-飽和_4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子組合物或3-CM果護-(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子鹽組合物還包括至少一種腸易激綜合征治療劑。腸易激綜合征治療劑可選自由鎮(zhèn)痙藥、抗毒蕈堿劑、抗炎藥劑、促胃腸動力劑、5HT)激動劑、5HT3拮抗劑、5H丁4拮抗劑、5H丁4激動劑、膽鹽掩蔽劑、容積性藥劑、cx2-腎上腺素能激動劑、礦物油、抗抑郁劑、草藥、止瀉藥和其組合組成的組。當(dāng)單獨和/或與其他藥物(包括但不限于，曱基納曲酮和其他阿片樣化合物)組合施用時，本發(fā)明的化合物還可用于減弱內(nèi)皮細(xì)胞增殖、預(yù)防不希望的血管增生(尤其是在受癌癥損害的個體中，以及在糖尿病、鐮狀細(xì)胞血癥、血管創(chuàng)傷、不希望的眼部新血管形成、增殖性視網(wǎng)膜病中)、抑制內(nèi)皮細(xì)胞中VEGF活性、抑制內(nèi)皮細(xì)胞中RhoA和活性。這樣的化合物還可被用于減少如前文說明的阿片樣物質(zhì)副作用，所述副作用包括(但不限于)焦慮、瘙癢、尿潴留、惡心、嘔吐、阿片樣物質(zhì)引起的免疫抑制。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了用于治療肥胖的方法，所述方法包括以對改善肥胖有效的量對患者施用不含通過本文描述的層析法可檢測的平伏式N-氧化物立體異構(gòu)體的直立式N-氧化物-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子組合物(或其3-(9-受保護的平伏式N-氧化物-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子鹽中間體)。在本發(fā)明的某些實施方案中直立式N-氧化物-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子組合物或3-(9-受保護的平伏式N-氧化物-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子組合物還含有至少一種體重控制藥物，例如抗肥胖藥物?？狗逝炙幬锇ǖ幌抻趭W利司他、西布曲明、甲福明、艾塞那肽(byetta)、醋酸普蘭林肽(symlin)、利莫那班、丙酮酸鹽和苯丙醇胺。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了用于本發(fā)明的化合物和組合物的胃腸外施用的方法，所述方法包括但不限于靜脈內(nèi)的、肌肉內(nèi)的和皮下的施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物是在適用于預(yù)充注射器，預(yù)充筆式注射器，用于筆式注射器、可重復(fù)使用的注射器或他醫(yī)用注射器的筒，液體干式注射器，無針筆式系統(tǒng)，西雷特皮下注射器、自我注射器或其他患者控制注射設(shè)備的藥物制劑中。本發(fā)明的這些和其他方面在本文中被更詳細(xì)地說明。附圖簡述^J提供了本發(fā)明的7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子實施方案的一種可能的結(jié)構(gòu)。^2提供了(S)-17-烯丙基-17-環(huán)丙基曱基-4,5a-環(huán)氧-3,14-二羥基-6-氧代嗎啡烷離子碘化物的質(zhì)子NMR譜。^提供了(R)-17-烯丙基-17-環(huán)丙基曱基-4,5a-環(huán)氧-3,14-二羥基-6-氧代嗎啡烷離子碘化物的質(zhì)子NMR譜。窗^提供了(R)-17-環(huán)丁基甲基-4,5a-環(huán)氧-3,14-二羥基-17-甲基-6-氧代嗎啡烷離子碘化物的質(zhì)子NMR譜。窗5提供了(R)-17-環(huán)丙基甲基-4,5a-環(huán)氧-3,14-二羥基-17-曱基-6-亞曱基嗎啡烷離子碘化物的質(zhì)子NMR譜。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子化合物，(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子化合物立體選擇性合成的合成路線，基本純的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子化合物，基本純的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子化合物的晶體，(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子化合物的分析方法，含有基本純的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子化合物的藥物制劑以及它們的使用方法。本發(fā)明的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子包含式Z的結(jié)構(gòu)35其中X是相反離子并且選擇Ri7和R！8以產(chǎn)生符合Cahn,Ingold，Prelog構(gòu)型指定規(guī)則的關(guān)于氮的(R)構(gòu)型，并且R!8和Rn是C!-C8烷基或Q-C6烷基。R3可是羥基保護基團。相反離子可以是任何相反離子，包括兩性離子。優(yōu)選地相反離子為藥學(xué)上可接受的。相反離子包括卣化物、硫酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽和帶陰離子的有機物類。卣化物可以是碘化物、溴化物、氯化物、氟化物或其組合。在一個實施方案中，卣化物是碘化物。在一個實施方案中，囟化物是溴化物。陰離子帶電的有機物類可以是磺酸鹽或羧酸鹽。包括式I的(R)-N-構(gòu)型化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽形式或前藥形式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>(I)其中R!和R2獨立地是H、OH、OR26、卣化物、甲硅烷基；烴基、環(huán)烴基或其取代的部分；或者R！和R2也可結(jié)合形成可依照Rw取代的C3-Q碳環(huán)稠環(huán)，苯并稠環(huán)或5-6元雜芳基稠環(huán)；R3是H、曱硅烷基；0-3個Rw取代的(C廣C8)烷基；0-3個R^取代的(CrC8)烯基；0-3個R!9取代的(C2-Cs)炔基；0-3個R2o取代的(C3-do)環(huán)烷基；0-3個R2o取代的(C3-C一碳環(huán)；0-3個R2o取代的芳基；C廣C3?；鵕s是H、0H、OR26,0-3個R9取代的(CrCs)烷基；0-3個R^取代的(C2-C8)烯基；0-3個R!9取代的(C2-Cs)炔基；0-3個R2o取代的(C3-C化)環(huán)烷基；0-3個R2。取代的(C3-do)碳環(huán)；0-3個112。取代的芳基；R6是H、=0、0H、OR26;0-3個R^取代的(C廣C8)烷基；0-3個R!9取代的(C2-Cs)烯基；0-3個Rw取代的(C2-Cs)炔基；0-3個R2Q取代的(Crdo)環(huán)烷基；0-3個R2。取代的(C3-do)碳環(huán)；0-3個R加取代的芳基；胺、酰胺、》黃酰胺或酯；R7和Rs獨立地是H、烴基、環(huán)烴基或其取代的部分；或者R7和Rs結(jié)合形成可依照Rw取代的碳環(huán)稠環(huán)，苯并稠環(huán)，或5-6元雜芳基稠環(huán)；R!4是H、OH、OR26、NR22R23SR25、S(=0)R25、S02R25;0-3個R^取代的(d-C8)烷基；0-3個R!9取代的(C2-Cs)烯基；0-3個R^取代的(C2-C8)炔基；0-3個R2o取代的(CrQo)環(huán)烷基；0-3個R2o取代的(C3-d。)碳環(huán)；0-3個R2o取代的芳基；芳氧基，酰氧基，或者R14可根據(jù)其就季氮而言的構(gòu)型而與R17或R18結(jié)合形成O-稠環(huán)或C3-C6碳環(huán)稠環(huán)；Rn和R8是可被取代的C-C6烴基，其中R8是曱基時，Rn不是烯丙基；Rw在每次出現(xiàn)時獨立地選自H、C廣C6烷基、CF3、OR24、Cl、F、Br、I、=0、CN、N02、NR"R23;0-3個1121取代的CrC!o碳環(huán)；0-3個1121取代的芳基；或含有1至4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中所述5至10元雜環(huán)經(jīng)0-3個R21取代；R20在每次出現(xiàn)時，獨立地選自H、0H、Cl、F、Br、I、CN、N02、NR22R23、乙?；?、C廣Q烷基、C廣Cj烷氧基、d-Q卣代烷基、d-Qt卣代烷氧基和d-C4囟代烷基-S-;R2，在每次出現(xiàn)時，獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、N02、NR22R23、CF3、乙?；?、C廣C6烷基、C廣C4烷氧基、C廣C4面代烷基、C-C4鹵代烷氧基和C〗-C4面代烷基-S-;或NR22R23可以是選自哌啶基、高哌啶基、硫代嗎啉基、哌嗪基和嗎啉38基的雜環(huán)型環(huán)；R22，在每次出現(xiàn)時，獨立地選自H、C廣C6烷基、(d-C6烷基)-C(-0)-和(C廣C6烷基)-S(0)2-;R23，在每次出現(xiàn)時，獨立地選自H、(C廣C6)烷基、(d-C6烷基)-QH3)-和(C廣C6烷基)-S—0)2國；R24，在每次出現(xiàn)時，獨立地選自H、苯基、芐基、(C廣C6)烷基和(C2-C6)烷氧基烷基；1125是烷基、芳基或芳基烷基；R26在每次出現(xiàn)時獨立地選自H、C廣C6烷基、CF3;0-3個Ru取代的C3-Co碳環(huán)；0-3個1121取代的芳基；或含有1至4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至IO元雜環(huán)，其中所述5至10元雜環(huán)經(jīng)0-3個Ru取代；并且X—是陰離子。某些基團可被優(yōu)先地選擇。例如，在一個實施方案中R!4可被選為OH或O-烷基。本文實施方案中包含式Ia的已分離的(R)-立體異構(gòu)體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>Rn和Rs相對彼此二者擇一地選自(a)或(b):(a)未取代或非鹵素取代的C4-C8(環(huán)烷基)烷基或(環(huán)烯基)烷基、(環(huán)雜基(cycloheteryl))烷基、(環(huán)芳基)烷基；C4-C6(環(huán)烷基)烷基或(環(huán)烯基)烷基、(環(huán)雜基)烷基、(環(huán)芳基)烷基(b)取代的或未取代的線性或分支的CrCs烷基、CVC3烯基或C3-炔基；其中(b)被選為甲基并且116是=0時，(a)不是未取代的(環(huán)丙基)曱基；R6是H、OH、=0、=CH2、小((^13)2或任何環(huán)型環(huán)，或者與R7形成環(huán)型環(huán)；R7和Rs是H或烷基；R]4是H、OH、卣化物、芳基酰氨基、■、N-烷基、N-二烷基、N-芳基、N-烷基芳基、N-環(huán)烷基烷基、SCH3、S(=0)CH3、S(=0)2CH3、烷氧基、芳氧基或芳基-烷氧基或者與Rn或R!8形成環(huán)型環(huán)；R和R2獨立地為H、卣化物、烷氧基、烷基或芳基；R3是H、C-C4烷基或d-C3酰基、-曱硅烷基；Rs是H、OH、烷基、烷氧基或芳氧基；并且X—是陰離子。本文實施方案中包含式Ib的已分離的(R)-立體異構(gòu)體(Ib)其中Rn和R,s是取代的或未取代的C!-C6烴基，其中當(dāng)R6被選為=0時，Rn和R^至少一個在另一個是環(huán)丙基曱基時不是甲基；R6是H、OH、OR25、=0、=CH2、-N-烷基、N-二烷基、酰氧基、烷氧基、烷基、R，和R"獨立地是H或d-C,o烷基的二CR，R"或任何環(huán)或者與R7形成環(huán)；R7和Rs是H或者烴基、環(huán)烴基、烷氧基、胺、酰胺、羥基或其取代的部分；R14是H、OH、卣化物、N-烷基、N-二烷基、N-芳基、N-烷基芳基、N-環(huán)烷基烷基、SR25、S(=0)R25、S02R25;烷氧基、芳氧基或芳基烷氧基，或者與Rn或R,8形成環(huán)；R！和R2獨立地為H、卣化物、烷氧基、烷基或芳基；R3是H、烷基、d-C3?；?、曱硅烷基；R5是H、OH、烷基、烷氧基或芳氧基；R2s是烷基、芳基、芳基烷基；并且X—是陰離子。一種式I(c)的就氮而言(R)構(gòu)型的已分離的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽形式或前藥形式其中R!和R2獨立地是H、OH、OR26、鹵化物、曱硅烷基；烴基、環(huán)烴基或其取代的部分；或者R!和R2也可結(jié)合形成可依照R!9取代的CrC6碳環(huán)稠環(huán)，苯并稠環(huán)或5-6元雜芳基稠環(huán)；R3是H、曱硅烷基、C02R19、S02R19、B(OR26)2;0-3個Rw取代的(C廣C8)烷基；0-3個1119取代的((:2《8)烯基；0-3個R,9取代的(C2-Cs)炔基；0-3個R2o取代的(Crdo)環(huán)烷基；0-3個R2Q取代的(C3-do)碳環(huán)；0-3個R加取代的芳基；C廣C3?；鵕s是H、OH、OR26，0-3個R!9取代的(C廣Cs)烷基；0-3個R!9取代的(C2-Cs)烯基；0-3個R]9取代的(C2-C8)炔基；0-3個R2o取代的(C3-Co)環(huán)烷基；0-3個R2o取代的(C3-do)碳環(huán)；0-3個R2o取代的芳基；R6是H、=0、OH、OR26、=(R19)(R19')、=(0-3個尺2()取代的雜環(huán))、=(0-3個R加取代的CrC7環(huán))；0-3個R9取代的(CrCs)烷基；0-3個R^取代的(C2-C8)烯基；0-3個Rw取代的(C2-Cs)炔基；0-3個R2o取代的(C3-C]o)環(huán)烷基；0-3個R2Q取代的(C3-Co)碳環(huán)；0-3個R2o取代的芳基；胺、酰胺、》黃酰胺或酯；R7和Rs獨立地是H、烴基、環(huán)烴基、具有0-3個R加雜環(huán)、具有0-3個R2。烷基芳基、具有0-3個R2Q芳基烷基或其取代的部分，或者其中X是鍵、=0、0、S、N(R19)、SO、S02、S02N(R19)、CON(R19)、N(R19)CON(R19,)、N(R19)C(=NR19,)N(R19")、COO;或者R和Rs也可結(jié)合形成可依照R^取代的碳環(huán)稠環(huán)，苯并稠環(huán)，具有0-3個112。的5-、6-或5-6元芳基或雜芳基;R)4是H、OH、OR26、NR22R23SR25、S(=0)R25、S02R25、具有0-3個R20的雜環(huán)、具有0-3個1120的烷基芳基、具有0-3個R加的芳基烷基；其中X是鍵、=0、O、S、N(R19)、SO、S02、S02N(R19)、CON(R19)、N(R19)CON(R19')、N(R19)C(=NR19')N(R19")、COO;0-3個R9取代的(Q-C8)烷基；0-3個R9取代的(C2-Cs)烯基；0-3個Ri9取代的(C2-Cs)炔基；430-3個R2。取代的(C3-C!o)環(huán)烷基；0-3個R2Q取代的(C3-do)碳環(huán)；0-3個R2o取代的芳基；芳氧基，酰氧基，或者RM可根據(jù)其就季氮而言的構(gòu)型而與R!8結(jié)合形成O-稠環(huán)或C3-Qs碳環(huán)稠環(huán)；Rn和Rw是可被取代的d-C6經(jīng)基，其中R,8是甲基時，Rn不是烯丙基、具有0-3個R2。的雜環(huán)、具有0-3個R2Q的烷基芳基、具有0-3個112()的芳基坑基、其中X是鍵、=0、0、S、N(R19)、SO、S02、S02N(R19)、CON(R19)、N(R19)CON(R19)、N(R19)C(=NR19)N(R19")、COO;R!9在每次出現(xiàn)時獨立地選自H、C廣C6烷基、CF3、OR24、Cl、F、Br、I、=0、CN、N02、NR22R23、0-3個R加取代的芳基；0-3個R21取代的C3-do碳環(huán)；0-3個1121取代的芳基；或含有1至4個選自氮、氧和^5危的雜原子的5至IO元雜環(huán)，其中所述5至10元雜環(huán)經(jīng)0-3個R21取代；R20在每次出現(xiàn)時，獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、N02、NR22R23、乙?；?、OR25、XR25、C廣C6烷基、d.Ct烷氧基、C廣Ct由代烷基、d-C4卣代烷氧基和d-C4卣代烷基-S-;R21在每次出現(xiàn)時，獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、N02、NR22R23、CF3、乙?；?、OR25、XR25、Q誦C6烷基、C-d烷氧基、C-Qt卣代烷基、CrQ(卣代烷氧基和d-C4卣代烷基-S-;或者NR22R23可以是選自哌啶基、高哌啶基、石克代嗎啉基、哌嗪基和嗎啉基的雜環(huán)型環(huán)；R22，在每次出現(xiàn)時，獨立地選自H、C廣C6烷基、C6-do芳基、雜芳基、雜環(huán)、烷基芳基和芳基烷基；(d-C6烷基)-C^O)-和(d-C6烷基)-S(0)2-;R23,在每次出現(xiàn)時，獨立地選自H、(C廣C6)烷基、C6-Cq芳基、雜芳基、雜環(huán)、烷基芳基、卣代烷基、芳基烷基、(C-C6烷基)-QH3)-和(C國C6烷基)畫S(-0)2國；R24,在每次出現(xiàn)時，獨立地選自H、苯基、芐基、(C廣C6)烷基和(C2-C6)烷氧基烷基；R25是烷基、芳基或芳基烷基；R26在每次出現(xiàn)時獨立地選自H、C廣C6烷基、CF3;0-3個R21取代的Crdo碳環(huán)；0-3個1121取代的芳基；或含有1至4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至IO元雜環(huán)，其中所述5至10元雜環(huán)經(jīng)0-3個R21取代；并且X—是陰離子。本發(fā)明還包括Sadee等人的美國專利第6,713,488號以及美國專利公開第2006/0014771號中所公開的化合物的(R)-異構(gòu)體，其通過引用并入適合教導(dǎo)額外的或可選擇的細(xì)節(jié)、特征和/或技術(shù)背景的地方。申請人辨明在這任一引用文件中沒有看到關(guān)于這些引用文件中公開的化合物的(R)和(S)立體異構(gòu)體的不同藥理作用的教導(dǎo)。本發(fā)明預(yù)期包括去甲輕嗎啡酮的(R)-季衍生物，其中環(huán)丙基曱基被部分(Q)取代(其中(Q)是只由碳和氫組成的l-20個碳的烴基，包括烷基、烯基、炔基和芳基)，被或未被烴基或者一個或多個原子例如氮、氧、硅、磷、硼硫或卣素取代(描述于PCT公布WO2004/043964中)。在實施方案中，(Q)是烯丙基、氯丙烯基或炔丙基。在其他實施方案中，烴基含有4-10個碳。術(shù)語"?；?，無論單獨還是在術(shù)語例如"酰氨基，，中使用，意指由從有機酸去除羥基之后的殘基提供的原子團。術(shù)語"酰氨基"包括?；鶊F取代的胺原子團。"酰氨基"原子團的一個實例為乙酰胺(CH3C(=0)—NH—)。術(shù)語"芳氧基"意指由從羥基取代的芳基部分(例如，苯酚)去除氫基之后的殘基提供的原子團。如本文所用，"烷酰基"是指-C—0)-烷基基團，其中烷基如已有的定義。示例性烷?；鶊F包括乙?；?acetyl)(乙?；?ethanoyl))、n-丙?；-丁?；?、2-甲基丙?；?、n-戊酰基、2-曱基丁酰基、3-曱基丁酰基、2,2-二甲基丙?；⒏?、癸?；妥貦磅?。