專利名稱：作為激酶抑制劑的取代吲唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些取代吲唑化合物，其調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)激酶的活性。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療由蛋白激酶活性失調(diào)引起的疾病。本發(fā)明還提供制備這些化合物的方法、包括這些化合物的藥物組合物、以及利用包括這些化合物的藥物組合物治療疾病的方法。

背景技術(shù)：
蛋白激酶(PK)的不正常是許多疾病的標(biāo)志。與人類癌癥有關(guān)的致癌基因和原癌基因有一大部分編碼PK。增強(qiáng)的PK活性還與許多非惡性病有牽連，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神經(jīng)纖維瘤病、銀屑病、與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的血管平滑細(xì)胞增殖、肺纖維化、關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎和手術(shù)后的狹窄和再狹窄。
PK還與炎癥性狀況以及病毒和寄生蟲(chóng)的增殖有關(guān)。PK可能還在神經(jīng)變性病癥的發(fā)病機(jī)理和進(jìn)展中起到重要作用。
關(guān)于PK故障或失調(diào)的一般參考文獻(xiàn)，參見(jiàn)例如Current Opinionin Chemical Biology 1999，3，459-465。
胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體(IGF-1R，IGF1R)是受體酪氨酸激酶(RTK)的胰島素受體亞家族的成員。
有幾個(gè)系列的證據(jù)提示IGF-1R信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可以有助于腫瘤發(fā)生，并且干擾IGF-1R功能代表了癌癥的有效治療選項(xiàng)。關(guān)于IGF和IGF-1R信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的綜述、其生理功能、以及支持這個(gè)系統(tǒng)在上述綜述的人類癌癥和在其它病理學(xué)中的關(guān)聯(lián)的證據(jù)的詳細(xì)說(shuō)明，讀者可以參考關(guān)于這個(gè)主題的許多綜述以及其中包含的參考文獻(xiàn)，例如Baserga R.等人，Biochim Biophys Acta第1332卷，第F105-F126頁(yè)，1997；KhandwalaH.M.等人，Endocr Rev第21卷，第215-244頁(yè)，2000；Le Roith D.等人，Endocr Rev第22卷，第53-74頁(yè)，2001；Valentinis B.等人，Mol Pathol第54卷，第133-137頁(yè)，2001；Wang Y.等人，CurrCancer Drug Targets，第2卷，第191-207頁(yè)，2002；Laron，Z.JClin Endocrinol Metab第89卷，第1031-1044頁(yè)，2004；HofmannF等人，Drug Discov Today第10卷，第1041-1047，2005頁(yè)。
間變性淋巴瘤酶(ALK)是屬于RTK的胰島素受體亞家族的一種酪氨酸激酶受體所述ALK基因位于染色體2上并且主要在神經(jīng)元細(xì)胞中表達(dá)，特別是在發(fā)育期間。ALK基因涉及在間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)的一個(gè)大的子集中與染色體5上的核磷蛋白(NPM)基因的平衡的染色體易位。在ALK+ALCL中，由于易位，NPM遍在促進(jìn)劑驅(qū)動(dòng)融合蛋白的異位表達(dá)，其中NPM部分二聚化并且ALK激酶結(jié)構(gòu)域經(jīng)歷自磷酸化作用并且變?yōu)榻M成性激活的。
來(lái)自文獻(xiàn)的許多數(shù)據(jù)證明了NPM-ALK融合蛋白具有強(qiáng)的致癌潛力并且其異位表達(dá)是細(xì)胞轉(zhuǎn)化的原因。此外，人NPM-ALK在小鼠T細(xì)胞淋巴細(xì)胞中的組成型表達(dá)足以用于在轉(zhuǎn)基因動(dòng)物中在短的潛伏期后發(fā)展為淋巴瘤形成。
ALCL是一類確定的疾病，其特征在于細(xì)胞分化抗原CD30(Ki-1)的表面表達(dá)，并且是2％的成年人和13％的兒科非霍奇金氏淋巴瘤的原因，主要影響年輕的男性患者。ALK+ALCL占所有ALCL的70％，并且是伴有系統(tǒng)信號(hào)的侵蝕性疾病，并且常見(jiàn)淋巴結(jié)外發(fā)病(extranodalinvolvment)(骨髓、皮膚、骨、軟組織)。
發(fā)現(xiàn)大約15-20％的表達(dá)ALK的ALCL帶有一個(gè)不同的染色體易位，涉及ALK的細(xì)胞質(zhì)部分，具有不同的N-末端部分，所有這些引起ALK激酶結(jié)構(gòu)域的組成型激活。
此外，發(fā)現(xiàn)從外胚層來(lái)源的實(shí)體瘤(如黑素瘤、乳腺瘤、以及神經(jīng)母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、尤因氏肉瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤)建立的細(xì)胞系表達(dá)ALK受體。
總之，干擾ALK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可能代表了用于在ALCL和可能的其它適應(yīng)癥中阻斷腫瘤細(xì)胞增殖的特異性的和有效的方法。


發(fā)明內(nèi)容
已經(jīng)在Takeda Pharmaceutical名下的WO2007075847中，在Aventis名下的WO2006003276，WO2004062662，WO2004022544和WO2003078403中，在Kyowa Hakko Kogyo名下的WO2006080450中，以及在University of Connecticut名下的WO2006003276中公開(kāi)了用于治療各種疾病(例如，癌癥、神經(jīng)變性疾病、心血管疾病、代謝性疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病)的幾種吲唑衍生物。
盡管有了這些開(kāi)發(fā)，但是仍需要用于所述疾病的有效的藥物。
本發(fā)明的發(fā)明人現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，如下所述式(I)的化合物是激酶抑制劑并且由此可作為抗腫瘤劑用于治療。
因此，本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供式(I)表示的取代吲唑化合物及其藥學(xué)可接受的鹽，
其中 Ar是任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代的芳基鹵素，烯基，炔基，氰基，硝基，NHCOR4，COR4，NR5R6，NR5COR4，OR7，SR7，SOR10，SO2R10，NHSOR10，NHSO2R10，R8R9N-C1-C6烷基，R8O-C1-C6烷基，任選進(jìn)一步被取代的直鏈或支鏈的C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，雜環(huán)基和芳基，其中 R4為氫，烯基，炔基，NR5R6，OR7，SR7，R8R9N-C1-C6烷基，R8O-C1-C6烷基，任選進(jìn)一步被取代的直鏈或支鏈的C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，雜環(huán)基或芳基； R5和R6獨(dú)立地為氫，烯基，炔基，R8R9N-C2-C6烷基，R8O-C2-C6烷基，任選進(jìn)一步被取代的直鏈或支鏈的C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，雜環(huán)基或芳基，或者R5和R6可以與它們所連接的氮原子一起形成任選被取代的雜環(huán)基； R7為氫，烯基，炔基，COR4，SOR10，SO2R10，R8R9N-C2-C6烷基，R8O-C2-C6烷基，任選進(jìn)一步被取代的直鏈或支鏈的C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，雜環(huán)基或芳基，其中R4為如上述定義的； R8和R9獨(dú)立地為氫，烯基，炔基，COR4，任選進(jìn)一步被取代的直鏈或支鏈的C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，雜環(huán)基或芳基，或R8和R9可以與它們所連接的氮原子一起形成任選被取代的雜環(huán)基，其中R4為如上述定義的； R10為氫，烯基，炔基，NR5R6，OR7，R8R9N-C1-C6烷基，R8O-C1-C6烷基，任選進(jìn)一步被取代的直鏈或支鏈的C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，雜環(huán)基或芳基，其中R5，R6，R7，R8和R9為如上述定義的； R為任選進(jìn)一步被取代的直鏈或支鏈的C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，雜環(huán)基或芳基； R1，R2和R3獨(dú)立地為氫，鹵素，硝基，任選進(jìn)一步被取代的直鏈或支鏈的C1-C6烷基，NR5R6或OR7，其中R5，R6和R7為如上述定義的。
本發(fā)明還提供通過(guò)由標(biāo)準(zhǔn)合成轉(zhuǎn)化組成的方法制備的式(I)的取代吲唑衍生物的合成方法。
本發(fā)明還提供治療由蛋白激酶活性失調(diào)所引起的和/或與之相關(guān)的疾病的方法，所述蛋白激酶特別是PLK家族、不同同工型的蛋白激酶C、Met，PAK-4，PAK-5，ZC-1，STLK-2，DDR-2，Aurora1，Aurora2，Bub-1，Chk1，Chk2，HER2，raf1，MEK1，MAPK，EGF-R，PDGF-R，F(xiàn)GF-R，IGF-R，ALK，PI3K，weel激酶，Src，Abl，Akt，MAPK，ILK，MK-2，IKK-2，Cdc7，Nek，Cdk/細(xì)胞周期蛋白激酶家族，更特別地是Aurora 2，IGF-1R和ALK活性，以及進(jìn)一步特別地是IGF-1R激酶活性，所述方法包括對(duì)有此需要的哺乳動(dòng)物給予有效量的上述定義的式(I)的取代吲唑化合物。
本發(fā)明的優(yōu)選方法是治療由蛋白激酶活性失調(diào)引起的和/或與之相關(guān)的疾病，所述疾病選自癌癥、細(xì)胞增殖病癥、病毒感染、包括糖尿病性視網(wǎng)膜病和新生兒視網(wǎng)膜病在內(nèi)的視網(wǎng)膜病以及老年性黃斑退化癥、動(dòng)脈粥樣硬化和涉及血管平滑肌增殖的病況或新生內(nèi)膜形成例如血管成形術(shù)或手術(shù)后的再狹窄、移植脈管疾病(例如可以在血管或器官移植之后發(fā)生的)、肢端肥大癥和肢端肥大癥繼發(fā)病癥以及其中涉及IGF/IGF-1R信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的其它肥大病癥(例如良性前列腺增生、銀屑病、纖維化肺病、肺纖維化)、與慢性或急性氧化性應(yīng)激有關(guān)的病理學(xué)或高氧癥誘導(dǎo)的組織損傷、以及其中涉及IGF水平或IGF-1R活性升高的代謝性病癥(例如肥胖癥)。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的方法涉及治療特定類型的癌癥，包括惡性腫瘤、鱗狀細(xì)胞癌、髓細(xì)胞樣或淋巴樣譜系的造血性腫瘤、間質(zhì)來(lái)源的腫瘤、中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤、黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、著色性干皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺毛囊癌和卡波西氏肉瘤。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的方法涉及治療特定類型的癌癥，例如但不限于乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、明細(xì)胞腎細(xì)胞癌、葡萄膜黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、尤因肉瘤、卡波西氏肉瘤、和髓母細(xì)胞瘤。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的方法涉及治療ALK+間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)和其中ALK活性可能起作用的其它可能的適應(yīng)癥，如神經(jīng)母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、炎癥性成肌纖維細(xì)胞瘤、和某些類型的黑素瘤、乳腺癌、尤因氏肉瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、和非小細(xì)胞性肺癌(NSCLC)。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的方法涉及治療細(xì)胞增殖性病癥，例如但不限于良性前列腺過(guò)度增生、家族性腺瘤病、息肉病、神經(jīng)纖維瘤、銀屑病、與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的血管平滑細(xì)胞增殖、肺纖維化、關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎和手術(shù)后的狹窄和再狹窄。
另外，本發(fā)明的方法還提供對(duì)腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移的抑制。
本發(fā)明還提供藥物組合物，其包括一種或多種式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽以及藥學(xué)可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。
本發(fā)明另外提供與一種或多種化療劑或放射線療法組合的包括式(I)的化合物的藥物組合物。這種藥物可以包括但不限于抗激素藥(例如抗雌激素藥、抗雄激素藥、和芳香酶抑制劑)、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑、靶向微管的藥物、鉑類藥物、烷化劑、DNA損傷或嵌入劑、抗腫瘤抗代謝藥、其它激酶抑制劑、其它抗血管生成因子、驅(qū)動(dòng)蛋白的抑制劑、治療用單克隆抗體、mTOR的抑制劑、組蛋白脫乙酰基酶抑制劑、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、和缺氧響應(yīng)的抑制劑。

具體實(shí)施例方式 式(I)的化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，并且由此可以作為單獨(dú)的光學(xué)異構(gòu)體或外消旋混合物存在。因此，式(I)的化合物的所有可能的異構(gòu)體、以及它們的混合物都在本發(fā)明范圍內(nèi)。
在哺乳動(dòng)物中代謝來(lái)源的式(I)的化合物的衍生物、以及式(I)的化合物的藥學(xué)可接受的生物前體(或者稱為前體藥物)也在本發(fā)明范圍內(nèi)。
除了上述的以外，如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，式(I)的化合物的吡唑環(huán)在溶液中迅速地平衡，形成為互變異構(gòu)體混合物，如下所述
其中Ar，R，R1，R2和R3為如上述定義的。
因此，在本發(fā)明中，在只表示了式(I)的化合物的一種互變異構(gòu)體時(shí)，另一種互變異構(gòu)體(Ia)也在本發(fā)明范圍內(nèi)，除非明確地注明不是這樣。
除非另作說(shuō)明，本文中使用的通用術(shù)語(yǔ)具有以下報(bào)告的含義。
術(shù)語(yǔ)“直鏈或支鏈的C1-C6烷基”是指飽和的脂肪族烴基，包括1-6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈基團(tuán)，例如甲基，乙基，丙基，2-丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，戊基等。所述烷基可以是被取代的或未被取代的。在被取代時(shí)，所述取代基優(yōu)選為1-3個(gè)，各自獨(dú)立地選自鹵素，烯基，炔基，氰基，硝基，NHCOR4，COR4，NR5R6，NR5COR4，OR7，SR7，SOR10，SO2R10，NHSOR10，NHSO2R10，R8R9N-C1-C6烷基，R8O-C1-C6烷基，任選進(jìn)一步被取代的C3-C6環(huán)烷基，雜環(huán)基和芳基，其中R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10為如上述定義的。
術(shù)語(yǔ)“C3-C6環(huán)烷基”是指3-6元的全碳單環(huán)，其可以包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵，但是不含完全共軛的π電子系統(tǒng)。環(huán)烷基的實(shí)例為環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)戊烯基，環(huán)己基，環(huán)己烯基和環(huán)己二烯基，但不限于此。環(huán)烷基可以是被取代的或未被取代的。在被取代時(shí)，所述取代基優(yōu)選為一個(gè)或兩個(gè)取代基，各自獨(dú)立地選自鹵素，烯基，炔基，氰基，硝基，NHCOR4，COR4，NR5R6，NR5COR4，OR7，SR7，SOR10，SO2R10，NHSOR10，NHSO2R10，R8R9N-C1-C6烷基，R8O-C1-C6烷基，任選進(jìn)一步被取代的直鏈或支鏈的C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，雜環(huán)基和芳基，其中R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10為如上述定義的。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”是指3-7元的、飽和或部分不飽和的碳環(huán)，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子被雜原子例如氮、氧、和硫代替。雜環(huán)基的非限制性實(shí)例是例如環(huán)氧乙烷基、氮丙啶基、環(huán)氧丙烷基、氮雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯烷基、二氫吡咯基、吡喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌啶基、吡唑啉基、異噁唑烷基、異噁唑啉基、噻唑烷基、噻唑啉基、異噻唑啉基、二噁烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、六亞甲基亞胺基(examethyleneiminyl)、高哌嗪基等。雜環(huán)基可以是被取代的或未被取代的。在被取代時(shí)，所述取代基優(yōu)選為1個(gè)或兩個(gè)取代基，各自獨(dú)立地選自鹵素，烯基，炔基，氰基，硝基，NHCOR4，COR4，NR5R6，NR5COR4，OR7，SR7，SOR10，SO2R10，NHSOR10，NHSO2R10，R8R9N-C1-C6烷基，R8O-C1-C6烷基，任選進(jìn)一步被取代的直鏈或支鏈的C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，雜環(huán)基和芳基，其中R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10為如上述定義的。
術(shù)語(yǔ)″芳基″是指具有1-4個(gè)環(huán)的單碳環(huán)、雙碳環(huán)或多碳環(huán)以及雜環(huán)的系統(tǒng)，各個(gè)環(huán)是稠合的或者通過(guò)單鍵彼此連接，其中至少一個(gè)碳環(huán)或雜環(huán)為芳香族的。芳基的非限制性實(shí)例是例如苯基，α-或β-萘基，9，10-二氫蒽基，茚滿基，芴基，聯(lián)苯基，吡咯基，呋喃甲?；绶曰?，咪唑基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并吡唑基，苯并噁唑基，苯并異噁唑基，苯并噻唑基，苯并異噻唑基，三唑基，噁二唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基等。
術(shù)語(yǔ)″芳基″還可以是指另外地稠合于或連接于非芳香族雜環(huán)的芳香族碳環(huán)或雜環(huán)，典型地為5-7元雜環(huán)。這種芳基的非限制性實(shí)例是例如2，3-二氫吲哚基，2，3-二氫苯并呋喃基，2，3-二氫苯并噻吩基，苯并吡喃基，2，3-二氫苯并噁嗪基，2，3-二氫喹喔啉基等。
所述芳基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)、兩個(gè)、或三個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自鹵素，烯基，炔基，氰基，硝基，NHCOR4，COR4，NR5R6，NR5COR4，OR7，SR7，SOR10，SO2R10，NHSOR10，NHSO2R10，R8R9N-C1-C6烷基，R8O-C1-C6烷基，任選進(jìn)一步被取代的直鏈或支鏈的C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，雜環(huán)基和芳基，其中R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10為如上述定義的。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”表示氟、氯、溴或碘。
術(shù)語(yǔ)“烯基”是指帶有雙鍵的直鏈或支鏈的C2-C6烷基。代表性的實(shí)例包括但不限于乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-或2-丁烯基等。
術(shù)語(yǔ)“炔基”是指帶有三鍵的直鏈或支鏈的C2-C6烷基。代表性的實(shí)例包括但不限于乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-或2-丁炔基等。
術(shù)語(yǔ)“氰基”表示-CN殘基。
術(shù)語(yǔ)“硝基”表示-NO2基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)式(I)的化合物的“藥學(xué)可接受的鹽”是指保持母體化合物的生物有效性和性質(zhì)的那些鹽。這種鹽包括 與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、磷酸、硫酸、高氯酸等，所述有機(jī)酸例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、(D)或(L)蘋果酸、馬來(lái)酸、甲磺酸、乙磺酸、苯甲酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸、肉桂酸、扁桃酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、丙二酸等； 在存在于式(I)的化合物中的酸性質(zhì)子被金屬離子代替或與有機(jī)堿配位時(shí)形成的鹽，所述金屬離子例如堿金屬離子例如鈉或鉀、堿土離子例如鈣或鎂，所述有機(jī)堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
式(I)的化合物的優(yōu)選類別是如下的化合物，其中 R為任選進(jìn)一步被取代的C3-C6環(huán)烷基，雜環(huán)基或芳基， R1，R2和R3獨(dú)立地為氫，鹵素或羥基。
式(I)的化合物的另一個(gè)優(yōu)選類別是如下的化合物，其中 Ar為任選進(jìn)一步被取代的苯基，吡啶基，嘧啶基或吡嗪基。
另一個(gè)優(yōu)選的式(I)的化合物是如下的化合物，其中 R1，R2和R3都是氫。
式(I)的化合物的特別優(yōu)選的類別是如下的化合物，其中 Ar為任選進(jìn)一步被取代的苯基或吡啶基 R為任選進(jìn)一步被取代的芳基。
式(I)的化合物的更優(yōu)選類別是如下的化合物，其中 Ar為下式的基團(tuán)
其中Ra，Rb和Rc獨(dú)立地為氫，鹵素，烯基，炔基，氰基，硝基，NHCOR4，COR4，NR5R6，NR5COR4，OR7，SR7，SOR10，SO2R10，NHSOR10，NHSO2R10，R8R9N-C1-C6烷基，R8O-C1-C6烷基，任選進(jìn)一步被取代的直鏈或支鏈的C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，雜環(huán)基或芳基，其中R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10為如上述定義的， R為任選進(jìn)一步被取代的芳基。
式(I)的化合物的最優(yōu)選的類別是如下的化合物，其中 Ar為下式的基團(tuán)
其中Ra和Rb為如上述定義的， R為任選進(jìn)一步被取代的芳基。
式(I)的化合物的另一個(gè)最優(yōu)選的類別是如下的化合物，其中 Ar為下式的基團(tuán)
其中Ra為氫，鹵素，硝基，NHCOR4或NR5R6，Rb為氫，硝基，NR5R6，OR7或R8R9N-C1-C6烷基，其中R4，R5，R6，R7，R8和R9為如上述定義的， R為任選進(jìn)一步被取代的苯基。
具體的本發(fā)明的化合物(cpd.)是下列的那些 1.N-(5-苯磺?；?1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 2.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 3.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 4.N-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯甲酰胺； 5.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯甲酰胺； 6.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯甲酰胺； 7.2-氨基-N-(5-苯磺?；?1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 8.2-氨基-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 9.2-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 10.N-(5-苯磺?；?1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 11.N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 12.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 13.N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-異丁基氨基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 14.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-異丁基氨基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 15.2-環(huán)己基氨基-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 16.2-環(huán)己基氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 17.N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(4-羥基-環(huán)己基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 18.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(4-羥基-環(huán)己基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 19.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺； 20.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺； 21.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(哌啶-3-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺； 22.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(哌啶-3-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺； 23.N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(1-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺； 24.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(1-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺； 25.N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(哌啶-4-基氨基)-苯甲酰胺； 26.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(哌啶-4-基氨基)-苯甲酰胺； 27.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(哌啶-3-基氨基)-苯甲酰胺； 28.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(哌啶-3-基氨基)-苯甲酰胺； 29.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-噻喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 30.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-噻喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 31.N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 32.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 33.1H-吡咯-2-甲酸[2-(5-苯磺?；?1H-吲唑-3-基氨基甲?；?-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺； 34.1H-吡咯-2-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲?；鵠-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺； 35.1H-吡咯-2-甲酸[2-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基氨基甲?；鵠-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺； 36.(S)-四氫-呋喃-2-甲酸[2-(5-苯磺?；?1H-吲唑-3-基氨基甲?；?-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺； 37.(S)-四氫-呋喃-2-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基氨基甲?；鵠-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺； 38.(S)-四氫-呋喃-2-甲酸[2-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺； 39.1H-吡咯-3-甲酸[2-(5-苯磺?；?1H-吲唑-3-基氨基甲?；?-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺； 40.1H-吡咯-3-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺； 41.1H-吡咯-3-甲酸[2-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲?；鵠-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺； 42.N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-異丁酰基氨基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 43.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-異丁?；被?4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 44.2-(環(huán)丁烷羰基-氨基)-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 45.2-(環(huán)丁烷羰基-氨基)-N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 46.2-(2-氨基-乙?；被?-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 47.2-(2-氨基-乙?；被?-N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 48.N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲基氨基-乙?；被?-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 49.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲基氨基-乙?；被?-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 50.2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 51.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 52.2-((S)-2-氨基-丙?；被?-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 53.2-((S)-2-氨基-丙?；被?-N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 54.(S)-吡咯烷-2-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺； 55.(S)-吡咯烷-2-甲酸[2-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基氨基甲?；鵠-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺； 56.哌啶-2-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺； 57.哌啶-2-甲酸[2-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基氨基甲?；鵠-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺； 58.哌啶-3-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺； 59.哌啶-3-甲酸[2-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基氨基甲?；鵠-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺； 60.哌啶-4-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基氨基甲?；鵠-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺； 61.哌啶-4-甲酸[2-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲?；鵠-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺； 62.(R)-四氫-呋喃-2-甲酸[2-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲?；鵠-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺； 63.四氫-呋喃-3-甲酸[2-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基氨基甲?；鵠-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺； 64.四氫-吡喃-4-甲酸[2-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲?；鵠-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺； 65.吡啶-2-甲酸[2-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基氨基甲?；?-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺； 66.吡啶-2-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基氨基甲?；鵠-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺； 67.吡啶-2-甲酸[2-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺； 68.3H-咪唑-4-甲酸[2-(5-苯磺?；?1H-吲唑-3-基氨基甲酰基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺； 69.3H-咪唑-4-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基氨基甲?；鵠-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺； 70.3H-咪唑-4-甲酸[2-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基氨基甲?；鵠-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺； 71.1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[2-(5-苯磺?；?1H-吲唑-3-基氨基甲?；?-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺； 72.1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基氨基甲?；鵠-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺； 73.1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[2-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基氨基甲?；鵠-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺； 74.呋喃-2-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基氨基甲?；鵠-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺； 75.呋喃-2-甲酸[2-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺； 76.5-甲基-異噁唑-4-甲酸[2-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基氨基甲?；?-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺； 77.5-甲基-異噁唑-4-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基氨基甲?；鵠-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺； 78.5-甲基-異噁唑-4-甲酸[2-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺； 79.N-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基)-2-苯甲?；被?4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 80.2-苯甲?；被?N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 81.2-苯甲?；被?N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 82.N-[5-(3-氯-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 83.N-[5-(3-甲氧基-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 84.N-[5-(3，5-二氯-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 85.N-[5-(3-氟-5-甲氧基-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 86.N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 87.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 88.4-氟-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 89.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-氟-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 90.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-甲氧基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 91.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-甲氧基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 92.4-二甲基氨基-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 93.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-二甲基氨基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 94.N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-嗎啉-4-基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 95.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-嗎啉-4-基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 96.N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-哌嗪-1-基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 97.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-哌嗪-1-基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 98.4-(4-乙基-哌嗪-]-基)-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 99.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 100.N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 101.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 102.N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 103.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 104.N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 105.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 106.4-(4-乙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 107.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-乙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 108.4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 109.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 110.N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 111.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 112.N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 113.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 114.4-二甲基氨基甲基-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 115.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-二甲基氨基甲基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 116.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-吡咯烷-1-基甲基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 117.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-吡咯烷-1-基甲基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 118.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-哌啶-1-基甲基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 119.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-哌啶-1-基甲基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 120.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-嗎啉-4-基甲基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 121.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-嗎啉-4-基甲基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 122.N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 123.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 124.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2，4-雙-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 125.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2，4-雙-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 126.4-(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基氨基)-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 127.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基氨基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 128.4-(2-二乙基氨基-1-甲基-乙基氨基)-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 129.4-(2-二乙基氨基-1-甲基-乙基氨基)-N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 130.4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 131.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 132.4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 133.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 134.N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-{[2-(異丙基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 135.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-{[2-(異丙基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 136.N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 137.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 138.N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 139.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 140.4-[(2-二甲基氨基-乙基)-乙基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 141.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基氨基-乙基)-乙基-氨基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 142.4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 143.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 144.4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 145.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 146.N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 147.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 148.N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 149.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 150.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 151.N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 152.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-苯甲酰胺； 153.4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-苯甲酰胺； 154.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-苯甲酰胺； 155.4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-苯甲酰胺； 156.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-苯甲酰胺； 157.4-[(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-苯甲酰胺； 158.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 159.N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 160.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺； 161.4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺； 162.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺； 163.4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺； 164.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺； 165.4-[(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺； 166.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-二甲基氨基甲基-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺； 167.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 168.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 169.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺； 170.4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺； 171.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺； 172.4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺； 173.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-2-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺； 174.4-[(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺； 175.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 176.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 177.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺； 178.4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺； 179.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺； 180.4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺； 181.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺； 182.4-[(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺； 183.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 184.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 185.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺； 186.4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺； 187.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺； 188.4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺； 189.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺； 190.4-[(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺； 191.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 192.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 193.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-3-甲氧基-1-甲基-丙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 194.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-3-甲氧基-1-甲基-丙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 195.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-1-甲氧基甲基-丙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 196.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-1-甲氧基甲基-丙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 197.2-氟-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-6-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 198.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-氟-6-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 199.2-氟-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 200.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 201.N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-3-(四氫-吡喃-4-基氨基)-異煙酰胺； 202.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-3-(四氫-吡喃-4-基氨基)-異煙酰胺； 203.N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-3-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-異煙酰胺； 204.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-3-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-異煙酰胺； 205.N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-煙酰胺； 206.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-煙酰胺； 207.N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-煙酰胺； 208.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-煙酰胺； 209.N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-3-[(1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-異煙酰胺； 210.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-3-[(1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-異煙酰胺； 211.N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-[(1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-煙酰胺； 212.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-[(1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-煙酰胺； 213.3-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-異煙酰胺； 214.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-氟-2-硝基-苯甲酰胺； 215.2-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-苯甲酰胺； 216.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-異丁基氨基-苯甲酰胺； 217.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-2-硝基-苯甲酰胺； 218.N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-硝基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺； 219.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-苯甲酰胺； 220.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-((R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺； 221.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺； 222.1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-甲酸[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-酰胺； 223.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(2-氟-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 224.N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(2-氟-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 225.N-(5-苯磺?；?1H-吲唑-3-基)-2-(2-氟-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 226.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(2-氟-1-氟甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺； 227.N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(2-氟-1-氟甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；和 228.N-(5-苯磺?；?1H-吲唑-3-基)-2-(2-氟-1-氟甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺。
本發(fā)明還提供制備上述定義的式(I)的化合物的方法，其特征在于所述方法包括 g)將式(X)的化合物水解
其中Ar，R1，R2，R3和R為如上述定義的，或 m)將式(XVII)的化合物脫保護(hù)
其中R1，R2，R3，R，和Ar為如上述定義的，R11為芐基，4-甲氧基芐基，2，4-二甲氧基芐基，或三苯基甲基； 任選地將得到的式(I)的化合物分離為單獨(dú)的異構(gòu)體；如果需要，將得到的式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為不同的式(I)的化合物和/或轉(zhuǎn)化為藥學(xué)可接受的鹽。
本發(fā)明另外提供制備上述定義的式(I)的化合物的方法，其特征在于上述定義的式(X)的化合物是根據(jù)以下方法制備的，所述方法包括 a)將式(II)的化合物
其中R1，R2和R3為如上述定義的，W為羥基、鹵素或合適的離去基團(tuán)， 轉(zhuǎn)化為式(III)的化合物
其中R1，R2和R3為如上述定義的； b)使如上定義的式(III)的化合物與式(IV)的化合物反應(yīng)
其中R為如上述定義的； c)將得到的式(V)的化合物還原
其中R1，R2，R3和R為如上述定義的； d)將得到的式(VI)的化合物脫水
其中R1，R2，R3和R為如上述定義的； e)將得到的式(VII)的化合物的氨基
其中R1，R2，R3和R為如上述定義的， 轉(zhuǎn)化為肼基并且使其分子內(nèi)環(huán)合在氰基上； f)將得到的式(VIII)的化合物
其中R1，R2，R3和R為如上述定義的， 用式(IX)的化合物?；?
其中Ar和W為如上述定義的， 得到上述定義的式(X)的化合物。
本發(fā)明另外提供制備上述定義的式(I)的化合物的方法，其特征在于上述定義的式(VIII)的化合物是根據(jù)以下方法制備的，所述方法包括 h)使式(XI)的化合物
其中R1，R2，和R3為如上述定義的， 與式(XII)的化合物反應(yīng) R-SH(XII) 其中R為如上述定義的； i)將得到的式(XIII)的化合物氧化
其中R1，R2，R3和R為如上述定義的； j)使得到的式(XIV)的化合物
其中R1，R2，R3和R為如上述定義的， 與肼反應(yīng)，得到上述定義的式(VIII)的化合物；或 j’)將上述定義的式(XIV)的化合物轉(zhuǎn)化為式(XXIV)的肼衍生物
其中R，R1，R2，R3為如上述定義的，和 使上述定義的式(XXIV)的化合物分子內(nèi)環(huán)合，得到上述定義的式(VIII)的化合物。
本發(fā)明另外提供制備上述定義的式(I)的化合物的方法，其特征在于上述定義的式(XVII)的化合物是根據(jù)以下方法制備的，所述方法包括 k)使上述定義的式(XIV)的化合物與式(XV)的肼衍生物反應(yīng) R11-NH·NH2(XV) 其中R11選自芐基，4-甲氧基芐基，2，4-二甲氧基芐基和三苯基甲基； 1)將得到的式(XVI)的化合物
其中R1，R2，R3，R和R11為如上述定義的， 用上述定義的式(IX)的化合物?；?，得到上述定義的式(XVII)的化合物；和 任選地將得到的式(XVII)的化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(XVII)的化合物。
本發(fā)明另外提供制備上述定義的式(I)的化合物的可供選擇的方法，其特征在于上述定義的式(XVI)的化合物是根據(jù)以下方法制備的，所述方法包括 n)將上述定義的式(VIII)的化合物作為式(XVIII)的鄰苯二甲酰亞胺化合物保護(hù)起來(lái)
其中R1，R2，R3和R為如上述定義的； o)將上述定義的式(XVIII)的化合物用式(XIX)的化合物烷基化 R11-Z (XIX) 其中R11為如上述定義，Z為鹵素或合適的離去基團(tuán)； p)通過(guò)除去鄰苯二甲酰亞胺基將得到的式(XX)的化合物脫保護(hù)
其中R1，R2，R3，R和R11為如上述定義的， 得到上述定義的式(XVI)的化合物。
本發(fā)明另外提供制備上述定義的式(I)的化合物的可供選擇的方法，其特征在于上述定義的式(XVI)的化合物是根據(jù)以下方法制備的，所述方法包括 q)將上述定義的式(VIII)的化合物徹底地三氟乙?；辉跍睾蜅l件下將得到的化合物選擇性水解，除去吡唑環(huán)氮上的三氟乙?；玫绞?XXI)的化合物
其中R1，R2，R3和R為如上述定義的； r)通過(guò)與上述定義的式(XIX)的化合物反應(yīng)將上述定義的式(XXI)的化合物保護(hù)起來(lái)； s)通過(guò)除去三氟乙?；鶎⒌玫降氖?XXII)的化合物脫保護(hù)
其中R1，R2，R3，R和R11為如上述定義的，得到上述定義的式(XVI)的化合物。
予以說(shuō)明，上述定義的式(X)的化合物可以為其同分異構(gòu)形式a或b中的任何一種
類似地，上述定義的式(XVI)，(XVII)，(XX)或(XXII)的化合物可以為其同分異構(gòu)形式c或d中的任何一種
如上所述，式(XVII)的化合物可以轉(zhuǎn)化為另一種式(XVII)的化合物，所述轉(zhuǎn)化通過(guò)一個(gè)或多個(gè)以下的反應(yīng)進(jìn)行 1)將其中Ar為取代的芳基且取代基之一為NO2的式(XVII)的化合物還原，以得到其中這種取代基為NH2的式(XVII)的化合物； 2)通過(guò)與下式(XXIII)的?；噭┓磻?yīng)，將其中Ar為取代的芳基且取代基之一為NH2的式(XVII)的化合物?；?
其中R4和W為如上述定義的，以得到其中這種取代基為NHCOR4殘基的式(XVII)的化合物，其中R4為如上述定義的； 3)使其中Ar為取代的芳基且取代基之一為NH2的式(XVII)的化合物在還原劑的存在下與適合的醛或酮反應(yīng)，以得到其中這種取代基為NR5R6基團(tuán)的式(XVII)的化合物，其中R5或R6中的一個(gè)為氫而另一個(gè)為任選進(jìn)一步被取代的直鏈或支鏈的C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，雜環(huán)基，R8R9N-C2-C6烷基，R8O-C2-C6烷基，其中R8和R9為如上述定義的； 4)將其中Ar為取代的芳基且取代基之一為COR4的式(XVII)的化合物水解，其中R4為OR7，并且R7為甲基或乙基，以得到其中這種取代基COR4表示COOH的式(XVII)的化合物； 5)用式NHR5R6的胺將其中Ar為取代的芳基且取代基之一為COR4的式(XVII)的化合物酰胺化，其中R4為OR7，并且R7為氫，式NHR5R6的胺中的R5和R6為如上述定義的，以得到其中這種取代基為CONR5R6的式(XVII)的化合物，其中R5和R6為如上述定義的。
如上所述，式(I)的化合物可以轉(zhuǎn)化為另一種式(I)的化合物，所述轉(zhuǎn)化是通過(guò)以下反應(yīng)的一個(gè)或多個(gè)進(jìn)行的 6)將其中Ar為取代的芳基且取代基之一為NO2的式(I)的化合物還原，以得到其中這種取代基為NH2的式(I)的化合物； 7)通過(guò)與過(guò)量的式(XXIII)的化合物反應(yīng)將其中Ar為取代的芳基且取代基之一為NH2的式(I)的化合物?；?
其中R4和W為如上述定義的，隨后將吡唑環(huán)上的?；x擇性地脫保護(hù)，以得到其中這種取代基為NHCOR4殘基的式(I)的化合物，其中R4為如上述定義的； 8)使其中Ar為取代的芳基且取代基之一為NH2的式(I)的化合物在還原劑的存在下與適合的醛或酮反應(yīng)，以得到其中這種取代基為NR5R6基團(tuán)的式(I)的化合物，其中R5或R6中的一個(gè)定義為如轉(zhuǎn)化3)中定義的。
根據(jù)上述的合成過(guò)程，式(I)的化合物的合成可以以逐步的方式進(jìn)行，由此，將每個(gè)中間體分離并且在實(shí)施隨后的反應(yīng)之前通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)純化技術(shù)例如柱色譜純化。做為選擇，所述合成順序的兩個(gè)或更多個(gè)步驟可以以所謂的“一步法”操作進(jìn)行，如本領(lǐng)域中已知的，由此，只分離和純化得自所述兩個(gè)或更多個(gè)步驟的化合物。
根據(jù)所述方法的步驟a)，式(II)的化合物到式(III)的化合物的轉(zhuǎn)化可以通過(guò)多種方法和實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行，這是本領(lǐng)域中對(duì)于伯羧酰胺的制備所公知的。例如，可以在亞硫酰氯或草酰氯的存在下，在合適的溶劑例如甲苯，二氯甲烷，氯仿，乙醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷中，在大約-10℃到回流的溫度范圍和大約1小時(shí)到大約96小時(shí)的時(shí)間段將式(II)的化合物轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的?；瓤梢酝ㄟ^(guò)蒸發(fā)溶劑分離所述?；?，并且使其進(jìn)一步在合適的溶劑例如甲苯，二氯甲烷，氯仿，乙醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷中，在大約-10℃到回流的溫度范圍和大約1小時(shí)到大約96小時(shí)的時(shí)間段與33％的氫氧化銨溶液反應(yīng)。做為選擇，可以使式(II)的化合物在碳二亞胺例如二環(huán)己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、1-乙基-3-(3′-二甲基氨基)碳二亞胺鹽酸鹽的存在下與1-羥基苯并三唑的銨鹽反應(yīng)。優(yōu)選地，該反應(yīng)在質(zhì)子清除劑的存在下在合適的溶劑中在室溫到回流的溫度范圍和從約30分鐘到大約96小時(shí)的時(shí)間范圍進(jìn)行，所述溶劑諸如例如四氫呋喃，二氯甲烷，甲苯，1，4-二噁烷，所述質(zhì)子清除劑諸如例如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺。
根據(jù)所述方法的步驟b)，式(III)的化合物與式(IV)的亞磺酸的反應(yīng)可以以多種方法和實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行，這是本領(lǐng)域中對(duì)于親核性芳香取代所公知的。優(yōu)選地，該反應(yīng)在合適的溶劑中在堿的存在下在大約-10℃到回流的溫度范圍進(jìn)行大約1小時(shí)到大約96小時(shí)的時(shí)間，所述溶劑諸如例如甲苯、四氫呋喃、1，4-二噁烷、二甲亞砜或乙腈，所述堿例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫。還可以加入相轉(zhuǎn)移催化劑來(lái)改善反應(yīng)性。做為選擇，可以使用式(IV)的亞磺酸的預(yù)先形成的鹽進(jìn)行反應(yīng)，并且在這種情況下可以避免添加堿。
根據(jù)所述方法的步驟c)，式(V)的化合物到式(VI)的化合物的還原可以以多種方法根據(jù)用于將硝基還原為氨基的常規(guī)方法進(jìn)行。優(yōu)選地，該反應(yīng)在合適的溶劑中在合適的還原劑的存在下在0℃到回流的溫度范圍進(jìn)行大約1小時(shí)到大約96小時(shí)的時(shí)間，所述溶劑諸如例如甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸、或其混合物，所述還原劑諸如例如氫和氫化催化劑、或者用環(huán)己烯或環(huán)己二烯處理、或用甲酸或甲酸銨和氫化催化劑處理、或在無(wú)機(jī)酸例如鹽酸的存在下用金屬例如鐵或鋅處理、或者用氯化錫(II)處理。所述氫化催化劑通常是金屬，最通常為鈀，其可以以其本身使用或者將其負(fù)載在炭上使用。
根據(jù)所述方法的步驟d)，由式(VI)的化合物得到式(VII)的氰基衍生物的脫水反應(yīng)可以通過(guò)在0℃到回流的溫度范圍與脫水劑反應(yīng)1小時(shí)到大約48小時(shí)的時(shí)間段來(lái)進(jìn)行，所述脫水劑諸如例如三氯氧磷、亞硫酰氯或三氟醋酐。任選可以加入合適的溶劑，諸如例如，乙醚、1，4-二噁烷、二氯甲烷、氯仿或乙腈。
根據(jù)所述方法的步驟e)，式(VII)的化合物到式(VIII)的化合物的轉(zhuǎn)化可以以多種方法和實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行，這是本領(lǐng)域中對(duì)于3-氨基吡唑的制備所公知的。優(yōu)選地，該反應(yīng)通過(guò)經(jīng)典的重氮化在苯胺與亞硝酸的水溶液中在0℃到室溫的溫度范圍進(jìn)行大約1小時(shí)到大約96小時(shí)的時(shí)間，所述苯胺與亞硝酸的水溶液是從亞硝酸鹽和強(qiáng)的無(wú)機(jī)酸例如濃鹽酸或濃硫酸就地生成的。然后將芳基重氮鹽用氯化錫(II)還原為相應(yīng)的肼衍生物，其在堿性條件下在0℃到室溫的溫度范圍和大約1小時(shí)到大約96小時(shí)的時(shí)間自然地得到3-氨基吡唑環(huán)。
根據(jù)所述方法的步驟f)，式(VIII)的化合物與式(IX)的化合物之間的反應(yīng)可以以多種方法根據(jù)用于將氨基衍生物?；某Ｒ?guī)方法進(jìn)行。例如，式(VIII)的化合物可以與過(guò)量的式(IX)的?；确磻?yīng)，在這種情況中，W表示氯原子。優(yōu)選地，該反應(yīng)在質(zhì)子清除劑的存在下在合適的溶劑中在室溫到回流的溫度范圍進(jìn)行約30分鐘到大約96小時(shí)的時(shí)間范圍，所述溶劑諸如例如四氫呋喃，二氯甲烷，甲苯，1，4-二噁烷，所述質(zhì)子清除劑諸如例如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶。
本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的是，在式(IX)的化合物攜帶有可能干擾上述反應(yīng)的官能團(tuán)時(shí)，必需在實(shí)施所述反應(yīng)之前將這種基團(tuán)保護(hù)起來(lái)。特別地，在式(IX)的化合物被通式NR5R6，OR7，SR7，R8R9N-C1-C6烷基，或R8O-C1-C6烷基的殘基(其中R7或R5和R6中的至少一個(gè)或R8和R9中的至少一個(gè)表示氫)取代時(shí)，這些基團(tuán)可以如本領(lǐng)域中已知的那樣保護(hù)起來(lái)。對(duì)于帶有殘基例如NHCOR4，NHSOR10或NHSO2R10的式(IX)的化合物，還可能需要引入氮保護(hù)基。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還已知的是，這種保護(hù)基可以在剛好在使式(IX)的化合物與式(VIII)的化合物反應(yīng)之后除去或在合成過(guò)程的后續(xù)階段除去。
根據(jù)所述方法的步驟g)，通過(guò)將吡唑氮原子上的?；鶜埢x擇性裂解而將式(X)的化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的化合物。例如，該反應(yīng)可以在堿性條件下在合適的溶劑的存在下進(jìn)行，所述堿性條件例如是在氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰或氫氧化鋇的存在下、或在叔胺例如三乙胺的存在下、或在肼的存在下，所述溶劑例如甲醇、乙醇、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、水、及其混合物。典型地，反應(yīng)在室溫到大約60℃的溫度范圍進(jìn)行大約30分鐘到大約96小時(shí)的時(shí)間。
根據(jù)所述方法的步驟h)，式(XI)的化合物與式(XII)的硫醇的反應(yīng)可以以多種方法和實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行，這是本領(lǐng)域中對(duì)于親核性芳香取代所公知的。優(yōu)選地，該反應(yīng)在合適的溶劑中在堿的存在下在大約-50℃到回流的溫度范圍進(jìn)行大約1小時(shí)到大約96小時(shí)的時(shí)間，所述溶劑諸如例如甲苯、四氫呋喃、1，4-二噁烷、二甲亞砜或乙腈，所述堿例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰或碳酸銫。還可以加入相轉(zhuǎn)移催化劑來(lái)改善反應(yīng)性。
根據(jù)所述方法的步驟i)，式(XIII)的化合物到式(XIV)的化合物的氧化可以以多種方法根據(jù)用于將硫化物氧化為砜的常規(guī)方法進(jìn)行。優(yōu)選地，該反應(yīng)在合適的溶劑中在合適的氧化劑的存在下進(jìn)行，所述溶劑諸如例如甲醇、乙醇、叔丁醇、水、四氫呋喃、1，4-二噁烷、乙酸、三氟乙酸、二氯甲烷、乙腈、或其混合物，所述氧化劑諸如例如3-氯過(guò)苯甲酸、過(guò)氧化氫、脲過(guò)氧化氫、臭氧、高錳酸鉀、高碘蛋白、高碘酸和催化性氧化鉻(VI)。典型地，所述反應(yīng)在-78℃到回流的溫度范圍進(jìn)行大約30分鐘到大約96小時(shí)的時(shí)間。
根據(jù)所述方法的步驟j)，式(XIV)的化合物與肼的反應(yīng)可以以多種方式和實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行。
優(yōu)選地，該反應(yīng)在合適的溶劑中在0℃到回流的溫度范圍進(jìn)行大約1小時(shí)到大約96小時(shí)的時(shí)間，所述溶劑諸如例如甲苯、四氫呋喃、1，4-二噁烷、二甲亞砜、乙腈、甲醇、乙醇或正丁醇。
根據(jù)所述方法的步驟j’)，所述反應(yīng)可以分為兩個(gè)步驟進(jìn)行，包括通過(guò)在合適的溶劑中在0℃到回流的溫度范圍與肼反應(yīng)大約1小時(shí)到大約96小時(shí)的時(shí)間將式(XIV)的化合物轉(zhuǎn)化為式(XXIV)的肼衍生物，所述溶劑例如水、甲醇、乙醇、乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷或其混合物
其中R，R1，R2，R3為如上述定義的，并且隨后使式(XXIV)的化合物分子內(nèi)環(huán)化為式(VIII)的化合物。優(yōu)選地，這個(gè)環(huán)化步驟可以在有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸或硅膠的催化作用下在合適的溶劑中在0℃到回流的溫度范圍進(jìn)行大約1小時(shí)到大約96小時(shí)的時(shí)間，所述有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸例如乙酸、三氟乙酸和鹽酸，所述溶劑例如甲醇、乙醇、乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷或其混合物。
根據(jù)所述方法的步驟k)，式(XIV)的化合物與式(XV)的化合物的反應(yīng)可以以多種方式和實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行。優(yōu)選地，該反應(yīng)在合適的溶劑中在0℃到回流的溫度范圍進(jìn)行大約1小時(shí)到大約96小時(shí)的時(shí)間，所述溶劑諸如例如甲苯、四氫呋喃、1，4-二噁烷、二甲亞砜、乙腈、甲醇、乙醇或正丁醇。為了催化反應(yīng)，可能需要添加酸，諸如例如鹽酸或乙酸。
根據(jù)所述方法的步驟1)，式(XVI)的化合物與式(IX)的化合物之間的反應(yīng)可以以類似于上述在f)下所述的方法進(jìn)行。
根據(jù)所述方法的步驟m)，根據(jù)能夠選擇性水解芐基、4-甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基和三苯基甲基保護(hù)基的常規(guī)方法，通過(guò)使吡唑氮原子脫保護(hù)而將式(XVII)的化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的化合物。例如，該反應(yīng)可以在酸性條件下在合適的溶劑中在室溫到大約40℃的溫度范圍進(jìn)行大約1小時(shí)到大約48小時(shí)的時(shí)間，所述酸性條件例如是在無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸例如鹽酸、三氟乙酸或甲磺酸的存在下，所述溶劑例如二氯甲烷、1，4-二噁烷、低級(jí)醇例如甲醇或乙醇。
根據(jù)所述方法的步驟n)，通過(guò)根據(jù)常規(guī)的方法將伯氨基作為鄰苯二甲酰亞胺衍生物保護(hù)起來(lái)而將式(VIII)的化合物轉(zhuǎn)化為式(XVIII)的化合物。例如，所述反應(yīng)可以通過(guò)在合適的溶劑例如吡啶、N，N-二甲基甲酰胺或乙酸中用鄰苯二甲酸酐處理來(lái)進(jìn)行。典型地，反應(yīng)在室溫到大約110℃的溫度范圍進(jìn)行大約30分鐘到大約96小時(shí)的時(shí)間。
根據(jù)所述方法的步驟o)，式(XVIII)的化合物與式(XIX)的化合物的反應(yīng)可以以多種方式和實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行。例如，在R11為三苯基甲基時(shí)，所述反應(yīng)在質(zhì)子清除劑的存在下在合適的溶劑中在室溫到回流的溫度范圍通過(guò)用三苯甲基氯處理約30分鐘到大約96小時(shí)的時(shí)間范圍來(lái)進(jìn)行，所述溶劑諸如例如四氫呋喃，二氯甲烷，甲苯，1，4-二噁烷，所述質(zhì)子清除劑諸如例如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶。
根據(jù)所述方法的步驟p)，通過(guò)根據(jù)常規(guī)的方法選擇性地除去鄰苯二甲酰亞胺基而將式(XX)的化合物轉(zhuǎn)化為式(XVI)的化合物。例如，所述反應(yīng)在合適的溶劑中在室溫到回流的溫度范圍通過(guò)用肼處理大約30分鐘到大約96小時(shí)的時(shí)間來(lái)進(jìn)行，所述溶劑諸如例如四氫呋喃，二氯甲烷，甲苯，1，4-二噁烷。
根據(jù)所述方法的步驟q)，通過(guò)根據(jù)常規(guī)的方法將伯氨基作為三氟乙酰胺基衍生物保護(hù)起來(lái)而將式(VIII)的化合物轉(zhuǎn)化為式(XXI)的化合物。例如，所述反應(yīng)可以通過(guò)在合適的溶劑例如乙腈、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷中用過(guò)量的三氟乙酸酐或三氟乙酰氯處理來(lái)進(jìn)行。典型地，反應(yīng)在0℃到大約110℃的溫度范圍進(jìn)行大約30分鐘到大約96小時(shí)的時(shí)間。反應(yīng)混合物用質(zhì)子溶劑或者用碳酸氫鈉的水溶液進(jìn)行后處理，導(dǎo)致吡唑環(huán)上的三氟乙?；倪x擇性水解，所述質(zhì)子溶劑諸如例如水、甲醇、乙醇或其混合物。
根據(jù)所述方法的步驟r)，式(XXI)的化合物與式(XIX)的化合物的反應(yīng)可以以多種方式和實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行。例如，在R11為三苯基甲基時(shí)，所述反應(yīng)在質(zhì)子清除劑的存在下在合適的溶劑中在室溫到回流的溫度范圍通過(guò)用三苯甲基氯處理約30分鐘到大約96小時(shí)的時(shí)間范圍來(lái)進(jìn)行，所述溶劑諸如例如四氫呋喃，二氯甲烷，甲苯，1，4-二噁烷，所述質(zhì)子清除劑諸如例如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶。
根據(jù)所述方法的步驟s)，通過(guò)根據(jù)常規(guī)的方法除去三氟乙?；鴮⑹?XXII)的化合物轉(zhuǎn)化為式(XVI)的化合物。例如，反應(yīng)可以通過(guò)在合適的溶劑中在室溫到回流的溫度范圍用有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿處理大約30分鐘到大約96小時(shí)來(lái)進(jìn)行，所述有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿例如碳酸鉀、氫氧化鈉、氨、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺，所述溶劑諸如例如四氫呋喃，二氯甲烷，甲苯，1，4-二噁烷，甲醇，乙醇，水或其混合物。
根據(jù)在1)下所述的轉(zhuǎn)化，將其中Ar為取代的芳基且取代基之一為硝基的式(XVII)的化合物還原為其中這種取代基為氨基的式(XVII)的化合物可以以類似于在上述c)中所述的方法進(jìn)行。
根據(jù)在2)下所述的轉(zhuǎn)化，將其中Ar為取代的芳基且取代基之一為氨基的式(XVII)的化合物?；梢砸灶愃朴谠谏鲜鰂)中所述的方法進(jìn)行。
根據(jù)在3)下所述的轉(zhuǎn)化，其中Ar為取代的芳基且取代基之一為氨基的式(XVII)的化合物與醛或酮的反應(yīng)可以根據(jù)用于進(jìn)行還原胺化的常規(guī)方法以多種方法實(shí)施。優(yōu)選地，該反應(yīng)在合適的溶劑中在合適的還原劑的存在下和在酸催化劑的存在下在大約0℃到回流的溫度范圍進(jìn)行大約1小時(shí)到大約96小時(shí)的時(shí)間，所述溶劑諸如例如甲醇，N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氫呋喃，或其混合物，所述還原劑諸如例如硼氫化鈉，四烷基硼氫化銨，氰基硼氫化鈉，三乙酰氧基硼氫化鈉，四甲基三乙酰氧基硼氫化銨，所述酸催化劑諸如例如乙酸或三氟乙酸。
根據(jù)在4)下所述的轉(zhuǎn)化，其中Ar為取代的芳基且取代基之一為COR4的式(XVII)的化合物的水解可以根據(jù)用于水解羧酸酯的常規(guī)方法以多種方式進(jìn)行，其中R4為OR7，并且R7為甲基或乙基。優(yōu)選地，該反應(yīng)在合適的溶劑中在無(wú)機(jī)堿的存在下在0℃到回流的溫度范圍進(jìn)行大約1小時(shí)到大約96小時(shí)的時(shí)間，所述溶劑諸如例如水，甲醇，乙醇或其混合物，所述無(wú)機(jī)堿例如氫氧化鈉，氫氧化鋰或氫氧化鉀。
根據(jù)在5)下所述的轉(zhuǎn)化，用式NHR5R6的胺將其中Ar為取代的芳基且取代基之一為COR4的式(XVII)的化合物酰胺化可以根據(jù)用于將羧酸類轉(zhuǎn)化為羧酰胺的常規(guī)方法以多種方法進(jìn)行，在式(XVII)的化合物中，R4為OR7且R7為氫，在式NHR5R6中，R5和R6為如上述定義的。優(yōu)選地，該反應(yīng)在合適的溶劑中在偶聯(lián)劑的存在下、任選地在添加劑的存在下在大約0℃到回流的溫度范圍進(jìn)行大約1小時(shí)到大約96小時(shí)的時(shí)間，所述溶劑諸如例如四氫呋喃，二氯甲烷，甲苯，1，4-二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺，所述偶聯(lián)劑諸如例如O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)或碳二亞胺諸如例如N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)，所述添加劑例如1-羥基苯并三唑。還可以加入質(zhì)子清除劑，諸如例如三乙胺，N，N-二異丙基乙胺或吡啶。
根據(jù)在6)下所述的轉(zhuǎn)化，將其中Ar為取代的芳基且取代基之一為硝基的式(I)的化合物還原為其中這種取代基為氨基的式(I)的化合物可以以類似于在上述c)中所述的方法進(jìn)行。
根據(jù)在7)下所述的轉(zhuǎn)化，可以以類似于在2)下所述的方法使用過(guò)量的式(XXIII)的羧酸衍生物將式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)的化合物，其中W為如上述定義的，隨后根據(jù)在g)下所述的方法選擇性地裂解吡唑環(huán)上的酰基。
根據(jù)在8)下所述的轉(zhuǎn)化，以類似于在3)下所述的方法將式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)的化合物。
其中Ar為取代的芳基且取代基之一為被保護(hù)的氨基的式(XVII)或(I)的化合物的脫保護(hù)可以根據(jù)用于將氨基脫保護(hù)的常規(guī)方法以多種方法進(jìn)行。取決于氨基保護(hù)基，該反應(yīng)可以以不同的方法實(shí)施。在一個(gè)方面中，這種反應(yīng)可以通過(guò)在合適的溶劑中在-10℃到80℃的溫度范圍用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸處理30分鐘到48小時(shí)的時(shí)間來(lái)進(jìn)行，所述無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、硫酸或高氯酸，所述有機(jī)酸例如三氟乙酸或甲磺酸，所述溶劑例如水，甲醇，乙醇，1，4-二噁烷，四氫呋喃，乙醚，二異丙基醚，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷或其混合物。在另一個(gè)方面中，這種反應(yīng)可以通過(guò)在合適的溶劑中在-10℃到80℃的溫度范圍用無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿處理30分鐘到72小時(shí)的時(shí)間來(lái)進(jìn)行，所述無(wú)機(jī)堿例如氫氧化鋰或氫氧化鈉或氫氧化鉀、或碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸銫，所述有機(jī)堿例如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺、或無(wú)水肼或水合肼，所述溶劑例如水，甲醇，乙醇，1，4-二噁烷，四氫呋喃，乙醚，二異丙基醚，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷或其混合物。在又一個(gè)可選條件中，這種反應(yīng)可以通過(guò)在合適的溶劑中在-10℃到80℃的溫度范圍用氫或環(huán)己烯或環(huán)己二烯和氫化催化劑例如炭載鈀或用金屬例如鋅和無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸例如鹽酸或乙酸處理30分鐘到72小時(shí)的時(shí)間來(lái)進(jìn)行，所述溶劑例如水，甲醇，乙醇，1，4-二噁烷，四氫呋喃，或其混合物。
取代吲唑衍生物可以使用有機(jī)合成中的標(biāo)準(zhǔn)方法制備，例如在Smith，Michael-March′s Advanced Organic Chemistryreactionsmechanisms and structure-5th Edition，Michael B.Smith和JerryMarch，John Wiley&Sons Inc.，New York(NY)，2001中報(bào)告的。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的是，將化學(xué)官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為另一種化學(xué)官能團(tuán)可能需要將包含這種官能團(tuán)的化合物中的一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)中心保護(hù)起來(lái)，以免發(fā)生不希望的副反應(yīng)。這種反應(yīng)中心的保護(hù)以及隨后在合成轉(zhuǎn)化結(jié)束時(shí)的脫保護(hù)可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行，例如在Green，TheodoraW.和Wuts，Peter G.M.-Protective Groups in Organic Synthesis，Third Edition，John Wiley&Sons Inc.，New York(NY)，1999中所述的。
如果式(I)的化合物包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，則可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將所述化合物分離為單獨(dú)的異構(gòu)體。這種方法包括標(biāo)準(zhǔn)色譜技術(shù)，包括使用手性固定相的色譜法，或結(jié)晶化。用于分離包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心的化合物的一般方法報(bào)告在例如Jacques，Jean；Collet，André；Wilen，Samuel H.，-Enantiomers，Racemates，和Resolutions，John Wiley&Sons Inc.，New York(NY)，1981中。
式(I)的化合物還可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法轉(zhuǎn)化為藥學(xué)可接受的鹽。做為選擇，作為鹽得到的式(I)的化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法轉(zhuǎn)化為游離堿或游離酸。
用于本發(fā)明方法的起始原料，即式(II)，(IV)，(IX)，(XI)，(XII)，(XV)，(XIX)和(XXIII)的化合物，或者是已知的或者可以根據(jù)已知的方法制備。
例如，式(IV)的化合物是已知的或者可以通過(guò)將相應(yīng)的磺酰氯還原而容易地得到。例如其中W和Z代表鹵素原子例如氯原子的式(IX)和(XXIII)的化合物是已知的或者可以容易地從相應(yīng)的羧酸得到，所述羧酸是已知的或者可以根據(jù)常規(guī)的合成方法制備。
藥理學(xué) 本文中使用的簡(jiǎn)略形式和縮寫具有以下含義 Ci 居里 DMSO 二甲亞砜 ID 同一性 KDa 千道爾頓 microCi 微居里 mg 毫克 microg 微克 mL 毫升 microL 微升 M 摩爾 mM 毫摩爾 microM 微摩爾 nM 納摩爾 試驗(yàn) 在生化測(cè)定法以及基于細(xì)胞的測(cè)定法中對(duì)本發(fā)明的化合物進(jìn)行試驗(yàn)，如下所述。
用于生化試驗(yàn)的IGF-1R的制備 克隆和表達(dá) 將cDNA用作模板，用于通過(guò)將包括整個(gè)激酶結(jié)構(gòu)域的IGF-1R(前體蛋白的氨基酸殘基960-1367；參見(jiàn)NCBI Entrez ProteinAccession#P08069)的預(yù)測(cè)的胞質(zhì)部分的聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)進(jìn)行擴(kuò)增。使用正向引物序列5’-CTCGGATCCAGAAAGAGAAATAACAGCAGGCTG-3’[SEQ IDNO1]和反向引物序列5’-CTCGGATCCTCAGCAGGTCGAAGACTGGGGCAGCGG-3’[SEQ ID NO2]進(jìn)行PCR。
為了便于隨后的克隆步驟，兩種引物都包括BamHI限制性核酸內(nèi)切酶位點(diǎn)序列。使用BamHI粘性端在殼框中將這個(gè)PCR產(chǎn)物克隆到桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)pVL1392(Pharmingen)的轉(zhuǎn)移載體中，所述轉(zhuǎn)移載體預(yù)先通過(guò)插入到編碼谷胱甘膚S-轉(zhuǎn)移酶(GST)融合蛋白的序列的pVL1392多重克隆位點(diǎn)、PreScission蛋白酶切割位點(diǎn)和得自pGex-6P質(zhì)粒(Amersham BioSciences)的部分MCS盒中而進(jìn)行過(guò)修飾。將上述的IGF-1R PCR產(chǎn)物插入到經(jīng)過(guò)修飾的pVL1392載體的pGex-6P衍生的BamHI位點(diǎn)，產(chǎn)生對(duì)應(yīng)于pGEX-6P GST蛋白和與人IGF-1R胞漿區(qū)融合的PreScission肽的開(kāi)放閱讀框。為了得到融合蛋白，將Sf21昆蟲(chóng)細(xì)胞(Invitrogen)用2微克的純化質(zhì)粒和1微克的病毒DNA(BaculoGoldTM Transfection Kit，Pharmingen)共轉(zhuǎn)染，如Baculovirus Instruction manual(Pharmingen)中所述。病毒的首次擴(kuò)增使用600微升的共轉(zhuǎn)染病毒進(jìn)行，在12mL培養(yǎng)基(TNM-FH Grace培養(yǎng)基-Pharmingen)中在單層培養(yǎng)的6×106Sf21上進(jìn)行。在3天之后，收集培養(yǎng)基，離心并且轉(zhuǎn)移到無(wú)菌管中。用相同方法使用在40mL培養(yǎng)基中稀釋的3×107細(xì)胞上的2mL來(lái)制備第二次擴(kuò)增。對(duì)于病毒的第三次擴(kuò)增，對(duì)于在40mL培養(yǎng)基中稀釋的每3×107細(xì)胞使用得自第二輪的1mL上清液。
在用14mL病毒/1×109昆蟲(chóng)細(xì)胞(MOI＝1.5)感染的H5昆蟲(chóng)細(xì)胞中進(jìn)行蛋白表達(dá)，在27℃在振蕩下進(jìn)行65小時(shí)。通過(guò)在1200xg離心10分鐘收獲細(xì)胞。
蛋白質(zhì)純化 將細(xì)胞再混懸在磷酸鹽緩沖鹽溶液(PBS)，20mM二硫蘇糖醇(DTT)，0.2％CHAPS，20％甘油，1mM OVA，“完全”蛋白酶抑制劑雞尾酒(1片/50mL緩沖液；Roche Diagnostics，Milan，Italy)中，并且通過(guò)用Gaulin勻漿器(Niro Soavi，Italy)將液體擠出來(lái)進(jìn)行溶胞。將溶胞產(chǎn)物在14000xg離心45分鐘并將上清液加載在包含10mL谷胱甘肽瓊脂糖(Amersham Biosciences)的柱子上。將柱子首先用5倍柱體積的PBS緩沖液洗滌，然后用5倍柱體積的100mM Tris pH 8.0，20％甘油洗滌，最后用含10mM谷胱甘肽的100mM Tris pH 8.0，20％甘油洗脫。收集10mL的級(jí)分并將富含蛋白質(zhì)的級(jí)分合并。典型地，從1×109細(xì)胞回收20mg的融合蛋白，通過(guò)SDS-PAGE和隨后的Coomassie染色判斷其典型地為＞85％的純度。在用于生化試驗(yàn)之前，將純化的蛋白質(zhì)儲(chǔ)存在-80℃。
關(guān)于IGF-1R激酶活性抑制劑的生化試驗(yàn) 使用轉(zhuǎn)磷酸作用試驗(yàn)測(cè)定推定的激酶抑制劑的抑制活性以及所選化合物的效力。
在含痕量的33P-γ-ATP(γ磷酸鹽標(biāo)記的，RedivueTM編碼號(hào)AH9968，1000-3000Ci/mmole，Amersham Biosciences Piscataway，NJ，USA)的ATP、最理想的輔助因子和試驗(yàn)化合物的存在下在適當(dāng)?shù)木彌_條件下將特異性底物與激酶一起培養(yǎng)。
在磷酸化反應(yīng)結(jié)束時(shí)，通過(guò)過(guò)量的Dowex離子交換樹(shù)脂捕獲超過(guò)98％冷的和放射性的ATP。通過(guò)重力使樹(shù)脂沉淀到反應(yīng)孔的底部。隨后收回包含底物肽的上清液并且轉(zhuǎn)移到計(jì)數(shù)板中，并且通過(guò)β-計(jì)數(shù)評(píng)價(jià)放射性活度(對(duì)應(yīng)于并入到肽中的磷酸鹽)。
試劑/試驗(yàn)條件 i.Dowex樹(shù)脂準(zhǔn)備 將500g的濕樹(shù)脂(SIGMA，常規(guī)制備的DOWEX樹(shù)脂1×8200-400目，2.5Kg)稱重并且稀釋到2L的150mM甲酸鈉，pH 3.00中。
使樹(shù)脂沉淀幾小時(shí)，然后將上清液拋棄。在兩天內(nèi)重復(fù)這個(gè)洗滌操作三次。最后，使樹(shù)脂沉淀，拋棄上清液并且加入兩倍體積(相對(duì)于樹(shù)脂體積)的150mM甲酸鈉緩沖液。最終的pH是大約3.0。將經(jīng)過(guò)洗滌的樹(shù)脂保持在4℃?zhèn)溆茫⑶移淇梢苑€(wěn)定超過(guò)一周。
ii.激酶緩沖液(KB) 激酶緩沖液由50mM HEPES pH 7.9組成，包含3mM MgCl2，1mMDTT，3μM Na3VO4，和0.2mg/mL BSA。3X KB是具有與KB相同的組成和pH的緩沖液，但是每種組分的濃度都是三倍。
iii.酶預(yù)活化和3X酶混合物的制備。
在開(kāi)始激酶抑制試驗(yàn)之前，將IGF-1R預(yù)磷酸化，以便使反應(yīng)動(dòng)力學(xué)線性化。為此，在包含100μM ATP的KB中以360nM的酶濃度制備所需總量的酶，并將該制備物在28℃孵育30分鐘。通過(guò)將該預(yù)活化的酶在3X KB中稀釋20倍得到3X酶混合物。
iv.試驗(yàn)條件 所述激酶試驗(yàn)用6nM的最終酶濃度進(jìn)行，在6μM ATP，1nM33P-γ-ATP和10μM底物、具有序列KKKSPGEYVNIEFGGGGGK-生物素的羧基末端的生物素化的肽的存在下進(jìn)行。所述肽以＞95％的肽純度分批得自American Peptide Company，Inc.(Sunnyvale，CA，USA)。
自動(dòng)化的Dowex試驗(yàn) 在21μL的總的最終容積中進(jìn)行檢驗(yàn)反應(yīng)，所述反應(yīng)包括 a)7μL/孔的3X酶混合物(在3X激酶緩沖液中的18nM預(yù)活化的酶)， b)7μL/孔的3x底物/ATP混合物(在雙蒸餾水(ddH2O)中的30μM底物，18μM ATP，3nM33P-γ-ATP)， c)7μL/孔的稀釋到ddH2O-3％DMSO中的3X試驗(yàn)化合物。
化合物稀釋和試驗(yàn)方案報(bào)告如下。
i.化合物的稀釋 將試驗(yàn)化合物在100％DMSO中的10mM儲(chǔ)備溶液分配在96孔12×8格式的微量滴定板中。
對(duì)于抑制％的研究，在100％DMSO中制備1mM、100μM和10μM的稀釋板，然后在ddH2O，3％DMSO中稀釋到3X最終所需濃度(30，3和0.3μM)。將Multimek 96(Beckman Coulter，Inc.4300N.HarborBoulevard，P.O.Box 3100Fullerton，CA 92834-3100USA)用來(lái)將化合物移液到試驗(yàn)板中。
對(duì)于IC50測(cè)定，從1mM/100％DMSO儲(chǔ)備溶液得到在3％DMSO中的30μM化合物的起始溶液。將這些30μM的起始溶液用來(lái)在ddH2O，3％DMSO中生成另外的9個(gè)連續(xù)的1/3稀釋，得到3X最終試驗(yàn)濃度的10-點(diǎn)稀釋曲線。使用Biomek 2000(Beckman Coulter)系統(tǒng)在96孔板中進(jìn)行連續(xù)稀釋。制備7化合物/板的稀釋曲線，并且每個(gè)板還包括星狀孢子素的10-點(diǎn)稀釋曲線以及若干陰性和陽(yáng)性對(duì)照孔。
ii.試驗(yàn)方案 將7μL的每種試驗(yàn)化合物(或?qū)φ?在ddH2O，3％DMSO中的稀釋物移液到384孔的V形底試驗(yàn)板中的每個(gè)孔中，然后將其轉(zhuǎn)移到PlateTrak 12自動(dòng)化工作站(Perkin Elmer，45William StreetWellesley，MA 02481-4078，USA)上，所述PlateTrak 12自動(dòng)化工作站裝備有一個(gè)用于啟動(dòng)試驗(yàn)的384個(gè)端部的移液頭、以及一個(gè)用于分配樹(shù)脂的96個(gè)端部的頭部，備有包含用以完成試驗(yàn)過(guò)程的足夠的3X酶混合物和3X ATP混合物(3X)的儲(chǔ)庫(kù)。
在試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)，液體處理系統(tǒng)吸出7μL的ATP混合物，在端部?jī)?nèi)引入空氣間隙(5μL)，然后吸出7μL的3X酶混合物。為了起動(dòng)反應(yīng)，將端部?jī)?nèi)容物分配到已經(jīng)包含7μL試驗(yàn)化合物(為3X所需最終濃度)的試驗(yàn)孔中，隨后進(jìn)行3個(gè)混合循環(huán)，以重建所有反應(yīng)組分的所需最終濃度。
將板在室溫孵育60分鐘，然后通過(guò)將70μL的Dowex樹(shù)脂混懸液移液到反應(yīng)混合物中中止反應(yīng)，隨后進(jìn)行三個(gè)混合循環(huán)。在終止反應(yīng)之后，將板放置一小時(shí)以便使ATP捕獲最大化。這時(shí)，將20μL的上清液轉(zhuǎn)移到包含70μL/孔的Microscint 40(Perkin Elmer)的384-Optiplates(Perkin Elmer)的每個(gè)孔中；在軌道振蕩5分鐘之后，將板放在Perkin-Elmer Top Count放射性活度計(jì)數(shù)器上讀數(shù)。