術(shù)語"烯基"包括上文所述烷基的長度類似的不飽和脂肪族基團和可能取代物，但是包含至少一個雙鍵并且必須包含至少兩個碳原子。例如，術(shù)語"烯基"包括直鏈烯基基團(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)，支鏈烯基基團，環(huán)烯基(脂環(huán)的)基團(環(huán)丙烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基)，烷基或烯基取代的環(huán)烯基基團和環(huán)烷基或環(huán)烯基取代的烯基基團。術(shù)語"低級亞烷基"本文是指具有從約1至約6個碳原子的那些亞烷基基團。術(shù)語"烯基"包括"未取代的烯基"和"取代的烯基"，其中后者是指具有取代基的烯基部分，所述取代基取代了烴骨架的一個或多個碳上的氫。這些取代基可包括，例如，烷基基團，炔基基團，卣素，羥基，烷基羰氧基，芳基羰氧基，烷氧基羰氧基，芳氧基羰氧基，羧酸酯，烷基羰基，芳基羰基，烷氧羰基，氨羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷硫基羰基，烷氧基，磷酸酯，膦?；?phosphonato)，次膦?；?phosphinato)，氰基，氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基46芳基氨基)，?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基曱?；碗寤?，脒基，亞氨基，巰基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸酯，烷基亞硫酰基，磺?；?sulfonato),氨磺酰，亞磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，疊氮基，雜環(huán)基，烷基芳基或者芳族的或雜芳族的部分。亞烯基(alkenylene)，一般是指包含至少一個碳-碳雙鍵的亞烷基基團。示例性的亞烯基基團包括，例如，亞乙烯基(-CH-CH-)和亞丙烯基(-CH=CHCH2-)。優(yōu)選的亞烯基基團有2至約4個碳。術(shù)語"烷氧基"和"烷氧基烷基"包括各自具有一至大約十個碳原子的烷基部分的線性或支鏈的含氧原子團，例如曱氧基原子團。術(shù)語"烷氧基烷基"還包括具有兩個或更多烷氧基原子團的烷基原子團，所述烷氧基原子團連接于烷基原子團，也就是說，形成單烷氧基烷基和二烷氧基烷基原子團。所述"烷氧基"或"烷氧基烷基"原子團可以進一步被一個或多個卣原子例如氟、氯或渙取代形成"囟代烷氧基"或"鹵代烷氧基烷基"原子團。"烷氧基"原子團的實例包括曱氧基、丁氧基和三氟甲氧基。"烷基"一般是指在鏈中具有1至大約10個碳原子的脂肪族烴基團(其可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的)和其范圍內(nèi)所有的組合和亞組合，例如環(huán)烷基、支鏈環(huán)烷基烷基、具有4-10個碳原子的支鏈烷基環(huán)烷基。術(shù)語"烷基"包括"未取代的烷基"和"取代的烷基"，其中的后者是指具有取代基的烷基部分，所述取代基取代了骨架的一個或多個碳上的氫。"低級烷基"是指具有1至大約6個碳原子的烷基基團。烷基基團包括但不限于曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、環(huán)戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、環(huán)己基、環(huán)辛基、金剛烷基、3-甲基戊基、2-二甲基丁基和2,3-二曱基丁基、環(huán)丙基曱基和環(huán)丁基甲基。烷基取代基可包括，例如，烯基，炔基，卣素，羥基，烷基羰氧基，芳基羰氧基，烷氧基羰氧基，芳氧基羰氧基，羧酸酯，烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸酯，膦?；?，次膦?；?，氰基，氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)，酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?，脒基，亞氨基，巰基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸酯，烷基亞硫?；?，磺酰基，氨磺酰，亞磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，疊氮基，雜環(huán)基，烷基芳基或者芳族的或雜芳族的部分。術(shù)語"芳烷基"包括芳基取代的烷基原子團例如芐基、二苯曱基、三苯曱基、苯乙基、苯丙基和二苯乙基。術(shù)語千基和苯甲基是可互換的。術(shù)語"正烷基"意指直鏈(即無支鏈的)未取代的烷基基團。"支鏈，，是指一種烷基基團，其中低級烷基基團例如曱基、乙基或丙基被連在線性烷基鏈上。"烷基化試劑"是可與起始材料反應(yīng)以(一般共價地)將烷基基團連接至起始材料的化合物。烷基化試劑通常包括在連接至起始材料時從烷基基團分離的離去基團。離去基團可以是，例如，鹵素、卣代磺酸鹽、鹵代乙酸鹽。烷基化試劑的一個實例是環(huán)丙基甲基碘化物。術(shù)語"烷基甲硅烷基"意指烷基基團取代的曱硅烷基原子團。術(shù)語"烷基甲基硅氧基"意指烷基基團取代的甲硅氧基原子團(-O-Si-)。烷基曱基硅氧基原子團的一個實例為—O—Si-t-BuMe2。術(shù)語"烷基亞硫?；?包括含有線性或支鏈的烷基原子團的原子團，所述烷基原子團含有一至十個碳原子，連接于二價-s(=o)-原子。術(shù)語"芳基亞硫?；?包括連接于二價-S(=0)-原子的芳基原子團(例如-S=OAr)。術(shù)語"烷硫基"包括含有線性或支鏈的烷基原子團的原子團，所述烷基原子團含有一至十個碳原子，連接于二價硫原子。術(shù)語"芳基硫基(arylsulfenyl)"包括連接于二價硫原子的芳基原子團(—SAr)。"烷硫基"的一個實例是曱石克基(CH3—(S)—)。術(shù)語"炔基"包括上述烷基的長度類似的不飽和的脂肪族基團和可能的取代物，但是其包括至少一個三鍵和兩個碳原子。例如，術(shù)語"炔基"包括直鏈炔基基團(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等)，支鏈炔基基團和環(huán)烷基或環(huán)烯基取代的炔基基團。術(shù)語"酰氨基"，在獨自或與其他術(shù)語例如"酰胺基烷基"、"N-單烷基酰氨基"、"N-單芳基酰氨基"、"N,N-二烷基酰氨基"、"N-烷基-N-芳基酰氨基"、"N-烷基-N-羥基酰氨基"和"N-烷基-N-羥基酰氨基烷基"一起使用時，包括氨基原子團取代的羰基原子團。術(shù)語"N-烷基酰氨基"和"N,N-二烷基酰氨基"分別意指由一個烷基原子團和兩個烷基原子團取代的酰氨基基團。術(shù)語"N-單芳基酰氨基"和"N-烷基-N-芳基酰氨基"分別意指由一個芳基原子團、以及一個烷基和一個芳基原子團取代的酰氨基原子團。術(shù)語"N-烷基-N-羥基酰氨基"包括羥基原子團取代和烷基原子團取代的酰氨基原子團。術(shù)語"N-烷基-N-羥基酰氨基烷基"包括N-烷基-N-羥基酰氨基原子團取代的烷基原子團。術(shù)語"酰M烷基"包括酰氨基原子團取代的烷基原子團。術(shù)語"氨烷基"包括胺原子團取代的烷基原子團。術(shù)語"烷基氨烷基"包括具有烷基原子團取代的氮原子的氨烷基原子團。術(shù)語"脒基"意指—C(=NH)—NH2原子團。術(shù)語"氰基脒基"意指—C^N—CN卜NH2原子團。術(shù)語"芳基"，單獨或在組合中，意指含有一個、兩個或三個環(huán)的碳環(huán)型芳族系統(tǒng)，其中這些環(huán)可以懸垂式連接在一起或可稠合。術(shù)語"芳基，，包括芳族原子團例如苯基、萘基、四氫萘基、茚滿和聯(lián)苯。"芳基-取代的烷基"一般是指由可選擇取代的芳基基團(優(yōu)選可選擇取代的苯環(huán))在一個碳上取代的線性烷基基團，優(yōu)選低級烷基基團。示例性芳基-取代的烷基基團包括，例如，苯曱基、苯乙基和3-(4-甲基苯基)丙基。術(shù)語"碳環(huán)，，意指任何穩(wěn)定的3-至7-元單環(huán)或二環(huán)，或者7-至13-元二環(huán)或三環(huán)，其中的任何一個可以是飽和的，部分不飽和的或芳族的。這些碳環(huán)的實例包括，但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基、環(huán)辛基、[3.3.0二環(huán)辛烷、[4.3.0]二環(huán)壬烷、[4.4.0]二環(huán)癸烷(萘烷)、[2.2.2二環(huán)辛烷、芴基、苯基、萘基、茚滿基、金剛烷基或四氫萘基(l，2，3,4-四氫化萘)。優(yōu)選的"碳環(huán)"是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。術(shù)語"環(huán)烷基"包括具有三至十個碳原子的原子團，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。49"環(huán)烷基-取代的烷基"一般是指由環(huán)烷基基團(優(yōu)選C3-Cs環(huán)烷基基團)在末端碳上取代的線性烷基基團，優(yōu)選低級烷基基團。典型的環(huán)烷基-取代的烷基基團包括環(huán)己基曱基、環(huán)己基乙基、環(huán)戊基乙基、環(huán)戊基丙基、環(huán)丙基甲基以及類似物。"環(huán)烯基"一般是指具有約4至約10個碳的烯屬不飽和環(huán)烷基基團，和其范圍內(nèi)的所有組合和亞組合。在某些實施方案中，環(huán)烯基基團是Cs-C8環(huán)烯基基團，即具有從約5至約8個碳的環(huán)烯基基團。"偶極非質(zhì)子，，溶劑是親質(zhì)子溶劑，其不能提供易分解的氫原子并且表現(xiàn)出永久性偶極矩。實例包括丙酮、乙酸乙酯、二甲基亞砜(DMSO)二曱基甲酰胺(DMF)和N-甲基吡咯烷酮。"偶極質(zhì)子"溶劑是那些能夠提供易分解的氫原子并表現(xiàn)出永久性偶極矩的溶劑。實例包括水，醇(例如2-丙醇、乙醇、甲醇)，羧酸(例如曱酸、乙酸和丙酸)。短語"基本不穿過"，如本文所用，意指少于約20%重量的用于本發(fā)明方法的化合物穿過血腦屏障，優(yōu)選少于約15%重量、更優(yōu)選少于約10%重量、甚至更優(yōu)選少于約5%重量、并且最優(yōu)選為0%重量的化合物穿過血腦屏障。術(shù)語"卣"意指囟素例如氟、氯、溴或碘原子。術(shù)語"卣代烷基"包括其中烷基的任何一個或多個碳原子被上文所定義的卣取代的原子團。尤其包含單鹵代烷基，雙鹵代烷基和多卣代烷基原子團。單鹵代烷基原子團，舉例來說，可以在原子團中具有一個溴、氯或氟原子。雙囟代原子團可以有兩個或多個同樣的由原子或不同卣原子團的組合，而多卣代烷基原子團如本文所用的，術(shù)語"雜環(huán)"或"雜環(huán)型環(huán)"意指穩(wěn)定的5-至7-元單環(huán)或二環(huán)，或7-至14-元二環(huán)雜環(huán)型環(huán)，其是飽和的、部分不飽和的或不飽和的(芳族的)并且其由碳原子和獨立選自由N、O和S的l、2、3或4個雜原子組成，并包括將上述定義的雜環(huán)型環(huán)的任何一種稠合于苯環(huán)的任何二環(huán)基團。飽和雜環(huán)原子團的實例包括吡咯烷基和嗎啉基。術(shù)語"羥烷基"包括具有一至約十個碳原子的線性和支鏈的烷基基團，所述碳原子中的任何一個經(jīng)一個或多個羥基原子團取代。術(shù)語"氫基"意指單個的氫原子(H)。這一氫原子團可被，例如，連接于氧原子而形成羥基原子團，或者兩個氬基原子團可被連接于碳原子而形成亞甲基(—CH2—)原子團。術(shù)語"N-烷基氨基"和"N，N-二烷基氨基"分別意指由一個烷基原子團和兩個烷基原子團取代的胺基團。如本文所用的，"N-氧化物"是指其中雜芳族環(huán)或叔胺的堿性氮原子被氧化以提供負(fù)栽正形式電荷的季氮和負(fù)載負(fù)形式電荷的附著的氧原子的化合物。"有機溶劑，，對本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說具有其常見的普通含義。用于本發(fā)明的示例性有機溶劑包括但不限于四氫呋喃、丙酮、己烷、醚、氯仿、乙酸、乙腈、氯仿、環(huán)己烷、甲醇和甲苯。包括無水有機溶劑。如本文所用的，"患者"是指動物，包括哺乳動物，優(yōu)選人類。如本文所用的，"外周的，，或者"外周作用的"是指對中樞神經(jīng)系統(tǒng)外部起作用的藥劑。如本文所用，"中樞作用的"是指在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)內(nèi)起作用的藥劑。術(shù)語"外周的"表明化合物主要對中樞神經(jīng)系統(tǒng)外部的生理系統(tǒng)和組成部分起作用。短語"基本上無CNS活性"，如本文所用，意指小于約20%的、用于本發(fā)明方法的化合物的藥理學(xué)活性表現(xiàn)于CNS中，優(yōu)選地小于約15%,更優(yōu)選地小于約10%,甚至更優(yōu)選地小于約5%并最優(yōu)選地0%的、用于本發(fā)明方法的化合物的藥理學(xué)活性表現(xiàn)于CNS中。如本文所用的，"前藥"是指為使到達預(yù)期反應(yīng)部位的活性物的量最大化而特別設(shè)計的化合物，其本身對所需的活性來說通常無活性或最低限度活性，但是可通過生物轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)變?yōu)樯锘钚源x物。如本文所用的，"藥學(xué)上可接受的"是指在合理的醫(yī)學(xué)斷定范圍內(nèi)，適于與人類和動物的組織接觸，無過量的毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)或其他問題并發(fā)癥并具有合理的益處/風(fēng)險比的那些化合物、材料、組合物和/或劑型。如本文所用，"藥學(xué)上可接受的鹽"是指公開的化合物的衍生物，其中通過制造其酸性或堿性鹽來修飾母體化合物。藥學(xué)上可接受的鹽的實例包括但不限于堿性殘基例如胺的無機或有機酸鹽；酸性殘基例如羧酸的堿性或有機鹽；以及類似物。藥學(xué)上可接受的鹽包括例如從無毒的無機或有機酸形成的母體化合物的常規(guī)的無毒鹽或季銨鹽。例如，這些常規(guī)的無毒鹽包括衍生于無機酸例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸和類似物的那些鹽；以及從有機酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、樸酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙酰氧苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙磺酸以及類似物制備的鹽。這些生理上可接受的鹽通過本領(lǐng)域已知的方法，例如通過將游離胺堿和過量的酸溶解于含水醇，或用石咸金屬石威例如氬氧化物或胺中和游離羧酸來制備。本發(fā)明中的某些酸性或堿性化合物可以兩性離子存在。化合物的所有形式，包括游離酸、游離石威和兩性離子，都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本領(lǐng)域眾所周知，含有氨基和羧基基團的化合物常常與它們的兩性離子形式平衡存在。因此，于本文各處描述的含有例如氨基和羧基基團的任何化合物也包括指它們相應(yīng)的兩性離子。如本文所用的，術(shù)語"副作用"是指藥劑或措施使用目的之外的結(jié)果，為藥物產(chǎn)生的、尤其是對除了想要通過其施用受益的組織或器官之外的組織或器官系統(tǒng)的不利作用。如本文所用的"立體異構(gòu)體"是指具有同一化學(xué)組成但原子或基團空間排列不同的化合物。術(shù)語"氨磺酰"或"磺酰氨基"，單獨或與術(shù)語例如"N-烷基氨磺酰"、"N-芳基氨磺酰"、"N,N-二烷基氨磺酰"和"N-烷基-N-芳基氨磺酰"一起使用時，意指胺原子團取代的磺?；訄F，形成氨磺酰(-S02NH2)。術(shù)語"N-烷基氨磺酰"和"N,N-二烷基氨磺酰"分別意指由一個烷基原子團，環(huán)烷基環(huán)，或兩個烷基原子團取代的氨磺酰原子團。術(shù)語"N-芳基氨磺酰"和"N-烷基-N-芳基氨磺酰"意指分別由一個芳基原子團，以及一個烷基和一個芳基原子團取代的氨磺酰原子團。術(shù)語"磺?；?，單獨或與其他術(shù)語例如烷基磺?；P(guān)聯(lián)使用時，分別意指二價原子團-S02-。"烷基磺酰基"包括連接于磺?；訄F的烷基原子團，其中烷基是上文所定義的。術(shù)語"芳基磺?；?包括芳基原子團取代的磺?；訄F。"叔胺，，具有其常見的普通含義。通常，用于本發(fā)明的叔胺具有通式r2ri-n——&其中R!、R2和R3是相同的或不同的直鏈或支鏈的烷基基團、烯基基團、亞烷基基團、亞烯基基團、環(huán)烷基基團、環(huán)烷基-取代的烷基基團、環(huán)烯基基團、烷氧基基團、烷氧基-烷基基團、?；鶊F、芳基基團、芳基-取代的烷基基團和雜環(huán)基團的組合。依照本發(fā)明有用的示例性叔胺是其中R!-3是式(CnH2w,!^l-4)的烷基基團或式(C6H5(CH2)n-,[11=1-2])的芳烷基基團的那些叔胺。依照本發(fā)明有用的示例性叔胺還有環(huán)烷基叔胺(例如N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶)、吡啶和ProtonSponge⑧(N,N,N，,N，-四甲基-l,8-萘)。(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子表現(xiàn)出與其對應(yīng)的本發(fā)明的(11)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子不同的性質(zhì)，以及與特定7,8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的(S)和(R)混合物不同的性質(zhì)。這些性質(zhì)可包括層析柱上的流動性、生物和功能活性以及晶體結(jié)構(gòu)。據(jù)信體內(nèi)清除速度、副作用概況以及類似性質(zhì)也可與單一的本發(fā)明(R)-7,8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子或(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子和相應(yīng)的(3)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的混合物不同。在例如抑制胃腸通過時，純(S)-7，8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子可表現(xiàn)為外周阿片樣物質(zhì)受體的激動劑。結(jié)果，(S)-7，8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子活性可被含有(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子和(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的混合物中的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子活性所干擾或拮抗。因此，十分需要獲得具有分離的和基本純的形式的(R)-7，8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。