iii.數(shù)據(jù)分析 使用“Assay Explorer”軟件包的專業(yè)版本(Elsevier MDL，SanLeandro，CA 94577)分析數(shù)據(jù)。對(duì)于單獨(dú)的化合物濃度，抑制活性典型地表示為與在沒(méi)有抑制劑而得到的酶的總活度相比的、在化合物的存在下獲得的抑制％。
對(duì)表現(xiàn)出所需抑制作用的化合物進(jìn)行進(jìn)一步分析，以便通過(guò)IC50計(jì)算研究抑制劑的效力。在這種情況中，使用抑制劑的系列稀釋得到的抑制數(shù)據(jù)通過(guò)非線性回歸擬合，使用以下方程 其中vb為基線速度，v為觀察到的反應(yīng)速度，vo為在沒(méi)有抑制劑的情況下的速度，[I]為抑制劑濃度。
關(guān)于IGF-1R激酶活性抑制劑的基于細(xì)胞的試驗(yàn) 在MCF-7人乳腺癌細(xì)胞中在用IGF-1刺激之后的受體磷酸化的蛋白印跡分析 將MCF-7細(xì)胞(ATCC#HTB-22)以2×105細(xì)胞/孔接種在12-孔組織培養(yǎng)板中的E-MEM培養(yǎng)基(MEM+Earle′s BSS+2mM谷氨酰胺+0.1mM非必需氨基酸)+10％FCS，并且在37℃、5％CO2、100％相對(duì)濕度下培養(yǎng)過(guò)夜。然后通過(guò)用E-MEM+0.1％BSA替換E-MEM+10％FCS使細(xì)胞饑餓，并且培養(yǎng)過(guò)夜。在培養(yǎng)之后，將各孔用所需濃度的化合物在37℃處理1小時(shí)，然后用10nM重組人IGF-1(Invitrogen，Carlsbad，CA，USA)在37℃刺激10分鐘。然后將細(xì)胞用PBS洗滌并且在100μL/孔的細(xì)胞溶解緩沖液(M-PER哺乳動(dòng)物蛋白質(zhì)提取試劑[Product#78501，Pierce，Rockford，IL，USA]+10mM EDTA+蛋白酶抑制劑雞尾酒[Sigma-Aldrich product#P8340]+磷酸酶抑制劑雞尾酒[Sigma-Aldrich products#P2850+#P5726])中溶解。通過(guò)以10,000xg離心5分鐘使細(xì)胞溶胞產(chǎn)物澄清，并且用MOPS流動(dòng)緩沖液使10μg/通路的澄清的溶胞產(chǎn)物蛋白質(zhì)在NuPAGE凝膠(NuPAGE4-12％10-通路Bis-Tris凝膠，Invitrogen)上運(yùn)行，然后使用MiniPROTEAN II腔(Bio-Rad Laboratories，Hercules，CA，USA)轉(zhuǎn)移到Hybond-ECL硝基纖維素過(guò)濾器(Amersham Biosciences，LittleChalfont，Buckinghamshire，UK)上。將帶有轉(zhuǎn)移的蛋白質(zhì)的過(guò)濾器在封閉緩沖液(TBS+5％BSA+0.15％Tween 20)中孵育1小時(shí)，并且在包含1/1000兔抗-磷酸IGF-1R Tyr1131/InsR Tyr 1146抗體(產(chǎn)品#3021，Cell Signaling Technology，Beverly，MA，USA)的相同緩沖液中引入探針2小時(shí)，用于檢測(cè)磷酸化的IGF-1R，或者在包含1/1000稀釋度的兔IGF-Irβ(H-60)抗體(產(chǎn)物#sc-9038，Santa CruzBiotechnology，Inc.，Santa Cruz，CA，USA)的相同緩沖液中引入探針2小時(shí)，用于檢測(cè)總的IGF-1Rβ鏈。在兩種情況下，都是隨后將過(guò)濾器用更換幾次的TBS+0.15％Tween 20洗滌30分鐘，并且在包含1/5000稀釋度的辣根過(guò)氧化酶結(jié)合的抗-兔IgG(Amersham，產(chǎn)品#NA934)的洗滌緩沖液中孵育1小時(shí)，然后再次洗滌并且根據(jù)生產(chǎn)商的介紹使用ECL化學(xué)發(fā)光系統(tǒng)(Amersham)顯影。除非另有說(shuō)明，使用的試劑得自Sigma-Aldrich，St.Louis，MO，USA。
在初級(jí)的人成纖維細(xì)胞中的生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的S6核糖體蛋白磷酸化 使用S6核糖體蛋白在響應(yīng)于正常人皮膚成纖維細(xì)胞(NHDF)的生長(zhǎng)因子刺激中的磷酸化作用來(lái)評(píng)價(jià)化合物抑制細(xì)胞中IGF-1誘導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的效力，以及對(duì)EGF和PDGF刺激的選擇性。將得自PromoCell(Heidelberg，Germany)的NHDF細(xì)胞在37℃保持在含5％CO2的濕潤(rùn)氣氛中在完全成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)培養(yǎng)基(complete FibroblastGrowth Medium，PromoCell)中。對(duì)于試驗(yàn)，將NHDF以5000細(xì)胞/孔的密度接種在384孔組織培養(yǎng)板中(透明的平底黑色板；MatrixTechnologies Inc.，Hudson，NH，USA)的包含0.1％牛血清白蛋白(BSA)的無(wú)血清培養(yǎng)基中并且培養(yǎng)5天。將饑餓的細(xì)胞用所需濃度的化合物處理1小時(shí)，然后用10nM IGF-1(Invitrogen Corp.，CA，USA)，10nM EGF(Gibco BRL，USA)或1nM PDGF-B/B(Roche Diagnostics GmbH，Germany)再刺激2小時(shí)。然后將細(xì)胞在PBS/3.7％多聚甲醛中在室溫固定20分鐘，用PBS洗滌X2，并且用PBS/0.3％Triton X-100滲透化處理15分鐘。然后將孔用PBS/1％脫脂奶粉(Bio-Rad Laboratories，Hercules，CA，USA)飽和1小時(shí)，然后在PBS/1％奶/0.3％Tween 20中在37℃用1/200稀釋度的抗-磷酸-S6(Ser 235/236)抗體(CellSignaling Technology，Beverly，MA，USA，cat.#2211)引入探針。然后將孔用PBS洗滌兩次，并且在37℃與PBS/1％奶/0.3％Tween 20+1μg/mL DAPI(4，6-二脒基-2-苯基吲哚)+1/500山羊抗-兔Cy5TM-結(jié)合的二次抗體(Amersham Biosciences，Little Chalfont，Buckinghamshire，UK)孵育1小時(shí)。然后將孔用PBS洗滌X2，并將40μL PBS分配在每個(gè)孔中，用于免疫熒光分析。自動(dòng)獲得在DAPI和Cy5TM通道中的熒光圖像，使用Cellomics ArrayScanTMIV儀器(Cellomics，Pittsburgh，USA)儲(chǔ)存和分析；使用Cellomics CytotoxicityAlgorithm以每種細(xì)胞使用10場(chǎng)/孔來(lái)量化與磷酸-S6(Cy5TM信號(hào)參數(shù)“Mean Lyso Mass-pH”)有關(guān)的胞質(zhì)熒光，并且最終表示為平均種群數(shù)值。除非另有說(shuō)明，試劑得自Sigma-Aldrich，St.Louis，MO，USA。
用于生化試驗(yàn)的ALK胞漿區(qū)的制備 克隆和表達(dá) 從人睪丸cDNA文庫(kù)PCR擴(kuò)增對(duì)應(yīng)于殘基1060-1620(所述氨基酸殘基的數(shù)目是參考Genbank登記號(hào)碼NP 004295.2)的ALK胞漿區(qū)。
使用正向寡核苷酸5′GGGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTTACTGGAAGTTCTGTTCCAGGGGCCCCGCCGGAAGCACCAGGAGCTG-3′[SEQ ID NO3]和反向寡核苷酸5′GGGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTTCAGGGCCCAGGCTGGTTCATGCTATT-3′[SEQ ID NO4]進(jìn)行擴(kuò)增。
對(duì)于克隆的目的，寡核苷酸包括attB位點(diǎn)，以便使用Gateway技術(shù)(Invitrogen)得到適合于克隆的含attB-側(cè)翼的PCR產(chǎn)物。此外，對(duì)于純化的目的，正向引物包括PreScission切割位點(diǎn)(AmershamBiosciences)。將得到的PCR產(chǎn)物克隆到經(jīng)過(guò)Gateway-修飾的桿狀病毒表達(dá)載體pVL1393(Invitrogen)中。對(duì)于表達(dá)和純化的目的，為ALK胞漿區(qū)的N-末端添加GST標(biāo)簽。克隆根據(jù)在Gateway手冊(cè)(Invitrogen)中所述的流程進(jìn)行。
通過(guò)使用BaculoGoldTM轉(zhuǎn)染試劑盒(Pharmingen)用表達(dá)載體和病毒DNA共轉(zhuǎn)染Sf9昆蟲(chóng)細(xì)胞而生成桿狀病毒。
在5天之后回收病毒上清液并且經(jīng)過(guò)三輪擴(kuò)增，以便增加病毒滴定度。
通過(guò)在27℃振蕩的條件下用每十億細(xì)胞30mL的病毒上清液以1×106細(xì)胞/mL的密度感染Sf21昆蟲(chóng)細(xì)胞以產(chǎn)生重組蛋白質(zhì)。在感染48小時(shí)之后，回收細(xì)胞，形成團(tuán)粒并且在-80℃冷凍。
蛋白質(zhì)純化 將細(xì)胞再混懸在溶胞緩沖液(Tris-HCl 50mM pH8，NaCl 150mM，CHAPS 0.2％，DTT 20mM，甘油20％，“完全”蛋白酶抑制劑雞尾酒(RocheDiagnostics)，Na3VO41mM中，并且通過(guò)用Gaulin勻漿器(Niro SoaviItaly)液體擠出來(lái)進(jìn)行溶胞。通過(guò)以20000g離心30分鐘使溶胞產(chǎn)物澄清并且將其加載在谷胱甘肽瓊脂糖凝膠4B(Amersham Biosciences)柱上。
在徹底洗滌之后，將重組蛋白質(zhì)用含10mM谷胱甘肽的100mMTris-HCl pH8，10％甘油洗脫。
將親合力純化的GST-ALK加載在Heparin SepharoseTMFF(Amersham Biosciences)柱上并且用50mM NaCl，25mM TRIS pH 7.5，2mM DTT，20％甘油洗脫。
將洗脫的級(jí)分合并并且相對(duì)于150mM NaCl，50mM Tris-HCl pH7.4，2mM DTT，20％甘油透析。
在用于生化試驗(yàn)之前，將純化的蛋白質(zhì)儲(chǔ)存在-80℃。
用于ALK激酶活性抑制劑的生化試驗(yàn) 按照對(duì)于IGF-1R所述相同的方法進(jìn)行體外激酶抑制試驗(yàn)。對(duì)于IGF-1R，ALK酶需要預(yù)活化，以便使反應(yīng)動(dòng)力學(xué)線性化。
i.用于ALK的激酶緩沖液(KB) 激酶緩沖液由50mM HEPES pH 7.5組成，其包含1mM MnCl2，5mM MgCl2，1mM DTT，3μM Na3VO4，和0.2mg/mL BSA。3X KB是具有與KB相同組成和pH的緩沖液，但是每種組分的濃度是其三倍。
ii.試驗(yàn)條件 所述激酶試驗(yàn)在8μM ATP，1nM33P-γ-ATP和2μM MBP的存在下用20nM的最終酶濃度進(jìn)行。MPB購(gòu)自Sigma-Aldrich，St.Louis，MO，USA。
關(guān)于ALK激酶活性抑制劑的基于細(xì)胞的試驗(yàn) 在Karpa s-299，SR-786和SUP-M2間變性大細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞系中的ALK和STAT3磷酸化的蛋白印跡分析 將Karpas-299，SR-786和SUP-M2細(xì)胞(DSMZ，Braunschwiegh，Germany)以5×105細(xì)胞/mL接種在6-孔組織培養(yǎng)板中的RPMI-1640培養(yǎng)基+2mM谷氨酰胺+10％-15％FCS(EuroClone，Italy)中，并且在37℃，5％CO2，100％相對(duì)濕度下培養(yǎng)過(guò)夜。培養(yǎng)之后，將細(xì)胞用所需濃度的化合物在37℃處理2小時(shí)。通過(guò)在248xg離心5分鐘收集細(xì)胞，用冷的PBS洗滌，再次在248xg離心5分鐘，然后在100mM Tris-HClpH 7.4，2％SDS，1mM Na3VO4，蛋白酶抑制劑雞尾酒[Sigma-Aldrichproduct#P8340]，磷酸酶抑制劑雞尾酒[Sigma-Aldrich products#P2850+#P5726])中裂解。在短暫的聲處理之后，通過(guò)在10,000xg室溫離心20分鐘使細(xì)胞溶胞產(chǎn)物澄清，并且用MOPS流動(dòng)緩沖液使20μg/通路的澄清的溶胞產(chǎn)物蛋白質(zhì)在NuPAGE凝膠(NuPAGE 4-12％10-通路Bis-Tris凝膠，Invitrogen)上運(yùn)行，然后使用Mini PROTEAN II腔(Bio-Rad Laboratories，Hercules，CA，USA)轉(zhuǎn)移到Hybond-ECL硝基纖維素過(guò)濾器(Amersham Biosciences，Little Chalfont，Buckinghamshire，UK)上。將帶有轉(zhuǎn)移的蛋白質(zhì)的過(guò)濾器在封閉緩沖液(TBS+5％脫脂奶粉[#1706404Bio-rad，Hercules，CA，USA]+0.1％Tween 20)中孵育1小時(shí)并且在4℃在包含1/500抗-磷酸-ALKTyr 1604抗體(產(chǎn)品#3341 Cell Signaling Technology，Beverly，MA，USA)的TBS+5％BSA+0.1％Tween 20中引入探針過(guò)夜，用于檢測(cè)磷酸化的ALK，或者在包含1/500小鼠抗-ALK抗體(產(chǎn)品#35-4300，Zymed Laboratories，South San Francisco，CA，USA)的TBS+5％BSA+0.1％Tween 20中引入探針過(guò)夜，用于檢測(cè)總的ALK，或者在包含1/500小鼠抗-磷酸STAT3Tyr 705抗體(產(chǎn)品#612357，BD Transduction Laboratories，Canada)的TBS+5％BSA+0.1％Tween20中引入探針過(guò)夜，用于檢測(cè)磷酸化的STAT3，或者在包含1/1000小鼠抗-STAT3抗體(產(chǎn)品#610190BD Transduction Laboratories，Canada)的TBS+5％BSA+0.1％Tween 20中引入探針過(guò)夜，用于檢測(cè)總的STAT3。
在所有情況下，都是隨后將過(guò)濾器用更換幾次的TBS+0.1％Tween20洗滌20分鐘，并且在包含1/10000稀釋度的辣根過(guò)氧化酶結(jié)合的抗-兔或小鼠IgG(Amersham，產(chǎn)品#NA934)的TBS+5％脫脂奶粉+0.1％Tween 20中孵育1小時(shí)，然后再次洗滌并且根據(jù)生產(chǎn)商的介紹使用ECL化學(xué)發(fā)光系統(tǒng)(Amersham)顯影。除非另有說(shuō)明，使用的試劑來(lái)自Sigma-Aldrich，St.Louis，MO，USA。
用于ALK激酶活性抑制劑的體外細(xì)胞增殖試驗(yàn) 將人ALCL細(xì)胞系Karpas-299，SR-786和SUP-M2以1×105細(xì)胞/mL接種在96孔板(PerkinElmer，Wellesley，MA，USA)中的RPMI-1640培養(yǎng)基+2mM谷氨酰胺+10％-15％FCS(EuroClone，Italy)，(100μL/孔)中并且保持在37℃、5％CO2、100％相對(duì)濕度條件下。第二天，將板用適當(dāng)?shù)南♂尪鹊幕衔镆皇絻煞葸M(jìn)行處理，所述稀釋度從在DMSO(最終的DMSO濃度為0.1％)中的10mM儲(chǔ)備溶液開(kāi)始。每個(gè)板中包括八個(gè)未經(jīng)處理的對(duì)照孔。在處理72小時(shí)之后，向每個(gè)孔加入50μL的CellTiter-Glo Assay(Promega，Madison，WI，USA)并且在攪拌之后使用Envision Detector(PerkinElmer Wellesley，MA，USA)測(cè)量發(fā)光信號(hào)。
使用Microsoft Excel S形曲線擬合來(lái)進(jìn)行LSW/數(shù)據(jù)分析，計(jì)算IC50值。
關(guān)于Aurora-2激酶活性抑制劑的生化試驗(yàn) 以與對(duì)于IGF-1R所述相似的方法進(jìn)行體外激酶抑制試驗(yàn)。然而，與IGF-1R的不同之處在于，Aurora-2酶不需要預(yù)先活化。
i.用于Aurora-2的激酶緩沖液(KB) 所述激酶緩沖液由50mM HEPES，pH 7.0，10mM MgCl2，1mM DTT，3μM Na3VO4，和0.2mg/mL BSA組成。
ii.用于Aurora-2的試驗(yàn)條件(最終濃度) 激酶試驗(yàn)使用2.5nM的酶濃度，10μM ATP，1nM33P-γ-ATP，和8μM底物進(jìn)行，由4個(gè)LRRWSLG重復(fù)組成。
關(guān)于Aurora-2激酶活性抑制劑的基于細(xì)胞的試驗(yàn) 關(guān)于Aurora-2激酶活性抑制劑的體外細(xì)胞增殖試驗(yàn) 將人結(jié)腸癌細(xì)胞系HCT-116以5000細(xì)胞/cm2接種在24孔板(Costar)中，使用補(bǔ)充有10％FCS(EuroClone，Italy)2mM L-谷氨酰胺和1％青霉素/鏈霉素的F12培養(yǎng)基(Gibco)，并且保持在37℃、5％CO2和96％相對(duì)濕度的條件下。第二天，將板用5mL的適當(dāng)稀釋度的化合物一式兩份進(jìn)行處理，所述稀釋度從在DMSO中的10mM儲(chǔ)備溶液開(kāi)始。每個(gè)板中包括兩個(gè)未經(jīng)處理的對(duì)照孔。在處理72小時(shí)之后，將培養(yǎng)基抽出并使用0.5mL的0.05％(w/v)Trypsin，0.02％(w/v)EDTA(Gibco)使細(xì)胞從每個(gè)孔脫離。將樣品用9.5mL的Isoton(Coulter)稀釋并且使用Multisizer 3細(xì)胞計(jì)數(shù)器(BeckmanCoulter)計(jì)數(shù)。將數(shù)據(jù)作為對(duì)照孔的百分率進(jìn)行評(píng)價(jià) CTR的％＝(受處理的-空白)/(對(duì)照-空白)/100。
使用Microsoft Excel S形曲線擬合來(lái)進(jìn)行LSW/Data Analysis，計(jì)算IC50值。
代表性的化合物的生化試驗(yàn)數(shù)據(jù)和基于細(xì)胞的試驗(yàn)數(shù)據(jù)在表1中報(bào)告。
表1. 對(duì)相同的化合物試驗(yàn)在MCF-7細(xì)胞中對(duì)IGF1-誘導(dǎo)的IGF-1R磷酸化的抑制，結(jié)果表示在圖1中。
本發(fā)明的化合物可以作為單獨(dú)的活性劑給藥，或者做為選擇，與已知的抗癌療法例如放射治療或化療方案組合，例如與抗激素藥(例如抗雌激素藥、抗雄激素藥、和芳香酶抑制劑)、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑、靶向微管的藥物、鉑類藥物、烷化劑、DNA損傷或嵌入劑、抗腫瘤抗代謝藥、其它激酶抑制劑、其它抗血管生成因子、驅(qū)動(dòng)蛋白的抑制劑、治療用單克隆抗體、mTOR的抑制劑、組蛋白脫乙酰基酶抑制劑、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、和缺氧響應(yīng)的抑制劑相組合。
如果配制為固定劑量，這種組合物產(chǎn)品在如下所述的劑量范圍內(nèi)使用本發(fā)明的化合物以及在批準(zhǔn)的劑量范圍內(nèi)使用其它藥學(xué)活性劑。
在組合物制劑不適當(dāng)時(shí)，式(I)的化合物可以與已知的抗癌劑順序地使用。
適合于對(duì)哺乳動(dòng)物給藥(例如，對(duì)人給藥)的本發(fā)明的式(I)的化合物可以通過(guò)常見(jiàn)的途徑給藥，并且劑量水平取決于患者的年齡、體重和病況以及給藥途徑。
例如，用于式(I)的化合物口服給藥的合適劑量可以是大約10到大約500mg每劑量，每天1-5次。本發(fā)明的化合物可以以多種劑型給藥，例如以片劑、膠囊、糖衣片或薄膜衣片、液體溶液或混懸液的形式口服給藥；以栓劑的形式直腸給藥；非腸道給藥例如，肌內(nèi)注射，或者通過(guò)靜脈內(nèi)和/或鞘內(nèi)和/或脊柱內(nèi)注射或輸注給藥。
本發(fā)明還包括藥物組合物，其包括與藥學(xué)可接受的賦形劑結(jié)合的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，所述賦形劑可以是載體或稀釋劑。
包含本發(fā)明化合物的藥物組合物通常根據(jù)常規(guī)方法制備并且以合適的藥物形式給藥。
例如，固體口服形式可以包含活性化合物、以及稀釋劑，例如，乳糖、葡萄糖、二糖、蔗糖、纖維素、玉米淀粉或馬鈴薯淀粉；潤(rùn)滑劑，例如，二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、和/或聚乙二醇；粘合劑，例如，淀粉、阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯基吡咯烷酮；崩解劑，例如，淀粉、海藻酸、藻酸鹽、或淀粉羥乙酸鈉；泡騰混合物；染料；甜味劑；潤(rùn)濕劑，例如卵磷脂，聚山梨酯、月桂基硫酸鹽；和通常用于藥物制劑中的無(wú)毒的和藥理學(xué)無(wú)活性的物質(zhì)。這些藥物制劑可以通過(guò)已知的方式生產(chǎn)，例如借助于混合、制粒、壓片、包糖衣、或包薄膜衣的方法。
用于口服給藥的液體分散體可以是例如，糖漿、乳劑和混懸液。
例如，糖漿可以包含作為載體的蔗糖或蔗糖與甘油和/或甘露醇和山梨醇。
混懸液和乳劑可以包含作為載體的實(shí)例的天然膠、瓊脂、海藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、或聚乙烯醇。
用于肌肉注射的混懸液或溶液可以包含與活性化合物一起的藥學(xué)可接受的載體，例如，無(wú)菌水、橄欖油、油酸乙酯、二醇，例如，丙二醇，和在需要的情況下包含適量的鹽酸利多卡因。
用于靜脈注射或輸注的溶液可以包含作為載體的無(wú)菌水，或者優(yōu)選它們可以是無(wú)菌的、含水的、等滲的鹽水溶液形式，或者它們可以包含丙二醇作為載體。
栓劑可以包含與活性化合物一起的藥學(xué)可接受的載體，例如，可可脂、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯表面活性劑或卵磷脂。
為了更好地闡明本發(fā)明，下面給出以下實(shí)施例，但其不對(duì)本發(fā)明產(chǎn)生任何限制。



圖1表示由化合物1、36和33舉例說(shuō)明的式(I)的化合物對(duì)MCF7饑餓細(xì)胞中用10nM IGF1刺激的IGF1R自磷酸化作用的抑制。
用10nM IGF1處理饑餓的MCF7細(xì)胞誘導(dǎo)受體自磷酸化，如出現(xiàn)更強(qiáng)的磷酸化IGF1R(pIGF1R)的譜帶所示。在用IGF1處理之前，將細(xì)胞與增加濃度的化合物1、36、和33共同培養(yǎng)以引起對(duì)IGF1誘導(dǎo)的IGF1R自磷酸化的抑制，如磷酸化的IGF1R(pIGF1R)的譜帶消失所示的。
實(shí)驗(yàn)部分 一般的純化和分析方法 在硅膠(Merck grade 9395，60A)上進(jìn)行快速色譜法。HPLC在Waters X Terra RP 18(4.6×50mm，3.5μm)柱上進(jìn)行，使用裝備有996Waters PDA檢測(cè)器和Micromass mod.ZQ單四極質(zhì)譜儀的Waters 2790HPLC系統(tǒng)，所述質(zhì)譜儀裝備有電噴射(ESI)離子源。流動(dòng)相A是乙酸銨5mM緩沖液(用乙酸-乙腈95∶5調(diào)節(jié)pH 5.5)，流動(dòng)相B是水-乙腈(5∶95)。梯度為在8分鐘內(nèi)從10-90％B，在90％B保持2分鐘。在220nm和254nm進(jìn)行UV檢測(cè)。流速為1mL/min。注射體積為10μL。從100-800amu的質(zhì)量范圍進(jìn)行全掃描。毛細(xì)管電壓是2.5KV；源溫度是120℃；錐電壓是10V。保留時(shí)間(HPLC，室溫)以分鐘給出，在220nm或在254nm。質(zhì)量表示為m/z比。
如果需要，通過(guò)在Waters Symmetry C18(19×50mm，5μm)柱或在Waters X Terra RP 18(30×150mm，5μm)柱上進(jìn)行制備型HPLC來(lái)純化化合物，使用裝備有996Waters PDA檢測(cè)器和Micromass mod.ZMD單四極質(zhì)譜儀的Waters制備型HPLC 600進(jìn)行，使用電噴霧電離，陽(yáng)極模式。酸性法流動(dòng)相A是水-0.01％三氟乙酸，流動(dòng)相B是乙腈；梯度為在8分鐘內(nèi)從10-90％的B，在90％B保持2分鐘；流速為20mL/min。堿性法流動(dòng)相A是水-0.1％NH3，流動(dòng)相B是乙腈；梯度為在8分鐘內(nèi)從10-100％的B，在100％的B保持2分鐘；流速為20mL/min。
1H-NMR譜測(cè)定在裝備有5mm雙共振探針[1H(15N-31P)ID_PFGVarian]的以400.45MHz操作的Mercury VX 400上進(jìn)行。
實(shí)施例1 5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基胺[(VIII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝苯基]的制備 步驟1.5-氟-2-硝基-苯甲酰胺[(III)，R1＝R2＝R3＝H] 將5-氟-2-硝基-苯甲酸(17.9g，96.8mmol)在亞硫酰氯(35mL，5mol eq.)中在85℃(油浴溫度)加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，收集起來(lái)并與無(wú)水甲苯蒸發(fā)兩次。將得到的酰氯溶解于無(wú)水二噁烷(180mL)并且加入到冰水浴冷卻的33％NH4OH(23.5mL，2mol eq.)的二噁烷(180mL)溶液中。使反應(yīng)逐漸回溫到室溫，然后蒸發(fā)至干燥。將結(jié)晶的殘余物在水(50mL)中研磨，通過(guò)過(guò)濾收集，用少量的水洗滌并且在80℃真空干燥到恒重(17.56g，98.5％)。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)8.12-8.19(m，2H)，7.79(bs，1H)，7.50-7.57(m，2H)。
步驟2.5-苯磺?；?2-硝基-苯甲酰胺[(V)，R1＝R2＝R3＝H，R＝苯基] 將在DMSO(40mL)中的5-氟-2-硝基-苯甲酰胺(2.5g，13.59mmol)用固體的97％PhSO2Na(2.48g，14.95mmol)處理并且在50℃(油浴溫度)加熱60小時(shí)。將反應(yīng)液滴加到40mL的冰水中。過(guò)濾固體得到3.55g(85％收率)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)8.41(b s，1H)，8.25，8.27(m，1H)，8.21，8.19(m，1H)，8.19(m，1H)，8.07(m，2H)，7.92(bs，1H)，7.78(m，1H)，7.69(m，2H)。
步驟3.2-氨基-5-苯磺?；?苯甲酰胺[(VI)，R1＝R2＝R3＝H，R＝苯基] 將5-苯磺酰基-2-硝基-苯甲酰胺(3.13g，10.23mmol)混懸于無(wú)水乙醇(200mL)中，用10％Pd/C(1.5g)處理，然后用甲酸銨(9.7g，153mmol)處理。將該混合物攪拌回流。在幾個(gè)小時(shí)之后，反應(yīng)完成。在冷卻到室溫之后，將反應(yīng)液通過(guò)硅藻土過(guò)濾并將濾板用EtOH洗滌。蒸發(fā)濾液，得到粗產(chǎn)物，將其用少量的甲醇收集起來(lái)并且在保持?jǐn)嚢柘碌渭拥?00mL的冰水中。將如此得到的固體過(guò)濾并用水洗滌，得到1.87g的標(biāo)題化合物(66％收率)。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)8.14，7.31(m，2H)，7.92(m，2H)，7.59(m，4H)，7.45(bs，2H)，6.81(m，1H)。
步驟4.2-氨基-5-苯磺?；?芐腈[(VII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝苯基] 將2-氨基-5-苯磺?；?苯甲酰胺(2.01g，7.29mmol)用POCl3(8mL)處理并將反應(yīng)物加熱到90℃。固體逐漸地溶解。3小時(shí)之后，將反應(yīng)物冷卻到室溫并且在保持?jǐn)嚢璧那闆r下滴加到600mL的冰水中。
得到黃色沉淀，將其過(guò)濾。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠上的色譜純化(DCM/MeOH/96∶4或DCM/EtOAc 93∶7)，得到813mg的標(biāo)題化合物(43％收率)。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)8.02(d，J＝2.31Hz)，1H)，7.94(m，2H)，7.75(dd，J1＝9.02Hz，J2＝2.31Hz，1H)，7.67(m，1H)，7.61(m，2H)，7.08(bs，2H)，6.87(d，J＝9.02Hz，1H)。
步驟5.5-苯磺?；?1H-吲唑-3-基胺[(VIII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝苯基] 將在37％HCl(5mL)中的2-氨基-5-苯磺酰基-芐腈(0.81g，3.15mmol)通過(guò)在4℃滴加在5mL水中的NaNO2(261mg，3.78mmol)進(jìn)行處理。在1.75小時(shí)之后，將混懸液滴加到SnCl2(4.88g，25.21mmol)的5mL的37％HCl溶液中。在4℃攪拌3小時(shí)之后，將固體過(guò)濾，收集在水(30mL)中并且沸騰1.5小時(shí)。將熱的混合物過(guò)濾并且用沸水充分洗滌。將濾液冷卻到4℃并在攪拌下通過(guò)滴加17％NaOH(大約5mL)進(jìn)行處理。在冰箱中冷卻過(guò)夜之后，將固體過(guò)濾并用水洗滌到中性pH，得到0.348g的標(biāo)題化合物(40％收率)。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)11.98(bs，1H)，8.55(m，1H)，7.90(m，2H)，7.58-7.70(m，4H)，7.39(m，1H)，5.79(bs，2H)。
實(shí)施例2 5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基胺[(VIII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基]的制備 步驟1.5-(3，5-二氟-苯基硫烷基)-2-硝基-芐腈[(XIII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基] 將5-氟-2-硝基芐腈(2.4g，14.45mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液用碳酸銫(4.7g)處理并且冷卻到-15℃(冰/鹽浴)。在30分鐘內(nèi)向該混合物中滴加含3，5-二氟噻吩(2.11g，1mol eq.)的四氫呋喃(50mL)。在進(jìn)一步攪拌1小時(shí)之后，檢查反應(yīng)中任何未反應(yīng)的起始原料的存在。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去大部分的溶劑并將殘余物在二氯甲烷和水之間分配。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)，得到產(chǎn)物，為固體。在少量的甲醇中研磨并且過(guò)濾，得到純形式的標(biāo)題化合物，為帶白色的粉末(3.25g，77％)。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)8.31(d，J＝8.80Hz，1H)，8.11(d，J＝2.11Hz，1H)，7.68(dd，J1＝8.80Hz，J2＝2.11Hz，1H)，7.46(m，1H)，7.39(m，2H)。
通過(guò)類似的方法進(jìn)行操作，得到以下化合物 2-硝基-5-苯基硫烷基-芐腈[(XIII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝苯基] 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)8.28(d，J＝8.8Hz，1H)，7.83(d，J＝2.1Hz，1H)，7.65-7.56(m，5H)，7.45(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.1Hz，1H)。
5-(3-氟-苯基硫烷基)-2-硝基-芐腈[(XIII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3-氟苯基] 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)8.31(d，J＝8.9Hz，1H)，7.98(d，J＝2.2Hz，1H)，7.65-7.41(m，5H)。
步驟2.5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-2-硝基-芐腈[(XIV)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基] 將高碘酸(10.14g，4mol eq)在無(wú)水乙腈(220mL)中攪拌，直到完全溶解。加入三氧化鉻(22mg，0.02mol eq.)并且攪拌直到完全溶解。在通過(guò)冰水浴冷卻之后，在攪拌下加入5-(3，5-二氟-苯基硫烷基)-2-硝基-芐腈(3.25g，11.12mmol)的無(wú)水乙腈溶液。除去冷卻浴并且將反應(yīng)攪拌2小時(shí)。將沉淀過(guò)濾掉，用新鮮的乙腈洗滌并將合并的溶液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。將殘余物用二氯甲烷收集起來(lái)，依次用飽和亞硫酸鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(3.53g，98％)。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)8.91(m，1H)，8.58(m，2H)，7.97(m，2H)，7.78(m，1H)。
通過(guò)類似的方法進(jìn)行操作，得到以下化合物 5-苯磺酰基-2-硝基-芐腈[(XIV)，R1＝R2＝R3＝H，R＝苯基] 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)8.82(m，1H)，8.56-8.49(m，2H)，8.16-8.11(m，2H)，7.79(m，1H)，7.73-7.67(m，2H)。
5-(3-氟-苯磺?；?-2-硝基-芐腈[(XIV)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3-氟苯基] 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)8.88(m，1H)，8.55(m，2H)，8.07(m，1H)，7.99(m，1H)，7.76(m，1H)，7.67(m，1H)。
步驟3.5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基胺[(VIII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基] 將5-(3，5-二氟-苯磺?；?-2-硝基-芐腈(3.5g，10.8mmol)在無(wú)水乙醇(175mL)中加熱直到完全溶解。然后將溶液用水合肼(0.58mL，1.1mol eq.)處理并且回流3小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥；將殘余物溶解于丙酮，通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑吸附在快速色譜級(jí)硅膠上。將硅膠加載在采用10∶1二氯甲烷/丙酮處理的快速色譜柱上。然后將柱子用二氯甲烷/丙酮(梯度從10∶1到2∶1)，隨后是最后用二氯甲烷/丙酮/甲醇洗滌。收集純的級(jí)分并且蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為帶白色的晶體粉末(2.44g，73％)。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)12.05(bs，1H)，8.58(d，J＝1.46Hz，1H)，7.76(dd，J1＝8.78Hz，J 2＝1.83Hz，1H)，7.60-7.68(m，3H)，7.40(dd，J1＝8.90Hz，J2＝0.61Hz，1H)，5.81(bs，1H)。
通過(guò)類似的方法進(jìn)行操作，得到以下化合物 5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基胺[(VIII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3-氟苯基] ESI(+)MSm/z 292(MH+)。
實(shí)施例3 2-硝基-4-哌啶-1-基甲基-苯甲酸甲酯的制備 在室溫在氬氣下向4-羥基甲基-2-硝基-苯甲酸甲酯(2.0g，9.47mmol)的無(wú)水二氯甲烷(80mL)溶液中加入三乙胺(1.6mL，10.9mmol，1.15eq.)，然后加入對(duì)甲苯磺酰氯(2.08g，10.9mmol，1.15eq.)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后加入哌啶(1.6mL，18.94mmol，2eq.)，并將該混合物再攪拌24小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)并且將殘余物通過(guò)硅膠上的快速色譜純化，使用二氯甲烷/乙醇95∶5作為洗脫劑，得到1.2g的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)7.95(m，1H)，7.85(m，1H)，7.77(m，1H)，3.86(s，3H)，3.59(bs，2H)，2.36(m，4H)，1.53(m，4H)，1.41(m，2H)。
通過(guò)類似的方法進(jìn)行操作，得到以下化合物 4-二甲基氨基甲基-2-硝基-苯甲酸甲酯 ESI(+)MSm/z 239(MH+)。
實(shí)施例4 3-氨基-異煙酸甲酯的制備 將3-氨基-異煙酸(613mg，4.44mmol)，甲醇(15mL)和亞硫酰氯(0.7mL，8.88mmol)的混合物攪拌回流3天。減壓除去揮發(fā)物并將殘余物與乙醚(20mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)一起攪拌。分液并將水相用乙醚萃取(2×20mL)。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)至干燥，得到400mg的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)8.26(s，1H)，7.76(d，J＝5.2Hz，1H)，7.48(d，J＝5.2Hz，1H)，6.69(bs，2H)，3.85(s，3H)。
實(shí)施例5 4-氟-2-硝基-苯甲酸叔丁基酯的制備 將4-氟-2-硝基苯甲酸(10g，54mmol)，(Boc)2O(2eq.，23.6g，108mmol)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(0.3eq.，1.98g，16.2mmol)在叔丁醇(100mL)和二氯甲烷(100mL)中的溶液在室溫下攪拌20小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(500mL)稀釋，用1N HCl(500mL)，水(500mL)，鹽水(500mL)洗滌，用硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)至干燥。得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物(定量)，將其不經(jīng)任何進(jìn)一步純化而用于后續(xù)步驟。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)8.04(dd，J＝8.47，2.50Hz，1H)7.95(dd，J＝8.66，5.37Hz，1H)7.71(ddd，J＝8.66，8.17，2.56Hz，1H)1.51(s，9H)。
實(shí)施例6 4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯甲酸叔丁基酯的制備 將4-氟-2-硝基-苯甲酸叔丁基酯(13g，54mmol)和N-甲基哌嗪(17mL)的溶液在室溫下攪拌6小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用水(800mL)稀釋并且保持磁力攪拌20小時(shí)。將得到的固體過(guò)濾，充分地用水洗滌并且在40℃真空干燥。得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(16.4g，94％收率)，將其不經(jīng)任何進(jìn)一步純化而用于后續(xù)步驟。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)7.69(d，J＝8.90Hz，1H)7.29(d，J＝2.56Hz，1H)，7.15(dd，J1＝8.90Hz，J2＝2.56Hz，1H)，3.37(m，4H)，2.44(m，4H)，1.46(s，9H)。
通過(guò)類似的方法進(jìn)行操作，得到以下化合物 4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-硝基-苯甲酸叔丁基酯 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)7.67(d，J＝8.9Hz，1H)，6.98(d，J＝2.6Hz，1H)，6.89(dd，J1＝8.9Hz，J2＝2.6Hz，1H)，3.54(m，2H)，3.02(s，3H)，2.40(m，2H)，2.19(s，6H)，1.46(s，9H)。
4-[(2-二甲基氨基-乙基)-乙基-氨基]-2-硝基-苯甲酸叔丁基酯 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)7.66(d，J＝8.9Hz，1H)，6.95(d，J＝2.6Hz，1H)，6.85(dd，J1＝8.9Hz，J2＝2.6Hz，1H)，3.51-3.42(m，4H)，2.40(m，2H)，2.20(s，6H)，1.45(s，9H)，1.10(t，J＝6.9Hz，3H)。