在本發(fā)明的一個方面中，提供合成(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的方法。根據(jù)層析技術(shù)，(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子可以以大于或等于10%、20%、30%、40%、50°/。、60%、70%、75%、80o/o、85%、90%、95%、97%、98%、98.5%、99%和99.5%的曲線下面積(AUC)的純度來制備。在一個實施方案中，(R)-7,8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的純度是98。/0或更高。在純的(11)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子中相應(yīng)(3)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的量可少于或等于約90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、5%、3%、2%、1%、0.5%、0.3%、0.2%、0.1%(AUC)或通過本文描述的層析技術(shù)檢測不到。熟練技術(shù)人員應(yīng)理解的是，方法的檢測將依賴于所用技術(shù)的檢測限和定量限。定量限是不論實驗室、分析員、儀器或試劑批次的變化，可以始終一致地測量并報道的(11)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的最低量。檢測限是在樣品中可檢測但不需要定量為精確值的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的最低量。在本發(fā)明的一個實施方案中，檢測限是0.1%而定量限是0.2%。在另一個實施方案中，檢測限是0.02%而定量限是0.05%。本發(fā)明的許多7,8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的合成可通過叔嗎啡烷例如羥嗎啡酮的直接烷基化。羥嗎啡酮的酚OH基團可是未保護的或保護的。(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子鹽可包括相反離子(例如碘化物)然后其可用更優(yōu)選的相反離子(例如溴化物)交換。本文中許多(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子合成中有用的起始材料被公開為羥嗎啡酮，其可以通過例如用三溴化硼去甲基化羥考酮來以約95%的產(chǎn)率獲得。可選地，羥嗎啡酮可通過商業(yè)來源獲得。烷基化反應(yīng)可在溶劑或溶劑系統(tǒng)中進行，所述溶劑或溶劑系統(tǒng)可以是無水的。溶劑系統(tǒng)可是單一溶劑或可包括兩個或多個溶劑的組合。合適的溶劑系統(tǒng)可包括偶極非質(zhì)子溶劑，諸如N-曱基吡咯烷酮(NMP)、二甲基曱酰胺(DMF)、六曱基磷酰胺(HMPA)、丙酮、1,4-二氧六環(huán)和乙腈，和偶極質(zhì)子溶劑，諸如2-丙醇。溶劑系統(tǒng)還可包括偶極非質(zhì)子溶劑與脂族醚的組合，所述脂族醚諸如四氫呋喃(THF)、1,2-二甲氧基乙烷(格利姆)、二甘醇二曱醚(二甘醇二甲醚(diglyme))、1,4-二氧六環(huán)、甲基叔丁基醚(曱基U-二甲基乙基醚或2-曱基-2-甲氧基丙烷)二乙基醚，在一些實施方案54中還可包括其他極性溶劑。例如，溶劑系統(tǒng)可包括丙酮、曱基乙基酮、二乙基酮(3-戊酮)和叔丁基甲基酮(3,3-二甲基丁-2-酮)。烷基化溶劑系統(tǒng)還可包括上文公開的任何化合物的脂族或脂環(huán)同類物。溶劑系統(tǒng)可以任何比例包括兩種或多種溶劑，并且特定烷基化反應(yīng)的合適比例可通過常規(guī)實驗來確定。溶劑可以以少于、多于或等于約l、2、3、4、5、IO或更大體積的比例使用。在一些情況下，例如當(dāng)使用液/液萃取將產(chǎn)物從溶劑轉(zhuǎn)移時，或當(dāng)結(jié)晶產(chǎn)物時，或當(dāng)從產(chǎn)物移除溶劑時，使所用溶劑的量最小化可能是優(yōu)選的。可以各種摩爾比(例如每當(dāng)量起始材料小于8、12、16、20、24或大于24當(dāng)量)將烷基化劑加入起始材料。在一些情況下，反應(yīng)效率((R)-7,8-飽和_4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的產(chǎn)生)可基本與所用烷基化劑的量無關(guān)。在一組實施方案中，可使用Finkelstein反應(yīng)進行烷基化。例如，烷基由化物(諸如環(huán)丙基曱基氯)可與卣鹽(諸如碘化鈉)化合以持續(xù)地提供活性卣化烷基化劑(諸如環(huán)丙基甲基碘)，其在消耗時補充。起始材料可以于大氣壓力下在敞口容器中或減壓下烷基化?？墒褂帽绢I(lǐng)域中已知的方法/儀器在反應(yīng)時間內(nèi)將溫度維持或控制在規(guī)定溫度來進行反應(yīng)。在整個烷基化反應(yīng)中維持受控溫度的設(shè)備是加熱/冷凝裝置。在整個烷基化反應(yīng)期間控制溫度抑制或減少了溫度的波動。所述反應(yīng)可能需要持續(xù)多個小時，例如至約22個小時，或15至22個小時，或16至20個小時。在一些情況下，通過微波輻射的使用可以縮短反應(yīng)時間。在一些實施方案中，(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子可以從其產(chǎn)生于的溶劑中分離。例如，可從含有(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的殘留物中移除溶劑，或者可將任何(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子從烷基化溶劑轉(zhuǎn)移到轉(zhuǎn)移溶劑。轉(zhuǎn)移溶劑可以是極性或非極性的，并且可具有低于IOO'C的沸點。轉(zhuǎn)移溶劑可包括酯、醛、醚、醇、脂肪經(jīng)、芳香烴和卣化烴。具體的轉(zhuǎn)移溶劑包括，例如二氧六環(huán)、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙腈、水、HBr水溶液、庚烷和MTBE?？蓪娜軇┲蝎@得的任何殘留物加工以純化并分離(R)產(chǎn)物?？墒褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，諸如通過使用像層析、重結(jié)晶或本領(lǐng)域所知的各種分離技術(shù)的組合的分離技術(shù)進行純化和分離。在一個實施方案中，可使用C18柱的快速層析。例如，使用反相(C18)^A&;柱的來自ISCO的CombiFlashTMSq16x可以4皮4吏用?？衫?，在PhenomenexProdigy5umOD53100A柱上進行分析HPLC,并且在半制備PhenomenexProdigy5umOD53100A柱上進行純化?？墒褂眉状己繌睦缂s2.5%至約50%變化的不同溶劑，諸如用0.2%HBr調(diào)節(jié)的甲醇水溶劑。使用重結(jié)晶可純化(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子?？芍貜?fù)該過程，直到獲得所需純度的產(chǎn)品。在一個實施方案中，(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子重結(jié)晶至少2次、3次或4次或更多次以獲得所需水平的純度。例如，可獲得根據(jù)層析技術(shù)的純度超過或等于50%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、98.5%、99.8。/。(AUC)的(R)-7，8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。任何雜質(zhì)可包括起始材料，無可檢測的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。可使用單一溶劑或溶劑組合完成重結(jié)晶。在一個實施方案中，通過將(11)-7,8-飽和-4>環(huán)氧-嗎啡烷離子溶解于極性溶劑，然后加入少量極性共溶劑來完成重結(jié)晶。在另一個重結(jié)晶實施方案中，通過從溶劑(例如曱醇)和共溶劑(諸如CH2C12/IPA(6:1))中重結(jié)晶來純化(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。重復(fù)重結(jié)晶以達到所需的純度。在一個實施方案中，重結(jié)晶溶劑可是有機溶劑或有機溶劑混合物或有機溶劑加上水的混合物。所述溶劑可是醇，諸如低分子量醇，例如甲醇。(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子和其衍生物可以鹽的形式生產(chǎn)。包括衍生物，諸如(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的兩性例子。(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子可包括帶正電的季銨基團，并且可與相反離子諸如一價或多價陰離子成對。這些陰離子可包括，例如卣化物、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽和帶電有機物類，諸如磺酸鹽和羧酸鹽。優(yōu)選的陰離子包括卣化物，諸如溴化物、氯化物、碘化物、氟化物和其組合。在一些實施方案中，溴化物是最優(yōu)選的。具體的陰離子可根據(jù)如下因素選擇例如反應(yīng)性、溶解性、穩(wěn)定性、活性、價格、可用性和毒性。(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子鹽的相反離子可用可選的相反離子交換。當(dāng)需要可選的相反離子時，可將(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子鹽的水溶液穿過陰離子交換樹脂柱以將(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子鹽的相反離子的一些或全部交換為優(yōu)選的可選相反離子。陰離子交換樹脂柱的實例包括可從Bio-Rad獲得的100至200篩孔等級(meshgrade)的AG1-X8。在另一個實施方案中，可將(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子陽離子保留在陽離子交換樹脂上，然后可通過用含有優(yōu)選的陰離子(諸如溴化物或氯化物)的鹽溶液將(S)-7,8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子從樹脂上移除來交換，在溶液中形成所需的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子鹽。本發(fā)明的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子具有多種應(yīng)用。本發(fā)明的一個方面是(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子在層析分離中作為從樣品其他組分鑒定和區(qū)分其對應(yīng)體(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的層析標(biāo)準(zhǔn)品。本發(fā)明的另一個方面是使用(R)-7,8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子作為在含有(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子和(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子對應(yīng)物的混合物中鑒定和區(qū)分(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的層析標(biāo)準(zhǔn)品。分離的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子還用于開發(fā)從反應(yīng)混合物的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子純化并區(qū)分(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的方案。(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子可以含有其作為標(biāo)準(zhǔn)品的使用說明書的試劑盒形式來提供。該試劑盒可進一步包括作為標(biāo)準(zhǔn)品的可靠的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。作為標(biāo)準(zhǔn)品使用的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子優(yōu)選具有99.8%或更高的純度且沒有可檢測的立體異構(gòu)體(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。本發(fā)明的一個實施方案是在7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的溶液中分離并鑒定(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子和對應(yīng)體(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的方法。(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子還用于在組合物或混合物中確定(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的量的HPLC測定方法，其中該方法包括將組合物或混合物的樣品施加于層析柱，分離組合物或混合物的組分，并通過對比樣品中分離的組分的百分比和(尺)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的標(biāo)準(zhǔn)濃度的百分比來計算樣品中(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的量。該方法在反相HPLC層析中特別有用。本發(fā)明的(11)-7，8-飽和_4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子借助其對阿片樣物質(zhì)受體的激動劑活性，而用作諸如本文所描述的體外和體內(nèi)的阿片樣物質(zhì)受體測定中的激動劑活性標(biāo)準(zhǔn)品。(R)-7，8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子可用于預(yù)防性或治療性地調(diào)節(jié)由一個或多個外周阿片樣物質(zhì)受體介導(dǎo)的病癥，拮抗外周阿片樣物質(zhì)受體、特別是外周p阿片樣物質(zhì)受體。施用(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的受治療者可短期、長期地或根據(jù)需要接受治療?？墒┯?R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的受治療者是脊推動物，特別是哺乳動物。在一個實施方案中，哺乳動物是人、非人靈長類、狗、貓、綿羊、山羊、馬、牛、豬和嚙齒類。在一個實施方案中，哺乳動物是人。本發(fā)明的藥物制品，當(dāng)單獨或混合使用時，以治療上的有效量施用。治療上的有效量將通過下文討論的參數(shù)確定；但是在任何情況下，都是建立有效治療患有本文描述過的病癥之一的受治療者(例如人類受治療者)藥物水平的量。有效量意指單獨或以多劑量，對;f皮治療病癥或與其相關(guān)的癥狀延緩發(fā)作、降低嚴(yán)重度、或完全抑制、減少進展或完全停止發(fā)作或發(fā)展所必需的量。在便秘的實例中，有效量，例如，是緩解便秘癥狀、誘導(dǎo)排便、增加排便頻率或者減少口-盲腸傳送時間的量?，F(xiàn)有技術(shù)定義的便秘為(i)在之前三天內(nèi)少于一次排便或(ii)在之前一個星期內(nèi)少于三次排便(參見，例如美國專利6,559,158)。換句話說，如果患者每三天至少有一次排便或每星期至少有三次排便，那么該患者不是便秘患者(即，具有如本文所用的"規(guī)律的排便")。相應(yīng)地，每兩天至少一次排便被認(rèn)為是規(guī)律的排便。同樣地，每天至少一次排便是規(guī)律的排便。因此有效量可是那些對建立或維持規(guī)律的排便所必需的量。在某些例子中，根據(jù)施用方式，所述量足以在本公開的(R)-7，8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子或(11)-7，8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子中間體、3-0-保護-(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子鹽施用的24小時、12小時、10小時、8小時、6小時、4小時、2小時內(nèi)甚至施用后立即誘導(dǎo)排便的量。以適當(dāng)下施用可在施用的12小時內(nèi)或施用的4小時內(nèi)產(chǎn)生排便。當(dāng)被施用于受治療者時，有效量將自然取決于所治療的特定病癥；所述病癥的嚴(yán)重度；個體的患者參數(shù)(包括年齡、身體狀況、身高和體重)；同時的治療和特別是，長期施用阿片樣物質(zhì)時與阿片樣物質(zhì)同時的治療；治療的頻率；施用的方式。對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說這些因素是熟知的并且僅僅用常規(guī)實驗就可解決的。功能性便秘是表現(xiàn)為持續(xù)困難、稀少、或似乎不完全的排便的功能性腸失調(diào)。便秘性藥物，例如阿片樣物質(zhì)和阿片樣激動劑，和特別是阿片樣物質(zhì)和阿片樣激動劑的長期使用是功能性便秘的促成因素。近來，建立了功能性便秘的RomaIII診斷標(biāo)準(zhǔn)(Longstreth,G.F.等人，Go^rae"&ra/ogy第130巻，第5期，2006)。在這一標(biāo)準(zhǔn)下，如果患者具有診斷前至少6個月發(fā)作的持續(xù)至少3個月的2種或更多的如下癥狀時，將做出功能性便秘的診斷a)在至少25%的排便時肌牽張過度(strainning);b)至少25%的排便中的粒狀或硬條狀糞便；c)對至少25%的排便的未完全排泄的感覺；d)對至少25%的排便的肛腸梗阻或堵塞的感覺；e)在至少25%的排便時用手操作以協(xié)助(即骨盆底的手指排泄、幫助)；f)每周少于3次排便。以治療上有效的量施用本發(fā)明的藥物制品以治療或緩解便秘的至少一種癥狀，例如，有效量導(dǎo)致了每周3次或更多的排便。在另一個實施方案中，有效量治療或緩解了便秘的兩個或更多癥狀，例如，所述量對減少排便時的肌牽張過度和改善糞便稠度有效；使用Bristol糞便評分定級糞便稠度。糞便稠度的改善由從處于基線的類型1至類型2的變化，優(yōu)選地至類型3、類型4或類型5的變化來表明。在一個實施方案中，有效量產(chǎn)生了每周3次或更多的排便并改善了糞便稠度。能夠經(jīng)受本發(fā)明中對阿片樣激動劑誘導(dǎo)的便秘的治療的患者包括但不限于，絕癥晚期患者、患有晚期內(nèi)科疾病的患者、癌癥患者、AIDS患者、手術(shù)后患者、患有慢性疼痛的患者、患有神經(jīng)病的患者、患有風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者、患有骨關(guān)節(jié)炎的患者、患有慢性背痛的患者、患有脊髓損傷的患者、患有慢性腹痛的患者、患有慢性胰痛的患者、患有骨盆/會陰痛59的患者、患有纖維肌痛的患者、患有慢性疲勞綜合征的患者、HCV感染的患者、患有腸易激綜合征的患者、患有偏頭痛/緊張性頭痛的患者、患有鐮狀細(xì)胞血癥的患者、進行血液透析的患者以及類似患者。能夠經(jīng)受本發(fā)明中的治療的患者還包括但不限于，患有由阿片樣激動劑導(dǎo)致的其他功能失調(diào)，以及由內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)導(dǎo)致的功能失調(diào)，尤其在手術(shù)后的背景下的患者。在某些實施方案中，本公開的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子或其中間體可以足以加快手術(shù)后從醫(yī)院出院的量來使用，所述手術(shù)包括腹部外科手術(shù)例如直腸切除術(shù)，結(jié)腸切除術(shù)，胃手術(shù)、食管手術(shù)、十二指腸手術(shù)、闌尾炎切除術(shù)、子宮切除術(shù)，或非腹部的手術(shù)例如整形外科手術(shù)、外傷性損傷、胸或移植手術(shù)。這一治療可以例如通過與沒有用(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子治療的一組患者相比縮短手術(shù)后腸音、首次腸胃脹氣、首次排泄或手術(shù)后固體飲食攝入這類事件的平均時間，而有效縮短在醫(yī)院的時間長度或縮短手術(shù)后書面出院規(guī)定時間。本公開的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子、或其中間體、或其前藥在患者已經(jīng)停止在手術(shù)后接受阿片樣疼痛藥物后可繼續(xù)被提供?？商貏e經(jīng)受治療的某些患者是具有便秘和/或胃腸不動癥狀的患者，和使用單獨或組合的瀉藥或糞便軟化劑未能得到他們癥狀的緩解或者不再得到緩解或始終如一的緩解程度的患者，或以其他形式抗瀉藥和/或糞便軟化劑的患者。這樣的患者據(jù)說是對常規(guī)瀉藥和/或糞便軟化劑有抵抗力。便秘和或胃腸不動可被誘導(dǎo)或者是一種或多種不同病癥的結(jié)果，所述病癥包括^旦不限于疾病病癥、身體病癥、藥物誘導(dǎo)病癥、生理失l釺、壓力、焦慮以及類似病癥。包括便秘和/或胃腸不動的病癥可以是急性病癥或慢性病癥。可用(R)-7，8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子、或其3-0-保護-(11)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子中間體、或其前藥，和瀉藥和/或糞便軟化劑(以及可選地，阿片樣物質(zhì))的組合治療受治療者。這些情況中，可在時間上足夠接近地施用(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子或其中間體和其他治療劑以便受治療者通常在同時經(jīng)歷所需各種藥劑的作用。在一些實施方案中，(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子類似物或其中間體將在時間上首先被遞送，在一些實施例中在時間上第二個被遞送，以及還在一些實施方案中同時遞送。如本文中更詳細(xì)地討論的，本發(fā)明涵蓋藥物制品，其中(R)-7,8-飽和_4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子，或其中間體，或其前藥以含有(11)-7，8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子或其中間體(或其前藥)以及瀉藥和糞便軟化劑的一者或兩者(以及可選地，阿片樣物質(zhì))的制劑的形式^皮施用。這些制劑可是胃腸外或口服的，例如美國序列第10/821,809號中所描述的制劑。包括固體、半固體、液體、控釋、凍干或其他這樣的制劑。在一個實施方案中，(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的所施用量是足以引起排便的。這在受治療者是長期阿片樣物質(zhì)使用者的情況下具有特別的應(yīng)用。本文所用的長期阿片樣物質(zhì)使用包括一周或更久的每日阿片樣物質(zhì)治療或者至少兩周的間歇阿片樣物質(zhì)使用。據(jù)報道長期接受阿片樣物質(zhì)的患者變得對阿片樣物質(zhì)耐受并需要增加用量。因此長期接受阿片類物質(zhì)口服用量的患者可每天接受在40和100mg嗎啡當(dāng)量用量之間的阿片樣物質(zhì)。在已變得對阿片樣物質(zhì)更加耐受并采用越來越多的用量的患者中，某些(R)-7,8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子可能需要不同的用量。長期使用阿片樣物質(zhì)的患者包括晚期癌癥患者、骨關(guān)節(jié)炎改變的中年以上患者、美沙酮維持患者、神經(jīng)性疼痛和慢性背痛患者。從生活質(zhì)量的觀點來說，以及為減少由長期便秘引起的并發(fā)癥(例如絝瘡、食欲抑制、粘膜損壞、膿毒癥、結(jié)腸癌風(fēng)險和心肌梗死)來說，這些患者的治療是重要的。接受使用本發(fā)明化合物治療的患者可同時或順序地接受阿片樣物質(zhì)。所迷阿片樣物質(zhì)可是任何藥學(xué)上可接受的阿片樣物質(zhì)。通常阿片樣物質(zhì)是選自由阿芬太尼、阿尼利定、阿西馬朵林、布馬佐辛、丁丙諾啡(burprenorphine)、布托啡諾、可待因、地佐辛、二乙酰嗎啡(海洛因)、二氫可待因、地芬諾酯、非多托秦、芬太尼、富納曲胺、氫可酮、氫嗎啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡諾、洛哌丁胺、杜冷丁(哌替啶)、美沙酮、嗎啡、嗎啡-6-葡糖苷酸(glucoronide)、納布啡、納洛芬、鴉片、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、丙吡蘭、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布汀、曲馬多所組成的組的那些物質(zhì)。阿片樣物質(zhì)還可與(11)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子或其中間體混合在一起并以上文就(R)-7,8-飽和_4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子或其中間體所描述的任何方式提供。可選擇地，非阿片樣鎮(zhèn)痛劑/退熱藥例如醋氨酚可與阿片樣物質(zhì)一起、尤其是與羥考酮一起施用。根據(jù)施用方式，可適當(dāng)調(diào)節(jié)劑量以達到所需的局部或系統(tǒng)的藥物水平。例如，預(yù)期腸溶衣制劑的阿片樣拮抗劑的口服施用的劑量比即時釋放的口服制劑少。在該劑量時患者響應(yīng)不足的情況下，可以患者耐受力允許的程度使用甚至更高劑量(或通過不同的更局域化的遞送途徑的有效更高的劑量)。預(yù)期每天多劑量以達到化合物的適當(dāng)?shù)南到y(tǒng)水平。適當(dāng)?shù)南到y(tǒng)水平可通過例如患者最大或持續(xù)的藥物血漿水平的測定來確定。"用量"和"劑量"本文可互換使用?？墒褂枚喾N施用途徑。所選的特定方式將自然取決于所選藥物的特定組合、所治療或預(yù)防的病癥的嚴(yán)重性、患者的健康狀況以及治療效力所需的劑量。一般來說，可使用醫(yī)學(xué)上可接受的任何施用方式實施本發(fā)明方法，醫(yī)學(xué)上可接受的施用方式意為產(chǎn)生活性化合物的有效水平而不會導(dǎo)致臨床上不可接受的不利作用的任何方式。這樣的施用方式包括口服、直腸、局部、經(jīng)皮、舌下、靜脈輸注、經(jīng)肺、動脈內(nèi)、脂肪組織內(nèi)、淋巴內(nèi)、肌肉內(nèi)、腔內(nèi)、噴霧、經(jīng)耳(即經(jīng)滴耳液)、鼻內(nèi)、吸入、關(guān)節(jié)內(nèi)、無針注射、皮下或皮內(nèi)(例如，經(jīng)皮)遞送。對于連續(xù)輸注，可使用患者自控鎮(zhèn)痛(PCA)裝置或可植入式藥物遞送裝置。口服，直腸或局部的施用對于預(yù)防性或長期治療是重要的。優(yōu)選的直腸遞送方式包括以栓劑或灌腸洗劑施用。藥物制品可以單位劑量形式方便地給與并可通過藥學(xué)領(lǐng)域內(nèi)熟知的任何方法制備。所有方法都包括使本發(fā)明化合物與構(gòu)成一種或多種助劑的載體結(jié)合的步驟。通常，組合物如下制備使化合物均一并緊密地與液態(tài)載體、細(xì)碎的固態(tài)載體、或兩者結(jié)合，之后如果需要，將產(chǎn)品成形。當(dāng)被施用時，本發(fā)明的藥物制品以藥學(xué)上可接受的組合物來使用。這些制品常規(guī)包括鹽、緩沖劑、防腐劑、相容性載體、潤滑劑、可選擇的其它治療成分。當(dāng)用于醫(yī)療時，鹽應(yīng)為藥學(xué)上可接受的，但非藥學(xué)上可接受的鹽也可方便用來制備其藥學(xué)上可接受的鹽因而不在本發(fā)明的范圍之外。這些藥理和藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于由以下酸制備的那些氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、馬來酸、乙酸、水楊酸、對甲苯磺酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、琥珀酸、萘-2-磺酸、樸酸、3-羥基-2-萘羧酸和苯磺酸。應(yīng)當(dāng)知道的是當(dāng)提到7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子，(R)-和(S)-7,8-飽和_4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子和本發(fā)明的治療劑時，意指包含其鹽。這樣的鹽具有本領(lǐng)域的人或一般技術(shù)人員所熟知的物類。當(dāng)用于藥物制品時，鹽優(yōu)選為用于人類時藥學(xué)上可接受的。渙化物是這種鹽的實例。本發(fā)明的藥物制品可包括或被稀釋于藥學(xué)上可接受的載體。如本文所用的，術(shù)語"藥學(xué)上可接受的載體"意指一種或多種相容性固態(tài)或液態(tài)填料、稀釋劑或包封物質(zhì)，其適于對人類或其他哺乳動物例如非人類靈長類、犬、貓、馬、牛、綿羊、豬或山羊施用。術(shù)語"載體"意指有機或無機組分，天然的或合成的，活性組分可與其組合以方便使用。載體能夠以沒有將顯著損害所需藥物效力或穩(wěn)定性的相互作用的方式與本發(fā)明的制劑以及彼此混合。適于口服施用、栓劑、胃腸外施用等的載體制劑可在Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany,Easton,Pa找到。制劑可包括螯合劑、緩沖劑、抗氧化劑，以及可選擇地包括等滲劑，優(yōu)選地包括pH調(diào)節(jié)劑和滲入增強劑。在高壓滅菌和長期保存時穩(wěn)定的這些制劑的實例描述于同時待決的序號為10/821811的美國申請，其名稱為"PharmaceuticalFormulation(藥學(xué)制劑)"。螯合劑包括，例如，乙二胺四乙酸(EDTA)及其衍生物、檸檬酸及其衍生物、煙酰胺及其衍生物、去氧膽酸鈉及其衍生物、以及L-谷氨酸、N,N二乙酸及其衍生物。EDTA衍生物包括乙二胺四乙酸二鉀，乙二胺四乙酸二鈉，乙二胺四乙酸二鈉鉤、乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸三鈉和乙二胺四乙g臾鐘。緩沖劑包括選自由檸檬酸、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乙酸、磷酸鈉和磷酸、抗壞血酸鈉、酒石酸、馬來酸、甘氨酸、乳酸鈉、乳酸、抗壞血酸、咪唑、碳酸氫鈉和碳酸、琥珀酸鈉和琥珀酸、組氨酸、苯甲酸鈉和苯曱酸，或其組合組成的組的那些物質(zhì)?？寡趸瘎┌ㄟx自由抗壞血酸衍生物、丁基化羥基苯甲醚、丁化羥基曱苯、沒食子酸烷基酯、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、連二亞硫酸鈉、巰基乙酸鈉、曱醛合次^琉酸氫鈉、生育盼及其衍生物、一^5危代甘油和亞^J臾鈉組成的組的那些物質(zhì)。優(yōu)選的抗氧化劑是一硫代甘油。等滲劑包括選自由氯化鈉、甘露醇、乳糖、右旋糖、甘油和山梨醇組成的組的那些物質(zhì)?？膳c本發(fā)明組合物一起使用的防腐劑包括芐基醇、對羥基苯曱酸酯、硫柳汞、氯丁醇并優(yōu)選氯化苯曱烴銨。通常，防腐劑以最多約2%重量的濃度存在于組合物中。而防腐劑的確切濃度將根據(jù)預(yù)期用途而變化并容易被本領(lǐng)域技術(shù)人員所確定。本發(fā)明化合物可以凍干的組合物制備，優(yōu)選地在有冷凍保護劑例如甘露醇、乳糖、蔗糖、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷存在下。產(chǎn)生6.0或更低的重構(gòu)pH的冷凍保護劑是優(yōu)選的。因此本發(fā)明提供本發(fā)明治療劑的凍干制憑。該制品可包括冷凍保護劑，例如甘露醇或乳糖、其優(yōu)選在水中為中性或酸性。藥劑的口服、胃腸外或栓劑制劑是眾所周知并可商業(yè)上獲得的?？蓪⒈景l(fā)明的治療劑加至這些熟知的制劑。治療劑可以溶液或半固體溶液^C一起混合在這些制劑中，可以在這些制劑內(nèi)的懸浮液提供或可包含于這些制劑中的顆粒中。包含本發(fā)明治療劑并可選擇地包含一種或多種其他活性劑的產(chǎn)品可被設(shè)計為口服劑量。口服劑量可以是液態(tài)、半固態(tài)或固態(tài)的。阿片樣物質(zhì)可選擇地包含于口服劑量?？蓪⒖诜┝吭O(shè)計為在其他藥劑(和/或阿片樣物質(zhì))之前，之后或同時釋放本發(fā)明的治療劑?？蓪⒖诜┝吭O(shè)計為使本發(fā)明的治療劑和其他藥劑完全在胃中釋放、部分在胃中部分在腸中釋放、在腸中釋放、在結(jié)腸中釋放、部分在胃中釋放或完全在結(jié)腸中釋放。還可設(shè)計口服劑量以借此將本發(fā)明治療劑的釋放限制在胃或腸中而不如此限64.明治療劑。例如，本發(fā)明治療劑可以是含于藥丸或膠嚢中的腸溶衣包被的核或小丸，該藥丸或膠嚢首先釋放其他藥劑并且只在本發(fā)明治療劑穿過胃進入腸中后釋放本發(fā)明治療劑。本發(fā)明治療劑還可存在于持續(xù)釋放的材料中，借此本發(fā)明治療劑遍布胃腸道釋放而其他藥劑以相同或不同的時間釋放。本發(fā)明發(fā)明治療劑的即時釋放來達到。在這些實例中，其他藥劑可在胃中、遍布胃腸道或只在腸中即時釋放?？捎糜趯崿F(xiàn)這些不同釋放概況的材料是本領(lǐng)域內(nèi)那些一般技術(shù)人員所熟知的。通過具有在胃中溶解的粘合劑的常規(guī)片劑，即時釋放是能得到的。在胃的pH下溶解或在升溫時溶解的包衣將實現(xiàn)同樣的目的。使用常規(guī)腸溶包衣例如在腸(而不是胃)的pH環(huán)境下溶解的pH敏感性包衣或隨時間溶解的包衣可實現(xiàn)只在腸中的釋放。使用持續(xù)釋放材料和/或即時釋放系統(tǒng)和持續(xù)和/或延遲的腸內(nèi)釋放系統(tǒng)的組合(例如，在不同pH下溶解的小丸)可實現(xiàn)遍布胃腸道的釋放。在需要首先釋放本發(fā)明治療劑的情況下，本發(fā)明的治療劑可在任何適合控釋制劑的表面上包衣，所述制劑在適用于這些包衣并允許本發(fā)明治療劑釋放的任何藥學(xué)上可接受的載體中，所述載體為例如常規(guī)用于控釋的溫度敏感性藥學(xué)上可接受的栽體。其它置于體內(nèi)時溶解的包衣是本領(lǐng)域那些一般的技術(shù)人員所熟知的。本發(fā)明的治療劑還可被混合遍布于控釋制劑，借此，它在其他藥劑之前，之后或同時釋放。本發(fā)明的治療劑可以是游離的，也就是說，溶解于制劑的材料中。本發(fā)明的治療劑還可以嚢的形式，例如蠟包衣的微丸散布于制劑的材料中?？蓪碌男⊥柚瞥苫跍囟?、pH、或其他類似條件而即時釋放本發(fā)明的治療劑。還可將小丸設(shè)計為延遲本發(fā)明治療劑的釋放，給其它藥劑一段時間以在本發(fā)明治療劑發(fā)揮其作用之前起作用。還可將本發(fā)明治療劑小知的材料、顯示出一紹本發(fā)明治療劑還可包含于控釋制劑中的核中。所述核具有上文就小丸描述的性質(zhì)的任何一個或任何組合。本發(fā)明的治療劑可，例如，在由材料包衣的核中，分散遍布于材料，包衣于材料上或者吸附或遍布材料。應(yīng)當(dāng)知道的是小丸或核可以是實際上任何類型。它們可以是由釋放材料包衣的藥物，散布于材料的藥物、吸附至材料中的藥物等等。材料可是可腐蝕的或不可腐蝕的?？梢灶w粒提供本發(fā)明的治療劑。本文所用的顆粒意指可完全或部分由本發(fā)明的治療劑或本文描述的其它藥劑組成的納米或微米顆粒(或在某些實例中更大)。顆?？稍谟砂?包括但不限于腸溶包衣)包圍的核中含有治療劑。治療劑還可以遍布顆粒中。治療劑還可以吸附入顆粒中。顆?？删哂腥魏蔚燃壍尼尫艅恿W(xué)，包括零級釋放，一級釋放，二級釋放，延遲釋放，持續(xù)釋放，即時釋放及其任何組合等等。除治療劑之外，顆?？砂ǔＲ?guī)用于藥學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的那些材料的任何一種，所述材料包括但不限于可腐蝕的，不可腐蝕的，可生物降解的或非可生物降解的材料或其組合。顆粒可以是含有溶液形式或半固體狀態(tài)的拮抗劑的微膠嚢。顆?？删哂袑嶋H上任何形狀。非生物可降解和生物可降解聚合物材料可被用于制造遞送治療劑的顆粒。這樣的聚合物可以是天然或合成的聚合物。基于釋放所需要的時間段選擇聚合物。尤其感興趣的生物粘著性聚合物包括H.S.Sawhney,C.RPathak和J.A.Hubell于Macromolecules，(1993)26:581-587中描述的可生物溶蝕的水凝膠，其教導(dǎo)并入本文。這些包括聚透明質(zhì)酸、酪蛋白、明膠、明膠蛋白、聚酸酐、聚丙烯酸、藻酸鹽、殼聚糖、聚(曱基丙烯酸甲酯)、聚(曱基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(曱基丙烯酸甲基丙酯)、聚(曱基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸異癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(曱基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸異丙酯)、聚(丙烯酸曱基丙酯)和聚(丙烯酸十八酯)。治療劑可被包含于控釋系統(tǒng)中。術(shù)語"控釋"意指任何含有藥物的制劑，其中藥物從制劑釋放的方式和概況是受控的。這是指即時和非即時釋放制劑，非即時釋放制劑包括但不限于持續(xù)釋放和延遲釋放制劑。術(shù)語"持續(xù)釋放"(也稱為"延長釋放")是以其常少見含義使用的，指在一段延長的時間提供了藥物的逐漸釋放，并且優(yōu)選但不必需地導(dǎo)致在一段延長的時間內(nèi)大致上恒定的藥物血液水平的藥物制劑。術(shù)語"延遲釋放，，是以其常規(guī)含義使用的，指在制劑的施用和藥物的釋放之間具有時間延遲的藥物制劑。"延遲釋放"可包括或可不包括藥物在一段延長時間內(nèi)的逐漸釋放，并因此可以是或可以不是"持續(xù)釋放"。