4-(4-乙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-硝基-苯甲酸叔丁基酯 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)7.66(d，J＝9.0Hz，1H)，7.03(d，J＝2.7Hz，1H)，6.92(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.7Hz，1H)，3.59(m，2H)，3.54(m，2H)，2.68(m，2H)，2.52-2.44(m，4H)，1.84(m，2H)，1.45(s，9H)，0.97(t，J＝7.1Hz，3H)。
4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-硝基-苯甲酸叔丁基酯 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)7.67(d，J＝9.0Hz，1H)，7.26(d，J＝2.6Hz，1H)，7.13(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.6Hz，1H)，3.96(m，2H)，2.93(m，2H)，2.36(m，1H)，2.20(s，6H)，1.82(m，2H)，1.46(s，9H)，1.40(m，2H)。
4-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-2-硝基-苯甲酸叔丁基酯 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)7.65(d，J＝9.0Hz，1H)，7.08(d，J＝2.7Hz，1H)，6.96(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.7Hz，1H)，4.59(m，1H)，2.94(s，3H)，2.82(m，1H)，2.71(m，1H)，2.42(m，1H)，2.26(s，3H)，2.25-2.10(m，2H)，1.66(m，1H)，1.44(s，9H)。
4-{[2-(異丙基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-2-硝基-苯甲酸叔丁基酯 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)7.65(d，J＝9.0Hz，1H)，6.96(d，J＝2.6Hz，1H)，6.86(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.6Hz，1H)，3.49(m，2H)，3.01(s，3H)，2.74(m，1H)，2.46(m，2H)，2.17(s，3H)，1.44(s，9H)，0.87(d，J＝6.6Hz，6H)。
2-硝基-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯甲酸叔丁基酯 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)7.66(d，J＝9.0Hz，1H)，7.25(d，J＝2.6Hz，1H)，7.12(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.6Hz，1H)，3.85(m，2H)，2.99(m，2H)，2.51(m，4H)，2.23(m，1H)，1.88(m，2H)，1.67(m，4H)，1.50-1.37(m，11H)。
4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-硝基-苯甲酸叔丁基酯 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)7.67(d，J＝9.0Hz，1H)，7.02(d，J＝2.6Hz，1H)，6.90(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.6Hz，1H)，3.46(m，2H)，3.00(s，3H)，2.22(m，2H)，2.14(s，6H)，1.65(m，2H)，1.45(s，9H)。
4-[甲基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-2-硝基-苯甲酸叔丁基酯 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)7.66(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00(d，J＝2.6Hz，1H)，6.88(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.6Hz，1H)，3.54(m，2H)，3.01(s，3H)，2.44-2.34(m，6H)，1.50-1.34(m，15H)。
4-[甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基]-2-硝基-苯甲酸叔丁基酯 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)7.65(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00(d，J＝2.6Hz，1H)，6.88(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.6Hz，1H)，3.58-3.50(m，6H)，3.01(s，3H)，2.47-2.38(m，6H)，1.44(s，9H)。
4-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-硝基-苯甲酸叔丁基酯 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)7.64(d，J＝9.0Hz，1H)，7.03(d，J＝2.7Hz，1H)，6.91(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.7Hz，1H)，3.59(m，2H)，3.51(m，2H)，2.59(m，2H)，2.44(m，2H)，2.25(s，3H)，1.86(m，2H)，1.44(s，9H)。
實(shí)施例7 4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-硝基-苯甲酸叔丁基酯的制備 在0℃向2-二甲基氨基乙醇(6.67mL，64.8mmol)的無(wú)水四氫呋喃(100mL)溶液中加入叔丁醇鉀(6.66g，59.4mmol)。將該混合物在0℃攪拌1小時(shí)，然后滴加在無(wú)水四氫呋喃(50mL)中的4-氟-2-硝基-苯甲酸叔丁基酯(10g，41.5mmol)。在0℃下2小時(shí)之后，將該混合物傾倒在水(1L)中并且用乙酸乙酯萃取(4×200mL)。有機(jī)相用水、鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并且蒸發(fā)至干燥。粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜純化，使用二氯甲烷-甲醇-33％NH4OH 9∶1∶0.01作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物(4.53g)，為黃色油狀物。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)7.81(d，1H)，7.52(d，1H)，7.31(dd，1H)，4.21(t，2H)，2.65(t，2H)，2.22(s，6H)，1.49(s，9H)。
通過(guò)類似的方法進(jìn)行操作，得到以下化合物 2-硝基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酸叔丁基酯 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)7.81(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53(d，J＝2.6Hz，1H)，7.31(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.6Hz，1H)，4.24(m，2H)，2.85(m，2H)，2.56(m，4H)，1.71(m，4H)，1.49(s，9H)。
4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-2-硝基-苯甲酸叔丁基酯 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53(d，J＝2.6Hz，1H)，7.31(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.6Hz，1H)，4.60(m，1H)，2.61(m，2H)，2.26-2.15(m，5H)，1.96(m，2H)，1.67(m，2H)，1.48(s，9H)。
實(shí)施例8 4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酸鹽酸鹽的制備 將4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯甲酸叔丁基酯(16.4g，51mmol)和37％HCl(100mL)在1，4-二噁烷(200mL)中的混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將得到的固體過(guò)濾，充分地用1，4-二噁烷洗滌，并且在45℃真空干燥。得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(13.45g，87.5％收率)，將其不經(jīng)任何進(jìn)一步純化而用于后續(xù)步驟。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)10.27(bs，1H)，7.81(d，J＝8.90Hz，1H)，7.40(d，J＝2.69Hz，1H)，7.24(dd，J1＝8.90Hz，J2＝2.69Hz，1H)，4.13(bs，2H)，3.55-3.06(bs，6H)，2.83(s，3H)。
通過(guò)類似的方法進(jìn)行操作，得到以下化合物 4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-硝基-苯甲酸鹽酸鹽 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)10.14(bs，1H)，7.78(d，J＝8.9Hz，1H)，7.11(d，J＝2.6Hz，1H)，7.01(dd，J1＝8.9Hz，J2＝2.6HZ，1H)，3.83(m，2H)，3.24(m，2H)，3.05(s，3H)，2.83，2.82(2s，6H)。
4-[(2-二甲基氨基-乙基)-乙基-氨基]-2-硝基-苯甲酸鹽酸鹽 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.03(bs，1H)，10.19(bs，1H)，7.76(d，J＝8.9Hz，1H)，7.10(d，J＝2.6Hz，1H)，7.01(dd，J1＝8.9Hz，J2＝2.6Hz，1H)，3.76(m，2H)，3.48(m，2H)，3.23(m，2H)，2.83(d，J＝5.0Hz，6H)，1.12(t，J＝6.9Hz，3H)。
4-(4-乙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-硝基-苯甲酸鹽酸鹽 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.02(bs，1H)，9.86(bs，1H)，7.78(d，J＝8.9Hz，1H)，7.14(d，J＝2.6Hz，1H)，6.99(dd，J1＝8.9HZ，J2＝2.6Hz，1H)，4.01-3.72(m，2H)，3.64-3.43(m，4H)，3.24-3.03(m，4H)，2.19(m，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)。
4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-硝基-苯甲酸鹽酸鹽 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.03(bs，1H)，10.19(bs，1H)，7.75(d，J＝8.9Hz，1H)，7.32(d，J＝2.6Hz，1H)，7.17(dd，J1＝8.9Hz，J2＝2.7Hz，1H)，4.14(m，2H)，3.39(m，1H)，2.92(m，2H)，2.72(d，J＝5.0Hz，6H)，2.08(m，2H)，1.62(m，2H)。
4-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-2-硝基-苯甲酸鹽酸鹽 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)12.97(bs，1H)，10.84，(bs，1H)，7.77(d，J1＝8.9Hz，1H)，7.19(d，J＝2.3Hz，1H)，7.02(d，J＝8.9Hz，1H)，5.02(m，1H)，3.8-2.95(m，4H)，2.94(s，3H)，2.82(d，J＝4.7Hz，3H)，2.37-1.97(m，2H)。
4-{[2-(異丙基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-2-硝基-苯甲酸鹽酸鹽 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.05(bs，1H)，9.90(bs，1H)，7.78(d，J＝9.0Hz，1H)，7.12(d，J＝2.7Hz，1H)，7.03(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.7Hz，1H)，3.85(m，2H)，3.60(m，1H)，3.18(m，2H)，3.06(s，3H)，2.72(s，3H)，1.25(bs，6H)。
2-硝基-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯甲酸鹽酸鹽 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.07(bs，1H)，10.31(bs，1H)，7.77(d，J＝9.0Hz，1H)，7.34(d，J＝2.2Hz，1H)，7.19(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.2Hz，1H)，4.12(m，2H)，3.56-3.26(m，3H)，3.08(m，2H)，2.93(m，2H)，2.12(m，2H)，2.00(m，2H)，1.86(m，2H)，1.67(m，2H)。
4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-硝基-苯甲酸鹽酸鹽 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.07(bs，1H)，9.72(bs，1H)，7.76(d，J＝9.0Hz，1H)，7.03(d，J＝2.6Hz，1H)，6.93(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.6Hz，1H)，3.51(m，2H)，3.08(m，2H)，3.03(s，3H)，2.77(s，6H)，1.90(m，2H)。
4-[甲基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-2-硝基-苯甲酸鹽酸鹽 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.03(bs，1H)，9.85(bs，1H)，7.76(d，J＝9.0Hz，1H)，7.09(d，J＝2.6Hz，1H)，7.00(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.6Hz，1H)，3.84(m，2H)，3.47(m，2H)，3.19(m，2H)，3.03(s，3H)，2.92(m，2H)，1.87-1.63(m，5H)，1.38(m，1H)。
2-硝基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酸鹽酸鹽 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.39(bs，1H)，10.14(bs，1H)，7.93(d，J＝8.7Hz，1H)，7.58(d，J＝2.6Hz，1H)，7.37(dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.6Hz，1H)，4.49(m，2H)，3.7-3.55(m，4H)，3.13(m，2H)，2.03(m，2H)，1.90(m，2H)。
4-[甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基]-2-硝基-苯甲酸鹽酸鹽 ESI(+)MSm/z 310(MH+)。
4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-硝基-苯甲酸鹽酸鹽 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)9.92(bs，1H)，7.93(d，J＝8.7Hz，1H)，7.57(d，J＝2.5Hz，1H)，7.37(dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.5Hz，1H)，4.50(m，2H)，3.55(m，2H)，2.87(s，6H)。
4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-2-硝基-苯甲酸鹽酸鹽 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.52(bs，1H)，9.95(bs，1H)，7.89(m，1H)，7.58(m，1H)，7.36(m，1H)，4.95(m，1H)，3.56-3.02(m，4H)，2.80(s，3H)，2.37-1.78(m，4H)。
4-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-硝基-苯甲酸鹽酸鹽 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.05(bs，1H)，10.06(bs，1H)，7.79(d，J＝8.9Hz，1H)，7.16(d，J＝2.6Hz，1H)，6.99(dd，J1＝8.9HZ，J2＝2.6Hz，1H)，4.0-3.7(m，2H)，3.6-3.4(m，4H)，3.25-3.0(m，2H)，2.83(s，3H)，2.19(m，2H)。
實(shí)施例9 2-氨基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酸叔丁基酯的制備 將4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯甲酸叔丁基酯(13.3g，41.5mmol)、環(huán)己烯(45mL)、乙醇(300mL)和10％Pd/C(0.4g)的混合物在80℃攪拌7小時(shí)。加入另外的10％Pd/C(0.9g)并將該混合物在80℃再攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，用乙醇充分地洗滌并將濾液蒸發(fā)至干燥，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(11.5g，95％收率)。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)7.47(d，J＝9.0Hz，1H)，6.40(bs，2H)，6.18(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz，1H)，6.11(d，J＝2.4Hz，1H)，3.16(m，4H)，2.41(m，4H)，2.21(s，3H)，1.49(s，9H)。
通過(guò)類似的方法進(jìn)行操作，得到以下化合物 2-氨基-4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯甲酸叔丁基酯 ESI(+)MSm/z 294(MH+)。
2-氨基-4-哌啶-1-基甲基-苯甲酸甲酯 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)7.62(bd，J＝8.3Hz，1H)，6.72(m，1H)，6.60(bs，2H)，6.47(bd，J＝8.3Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.30(s，2H)，2.30(m，4H)，1.49(m，4H)，1.38(m，2H)。
2-氨基-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯甲酸叔丁基酯 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)7.46(d，J＝9.0Hz，1H)，6.39(bs，2H)，6.18(dd，J1＝9.1Hz，J2＝2.3Hz，1H)，6.12(d，J＝2.3Hz，1H)，3.69(m，2H)，2.79(m，2H)，2.65-2.5(m，5H)，1.88(m，2H)，1.71(m，4H)，1.49(s，9H)，1.44(m，2H)。
2-氨基-4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-苯甲酸叔丁基酯 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)7.45(d，J＝9.0Hz，1H)，6.36(bs，2H)，5.99(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.6Hz，1H)，5.86(d，J＝2.6Hz，1H)，3.31(m，2H)，2.87(s，3H)，2.22(m，2H)，2.15(s，6H)，1.62(m，2H)，1.48(s，9H)。
實(shí)施例10 4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酸叔丁基酯的制備 向2-氨基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酸叔丁基酯(11.5g，39.5mmol)的二氯甲烷(340mL)溶液中加入四氫-吡喃-4-酮(4.5mL，49.3mmol)、三氟乙酸(8.2mL)和四甲基三乙酰氧基硼氫化銨(15.57g，59.2mmol)。將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后用0.5N鹽酸、0.5N NaOH和NaHCO3的飽和溶液洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)至干燥，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(13.3g，90％收率)。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)7.72(d，J＝7.7Hz，1H)，7.58(d，J＝9.1Hz，1H)，6.20(dd，J1＝9.1Hz，J2＝2.2Hz，1H)，6.08(d，J＝2.2Hz，1H)，3.85(m，2H)，3.70(m，1H)，3.50(m，2H)，3.27(m，4H)，2.47(m，4H)，2.26(bt，3H)，1.96(m，2H)，1.51(s，9H)，1.39(m，2H)。
通過(guò)類似的方法進(jìn)行操作，得到以下化合物 4-硝基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酸乙酯 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)8.05(d，J＝8.8Hz，1H)，7.92(bd，1H)，7.56(d，J＝2.2Hz，1H)，7.34(dd，J＝7.33Hz，1H)，4.33(q，J＝7.0Hz，2H)，3.85(m，3H)，3.53(m，2H)，1.97(m，2H)，1.47(m，2H)，1.33(t，J＝7.0Hz，3H)。
4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酸叔丁基酯 ESI(+)MSm/z 378(MH+)。
4-哌啶-1-基甲基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酸甲酯 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)7.92-7.60(m，2H)，7.03-6.48(m，2H)，3.85(m，2H)，3.80(bs，3H)，3.30(m，2H)，3.67(m，1H)，3.49(m，2H)，2.31(4H)，1.97(m，2H)，1.85-1.30(m，8H)。
4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酸叔丁基酯三氟乙酸鹽 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)9.95(bs，1H)，7.72(bd，J＝7.7Hz，1H)，7.59(d，J＝9.0Hz，1H)，6.23(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.3Hz，1H)，6.10(d，J＝2.3Hz，1H)，3.97(m，2H)，3.85(m，2H)，3.70(m，1H)，3.50(m，4H)，3.30(m，1H)，3.07(m，2H)，2.80(m，2H)，2.12-1.79(m，8H)，1.64(m，2H)，1.51(s，9H)，1.40(m，2H)。
4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酸叔丁基酯 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)7.70(bd，J＝7.4Hz，1H)，7.54(d，J＝9.0Hz，1H)，5.99(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.3Hz，1H)，5.79(d，J＝2.3Hz，1H)，3.86(m，2H)，3.62(m，1H)，3.47(m，2H)，3.36(m，2H)，2.93(s，3H)，2.28(m，2H)，2.18(bs，6H)，1.97(m，2H)，1.64(m，2H)，1.49(s，9H)，1.39(m，2H)。
3-(四氫-吡喃-4-基氨基)-異煙酸甲酯 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)8.41(s，1H)，7.84(d，J＝5.1Hz，1H)，7.57(d，J＝5.1Hz，1H)，7.29(bd，J＝7.9Hz，1H)，3.89-3.82(m，3H)，3.84(s，3H)，3.48(m，2H)，1.96(m，2H)，1.44(m，2H)。
3-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-異煙酸甲酯 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)8.36(s，1H)，7.82(d，J＝5.1Hz，1H)，7.56(d，J＝5.1Hz，1H)，7.43(bd，J＝8.4Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.84(s，3H)，3.43(m，2H)，3.31(s，3H)，1.19(d，J＝6.5Hz，3H)。
實(shí)施例11 4-硝基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酸的制備 在60℃將4-硝基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酸乙酯(11.2g，38mmol)溶解于200mL的乙醇，然后加入2N NaOH(40mL，80mmol)。將該混合物在60℃攪拌4小時(shí)，然后將溶劑減壓除去。將殘余物用200mL的水收集起來(lái)并用2N HCl(35mL)將混合物調(diào)節(jié)到酸性的pH。將沉淀的黃色固體過(guò)濾，用充足的水洗滌并且在40℃烘箱中干燥，得到標(biāo)題化合物(9.3g)。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.49(bs，1H)，8.17(bd，1H)，8.04(d，J＝8.7Hz，1H)，7.54(d，J＝2.2Hz，1H)，7.32(dd，J1＝8.7HZ，J2＝2.2Hz，1H)，3.90-3.78(m，3H)，3.54(m，2H)，1.98(m，2H)，1.46(m，2H)。
通過(guò)類似的方法進(jìn)行操作，得到以下化合物 4-哌啶-1-基甲基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酸鹽酸鹽 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)12.60(bs，1H)，10.71(bs，1H)，7.91(bs，1H)，7.80(d，J＝7.9Hz，1H)，7.15(m，1H)，6.66(m，1H)，4.04(bs，2H)，3.88(m，2H)，3.73(m，1H)，3.50(m，2H)，3.0-2.6(m，4H)，2.00(m，2H)，1.9-1.6(m，6H)，1.41(m，2H)。
4-二甲基氨基甲基-2-硝基-苯甲酸 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)7.84(m，1H)，7.79(d，J＝7.9Hz，1H)，7.69(bd，J＝7.9Hz，1H)，3.66(b s，2H)，2.27(s，6H)。
3-(四氫-吡喃-4-基氨基)-異煙酸 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.30(bs，1H)，8.37(s，1H)，7.84(d，J＝5.1Hz，1H)，7.58(d，J＝5.1Hz，1H)，7.52(bs，1H)，3.91-3.79(m，3H)，3.50(m，2H)，1.98(m，2H)，1.43(m，2H)。
3-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-異煙酸 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)8.33(s，1H)，7.83(d，J＝5.1Hz，1H)，7.60(d，J＝5.1Hz，1H)，7.58(bs，1H)，3.99(m，1H)，3.41(m，2H)，3.30(s，3H)，1.18(d，J＝6.5Hz，3H)。
實(shí)施例12 4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯甲酸叔丁基酯的制備 在氬氣下在0℃向4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酸叔丁基酯(13.3g，35.4mmol)的無(wú)水二氯甲烷(350mL)溶液中加入三乙胺(7.5mL，53.1mmol)和三氟乙酸酐(6.5mL，46.1mmol)。將混合物在0℃攪拌20分鐘，然后滴加水(350mL)。分液并將有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)至干燥。粗的殘余物通過(guò)硅膠上的色譜純化，使用二氯甲烷/乙醇95∶5作為洗脫劑，得到12.1g的標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(73％收率)。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)7.83(d，J＝9.0Hz，1H)，7.06(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.5Hz，1H)，6.82(J＝2.5Hz，1H)，4.48(m，1H)，3.85(m，2H)，3.5-3.3(m，6H)，2.49(m，4H)，2.26(bs，3H)，2.0(m，1H)，1.59(m，1H)，1.51(m，1H)，1.46(s，9H)，1.03(m，1H)。
通過(guò)類似的方法進(jìn)行操作，得到以下化合物 4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯甲酸叔丁基酯 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)7.80(d，J＝9.1Hz，1H)，6.79(dd，J1＝9.1Hz，J2＝2.6Hz，1H)，6.51(d，J＝2.6Hz，1H)，4.48(m，1H)，3.86(m，1H)，3.79(m，1H)，3.52(m，2H)，3.41-3.25(m，2H)，3.00(s，3H)，2.5-2.35(m，2H)，2.21(s，6H)，1.98(m，1H)，1.64-1.45(m，3H)，1.44(s，9H)。
4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯甲酸叔丁基酯 ESI(+)MSm/z 526(MH+)。
4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯甲酸叔丁基酯 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)7.79(d，J＝9.1Hz，1H)，6.79(dd，J1＝9.1Hz，J2＝2.6Hz，1H)，6.52(d，J＝2.6Hz，1H)，4.48(m，1H)，3.87(m，1H)，3.79(m，1H)，3.51-3.32(m，4H)，2.98(s，3H)，2.22(m，2H)，2.12(s，6H)，1.99(m，1H)，1.70-1.46(m，4H)，1.44(s，9H)，1.03(m，1H)。
實(shí)施例13 4-硝基-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯甲酸的制備 在室溫向30mL的三氟乙酸酐中逐量加入4-硝基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酸(9.1g，34.2mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后蒸發(fā)至干燥。殘余物(褐色油狀物)用200mL的水處理并且在室溫劇烈攪拌3小時(shí)。將如此形成的白色固體過(guò)濾，用充足的水洗滌并且在40℃烘箱中干燥，得到標(biāo)題化合物(11.8g)。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.52(bs，1H)，8.45(dd，J1＝8.5Hz，J2＝2.3Hz，1H)，8.32(d，J＝2.3Hz，1H)，8.26(d，J＝8.5Hz，1H)，4.58(m，1H)，3.84(m，2H)，3.45-3.2(m，2H)，1.98(m，1H)，1.59(m，1H)，1.49(m，1H)，1.14(m，1H)。
通過(guò)類似的方法進(jìn)行操作，得到以下化合物 4-哌啶-1-基甲基-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯甲酸三氟乙酸鹽 ESI(+)MSm/z 415(MH+)。
3-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-異煙酸 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)8.88(d，J＝5.0Hz，1H)，8.77(s，1H)，7.94(d，J＝5.0Hz，1H)，4.57(m，1H)，3.84(m，2H)，3.41(m，2H)，1.95(m，1H)，1.60(m，1H)，1.47(m，1H)，1.08(m，1H)。
3-[(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-異煙酸 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)8.84，8.80(2d，J＝5.0Hz，1H)，8.69，8.62(2s，1H)，7.90，7.84(2d，J＝5.0Hz，1H)，4.82，4.54(2m，1H)，3.47-3.11(m，5H)，1.17，0.87(2d，J＝7.0Hz，3H)，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物。
實(shí)施例14 4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯甲酸三氟乙酸鹽的制備 將4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯甲酸叔丁基酯(12.1g，25.7mmol)，三氟乙酸(48.5mL)和二氯甲烷(195mL)的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。然后將揮發(fā)物蒸發(fā)，將殘余物用乙醚收集起來(lái)并且再次蒸發(fā)。將該操作重復(fù)5次，然后將所得固體與乙醚一起研磨，過(guò)濾并且在烘箱中在40℃干燥，得到標(biāo)題化合物，為淺褐色固體(13.4g)。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)12.78(b s，1H)，9.74(bs，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，1H)，7.13(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.5Hz，1H)，6.98(d，J＝2.5Hz，1H)，4.49(m，1H)，4.11(m，2H)，3.84(m，2H)，3.6-3.0(m，8H)，2.89(s，3H)，1.98(m，1H)，1.59(m，1H)，1.53(m，1H)，1.08(m，1H)。
通過(guò)類似的方法進(jìn)行操作，得到以下化合物 4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯甲酸三氟乙酸鹽 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)12.56(bs，1H)，9.49(bs，1H)，7.88(d，J＝8.9Hz，1H)，8.92(dd，J1＝8.9Hz，J2＝2.6Hz，1H)，6.63(d，J＝2.6Hz，1H)，4.49(m，1H)，3.9-3.2(m，8H)，3.02(s，3H)，2.85(s，6H)，1.98(m，1H)，1.62-1.49(m，2H)，1.08(m，1H)。
4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯甲酸三氟乙酸鹽 ESI(+)MSm/z 470(MH+)。
4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯甲酸三氟乙酸鹽 ESI(+)MSm/z 432(MH+)。
實(shí)施例15 2，4-二氟-苯甲酸叔丁基酯的制備 向2，4-二氟苯甲酸(5g，31.62mmol)在二氯甲烷(100mL)和t-BuOH(50mL)的混合物中的溶液加入(BOC)2O(13.8g，63.24mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(1.16g，9.49mmol)。將溶液在室溫下攪拌24小時(shí)，然后用二氯甲烷稀釋并且用1N HCl、NaHCO3飽和溶液、水(3次)和鹽水洗滌兩次。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并且蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(5.70g，84％)，為黃色油狀物。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)7.91(m，1H)，7.36(m，1H)，7.20(m，1H)，1.53(s，9H)。
實(shí)施例16 4-氟-2-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酸叔丁基酯的制備 將2，4-二氟-苯甲酸叔丁基酯(30g，140.05mmol)和(S)-2-甲氧基-1-甲基-乙胺(100mL)的混合物在65℃攪拌2天。加入NaHCO3飽和溶液并將混合物用二氯甲烷萃取(3次)。有機(jī)相用水、鹽水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并且蒸發(fā)至干燥，得到粗產(chǎn)物，將其通過(guò)硅膠上的柱色譜純化，用己烷/乙酸乙酯9∶1洗脫。得到標(biāo)題化合物(33.38g，84％)，為油狀物。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)7.87(d，J＝7.80Hz，1H)，7.80(t，J＝7.19Hz，1H)，6.60(dd，J1＝13.05Hz，J2＝2.44Hz，1H)，6.36(m，1H)，3.80(m，1H)，3.40(d，J＝4.76Hz，2H)，3.30(s，3H)，1.53(s，9H)，1.17(d，J＝6.58Hz，3H)。
通過(guò)與上述相似的方法進(jìn)行操作，得到以下化合物 4-氟-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酸叔丁基酯 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)7.87(d，J＝7.80Hz，1H)，7.80(t，J＝7.19Hz，1H)，6.60(dd，J1＝13.05Hz，J2＝2.44Hz，1H)，6.36(m，1H)，3.80(m，1H)，3.40(d，J＝4.76Hz，2H)，3.30(s，3H)，1.53(s，9H)，1.17(d，J＝6.58Hz，3H)。
4-氟-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-苯甲酸叔丁基酯 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)7.89(t，J＝5.00Hz，1H)，7.80(t，J＝7.07Hz，1H)，6.56(dd，J1＝12.80Hz，J2＝2.56Hz，1H)，6.37(m，1H)，3.55(t，J＝5.37Hz，2H)，3.33(m，2H)，3.29(s，3H)，1.53(s，9H)。
實(shí)施例17 4-氟-2-[((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯甲酸叔丁基酯的制備 將4-氟-2-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酸叔丁基酯(1.54g，5.44mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液冷卻到0-5℃。加入三乙胺(1.11mL，8.16mmol)和三氟乙酸酐(1.15mL，8.16mmol)。在0-5℃下3小時(shí)之后，將混合物用NaHCO3飽和溶液、水和鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并且蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(2g，99％)。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)(互變異構(gòu)體的混合物)8.07(m，1H)，7.53(m，1H)，7.29(dd，J1＝9.39Hz，J2＝2.68Hz，1H)，4.83(m，1H)，3.44(m，1H)，3.30(s，3H)，1.49(s，9H)，0.86(d，3H)。