這些制劑可用于任何形式的施用。具體用于胃腸道的遞送系統(tǒng)粗略分為三種類型第一種是設(shè)計為響應(yīng)例如pH變化而釋放藥物的延遲釋放系統(tǒng)；第二種是設(shè)計為在預(yù)定時間之后釋放藥物的定時釋放系統(tǒng)；而第三種是利用胃腸道下部分中大量腸桿菌的微生物酶系統(tǒng)(例如在結(jié)腸定點釋放的制劑)。延遲釋放系統(tǒng)的一個實例是使用例如丙烯酸或纖維素包衣材料并因pH變化而溶解的延遲釋放系統(tǒng)。由于制備容易，已有許多關(guān)于這種"腸溶包衣"的報道。通常，腸溶包衣是穿過胃而沒有在胃中釋放大量藥物(即在胃中釋放少于10%,5%甚至1%)并且在腸道中充分崩解(通過與大致中性或堿性腸液接觸)以容許活性劑穿過腸道壁的運輸(主動或被動)的包衣。用于確定包衣是否歸類為腸溶包衣的各種體外實驗已凈皮公布在不同國家的藥典中。一個實例為在36。C至38。C與人造胃液例如pHl的HC1接觸時至少2小時內(nèi)保持完整，而之后在人造腸液例如pH6.8的KH2P04緩沖液中在30分鐘內(nèi)崩解的包衣。一個這樣的熟知的系統(tǒng)是可商業(yè)獲得以及類似物。下文會進一步討論腸溶包衣。FujisawaPharmaceuticalCo.,Ltd.的TimeErosionSystem(TES)和R.P.Scherer.的Pulsincap代表了定時釋放系統(tǒng)。按照這些系統(tǒng)，藥物釋放的位點由胃腸道內(nèi)制劑運輸?shù)臅r間決定。由于胃腸道內(nèi)制劑的運輸受到胃排空時間的很大影響，因此有些定時釋放系統(tǒng)也是腸溶包衣的。利用腸桿菌的系統(tǒng)可被分為OhioUniversity的研究小組(M.Saffian等人，Science,第233巻1081(1986))和UtahUniversity的研究小組(J.Kopecek,等人，PharmaceuticalResearch,9(12),1540-1545(1992))所報道的利用了腸桿菌產(chǎn)生的含氮還原酶對偶氮芳族聚合物的降解的那些系統(tǒng)；以及HebrewUniversity的研究小組(未審查的基于PCT申請的已公布的曰本專利申請第5-50863號)和FreibergUniversity的研究小組(K.H.Bauer等人，PharmaceuticalResearch,10(10),S218(1993))所報道的利用了腸桿菌的卩半乳糖苷酶對多糖的降解的那些系統(tǒng)。此外，還包括TeikokuSeiyakuK.K.(未審查的已公布的日本專利申請第4-217924號和未審查的已公布的日本專利申請第4-225922號)所報道的利用了可由殼聚糖酶降解的殼聚糖的系統(tǒng)。腸溶包衣通常但不必須是聚合材料。優(yōu)選的腸溶包衣材料包括生物可降解的，逐漸水解的和/或逐漸水溶的聚合物。"包衣重量"或每個膠嚢的包衣材料的相對量一般決定了攝食和藥物釋放之間的時間間隔。任何包衣都應(yīng)當(dāng)以足夠的厚度來應(yīng)用以便腸溶包衣不會在pH低于約5的胃腸液中溶解而在pH約5和以上時溶解。預(yù)期表現(xiàn)出pH依賴性溶解概況的任何陰離子聚合物可被用作本發(fā)明的實踐中的腸溶包衣。具體的腸溶包衣材料的選擇將取決于以下特性對胃中的溶解和崩解的抗性；在胃中時對胃液和藥物/載體/酶的不滲透性；在目標(biāo)腸位點迅速溶解或崩解的能力；貯藏期間的物理和化學(xué)穩(wěn)定性；無毒性，易于作為包衣應(yīng)用(友好基質(zhì))；和經(jīng)濟實用性。適合的腸溶包衣材料包括但不限于纖維素聚合物例如醋酸酞酸纖維素、醋酸偏苯三酸纖維素、幾基丙基甲基纖維素酞酸酯、羥基丙基曱基纖維素琥珀酸酯和羧曱基纖維素鈉；丙烯酸聚合物和共聚物，優(yōu)選地由丙烯酸、曱基丙烯酸、丙烯酸甲酯、曱基丙烯酸酯銨、丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸曱酯和/或甲基丙烯酸乙酯形成的(例如以商品名EUDRAGIT銷售的那些共聚物)；乙烯基聚合物和共聚物，例如聚乙酸乙烯酯、聚乙烯乙酸酞酸酯、乙酸乙烯酯丁烯酸共聚物和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；以及蟲膠(純化的紫膠)。還可使用不同包衣材料的組合。本文可使用的熟知的腸溶包衣為可以商品名EUDRAGIT從RohmPharma(德國)獲得的那些丙烯酸聚合物和共聚物。EUDRAGIT系列E、L、S、RL、RS和NE共聚物可以溶于有機溶劑的溶液、水分散體或干粉獲得。EUDRAGIT系列RL、NE和RS共聚物在胃腸道中不可溶但可滲透而主要用于延長的釋放。EUDRAGIT系列E共聚物在胃中溶解。EUDRAGIT系列L、L-30D和S共聚物在胃中不可溶但在腸中可溶因此是本文最優(yōu)選的。特定的曱基丙烯酸共聚物是EUDRAGITL,尤其是L-30D和EUDRAGITL100-55。在EUDRAGITL-30D中，游離羧基基團與酯基團的比例大約為1:1。此外已知共聚物在具有低于5.5，一般為1.5-5.5的pH，即一般存在于胃腸道上部液體的pH的胃腸道液中是不溶的，而在pH高于5.5,即一般存在于胃腸道下部液體中的pH時容易溶解或部分溶解。另一種特定的曱基丙烯酸聚合物是EUDRAGITS，其與EUDRAGITL-30D的不同在于其游離羧基基團與酯基團的比例大約為1:2。EUDRAGITS在pH小于5.5時不溶，但與EUDRAGITL-30D不同，在具有5.5至7.0范圍內(nèi)pH的胃腸液，例如在小腸中時也溶解得不好。這種共聚物在pH7.0及以上，即通常存在于結(jié)腸中的pH時溶解。EUDRAGITS可作為包衣單獨使用以提供藥物在大腸中的遞送?？蛇x擇地，在pH低于7的腸液中溶解不好的EUDRAGITS可與在pH高于5.5的腸液中溶解的EUDRAGITL-30D結(jié)合使用，以提供為將活性劑遞送至腸道不同部位而配制的延遲釋放的組合物。使用的EUDRAGITL-30D越多，釋放和遞送開端越接近，而使用的EUDRAGITS越多則釋放和遞送開端越遠(yuǎn)離，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是EUDRAGITL-30D和EUDRAGITS都可被具有相似pH溶解特性的其他藥學(xué)上可接受的聚合物取代。在本發(fā)明的某些實施方案中，優(yōu)選的腸溶包衣是ACRYL-EZETM(甲基丙烯酸共聚物C型；Colorcon，WestPoint,PA)。腸溶包衣提供了活性劑的控釋，以致于藥物釋放可在某些通?？深A(yù)期的位置完成。腸溶包衣還防止治療劑和載體暴露于口腔、咽、食道和胃的上皮和粘膜以及暴露于這些組織相關(guān)的酶。因此腸溶包衣幫助保護活性劑、載體和患者的腸組織在藥物于預(yù)期遞送位點釋放前免于任何不良事件。此外，本發(fā)明的包衣的材料提供了藥物吸收、活性劑保護和安全的優(yōu)化。以在胃腸道不同區(qū)域釋放活性劑為目的的多種腸溶包衣將提供甚至更有效并持續(xù)的遍布胃腸道的改良的遞送。包衣可以并通常確實含有增塑劑以避免胃液可以滲透的孔和縫隙的形成。適合的增塑劑包括但不限于檸檬酸三乙酯(Citroflex2)、三醋精(三乙酸甘油酯)、檸檬酸乙?；阴?CitroflexA2)、Carbowax400(聚乙二醇400)、酞酸二乙酯，檸檬酸三丁酯、乙酰單酸甘油乙酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇和酞酸二丁酯。尤其，包括陰離子羧酸丙烯酸聚合物的包衣將通常含有約10%至25%重量的增塑劑，特別是酞酸二丁酯、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯和三醋精。包衣還可含有其他包衣賦形劑，例如防粘劑、消泡劑、潤滑劑(例如硬脂酸鎂)和穩(wěn)定劑(例如羥基丙基纖維素，酸和堿)以溶解和分散包衣材料，并改良包衣性能和包衣的產(chǎn)品。使用常規(guī)的包衣方法和設(shè)備，可將包衣用于治療劑的顆粒，治療劑的片劑，含有治療劑的膠嚢及類似物。例如，使用包衣盤、無氣噴涂技術(shù)、流化床包衣設(shè)備或類似物可將腸溶包衣用于膠嚢。關(guān)于制備包衣劑型的材料、設(shè)備和方法的詳細(xì)信息可在PharmaceuticalDosageForms:Tablets(藥物劑型片劑)，Liebe腿n等人編輯(紐約MarcelDekker,Inc.,1989)和Ansel等人、PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems(藥物劑型和藥物遞送系統(tǒng))、第六版(Media,賓夕法尼亞州Williams&Wilkins,1995)中找到。包衣厚度，如上文所注，必需足以確保口服劑型保持完整直到到達下部腸道中局部遞送的所需位點。在另一個實施方案中，提供了含有腸溶衣包衣，具有滲透活性的裝置的藥物劑型，該裝置裝有本發(fā)明制劑。在這一實施方案中，含有藥物的制劑被包裝在具有小孔的半透性膜或屏障中。如本領(lǐng)域中關(guān)于所謂"滲透泵"藥物遞送裝置所知的，半透性膜允許水但不允許藥物在任一方向通過。因此，當(dāng)裝置暴露于水液時，由于裝置內(nèi)部和外部之間的滲透壓差，水將流入裝置。當(dāng)水流入裝置，內(nèi)部含有藥物的制劑將通過孔被"泵"出。藥物釋放的速度將等于水的流入速度乘以藥物濃度。水流入和藥物流出的速度可通過組合物和裝置的孔的大小來控制。適用于半透膜的材料包括但不限于聚乙烯醇、聚氯乙烯、半透性聚乙二醇，半透性聚氨酯、半透性聚酰胺、半透性磺化聚苯乙烯和聚苯乙烯衍生物；半透性聚(苯乙烯磺酸鈉)、半透性聚(乙烯基千基三甲基氯化銨)和纖維素聚合物例如醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、丙酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、三戊酸纖維素、cellulosetrilmate、三棕櫚酸纖維素、三辛酸纖維素、三丙酸纖維素、二琥珀酸纖維素、二棕櫚酸纖維素、cellulosedicylate、醋酸琥珀酸纖維素、丙酸琥珀酸纖維素、醋酸辛酸纖維素、戊酸棕櫚酸纖維素、乙酸庚酸纖維素、乙醛二曱基乙縮醛纖維素、乙酸氨基甲酸乙酯纖維素、乙酸氨基曱酸曱酯纖維素、二甲氨基乙酸纖維素和乙基纖維素。在另一個實施方案中，提供了含有持續(xù)釋放包衣裝置的藥物劑型，該裝置裝有本發(fā)明制劑。在這一實施方案中，含有藥物的制劑被包裝在持續(xù)釋放膜或薄膜中。如上文所述，膜可以是半透性的。半透膜允許裝置內(nèi)部水通過以溶解藥物。已溶解的藥物溶液通過半透膜擴散出來。藥物釋放的速度取決于包衣的薄膜的厚度，并且藥物的釋放可以在GI道的任何部分開始。這種膜的適合膜材料包括乙基纖維素。在另一個實施方案中，提供了含有持續(xù)釋放包衣裝置的藥物劑型，該裝置裝有本發(fā)明制劑。在這一實施方案中，含有藥物的制劑與持續(xù)釋放聚合物均一混合。這些持續(xù)釋放聚合物是高分子量水溶性聚合物，其在與水接觸時，膨脹并產(chǎn)生水向內(nèi)部擴散并溶解藥物的通道。當(dāng)聚合物在水中膨脹并溶解時，更多的藥物暴露于水而溶出。這樣的系統(tǒng)通常被稱為持續(xù)釋放基質(zhì)。適用于這樣的裝置的材料包括氫丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基乙基纖維素和曱基纖維素。在另一個實施方案中，提供了含有腸溶包衣裝置的藥物劑型，該裝置裝有本發(fā)明的持續(xù)釋放制劑。在這一實施方案中，含有藥物的上文所描述的產(chǎn)品被腸溶聚合物包衣。這種裝置將不在胃中釋放任何藥物，而當(dāng)裝置到達腸時，腸溶聚合物開始溶解并且只在之后開始藥物釋放。藥物釋放將以持續(xù)釋放的方式進行?？墒褂贸Ｒ?guī)材料、方法和設(shè)備制造腸溶衣包衣的，具有滲透活性的裝置。例如具有滲透活性的裝置可通過首先將之前描述的本發(fā)明化合物包封在藥學(xué)上可接受的軟膠嚢、液體或半固體制劑中制得。接著，例如使用空氣懸浮機，用半透性膜組合物(包括，例如，于適當(dāng)溶劑例如二氯曱烷-甲醇混合物中的醋酸纖維素和聚乙二醇4000)包衣這一內(nèi)部的膠嚢，直到形成足夠厚的層壓，例如0.05mm左右。之后用常規(guī)技術(shù)干燥半透性的層壓膠嚢。之后使用例如機械鉆孔、激光鉆孔、機械破裂或可侵蝕元件例如明膠塞的侵蝕，穿過半透性層壓膠嚢壁產(chǎn)生具有所需直徑(例如約0.99mm)的孔。之后可如之前所述被腸溶包衣具有滲透活性的裝置。對于含有固態(tài)載體而不是液態(tài)或半固態(tài)載體的具有滲透活性的裝置來說，內(nèi)部膠嚢是可選擇的；也就是說，可圍繞載體-藥物組合物直接形成半透性膜。然而，在具有滲透活性的裝置的含有藥物的制劑中使用的優(yōu)選的載體是溶液、懸浮液、液體、不溶混液體、乳劑、溶膠、膠體和油。尤其優(yōu)選的載體包括但不限于用于含有液態(tài)或半固態(tài)藥物制劑的腸溶包衣膠嚢的那些。纖維素包衣包括醋酸酞酸纖維素和醋酸偏苯三酸纖維素；含有至少40%甲基丙烯酸的甲基丙烯酸共聚物，例如來源于甲基丙烯酸和其酯的共聚物；和尤其是羥基丙基甲基纖維素酞酸酯。曱基丙烯酸酯包括在以例如比例為約1:1的曱基丙烯酸酯和甲基或乙基甲基丙烯酸酯為基礎(chǔ)分子量大于100000道爾頓的那些。典型的產(chǎn)品包括RohmGmbH,Darmstadt,Germany銷售的EndragitL,例如L100-55。一般的醋酸酞酸纖維素具有17-26%的乙酰基含量和從30-40%的酞酸含量以及約45-90cP的粘度。一般的醋酸偏苯三酸纖維素具有17-26%的乙酰基含量，偏苯三酸基(trimellityl)的含量為從25-35%，粘度為約15-20cS。醋酸偏苯三酸纖維素的一個實例是已銷售的產(chǎn)品CAT(EastmanKodakCompany,美國)。羥基丙基甲基纖維素酞酸酯通常具有20000至130000道爾頓的分子量，從5%至10%的羥基丙基含量，從28%至24%的曱氧基含量和從21%至35%的鄰苯二甲酰含量。醋酸酞酸纖維素的一個實例是已銷售的產(chǎn)品CAP(EastmanKodak,Rochester紐約，美國)。羥基丙基曱基纖維素酞酸酯的實例是具有從6-10%的羥基丙基含量，從20-24%的甲氧基含量，從21-27%的鄰苯二曱酰含量，約84000道爾頓的分子量，以商標(biāo)HP50出售并可從Shin-EtsuChemicalCo.Ltd,東京，日本獲得的已銷售的產(chǎn)品和具有分別為5-9%,18-22%和27-35%的羥基丙基，曱氧基和鄰苯二甲酰的含量，分子量為78000道爾頓，已知商標(biāo)為HP55并可從同樣的供應(yīng)商獲得的已銷售的產(chǎn)口Po72可在包衣或未包衣的膠嚢中提供治療劑。膠嚢材料可以是硬的或軟的，并且如本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的，通常含有無味、易施用并且水溶性的化合物例如明膠、淀粉或纖維素材料。優(yōu)選用例如明膠條或類似物密佳于月交嚢。參見，例i口，Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(制藥科學(xué)和實踐),第十九版(Easton,Pa.:MackPublishingCo.,1995)，其描述了用于制備封裝藥品的材料和方法?？蓪⒑斜景l(fā)明治療劑的產(chǎn)品成形為栓劑。本發(fā)明的治療劑可^^改于栓劑中或其上的任何位置以有利地影響治療劑的相對釋放。釋放的性質(zhì)可以是如所需的零級、一級或反曲型。栓劑是預(yù)期經(jīng)由直腸施用的藥的固體劑型。配制栓劑以便在體腔中(98.6。F左右)熔化、軟化或溶解，借此釋放其中含有的藥。栓劑基質(zhì)應(yīng)為穩(wěn)定的、無刺激性的、化學(xué)惰性并且生理上惰性的。許多可商業(yè)獲得的栓劑含有油性或脂肪基質(zhì)材料，例如可可油、椰子油、棕櫚仁油和棕櫚油，其常常在室溫下融化或變形而需要冷藏或有其它貯藏限制。Tanaka等人的美國專利第4,837,214號描述了由80-99重量百分比的月桂類脂肪組成的栓劑基質(zhì)，所述月桂類脂肪具有20或更小的羥基值并含有同l至20重量百分比脂肪酸(例如芥酸)甘油二酯結(jié)合的8至18碳原子脂肪酸甘油酯。這些類型的栓劑的保存期限由于降解而受到限制。其它栓劑基質(zhì)包括醇類、表面活性劑及類似物，其將熔化溫度升高但也導(dǎo)致了藥品的吸收變差以及由于對局部粘膜的刺激而產(chǎn)生的副作用。(參見例如，Hartelendy等人的美國專利第6,099,853號，Ahmad等人的美國專利第4,999,342號和Abidi等人的美國專利第4,765,978號)。用于本發(fā)明的藥學(xué)上的栓劑組合物的基質(zhì)一般包括，含有主要成分甘油三酸酯的油和脂肪，例如可可油、棕櫚脂、棕櫚仁油、椰子油、分餾椰子油、豬油和WITEPSOL、蠟類例如羊毛脂和還原的羊毛脂；烴例如VASELINE,角鯊烯、角鯊?fù)楹鸵后w石蠟；長至中鏈脂肪酸例如辛酸、月桂酸、硬脂酸和油酸；高級醇例如月桂醇、十六烷醇和硬脂醇；脂肪酸酯例如硬脂酸丁酯和丙二酸二月桂酯；中至長鏈羧酸甘油酯例如三油精和三硬脂精；甘油取代的羧酸酯例如甘油乙酰乙酸；以及聚乙二醇和其衍生物例如聚乙二醇和聚西托醇。它們可單獨或兩種或更多種聯(lián)合使用。如果需要，本發(fā)明組合物可進一步包括通常用于栓劑的表面活性劑、著色劑等?？梢栽跀嚢杵骰蜓心C中通過均一混合預(yù)定量的活性成分、吸收助劑和可選的基質(zhì)等制備本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物，如果需要，則在高溫下進行。可通過例如在^^具中;f莫制混合物，或用膠嚢填充機將其形成明膠膠嚢來將所得的組合物以單位劑量形式成形為栓劑。依照本發(fā)明的組合物還可以鼻用噴霧劑、鼻用滴劑、懸浮液，凝膠、軟膏、乳霜或粉末施用。組合物的施用還包括使用含有本發(fā)明組合物的鼻用塞或鼻用綿?？膳c本發(fā)明一起使用的鼻用遞送系統(tǒng)可采用多種形式，包括含水制劑、不含水制劑及其組合。含水制劑包括，例如含水凝膠、含水懸浮液、含水脂質(zhì)體分散體、含水乳劑、含水微乳劑及其組合。不含水制劑包括，例如不含水凝膠、不含水懸浮液、不含水脂質(zhì)體分散體、不含水乳劑、不含水微乳劑及其組合。不同形式的鼻用遞送系統(tǒng)可包括維持pH的緩沖劑、藥學(xué)上可接受的增稠劑和保濕劑?？蛇x擇緩沖劑的pH以使穿過鼻粘膜的治療劑的吸收最優(yōu)化。對于不含水鼻用制劑，可選擇適當(dāng)形式的緩沖劑以便在制劑被遞送至哺乳動物的鼻腔中時，在與例如鼻粘膜接觸時達到選擇的pH范圍。在本發(fā)明中，組合物的pH應(yīng)維持在從約2.0至約6.0。在施用時，需要組合物pH為不會對接受者的鼻粘膜的產(chǎn)生很大刺激的pH。使用藥學(xué)上可接受的增稠劑可將本發(fā)明組合物的粘度維持在所需的水平。依照本發(fā)明可用的增稠劑包括甲基纖維素、黃原酸膠、羧基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、卡波姆、聚乙烯醇、藻酸鹽、金合歡膠、殼聚糖及其組合。增稠劑的濃度將取決于所選的劑和所需的粘度。這些劑還可被用于上文討論過的粉末制劑。本發(fā)明的組合物還可包括保濕劑以減少或防止粘膜干燥并防止對其的刺激?？捎糜诒景l(fā)明的適合的保濕劑包括山梨醇、礦物油、植物油和甘油；安撫劑；膜調(diào)節(jié)劑；甜味劑；及其組合。本發(fā)明組合物中保濕劑的濃度將根據(jù)所選的劑而變化?？稍诒怯眠f送系統(tǒng)或本文描述的任何其它遞送系統(tǒng)中包含一種或多種治療劑。為局部施用配制的組合物可以是液態(tài)或半固態(tài)(包括例如，凝膠、洗液、乳劑、乳霜、軟膏、噴霧劑或氣霧劑)或者可與"有限的"栽體例如保持其形狀的非展開材料(包括，例如貼片，生物粘著劑、敷料或繃帶)結(jié)合提供。它可以是含水或不含水的；它可以被配制為溶液、乳劑、分散體、懸浮液或任何其他混合物。施用的不同方式包括對皮膚、眼或粘膜的局部應(yīng)用。因此，通常的々某介物是適合體表的藥物或化妝品應(yīng)用的那些。本文提供的組合物可對患者身體的不同區(qū)域局部或區(qū)域應(yīng)用。如上文所注，局部應(yīng)用指對可及體表組織例如，諸如皮膚(外部覆蓋物或遮蓋物)和粘膜(產(chǎn)生、分泌或含有粘液的表面)的應(yīng)用。示例性粘膜表面包括眼、口(例如唇、舌、牙齦、頰、舌下以及口的頂部)、喉、食道、支氣管、鼻道、陰道和直腸/肛門的粘膜表面；在某些實施方案中，優(yōu)選口、喉、食道、陰道和直腸/肛門；在其他實施方案中，優(yōu)選眼、喉、食道、支氣管、鼻道、和陰道以及直腸/肛門。如上文所注，本文的區(qū)域應(yīng)用是指對身體不連續(xù)的內(nèi)部區(qū)域，例如，諸如關(guān)節(jié)、軟組織區(qū)域(例如肌肉、腱、韌帶、眼內(nèi)或其它肉質(zhì)內(nèi)部區(qū)域)或身體的其他內(nèi)部區(qū)域的應(yīng)用。因此，如本文所用，區(qū)域應(yīng)用是指對身體不連續(xù)區(qū)域的應(yīng)用。對于本發(fā)明組合物的局部和/或區(qū)域施用，希望的效力可包括，例如本發(fā)明的治療劑滲透至皮膚和或組織中以基本到達痛覺過敏的部位以提供所需的抗痛覺過敏的疼痛緩解。本發(fā)明組合物的效力可與例如，用中樞性鴉片鎮(zhèn)痛劑達到的大致一樣。但是，如本文詳細(xì)討論的，由于本發(fā)明的治療劑^R認(rèn)為不能穿過血腦屏障，因此可優(yōu)選地獲得用本發(fā)明的治療劑所達到的效力而沒有通常與中樞性鴉片劑相關(guān)的不良作用，其包括例如呼吸抑制、鎮(zhèn)靜和成癮。而且在包括涉及含水々某介物的實施方案在內(nèi)的某些實施方案中，組合物還可含有二醇，即，含有兩個或更多羥基基團的化合物。特別用于組合物的二醇是丙二醇。在這些實施方案中，以組合物的總重量為基準(zhǔn)，組合物優(yōu)選地以從大于0至約5wt。/。的濃度含有二醇。更優(yōu)選地，組合物含有從約0.1至少于約5wt.Q/o的二醇，而從約0.5至約2wt.Q/o是更優(yōu)選的。更優(yōu)選地，組合物含有約lwt.。/。的二醇。對于區(qū)域內(nèi)部施用，例如關(guān)節(jié)內(nèi)施用，組合物被優(yōu)選地配制為在水性介質(zhì)中的溶液或懸浮液(例如等滲緩沖的鹽溶液)，或者與預(yù)期內(nèi)部施用的生物相容性支持體或生物粘著劑結(jié)合。洗液，其例如可以懸浮液，分散體或乳劑的形式存在，含有有效濃度的一種或多種化合物。通常在一種或多種本文提供的化合物的約0.1-50%(重量)之間或更高濃度時，有效濃度優(yōu)選地遞送有效量。洗液還包括(重量)從1%至50%的潤滑劑和平衡水，適合的緩沖劑，和如上文描述的其他劑?？墒褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員所知的適于對人類皮膚使用的任何潤滑劑。這些潤滑劑包括但不限于，如下(a)烴油和蠟，包括礦物油、礦脂、石蠟、提純地蠟、天然地蠟、微晶蠟、聚乙烯和全氫角鯊烯。(b)硅油，包括二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷、水溶性和醇溶性硅酮-二醇共聚物。(c)三酸甘油酯脂肪和油，包括來自植物、動物和海洋來源的那些。實例包括但不限于，蓖麻油、紅花油、棉籽油、玉米油、橄欖油、魚肝油、杏仁油、聘梨油、棕櫚油、麻油和豆油。(d)乙酰甘油酯，例如乙酰單酸甘油乙酯。(e)乙氧基化甘油酯，例如乙氧基化單硬脂酸甘油酯。(f)具有10至20個碳原子的脂肪酸的烷基酯，脂肪酸的曱基、異丙基和丁基酯在本文是可用的。實例包括但不限于，月桂酸己酯、月桂酸異己酯、棕櫚酸異己酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、油酸異癸酯、硬脂酸十六醋、硬脂酸癸酯、異硬脂酸異丙酯、己二酸二異丙酯、己二酸二異己酯、己二酸二己基癸酯、癸二酸二異丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、乳酸十六酯。(g)具有10至20個碳原子的脂肪酸的烯基酯，其實例包括但不限于肉豆蔻酸油醇酯、硬脂酸油醇酯、油酸油醇酯。(h)具有9至22個碳原子的脂肪酸。適合的實例包括但不限于壬酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、異硬脂酸、幾基硬脂酸、油酸、亞油酸、蓖麻油酸、花生四烯酸、二十二烷酸和芥酸。(i)具有10至22個碳原子的脂肪醇，例如但不限于月桂醇、肉豆蔻醇，十六烷醇、十六碳烯-l-醇、硬脂醇、異十八烷醇、羥基硬脂酸醇、油醇、蓖麻油醇、二十二烷醇、瓢兒菜醇和2-辛基十二烷醇。(j)脂肪醇醚，包括但不限于乙氧基化的10至20個碳原子的脂肪醇，例如但不限于，具有從1至50個環(huán)氧乙烷基團或1至50個環(huán)氧丙烷基團或其混合物連接于醇上的月桂醇、十六烷醇、硬脂醇、異十八烷醇、油醇和膽固醇。(k)醚-酯，例如乙氧基化脂肪醇的脂肪酸酯。(1)羊毛脂及衍生物，包括但不限于羊毛脂、羊毛脂油、羊毛脂蠟、羊毛脂醇、羊毛酸、羊毛脂酸異丙酯、乙氧基化羊毛脂、乙氧基化羊毛脂醇、乙氧基化膽固醇、丙氧基化羊毛脂醇、乙酰基化羊毛脂、乙酰基化羊毛脂醇、羊毛脂醇亞油酸酯、羊毛脂醇蓖麻醇酸酯、羊毛脂醇蓖麻醇酸酯的乙酸酯、乙氧基化醇-酯的乙酸酯，羊毛脂的氫解、乙氧基化水化羊毛脂、乙氧基化山梨醇羊毛脂以及液態(tài)和半固態(tài)羊毛脂吸收基質(zhì)。(m)多元醇和聚醚衍生物，包括但不限于丙二醇，雙丙甘醇，聚丙二醇[M.W.2000-4000],聚氧乙烯聚氧丙烯二醇，聚氧丙烯聚氧乙烯二醇，甘油，乙氧基化甘油，丙氧基化甘油，山梨醇，乙氧基化山梨醇，羥基丙基山梨醇，聚乙二醇[M.W.200-6000],曱氧基聚乙二醇350、550、750、2000、5000，聚(環(huán)氧乙烷)同聚物[M.W.100,000-5,000,000]，聚亞烷基二醇和衍生物，己二醇(2-曱基-2,4-戊二醇)，1,3-丁二醇，1,2，6,-己三醇、驅(qū)蚊醇USP(2-乙基-1，3-己二醇)，C15-C化連位醇和三羥甲基丙烷的聚氧丙烯衍生物。(n)多元醇酯，包括但不限于，乙二醇單和二脂肪酸酯，二乙二醇單和二脂肪酸酯、聚乙二醇[M.W.200-6000]、單和二脂肪酯，丙二醇單和二脂肪酸酯、聚丙二醇2000單油酸酯、聚丙二醇2000單硬脂酸酯、乙氧基化丙二醇單硬脂酸酯、甘油單和雙脂肪酸酯、聚甘油聚脂肪酸酯、乙氧基化甘油單硬脂酸酯、1,3-丁二醇單硬脂酸酯、1，3-丁二醇二硬脂酸酯、聚氧乙烯多元醇脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯和聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯。(o)蠟酯，包括但不限于蜂蠟、鯨蠟、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、和硬脂酸硬脂醇酯以及蜂蠟的衍生物，該衍生物包括但不限于，作為蜂蠟和環(huán)氧乙烷含量變化的乙氧基化山梨醇形成醚-酯混合物的反應(yīng)產(chǎn)物的聚氧乙烯山梨醇蜂蠟。(p)植物蠟，包括但不限于巴西棕櫚蠟和小燭樹蠟。(q)磷脂，例如卯磷脂和衍生物。(r)固醇，包括但不限于膽固醇和膽固醇脂肪酸酯。(s)77酰胺，例如脂肪酰胺，乙氧基化脂肪酰胺和固態(tài)脂肪酸烷醇酰胺。洗液還優(yōu)選地包括(重量)從1%至10%,更優(yōu)選地從2%至5%的乳化劑。乳化劑可以是非離子、陰離子或陽離子的。令人滿意的非離子乳化劑的實例包括但不限于，具有10至20個碳原子的脂肪醇，具有10至20個碳原子的與2至20摩爾環(huán)氧乙烷或環(huán)氧丙烷縮合的脂肪醇，在與2至20摩爾環(huán)氧乙烷縮合的烷基鏈中具有6至12個碳原子的烷基苯酚、環(huán)氧乙烷的單和二脂肪酸酯，乙二醇的單和二脂肪酸酯(其中脂肪酸部分含有從10至20個碳原子)，二甘醇，分子量200至6000的聚乙二醇，分子量200至3000的丙二醇，甘油，山梨醇，山梨聚糖，聚氧乙烯山梨醇、聚氧乙烯失水山梨醇和親水性蠟酯。適合的陰離子乳化劑包括但不限于，脂肪酸皂，例如鈉、鉀和三乙醇胺皂，其中脂肪酸部分含有從10至20個碳原子。其他適合的陰離子乳化劑包括但不限于堿金屬、烷基硫酸銨或取代的烷基硫酸銨、芳基磺酸烷基酯和烷基部分具有10至30個碳原子的乙氧基醚磺酸烷基酯。乙氧基醚磺酸烷基酯含有1至50個環(huán)氧乙烷單元。季銨、嗎啉和吡啶化合物是令人滿意的陽離子乳化劑。某些在前段描述的潤滑劑也具有乳化特性。當(dāng)配制的洗液含有這樣的潤滑劑時，不需要另外的乳化劑，盡管它可加至組合物中。洗液的其它部分是水或者C2或C3醇，或者水和醇的混合物，通過將所有組分簡單的混合在一起配制洗液。優(yōu)選地化合物例如洛哌丁胺纟皮溶于、懸浮于或以其它方式均一分散于混合物中?？珊羞@種洗液的其他常規(guī)組分。一種這樣的添加劑是在從組合物重量1%至10%水平的增稠劑。適合的增稠劑的實例包括但不限于交聯(lián)的羧聚乙烯聚合物、乙基纖維素、聚乙二醇、黃蓍膠、刺梧桐樹膠、黃原酸膠和膨潤土，羥基乙基纖維素和羥基丙基纖維素?？蓪⑷樗渲茷楹杏行⒂行Я康谋景l(fā)明治療劑遞送至治療組織的濃度的本發(fā)明治療劑，通常為含有濃度約0.1%，優(yōu)選地高于1%至高于50%之間，優(yōu)選地在約3%至50%之間，更優(yōu)選地在約5%和15%之間的本發(fā)明治療劑。乳霜還含有從5%至50%,優(yōu)選從10%至25%的潤滑劑而其余部分為水或其它適合的無毒的栽體，例如等滲緩沖液。如上文描述用于洗液的潤滑劑也可^:用于乳霜組合物。如上文所述，乳霜還可含有適合的乳化劑。組合物含有從3%至50%，優(yōu)選地從5%至20%水平的乳化劑。被配制為溶液或懸浮液的這些組合物可被用于皮膚，或可被配制為氣霧劑或泡沫并噴涂用于皮膚。氣霧劑組合物通常含有(重量)從25%至80%，優(yōu)選地從30%至50%的適合的推進劑。這種推進劑的實例為氯化的、氟化的和氟氯化的低分子量烴。一氧化二氮、二氧化碳、丁烷和丙烷也可被用作推進氣。如本領(lǐng)域所了解的以適合排出容器內(nèi)含物的量和壓力使用這些推進劑。適于制備的溶液和懸浮液也可被局部用于眼和粘膜。溶液，尤其是那些為眼部使用而準(zhǔn)備的溶液，可被配制為0.01%-10%的等滲溶液，pH約5-7，含有適當(dāng)?shù)柠}，并優(yōu)選地含有約0.1%,優(yōu)選高于1%，直至50%或更高的濃度的本文的一種或多種化合物。適合的眼用溶液是已知的[參見，例如美國專利第5,116,868號，其描述了眼用沖洗溶液和用于局部應(yīng)用的溶液的典型組合物]。這些pH被調(diào)整至約7.4的溶液含有，例如，90-100mM氯化鈉、4-6mM磷酸氫二鉀、4-6mM磷酸氫二鈉、8-12mM檸檬酸鈉、0.5-1.5mM氯化鎂、1.5-2.5mM氯化鉤、15-25mM醋酸鈉、10-20mMD丄，鈉、.P,羥基丁酸和5-5.5mM葡萄糖?？赏ㄟ^將適合的增稠劑與先前描述的溶液或懸浮液組合物混合配制凝膠組合物。適合的增稠劑的實例已于先前談到洗液時描述。膠狀組合物含有通常約0.1-50%重量的有效量的本發(fā)明治療劑或者一種或多種本文提供的化合物；從5%至75%,優(yōu)選10%至50%的如先前所述的有機溶劑；從0.5%至20%，優(yōu)選從1%至10%的增稠劑；其余為水或者其它含水或不含水載體，例如，諸如有機液體，或載體混合物?？蓸?gòu)造并安排制劑以產(chǎn)生穩(wěn)態(tài)血漿水平。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的，穩(wěn)態(tài)血漿濃度可使用HPLC技術(shù)測量。當(dāng)藥物利用的速度等于藥物從循環(huán)除去的速度時達到穩(wěn)態(tài)。在通常的治療設(shè)定中，本發(fā)明的治療劑以周期性給藥法或恒速輸注法施用于患者。血漿中藥物的濃度往往在施用開始時立即升高，而往往當(dāng)藥物通過分散進細(xì)胞和組織，通過新陳代謝，或通過排泄從循環(huán)除去時隨時間下降。當(dāng)平均藥物濃度隨時間保持恒定時得到穩(wěn)態(tài)。在斷續(xù)給藥的情況下，藥物濃度循環(huán)的方式在給藥之間的每個間隔中相同地重復(fù)，平均濃度保持恒定。在恒速輸注的情況下，平均藥物濃度將以極小的波動保持恒定。穩(wěn)態(tài)的實現(xiàn)通過在至少一個給藥循環(huán)周期內(nèi)測量血漿中藥物的濃度來確定，以便核實周期是在給藥間相同地重復(fù)的。通常在斷續(xù)給藥法中，穩(wěn)態(tài)的維持可通過測定連續(xù)的剛好在另一給藥施用之前的循環(huán)波谷的藥物濃度來核實。在濃度波動低的恒速輸注法中，穩(wěn)態(tài)可通過藥物濃度的任意兩個連續(xù)測量來核實。為提高本發(fā)明化合物的口服生物利用率，可使用增強腸膜滲透性的賦形劑(Aungst，B丄J泡簡固"ca""置e,第89巻，第4期，第429-442頁，2000。滲透增強劑可包括表面活性劑、脂肪酸、中鏈甘油酯、甾族去污劑、?；舛緣A和烷酰膽堿、N-乙酰化的a氨基酸和N-乙?；姆莂氨基酸，以及殼聚糖和其他粘膜粘著性聚合物。具體的實例包括膽酸鹽、甘膽酸鹽、glycosursodeoxycholate、四乙S交乙二胺、羥丙基-P-環(huán)糊精、羥丙基-Y-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、十四烷基-P-D-麥芽糖、辛基葡萄糖苷、檸檬酸、甘草次酸和Tween-80(Shah,R.B.等人，J.PharmSci.，93(4):1070-82,2004)。實施方案中包括試劑盒，其包括含有阿片樣物質(zhì)制劑的容器和含有(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子制劑的容器。在一個(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子制劑中，制劑是含有小丸的片劑，其中的某些用pH敏感的材料腸溶包衣而且其中的某些被構(gòu)建并布置為在胃中即時釋放(R)-7,8-飽和_4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。試劑盒還可包括對便秘或者患有便秘或胃腸不動癥狀的受治療者施用片劑的使用說明書。使用說明書可包括標(biāo)記，例如書面的，指明(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子是不含有其07，8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子立體異構(gòu)體的純的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。試劑盒可包括藥物制品^f瓦和藥物制品稀釋液^f瓦。稀釋液并瓦可例如含有稀釋液(例如用于稀釋(R)-7,8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的濃縮液或凍干粉末的生理鹽水)。使用說明書可包括將特定量的稀釋液和特定量的濃縮的藥物制品混合，借此制備用于注射或輸注的最終制劑的使用說明。使用說明書可包括用有效量的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子治療患者的使用說明。還應(yīng)當(dāng)被理解的是，無論容器是瓶子、帶隔膜的瓶、帶隔膜的安瓿瓶、輸液袋還是類似物，含有制品的容器可含有額外的標(biāo)記，例如當(dāng)制劑已被高壓蒸汽滅菌或以其他方式滅菌時會變色的常規(guī)標(biāo)識。本發(fā)明在其應(yīng)用中不限于以下描述中提出的或附圖中示例說明的組成部分的結(jié)構(gòu)和布置的細(xì)節(jié)。本發(fā)明可具有其他實施方案并以不同的方式被實行或被實現(xiàn)。而且，本文所使用的用語和術(shù)語是以描述為目的而不應(yīng)被認(rèn)為是限制性的。"包含"、"包括"或"具有"、"含有"、"涉及"和其在本文中的變化形式的使用，意指包括此后列出的條目和其等同物以及附加的條目。窗J提供了本發(fā)明的7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子實施方案的一種可能的結(jié)構(gòu)。實施例1必浙納曲酮RS合成方法。在氮氣下將納曲酮(2.0g，5.86mmo1)溶于DMF(10mL，無水)。加入烯丙基碘(0.5mL,5.18mmo1)。將混合物于室溫攪拌4天。除去DMF。殘留物用50mL水?dāng)嚢?0min。將水溶液與固體沉淀分離并用二氯曱烷(50mL)洗滌。將其冷凍干燥以產(chǎn)生吸濕的固體(1.2g)。將0.2g的這一固體溶于水(30mL)。用Na2C03將水溶液的pH調(diào)至10。將這一溶液用二氯甲烷(2x20mL)洗滌并冷凍干燥以產(chǎn)生黃色固體。將這一固體用反相柱(4g，C18)純化為28mg固體，該固體后來被鑒定為F27-R和F27-S的混合物。將上述吸濕的固體的剩余(1.0g)經(jīng)受同樣的處理以產(chǎn)生為(R)和S混合物的另外81mg固體。用半制備HPLC將該81mg固體分離以產(chǎn)生55mg(2%)的(R)和9.5mg(0.3%)的S。R:HNMR(300MHz,D20)56.83(d,J=8.4Hz,IH),6.77(d,J=8.4Hz,IH)，6.14-6.04(m，IH),5.73-5.67(m,IH),5.13-5.04(m,IH),5.04(s,IH),4.97-4.89(m,IH),3.72-3.58(m,3H)，3.17-2.83(m,5H),2.30-2.25(m,IH),2.16-2.09(m,IH),1.88-1.78(m,IH),1.24-1.14(m,IH),0.85-0,75(m,2H),0.52-0.42(m,2H).MS[TvT]:382.2.HPLC純度99%(254nm處UV檢測)。^2提供了(S)-17-烯丙基-17-環(huán)丙基曱基-4，5a-環(huán)氧-3,14-二羥基-6-氧代嗎啡烷離子碘化物的質(zhì)子NMR譜。S:HNMR(300MHz,D20)56.67(d,J=8.4Hz,IH)，6.39(d,J=8.4Hz,IH),6.64(m,IH),5.5.42(m,2H),5.05(s,IH),4.8(m,2H),3.68(m,2H),3.17(m,IH),2.90(m,4H),2.40(m,IH)，2.16(m,4H),1.70(m,IH),0.83(m,IH),0.58(m,2H)，0.21(m,2H).MS[M""]:382.2.HPLC純度99%(254nm處UV檢測)。^3提供了(R)-17-烯丙基-17-環(huán)丙基曱基-4,5a-環(huán)氧-3,14-二羥基-6-氧代嗎啡烷離子石典化物的質(zhì)子NMR譜。實施例2WK7-,丙j^差",5a-UUU^二^^-"謹(jǐn)n-6-亞^差哮舉處庠子碘必浙^5》合成方法。向納美芬(500mg,1當(dāng)量)的NMP(2mL)溶液中加入曱基碘(lmL，10當(dāng)量)并加熱至55°C。將反應(yīng)混合物在這一溫度持續(xù)攪82拌80小時。粗制反應(yīng)混合物通過使用水-曱醇溶劑混合物為洗脫劑(梯度洗脫)的反相C-18柱而被純化以獲得為白色粉末的標(biāo)題化合物2(60%)。HNMR(300MHz,D20)56.80(d，J=8.25Hz,1H),6.73(d,J=8.25Hz,lH)，5.28(s,1H),5.18(s，1H),4.94(s,1H),3.96(m,2H),3.63(s,3.2H),3.57(s,0.63H),3.28(m,1H),3.18(m,1H),3.03(m,1H),2.71(m,2H),2.56(m,1H)，2.18(m,1H),1.75(m,2H),1.41(td,1H,J=3.84,13.4Hz),1.20(m,1H),0.80(m,2H)，0.56(m,1H),0.37(m,1H).MS[IvT]:354.28.HPLC純度:93.5%(254nm處UV檢測)。