通過(guò)與上述相似的方法進(jìn)行操作，得到以下化合物 4-氟-2-[((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯甲酸叔丁基酯 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)(互變異構(gòu)體的混合物)8.07(m，1H)，7.53(m，1H)，7.29(dd，J1＝9.39Hz，J2＝2.68Hz，1H)，4.83(m，1H)，3.44(m，1H)，3.30(s，3H)，1.49(s，9H)，0.86(d，3H)。
4-氟-2-[(2-甲氧基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯甲酸叔丁基酯 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)8.07(m，1H)，7.50(m，1H)，7.41(dd，J1＝9.39Hz，J2＝2.56Hz，1H)，4.28(m，1H)，3.55(m，1H)，3.46(m，1H)，3.38(m，1H)，3.18(s，3H)，1.49(s，9H)。
實(shí)施例18 2-[((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酸叔丁基酯的制備 4-氟-2-[((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯甲酸叔丁基酯(2g，5.28mmol)和N-甲基哌嗪(5.86mL，52.8mmo l)的四氫呋喃(20mL)溶液在60℃攪拌7天。然后將溶液蒸發(fā)，加入NaHCO3飽和溶液并將混合物用二氯甲烷萃取(3次)。有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并且蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，將其通過(guò)硅膠上的柱色譜純化(二氯甲烷-甲醇93∶7)。得到標(biāo)題化合物(2.04g，84％)，為帶黃色的固體。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)(互變異構(gòu)體的混合物)7.81(d，J＝9.15Hz，1H)，7.06(dd，J1＝9.15Hz，J2＝2.56Hz，1H)，6.79(d，J＝2.56Hz，1H)，4.80(m，1H)，3.39(m，2H)，3.34-3.28(m，7H)，2.55(m，4H)，2.29(bs，3H)，1.46(s，9H)，0.83(d，3H)。
通過(guò)與上述相似的方法進(jìn)行操作，得到以下化合物 2-[((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酸叔丁基酯 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)(互變異構(gòu)體的混合物)7.81(d，J＝9.15Hz，1H)，7.06(dd，J1＝9.15Hz，J2＝2.56Hz，1H)，6.79(d，J＝2.56Hz，1H)，4.80(m，1H)，3.39(m，2H)，3.34-3.28(m，7H)，2.55(m，4H)，2.29(b s，3H)，1.46(s，9H)，0.83(d，3H)。
2-[(2-甲氧基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酸叔丁基酯 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)(互變異構(gòu)體的混合物)7.83(d，J＝9.02Hz，1H)，7.05(dd，J1＝9.02Hz，J2＝2.68Hz，1H)，6.86(d，J＝2.68Hz，1H)，4.31(m，1H)，3.55(m，1H)，3.40(m，1H)，3.32(m，4H)，3.25(m，1H)，3.21(s，1H)，2.44(t，J＝5.12Hz，4H)，2.22(bs，3H)，1.46(s，9H)。
4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-[(2-甲氧基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯甲酸叔丁基酯 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)7.81(d，J＝8.9Hz，1H)，6.78(dd，J1＝8.9Hz，J2＝2.8Hz，1H)，6.60(d，J＝2.8Hz，1H)，4.40-4.31(m，1H)，3.59-3.39(m，4H)，3.23(s，3H)，3.22-3.15(m，1H)，3.00(s，3H)，2.40(m，2H)，2.19(b s，6H)，1.46(s，9H)。
實(shí)施例19 2-[((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酸三氟乙酸鹽的制備 向2-[((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酸叔丁基酯(2.03g，4.42mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入三氟乙酸(3.4mL，44.2mmol)。將混合物在室溫下攪拌15小時(shí)，然后將溶液蒸發(fā)至干燥，得到標(biāo)題化合物，為油狀物，將其不經(jīng)任何進(jìn)一步純化用于下一步。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)(互變異構(gòu)體的混合物)12.10(bs，1H)，9.74(bs，1H)，7.90(d，J＝8.90Hz，1H)，7.15(dd，J1＝8.90Hz，J2＝2.56Hz，1H)，6.89(d，J＝2.56Hz，1H)，4.76(m，1H)，4.03(t，2H)，3.55(m，2H)，3.37(m，2H)，3.30(s，3H)，3.18(m，2H)，2.88(bs，3H)，0.85(d，3H)。
通過(guò)與上述相似的方法進(jìn)行操作，得到以下化合物 2-[((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酸三氟乙酸鹽 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)(互變異構(gòu)體的混合物)12.10(bs，1H)，9.74(bs，1H)，7.90(d，J＝8.90Hz，1H)，7.15(dd，J1＝8.90Hz，J2＝2.56Hz，1H)，6.89(d，J＝2.56Hz，1H)，4.76(m，1H)，4.03(t，2H)，3.55(m，2H)，3.37(m，2H)，3.30(s，3H)，3.18(m，2H)，2.88(bs，3H)，0.85(d，3H)。
2-[(2-甲氧基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酸三氟乙酸鹽 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)(互變異構(gòu)體的混合物)12.76(bs，1H)，9.73(bs，1H)，7.91(d，J＝8.78Hz，1H)，7.10(dd，J1＝8.78Hz，J2＝2.68Hz，1H)，7.01(d，J＝2.68Hz，1H)，4.15(m，1H)，4.04(m，2H)，3.54(m，2H)，3.42(m，2H)，3.38(m，2H)，3.33(m，2H)，3.19(s，3H)，3.14(m，2H)，2.86(bs，3H)。
4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-[(2-甲氧基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯甲酸鹽酸鹽 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)12.59(bs，1H)，10.00(bs，1H)，7.88(d，J＝8.9Hz，1H)，6.92(dd，J1＝8.9Hz，J2＝2.8Hz，1H)，6.74(8d，J＝2.8Hz，1H)，4.18(m，1H)，3.79(m，2H)，3.56(m，1H)，3.47-3.36(m，2H)，3.24(m，2H)，3.21(s，3H)，3.01(s，3H)，2.84(bd，6H)。
實(shí)施例20 N-(5-苯磺?；?1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝苯基，Ar＝4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯基]，化合物4的制備
將在無(wú)水四氫呋喃(100mL)中的4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯甲酸(5.54g，18.37mmol)用0.070mL的N，N-二甲基甲酰胺處理，隨后用純的亞硫酰氯(5.5mL，76.43mmol)處理并且回流3小時(shí)。然后通過(guò)減壓蒸發(fā)除去揮發(fā)物并將固體重復(fù)地用無(wú)水甲苯收集(100mL×3)并且蒸發(fā)。將如此得到的粗的黃色酰氯在室溫在真空下充分地干燥，然后混懸在無(wú)水四氫呋喃(100mL)中并且用5-苯磺?；?吲唑-3-基胺(2.11g，7.71mmol)和N，N-二異丙基乙胺(6.3mL，36.74mmol)的混懸液處理。將反應(yīng)混合物在60℃(油浴溫度)攪拌22小時(shí)。將得到的幾乎透明的溶液冷卻到室溫并通過(guò)蒸發(fā)將揮發(fā)物除去。殘余物用四氫呋喃(100mL)、甲醇(100mL)和2N NaOH(30mL)處理。在室溫下攪拌2小時(shí)之后，通過(guò)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑。將水相調(diào)節(jié)到pH 7.5并用二氯甲烷萃取幾次。將存在于水層和有機(jī)層之間的不能用二氯甲烷溶解的帶白色的固體過(guò)濾，得到0.4g的粗產(chǎn)物。將合并的有機(jī)提取物用硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)，得到4.2g的粗產(chǎn)物。通過(guò)硅膠上的快速色譜(洗脫劑9∶1∶0.1比例的二氯甲烷/甲醇/33％NH4OH)純化過(guò)濾的固體和有機(jī)提取物二者，得到0.9g的回收的5-苯磺?；?吲唑-3-胺和1.71g的標(biāo)題化合物，為黃色固體(43％收率)。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.27(bs，1H)，11.19(bs，1H)，8.61(m，1H)，7.91(m，2H)，7.79(dd，J1＝8.90Hz，J2＝1.83Hz，1H)，7.57-7.72(m，5H)，7.47(d，J＝2.5Hz，1H)，7.27(dd，J1＝9.15Hz，J2＝2.5Hz，1H)，2.36(m，4H)，2.45(m，4H)，2.23(s，3H)。
通過(guò)類似的方法進(jìn)行操作，得到以下化合物 N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯基]，化合物6
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.35(bs，1H)，11.24(bs，1H)，8.65(m，1H)，7.92(m，1H)，7.77-7.61(m，5H)，7.49(m，1H)，7.30(m，1H)，3.39(m，4H)，2.47(m，4H)，2.25(s，3H)。
N-(5-苯磺?；?1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝苯基，Ar＝4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基]，化合物1
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.26(bs，1H)，10.78(bs，1H)，8.59(m，1H)，8.02(m，2H)，7.95(m，2H)，7.81(d，J1＝8.9Hz，J2＝1.7Hz，1H)，7.70-7.58(m，4H)，7.05(m，2H)，3.34(m，4H)，2.49(m，4H)，2.26(s，3H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-氟-2-硝基-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-氟-2-硝基苯基]，化合物214
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.41(bs，1H)，11.51(bs，1H)，8.74(m，1H)，8.16(m，1H)，8.01(m，1H)，7.95(m，1H)，7.83(m，1H)，7.74-7.63(m，4H)。
實(shí)施例21 2-氨基-N-(5-苯磺?；?1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝苯基，Ar＝4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氨基-苯基]，化合物7的制備
將N-(5-苯磺?；?1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯甲酰胺(1.71g，3.29mmol)混懸于四氫呋喃(17mL)、乙醇(33mL)、水(25mL)和環(huán)己烯(17mL)的混合物中，用10％炭載鈀處理并且攪拌回流。在2小時(shí)之后，將反應(yīng)冷卻到室溫并且通過(guò)硅藻土過(guò)濾，用四氫呋喃充分洗滌。將濾液蒸發(fā)并且粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠上的快速色譜法進(jìn)行純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇/33％NH4OH，95∶5∶1比例)，得到1.39g的標(biāo)題化合物，為黃色粉末(86％收率)。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.17(bs，1H)，10.36(bs，2H)，8.45(bs，1H)，7.92(m，2H)，7.77(dd，J1＝8.78Hz，J2＝1.70Hz，1H)，7.73(d，J＝9.03Hz，1H)，7.55-7.67(m，4H)，6.57(bs，2H)，6.26(dd，J1＝9.03Hz，J2＝2.32Hz，1H)，6.19(d，J＝2.32Hz，1H)，3.21(m，4H)，2.42(m，4H)，2.21(s，3H)。
通過(guò)類似的方法進(jìn)行操作，得到以下化合物 2-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氨基-苯基]，化合物9
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.25(bs，1H)，10.41(bs，1H)，8.54(m，1H)，7.89(m，1H)，7.79-7.59(m，5H)，6.60(b s，2H)，6.28(m，1H)，6.22(m，1H)，3.24(m，4H)，2.47(m，4H)，2.26(s，3H)。
2-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-[甲基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-2-氨基-苯基]，化合物215
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.20(bs，1H)，10.28(bs，1H)，8.52(m，1H)，7.87(dd，J1＝8.9Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.74-7.70(m，3H)，7.65(d，J＝8.9Hz，1H)，7.62(m，1H)，6.59(b s，2H)，6.05(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz，1H)，6.96(d，J＝2.4Hz，1H)，3.44(m，2H)，2.94(s，3H)，2.45-2.35(m，6H)，1.50(m，4H)，1.39(m，2H)。
實(shí)施例22 1H-吡咯-2-甲酸[2-(5-苯磺?；?1H-吲唑-3-基氨基甲酰基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，Ar＝2-[(1H-吡咯-2-羰基)氨基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基，R＝苯基]，化合物33的制備
將2-氨基-N-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺(245mg，0.5mmol)混懸于二氯甲烷(10mL)中，首先用純的N，N-二異丙基乙胺(0.35mL，2mmol)處理，然后用固體1H-吡咯-2-羰基氯化物(258mg，2mmol)處理。將反應(yīng)液在室溫下攪拌過(guò)夜，然后用另外的酰氯(258mg)和N，N-二異丙基乙胺(0.35mL)處理。在2小時(shí)之后，減壓除去溶劑并將粗產(chǎn)物用四氫呋喃(30mL)收集起來(lái)并且用2N NaOH(10mL)處理。在攪拌過(guò)夜之后，將溶劑除去并將固體過(guò)濾并且充分地用水洗滌。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠上的快速色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇/aq.33％NH4OH，9∶1∶0.1比例)，得到60mg的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.35(bs，1H)，12.44(s，1H)，11.74(bs，1H)，10.98(s，1H)，8.61(d，J＝1.10Hz，1H)，8.39(d，J＝2.56Hz，1H)，8.07(d，J＝9.15Hz，1H)，7.93-7.97(m，2H)，7.85(dd，J1＝8.90Hz，J2＝1.70Hz，1H)，7.69(d，J＝8.90Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.58(m，2H)，7.01(m，1H)，6.76(m，1H)，6.73(m，1H)，6.17(m，1H)，3.35(m，4H)，2.48(m，4H)，2.25(s，3H)。
通過(guò)類似的方法進(jìn)行操作，得到以下化合物 (S)-四氫-呋喃-2-甲酸[2-(5-苯磺?；?1H-吲唑-3-基氨基甲酰基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，Ar＝2-[((S)-四氫-呋喃-2-羰基)氨基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基，R＝苯基]，化合物36
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.34(bs，1H)，12.16(bs，1H)，10.90(bs，1H)，8.59(bs，1H)，8.34(d，J＝2.43Hz，1H)，8.02(d，J＝9.15Hz，1H)，7.95(m，2H)，7.84(dd，J＝8.90Hz，J＝1.82Hz，1H)，7.64-7.71(m，2H)，7.58-7.64(m，2H)，6.79(dd，J1＝9.15Hz，J2＝2.44Hz，1H)，4.41(dd，J1＝8.41Hz，J2＝4.88Hz，1H)，4.01(m，1H)，3.82(m，1H)，3.34(m，4H)，2.52(m，4H)，2.26(s，3H)，2.21(m，1H)，1.99-2.09(m，1H)，1.80-1.94(m，2H)。
1H-吡咯-3-甲酸[2-(5-苯磺?；?1H-吲唑-3-基氨基甲?；?-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，Ar＝2-[(1H-吡咯-3-羰基)氨基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基，R＝苯基]，化合物39
使用了1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯-3-羰基氯。
ESI(+)MSm/z 584(MH+)。
實(shí)施例23 N-(5-苯磺?；?1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，Ar＝4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯基，R＝苯基]，化合物10的制備
將2-氨基-N-(5-苯磺?；?1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺(245mg，0.5mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(0.77mL，10mmol)，首先用四氫-吡喃-4-酮(0.055mL，0.6mmol)處理，然后用四甲基三乙酰氧基硼氫化銨(197mg，0.75mmol)處理。將反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜，然后加入另外的酮(0.055mL，0.6mmol)和氫化物(2部分首先加入197mg，在2小時(shí)后加入50mg)。在進(jìn)一步攪拌過(guò)夜之后，將揮發(fā)物減壓除去。加入二氯甲烷并將有機(jī)相用碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠上的快速色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇/33％NH4OH，95∶5∶1比例)，得到186mg仍包含一些雜質(zhì)的產(chǎn)物。通過(guò)制備型HPLC(基礎(chǔ)方法)進(jìn)一步純化，得到80mg的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.22(bs，1H)，10.44(bs，1H)，8.41(bs，1H)，8.29(d，J＝7.81Hz，1H)，7.95(m，2H)，7.83(m，2H)，7.58-7.70(m，4H)，6.29(dd，J1＝9.03Hz，J2＝2.07Hz，1H)，6.18(d，J＝2.07Hz，1H)，3.82-3.88(m，2H)，3.74(m，1H)，3.54(m，2H)，3.28-3.32(m，4H)，2.46(m，4H)，2.68(s，3H)，1.99(m，2H)，1.40(m，2H)。
通過(guò)類似的方法進(jìn)行操作，得到以下化合物 N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，Ar＝4-[甲基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯基，R＝3，5-二氟苯基]，化合物137
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.24(bs，1H)，10.36(bs，1H)，8.47(m，1H)，8.33(bd，J＝7.3Hz，1H)，7.90(dd，J1＝8.9Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.81(d，J＝9.1Hz，1H)，7.72(m，2H)，7.67(d，J＝9.0Hz，1H)，7.64(m，1H)，6.05(m，1H)，5.89(m，1H)，3.85(m，2H)，3.66(m，1H)，3.54-3.45(m，4H)，3.00(s，3H)，2.48-2.37(m，6H)，2.00(m，2H)，1.56-1.36(m，8H)。
實(shí)施例24 5-(3-氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基胺[(XVI)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3-氟苯基，R11＝1-三苯基甲基]的制備 步驟1.2，2，2-三氟-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-乙酰胺[(XXI)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3-氟苯基] 5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基胺(15.35g，52.69mmol)在無(wú)水二氯甲烷(200mL)中的混懸液用三氟乙酸酐(23mL，163.4mmol)處理并在室溫下攪拌過(guò)夜。將溶液蒸發(fā)，用乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液處理。分離有機(jī)相，并將水相進(jìn)一步用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)提取物干燥并且蒸發(fā)。將固體與少量的二氯甲烷一起研磨并且過(guò)濾，得到18g(88.3％)的標(biāo)題化合物，為白色粉末。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.62(bs，1H)，12.23(bs，1H)，8.62(m，1H)，7.90(dd，J1＝8.90Hz，J2＝1.83Hz，1H)，7.80-7.85(m，2H)，7.73(dd，J1＝8.90Hz，J2＝0.73Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.55(m，1H)。
通過(guò)類似的方法進(jìn)行操作，得到以下化合物 N-(5-苯磺?；?1H-吲唑-3-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺[(XXI)，R1＝R2＝R3＝H，R＝苯基] 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.57(bs，1H)，12.21(bs，1H)，8.59(m，1H)，7.98-7.92(m，2H)，7.84(m，1H)，7.73-7.57(m，4H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2，2，2-三氟-乙酰胺[(XXI)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基] 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.63(bs，1H)，12.22(bs，1H)，8.63(m，1H)，7.95(d，J1＝8.9Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.76-7.71(m，3H)，7.64(m，1H)。
2，2，2-三氟-N-[5-(3-氟-5-甲氧基-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-乙酰胺[(XXI)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3-氟-5-甲氧基苯基] ESI(+)MSm/z 418(MH+)。
步驟2.2，2，2-三氟-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-乙酰胺[(XXII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3-氟苯基，R11＝1-三苯基甲基] 將在無(wú)水二氯甲烷(300mL)中的2，2，2-三氟-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-乙酰胺(17.93g，46.33mmol)用氯三苯基甲烷(14.22g，50.96mmol)和三乙胺(14.2mL，102mmol)處理。在室溫下攪拌2天之后，反應(yīng)物用NH4Cl的溶液洗滌，干燥并且蒸發(fā)。粗產(chǎn)物不經(jīng)任何進(jìn)一步的純化而直接用于下一步。
ESI(+)MSm/z 630(MH+)。
通過(guò)類似的方法進(jìn)行操作，得到以下化合物 N-(5-苯磺?；?1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺[(XXII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝苯基，R11＝1-三苯基甲基] ESI(+)MSm/z 612(MH+)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-2，2，2-三氟-乙酰胺[(XXII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基] ESI(+)MSm/z 648(MH+)。
2，2，2-三氟-N-[5-(3-氟-5-甲氧基-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-乙酰胺[(XXII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3-氟-5-甲氧基苯基，R11＝1-三苯基甲基] ESI(+)MSm/z 660(MH+)。
步驟3.5-(3-氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基胺[(XVI)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3-氟苯基，R11＝1-三苯基甲基] 將粗的2，2，2-三氟-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-乙酰胺(46.33mmol)用甲醇(250mL)和三乙胺(20mL)處理并且加熱回流36小時(shí)。將揮發(fā)物部分蒸發(fā)，冷卻并且過(guò)濾。將固體用少量的甲醇洗滌，然后用水洗滌。在70℃真空干燥并且通過(guò)從乙酸乙酯重結(jié)晶進(jìn)一步純化后，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)8.53(m，1H)，7.63-7.75(m，3H)，7.48-7.56(m，2H)，7.26(m，15H)，6.35(m，1H)，6.03(bs，2H)。
通過(guò)類似的方法進(jìn)行操作，得到以下化合物 5-苯磺酰基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基胺[(XVI)，R1＝R2＝R3＝H，R＝苯基，R11＝1-三苯基甲基] ESI(+)MSm/z 516(MH+)。
5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基胺[(XVI)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基] 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)8.54(m，1H)，7.67-7.60(m，3H)，7.54(d，J1＝9.2Hz，J2＝1.9Hz，1H)，7.33-7.17(m，15H)，6.35(d，J＝9.4Hz，1H)，6.04(bs，2H)。
5-(3-氟-5-甲氧基-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基胺[(XVI)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3-氟-5-甲氧基苯基，R11＝1-三苯基甲基] 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)8.54(m，1H)，7.52(d，J1＝9.2Hz，J1＝1.9Hz，1H)，7.34-7.14(m，18H)，6.36(d，J＝9.2Hz，1H)，6.04(bs，2H)。
實(shí)施例25 N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3-氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯基]的制備 在室溫下，向5-(3-氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基胺(100mg，0.187mmol)，N，N-二異丙基乙胺(0.13mL，0.75mmol)和無(wú)水四氫呋喃(30mL)的混合物中加入4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯甲酰氯鹽酸鹽(66mg，0.206mmol，如實(shí)施例20中所述制備)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后蒸發(fā)至干燥。將殘余物溶解于二氯甲烷(50mL)，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干燥并與乙醚一起研磨，得到標(biāo)題化合物，為黃色粉末(102mg，70％收率)。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)11.32(bs，1H)，8.57(m，1H)，7.78-7.73(m，2H)，7.67(m，1H)，7.61(m，1H)，7.55(m，1H)，7.48-7.04(m，18H)，6.51(m，1H)，3.31(m，4H)，2.45(m.4H)，2.23(s，3H)。
通過(guò)類似的方法進(jìn)行操作，得到以下化合物 N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-硝基-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-硝基-苯基] 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)11.23(bs，1H)，8.56(m，1H)，7.69-7.61(m，5H)，7.36-7.06(m，16H)，6.94(m，1H)，6.50(d，J＝8.9Hz，1H)，3.54(m，2H)，3.02(s，3H)，2.40(m，2H)，2.19(s，6H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基氨基-乙基)-乙基-氨基]-2-硝基-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-[(2-二甲基氨基-乙基)-乙基-氨基]-2-硝基-苯基] 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)11.22(bs，1H)，8.55(m，1H)，7.70-7.61(m，5H)，7.37-7.25(m，16H)，6.91(m，1H)，6.50(d，J＝8.9Hz，1H)，3.53-3.43(m，4H)，2.41(m，2H)，2.21(s，6H)，1.11(bt，3H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-(4-乙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-硝基-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-(4-乙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-硝基-苯基] ESI(+)MSm/z 827(MH+)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-硝基-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-硝基-苯基] 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)11.30(bs，1H)，8.57(m，1H)，7.70-7.62(m，5H)，7.46-7.04(m，17H)，6.50(m，1H)，3.97(m，2H)，2.89(m，2H)，2.42(m，1H)，2.26(s，6H)，1.86(m，2H)，1.44(m，2H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-2-硝基-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-2-硝基-苯基] ESI(+)MSm/z 813(MH+)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-2-硝基-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-[甲基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-2-硝基-苯基] 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)11.24(bs，1H)，8.57(m，1H)，7.70-7.62(m，5H)，7.38-7.10(m，16H)，6.95(m，1H)，6.52(m，1H)，3.56(m，2H)，3.03(s，3H)，2.48-2.35(m，6H)，1.53-1.33(m，6H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-2-硝基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝2-硝基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基] 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)11.50(bs，1H)，8.66(m，1H)，7.82(m，1H)，7.71-7.63(m，4H)，7.43-7.12(m，16H)，6.84(m，1H)，6.54(m，1H)，4.26(m，2H)，2.84(m，2H)，2.55(m，4H)，1.70(m，4H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-{[2-(異丙基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-2-硝基-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-{[2-(異丙基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-2-硝基-苯基] ESI(+)MSm/z 829(MH+)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基]-2-硝基-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-[甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基]-2-硝基-苯基] 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)11.24(bs，1H)，8.56(m，1H)，7.70-7.62(m，5H)，7.38-7.10(m，16H)，6.96(m，1H)，6.51(m，1H)，3.63-3.51(m，6H)，3.04(s，3H)，2.50-2.40(m，6H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-硝基-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-硝基-苯基] 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)11.24(bs，1H)，8.56(m，1H)，7.70-7.62(m，5H)，7.38-7.10(m，16H)，6.96(m，1H)，6.51(m，1H)，3.46(m，2H)，3.01(s，3H)，2.29(m，2H)，2.20(s，6H)，1.68(m，2H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-硝基-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-硝基-苯基] ESI(+)MSm/z 788(MH+)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯基] ESI(+)MSm/z 799(MH+)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-二甲基氨基甲基-2-硝基-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-二甲基氨基甲基-2-硝基-苯基] 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)11.56(bs，1H)，8.70(m，1H)，8.06(m，1H)，7.84-7.62(m，6H)，7.38-7.10(m，15H)，6.55(m，1H)，3.57(bs，2H)，2.21(bs，6H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-2-硝基-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-2-硝基-苯基] ESI(+)MSm/z 814(MH+)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基] 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)10.79(bs，1H)，8.50(d，J＝8.7Hz，1H)，7.99(m，2H)，7.72(m，2H)，7.68-7.60(m，2H)，7.38-7.16(m，15H)，7.02(m，2H)，6.52(d，J＝9.4Hz，1H)，3.30(m，4H)，2.46(m，4H)，2.24(s，3H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-對(duì)苯二甲酸甲酯[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-(甲氧基羰基)-苯基] ESI(+)MSm/z 714(MH+)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-硝基-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-硝基-苯基] ESI(+)MSm/z 813(MH+)。
實(shí)施例26 2-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-氨基-苯基]的制備 將N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-硝基-苯甲酰胺(1.0g，1.25mmol)、環(huán)己烯(2mL)、1，4-二噁烷(50mL)和10％Pd/C(0.1g)的混合物在85℃攪拌5小時(shí)。然后加入更多的環(huán)己烯(3mL)和10％Pd/C(0.2g)，將該混合物在90℃再攪拌6小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并且通過(guò)硅藻土過(guò)濾，用乙醇充分洗滌。將濾液蒸發(fā)至干燥，得到標(biāo)題化合物，為淺褐色固體(910mg，94％收率)。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)10.31(bs，1H)，8.42(m，1H)，7.76-7.59(m，5H)，7.38-7.18(m，15H)，6.61(bs，2H)，6.51(d，J＝9.2Hz，1H)，6.03(dd，J1＝9.2Hz，J2＝2.4Hz，1H)，5.96(d，J＝2.4Hz，1H)，3.44(m，2H)，2.94(s，3H)，2.40(m，2H)，2.21(s，6H)。
通過(guò)類似的方法進(jìn)行操作，得到以下化合物 2-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基氨基-乙基)-乙基-氨基]-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-[(2-二甲基氨基-乙基)-乙基-氨基]-2-氨基-苯基] 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)10.29(bs，1H)，8.41(m，1H)，7.76-7.60(m，5H)，7.39-7.16(m，15H)，6.60(bs，2H)，6.50(d，J＝9.0Hz，1H)，6.02-5.95(m，2H)，3.42-3.34(m，4H)，2.42(m，2H)，2.23(s，6H)，1.13(bt，J＝6.8Hz，3H)。
2-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-(4-乙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-(4-乙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-氨基-苯基] 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)10.28(bs，1H)，8.39(m，1H)，7.73-7.68(m，3H)，7.65-7.58(m，2H)，7.36-7.14(m，15H)，6.55(bs，2H)，6.47(d，J＝9.1Hz，1H)，6.04(dd，J1＝9.1Hz，J2＝2.2Hz，1H)，5.98(d，J＝2.2Hz，1H)，3.49(m，2H)，3.45(m，2H)，3.34-3.25(m，4H)，2.69(m，2H)，1.85(m，2H)，0.98(bt，J＝6.9Hz，3H)。
2-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-氨基-苯基] ESI(+)MSm/z 797(MH+)。
2-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-2-氨基-苯基] ESI(+)MSm/z 783(MH+)。
2-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-2-氨基-苯基] 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)10.54(bs，1H)，8.42(m，1H)，7.80(d，J＝9.0Hz，1H)，7.72(m，2H)，7.65-7.57(m，2H)，7.36-7.14(m，15H)，6.71(bs，2H)，6.49(d，J＝9.1Hz，1H)，6.30(d，J＝2.6Hz，1H)，6.16(dd，J1＝9.1Hz，J2＝2.6Hz，1H)，4.04(m，2H)，2.78(m，2H)，2.52(m，4H)，1.68(m，4H)。
2-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-{[2-(異丙基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-{[2-(異丙基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-2-氨基-苯基] ESI(+)MSm/z 799(MH+)。
2-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基]-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-[甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基]-2-氨基-苯基] 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)10.30(bs，1H)，8.40(m，1H)，7.75-7.69(m，3H)，7.67-7.59(m，2H)，7.37-7.16(m，15H)，6.59(bs，2H)，6.49(d，J＝8.7Hz，1H)，6.03(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.7Hz，1H)，5.96(d，J＝2.6Hz，1H)，3.6-3.5(m，4H)，3.46(m，2H)，2.94(s，3H)，2.48-2.39(m，6H)。
2-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-氨基-苯基] 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)10.30(bs，1H)，8.41(m，1H)，7.75-7.69(m，3H)，7.67-7.59(m，2H)，7.38-7.17(m，15H)，6.59(bs，2H)，6.50(d，J＝9.2Hz，1H)，6.05(dd，J1＝9.1Hz，J2＝2.4Hz，1H)，5.96(d，J＝2.4Hz，1H)，3.36(m，2H)，2.92(s，3H)，2.31(m，2H)，2.21(bs，6H)，1.67(m，2H)。
2-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-氨基-苯基] 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)10.56(bs，1H)，8.45(m，1H)，7.82(d，J＝9.0Hz，1H)，7.74(m，2H)，7.68-7.61(m，2H)，7.38-7.17(m，15H)，6.74(bs，2H)，6.52(d，J＝9.1Hz，1H)，6.32(d，J＝2.6Hz，1H)，6.19(dd，J1＝9.1Hz，J2＝2.6Hz，1H)，4.05(m，2H)，2.64(m，2H)，2.25(s，6H)。
2-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氨基-苯基] ESI(+)MSm/z 769(MH+)。
2-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-二甲基氨基甲基-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-二甲基氨基甲基-2-氨基-苯基] 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)10.79(bs，1H)，8.47(m，1H)，7.85(d，J＝8.5Hz，1H)，7.73(m，2H)，7.68-7.61(m，2H)，7.39-7.16(m，15H)，6.80(m，1H)，6.68(bs，2H)，6.61(m，1H)，6.52(d，J＝9.4Hz，1H)，3.74(bs，2H)，2.47(bs，6H)。
2-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-2-氨基-苯基] ESI(+)MSm/z 784(MH+)。
2-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-氨基-苯基] ESI(+)MSm/z 783(MH+)。
實(shí)施例27 N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯基]，化合物133的制備
向2-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯甲酰胺(400mg，0.52mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入四氫-吡喃-4-酮(0.071mL，0.78mmol)、三氟乙酸(0.108mL，1.4mmol)和四甲基三乙酰氧基硼氫化銨(205mg，0.78mmol)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后加入另外的三氟乙酸(0.8mL)和四甲基三乙酰氧基硼氫化銨(410mg)。在室溫下再攪拌3小時(shí)之后，將混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)至干燥。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠上的快速色譜純化，使用二氯甲烷/甲醇/NH4OH 96∶4∶0.5作為洗脫劑，得到175mg的標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.25(bs，1H)，10.37(bs，1H)，8.47(m，1H)，8.34(bd，J＝7.4Hz，1H)，7.91(dd，J1＝8.9Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.81(d，J＝9.1Hz，1H)，7.72(m，2H)，7.68(d，J＝8.9Hz，1H)，7.64(m，1H)，6.07(dd，J1＝9.1Hz，J2＝2.2Hz，1H)，5.90(d，J＝2.2Hz，1H)，3.89-3.82(m，2H)，3.67(m，1H)，3.54-3.46(m，4H)，3.00(s，3H)，2.47(m，2H)，2.26(bs，6H)，2.04-1.96(m，2H)，1.47-1.36(m，2H)。
通過(guò)類似的方法進(jìn)行操作，得到以下化合物 N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基氨基-乙基)-乙基-氨基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-[(2-二甲基氨基-乙基)-乙基-氨基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯基]，化合物141
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.22(bs，1H)，10.33(bs，1H)，8.45(m，1H)，8.33(bd，J＝7.4Hz，1H)，7.90(dd，J1＝8.9Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.79(d，J＝9.2Hz，1H)，7.71(m，2H)，7.66(d，J＝8.9Hz，1H)，7.63(m，1H)，6.02(dd，J1＝9.1Hz，J2＝2.2Hz，1H)，5.86(d，J＝2.2Hz，1H)，3.88-3.81(m，2H)，3.62(m，1H)，3.51-3.38(m，6H)，2.42(m，2H)，2.22(bs，6H)，2.02-1.94(m，2H)，1.47-1.36(m，2H)，1.12(bt，J＝6.8Hz，3H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-乙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-(4-乙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯基]，化合物107
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.23(bs，1H)，10.35(bs，1H)，8.46(m，1H)，8.34(bd，J＝7.3Hz，1H)，7.90(dd，J1＝8.9Hz，J2＝1.7Hz，1H)，7.80(d，J＝9.2Hz，1H)，7.71(m，2H)，7.66(d，J＝8.9Hz，1H)，7.63(m，1H)，6.10(m，1H)，5.90(m，1H)，3.83(m，2H)，3.69(m，1H)，3.62-3.48(m，6H)，2.71(m，2H)，2.53-2.44(m，4H)，1.97(m，2H)，1.87(m，2H)，1.40(m，2H)，1.00(bs，3H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯基]，化合物145
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.24(bs，1H)，10.42(bs，1H)，8.45(m，1H)，8.27(d，J＝7.6Hz，1H)，7.89(dd，J1＝8.9Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.808d，J＝9.1Hz，1H)，7.71(m，2H)，7.66(dd，J1＝8.9Hz，J2＝0.6Hz，1H)，7.62(m，1H)，6.25(m，1H)，6.14(m，1H)，3.89(m，2H)，3.82(m，2H)，3.70(m，1H)，3.51(m，2H)，2.80(m，2H)，2.32(m，1H)，2.21(s，6H)，1.95(m，2H)，1.82(m，2H)，1.5-1.3(m，4H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯基]，化合物149
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.25(bs，1H)，10.38(bs，1H)，8.47(m，1H)，8.34(d，J＝7.4Hz，1H)，7.91(dd，J1＝8.9Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.81(d，J＝9.1Hz，1H)，7.73(m，2H)，7.68(d，J＝9.0Hz，1H)，7.64(m，1H)，6.17(dd，J1＝9.1Hz，J2＝2.3Hz，1H)，6.02(d，J＝2.3Hz，1H)，4.60(m，1H)，3.84(m，2H)，3.72(m，1H)，3.53(m，2H)，2.94(s，3H)，2.9-2.7(m，2H)，2.4-2.1(m，6H)，1.99(m，2H)，1.77(m，1H)，1.41(m，2H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯基]，化合物111
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.30(bs，1H)，10.61(bs，1H)，8.48(m，1H)，8.22(d，J＝7.7Hz，1H)，7.93-7.88(m，2H)，7.73(m，2H)，7.68(d，J＝8.9Hz，1H)，7.63(m，1H)，6.30(d，J＝2.3Hz，1H)，6.25(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.3Hz，1H)，4.14(m，2H)，3.83(m，2H)，3.70(m，1H)，3.51(m，2H)，2.81(m，2H)，2.54(m，4H)，1.96(m，2H)，1.70(m，4H)，1.38(m，2H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯基]，化合物109
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.32(bs，1H)，10.62(bs，1H)，8.49(m，1H)，8.24(d，J＝7.6Hz，1H)，7.95-7.90(m，2H)，7.74(m，2H)，7.70(d，J＝8.9Hz，1H)，7.65(m，1H)，6.32(d，J＝2.3Hz，1H)，6.27(dd，J1＝8.9Hz，J2＝2.3Hz，1H)，4.14(m，2H)，3.84(m，2H)，3.71(m，1H)，3.52(m，2H)，2.65(m，2H)，2.25(s，6H)，1.98(m，2H)，1.41(m，2H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-{[2-(異丙基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-{[2-(異丙基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯基]，化合物135
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.22(bs，1H)，10.34(bs，1H)，8.45(m，1H)，8.33(d，J＝7.3Hz，1H)，7.89(dd，J1＝8.9Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.79(d，J＝9.1Hz，1H)，7.71(m，2H)，7.65(d，J＝8.9Hz，1H)，7.62(m，1H)，6.03(m，1H)，5.88(m，1H)，3.83(m，2H)，3.64(m，1H)，3.51-3.38(m，4H)，2.99(s，3H)，2.77(m，1H)，2.50(m，2H)，2.22(s，3H)，1.98(m，2H)，1.40(m，2H)，0.93(bd，6H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-[甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯基]，化合物139
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.24(bs，1H)，10.37(bs，1H)，8.47(m，1H)，8.35(d，J＝7.4Hz，1H)，7.92(dd，J1＝8.9Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.82(d，J＝9.1Hz，1H)，7.73(m，2H)，7.66(d，J＝9.0Hz，1H)，7.64(m，1H)，6.07(m，1H)，5.90(m，1H)，3.85(m，2H)，3.68(m，1H)，3.60(m，4H)，3.57-3.46(m，4H)，3.01(s，3H)，2.50-2.42(m，6H)，2.00(m，2H)，1.42(m，2H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯基]，化合物143
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.23(bs，1H)，10.34(bs，1H)，8.46(m，1H)，8.33(d，J＝7.6Hz，1H)，7.90(dd，J1＝8.9Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.80(d，J＝9.1Hz，1H)，7.71(m，2H)，7.66(d，J＝9.0Hz，1H)，7.63(m，1H)，6.07(dd，J1＝9.1Hz，J2＝2.3Hz，1H)，5.89(d，J＝2.3Hz，1H)，3.84(m，2H)，3.67(m，1H)，3.50(m，2H)，3.41(m，2H)，2.97(s，3H)，2.24(m，2H)，2.15(s，6H)，1.99(m，2H)，1.66(m，2H)，1.40(m，2H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-二甲基氨基甲基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-二甲基氨基甲基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯基]，化合物115
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.33(bs，1H)，10.76(bs，1H)，8.50(m，1H)，7.95-7.90(m，2H)，7.88(d，J＝8.3Hz，1H)，7.72(m，2H)，7.69(d，J＝9.0Hz，1H)，7.63(m，1H)，6.78(m，1H)，6.59(bd，J＝8.3Hz，1H)，3.84(m，2H)，3.68(m，1H)，3.50(m，2H)，3.38(bs，2H)，2.18(bs，6H)，1.96(m，2H)，1.39(m，2H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯基]，化合物113
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.31(bs，1H)，10.62(bs，1H)，8.48(m，1H)，8.19(d，J＝7.7Hz，1H)，7.94-7.88(m，2H)，7.73(m，2H)，7.69(d，J＝8.9Hz，1H)，7.64(m，1H)，6.28(m，2H)，4.50(m，1H)，3.83(m，2H)，3.68(m，1H)，3.51(m，2H)，2.63(m，2H)，2.26-2.18(m，5H)，1.95(m，4H)，1.67(m，2H)，1.39(m，2H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基氨基)-苯基]，化合物183
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.25(bs，1H)，10.42(bs，1H)，8.47(m，1H)，8.31(bd，J＝8.3Hz，1H)，7.89(dd，J1＝8.9Hz，J2＝1.7Hz，1H)，7.79(d，J＝9.1Hz，1H)，7.70(m，2H)，7.66(d，J＝8.9Hz，1H)，7.62(m，1H)，6.27(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.2Hz，1H)，6.19(d，J＝2.2Hz，1H)，3.86(m，1H)，3.43(d，J＝5.0Hz，4H)，3.30(m，4H)，3.28(s，6H)，2.49(m，4H)，2.26(bs，3H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基氨基)-苯基]，化合物185
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.23(bs，1H)，10.33(bs，1H)，8.48(m，1H)，8.38(bd，J＝7.8Hz，1H)，7.89(dd，J1＝8.9Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.78(d，J＝9.1Hz，1H)，7.71(m，2H)，7.66(d，J＝9.5Hz，1H)，7.63(m，1H)，6.06(dd，J1＝9.1Hz，J2＝2.1Hz，1H)，5.93(d，J＝2.1Hz，1H)，3.80(m，1H)，3.53-3.44(m，6H)，3.29(s，6H)，2.50-2.40(m，2H)，2.99(s，3H)，2.26(b s，6H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]，化合物160
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.24(bs，1H)，10.33(bs，1H)，8.47(m，1H)，8.25(d，J＝7.7Hz，1H)，7.90(dd，J1＝8.9Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.79(d，J＝9.1Hz，1H)，7.73(m，2H)，7.67(d，J＝9.0Hz，1H)，7.64(m，1H)，6.05(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.3Hz，1H)，5.89(d，J＝2.3Hz，1H)，3.76(m，1H)，3.50(m，2H)，3.46-3.34(m，2H)，3.30(s，3H)，3.00(s，3H)，2.49(m，2H)，2.27(bs，6H)，1.19(d，J＝6.3Hz，3H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]，化合物162
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.22(bs，1H)，10.31(bs，1H)，8.46(m，1H)，8.24(d，J＝7.6Hz，1H)，7.89(dd，J1＝8.9Hz，J2＝1.7Hz，1H)，7.77(d，J＝9.1Hz，1H)，7.71(m，2H)，7.66(d，J＝9.0Hz，1H)，7.63(m，1H)，6.06(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.2Hz，1H)，5.89(d，J＝2.2Hz，1H)，3.76(m，1H)，3.44-3.32(m，4H)，3.29(s，3H)，2.97(s，3H)，2.29(m，2H)，2.19(bs，6H)，1.69(m，2H)，1.18(d，J＝6.3Hz，3H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-二甲基氨基甲基-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-二甲基氨基甲基-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]，化合物166
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.34(bs，1H)，10.74(bs，1H)，8.51(m，1H)，7.92(dd，J1＝8.9Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.89-784(m，2H)，7.73(m，2H)，7.70(d，J＝8.9Hz，1H)，7.64(m，1H)，6.77(m，1H)，6.58(bd，J＝8.0Hz，1H)，3.79(m，1H)，3.44-3.35(m，4H)，3.29(s，3H)，2.20(bs，6H)，1.18(d，J＝6.5Hz，3H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-異丁基氨基-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-異丁基氨基-苯基]，化合物216
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.22(bs，1H)，10.35(bs，1H)，8.47(m，1H)，8.39(bt，J＝5.1Hz，1H)，7.90(dd，J1＝8.9Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.80(d，J＝9.1Hz，1H)，7.69(m，2H)，7.66(d，J＝8.9Hz，1H)，7.63(m，1H)，6.05(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.3Hz，1H)，5.80(d，J＝2.3Hz，1H)，3.41(m，2H)，3.01-2.95(m，5H)，2.26(m，2H)，2.17(s，6H)，1.91(m，1H)，1.67(m，2H)，0.98(d，J＝6.6Hz，6H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]，化合物158
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.25(bs，1H)，10.42(bs，1H)，8.47(m，1H)，8.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.89(dd，J1＝8.9Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.80(d，J＝9.1Hz，1H)，7.72(m，2H)，7.66(d，J＝9.0Hz，1H)，7.62(m，1H)，6.26(dd，J1＝9.1Hz，J2＝2.3Hz，1H)，6.14(d，J＝2.3Hz，1H)，3.82(m，1H)，3.42-3.27(m，6H)，3.29(s，3H)，2.45(m，4H)，2.23(s，3H)，1.16(d，J＝6.4H z，3H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺三氟乙酸鹽[(I)，R1＝R2＝R 3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯基]，化合物105
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.28(bs，1H)，10.45(bs，1H)，9.57(bs，1H)，8.46(m，1H)，8.34(bd，J＝7.3Hz，1H)，7.92(dd，J1＝8.9Hz，J2＝1.7Hz，1H)，7.88(d，J＝9.2Hz，1H)，7.72(m，2H)，7.69(d，J＝8.9Hz，1H)，7.65(m，1H)，6.17(m，1H)，5.96(m，1H)，4.0-3.1(m，13H)，2.88(s，3H)，2.20(m，2H)，1.99(m，2H)，1.43(m，2H)。
實(shí)施例28 N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯基]的制備 向4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯甲酸三氟乙酸鹽(2.16g，4.1mmol)在無(wú)水二氯甲烷(20mL)中的混懸液中加入草酰氯(0.69mL，8.2mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1-2滴)。將混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)，然后蒸發(fā)至干燥。將得到的粗的酰氯用甲苯收集起來(lái)并且再次蒸發(fā)，然后溶解于無(wú)水四氫呋喃(30mL)和N，N-二異丙基乙胺(2.8mL，16.4mmol)中并且用5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基胺(1.5g，2.72mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后蒸發(fā)至干燥。將殘余物溶解于二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)至干燥。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠上的快速色譜純化，使用二氯甲烷/丙酮1∶1作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(2.4g，93％收率)。
ESI(+)MSm/z 949(MH+)。
通過(guò)類似的方法進(jìn)行操作，得到以下化合物 N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-硝基-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3-氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-硝基-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯基] ESI(+)MSm/z 878(MH+)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-硝基-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-硝基-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯基] 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)11.76(bs，1H)，8.47(m，1H)，8.36(m，1H)，8.22(m，1H)，7.77-7.55(m，5H)，7.39-7.13(m，15H)，6.58(m，1H)，4.55(m，1H)，3.84(m，1H)，3.66(m，1H)，3.40-3.26(m，2H)，1.91(m，1H)，1.66(m，1H)，1.42(m，2H)。
4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3-氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯基] 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)10.91(bs，1H)，8.29(m，1H)，7.83(m，1H)，7.79-7.71(m，2H)，7.66(m，1H)，7.62(m，1H)，7.56(m，1H)，7.35-7.17(m，15H)，6.78(dd，J1＝8.9Hz，J2＝2.3Hz，1H)，6.61(d，J＝2.3Hz，1H)，6.52(d，J＝9.1Hz，1H)，4.50(m，1H)，3.86(m，1H)，3.77(m，1H)，3.54(m，2H)，3.38(m，2H)，3.02(s，3H)，2.43(m，2H)，2.21(s，6H)，1.93(m，1H)，1.66(m，1H)，1.53(m，1H)，1.31(m，1H)。
N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3-氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯基] ESI(+)MSm/z 931(MH+)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-哌啶-1-基甲基-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-哌啶-1-基甲基-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯基] 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)11.34(bs，1H)，8.38(m，1H)，7.91(m，1H)，7.71-7.62(m，5H)，7.53(m，1H)，7.37-7.16(m，15H)，6.55(d，J＝9.6Hz，1H)，4.54(m，1H)，3.84(m，1H)，3.69(m，1H)，3.34-3.27(m，4H)，2.33(m，4H)，1.86(m，1H)，1.62(m，1H)，1.55-1.22(m，8H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯基] ESI(+)MSm/z 1003(MH+)。
4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3-氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯基] ESI(+)MSm/z 947(MH+)。
N-[5-(3-氟-5-甲氧基-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3-氟-5-甲氧基-苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯基] ESI(+)MSm/z 961(MH+)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-2-[(2-甲氧基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝2-[(2-甲氧基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基] 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)10.96(bs，1H)，8.32(m，1H)，7.85(m，1H)，7.74-7.62(m，4H)，7.39-7.12(m，15H)，7.03(m，1H)，6.98(m，1H)，6.51(d，J＝9.5Hz，1H)，3.69-3.41(m，4H)，3.30(m，4H)，3.14(s，3H)，2.47(m，4H)，2.24(bs，3H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-[(2-甲氧基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝2-[(2-甲氧基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯基] ESI(+)MSm/z 925(MH+)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-2-[((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯基] ESI(+)MSm/z 937(MH+)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-2-[((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯基] ESI(+)MSm/z 937(MH+)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-3-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-異煙酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝3-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-吡啶-4-基] 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)11.72(bs，1H)，8.87(d，J＝4.9Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.45(m，1H)，7.96(d，J＝4.9Hz，1H)，7.73-7.62(m，4H)，7.36-7.17(m，15H)，6.57(d，J＝9.4Hz，1H)，4.54(m，1H)，3.84(m，1H)，3.67(m，1H)，3.39(m，1H)，3.37-3.30(m，1H)，1.87(m，1H)，1.66(m，1H)，1.38(m，2H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-3-[(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-異煙酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝3-[(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-吡啶-4-基] 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)11.71，11.61(2bs，1H)，8.87，8.84(2d，1H)，8.73，8.65(2m，1H)，8.48，8.46(2s，1H)，7.94(m，1H)，7.74-7.62(m，4H)，7.38-7.13(m，15H)，6.60-6.53(m，1H)，4.78，4.56(2m，1H)，3.45-3.23(m，2H)，3.21，2.93(2s，3H)，1.19，0.98(2d，3H)，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物。
實(shí)施例29 N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯基]的制備 將N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯甲酰胺(2.4g，2.53mmol)、4N鹽酸在1，4-二噁烷(35mL)、甲醇(50mL)和1，4-二噁烷(15mL)中的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將溶劑減壓除去并將殘余物溶解于二氯甲烷，用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)至干燥。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠上的快速色譜純化，使用二氯甲烷/丙酮1∶1作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(1.43g，80％收率)。
ESI(+)MSm/z 707(MH+)。
通過(guò)類似的方法進(jìn)行操作，得到以下化合物 N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-硝基-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3-氟苯基，Ar＝4-硝基-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯基] 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.45(bs，1H)，11.65(bs，1H)，8.57-8.51(m，2H)，8.40(d，J＝8.3Hz，1H)，8.28(d，J＝8.5Hz，1H)，7.91(dd，J1＝8.9Hz，J2＝1.7Hz，1H)，7.82-7.65(m，4H)，7.56(m，1H)，4.57(m，1H)，3.88(m，1H)，3.76(m，1H)，3.45-3.25(m，2H)，1.96(m，1H)，1.71(m，1H)，1.47(m，2H)。
4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯甲酰胺鹽酸鹽[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3-氟苯基，Ar＝4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯基] 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.31(bs，1H)，10.93(bs，1H)，10.39(bs，1H)，8.39(m，1H)，7.90(d，J＝8.9Hz，1H)，7.87(dd，J1＝8.9Hz，J2＝1.8HZ，1H)，7.77(m，1H)，7.73(m，1H)，7.70-7.63(m，2H)，7.55(m，1H)，7.00(dd，J1＝8.9Hz，J2＝2.6Hz，1H)，6.77(d，J＝2.6Hz，1H)，4.50(m，1H)，3.85(m，4H)，3.39(m，2H)，3.23(m，2H)，3.05(s，3H)，2.84(s，6H)，1.98(m，1H)，1.69(m，1H)，1.53(m，1H)，1.34(m，1H)。