^5提供了(R)-17-環(huán)丙基曱基-4,5a-環(huán)氧-3,14-二羥基-17-曱基-6-亞曱基嗎啡烷離子碘化物的質(zhì)子NMR譜。實施例3ffl"7-豕丙名^^一,5-環(huán)恭丄2^二趁^-77-^J-6/-在U-丙慮^-哮舉處庠子三處乙凝^<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>合成方法。將正丙醇中的S7-甲基納曲酮溴化物(120mg，0.4mmo1)和粉末狀碳酸鉀的混合物在蒸汽浴上加熱并使其冷卻至室溫過夜。HPLC分析顯示了13%的8-丙氧基-N-甲基納曲酮中間體。加入DBU(50mg)并攪拌反應(yīng)物，另外的4小時HPLC分析顯示了12%的產(chǎn)物。加入另外的碳酸鉀(100mg,0.72mmo1)并使反應(yīng)于室溫持續(xù)過夜。HPLC分析顯示中間體的量已減少至9%。向反應(yīng)物加入硼氫4b鈉(4mg，O.lmmol)并于室溫攪拌過夜。早晨加入另一部分硼氫化鈉(4mg,O.lmmol)并將反應(yīng)物在熱自來水中加熱并再次攪拌過夜。真空除去溶劑并將殘留物溶于5mL含0.1%三氟乙酸的95:5水甲醇中并上樣至反相C18柱(Biotage，40M)，用95:5至35:65線性梯度的含有0.1%三氟乙酸的水曱醇洗脫。含有產(chǎn)物的級分被合并，真空下除去溶劑以產(chǎn)生21.4g的產(chǎn)物2(15%產(chǎn)率，HPLC顯示96%純度，異構(gòu)體6j3:6a的比率為90:6)。]HNMR(300固z,CD3OD)56.77(s,2H),4.86(s,1H),4.42(d，1H)，4.04(brd,1H),3.9(dd,1H),3.7(s，3H),3.6-3.2(m,4H),3.2-2.7(m,5H)，2.1-1.5(m,6H),1.25(m,1H),0.95(t,J=7.3,3H),0.85(m,1H),0.65(m,1H),0.48(m,1H).MS[TvT]:417.2.HPLC純度95.2%(280nm處UV檢測)。實施例4""7-,7^^jU,5a-^^J,"-:j^jU77-^^-6-賓A哮舉處岸f屏必#船》去甲鞋嗎啡酮1'合成方法。"》/7-lTJt尹差-《5-^^-義7￥-二在^-77-尹^-6-囊/t'哮舉(^jw柳(/7似/f義向去曱羥嗎啡酮(500mg，1當(dāng)量)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸氫鈉(160mg,1.1當(dāng)量)和環(huán)丁基甲基溴(215^L,1.1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物于9(TC攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用氯仿(20mL)稀釋并用鹽水洗滌。用氯仿(3x50mL)萃取含水洗滌液并收集有機物。將合并的氯仿萃取液用無水MgS04干燥并濃縮。通過使用了二氯曱烷-甲醇(98:2)作為洗脫劑的二氧化硅柱層析(10g,Si02)純化產(chǎn)物以獲得178mg(47%)的化合物1。^》-J7-i^:r^^^".5-環(huán)慮-3,^/-二在差-"-^^-6-Jt/fc'哮啡處庠子橫化炎W5》。向化合物1(419mg，1當(dāng)量)的2mLNMP溶液中加入曱基碘(735pL10當(dāng)量)并于室溫攪拌80小時。將粗制反應(yīng)混合物于二氯甲烷和碳酸氫鈉溶液(pH>10)間分配。冷凍干燥水相以獲得淡褐色固體，其通過使用水-甲醇溶劑混合物作為洗脫劑(梯度洗脫)的反相C-18柱而被純化以獲得為白色粉末的標(biāo)題化合物2(14mg)。'HNMR(300MHz,D20)56.81(d,J=8.25Hz,IH),6,75(d,J=8.25Hz,IH),5.01(s,IH),3.93(d,J=4.02,IH),3.69(m,IH),3.53(s，3H),3.38(m,3H),3.02(m,5H),2.19(m,7H),1.激4提供了(R)-17-環(huán)丁基甲基-4,5a-環(huán)氧-3,14-二羥基-17-甲基-6-氧代嗎啡烷離子碘化物的質(zhì)子NMR譜。79(m,3H).MS[M+]:370.8.HPLC純度98%(于254nm處UV檢測)。實施例5ffl"7-^^名f^-《5a-Ut~J.W-:j^^-"-f^-6-亞^姦嗎舉處岸f癀必浙W2》HOO、OHOOOHOOO去曱羥嗎啡酮12合成方法。(i)^差-4.5-豕處-3,7^二茲差^7-尹^-6-處4哮啡(W匿幽,/7》。向去甲羥嗎啡酮(502mg,1當(dāng)量)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸氫鈉(160mg，1.1當(dāng)量)和環(huán)戊基甲基碘(251nL，1.1當(dāng)量)。于90。C攪拌反應(yīng)混合物過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用氯仿(20mL)稀釋以及用鹽水洗滌。將含水洗滌物用氯仿萃取(3X50mL)并收集有機物。將合并的氯仿萃取液用無水Mg2S04干燥并濃縮。經(jīng)由使用二氯曱烷-曱醇(98:2)為洗脫劑的二氧化硅柱層析純化產(chǎn)物以獲得322mg(50%)的化合物1。(ii)""7-^"/t'J^^^-4.5^,恭3,"-:在^-"-^名-6-處4哮舉處岸f^^浙，0-52W。向化合物1(322mg，1當(dāng)量)于2mLNMP中的溶液加入曱基碘(542^L,10當(dāng)量)并于室溫攪拌80小時。將粗制反應(yīng)混合物在二氯甲烷和碳酸氫鈉溶液(pH>10)間分配。將水相冷凍干燥以獲得灰白色固體，該固體通過使用水-甲醇為洗脫劑的反相C-18柱而^f皮純化以獲得為淡黃色固體的標(biāo)題化合物2,經(jīng)由使用含有0.1%TFA的水/曱醇(70/30)的半制備HPLC進一步純化該淡黃色固體以獲得9mg為白色固體的標(biāo)題化合物2。]HNMR(300MHz,D20)36.80(d,J=8.25Hz,1H),6.75(d,J=8.25Hz,1H),5.00(s,1H),3.98(d,J=4.11,1H),3.83(m,1H),3.61(s,3H),3.48(m,1H),3.37(m,1H),3.05(m，6H),2.27(m,1H),2.02(m,3H),1.76(m,6H),1.25(m,2H).MS〖JVf]:384.3.HPLC純度100%(于254nm處UV檢測)。實施例6藥理學(xué)。m)-17-環(huán)丙基曱基-4.5a-環(huán)氧-3,14-二羥基-17-甲基-6B-8-丙氧基-嗎啡烷離子三氟乙酸鹽dR、-CPM"、r71、和00-17-環(huán)戊基曱基-4,5a-環(huán)氧—3,14-二羥基-17-甲基-6-氡代嗎啡烷離子碘化物^RVCPTM"、在天竺鼠回腸中評估的n-阿片樣物質(zhì)受體激動劑和拮抗劑活性作用使用熟知的天竺鼠回腸實驗測定(i-阿片樣物質(zhì)受體激動劑/拮抗劑活性。簡單地說，將回腸切片以緊張狀態(tài)放入穩(wěn)定化溶液中。用傳感器測量在用可能的激動劑/拮抗劑處理之前和之后對組織進行電刺激時的張力變化。使用對照，可以測量收縮抑制和收縮抑制消除。激動劑活性評估化合物對照對DAMGO的響應(yīng)對逐漸增加濃度的化合物的響應(yīng)(M)納洛酮(1.0E-07M)l.OF眉1.0E-073.0E-07,0E-063,t)E-061.0E-05i.oe-04I0C10000000522(R)-CPTM00()000121818DA!VIGO訓(xùn)丄U一9—.............................—___________.............i鄰i57961.OE-061034拮抗劑活性評估化合物對照對DA&GO的響應(yīng)(LOE-07M)在逐漸增加濃度的化合物存在的情況下對DAMGO(1.0E-07M)的響應(yīng)(M)l.O副3.0E'08i.OE-073.0E-073-0E-06i..O副1.0E-04100J00100卯69321151222(R卜CPTMl()O脂96846321-1283440納洛明51-6結(jié)果被顯示為對DAMGO的對照響應(yīng)的百分比(顫搐蛋白(twich)收縮值減小)。包括2006年5月25日提交的名稱為"Synthesisof(R)-N-Methylnaltrexone((R)-N-甲基納曲酮的合成)，，的美國專利申請第11/441,395號和名稱為"(S)-N-Methylnaltrexone((S)-N-曱基納曲酮)，，的第11/441,452號，此處引用或參考的所有專利、專利申請和科學(xué)出版物都通過引用并入本文適合教導(dǎo)附加或可選擇的細(xì)節(jié)、特征和/或技術(shù)背景的地方。在通過引用并入的文件與本申請存在沖突時，以本申請為準(zhǔn)。87至此已描述了本發(fā)明的幾個實施方案，應(yīng)當(dāng)被理解的是，本領(lǐng)域技術(shù)人員會容易想到各種變化、修飾和改進。這些變化、修飾和改進預(yù)期為本公開內(nèi)容的部分，并預(yù)期在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。相應(yīng)地，之前的iJL明和附圖僅作為實例。關(guān)于實施方案的聲明盡管已就實施方案描述了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易理解，在不背離所附權(quán)利要求限定的本發(fā)明精神或范圍的情況下可對本發(fā)明做出不同的變化和/或改進。本文提及的所有文件通過引用并入本文中適合教導(dǎo)額外或可選擇的細(xì)節(jié)、特征和/或技術(shù)背景的地方。權(quán)利要求1.一種式I(c)的就氮而言(R)構(gòu)型的分離的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽形式或前藥形式其中R1和R2獨立地是H、OH、OR26、鹵化物、甲硅烷基；烴基、環(huán)烴基或其取代的部分；或者R1和R2也可結(jié)合形成可依照R19取代的C3-C6碳環(huán)稠環(huán)，苯并稠環(huán)或5-6元雜芳基稠環(huán)；R3是H、甲硅烷基、CO2R19、SO2R19、B(OR26)2；0-3個R19取代的(C1-C8)烷基；0-3個R19取代的(C2-C8)烯基；0-3個R19取代的(C2-C8)炔基；0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基；0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)；0-3個R20取代的芳基；C1-C3?；鵕5是H、OH、OR26，0-3個R19取代的(C1-C8)烷基；0-3個R19取代的(C2-C8)烯基；0-3個R19取代的(C2-C8)炔基；0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基；0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)；0-3個R20取代的芳基；R6是H、＝O、OH、OR26、＝(R19)(R19′)、＝(0-3個R20取代的雜環(huán))、＝(0-3個R20取代的C3-C7環(huán))；0-3個R19取代的(C1-C8)烷基；0-3個R19取代的(C2-C8)烯基；0-3個R19取代的(C2-C8)炔基；0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基；0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)；0-3個R20取代的芳基；胺、酰胺、磺酰胺或酯；R7和R8獨立地是H、烴基、環(huán)烴基、具有0-3個R20的雜環(huán)、具有0-3個R20的烷基芳基、具有0-3個R20的芳基烷基或其取代的部分，或者其中X是鍵、＝O、O、S、N(R19)、SO、SO2、SO2N(R19)、CON(R19)、N(R19)CON(R19′)、N(R19)C(＝NR19′)N(R19″)、COO；或者R7和R8結(jié)合形成可依照R19取代的碳環(huán)稠環(huán)，苯并稠環(huán)，具有0-3個R20的5-、6-或5-6元芳基或雜芳基；R14是H、OH、OR26、NR22R23SR25、S(＝O)R25、SO2R25、具有0-3個R20的雜環(huán)、具有0-3個R20的烷基芳基、具有0-3個R20的芳基烷基；其中X是鍵、＝O、O、S、N(R19)、SO、SO2、SO2N(R19)、CON(R19)、N(R19)CON(R19′)、N(R19)C(＝NR19′)N(R19″)、COO；0-3個R19取代的(C1-C8)烷基；0-3個R19取代的(C2-C8)烯基；0-3個R19取代的(C2-C8)炔基；0-3個R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基；0-3個R20取代的(C3-C10)碳環(huán)；0-3個R20取代的芳基；芳氧基，酰氧基，或者R14可根據(jù)其就季氮而言的構(gòu)型而與R18結(jié)合形成O-稠環(huán)或C3-C6碳環(huán)稠環(huán)；R17和R18是可被取代的C1-C6烴基，其中R18是甲基時，R17不是烯丙基、具有0-3個R20的雜環(huán)、具有0-3個R20的烷基芳基、具有0-3個R20的芳基烷基、其中X是鍵、＝O、O、S、N(R19)、SO、SO2、SO2N(R19)、CON(R19)、N(R19)CON(R19′)、N(R19)C(＝NR19′)N(R19″)、COO；R19在每次出現(xiàn)時獨立地選自H、C1-C6烷基、CF3、OR24、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR22R23、0-3個R20取代的芳基；0-3個R21取代的C3-C10碳環(huán)；0-3個R21取代的芳基；或含有1至4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中所述5至10元雜環(huán)經(jīng)0-3個R21取代；R20在每次出現(xiàn)時，獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR22R23、乙酰基、OR25、XR25、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；R21在每次出現(xiàn)時，獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR22R23、CF3、乙?；?、OR25、XR25、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；或者NR22R23可以是選自哌啶基、高哌啶基、硫代嗎啉基、哌嗪基和嗎啉基的雜環(huán)型環(huán)；R22，在每次出現(xiàn)時，獨立地選自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、雜芳基、雜環(huán)、烷基芳基和芳基烷基；(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R23，在每次出現(xiàn)時，獨立地選自H、(C1-C6)烷基、芐基、苯乙基、C6-C10芳基、雜芳基、雜環(huán)、烷基芳基、鹵代烷基、芳基烷基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R24，在每次出現(xiàn)時，獨立地選自H、苯基、芐基、(C1-C6)烷基和(C2-C6)烷氧基烷基；R25是烷基、芳基或芳基烷基；R26在每次出現(xiàn)時獨立地選自H、C1-C6烷基、CF3；0-3個R21取代的C3-C10碳環(huán)；0-3個R21取代的芳基；或含有1至4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中所述5至10元雜環(huán)是0-3個R21取代的；并且X-是陰離子。2.—種式I的就氮而言(R)構(gòu)型的分離的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽形式或前藥形式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R^口R2獨立地是H、OH、OR26、卣化物、甲硅烷基；烴基、環(huán)烴基或其取代的部分；或者R！和R2也可結(jié)合形成可依照1119取代的C3-C6碳環(huán)稠環(huán)，苯并稠環(huán)或5-6元雜芳基稠環(huán)；R3是H、甲硅烷基；0-3個R,9取代的(CrCs)烷基；0-3個Ri9取代的(C2-Cs)烯基；0-3個Rw取代的(CrC8)炔基；0-3個R2o取代的(Crdo)環(huán)烷基；0-3個R2o取代的(Crdo)碳環(huán)；0-3個R加取代的芳基；C廣C3酰基Rs是H、OH、OR26,0-3個Rw取代的(d-Cs)烷基；0-3個R^取代的(C2-C8)烯基；0-3個R9取代的(C2-Cs)炔基；0-3個R2。取代的(C3-do)環(huán)烷基；0-3個R2。取代的(C3-do)碳環(huán)；0-3個Rm取代的芳基；R6是H、=0、0H、OR26;0-3個R!9取代的(d-C8)烷基；0-3個Ri9取代的(C2-Cs)烯基；0-3個R9取代的(C2-Cs)炔基；0-3個1120取代的((:3《1())環(huán)烷基；0-3個R2o取代的(C3-do)碳環(huán)；0-3個Rm取代的芳基；胺、酰胺、磺酰胺或酯；R7和Rs獨立地是H、烴基、環(huán)烴基或其取代的部分；或者R和R8結(jié)合形成可依照1119取代的碳環(huán)稠環(huán)，苯并稠環(huán)，或5-6元雜芳基稠環(huán)；Rm是H、OH、OR26、NR22R23SR25、S(=0)R25、S02R25;0-3個R,9取代的(C廣Cs)烷基；0-3個1119取代的(<32-(38)烯基；0-3個R,9取代的(C2-C8)炔基；0-3個R2o取代的(Crdo)環(huán)烷基；0-3個R2o取代的(C3-do)碳環(huán)；0-3個R加取代的芳基；芳氧基，酰氧基，或者R14可根據(jù)其就季氮而言的構(gòu)型而與R17或R18結(jié)合形成O-稠環(huán)或CVC6碳環(huán)稠環(huán)；Rn和R,8是可被取代的d-C6烴基，其中R!8是甲基時，Rn不是烯丙基；R,9在每次出現(xiàn)時獨立地選自H、C廣C6烷基、CF3、OR24、Cl、F、Br、I、=0、CN、N02、NR22R23;0-3個1121取代的C3-do碳環(huán)；0-3個1121取代的芳基；或含有1至4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至IO元雜環(huán)，其中所述5至10元雜環(huán)經(jīng)0-3個R21取代；R2。在每次出現(xiàn)時，獨立地選自H、0H、Cl、F、Br、I、CN、N02、NR22R23、乙酰基、SCH3、S(=0)CH3、S(=0)2CH3、C廣C6烷基、d-Ct烷氧基、d-Ct卣代烷基、C，-C4卣代烷氧基和C卜G(囟代烷基-S-;R21在每次出現(xiàn)時獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、N02、NR22R23、CF3、乙?；?、SCH3、S(=0)CH3、S(=0)2CH3、C廣C6烷基、C廣C4烷氧基、C廣C4卣代烷基、d-C4卣代烷氧基和C-C4囟代烷基-S-;或NR22R23可以是選自哌啶基、高噥啶基、硫代嗎啉基、哌。