N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯甲酰胺鹽酸鹽[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3-氟苯基，Ar＝4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯基] ESI(+)MSm/z 689(MH+)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-哌啶-1-基甲基-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯甲酰胺鹽酸鹽[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-哌啶-1-基甲基-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯基] 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.44(bs，1H)，11.38(bs，1H)，10.52(bs，1H)，8.47(m，1H)，8.09(bd，J＝8.0Hz，1H)，7.94(dd，J1＝8.9，Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.90(bd，1H)，7.78(m，1H)，7.71(d，J＝9.7Hz，1H)，7.69-7.62(m，3H)，4.54(m，1H)，4.45(bd，2H)，3.88(m，1H)，3.78(m，1H)，3.5-3.2(m，6H)，2.88(m，2H)，1.96-1.51(m，6H)，1.37(m，2H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯甲酰胺鹽酸鹽[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯基] 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.34(bs，1H)，10.98(bs，1H)，10.21(bs，1H)，8.40(m，1H)，7.94-7.83(m，2H)，7.73-7.59(m，4H)，7.16(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.6Hz，1H)，6.98(d，J＝2.6Hz，1H)，4.49(m，1H)，4.08(m，2H)，3.82(m，2H)，3.54(m，4H)，3.30(m，1H)，3.09(m，2H)，2.89(m，2H)，2.2-1.2(m，12H)。
4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯甲酰胺鹽酸鹽[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3-氟苯基，Ar＝4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯基] ESI(+)MSm/z 705(MH+)。
N-[5-(3-氟-5-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯甲酰胺鹽酸鹽[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3-氟-5-甲氧基-苯基，Ar＝4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯基] ESI(+)MSm/z 719(MH+)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-[(2-甲氧基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺鹽酸鹽[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝2-[(2-甲氧基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基] 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.35(bs，1H)，10.98(bs，1H)，10.35(bs，1H)，8.46(m，1H)，7.96-7.91(m，2H)，7.71-7.62(m，4H)，7.19(m，1H)，7.12(m，1H)，4.13-4.00(m，2H)，3.59-3.48(m，2H)，3.34(m，4H)，3.22-3.14(m，7H)，2.87(bd，3H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-[(2-甲氧基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯甲酰胺鹽酸鹽[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝2-[(2-甲氧基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯基] ESI(+)MSm/z 683(MH+)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-[((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺鹽酸鹽[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝2-[((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基] ESI(+)MSm/z 695(MH+)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-[((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺鹽酸鹽[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝2-[((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基] ESI(+)MSm/z 695(MH+)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-3-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-異煙酰胺鹽酸鹽[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝3-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-吡啶-4-基] 1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.50(bs，1H)，11.63(bs，1H)，8.94(d，J＝4.9Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.55(m，1H)，8.01(d，J＝4.9Hz，1H)，7.96(dd，J1＝8.9Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.73(d，J＝8.9Hz，1H)，7.71-7.62(m，3H)，4.56(m，1H)，3.89(m，1H)，3.77(m，1H)，3.45-3.31(m，2H)，1.92(m，1H)，1.71(m，1H)，1.54-1.33(m，2H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-3-[(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-異煙酰胺鹽酸鹽[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝3-[(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-吡啶-4-基] ESI(+)MSm/z 598(MH+)。
實(shí)施例30 N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-2-硝基-苯甲酰胺鹽酸鹽[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-[甲基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-2-硝基-苯基]，化合物217的制備
將N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-2-硝基-苯甲酰胺(1.86g，2.21mmol)的1，4-二噁烷(50mL)溶液用含4N HCl的1，4-二噁烷(4.42mL，17.68mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌30小時(shí)，然后將揮發(fā)物減壓除去。將殘余物混懸于乙醚(100mL)中，攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，用乙醚洗滌并且在烘箱中在40℃干燥，得到標(biāo)題化合物，為橙色固體(1.29g)。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.36(bs，1H)，11.23(bs，1H)，9.86(bs，1H)，8.61(m，1H)，7.91(dd，J1＝8.9，J2＝1.8Hz，1H)，7.75(m，1H)，7.70-7.60(m，4H)，7.29(d，J＝2.5Hz，1H)，7.14(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.5Hz，1H)，3.88(m，2H)，3.50(m，2H)，3.22(m，2H)，3.07(s，3H)，2.95(m，2H)，1.89-1.63(m，5H)，1.40(m，1H)。
通過(guò)類似的方法進(jìn)行操作，得到以下化合物 N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺鹽酸鹽[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]，化合物3
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.36(bs，1H)，10.88(bs，1H)，10.41(bs，1H)，8.63(m，1H)，8.07(m，2H)，7.91(d，J1＝8.9Hz，J2＝1.83Hz，1H)，7.72(m，2H)，7.69(m，1H)，7.64(m，1H)，7.14(m，2H)，4.09(m，2H)，3.53(m，2H)，3.25-3.13(m，4H)，2.85(bd，J＝4.6Hz，3H)。
實(shí)施例31 N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯基]，化合物12的制備
將N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯甲酰胺(1.41g，2.0mmol)、三乙胺(5.6mL)和甲醇(30mL)的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓除去溶劑并將殘余物用甲醇(10mL)處理，在45℃攪拌30分鐘，過(guò)濾并且在烘箱中干燥，得到1.0g的標(biāo)題化合物，為白色固體(81％收率)。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.27(bs，1H)，10.47(bs，1H)，8.48(d，J＝1.1Hz，1H)，8.29(d，J＝7.8Hz，1H)，7.92(dd，J1＝8.90，J2＝1.82Hz，1H)，7.82(d，J＝9.14Hz，1H)，7.73(m，2H)，7.68(dd，J1＝8.91Hz，J2＝0.74Hz，1H)，7.64(m，1H)，6.28(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.07Hz，1H)，6.07(d，J＝2.07Hz，1H)，3.83(m，2H)，3.74(m，1H)，3.53(m，2H)，3.27.3.34(m，4H)，2.46(m，4H)，2.25(s，3H)，1.97(m，2H)，1.39(m，2H)。
通過(guò)類似的方法進(jìn)行操作，得到以下化合物 N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-硝基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3-氟苯基，Ar＝4-硝基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯基]，化合物218
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.40(bs，1H)，12.00(bs，1H)，11.21(bs，1H)，8.55(m，1H)，8.10(d，J＝8.7Hz，1H)，7.89(m，1H)，7.83-7.78(m，2H)，7.75-7.62(m，2H)，7.56(m，2H)，7.42(dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.3Hz，1H)，3.88-3.78(m，3H)，3.57-3.50(m，2H)，2.02-1.94(m，2H)，1.50-1.40(m，2H)。
4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3-氟苯基，Ar＝4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯基]，化合物132
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.22(bs，1H)，10.35(bs，1H)，8.45(m，1H)，8.34(d，J＝7.3Hz，1H)，7.86(dd，J1＝8.9Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.84-7.78(m，3H)，7.70-7.63(m，2H)，7.55(m，1H)，6.06(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.1Hz，1H)，5.90(d，J＝2.1Hz，1H)，3.90-3.83(m，2H)，3.67(m，1H)，3.55-3.45(m，4H)，3.00(s，3H)，2.42(m，2H)，2.22(s，6H)，2.01(m，2H)，1.42(m，2H)。
N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3-氟苯基，Ar＝4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯基]，化合物11
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.23(bs，1H)，10.45(bs，1H)，8.43(m，1H)，8.28(d，J＝7.8Hz，1H)，7.86(dd，J1＝8.9Hz，J2＝1.7Hz，1H)，7.83-7.76(m，3H)，7.69-7.62(m，2H)，7.53(m，1H)，6.27(dd，J1＝9.1Hz，J2＝2.1Hz，1H)，6.16(d，J＝2.1Hz，1H)，3.82(m，2H)，3.73(m，1H)，3.52(m，2H)，3.28(m，4H)，2.48(m，4H)，2.27(s，3H)，1.97(m，2H)，1.39(m，2H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-哌啶-1-基甲基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-哌啶-1-基甲基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯基]，化合物119
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.34(bs，1H)，10.75(bs，1H)，8.50(m，1H)，7.94-7.85(m，3H)，7.72(m，2H)，7.69(d，J＝9.0Hz，1H)，7.63(m，1H)，6.80(m，1H)，6.60(m，1H)，3.84(m，2H)，3.67(m，1H)，3.50(m，2H)，3.42(bs，2H)，2.35(m，4H)，1.97(m，2H)，1.62-1.34(m，8H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯基]，化合物147
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.26(bs，1H)，10.44(bs，1H)，8.46(m，1H)，8.28(bd，J＝7.6Hz，1H)，7.90(dd，J1＝8.9Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.81(d，J＝9.1Hz，1H)，7.71(m，2H)，7.67(d，J＝8.9Hz，1H)，7.63(m，1H)，6.27(m，1H)，6.15(m，1H)，3.82(m，4H)，3.72(m，1H)，3.51(m，2H)，2.87(m，2H)，2.58(m，4H)，2.25(m，1H)，2.00-1.88(m，4H)，1.72(m，4H)，1.50(m，2H)，1.38(m，2H)。
4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3-氟苯基，Ar＝4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯基]，化合物142
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.21(bs，1H)，10.34(bs，1H)，8.44(m，1H)，8.34(bd，J＝7.4Hz，1H)，7.86(dd，J1＝8.9Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.82-7.77(m，3H)，7.70-7.63(m，2H)，7.54(m，1H)，6.07(dd，J1＝8.9Hz，J2＝2.3Hz，1H)，5.90(d，J＝2.3Hz，1H)，3.85(m，2H)，3.68(m，1H)，3.51(m，2H)，3.42(m，2H)，2.98(s，3H)，2.25(m，2H)，2.17(s，6H)，2.00(m，2H)，1.67(m，2H)，1.42(m，2H)。
N-[5-(3-氟-5-甲氧基-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3-氟-5-甲氧基-苯基，Ar＝4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯基]，化合物85
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.25(bs，1H)，10.47(bs，1H)，8.45(m，1H)，8.28(bd，J＝7.7Hz，1H)，7.89(dd，J1＝8.9Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.84(d，J＝9.1Hz，1H)，7.67(d，J＝8.9Hz，1H)，7.35(m，1H)，7.30(m，1H)，7.18(m，1H)，6.28(dd，J1＝9.1Hz，J2＝2.3Hz，1H)，6.17(d，J＝2.3Hz，1H)，3.88-3.81(m，5H)，3.74(m，1H)，3.53(m，2H)，3.32(m，4H)，2.53(m，4H)，2.29(b s，3H)，1.98(m，2H)，1.39(m，2H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝2-(2-甲氧基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]，化合物150
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.26(bs，1H)，10.45(bs，1H)，8.50(d，J＝1.2Hz，1H)，8.23(bt，J＝5.0Hz，1H)，7.90(dd，J1＝8.9，J2＝1.8Hz，1H)，7.82(d，J＝9.1Hz，1H)，7.73(m，2H)，7.67(dd，J1＝8.9Hz，J2＝0.7Hz，1H)，7.64(m，1H)，6.29(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.3Hz，1H)，6.11(d，J＝2.3Hz，1H)，3.57(bt，J＝5.2Hz，2H)，3.36-3.30(m，6H)，3.30(s，3H)，2.48(m，4H)，2.29(bs，3H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝2-(2-甲氧基-乙基氨基)-4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯基]，化合物152
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.23(bs，1H)，10.34(bs，1H)，8.48(d，J＝1.2Hz，1H)，8.28(bt，J＝5.1Hz，1H)，7.89(dd，J1＝9.0Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.79(d，J＝9.1Hz，1H)，7.72(m，2H)，7.66(dd，J1＝8.9Hz，J2＝0.6Hz，1H)，7.62(m，1H)，6.06(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.2Hz，1H)，5.83(d，J＝2.2Hz，1H)，3.57(bt，J＝5.2Hz，2H)，3.51(m，2H)，3.32(m，2H)，3.29(s，3H)，2.99(s，3H)，2.52(m，2H)，2.28(bs，6H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝2-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]，化合物167
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.25(bs，1H)，10.42(bs，1H)，8.47(m，1H)，8.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.89(dd，J1＝8.9Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.80(d，J＝9.1Hz，1H)，7.72(m，2H)，7.66(d，J＝9.0Hz，1H)，7.62(m，1H)，6.26(dd，J1＝9.1Hz，J2＝2.3Hz，1H)，6.14(d，J＝2.3Hz，1H)，3.82(m，1H)，3.42-3.27(m，6H)，3.29(s，3H)，2.45(m，4H)，2.23(s，3H)，1.16(d，J＝6.4Hz，3H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]，化合物175
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.25(bs，1H)，10.42(bs，1H)，8.47(m，1H)，8.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.89(dd，J1＝8.9Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.80(d，J＝9.1Hz，1H)，7.72(m，2H)，7.66(d，J＝9.0Hz，1H)，7.62(m，1H)，6.26(dd，J1＝9.1Hz，J2＝2.3Hz，1H)，6.14(d，J＝2.3Hz，1H)，3.82(m，1H)，3.42-3.27(m，6H)，3.29(s，3H)，2.45(m，4H)，2.23(s，3H)，1.16(d，J＝6.4Hz，3H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-3-(四氫-吡喃-4-基氨基)-異煙酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝3-(四氫-吡喃-4-基氨基)-吡啶-4-基]，化合物202
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.44(bs，1H)，11.17(bs，1H)，8.57(m，1H)，8.40(s，1H)，7.95(d，J＝5.0Hz，1H)，7.94(m，1H)，7.79(d，J＝5.0Hz，1H)，7.74(m，2H)，7.72(m，1H)，7.65(m，1H)，7.46(bd，J＝7.6Hz，1H)，3.90-3.81(m，3H)，3.51(m，2H)，2.00(m，2H)，1.43(m，2H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-3-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-異煙酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝3-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-吡啶-4-基]，化合物204
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.43(bs，1H)，11.13(bs，1H)，8.56(m，1H)，8.34(s，1H)，7.95-7.92(m，2H)，7.77-7.70(m，4H)，7.64(m，1H)，7.46(bd，J＝8.0Hz，1H)，3.99(m，1H)，3.45-3.39(m，2H)，3.29(s，3H)，1.20(d，J＝6.5Hz，3H)。
實(shí)施例32 4-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-氨基-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯基]的制備 向N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-硝基-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯甲酰胺(4.05g，4.5mmol)的1，4-二噁烷(100mL)溶液中加入環(huán)己烯(10mL)和10％Pd/C(405mg)。將混合物在90℃攪拌5小時(shí)，過(guò)濾并且蒸發(fā)至干燥。殘余物通過(guò)硅膠上的快速色譜純化，用乙酸乙酯/正己烷2∶1洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(2.9g)。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)10.85(bs，1H)，8.29(m，1H)，7.72-7.63(m，5H)，7.36-7.17(m，15H)，6.66(dd，J1＝8.5Hz，J2＝2.3Hz，1H)，6.55-6.51(m，2H)，6.06(bs，2H)，4.50(m，1H)，3.89(m，1H)，3.77(m，1H)，3.44-3.37(m，2H)，1.87(m，1H)，1.62(m，1H)，1.55(m，1H)，1.30(m，1H)。
實(shí)施例33 N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基氨基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基氨基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯基]，化合物127的制備
向4-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯甲酰胺(1.56g，1.8mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入三氟乙酸(2.78mL，36mmol)、四甲基三乙酰氧基硼氫化銨(710mg，2.7mmol)和1-二甲基氨基-丙烷-2-酮(316μL，2.7mmol)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后加入另外的四甲基三乙酰氧基硼氫化銨(710mg，2.7mmol)和1-二甲基氨基-丙烷-2-酮(316μL，2.7mmol)。將混合物加熱回流并且再攪拌6小時(shí)。在將揮發(fā)物蒸發(fā)之后，將殘余物在硅膠上色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺90∶10∶0.1洗脫，得到845mg的N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基氨基)-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-氨基]-苯甲酰胺，將其溶解于甲醇(5mL)和三乙胺(2mL)中并且在50℃攪拌6小時(shí)。然后將混合物蒸發(fā)至干燥并將殘余物通過(guò)硅膠上的快速色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/30％NH4OH 92∶8∶0.5洗脫，得到416mg的標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.21(bs，1H)，10.26(bs，1H)，8.45(d，J＝1.1Hz，1H)，8.33(d，J＝7.4Hz，1H)，7.90(dd，J1＝8.9，J2＝1.8Hz，1H)，7.74-7.69(m，3H)，7.66(dd，J1＝8.9Hz，J2＝0.6Hz，1H)，7.63(m，1H)，5.97-5.89(m，3H)，3.85(m，2H)，3.65-3.52(m，2H)，3.47(m，2H)，2.34(m，1H)，2.20(s，6H)，2.16(m，1H)，1.98(m，2H)，1.41(m，2H)，1.16(d，J＝6.2Hz，3H)。
通過(guò)類似的方法進(jìn)行操作，得到以下化合物 4-(2-二乙基氨基-1-甲基-乙基氨基)-N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-(2-二乙基氨基-1-甲基-乙基氨基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯基]，化合物129
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.23(bs，1H)，10.26(bs，1H)，8.46(d，J＝1.1Hz，1H)，8.35(d，J＝7.3Hz，1H)，7.90(dd，J1＝8.9，J2＝1.8Hz，1H)，7.74-7.69(m，3H)，7.67(dd，J1＝8.9Hz，J2＝0.6Hz，1H)，7.64(m，1H)，5.97-5.86(m，3H)，3.86(m，2H)，3.56(m，2H)，3.47(m，2H)，2.64-2.54(m，2H)，2.50-2.41(m，3H)，2.24(dd，J 1＝12.8Hz，J 2＝8.3Hz，1H)，1.99(m，2H)，1.40(m，2H)，1.17(d，J＝6.3Hz，3H)，0.99(t，J＝7.1Hz，6H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯基]，化合物123
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.22(bs，1H)，10.28(bs，1H)，8.46(d，J＝1.1Hz，1H)，8.30(d，J＝7.1Hz，1H)，7.90(dd，J1＝8.9，J2＝1.8Hz，1H)，7.75-7.70(m，3H)，7.67(dd，J1＝8.9Hz，J2＝0.6Hz，1H)，7.64(m，1H)，6.04(bd，J＝7.8Hz，1H)，5.95(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.0Hz，1H)，5.91(d，J＝2.0Hz，1H)，3.86(m，2H)，3.56(m，1H)，3.49(m，2H)，2.76(m，2H)，2.59(m，1H)，2.21(s，3H)，2.08(m，2H)，1.97(m，2H)，1.89(m，2H)，1.42(m，4H)。
實(shí)施例34 N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-[(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)羰基]-苯基]，化合物219的制備
步驟1.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-對(duì)苯二甲酸[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-羧基-苯基] 將N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-對(duì)苯二甲酸甲酯(400mg，0.56mmol)，四氫呋喃(8mL)，水(4mL)和氫氧化鋰水合物(35mg，1.5eq)的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將容積蒸發(fā)至干燥。殘余物用乙酸乙酯收集，用5％硫酸氫鉀水溶液、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)至干燥，得到粗的標(biāo)題化合物，將其不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化而直接用于下一步。
步驟2.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-[(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)羰基]-苯基] 將粗的N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-對(duì)苯二甲酸(0.56mmol)用二氯甲烷(8mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(140mg，1.3eq)、1-羥基苯并三唑(98mg，1.3eq)和4-吡咯烷-1-基-哌啶(113mg，1.3eq)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，用二氯甲烷稀釋，用鹽水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)至干燥，得到粗的標(biāo)題化合物，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化而直接用于下一步。
步驟3.N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-[(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)羰基]-苯基]，化合物219
將粗的N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-苯甲酰胺用15mL 1，4-二噁烷處理并用含4M鹽酸的1，4-二噁烷(4mL)溶液處理。將混合物在室溫下攪拌2天，然后用甲醇(15mL)處理，并且再攪拌3小時(shí)。將溶劑減壓除去并將殘余物用乙酸乙酯收集，用10％氫氧化銨水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)至干燥。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠上的快速色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/含7N NH3的甲醇100∶7∶1洗脫，得到185mg的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.39(bs，1H)，11.19(bs，1H)，8.65(m，1H)，8.14(m，2H)，7.92(dd，J1＝8.9Hz，J2＝1.7Hz，1H)，7.73(m，2H)，7.70(d，J＝8.9Hz，1H)，7.63(m，1H)，7.55(m，2H)，4.28(m，1H)，3.51(m，1H)，3.07(m，2H)，2.50(m，4H)，2.28(m，1H)，1.92(m，1H)，1.79(m，1H)，1.68(m，4H)，1.41(m，2H)。
通過(guò)類似的方法進(jìn)行操作，得到以下化合物 N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-((R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-((R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]，化合物220
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.41(bs，1H)，11.21(bs，1H)，8.67(m，1H)，8.15(m，2H)，7.93(dd，J1＝8.9Hz，J2＝1.7Hz，1H)，7.74(m，2H)，7.70(d，J＝8.9Hz，1H)，7.68-7.61(m，3H)，4.29(m，1H)，3.49(m，2H)，2.7-2.5(m，6H)，2.1-1.4(m，8H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]，化合物221
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.41(bs，1H)，11.21(bs，1H)，8.67(m，1H)，8.15(m，2H)，7.93(dd，J1＝8.9Hz，J2＝1.7Hz，1H)，7.74(m，2H)，7.70(d，J＝8.9Hz，1H)，7.68-7.61(m，3H)，4.29(m，1H)，3.49(m，2H)，2.7-2.5(m，6H)，2.1-1.4(m，8H)。
實(shí)施例35 1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-甲酸[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基]，化合物222的制備
步驟1.4-(4-羧基-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 在0-5℃在氬氣下向1H-吡唑-4-甲酸乙酯(701mg，5mmol)的無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入60％氫化鈉(480mg，1.2eq)。在攪拌1小時(shí)之后，加入4-甲磺酰氧基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.53g，1.1eq)的無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液。將混合物加熱到100℃，攪拌6小時(shí)，然后用水處理并且用乙酸乙酯萃取。分離有機(jī)層(有機(jī)層A)。水層用5％硫酸氫鉀水溶液酸化并且用乙酸乙酯萃取，在分離之后得到有機(jī)層B。將有機(jī)層A蒸發(fā)至干燥。殘余物用20mL的甲醇，5mL的水和1.12g的氫氧化鈉(20mmol)處理并且在室溫下攪拌2天。將溶劑減壓除去，殘余物用乙酸乙酯處理并且用5％硫酸氫鉀水溶液洗滌，得到有機(jī)層C。將合并的有機(jī)層B和C用硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)至干燥。殘余物與乙醚一起研磨并且真空干燥，得到590mg的標(biāo)題化合物。
步驟2.4-{4-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基氨基甲?；鵠-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝1-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基] 在0℃在氬氣下向攪拌的4-(4-羧基-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(200mg，0.677mmol)的無(wú)水二氯甲烷(6mL)溶液中加入兩滴的N，N-二甲基甲酰胺和62μL的草酰氯(1.05eq)。15分鐘之后，在室溫減壓除去揮發(fā)物。將如此得到的粗的酰氯在氬氣下溶解到無(wú)水四氫呋喃(5mL)中，冷卻到0℃并且用5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基胺(300mg，0.85eq)和三乙胺(0.28mL，3eq)的無(wú)水四氫呋喃(7mL)溶液處理。使混合物回溫到室溫過(guò)夜，然后蒸發(fā)至干燥。將殘余物溶解于二氯甲烷，用水洗滌并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)至干燥，得到粗的標(biāo)題化合物，將其不經(jīng)進(jìn)一步的純化而直接用于下一步。
步驟3.1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-甲酸[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基]，化合物222
將粗的4-{4-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基氨基甲?；鵠-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯溶解于15mL的1，4-二噁烷中，加入3mL的含4M鹽酸的1，4-二噁烷并在室溫下攪拌過(guò)夜。然后加入甲醇并將混合物再攪拌2小時(shí)。減壓除去揮發(fā)物，殘余物再溶解到乙酸乙酯中，用含10％氫氧化銨的水洗滌，用硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)至干燥。殘余物用乙醚/甲醇95∶5攪拌過(guò)夜，過(guò)濾，用乙醚/甲醇9∶1洗滌，然后用乙醚洗滌，在烘箱中在60℃干燥，得到170mg的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)13.33(bs，1H)，10.80(bs，1H)，8.70(d，J＝1.22Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.17(s，1H)，7.90(dd，J1＝8.96Hz，J2＝1.9Hz，1H)，7.76-7.69(m，2H)，7.67(d，J＝9.5Hz，1H)，7.64-7.59(m，1H)，4.33-4.23(m，1H)，3.11-3.02(m，2H)，2.66-2.58(m，2H)，2.05-1.97(m，2H)，1.87-1.74(m，2H)。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽
其中
Ar是任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代的芳基鹵素，烯基，炔基，氰基，硝基，NHCOR4，COR4，NR5R6，NR5 COR4，OR7，SR7，SOR10，SO2R10，NHSOR10，NHSO2R10，R8R9N-C1-C6烷基，R8O-C1-C6烷基，任選進(jìn)一步被取代的直鏈或支鏈的C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，雜環(huán)基和芳基，其中
R4為氫，烯基，炔基，NR5R6，OR7，SR7，R8R9N-C1-C6烷基，R8O-C1-C6烷基，任選進(jìn)一步被取代的直鏈或支鏈的C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，雜環(huán)基或芳基；
R5和R6獨(dú)立地為氫，烯基，炔基，R8R9N-C2-C6烷基，R8O-C2-C6烷基，任選進(jìn)一步被取代的直鏈或支鏈的C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，雜環(huán)基或芳基，或者R5和R6可以與它們所連接的氮原子一起形成任選被取代的雜環(huán)基；
R7為氫，烯基，炔基，COR4，SOR10，SO2R10，R8R9N-C2-C6烷基，R8O-C2-C6烷基，任選進(jìn)一步被取代的直鏈或支鏈的C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，雜環(huán)基或芳基，其中R4為如上述定義的；
R8和R9獨(dú)立地為氫，烯基，炔基，COR4，任選進(jìn)一步被取代的直鏈或支鏈的C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，雜環(huán)基或芳基，或者R8和R9可以與它們所連接的氮原子一起形成任選被取代的雜環(huán)基，其中R4為如上述定義的；
R10為氫，烯基，炔基，NR5R6，OR7，R8R9N-C1-C6烷基，R8O-C1-C6烷基，任選進(jìn)一步被取代的直鏈或支鏈的C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，雜環(huán)基或芳基，其中R5，R6，R7，R8和R9為如上述定義的；
R為任選進(jìn)一步被取代的直鏈或支鏈的C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，雜環(huán)基或芳基；
R1，R2和R3獨(dú)立地為氫，鹵素，硝基，任選進(jìn)一步被取代的直鏈或支鏈的C1-C6烷基，NR5R6或OR7，其中R5，R6和R7為如上述定義的。
2.權(quán)利要求1定義的式(I)的化合物，其中R為任選進(jìn)一步被取代的C3-C6環(huán)烷基，雜環(huán)基或芳基，并且
R1，R2和R3獨(dú)立地為氫，鹵素或羥基。
3.權(quán)利要求1或2定義的式(I)的化合物，其中Ar為任選進(jìn)一步被取代的苯基，吡啶基，嘧啶基或吡嗪基。
4.權(quán)利要求1-3定義的式(I)的化合物，其中R1，R2和R3為氫。
5.權(quán)利要求1-4定義的式(I)的化合物，其中Ar為任選進(jìn)一步被取代的苯基或吡啶基，并且R為任選進(jìn)一步被取代的芳基。
6.權(quán)利要求1-5定義的式(I)的化合物，其中Ar為下式的基團(tuán)
其中Ra，Rb和Rc獨(dú)立地為氫，鹵素，烯基，炔基，氰基，硝基，NHCOR4，COR4，NR5R6，NR5COR4，OR7，SR7，SOR10，SO2R10，NHSOR10，NHSO2R10，R8R9N-C1-C6烷基，R8O-C1-C6烷基，任選進(jìn)一步被取代的直鏈或支鏈的C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，雜環(huán)基或芳基，其中R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10為如上述定義的，并且
R為任選進(jìn)一步被取代的芳基。
7.權(quán)利要求1-6定義的式(I)的化合物，其中Ar為下式的基團(tuán)
其中Ra和Rb為如上述定義的，并且
R為任選進(jìn)一步被取代的芳基。
8.權(quán)利要求1-7定義的式(I)的化合物，其中Ar為下式的基團(tuán)
其中Ra為氫、鹵素、硝基、NHCOR4或NR5R6，且Rb為氫，硝基，NR5R6、OR7或R8R9N-C1-C6烷基，其中R4，R5，R6，R7，R8和R9為如上述定義的，并且
R為任選進(jìn)一步被取代的苯基。
9.選自以下的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽
N-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-(5-苯磺?；?1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯甲酰胺；
2-氨基-N-(5-苯磺?；?1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
2-氨基-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
2-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-異丁基氨基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-異丁基氨基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
2-環(huán)己基氨基-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
2-環(huán)己基氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(4-羥基-環(huán)己基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(4-羥基-環(huán)己基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(哌啶-3-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(哌啶-3-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(1-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(1-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(哌啶-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(哌啶-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(哌啶-3-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(哌啶-3-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-噻喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-噻喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
1H-吡咯-2-甲酸[2-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基氨基甲?；?-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
1H-吡咯-2-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基氨基甲?；鵠-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
1H-吡咯-2-甲酸[2-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲?；鵠-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
(S)-四氫-呋喃-2-甲酸[2-(5-苯磺?；?1H-吲唑-3-基氨基甲?；?-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
(S)-四氫-呋喃-2-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
(S)-四氫-呋喃-2-甲酸[2-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲?；鵠-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
1H-吡咯-3-甲酸[2-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基氨基甲?；?-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
1H-吡咯-3-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
1H-吡咯-3-甲酸[2-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-異丁?；被?4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-異丁?；被?4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
2-(環(huán)丁烷羰基-氨基)-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
2-(環(huán)丁烷羰基-氨基)-N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
2-(2-氨基-乙?；被?-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
2-(2-氨基-乙?；被?-N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲基氨基-乙?；被?-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲基氨基-乙?；被?-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
2-((S)-2-氨基-丙?；被?-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
2-((S)-2-氨基-丙酰基氨基)-N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
(S)-吡咯烷-2-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲?；鵠-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
(S)-吡咯烷-2-甲酸[2-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲?；鵠-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
哌啶-2-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基氨基甲?；鵠-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
哌啶-2-甲酸[2-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
哌啶-3-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲?；鵠-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
哌啶-3-甲酸[2-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
哌啶-4-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基氨基甲?；鵠-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
哌啶-4-甲酸[2-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲?；鵠-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
(R)-四氫-呋喃-2-甲酸[2-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基氨基甲?；鵠-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
四氫-呋喃-3-甲酸[2-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲?；鵠-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
四氫-吡喃-4-甲酸[2-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲?；鵠-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
吡啶-2-甲酸[2-(5-苯磺?；?1H-吲唑-3-基氨基甲?；?-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
吡啶-2-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基氨基甲?；鵠-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
吡啶-2-甲酸[2-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基氨基甲?；鵠-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
3H-咪唑-4-甲酸[2-(5-苯磺?；?1H-吲唑-3-基氨基甲?；?-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
3H-咪唑-4-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
3H-咪唑-4-甲酸[2-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[2-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基氨基甲?；?-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基氨基甲?；鵠-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[2-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基氨基甲?；鵠-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
呋喃-2-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基氨基甲?；鵠-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
呋喃-2-甲酸[2-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲?；鵠-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
5-甲基-異噁唑-4-甲酸[2-(5-苯磺?；?1H-吲唑-3-基氨基甲酰基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
5-甲基-異噁唑-4-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基氨基甲?；鵠-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
5-甲基-異噁唑-4-甲酸[2-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基氨基甲?；鵠-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
N-(5-苯磺?；?1H-吲唑-3-基)-2-苯甲?；被?4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
2-苯甲?；被?N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
2-苯甲酰基氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氯-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3-甲氧基-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氯-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氟-5-甲氧基-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
4-氟-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-氟-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-甲氧基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-甲氧基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
4-二甲基氨基-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-二甲基氨基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-嗎啉-4-基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-嗎啉-4-基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-哌嗪-1-基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-哌嗪-1-基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
4-(4-乙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-乙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
4-二甲基氨基甲基-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-二甲基氨基甲基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-吡咯烷-1-基甲基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-吡咯烷-1-基甲基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-哌啶-1-基甲基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-哌啶-1-基甲基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-嗎啉-4-基甲基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-嗎啉-4-基甲基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2，4-雙-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2，4-雙-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
4-(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基氨基)-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基氨基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
4-(2-二乙基氨基-1-甲基-乙基氨基)-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
4-(2-二乙基氨基-1-甲基-乙基氨基)-N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-{[2-(異丙基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-{[2-(異丙基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
4-[(2-二甲基氨基-乙基)-乙基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基氨基-乙基)-乙基-氨基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
4-[(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
4-[(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-二甲基氨基甲基-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-2-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
4-[(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
4-[(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
4-[(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-3-甲氧基-1-甲基-丙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-3-甲氧基-1-甲基-丙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-1-甲氧基甲基-丙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-1-甲氧基甲基-丙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
2-氟-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-6-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-氟-6-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
2-氟-N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-3-(四氫-吡喃-4-基氨基)-異煙酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-3-(四氫-吡喃-4-基氨基)-異煙酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-3-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-異煙酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-3-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-異煙酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-煙酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-煙酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-煙酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-煙酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-3-[(1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-異煙酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-3-[(1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-異煙酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-[(1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-煙酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-[(1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-煙酰胺；
3-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-異煙酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-氟-2-硝基-苯甲酰胺；
2-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-異丁基氨基-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-2-硝基-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-硝基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-4-((R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺；
1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-甲酸[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(2-氟-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺?；?-1H-吲唑-3-基]-2-(2-氟-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-(5-苯磺?；?1H-吲唑-3-基)-2-(2-氟-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-氟-1-氟甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-氟-1-氟甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；和
N-(5-苯磺?；?1H-吲唑-3-基)-2-(2-氟-1-氟甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺。
10.權(quán)利要求1定義的式(I)的化合物的制備方法，其特征在于所述方法包括
g)將式(X)的化合物水解
其中Ar，R1，R2，R3和R為如權(quán)利要求1中定義的，或m)將式(XVII)的化合物脫保護(hù)
其中R1，R2，R3，R和Ar為如上述定義的，且R11為芐基、4-甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基、或三苯基甲基；
任選地將得到的化合物分離為單獨(dú)的異構(gòu)體；如果需要，將得到的式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為不同的式(I)的化合物和/或轉(zhuǎn)化為藥學(xué)可接受的鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的式(I)的化合物的制備方法，其特征在于所述權(quán)利要求10中定義的式(X)的化合物是根據(jù)以下方法制備的，所述方法包括
a)將式(II)的化合物
其中R1，R2和R3為如權(quán)利要求1中定義的，且W為羥基、鹵素或合適的離去基團(tuán)，
轉(zhuǎn)化為式(III)的化合物
其中R1，R2和R3為如上述定義的；
b)使如上定義的式(III)的化合物與式(IV)的化合物反應(yīng)
其中R為如權(quán)利要求1中定義的；
c)將得到的式(V)的化合物還原
其中R1，R2，R3和R為如上述定義的；
d)將得到的式(VI)的化合物脫水
其中R1，R2，R3和R為如上述定義的；
e)將得到的式(VII)的化合物的氨基
其中R1，R2，R3和R為如上述定義的，
轉(zhuǎn)化為肼基并且使其與氰基進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)合；
f)將得到的式(VIII)的化合物
其中R1，R2，R3和R為如上述定義的，用式(IX)的化合物?；?br> 其中Ar如權(quán)利要求1中定義的，且W為如上述定義的，
得到上述定義的式(X)的化合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求10和11的式(I)的化合物的制備方法，其特征在于權(quán)利要求11中定義的式(VIII)的化合物是根據(jù)以下方法制備的，所述方法包括
h)使式(XI)的化合物
其中R1，R2，和R3為如權(quán)利要求1中定義的，與式(XII)的化合物反應(yīng)
R-SH(XII)
其中R為如權(quán)利要求1中定義的；
i)將得到的式(XIII)的化合物氧化
其中R1，R2，R3和R為如上述定義的；
j)使得到的式(XIV)的化合物
其中R1，R2，R3和R為如上述定義的，與肼反應(yīng)，得到權(quán)利要求11中定義的式(VIII)的化合物；或
j’)將上述定義的式(XIV)的化合物轉(zhuǎn)化為式(XXIV)的肼衍生物
其中R，R1，R2，R3為如上述定義的，和
使上述定義的式(XXIV)的化合物分子內(nèi)環(huán)合，得到權(quán)利要求11中定義的式(VIII)的化合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求10的式(I)的化合物的制備方法，其特征在于權(quán)利要求10中定義的式(XVII)的化合物是根據(jù)以下方法制備的，所述方法包括
k)使權(quán)利要求12中定義的式(XIV)的化合物與式(XV)的肼衍生物反應(yīng)
R11-NH·NH2(XV)
其中R11如權(quán)利要求10中定義的；
l)將得到的式(XVI)的化合物
其中R1，R2，R3和R為如權(quán)利要求1中定義的且R11為如上述定義的，用權(quán)利要求11中定義的式(IX)的化合物酰化，得到權(quán)利要求10中定義的式(XVII)的化合物；和任選地將得到的式(XVII)的化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(XVII)的化合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求10、11、12和13的式(I)的化合物的制備方法，其特征在于權(quán)利要求13中定義的式(XVI)的化合物是根據(jù)以下方法制備的，所述方法包括
n)將權(quán)利要求11中定義的式(VIII)的化合物作為式(XVIII)的鄰苯二甲酰亞胺化合物保護(hù)起來(lái)
其中R1，R2，R3和R如權(quán)利要求1中定義的；
o)將上述定義的式(XVIII)的化合物用式(XIX)的化合物烷基化
R11-Z (XIX)
其中R11為如權(quán)利要求10中定義的，且Z為鹵素或合適的離去基團(tuán)；
p)通過(guò)除去鄰苯二甲酰亞胺基將得到的式(XX)的化合物脫保護(hù)
其中R1，R2，R3，R和R11為如上述定義的，
得到權(quán)利要求13中定義的式(XVI)的化合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求10、11、12和13的式(I)的化合物的制備方法，其特征在于權(quán)利要求13中定義的式(XVI)的化合物是根據(jù)以下方法制備的，所述方法包括
q)將權(quán)利要求11中定義的式(VIII)的化合物徹底地三氟乙?；?；在溫和條件下將得到的化合物選擇性地水解，除去吡唑環(huán)氮上的三氟乙?；?，得到式(XXI)的化合物
其中R1，R2，R3和R為如權(quán)利要求1中定義的；
r)通過(guò)與權(quán)利要求14中定義的式(XIX)的化合物反應(yīng)，將上述定義的式(XXI)的化合物保護(hù)起來(lái)；
s)通過(guò)除去三氟乙?；鶎⒌玫降氖?XXII)的化合物脫保護(hù)
其中R1，R2，R3，和R為如權(quán)利要求1中定義的，且R11為如權(quán)利要求10中定義的，
得到權(quán)利要求13中定義的式(XVI)的化合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求10和13的式(I)的化合物的制備方法，其特征在于，式(XVII)的化合物向另一種式(XVII)的化合物的轉(zhuǎn)化是通過(guò)以下反應(yīng)的一個(gè)或多個(gè)進(jìn)行的
1)將其中Ar為取代的芳基且取代基之一為NO2的式(XVII)的化合物還原，以得到其中這種取代基為NH2的式(XVII)的化合物；
2)通過(guò)與下式(XXIII)的酰化試劑反應(yīng)，將其中Ar為取代的芳基且取代基之一為NH2的式(XVII)的化合物酰化，
其中R4為如權(quán)利要求1中定義的且W為如權(quán)利要求11中定義的，以得到其中這種取代基為NHCOR4殘基的式(XVII)的化合物，其中R4為如上述定義的；
3)使其中Ar為取代的芳基且取代基之一為NH2的式(XVII)的化合物在還原劑的存在下與適合的醛或酮反應(yīng)，以得到其中這種取代基為NR5R6基團(tuán)的式(XVII)的化合物，其中R5或R6中的一個(gè)為氫而另一個(gè)為任選進(jìn)一步被取代的直鏈或支鏈的C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、雜環(huán)基、R8R9N-C2-C6烷基、R8O-C2-C6烷基，其中R8和R9為如權(quán)利要求1中定義的；
4)將其中Ar為取代的芳基且取代基之一為COR4的式(XVII)的化合物水解，其中R4為OR7且R7為甲基或乙基，以得到其中這種取代基COR4表示COOH的式(XVII)的化合物；
5)用式NHR5R6的胺將其中Ar為取代的芳基且取代基之一為COR4的式(XVII)的化合物酰胺化，以得到其中這種取代基為CONR5R6的式(XVII)的化合物，其中R5和R6為如上述定義的，式(XVII)的化合物中的R4為OR7、并且R7為氫，式NHR5R6的胺中的R5和R6為如上述定義的。
17.根據(jù)權(quán)利要求10的式(I)的化合物的制備方法，其特征在于，式(I)的化合物向另一種式(I)的化合物的可選轉(zhuǎn)化是通過(guò)以下反應(yīng)的一個(gè)或多個(gè)進(jìn)行的
6)將其中Ar為取代的芳基且取代基之一為NO2的式(I)的化合物還原，以得到其中這種取代基為NH2的式(I)的化合物；
7)通過(guò)與過(guò)量的式(XXIII)的化合物反應(yīng)，將其中Ar為取代的芳基且取代基之一為NH2的式(I)的化合物?；?，
其中R4為如權(quán)利要求1中定義的且W為如權(quán)利要求11中定義的，隨后將吡唑環(huán)上的?；x擇性地脫保護(hù)，以得到其中這種取代基為NHCOR4殘基的式(I)的化合物，其中R4為如上述定義的；
8)使其中Ar為取代的芳基且取代基之一為NH2的式(I)的化合物在還原劑的存在下與適合的醛或酮反應(yīng)，以得到其中這種取代基為NR5R6基團(tuán)的式(I)的化合物，其中R5或R6中的一個(gè)定義為如轉(zhuǎn)化3)中定義的。
18.治療由蛋白激酶活性失調(diào)引起的和/或與之相關(guān)的疾病的方法，包括對(duì)有此需要的哺乳動(dòng)物給予有效量的權(quán)利要求1定義的式(I)的化合物。
19.權(quán)利要求18的方法，用于治療由Aurora 2、IGF-1R或ALK激酶活性失調(diào)引起的和/或與之相關(guān)的疾病。
20.權(quán)利要求19的方法，用于治療由IGF-1R活性失調(diào)所引起的和/或與之相關(guān)的疾病。
21.權(quán)利要求18的方法，其中所述疾病選自癌癥、細(xì)胞增殖病癥、病毒感染、包括糖尿病性視網(wǎng)膜病和新生兒視網(wǎng)膜病在內(nèi)的視網(wǎng)膜病以及老年性黃斑退化癥、動(dòng)脈粥樣硬化和涉及血管平滑肌增殖的病況或新生內(nèi)膜形成例如血管成形術(shù)或手術(shù)后的再狹窄、例如可以在血管或器官移植之后發(fā)生的移植脈管疾病、肢端肥大癥和肢端肥大癥繼發(fā)病癥以及其中涉及IGF/IGF-1R信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的其它肥大病癥，例如良性前列腺增生、銀屑病、纖維化肺病、肺纖維化，與慢性或急性氧化性應(yīng)激有關(guān)的病理學(xué)或高氧癥誘導(dǎo)的組織損傷、以及其中涉及IGF水平或IGF-1R活性升高的代謝性病癥，例如肥胖癥。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述癌癥選自惡性腫瘤、鱗狀細(xì)胞癌、髓細(xì)胞樣或淋巴樣譜系的造血性腫瘤、間質(zhì)來(lái)源的腫瘤、中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤、黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、著色性干皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺毛囊癌和卡波西氏肉瘤。
23.權(quán)利要求21的方法，其中所述癌癥選自乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、明細(xì)胞腎細(xì)胞癌、葡萄膜黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、尤因氏肉瘤、卡波西氏肉瘤、和髓母細(xì)胞瘤。
24.權(quán)利要求22的方法，其中所述癌癥為ALK+間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)或其中ALK活性可能起作用的其它適應(yīng)癥，如神經(jīng)母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、炎癥性成肌纖維細(xì)胞瘤、和某些類型的黑素瘤、乳腺癌、尤因氏肉瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、和非小細(xì)胞性肺癌(NSCLC)。
25.權(quán)利要求21的方法，其中所述細(xì)胞增殖性病癥選自良性前列腺過(guò)度增生、家族性腺瘤病、息肉病、神經(jīng)纖維瘤、銀屑病、與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的血管平滑細(xì)胞增殖、肺纖維化、關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎和手術(shù)后的狹窄和再狹窄。
26.權(quán)利要求18的方法，其提供對(duì)腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移的抑制作用。
27.權(quán)利要求18的方法，其還包括使有此需要的哺乳動(dòng)物接受與至少一種細(xì)胞抑制劑或細(xì)胞毒素劑相組合的放射治療或化學(xué)治療方案。
28.權(quán)利要求18的方法，其中所述有此需要的哺乳動(dòng)物為人。
29.抑制IGF-1R活性的方法，包括使所述受體接觸有效量的權(quán)利要求1定義的化合物。
30.藥物組合物，其包括治療有效量的如權(quán)利要求1定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，以及至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑、載體和/或稀釋劑。
31.權(quán)利要求30的藥物組合物，其還包括一種或多種化療劑。
32.一種產(chǎn)品或試劑盒，其包括如權(quán)利要求1定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、或者權(quán)利要求30定義的藥物組合物以及一種或多種化療劑，作為同時(shí)、單獨(dú)或順序地用于抗癌治療的組合制備物。
33.權(quán)利要求1定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，用作藥物。
34.權(quán)利要求1定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，用于治療癌癥的方法。
35.權(quán)利要求1定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備具有抗癌活性的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了如說(shuō)明書中定義的式(I)的取代吲唑衍生物及其藥學(xué)可接受的鹽、其制備方法和包含它們的藥物組合物；本發(fā)明的式(I)的化合物可用于治療學(xué)，用于治療與蛋白激酶活性失調(diào)有關(guān)的疾病，例如癌癥。
文檔編號(hào)A61K31/4162GK101594862SQ200780049818
公開(kāi)日2009年12月2日 申請(qǐng)日期2007年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月20日
發(fā)明者T·班迪拉, A·羅姆巴蒂博吉爾, M·納西, E·派若恩, R·博西, P·波盧奇 申請(qǐng)人:內(nèi)爾維阿諾醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司