秦基和嗎啉基的雜環(huán)型環(huán)；R22在每次出現(xiàn)時獨立地選自H、Q-C6烷基、千基、苯乙基、(d-C6烷基)畫C(-0)-和(d國C6烷基)畫S(-0)2國；R23在每次出現(xiàn)時獨立地選自H、(d-C6)烷基、芐基、苯乙基、(CVC6烷基)-C—0)-和(C廣C6烷基)-S(-0)2畫；或者1123可與1122結(jié)合形成具有0-3個1121的5-、6-、5-7-元環(huán)；R24在每次出現(xiàn)時獨立地選自H、苯基、芐基、C廣C6)烷基、囟代烷基和(C2-C6)烷氧基烷基；R25是烷基、芳基、XR24、鹵代烷基或芳基烷基；R26在每次出現(xiàn)時獨立地選自H、d-C6烷基、CF3;0-3個R21取代的C3-do碳環(huán)；0-3個Ru取代的芳基；或含有1至4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中所述5至10元雜環(huán)經(jīng)0-3個R2取代；并且X—是陰離子。3.如權(quán)利要求2所述的式(I)的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽形式或前藥形式，其中所述陰離子是鹵化物、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽或陰離子帶電的有機物類。4.如權(quán)利要求3所述的式(I)的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽形式或前藥形式，其中所述陰離子是鹵化物。5.如權(quán)利要求4所述的式(I)的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽形式或前藥形式，其中所述鹵化物是溴化物或碘化物。6.如權(quán)利要求2所述的式(I)的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽形式或前藥形式，其具有至少90%純度。7.如權(quán)利要求2所述的式(I)的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽形式或前藥形式，其具有至少95%純度。8.如權(quán)利要求2所述的式(I)的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽形式或前藥形式，其包括結(jié)晶形式。9.如權(quán)利要求4所述的式(I)的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽形式或前藥形式，其包括結(jié)晶形式。10.如權(quán)利要求2所述的式(I)的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽形式或前藥形式，其中所述R-構(gòu)型就季氮而言是95%純的。11.如權(quán)利要求2所述的式(I)的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽形式或前藥形式，其中所述R-構(gòu)型就季氮而言98%是純的。12.如權(quán)利要求2所述的式(I)的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽形式或前藥形式，其中所述R-構(gòu)型就季氮而言是99.5Q/。純的。13.如權(quán)利要求2所述的式(I)的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽形式或前藥形式，其中所述R-構(gòu)型就季氮而言是99.8%純的。14.一種組合物，該組合物含有權(quán)利要求2所述的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽形式或前藥形式，其中所述R-構(gòu)型是就季氮而言約90%純的。15.如權(quán)利要求14所述的組合物，其中所述組合物是溶液。16.如權(quán)利要求14所述的組合物，其中所述組合物是固體。17.—種藥物組合物，其包括治療有效量的權(quán)利要求2所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。18.如權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中所述組合物是口服制劑。19.如權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中所述組合物是控釋或持續(xù)釋放制劑。20.如權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中所述組合物是局部制劑。21.如權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中所述組合物是冷凍干燥的。22.如權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中所述組合物是栓劑。23.—種吸入器，其含有權(quán)利要求17所述的藥物組合物。24.—種鼻用噴霧設(shè)備，其含有權(quán)利要求17所述的藥物組合物。25.如權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中權(quán)利要求2所述的化合物是就氮而言R構(gòu)型的，并且所述組合物含有在0.02%檢測限和0.05%定量限條件下HPLC可測的S構(gòu)型對應(yīng)物立體異構(gòu)體。26.如權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中所述組合物不含有在0.02%檢測水平和0.05%定量水平下HPLC可測的S構(gòu)型對應(yīng)物。27.如權(quán)利要求2所述的分離的的3-CM呆護的化合物鹽，其中保護基團選自異丁酰，2-甲基丁酰，叔丁基羰基，曱硅烷基醚，2-四氫吡喃基醚和碳酸烷酯。28.如權(quán)利要求17所述的組合物，其進一步含有除了(S)對應(yīng)物立體異構(gòu)體以外的治療劑。29.如權(quán)利要求28所述的組合物，其中所述治療劑是阿片樣激動劑。30.權(quán)利要求28所述的藥物組合物，其中阿片樣物質(zhì)選自由阿芬太尼、阿尼利定、阿西馬朵林、布馬佐辛、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地佐辛、二乙酰嗎啡(海洛因)、二氫可待因、地芬諾酯、非多托秦、芬太尼、富納曲胺、氫可酮、氫嗎啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡諾、洛哌丁胺、杜冷丁(哌替啶)、美沙酮、嗎啡、嗎啡-6-葡糖苷酸、納布啡、納洛芬、鴉片、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、丙吡蘭、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布汀、曲馬多及其組合組成的組。31.如權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其還含有至少一種不是阿片樣物質(zhì)或阿片樣拮抗劑的藥劑。32.如權(quán)利要求31所述的藥物組合物，其中至少一種藥劑是非阿片樣物質(zhì)/退熱藥，抗病毒藥劑、抗感染藥劑、抗癌藥劑、鎮(zhèn)痙藥劑、抗毒蕈堿藥劑、抗炎藥劑、促胃腸動力劑、5HTr激動劑、5HT3拮抗劑、5HT4拮抗劑、5HT4激動劑、膽鹽掩蔽劑、容積性藥劑、a2-腎上腺素能激動劑、礦物油、抗抑郁劑、草藥、止吐藥劑、止瀉藥劑、通便劑、糞便軟化劑、纖維或造血刺激劑。33.如權(quán)利要求32所述的組合物，其中，所述抗炎藥劑選自由非甾體抗炎藥物(NSAIDS)、肺瘤壞死因子抑制劑、巴利昔單抗、達克珠單抗、英夫利昔單抗、麥考酚嗎乙酯、硫唑嘌呤、他克莫司、類固醇、柳氮磺胺吡啶、奧柳氮、美沙拉明及其組合組成的組。34.—種藥物組合物，其含有權(quán)利要求2所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。35.如權(quán)利要求34所述的藥物組合物，其被腸溶包衣以便口服施用。36.如權(quán)利要求34所述的藥物組合物，其為冷凍干燥制劑。37.如權(quán)利要求34所述的藥物組合物，其為持續(xù)釋放制劑或即時釋放制劑。38.如權(quán)利要求37所述的藥物組合物，其還含有阿片樣物質(zhì)。39.權(quán)利要求38所述的藥物組合物，其中所述的阿片樣物質(zhì)選自由阿芬太尼、阿尼利定、阿西馬朵林、布馬佐辛、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地佐辛、二乙酰嗎啡(海洛因)、二氫可待因、地芬諾酯、非多托秦、芬太尼、富納曲胺、氫可酮、氫嗎啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡諾、洛哌丁胺、杜冷丁(哌替啶)、美沙酮、嗎啡、嗎啡-6-葡糖苷酸、納布啡、納洛芬、鴉片、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、丙吡蘭、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布汀、曲馬多及其組合組成的組。40.如權(quán)利要求39所述的藥物組合物，其還含有至少一種不是阿片樣物質(zhì)或阿片樣拮抗劑的藥劑。41.如權(quán)利要求40所述的藥物組合物，其中至少一種藥劑是抗病毒藥劑、抗感染藥劑、抗癌藥劑、鎮(zhèn)痙藥劑、非阿片樣鎮(zhèn)痛劑/退熱藥，抗毒蕈堿藥劑、抗炎藥劑、促胃腸動力劑、5HT!激動劑、5H丁3拮抗劑、5HT4拮抗劑、5H丁4激動劑、膽鹽掩蔽劑、容積性藥劑、a2-腎上腺素能激動劑、礦物油、抗抑郁劑、草藥、止吐藥劑、止瀉藥劑、通便劑、糞便軟化劑、纖維或造血刺激劑。42.如權(quán)利要求41所述的組合物，其中，所述抗炎藥劑選自由非甾體抗炎藥物(NSAIDS)、腫瘤壞死因子抑制劑、巴利昔單抗、達克珠單抗、英夫利昔單抗、麥考酚嗎乙酯、硫唑嘌呤、他克莫司、類固醇、柳氮磺胺吡啶、奧柳氮、美沙拉明及其組合組成的組。43.—種用于治療或預(yù)防阿片樣物質(zhì)引起的副作用的方法，其包括以有效治療或預(yù)防所述副作用的量對需要這種治療的患者施用權(quán)利要求34所述的組合物。44.一種用于預(yù)防或治療長期施用阿片樣物質(zhì)的患者中阿片樣物質(zhì)引起的副作用的方法，所述方法包括以有效預(yù)防或治療所述患者中的所述副作用的量施用權(quán)利要求34所述的組合物。45.如權(quán)利要求44所述的方法，其中所述副作用選自由便秘、免疫抑制、胃腸蠕動抑制、胃排空抑制、惡心、嘔吐、不完全排泄、胃氣脹、腹脹、增加的胃食管返流、低血壓、心動過緩、胃腸功能障礙、瘙癢、焦慮和尿潴留所組成的組。46.—種用于治療因為手術(shù)導(dǎo)致的疼痛而接受阿片樣物質(zhì)的患者的方法，該方法包括以有效促進胃腸蠕動，胃排空或緩解便秘的量對所述患者施用權(quán)利要求34所述的組合物。47.—種用于治療或預(yù)防內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)引起的功能障礙的方法，其包括以有效治療所述內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)引起的功能障礙的量對需要這種治療的患者施用權(quán)利要求34所述的組合物。48.如權(quán)利要求27所述的方法，其中胃腸功能障礙選自胃腸蠕動抑制、便秘和手術(shù)后腸功能障礙、肥胖、高血壓和成癮。49.一種用于預(yù)防或治療原發(fā)性便秘的方法，其包括以有效預(yù)防或治療所述原發(fā)性便秘的量對患者施用權(quán)利要求34所述的組合物。50.—種用于治療腸易激綜合征的方法，其包括以有效改善腸易激綜合征的至少一種癥狀的量對需要這種治療的患者施用權(quán)力要求34所述的組合物。51.如權(quán)利要求50所述的方法，其還包括對所述患者施用至少一種腸易激綜合征治療劑。52.如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述腸易激綜合征治療劑選自由鎮(zhèn)痙劑、抗毒蕈堿藥劑、非甾體或甾體抗炎藥劑、促胃腸動力劑、5HT,激動劑、5H丁3拮抗劑、5H丁4拮抗劑、5HT4激動劑、膽鹽掩蔽劑、容積性藥劑、a2-腎上腺素能激動劑、礦物油、抗抑郁劑、草藥、止瀉藥劑及其組合所組成的組。53.—種用于在需要排糞的患者中誘導(dǎo)排糞的方法，其包括以有效誘導(dǎo)排糞的量對需要這種治療的患者施用權(quán)利要求34所述的組合物。54.—種用于預(yù)防或治療手術(shù)后腸功能障礙的方法，其包括以有效預(yù)防或改善手術(shù)后腸功能障礙的至少一種癥狀的量對需要這種治療的患者施用權(quán)利要求34所述的組合物。55.如權(quán)利要求54所述的方法，其中所述手術(shù)后腸功能障礙是延遲的胃排空或胃腸蠕動抑制。56.—種用于治療或預(yù)防阿片樣物質(zhì)引起的副作用的方法，其包括以有效治療或預(yù)防所述副作用的量對需要這種治療的患者施用權(quán)利要求2中所述的化合物。57.如權(quán)利要求56所述的方法，其中所述患者正短期或長期接受阿片樣物質(zhì)。58.如權(quán)利要求56所述的方法，其中所述副作用選自由便秘、免疫抑制、胃腸蠕動抑制、胃排空抑制、惡心、嘔吐、不完全排泄、胃氣脹、腹脹、增加的胃食管返流、低血壓、心動過緩、胃腸功能障礙、瘙癢、焦慮和尿潴留所組成的組。59.如權(quán)利要求58所述的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)引起的副作用是便秘。60.如權(quán)利要求58所述的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)引起的副作用是胃腸蠕動抑制或胃排空抑制。61.如權(quán)利要求58所述的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)引起的副作用是惡心或嘔吐。62.如權(quán)利要求58所述的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)引起的副作用是瘙癢。63.如權(quán)利要求58所述的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)引起的副作用是焦慮。64.如權(quán)利要求58所述的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)引起的副作用t泉潴留。65.—種用于治療因為手術(shù)導(dǎo)致的疼痛而接受阿片樣物質(zhì)的患者的方法，其包括以有效促進胃腸蠕動、胃排空或緩解便秘的量對所述患者施用權(quán)利要求2所述的化合物。66.—種用于治療或預(yù)防內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)引起的胃腸功能障礙的方法，其包括以有效治療所述內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)引起的胃腸功能障礙的量對需要這種治療的患者施用權(quán)利要求2所述的化合物。67.如權(quán)利要求66所述的方法，其中所述胃腸功能障礙選自由胃腸蠕動抑制、便秘和手術(shù)后腸功能障礙所組成的組。68.—種用于預(yù)防或治療原發(fā)性便秘的方法，其包括以有效預(yù)防或治療所述原發(fā)性便秘的量對患者施用權(quán)利要求2所述的化合物。69.—種用于治療腸易激綜合征的方法，其包括以有效改善所述腸易激綜合征的至少一種癥狀的量對需要這種治療的患者施用權(quán)利要求2所述的化合物。70.如權(quán)利要求69所述的方法，其還包括對所述患者施用至少一種腸易激綜合征治療劑。71.如權(quán)利要求70所述的方法，其中所述腸易激綜合征治療劑選自由鎮(zhèn)痙劑、抗毒蕈堿藥劑、非甾體或甾體抗炎藥劑、促胃腸動力劑、5HTj激動劑、5HT3拮抗劑、5HT4拮抗劑、5HT4激動劑、膽鹽掩蔽劑、容積性藥劑、a2-腎上腺素能激動劑、礦物油、抗抑郁劑、草藥、止瀉藥劑及其組合所組成的組。72.—種式Ia的(R)立體異構(gòu)體的分離的化合物(Ia)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中Rn和Ri8相對彼此二者擇一地選自(a)或(b):(a)未取代或非卣素取代的C4-C8(環(huán)烷基)烷基或(環(huán)烯基)烷基、(環(huán)雜基)烷基、(環(huán)芳基)烷基；C4-C6(環(huán)烷基)烷基或(環(huán)烯基)烷基、(環(huán)雜基)烷基、(環(huán)芳基)烷基(b)取代的或未取代的線性或分支的Q-C3烷基、C2-C3烯基或C3-炔基；其中(b)被選為甲基并且尺6是=0時，(a)不是未取代的(環(huán)丙基)曱基；R6是H、OH、=0、=CH2、-N(CH3)2或任何環(huán)型環(huán)，或者與R形成環(huán)型環(huán)；R7和Rs是H或烷基；R,4是H、OH、鹵化物、芳基酰氨基、氨基、N-烷基、N-二烷基、N-芳基、N-烷基芳基、N-環(huán)烷基烷基、SCH3、S(=0)CH3、S(=0)2CH3、烷氧基、芳氡基或芳基-烷氧基，或者與Rn或R化形成環(huán)型環(huán)；R!和R2獨立地為H、卣化物、烷氧基、烷基或芳基；R3是H、d-C4烷基或C!-C3酰基、-甲硅烷基；Rs是H、OH、烷基、烷氧基或芳氧基；并且X—是陰離子。73.—種式Ia的(R)立體異構(gòu)體的分離的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中Rn和R18是取代的或未取得d-C6烴基，其中當(dāng)R6被選為=0時，Rn和Rw的至少一個在另一個是環(huán)丙基曱基時不是甲基；R6是H、OH、OR25、=0、=CH2、-N-烷基、N-二烷基、酰氧基、烷氧基、烷基、其中R，和R"獨立地是H或C廣do烷基的-CR，R"、或任何環(huán)，或者R6與R7形成環(huán)；R"7和Rs是H或者烴基、環(huán)烴基、烷氧基、胺、酰胺、羥基或其取代的部分；R14是H、OH、卣化物、N-烷基、N-二烷基、N-芳基、N-烷基芳基、N-環(huán)烷基烷基、SR25、S(=0)R25、S02R25;烷氧基、芳氧基或芳基烷氧基，或者與R口或R,8形成環(huán)；R！和112獨立地為H、卣化物、烷氧基、烷基或芳基；R3是H、烷基、d-C3?；⒓坠柰榛籖5是H、OH、烷基、烷氧基或芳氧基；R25是烷基、芳基、芳基烷基；并且X—是陰離子。74.—種治療方法，其包括對患有特征為不希望的內(nèi)皮細(xì)胞遷移或增殖的病癥的受治療者施用有效量的權(quán)利要求2所述的化合物。全文摘要公開了新的7，8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子類似物的(R)-N-立體異構(gòu)體，還公開了含有7，8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子類似物的(R)-N-立體異構(gòu)體的藥物組合物和它們的藥學(xué)使用的方法。這種類似物被公開為用于治療除不同病癥外阿片樣物質(zhì)引起的便秘。文檔編號A61K31/485GK101636160SQ200780050125公開日2010年1月27日申請日期2007年11月21日優(yōu)先權(quán)日2006年11月22日發(fā)明者A·Q·韓,J·佩雷斯,Y·羅特什泰恩申請人:普羅基因制藥公司